TW200418496A - A composition for repairing injured skin - Google Patents

Description

200418496 玖、發明說明·· 【技術領域】 本發明係關於一種皮膚損傷修復用組合物，其係可抑制 含有醣類及普威隆蛾（聚乙烯σ比洛酮-蛾複合物、聚[(2_氧代 吼咯啶-卜基）乙烯]碘）之醫藥製劑之濃稠度隨時間升高。 【先前技術】 由於醣類，如綿白糖，具有癒合傷口及形成肉芽組織之 作用，將醣類與普威隆碘混合可用於醫藥製備物中，以療 合如褥瘡及皮膚潰瘍（例如，參照Jp_B_〇1_〇322i〇、 JP-B_06-017299 ’ Southern Medical Journal，1981，74(11)， 1329-1335，及’’Byoin Yakugaku’，，1984，l〇(5)，3 15_322)。 然而，由於大多數皮膚損傷修復用組合物（於下文中有時 稱為軟膏製備物）含有以糖組成之醣類及普威隆鐵，其具有 隨時間硬化之醣類固有特性。因此，當將其以塗覆於紗布 之方式用於西療照顧之領域時，其必須於搜拌及軟化已變 硬之軟膏製備物後方可使用，及於協同醫療中需經複雜之 過程與時間。 為改善此濃稠度隨時間升高之缺點，已知一種調配多種 粉末狀醣類（其平均粒子大小皆不同之）之方法 171779)、调配不具揮發性之溶劑與低碳烷胺之方法 (JP-A-11-228421)等，然而這些方法仍無法令人滿意。 粉末狀調配物亦有不易塗至損傷部位及會於空氣中飛散 而導致環境污染之缺點。 另一降低含有醣類及普威隆碘之皮膚損傷修復用組合物

〇：\89\89230.DOC -6- 200418496 /辰稠度之方法包括降低製備物中經混合或不混合之主藥聚 口物之3里，但此方法並不佳因製備物之成份會隨時間而 分離。 因此，含有醣類及普威隆碘之皮膚損傷修復用組合物， 八黏稠度及硬化不隨時間而增加之發展是必要的。 【發明内容】 本發明目標之一係提供一種皮膚損傷修復用組合物，其 y抑制含醣類及普威隆碘之醫藥製備物之黏稠度隨時間升 南〇 本發明之發明者將上述之缺點列入考量，持續多方面的 研九結果思外地發現一種具有抑制黏稠度隨時間升高及 較高穩定性之含醣類及普威隆碘之組合物，可藉由在含有 醣9威隆碘、及水之系統中調配一特定含量磷脂而獲得； 並完成本發明。 口此，本發明之一方面係為提供一皮膚損傷修復用組合 物，其含有50至90重量％之醣類、〇乃至1〇重量％之普威隆 碘ο·1至20重量％之水及〇·〇ι至ίο重量。/。之磷脂。 本备明之此含醣類及普威隆碘之皮膚損傷修復用組合 :勿，係容易使用，因其可抑制黏度隨時間升高、溫和之醫 藥製備物、及適合用在深的創口及肉芽組織表面。 本I明所使用之醣類包括如綿白糖（包括經純化綿白糖） 之非逛原糖及還原糖、葡萄糖、蜂蜜'及糖蜜，而以綿白 糖較佳。 混合之醣類含量係以醫藥製備物總重量計之50至90%，

O:\89\89230.DOC -7- 200418496 較佳為60至80%，最佳為70%。 混合之普威隆碘含量係以醫藥製備物總重量計之〇·5至 10%，較佳為1至7%，最佳為2至6°/〇。 添加之水含量係以醫藥製備物總重量計之0.1至20%，較 佳為0.3至15°/。，最佳為0.5至12%。 本發明中使用之磷脂係一含有磷酸鹽殘基，如天然磷 脂、人造磷脂、及氫化磷脂之共軛脂，其中天然形成之磷 脂係經氯化。 天然磷脂包括磷酸醯膽鹼、磷酸醯乙醇胺、磷酸醯絲胺 酸、磷酸醯肌醇、脫脂酸磷脂膽鹼、神經鞘磷脂、蛋黃卵 磷脂、大豆卵磷脂、及由如大腸桿菌之微生物粹取出之磷 脂。市售之產品有，例如，COATSOME NC_50(NOF)及 presome(Nippon Seika, Co. Ltd) ° 人造磷脂包括二油醯-磷酸醯膽鹼、二月桂醯-磷酸醯膽 鹼、二莖蔻醯-磷酸醯膽鹼、二棕櫚醯-磷酸醯膽鹼、二硬脂 醯-磷酸醯膽鹼、及棕櫚-油醯-磷酸醯膽鹼。市售之產品有， 例如，COATSOME MC-2020、COATSOME MC-4040、 COATSOME MC-6060、COATSOME MC-8080、COATSOME MC-8181、及 COATSOME MC-6081(NOF) 〇 氳化磷脂包括氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、氫化磷酸 酉藍膽驗、及氫化鱗酸酸絲胺酸。市售之產品有Lecinol S-10，Lecinol S-10E，Lecinol S-10M，Lecinol S-10EX， Lecinol S-PIE (Nikko Chemicals，Co.)、COATSOME NC-21 (NOF)、Phospholipon及 Phosal (Aventis) 0 於這些磷脂中，以天然磷脂或氫化磷脂較佳。

O:\89\89230.DOC 200418496 於本發明中，磷脂之使用可係單獨、兩種或更多種混合， 而其混合之量係醫藥製備物之0 0丨至丨〇%重量比，較佳為 0.01至7%重量比，更佳為0.05至5%重量比，最佳為〇1至 5%。若磷脂量低於〇·〇ι%重量比即無法獲得足以穩定濃稠 度之效果。高於10%重量比之磷脂量亦不佳，因其會惡化 製備物之穩定性。 以醣類及普威隆碘之穩定性之觀點而言，本發明之皮膚 損傷修復用組合物之pH較佳為3.5至6。pH之測量係將以重 量計9份之水加至以重量計丨份之皮膚損傷修復用組合物， 加以混合，並於25°C下以pH檢測器（例如Hodba Ltd: F-24) 測量。 pH之調節可使用如鹽酸、檸檬酸、及氫氧化鈉之酸與鹼， 但醫藥製備物可做為pH緩衝系統，亦可使用乳酸緩衝劑、 擰檬酸緩衝劑、及磷酸緩衝劑。 在本發明之皮膚損傷修復用組合物中，在不妨礙本發明 之效用下，可依需要之劑量將多種其他成份加入其中，例 如其他藥物及藥理上可接受之添加物（例如增溶劑、表面活 性劑、及增稠劑）。 其他藥物包括如bFGF、EGF、HGF、及igf之成長激素， 及如絲心蛋白之蛋白質。 增溶劑包括碘化鉀、碘化鈉、甘油、聚乙二醇（macr〇g〇1) 400、聚乙二醇（macr〇g〇i) 15〇〇、聚乙二醇（macr〇g〇i) ⑼、 水乙^一醇（macrogol) 6000、聚丙一醇、丙稀醇、及雙丙稀 醇0

O:\89\89230.DOC 200418496 表面活性劑包括聚氧乙烯_(105)聚氧丙烯（5)二醇、聚氧 乙烯-(120)聚氧丙烯（40)二醇、聚氧乙烯_(16〇)聚氧丙烯（3〇) 二醇、聚氧乙烯-(196)聚氧丙稀（67)二醇、聚氧乙烯_(2〇)聚 氧丙稀（20)二醇、聚氧乙烯_(2〇〇)聚氧丙烯（7〇)二醇、聚氧 乙烯-(3)聚氧丙烯（17)二醇、聚氧乙烯气42)聚氧丙烯（67)二 醇、聚氧乙烯-(54)聚氧丙烯（39)二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻 油、聚山梨酸脂和山梨醇酐單硬脂酸酯。 增稠劑包括普路蘭、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、普威隆、 乙烯酸聚合體、甲基纖維素、瓊脂、及明膠。 本發明之皮膚損傷修復用組合物之生產可藉將本文上述 之成份混合，必要時可加熱攪拌此混合物至均勻狀態，以 製成軟膏狀態。 本發明之皮膚損傷修復用組合物較佳之使用方式，係將 其塗抹於紗布再與傷口接觸。本發明之皮膚損傷修復用組 合物，因其優良之吸水能力，具有如吸收滲出物之優良效 在此將以實例按照種類說明本發明，但本發明不限於這 些實例。 【實施方式】 實例1 軟膏製劑之製備 本發明1之產品： 將含9.5172§純水、0.0828 §氫氧化鈉、〇7§碘化鉀、〇1§ 檸檬酸、0.2 g普路蘭、1 g濃縮甘油、1 g丨，3_丁二醇、i § O:\89\89230.DOC -10- 200418496 丙二醇、70 g綿白糖、及3g普威隆碘之混合物充分混合及 捏合。之後，於此混合物中加入0.3 g氫化大豆磷脂（Lecin〇l S-10EX，Nikko Chemicals Co·)並充分捏合。再於此混合物 中加入 1 g macrogol 300、11 g 聚乙二醇（macr〇g〇i ) 4〇〇、及 加熱溶解之1.1 g聚氧乙烯（160)聚氧丙烯（3〇)_二醇，充分捏 合，並攪拌至均勻狀態以製造軟膏製備物（本發明1之產品）。 本發明2至5之產品： 表1中本發明2至4之產品係以與本發明1之產品相同之程 序製造，本發明5之產品係使用大豆卵磷脂（COATSOME NC-20，NOF)取代本發明1之產品中之氫化大豆磷脂。 比較產品1 : 將9.5172 g純水、0.0828 g氫氧化鈉、〇·7 g埃化鉀、〇. 1 g 檸檬酸、0·2 g普路蘭、1 g濃縮甘油、1 g 13-丁二醇、1 g 丙二醇、70 g綿白糖、及3 g普威隆碘之混合物充分混合及 捏合。再於此混合物中加入1 g聚乙二醇（macr〇g〇l) 3〇〇、 11_3 g聚乙二醇（macrogol) 4〇〇、及加熱溶解之丨」g聚氧乙 烯（160)聚氧丙烯（3〇)-二醇，充分捏合，並攪拌至均勻狀態 以製造軟膏製備物（比較產品丨）。 將約3 0 g此般製成之各個軟膏製備物以密封狀態及室溫 下存放於軟玻璃瓶（配有塑膠内塞及金屬蓋之Νο·4標準（JIS) 瓶）’之後評估隨時間改變之濃稠度、攪拌性、及延展性。 結果顯示於表1中。 (pH) 將1 g初製成之各個軟膏製備物與9 g之水充分混合，使用

O:\S9\89230.DOC -11 - 200418496 pH檢測益（F_24，Horiba Ltd)於25°C 下測量 pH。 (濃稠度） 於初製成時、於室溫存放3個月及12個月後測量各個軟膏 製備物之濃稠度。 使用、、口 構分析器（TA-XT2i，Stable Micro Systems Inc.)， 將10 cm之小球以丨mm/s之速度針入軟膏製備物中2 之 深度’並測量針入時最大支負荷力。 (攪拌性） 於初製成時、於室溫存放3個月及12個月後測量各個軟膏 製備物之擾拌性。 授掉性之評估係依下列標準4個等級之標準，於使用木製 刮鐘攪拌軟贫製備物後，以感覺檢測。 ◎•十分容易攪拌，及非常容易使用； ◦ ··容易攪拌，及容易使用； △ •難以攪拌，但不盡然無法使用；及 X :非常難以攪拌，及無法使用。 (延展性） 於初製成時、於室渴存放3個月及12個月後測量各個軟膏 製備物之延展性。 延展性之評估係依下列標準4個等級之標準，於攪拌軟膏 製備物並以木製刮鏟塗於紗布後，以感覺檢測。 ◎•十分容易延展，及非常容易使用； ◦ ··容易延展，及容易使用； △•難以延展’但不盡然無法使用；及 X •非#難以延展，及無法使用。

O:\89\89230.DOC -12- 200418496 表1 成份 本發明之產品 比較產品 1 2 3 4 5 1 綿白糖 70 70 70 70 70 70 普威隆碘 3 3 3 3 3 3 聚乙二醇(macrogol) 300 1 1 1 1 1 1 聚乙二醇(macrogol) 400 11 10.8 8.3 6.3 11 11.3 濃縮甘油 1 1 1 1 1 1 1,3-丁二醇 1 1 1 1 1 1 丙二醇 1 1 1 1 1 1 氫化大豆磷脂 0.3 0.5 3 5 一 大豆卵碟脂 - - 一 0.3 一 聚氧化乙烯(160)聚氧 化丙烯(30)乙二醇 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 普路蘭 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 峨化鉀 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 檸檬酸 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 氫氧化鈉 0.0828 0.08 0.08 0.076 0.08 0.0828 純水 9.5172 9.52 9.52 9.524 9.52 9.5172 Ph 初製成時 4.6 4.5 4.4 4.6 4.8 4.6 濃稠度 初製成時：g 16.0 8.5 11.5 21.4 48.3 62.6 於室溫3個月 後：g 25.2 13.6 19.4 39.0 48.1 208.9 於室溫12個 30.3 14.9 21.9 32.2 45.3 254.9 攪拌性 初製成時 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 於室溫3個月 後 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ X 於室溫12個 月後 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ X 延展性 初製成時 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 於室溫3個月 後 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 〇 於室溫12個 月後 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ Δ O:\89\89230.DOC -13- 200418496 含有綿白糖、普威隆碘、及水、但不含磷脂之軟膏製備 物（比較產品1)，於室溫存放3個月後，明顯有濃稠度升高及 攪拌ΙΊ、化之情形。另一方面，本發明i至5之產品顯示其 於室溫存放12個月後濃稠度之升高被抑制、有好的攪拌性 及延展性、且非常容易使用。 此外，树明之緯白糖（以肌c測量）及碟之有 滴定法測量）經存化於室溫12個月後依然穩定。"

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Claims (1)

1. 200418496 拾、申請專利範園： 1· 一種皮膚損傷修復發合#，其含有50至9()重量％之酷 類、0.5至10重量。/。之普咸隆碘、〇1至2〇重量％之水、及 0.01至10重量％之磷脂。 2 · 如申請專利範圍第1項之由 皮膚損傷修復用組合物，其中該 醣類為綿白糖。 3·如申a月專利範圍第1或2項之皮膚損傷修復用組合物，其 中該磷脂為天然磷脂或氫化磷脂。 4·如申請專利範圍第1或2項之皮膚損傷修復用組合物，其 pH為 3.5至 6。 O:\89\89230.DOC 200418496 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\89\89230.DOC