TW200403241A - Chemical compounds - Google Patents
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200403241 ⑴ 玖、發明說明 — (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 【發明所屬之相關領域】 本發明有關一種抗生素化合物且尤其有關一種含有經 取代吟唑啶酮環之抗生素化合物。本發明又有關其製備方 法、可用以製備該化合物之中間物、其作為治療劑之用途 及含其之醫藥組合物。 【先前技術】 國際微·生物團體對抗生素抗藥性發展可導致目前提供 之抗菌劑無效之菌株乙事持續表示嚴重關切。通常，細菌 病原可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原。對革蘭氏陽 性及革蘭氏陰性病原兩者具有效活性之抗生素化合物一 般視為具有廣泛活性譜。本發明化合物被認為可有效抗革 蘭氏陽性病原。 革蘭氏陽性病原例如葡萄球菌（Staphylococci)、腸球菌 (Enterococci)及鏈球菌（Streptococci)特別重要，因為抗藥性 菌株之發展，其為難以處理且一旦出現則難以自醫院環性 中根除。此菌株實例為新青黴素抗藥性之葡萄球菌 (MRSA)、新青黴素抗藥性之凝固酶陰性葡萄球菌 (MRCNS)、青黴素抗藥性之肺炎鏈球菌及多重抗藥性之糞 腸球菌。 治療此抗藥性革蘭氏陽性病原之主要臨床有效抗生素 為萬古黴素（vancomycin)。萬古黴素為糖胜肽且與各種毒性 包含腎毒性有關。再者及最重要地，亦出現對萬古黴素及 其他糖胜肽之抗菌抗藥性。此抗藥性呈穩定增加，使該等 200403241 (2) 發明妩明續頁; 藥劑在治療革蘭氏陽性病原中更變得無效。現已持續增加 對用以治療上呼吸道感染之藥劑例如0 -内醯胺、喹啉酮 及大環内g旨之抗藥性，該上呼吸道感染亦由某種革蘭氏陰 性菌包含、/无感嗜血菌（H· influenzae)及黏膜炎微球菌（Μ· catarrhalis)所引起。 含％也咬§同％之某種抗菌化合物已述於本技藝中（例如 Walter A. Gregory等人之醫藥化學期刊，199〇, 33, 2569-2578及
Chung-Ho Park等人之醫藥化學期刊 1992，35，1156- 1 165)。具 有5-乙醯胺基甲基側鏈之此抗菌呤唑啶酮化合物可進行 哺乳類胜肽酶代謝機制。再者，對已知抗菌劑之細菌抗藥 性可藉例如下列發展：（1)在細菌之活性結合位置誘出賦 予前述較無效或較不豐富之活性藥物分子有效部位，（ii) 使既定活性藥物分子有效部位化學去活化之誘出方式及/ 或（iii)發展及/或向上調節流出機制。因此，仍持續需要發 現一種具有有利藥理輪廓之新穎抗菌劑，尤其含有新穎活 性藥物分子有效部位之化合物。 此外，含有嘮唑啉酮環之某種抗菌化合物對酵素單胺5衰 氧酶（MAO)具有活性，例如在噚唑啶環之C-5具有醯胺基甲 基或經基甲基側鏈之化合物。此可潛在地引起不欲性質如 當對病患投藥時引起血壓升高，或潛在地引起藥物-藥物 相互作用。因此，仍持續需要發展對MAO具有更有利輪廊 之4峻淀S同類之新穎抗菌劑。 吾人已發現含有經5-偶氮基甲基取代之呤唑啶酮環之 抗生素化合物類，其中該偶氮基係經氮原子鍵結且本身進 200403241 (3) 發明.說明續頁丨 一步經取代。該等化合物具有抗革蘭氏陽性病原包含 MRSA及MRCNS之有用活性，且尤其對各種對萬古黴素展 現抗藥性之菌株具抵抗活性及對胺基糖甞及臨床使用之 /3 -内醯胺均具抗藥性之糞腸球菌具有抵抗活性，且亦對 某種抗性革蘭氏陰性菌如流感嗜血菌、黏膜炎微球菌及衣 形菌具有抵抗活性。與本技藝之其他峻淀環類似物例如 具有5-偶氮基甲基者相較，本發明化合物亦顯示有利地、 降低之MAO效力。 【發明内容】 據此本發明提供式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或 其體内可水解酯：
(I) 其中-N-HET係選自下列結構（la)至（If):
-10· 200403241 (4) 發明說明續頁. ^ ^ ^ v > . ί· 其中u及v獨立為0或1， R1係選自下列所成組群之基： (Rla)其中R1為lS素、羥基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧 基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基（視情況在終端碳上經
CH2=CH-、二（1 - 4C)烷基胺基、AR2、AR2a或 AR2b取代，其 中AR2、AR2a及AR2b如下列定義）、（3-6C)環烷基、（3-6C) 環晞基、胺基、（1-4C)烷基胺基、二- (1-4C)烷基胺基、（2-4C) 晞基胺基_、（1-4C)烷基- S(0)q-(其中q為〇、1或2)、（1-4C) 烷基羰基胺基； 或R1係選自下列組群： (Rib)其中R1為（1-4C)烷基，其係經一個選自下列之取代基 取代：羥基、鹵基、（1 -4 C)烷氧基、胺基、（1 - 4 C)烷基胺 基、二（1-4C)烷基胺基、氰基、疊氮基、（2-4C)缔基氧基、 (1-4C)烷基-S(0)q-(其中 q為 〇、1或 2)、AR1-S(0)q-(其中 q為 0、1或2及AR1如後述定義）、AR2-S(0)q-(其中q為〇、1或2)、 AR2a-S(0)q-(其中 q為 〇、1或 2)、芊基-S(0)q-(其中 q為 〇、1 或 2)、（3-6C)環烷基、（3-6C)環晞基、（1-4C)烷基- OCO-NH-、 (1-4C)烷基-NHCO-O-、（1-4C)烷基胺基羰基、二（1-4C)烷 基胺基羰基、h2nc(=nh)s·; 或R1係選自式（Rlcl)之基： (R1 cl)含1或2個獨立選自〇、N及S(視情況經氧化）之雜原子 且經環氮原子或碳原子键結之完全飽和4-員單環；或 或R1係選自下列之基； (Rid)氰基、硝基、疊氮基、甲醯基、（1-4C)烷基羰基、（1·4(^ -11- 200403241 (5) 發明說明續頁 烷氧基羰基、H2NC(0)-、（（1-4C)烷基）NHC(O)-; 及（R1 a)、（Rib)或（R1 cl)各基團中其中各例出現之含烷基、 烯基、炔基、環烷基或環烯基之R1取代基係視情況在可提 供之碳原子上進一步經一、二、三或多個獨立選自F、C1、 Βι*、OH及CN之取代基取代； Q係選自Q1至Q6 : τ
Ql Q2
Q3 Q4 Q5 Q6
其中 R2及 R3獨立選自 Η、F、CM、CF3、OMe、SMe、Me及 Et ; 其中：^為0或s ; 其中T係選自下列（ΤΑ)至（TE)(其中AIU、AR2、AR2a、AR2b、 AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1 及 CY2如下述定義）； (ΤΑ) T係選自下列基： (TAa) AR1 或 AR3 ;或 (TAb)式（TAbl)至（TAb6)之基： -12- 200403241 發明說明續頁:
(TAb4) (TAb5) (TAb6) 其中： R6係選自（若適當彼此獨立）氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧 基羰基、（1-4C)烷醯基、胺基甲醯基及氰基；
R4及R5獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、氰基、疊氮基、硝 基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基 S(0)q-(q為 0、1或 2)、（1-4C) 烷醯基、（1-4C)烷氧基羰基、芊氧基-(1-4C)烷基、（2-4C) 烷醯基胺基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞胺基、-CONRcRv 及-NRcRv其中前述R4及R5所含之任何（1-4C)烷基視情況經 高達3個獨立選自羥基或疊氮基（此取代基均不位於烷氧 基之C1，且排除同碳上雙取代）、氧代基、三氟甲基、氰 基、硝基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺 基、（1-4C)烷氧基亞胺基、（1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或2)、 • 13- 200403241 (7) 發明說明續頁1 (1-4C)烷基 S〇2_NRv-、（14C)烷氧基羰基、-CONRcRv 及 -NRcRv(不在燒氧基之C1上，且排除同竣雙取代）之取代基 取代；其中Rv為氫或（1-4C)烷基及Rc如後述定義； R4及R5又可獨立選自（1-4C)烷基{視情況經高達3個獨立選 自羥基或疊氮基（此取代基均不位於烷氧基之C1，且排除 同後上雙取代）、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C) 烷氧基、（2- 4 C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1 · 4 C)烷氧基 亞胺基1 (1-4C)烷基S(0)q-(q為〇、1或2)、（1-4C)烷基 S〇2-NRV-、（1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv及-NRcRv(不在烷 氧基之C 1上，且排除同碳雙取代）之取代基取代；其中Rv 為氫或（1-4C)烷基} ; RC如後述定義；及其中 前述剛述及之視情況取代基中所含之任何（1 -4C)烷基（當 R4及R5獨立為（1-4C)烷基時）本身可視情況經高達三個獨 立選自羥基（不位於烷氧基之C1，且排除同碳上雙取代）、 氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C)烷氧基、（2-4C) 烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞胺基、（1-4C) 燒基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、（1-4C)燒基 S02-NRv-、（1-4C)燒 氧基羰基、-CONRcRv及-NRcRv(不在烷氧基之C1上，且排 除同碳雙取代）之取代基取代；其中Rv為氫或（1_4C)烷基 及Rc如後述定義； 或R4係選自下列（TAba)至（TAbc)基之一，或（若適當）R4及R5 之一係選自上述R4及R5所列之基，及另一者係選自下列 (TAba)至（TAbc)基之一， (TAba)式（TAbal)之基： -14- 200403241 ⑻
x〇 (TAbal) 發明說明續頁丨 其中z0為氫或（i-4C)烷基；
X0及Υ0獨立選自氫、U^c)烷基、（1-4C)烷氧基羰基、鹵 基、氰基、硝基、（卜40)燒基s(〇）q-(q為〇、1或2)、RvRwNS〇2· 、三氟甲_基、五氟乙基、（1-4C)烷醯基及-CONRcRw[其中 Rv為氫或（1- 4C)燒基；Rw為氫或（1-4C)虎基];或 X0及YG之一係選自上列XG及YG之基，及另一者係選自苯 基、苯基羰基、-S(0)q-苯基（q為0、1或2)、ϋ-(苯基）胺基 甲醯基、苯基胺基磺醯基、AR2、（AR2)-CO-、（AR2)-S(0)q-(q 為0、1或2)、N-(AR2)胺基甲醯基及（AR2)胺基磺醯基；其 中（TAba)中任何苯基可視情況經高達3個獨立選自（1-4C). 烷基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵基及（1-4C)烷基磺醯基 之取代基取代； (TAbb)式- Ξ-Η或- =-(l-4C)垸基之乙決； (TAbc)^1^1-AR2 ' -X1-Y1-AR2a^ -X1-Y1-AR2b> -X^Y^ARS ' -X^Y'ARSa或-Xi-Y^ARJb ; 其中X1為化學鍵或-CH(OH)-及 Y1 為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C( = S)NH-(CH2)m-或-C( = 0)0-(CH2)m-; 或其中 X1 為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-及 γ1 為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、 -15- 200403241 (9) 奁明說明讀頁; -C( = S)NH-(CH2)m-、-C( = 0)0-(CH2)m-或-SCOWHJm-; 或其中 X1 為·0：Η2Ο-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基）-及 Y1 為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C( = S)NH-(CH2)m-;及 當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基）·時，額外之Y1為 -S02-，及當 X1 為-CH20-或-CH2N((1-4C)烷基）-時，Y1 為 -(CH2)m-;其中 η為 1、2或 3 ; m為 0、1、2或 3及 q為 0、1或 2 ; 及當Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-時，各m係獨立選自0、1、2 或3 ; 或 (TB) T係選自鹵基、甲醯基或-NR/Rw1 ;或係選自下列基： (TBa)R1GCO-、R1GS(0)q-(q為 0、1或 2)或 R10CS-其中R1G係選自下列基： (TBaa) CY1 或 CY2 ; (TBab) (1- 4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NR/Rw1、乙埽基、 2-(l-4C)垸基乙烯基、2-氰基乙埽基、2 -氰基- 2-((l-4C)垸 基）乙晞基、2-硝基乙埽基、2-硝基· 2- ((1 - 4 C)烷基）乙烯 基、2-((1-4C)烷基胺基羰基）乙缔基、2-((1-4C)烷氧基羰 基）乙晞基、2-(ARl)乙稀基或2-(AR2)乙締基；或 (TBac) (1-4C)坑基{視情況經一或多個獨立選自下列之取 代基取代：經基、（1-4C)燒氧基、（1-4C)烷醯基、氰基、 ii基、二氟甲基、（1-4C)坑氧基羰基、-NRvRw、（ i _6C)烷 酉盈基胺基、（1 - 4 C)坑氧基羰基胺基、(卜4 c)烷基-Ν·(丨· 6 c) 垸* S& 基胺基、（1-4C)虎基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、cyi、CY2、 AIU、（1-4C)燒基 S(0)pNH-或（K4C)烷基 s(〇)p_((1_4cm 基）N-(p為 1 或 2)}; 200403241 (ίο) 發明說明續頁$ 其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1_4C)燒基；Rv為 氫、（1-4C)烷基或（3-8C)環烷基；Rw1為氫、（1-4<：)奴基、 (3-8(：)環烷基、曱醯基、（1-4〇烷基^0-或（1-4(：)燒基 S(0)q-(q為 1 或 2);或 (TC) T係選自式（TC1)至（TC4): tlf3 ~~A3 \ { V V/3 g-b3 o^r Rp m〇_/ < /A~ 〇〇7B3 (TCI) (TC2) (TC3) (TC4) 其中（TC1)中： >八3-33-為>0(1^)-(：11(11〇-或〉N-CH2-及 G為 -〇-、-S-、-SO-、-SO〗 -或〉n(Rc); 其中（TC2)中：ml為 0、1或 2; >八3-33-為 >C=C(Rr)-或〉C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-〇-、-s-、-SO-、-S02-或〉N(Rc); 其中（TC3)中·· ml為 0、1或 2 ; >a3-B3-為〉C(Rq)-CH(Rr)-(但 當Rq及Rr均一起為氫時除外）或〉N-CH2-及G為-0-、-S-、 -SO-、-S02-或〉N(Rc); 其中（TC4)中：nl為 1 或 2; 〇1為 1 或 2及 nl + ol = 2 或 3; >A3-B3-為〉C^CfRr)-或〉C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-〇-、-S-、 -SO-、-S02-或〉N(Rc) ; Rp為氫、（卜4C)烷基（當此取代基由 >Α3·Β3-所定義時除外）、羥基、（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷醯 基氧基； 其中（TCI)、（TC2)及（TC4)中；ml、nl及〇1如前述（TC)之定 義：>A3-B3-為〉N_CH2-及 G為〉C^R^HR12)、>C=〇、>C_0H、 200403241 〇1) 發明說明續頁: 〉C-(1-4C)烷氧基、>〇N-〇H、>C = N-(1-4C)烷氧基、· >C = N-NH-(1-4C)貌基、>C:N-N((1-4C)炫基）2(上述 G中最後· 兩個（i-4c)烷基視情況經羥基取代）或scu-co-O·40) 烷氧基；其中〉代表兩個單键； ·
Rq為氫、羥基、鹵基、（1-4C)烷基或（卜40)烷醯基氧基； ··
Rr為（若適當獨立為）氫或（1-4C)烷基； ^ R11為氫、（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基、（1.40)烷基-硫基 - •(1-4C)烷基或羥基.（卜4C)烷基及 r12 為-[C(Rr)(Rr)]m2- ·· N(Rr)(Rc)其中 為 0、1或 2 ; 及由G、> A3 - B 3 -及Rp所界定之環取代基以外’各環系統可 視情況進一步在不相鄰於> A3 -鍵結之碳原子上經而達兩 個獨立選自（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基（包含三氟甲基）、 (1 - 4 C)烷基-硫基-(1 - 4 C)烷基、經基-(1 - 4 C)坑基、胺基、 胺基-(1- 4 C)烷基、（1- 4 C)烷醯基胺基、（1 - 4 C)烷醯基胺基— -(卜4C)烷基、羧基、（1-4C)烷氧基羰基、ARc-氧基甲基、 ARc-硫甲基、氧代基（ = 〇)(當及Rc為削述足義之 (Rc2)之基除外）或獨立選自Rc(若此取代基未於（TC)中定 一 義）之取代基取代；且亦可經羥基或卣基取代（僅在當G為 · -0-或-S-時之最後兩個視情況取代基時）； ^ 其中ARc係選自後述定義之AR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1 及CY2及Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TD) T係選自下列基： (TDa)式（TDal)至（TDa9)之雙環螺-環系統： -18- 200403241 (12)
Λ： (TDa1)
A； (TDa2) 發明說明續頁;
(TDa4)
(TDa5) (TDa3)
其中： (i) 該A4鍵聯基為氮原子或sp3或sp2碳原子（雙鍵時若適當_ 係以任一方向定向）；及 (ii) 標記為*及* *之環碳原子之一係經下列基之一置換： -NRc-、>CH-NHRc、>CH-NRc-(l-4C)烷基、〉CH-CH2-NHRc、 >CH-CH2-NRc-(l-4C)烷基[其中中心-CH2-鏈键結視情況經 (1-4C)烷基單-或二-取代];但當A4鍵聯基為氮原子或sp2 碳原子時，標記*之位置不經含A4键聯基之環中之-NH-置 換，且標記為*之位置不經（TDal)、（TDa4)及（TDa5)中之三 個成員環中之-NH-置換；及 (iii) 該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子經高達 2個獨立選自（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基（包含三氟甲基）、 -19- 200403241 (13) 發明嬈明續頁: (1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、胺基、 胺基- (1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基胺基、（1-4C)烷醯基胺基 -(1-4C)烷基、羧基、（1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、 AR2-硫甲基、氧代基（ = 0)(當0為>>1·!^及Rc為前述定義之 (Rc2)之基除外）之取代基取代；且亦可經羥基或鹵基取 代；及Rc係選 自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基 ;或 (TDb)含有 0、 或9-員雙環系 1或2個碳原 統： 子之式（TDbl)至（TDbl4)之7- 7-員環骨架： <〇 〇 [4,1,0] [3,2,0] [3,1,1] [2,2,1] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) 8-員環骨架： CO =0 [3,3,0】 [4,2,0】 [4,1,1] [3,2,1] [2,2,2j (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) 9-員環骨架： c〇 α [4,3,0] [5,2,0】 [4,2,1] [3,3,1] [3,2,2] (TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14) 其中： -20- (14) 200403241 發明說明續頁、
(i) 該環系統含有〇、1或2個環氮原子（且视褡、、p、r H v 几1月况進一步含有 〇或S環雜原子），且當存在該環氮，則〇戋 、 \ 原子係在任 何位置而非做為（TDbl)中3-員環之部分； (ii) 該環經由環氮原子或環sp3或sp2碳原自任 f/ ㈡一裱（任何位 置鍵結（而雙鍵若適當係以任一方向取向）[(TDb2)、（TDb6) 及（TDbl 1)中4-員環中之橋接位置或sp2碳原子除外]; (iii) 在不相鄰該鍵結位置之位置上之環碳原子之一（當該 環含〇或_s雜原子時除外）係經下列基之一置換：.NRc-[不 在橋接頭位置]、>CH-N(H)Rc、〉C(H)-NRc-(i-4C)燒基、 >C(H)-CH2-NHRc、>C(H)-CH2-NRc-(l-4C)燒基[其中當在橋 接頭位置進行置換時，括？瓜中所示之說原子不存在且其中 中心-CH2-鏈鍵結視情況經（1-4C)烷基取代];但當該環系 統經環氮原子或sp2碳原子键結時，環碳原子經-NRc-、Ο 或S之任何置換與鍵聯位置至少距離2個碳原子；及 (iv) 該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子上如 (TDa)所述之雙環螺-環系統般經取代；及Rc係選自後述足 義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TE)T係選自下列（TE1)至（TE3)之基： /On^On； m(°)S. ,()PVN- (kS)。/ (TE1) m(〇)SN )\ /N— ()〇i ()〇i (TE2)
N 0〇i' -21 - 200403241 (15) 發明說明續頁， 其中 m為 0、1或 2 ;及（）〜、（）〇1、（）〜丨、（）〇1·、（）ρι& ()ρι· 分別代表長度η!、〇丨、ηΓ、〇1，、以及ρι，之碳原子鏈（視情況 如後述AR1之定義般經取代），且獨立為〇-2,但（TE1)及（TE2) 中，IM、〇!、〜及〇1•總合不超過8(獲得（TE1)中最大環大小 為 14及（TE2)中為 11)，及（TE3)中，ηι、〇ι、叶、〇1.、pAPl. 總合不超過6(獲得最大環大小為12); 其中Rc係選自後述定義之（Rcl)至（rC5)之基； (Rc 1) ( 1 - 6 C)烷基{視情況經一或多個（丨_ 4 C)烷醯基（包含 同碳二取代）及/或視情況經氰基、（4 c)烷氧基、三氟甲 基、（1 - 4 C)烷氧基羰基、苯基（視情況如後述定義之AR1般 取代）、（1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或2)單取代；或在（1-6C) 烷基之第一碳原子以外之任何位置視情況經一或多個（包 含同碳二取代）獨立選自下列羥基及氟之基取代及/或視 情況經氧代基、-NRvRw[其中RV為氫或（1-4C)烷基；RW為 氫或（1-4C)烷基]、（1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷氧基羰基 胺基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷基 S(〇）pNH-或（1-4C)烷基 S(0)P-((1-4C)烷基）N-(p為 1 或 2)}; (Rc2)甲醯基、R13CO-、R13S02-或 R13CS-其中R13係選自（Rc2a)至（Rc2e): (Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1、CY2 ; (Rc2b)(l-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中RV為氫 或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基]、乙烯基、2-(l-4C) 垸》基乙晞基、2 -氰基乙締基、2 -氰基- 2- ((l-4C)fe基）乙晞 -22- 200403241 (16) 發明說明續頁. 基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(( 1-4C)烷基）乙烯基、2-((1-4C) 烷胺基羰基）乙晞基、2-((l-4C)烷氧基羰基）乙晞基、2-(ARl) 乙晞基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基； (Rc2c) ( 1- 10C)烷基 {視情況經一或多個（包含同碳二取代）各獨立選自羥基、 (1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯基、羧基、 磷醯基L-0-P(0)(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生 物]、亞磷醯基[-0-Ρ(0Η)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生 物]及胺基之基取代；及/或視情況經選自下列基之一取 代：磷酸醋[膦醯基、-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二-(1-4C)烷氧 基衍生物]、亞磷酸酯[-P(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基 衍生物]、氰基、鹵基、三氟甲基、（1-4 C)烷氧基羰基、 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷胺基、二-((1-4C)烷 基）胺基、（1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、 N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷胺基羰基、 二（（1-4C)烷基）胺基羰基、（1-4C)烷基 S(0)pNH-、（1-4C) 烷基 S(0)p-((1-4C)烷基）N-、氟（1-4C)烷基 S(0)pNH-、氟 (1-4 0)烷基3(0)?((1-4(：)烷基）1^、（1-4(：)烷基3(0)9-[(1-4(：) 烷基S(0)q-中之（1-4C)烷基視情況經選自羥基、（1-4C)烷 氧基、（1-4C)烷醯基、磷醯基[-0-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二 -(1 - 4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-0-Ρ(〇Η)2及其單-及二 -(1-4 C)烷氧基衍生物]、胺基、氰基、鹵基、三氟甲基、 -23- 200403241 (17) 發明說明續頁; (1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基_(1-4C)烷氧基羰基、羧基、 (1 - 4 C )坑胺基、二（（1-4C)悦基）胺基、（1-6C)坑酿基胺基、 (1-4C)烷氧基羰基胺基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺 基、（1-4C)烷胺基羰基、二（（1-4C)烷基）胺基羰基、（1-4C) 烷基 S(0)pNH-、（1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基）N-、（1-4C) 烷基 S(0)q-、AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、AR3-S(O)q0以及含 AR2及AR—3之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基取代]、 CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、ARl-O-、AR2-0-、AR3-0-、 AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、 AR3-NH-(p為 1 或 2及 q為 0、1或 2)及含 AR2及 AR3 之 AR2a、 AR2b、AR3a及AR3b變體之基}; (Rc2d) 烷基其中 R14 為 AR1、AR2、（1-4C)烷 胺基（該（1 - 4 C)燒基視情況經（1 - 4 C)燒氧基羰基或瘦基取 代）、芊氧基-(卜^)燒基或（uoc)烷基{視情況如（Rc2c)定 義般經取代}; (Rc2e) r15〇-其中R15為芊基、（1-6C)烷基{視情況如（Rc2c) 定義般經取代}、CY1、CY2或AR2b ; (Rc3)氫、氛基、2 -篆基乙>市基、2 -氛基- 2-((l-4C)$元基）乙 晞基、2-((1-4C)燒胺基羰基）乙烯基、2-((1-4C)虎氧基羰 基）乙缔基、2 -硝基乙細基、2 -硝基-2 - ((1 - 4 C)坑基）乙晞 基、2-(ARl)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、或式（Rc3a)之基： Ν^^χοο R16 (Rc3a) -24- 200403241
發明說明續頁: 其中 X00為 _OR17、_SR17、_NHR17及 _N(R17)2 ; 其中 R17 為氫（當 X00 為-NHR17 及-N(R17)2)及 R17 為（1-4C)烷 基、苯基或 AR2((當 XGQ為-〇R17、-SR17及-NHR17);及 R16為氰 基、硝基、（1_4C)烷基磺醯基、（4-7C)環烷基磺醯基、苯 基磺醯基、（1 - 4 C)烷醯基及（1 - 4 C)烷氧基羰基； (Rc4)三苯甲基、AFU、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b ; (Rc5) RdOC(Re) = CH(C=0)-、RfC( = 0)C( = 0)-、RgN=C(Rh) C( = 〇）-或一RiNHC(Rj) = CHC( = 0)-，其中 Rd為（1 - 6 C)烷基；Re 為氫或（1-6C)烷基，或Rd及Re—起形成（3-4 C)伸烷基鏈； Rf為氫、（1-6C)烷基、羥基（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基（1-6C) 烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C) 烷基]、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基（1-6C)烷氧基、羥基 (2-6C)烷氧基、（1-4C)烷胺基（2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷 胺基（2-6C)烷氧基；Rg為（1-6C)烷基、羥基或（1-6C)烷氧 基；Rh為氫或（1-6C)烷基；Ri為氫、（1-6C)烷基、AR1、AR2、 AR2a、AR2b及Rj為氫或（1-6C)烷基； 其中 AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基； AR2為視情況經取代之5 -或6-員完全不飽和（亦即最大不 飽和度）之單環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自〇、N 及S之雜原子（但不含任何〇-〇、〇-S或S-S键）且經環碳原子 鍵結或若該環未四級化則經環氮原子键結； AR2a為AR2之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR2系統），經環碳原子鍵結或若該環未四級 -25- 200403241 (19) 發明說明續頁 化則經環氮原子键結； AR2b為AR2之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR2系 統），經環碳原子鍵結或環氮原子键結； AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和（亦即最大 不飽和度）之雙環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子（但不含任何0-〇、〇-S或S-S鍵）且經包括該雙 環系統之該環中之環碳原子键結； AR3a為A尽3之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR3系統），經包括該雙環系統之環中之環碳 原子鍵結或若該環未四級化則經環氮原子鍵結； AR3b為AR3之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR3系 統），經包括該雙環系統之環中之環碳原子键結或環氮原 子鍵結； AR4為視情況經取代之13-或14-員完全不飽和（亦即最大不 飽和度）之三環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子（但不含任何0-0、Ο-S或S-S键）且經包括該三 環系統之該任何環中之環碳原子鍵結； AR4a為AR4之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR4系統），經包括該三環系統之環中之環碳 原子键結或若該環未四級化則經環氮原子鍵結； CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； CY2為視情況經取代之環戊烯基或環己晞基環； 其中；AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）之視情況取代基 -26- 200403241 (20) 發明读:明續頁; 係高達三個獨立選自下列之取代基··（1-4C)烷基{視情沉 經獨互選自羥基、三氟甲基、（卜4C)烷基S(〇）q-(q為〇、1 或2)、（1、4C)烷氧基、（1_4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、 (1-4(：：)故醯基胺基、-CONRvRw或-NRvRw之取代基取代}、 二氣甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基、硫醇基、（1-4C) 、坑氧基、（1-4C)烷醯基氧基、二甲胺基伸甲基胺基羰基、 一1、4〇烷基）胺基甲基亞胺基、羧基、（1 - 4C)烷氧基 叛基、（1：:4C)烷醯基、（1-4C)烷基S02胺基、（2-4C)晞基{視 ^ Λ、’二幾基或（1 - 4 C)烷氧基羰基取代}、（2- 4 C)炔基、（1 - 4 C) ’坑驢基胺基、氧代基（ = 0)、硫代基（ = S)、（1-4C)烷醯基胺 基{该（1-4C)烷基係視情況經羥基取代}、（1-4C)烷基 S(〇)q_(q為〇、4或2){該（1-4C)烷基視情況經一或多個獨立 選自氰基、幾基及（1- 4C)烷氧基之基取代}、-CONRvRw或 -NRvRw[其中Rv為氫或（1-4C)燒基；Rw為氫或（1-4C)燒基]; 及 AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、 CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）及亦在烷基上（除非另 有說明）之進一步視情況取代基係高達3個獨立選自下列 之取代基：三氟甲氧基、苯甲醯基胺基、苯甲醯基、苯基 {視情況經高達3個獨立選自鹵基、（1-4C)烷基或氰基之取 代基取代}、咬喃、P比P各、P比吐、味σ坐、三吐、P密淀、塔 呼、峨淀、異4 π坐、4 α全、異Ϊ7塞唆、T?塞峻、Ρ塞吩、輕基亞 胺基（l-4C)fe基、（1-4C)燒氧基亞胺基（1-4C)燒基、鹵基 -(1-4C)燒基、（1-4C)燒續胺基、-S02NRvRw[Rv為氫或 (1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基];及 -27- 200403241 (21) 發明說明 AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及 AR4a 上之視情況取代基（在可提供之氮原子上，其中此取代作 用不產生四級化）為（丨_ 4 c)烷基、（丨-4 C)烷醯基{其中（1 - 4 C) 烷基及（1 - 4 C)烷醯基視情況經（較好一個）獨立選自下列 之取代基取代：氰基、羥基、硝基、三氟甲基、（1_4C) 燒基S(0)q-(q為〇、；^2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基羰 基、（1-4C)垸酿基胺基、-cqnRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫 或（1- 4C)」坑基；RW為氫或（1 — 4C)烷基;]}、（2-4C)晞基、（2-4C) 炔基、（1 - 4 C)垸氧基羰基或氧代基（形成N-氧化物）。 另一目的中，係提供式（1)之化合物、或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯：
其中： R1係選自下列所成組群之基： (Rla)其中R1為鹵素、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、（2-4C) 晞基、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環晞基、胺基、 (1-4C)烷基胺基、二-(1-4C)烷基胺基、（2-4C)晞基胺基、 (1 - 4 C)烷基羰基胺基、（1 - 4 C)烷硫基羰基胺基、（1 - 4 C)烷 基-OCO-NH-、（卜4C)烷基-NH-CO-NH-、（卜4。）烷基 -NH-CS-NH-、（卜4C)烷基 _s〇2-NH-或（1-4C)烷基 S(0)q-(其 -28- 200403241 (22) 發明說明續頁: 中q為0、1或2); 或R1係選自下列組群： (Rib)其中R1為（1-4 C)烷基，其係經一個選自下列之取代基 取代：羥基、（1-4C)烷氧基、胺基、氰基、疊氮基、（2-4C) 烯基氧基、（1-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、（1-4C) 烷基胺基、（2-4C)晞基胺基、（1-4C)烷基-S02-NH-、（1-4C) 烷基羰基胺基、（1 - 4 C )烷硫基羰基胺基、（1 - 4 C)烷基 -OCO-NH^、（1-4C)、坑基-NH-CO-NH-、（1-4C)垸基-NH-CS-NH-、（1-4C)烷基-S02-NH-、（1-4C)烷基-S(0)q-(其中 q為 0、 1或2)、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基、或N-鍵結之5-員雜 環，該環含有（i)l至3個其他氮雜原子或（ii)選自Ο及S之其 他雜原子及視情況之其他氮雜原子；該環可視情況在碳原 子上經氧代基或硫代基取代；及/或該環視情況在碳原子 上經1或2個（1-4C)烷基取代；及/或在可提供之氮原子上 (但該氮不因此而四級化）經（1-4C)烷基取代； 或R1係選自式（Rlcl)至（Rlc3)之基： (Rlcl)含1或2個獨立選自0、N及S(視情況經氧化）之雜原子 且經環氮原子或碳原子鍵結之完全飽和4-員單環；或 (Rlc2)含1個選自Ο、N及S(視情況經氧化）之雜原子且經環 氮原子（若該環未因此而四級化）或環碳原子鍵結之飽和 或不飽和5-員單環；或 (Rlc3)含1或2個獨立選自0、N及S(視情況經氧化）之雜原子 且經環氮原子（若該環未因此而四級化）或環碳原子键結 之飽和或不飽和6 -至8-員單環； -29- 200403241 (23) I發明爸明^頁; 其中（R1 cl)至（Rlc3)中之該環係視情況在可提供之碳原子 上經1或2個獨立選自下列之取代基取代：羥基、（1-4C)烷 氧基、胺基、氰基、疊氮基、（2-4C)烯基氧基、（1-4C)烷 基談基、（1 - 4 C )燒氧基談基、（1 - 4 C )燒基胺基、（2 - 4 C )晞 基胺基、（1-4C)烷基- S〇2-NH-、（1-4C)烷基羰基胺基、（1-4C) 烷硫基羰基胺基、（1-4C)烷基- OCO-NH-、（1-4C)烷基-NH-CO-NH-、（1-4C)烷基-NH-CS-NH-、（1-4C)烷基-S02-NH-、 (1-4C)烷基-S(0)q-(其中 q為 0、1或 2)、（3-6C)環烷基或（3-6C) 環晞基； 或R1係選自下列基： (Rid)氰基、硝基、疊氮基、甲醯基、（1-4C)烷基羰基或（1-4C) 烷氧基羰基； 及其中（Rla)、（Rib)或（Rlcl)至（Rlc3)中之含烷基、婦基、 炔基、環烷基或環晞基之R1取代基在各次出現時，各基視 情況又在可提供之碳原子上經一或多個獨立選自F及C1及 /或經一個氰基取代； R2及R3獨立為氫或氟； 及其中所有其他基、變數及取代基如前述第一目的之定 義。 須注意（la)至（If)之基中，在相鄰氮鍵結之位置不具有取 代基。 此說明書中，當陳述該環可經sp2碳原子鍵結時，需了 解該環經C=C雙鍵中之碳原子之一鍵結。 此說明書中，’’烷基”包含直鏈及分支結構。例如，（1 - 6 C) -30- 200403241 (24) 發明說明續頁ί 烷基包含丙基、異丙基及第三丁基。然而，有關個別烷基 如”丙基π係僅特定為直鏈態，及有關個別分支鏈淀基如| 異丙基”僅特定為分支鏈。類似變化可應用於其他基例如 鹵基（1 - 4 C)烷基包含1 -溴乙基及2-溴乙基。 此說明書中代表之某些取代基及基具有下列特定及適 當值。該等值若適當可與前述或後述之定義及具體例一起 使用。
(l-4C)i完基及（1-5C)烷基實例包含甲基、乙基、丙基、 異丙基及第三丁基；（1 - 6 C)烷基實例包含甲基、乙基、丙 基、異丙基、第三丁基、戊基及己基；（1-10C)烷基實例包 含甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基、辛基 及壬基；（1-4 C)烷醯基胺基- (1-4C)烷基實例包含甲醯胺基 甲基、乙醯胺基甲基及乙醯胺基乙基；羥基（1-4C)烷基及 羥基（1-6C)烷基實例包含羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基 乙基及3-羥基丙基；（1-4C)烷氧基羰基實例包含甲氧基羰 基、乙氧基羰基及丙氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基）乙 烯基實例包含2-(甲氧基羰基）乙烯基及2-(乙氧基羰基）乙 晞基；2-氰基- 2-(( 1-4C)烷基）乙烯基實例包含2-氰基-2-甲 基乙烯基及2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基- 2-(( 1-4C)烷基） 乙烯基實例包含2-硝基-2-甲基乙晞基及2-硝基-2-乙基乙 烯基；2-((1-4C)烷基胺基羰基）乙烯基實例包含2-(甲胺基 羰基）乙烯基及2-(乙胺基羰基）乙婦基；（2- 4 C)晞基實例包 含烯丙基及乙烯基；（2-4C)炔基實例包含乙炔基及2-丙炔 基；（1-4C)烷醯基實例包含甲醯基、乙醯基及丙醯基； -31 - 200403241 (25) 發明說明續夏 (1-4C)烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基及丙氧基；（1-6C) 烷氧基及（1-10C)烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基 及戊氧基；（1 - 4 C)烷基硫基實例包含甲硫基及乙硫基；
(1 - 4 C)烷胺基實例包含甲胺基、乙胺基及丙胺基；二 -((1 - 4 C)烷基）胺基實例包含二甲胺基、N-乙基-N-甲基胺 基、二乙胺基、N-甲基丙基胺基及二丙基胺基；i基 實例包含氟、氯及溴；（1-4C)烷基磺醯基實例包含甲基磺 醯基及乙基磺醯基；（1 - 4 C)烷氧基-(1 - 4 C)烷氧基及（1 · 6 C) 烷氧基- (1-6C)烷氧基實例包含甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙 氧基、2-乙氧基乙氧基及3-甲氧基丙氧基；（1-4C)烷氧基 -(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基實例包含2-(甲氧基甲氧基） 乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基） 丙氧基及2-(2-乙氧基乙氧基）乙氧基；（1-4C)烷基S(0)2胺 基實例包含甲基磺醯基胺基及乙基磺醯基胺基；（1-4C) 烷醯基胺基及（1-6C)烷醯基胺基實例包含甲醯胺基、乙醯 胺基及丙醯胺基；（1-4C)烷氧基羰基胺基實例包含甲氧基 羰基胺基及乙氧基羰基胺基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯 基胺基實例包含N-甲基乙醯胺基、N-乙基乙醯胺基及N- 甲基丙醯胺基；（1-4C)烷基S(0)pNH-(其中p為1或2)實例包 含甲基亞磺醯基胺基、甲基磺醯基胺基、乙基亞磺醯基胺 基及乙基磺醯基胺基；（1-4C)烷基S(0)p((l-4C)烷基）N-(其 中p為1或2)實例包含甲基亞磺醯基甲胺基、甲基磺醯基甲 胺基、2-(乙基亞磺醯基）乙胺基及2-(乙基磺醯基）乙胺 基；氟（1-4C)烷基S(0)pNH-(其中p為1或2)實例包含三氟甲 -32- 200403241 (26) 發明說明續頁: 基亞磺醯基胺基及三氟甲基磺醯基胺基；氟（1-4C)烷基 S(〇）p((l-4C)烷基）NH-(其中p為1或2)實例包含三氟甲基亞 磺醯基甲胺基及三氟甲基磺醯基甲胺基；（1-4C)烷氧基 (羥基）磷醯基實例包含甲氧基（羥基）磷醯基及乙氧基（羥 基）磷醯基；二- (1-4C)烷氧基磷醯基實例包含二-甲氧基磷 醯基、二-乙氧基磷醯基及乙氧基（甲氧基）磷醯基；（1-4C) 烷基S(〇）q-(其中q為0、1或2)實例包含甲硫基、乙硫基、 甲基亞績_ S&基、乙基亞續酸基、甲基續S&基及乙基續酿 基；苯基S(0)q及莕基S(0)q-(其中q為0、1或2)分別為苯硫 基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基及莕基硫基、莕基亞磺醯 基及莕基磺醯基；苄氧基-(1-4C)烷基實例包含苄氧基甲 基及芊氧基乙基；（3-4C)伸烷基實例包含三伸甲基或四伸 甲基；（1-6C)烷氧基- (1-6C)烷基實例包含甲氧基甲基、乙 氧基甲基及2-甲氧基乙基；羥基-(2-6C)烷氧基實例包含2-羥基乙氧基及3-羥基丙氧基；（1-4C)烷胺基-(2-6C)烷氧基 實例包含2-甲胺基乙氧基及2-乙胺基乙氧基；二- (1-4C) 烷胺基-(2-6C)烷氧基實例包含2-二甲胺基乙氧基及2-二 乙胺基乙氧基；苯基（1-4C)烷基實例包含芊基及苯乙基； (1-4C)烷基胺基甲醯基實例包含甲基胺基甲醯基及乙基 胺基甲醯基；二（（1-4C)烷基）胺基曱醯基實例包含二（甲基） 胺基甲醯基及二（乙基）胺基甲醯基；羥基亞胺基（1-4C)烷 基實例包含羥基亞胺基甲基、2-(羥基亞胺基）乙基及1-(羥 基亞胺基）乙基；（1-4C)烷氧基亞胺基實例包含甲氧基亞 胺基及乙氧基亞胺基；（1-4C)烷氧基亞胺基- (1-4C)烷基實 -33- 200403241 (27) 發明說明績頁:; 例包含甲氧基亞胺基甲基、乙氧基亞胺基甲基、1-(甲氧 基亞胺基）乙基及2-(甲氧基亞胺基）乙基；鹵基（1-4C)烷基 實例包含鹵甲基、1-鹵乙基、2- i乙基及3- il丙基；硝基 (1-4C)烷基實例包含硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基 及3-硝基丙基；胺基（1-4C)烷基實例包含胺基甲基、1-胺 基乙基、2-胺基乙基及3_胺基丙基；氰基（1-4C)烷基實例 包含氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基及3-氰基丙基； (1-4C)烷，醯胺基實例包含甲烷磺醯胺基及乙烷磺醯胺 基；（1-4C)烷胺基磺醯基實例包含甲胺基磺醯基及乙胺基 磺醯基；及二-(1-4C)烷胺基磺醯基實例包含二甲胺基磺 醯基、二乙胺基磺醯基及N-甲基-N-乙基胺基磺醯基； (1-4C)烷磺醯基氧基實例包含甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧 基及丙基磺醯氧基；（1-4C)烷醯基氧基實例包含乙醯氧 基；（1-4C)烷胺基羰基實例包含甲胺基羰基及乙胺基羰 基；二（（1-4C)烷基）胺基羰基實例包含二甲胺基羰基及二 乙胺基羰基；（3-8 C)環烷基實例包含環丙基、環丁基、環 戊基及環己基；（4-7C)環烷基實例包含環丁基、環戊基及 環己基；二（N-(1-4C)烷基）胺基甲基亞胺基實例包含二甲 胺基甲基亞胺基及二乙胺基甲基亞胺基。 AR2之特別值包含，例如，對含一個雜原子之該等AR2 而言，包含吱喃、p比嘻、p塞吩；對含1至4個N原子之該等 AR2而言，包含ρ比吐、味吐、p比淀、p密淀、p比_、塔p井、 1，2,3-&1，2,4-三唑及四唑；對含1個N及1個Ο原子之該等AR2 而言，包含σ号峻、異4 σ坐及4 p井；對含1個N及1個S原子之 -34- 200403241 發明說明續頁!
(28) 該等AR2而言，包含魂吐及異p塞吐；對含2個N原子及1個S 原子之該等AR2而言，包含1，2,4-及l，3,4-4二σ坐。 AR2a之特別值包含例如二氫口比咯（尤其2,5-二氫口比咯-4-基）及四氫p比淀（尤其1，2,5,6 -四氫p比淀-4-基）。
AR2b之特定實例包含例如四氫吃喃、p比哈症、嗎51林（較 好為1 -嗎啉基）、硫嗎啉（較好1 -硫嗎啉基）、哌畊（較好卜 旅p井基）、咪哇淋及峰咬、1，3 -二氧環戊-4 -基、1，3 -二氧環 己-4-基、_ 1，3-二氧環己-5-基及1,4-二氧環己-2-基。 AR3特別值包含例如含一個氮原子且視情況又含1-3個 選自氧、硫及氮之雜原子之含5 -或6-員雜芳基環之雙環苯 并稠合系統。此環系統之特定實例包含例如啕哚、苯并呋 喃、苯并嘍吩、苯并咪唑、苯并p塞唑、苯并異嘧唑、苯并 口号α坐、苯并異0号π坐、p奎n林、p奎$ p林、口奎σ坐淋、献p井及碎淋。 AR3其他特定實例包含在兩環中含雜原子之5/5-、5/6及 6/6雙環系統。此環系統之特定實例包含例如嘌呤及莕啶。
AR3進一步特定實例包含具有至少一個橋接頭氮且視 情況又含有1 - 3個選自氧、硫及氮之雙環雜芳基環系統。 此環系統特定實例包含例如3Η-Ρ比咯并[l，2-a]p比咯、说咯 并[2，l-b]嘧唑、1H-咪唑并[l，2-a]吡咯、1H-咪唑并[l，2-a] 味σ坐、1 Η，3 Η -17比咯并[1，2 - c ]17号口坐、1 Η -咪117坐并[1，5 - a ] p比咯、 吡咯并[l，2-b]異呤唑、咪唑并[5，l-b]嘧唑、咪唑并[2，l-b] 違唑、啕嗓畊、咪唑并[1，2 - a ]吡啶、咪唑并[1，5 - a ]吡啶、 p比吐并[1，5 - a ] p比淀、p比哈并[1，2 - b ]塔ρ井、p比咯并[1，2 - c ] 口密症、ρ比嘻并[1，2 - a ] ρ比呼、ρ比洛并[1，2 - a ] 口密咬、ρ比淀并 -35- 200403241 (29) 發明說明續頁: [2，l-c]-s-三嗤、s-三吐并[l，5-a]p比淀、咪ϋ坐并[l，2-c]口密 淀、咪。坐并[1，2 - a ]说p井、咪峻并[1，2 - a ]p密淀、咪嗤并[1，5 - a ] p比喷、咪。坐并[1，5 - a ] 0密淀、咪σ坐并[1，2 - b ]塔p井、s -三峻并 |_4,3-a]嘧啶、咪唑并[5，l-b]吟唑及咪唑并[2，l-b]噚唑。此 環系統之其他特定實例包含例如[1H]-吡唑并[2，l-c]呤 畊、[3H]-吟唑并[3,4-a]吡啶、[6H]-吡唑并[2，l-c]呤畊及 吡啶并[2，1-〇][1，4]呤畊。5/5-雙環系統之其他特定實例為 咪吐并4_唑或咪唑并嘧唑，尤其咪唑并[5，1 - b ]嘧唑、咪唑 并[2，l-b]嘍唑、咪唑并[5，l-b]崎唑或咪唑并[2，l-b]哼唑。 AR3a及AR3b之特定實例包含例如吲哚啉、1，3,4,6,9,9a-六氫吡啶并[2，lc][l，4]嘮畊-8-基、l，2,3,5,8,8a-六氫咪唑 并[1，5&]吡啶-7-基、1，5,8,8&-四氫哼唑并[3,4&]吡啶-7-基 、l，5,6,7,8,8a-六氫嘮唑并[3,4a]吡啶-7-基 、 (7aS)[3H，5H]-l，7a-二氫 口比咯并[1，2 c ] 口号唑-6 -基、 (7aS)[5H]-l，2,3,7a-四氫吡咯并[l，2c]咪唑-6-基、 (7&11)[3：«，511]-1，7&-二氫吡咯啶[1，2(：]嘮唑-6-基、[311，5以-吡咯并[l，2-c]吟唑-6-基、[5H]-2,3-二氫吡咯并[l，2-c]咪 唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[l，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-l，7a-二氫吡咯并[1，2 - c ]噻唑-6 -基、[5 Η ]-吡咯并[1，2 - c ]咪唑-6 -基、[lH]-3,4,8,8a-四氫 ρ比嘻并[2,1-c]17号畊-7-基、 [3H]-l，5,8,8a-四氫呤唑并[3,4-a]吡啶-7-基、[3H]-5,8-二 氫呤唑并[3,4-a]吡啶-7-基及5,8-二氫咪唑并[l，5-a]吡啶 -7 -基。 AR4之特定值包含例如吡咯并[a]喹啉、2,3-二氫異喹 -36- 200403241 (30) 發明說明續頁: 啉、口比咯并[a]異喹啉、1 H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[l，2-a]吲哚、5H-咪唑并[2，l-a]異4哚、1H-咪唑并 [3，4-a]⑼哚、咪唑并[1，2-a]喹啉、咪唑并[2,1 - a]異喳啉、 咪唑并[1，5 - a]喹啉及咪唑并[5，1 - a]異喹啉。 所用之命名見於例如π雜環化合物（含橋接頭氮之系 統），W.L. Mosby (Interscience 出版公司，紐約），1961，部分 1及2,丨。 當列出視情況之取代基時，此取代作用較好不是同碳二 取代，除非另有說明。若他處並未陳述，對該特定基之適 宜視情況取代基為對本文類似基所列者。 AR2b如1，3-二氧環戊-4-基、1，3-二氧環己-4-基、1，3-二 氧環己-5-基或1，4-二氧環己-2-基上之較佳視情況取代基 係經獨立選自（1-4C)烷基（包含同碳二取代）、（1-4C)烷氧 基、（1-4C)烷硫基、乙醯胺基、（1-4C)烷醯基、氰基、三 氟甲基及苯基之取代基單-或二取代。 CY1&CY2上之較佳視情況取代基係經獨立選自（1-4C) 烷基（包含同碳二取代）、羥基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷 石瓦基、乙酿胺基、（1 - 4 C)坑S盈基、氛基及三氣甲基之取代 基單-或二取代。 適宜醫藥可接受性鹽包含酸加成鹽如甲烷磺酸鹽、反丁 烯二酸鹽、鹽酸鹽、擰檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽 及（較不佳）氫溴酸鹽。亦適宜者為與磷酸及硫酸所形成之 鹽。另一目的中，適宜鹽為驗鹽如驗金屬鹽例如納、驗土 金屬鹽例如#5或鍰、有機胺鹽如三乙胺、嗎琳、N-曱基♦ -37- 200403241 (31) Γϊ明說明續頁: 啶、N-乙基哌啶、普卡因、二芊基胺、N，N-二苄基乙基胺、 參-(2-羥基乙基）胺、N-甲基d-葡糖胺及胺基酸如離胺酸 鹽。可具有一個以上之陽離子或陰離子，視帶電荷官能基 數及陽離子或陰離子價數而定。較佳之醫藥可接受性鹽為 納鹽。 然而，為加速製備期間鹽之單離作用，以較不溶於所選 擇之溶劑之鹽可能較佳，無論是否為醫藥可接受性。 式（I)化合物可以前藥投藥，該前藥於人體或動物體中 斷裂獲得式（I)化合物。前藥可用以改變或改良原化合物 之物理及/或藥效性輪廓且當原化合物含有適當基或可衍 生形成前藥之取代基時可形成該前藥。前藥實例包含式（I) 化合物或其藥可接受性鹽之體内可水解酯。 各種前藥為本技藝已知，例如參見： a) 前藥設計，Η· Bundgaard編輯（Elsevier，1985)及酵素學方 法，卷11，第309-396頁，K. Widder等人編輯（學院出版 社，1985); b) 藥物設計及發展參考書，Krogsgaard-Larsen及Η· Bundgaard編輯，第5章，ff前藥設計及應用，f，H. Bundgaard 編輯，第 113-191 頁（1991); c) H· Bundgaard，高等藥物輸送回顧，及，1-38( 1992); d) Η· Bundgaard等人，醫藥科學期刊，22, 285( 1988);及 e) Ν· Kakeya等人，Chem Pharm Bull，U，692( 1984)。 含羧基或羥基之式（I)化合物或其藥可接受性鹽之體内 可水解酯為例如在人體或動物體内可水解產生原酸或醇 -38- 200403241 (32) 發明說明續頁丨 之藥可接受性酯。 羧基之適宜醫藥可接受性酯包含（1-6C)烷氧基甲基酯 例如甲氧基甲基酯、（1 - 6 C)烷醯基氧基甲基酯例如三甲基 乙醯氧基甲基酯、酞醯基酯、（3 - 8 C)環烷氧基羰基氧基 (1 - 6 C )烷基酯例如1 -環己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧環 戊-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1,3-二氧環戊-2-基甲基；及 (1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙 基酯且可_在本發明化合物中任何羧基上形成。 叶匕淀衍生物之適宜前藥包含酸氧基甲基p比淀鑌鹽如鹵 化物，例如前藥如：
含羥基之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽之體内可 水解酯包含無機酯如磷酸酯（包含磷酸醯胺環狀酯）及α -醯氧基烷基醚及可產生酯之體内水解獲得原羥基之相關 化合物。α -醯氧基烷基醚實例包含乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯基氧基甲氧基。羥基之體内可水解酯形成基之 選擇包含（1-10C)烷醯基、苯曱醯基、苯基乙醯基及經取代 苯甲醯基及苯基乙醯基、（1-10C)烷氧基羰基（獲得碳酸烷 酯）、二- (1-4C)烷基胺基甲醯基及Ν-(二- (1-4C)烷基胺基 乙基）-N-(l-4C)烷基胺基甲醯基（獲得胺基甲酸酯）、二 -39- 200403241 ^33) 發明說明續頁； \ / ~ 一 - 4 -(1-4C)烷基胺基乙醯基、羧基（2-5C)烷基羰基及羧基乙醯 基。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基實例包含氯甲基 或胺基甲基、（1-4C)烷胺基甲基及二- ((1-4C)烷基）胺基甲 基、及嗎啉基或哌畊基，其經伸甲基鍵聯基自環氮原子鍵 結至該苯甲醯環之3-或4-位置。其他相關之體内可水解酯 包含例如RAC(0)〇（1-6C)烷基- CO-(其中RA為例如視情況經 取代之芊氧基-(1-4C)烷基、或視情況經取代之苯基；此 酯之苯基_上之適當取代基包含例如4-(l-4C)哌畊基- (1-4C) 烷基、哌畊基-(1 - 4 C)烷基及嗎啉基-(1 - 4 C)烷基）。 式（I)化合物之適宜體内可水解酯描述如下。例如1，2_二 醇可環化形成式（PD1)之環狀酯或式（PD2)之焦磷酸酯，及 1，3-二醇可環化形成式（PD3)之環狀酯：
其中（PDl)、（PD2)及（PD3)中HO-官能基係經（1-4C)烷基、 苯基或芊基保護之式（I)化合物之酯為製備該前藥之有用 中間物。 進一步之體内可水解酯包含磷酸醯胺酯且亦為本發明 4匕合物，其中任何羥基獨立形成式（PD4)之磷醯基（npd為1) 或亞磷驢基（npd為0) ·· -40· 200403241 (34) 發明說明續頁 (〇)npd
II HO //P\ 〇/
HO (PD4) 為避免懷疑，磷醯基為-P(〇)(〇H)2、（1-4C)烷氧基（羥基） 磷醯基為-〇-P(〇）（〇H)2之單-(1-4C)烷氧基衍生物；及二 -(卜4(：)虼氧基磷醯基為-0-Ρ(〇)(〇Η)2之二-(1-4C)烷氧基 衍生物。 製備此酯之可用中間物包含含式（PD4)之基之化合物， 其中（PD1)中-OH之一或兩者獨立經（1-4C)烷基（此化合物 亦為所關心之化合物）、苯基或苯基-(1-4C)烷基（此苯基視 情況經獨立選自（1-4C)烷基、硝基、鹵基及（1-4C)烷氧基 之1或2個基取代）保護。 因此，含如（PD1)、（PD2)、（PD3)及（PD4)之基之前藥可藉 使含適宜羥基之化合物與適宜之經保護磷醯化劑（例如含 氯或二燒胺基離去基）反應，接著氧化（若需要）及取保護 而製備。 其他適宜前藥包含鱗酸氧基甲基醚及其鹽，例如R_〇H 之前藥如： R-0v〇' /〇一 Na+ g、0一 Na+ 當本發明化合物含有數個游離羥基時，未轉化成前藥官 200403241
發明說明績頁」 ':沾一_ < ..上·:-..二:^4.. 能基之該等基可經保護（例如使用第三丁基-二甲基矽烷 基）及隨後去保護。亦可使用酵素方法選擇性地使醇官能 基磷醯化或去磷醯化。 當可形成體内可水解醋之醫藥可接受性鹽時，此可藉習 知技術達成。因此’例如含式（PD1)、（pD2)、（PD3)及/或（PD4) 之基之化合物可離子化（部份或全部）而形成具有適當數 量平衡離子之鹽。因此’例如，若本發明化合物之體内可 水解酯食有兩個（PD4)基’則在整個分子中存在有四種 HO-P-官能基’其各可形成適當鹽（亦即整個分子可形成例 如單_、二-、三-或四-鈉鹽）。 本發明化合物在4唑淀酮環之C-5位置具有對掌性中 心。該醫藥活性對映異構物為式（IA):
(IA)
Q—N 本發明包含上述之純對映異構物或511及5S對映異構物 之混合物，例如消旋混合物。若使用對映異構物之混合 物’將需要大量（視對映異構物之比例而定）以達到相同重 量醫藥活性對映異構物之相同效果。上述之對映異構物可 為5(R)或5(S)對映異構物’視N-HET基性質而異（例如當 -N-HET為咪唑時，其為5(S)對映異構物）。 再者’有些式（I)化合物具有其他對掌性中心， -42- 200403241 (36) 發明說明續頁: 些亞颯化合物可在硫原子上具對掌性。須了解本發明包含 帶有抗菌活性之所有此光學及非對映異構物，及消旋混合 物。本技藝者悉知如何製備光學活性態（例如使消旋態解 析、藉再結晶技術、藉對掌性合成、藉酵素解析、藉生物 轉化或藉層析分離）及如何測定後述之抗菌活性。 再者，有些式（I)化合物例如某些亞颯化合物可存在有 順式-及反式-異構物。須了解本發明包含帶有抗菌活性之 所有此等_異構物及其混合物。 本發明有關帶有抗菌活性之所有互變態之式（I)化合 物。 亦須了解某些式（I)化合物可存在有溶劑化以及非溶劑 化態如水合態。須了解本發明包含帶有抗菌活性之所有此 溶劑化態。 亦須了解某些式（I)化合物可存在多晶形且本發明包含 帶有抗菌活性之所有此態。 如前述，已發現對廣泛種類革蘭氏陽性病原（包含以之 對大部分目前所用之抗生素具抗藥性之有機體）且對某種 難治癒之革蘭氏陰性菌如流感嗜血菌及黏膜炎微球菌具 有良好對抗活性之化合物。其一般具有良好之物理及/或 藥效性質及有利之毒性學及MAO輪廓。 本發明特佳化合物包括式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽或其體内可水解酯，其中取代基Q、HET(其亦可描述為 本文之-N-HET)、T及其他上述取代基具有前述所揭示之 值，或下列任何值（若適當可與前述或後述揭示之任何定 -43 - 200403241 (37) 發明說明續頁丨 義及具體例一起使用）： 本發明一具體例係提供式（I)化合物，另一具體例中提 供式（I)化合物之醫藥可接受性鹽，又另一具體例中提供 式（I)化合物之體内可水解酯及進一步之另一具體例係提 供式（I)化合物之體内可水解酯之醫藥可接受性鹽。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文之 -N-HET)冬其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前述 及後述對（ΤΑ)、（TB)及（TD)所述之定義（亦即此具體例中T 不為（TC)或（TE))。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文之 -N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前述 及後述對（TC)所述之定義，尤其是TC4。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文之 -N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前述 及後述對（TA)所述之定義。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文之 -N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前述 及後述對（TA)及（TC)所述之定義。 本發明又一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文之 -44- 200403241 (38) 發融明射: -Ν_ΗΕΊ〇、T及其他上述取代基具有前述揭示之值’及R1 係選自式（Rlb)之基。 較好Q係選自Ql、Q2、Q4及Q6 ;尤其是Q1及Q2 ;且最好 Q 為 Q1 〇 一具體例中，R1為（Rla)至（Rlcl)之值。 較好，R1為（Rla)及（Rib)者。 (R1 b)中，取代基（1 - 4 C)燒基較好為經取代之甲基。 較好由_視情況之F及/或C1及/或（Rla)及（Rib)中之一個氰 基進一步取代基所提供之（R1)基為例如，R1為三氟甲基、 -CHF2、-CH2F、-CH2CN、-CF2NH(1-4C)烷基、-CF2CH2OH、 -ch2ocf3、-ch2ochf2、-ch2och2f、-nhcf2ch3。 一目的中，R1較好係選自Rla、Rib及Rid之取代基，其 中： (Rla)iS素、羥基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)晞基氧基、（2-4C) 烯基、（2-4C)炔基（在終端碳上視情況經CH2 = CH-、二（1-4C) 烷基胺基、AR2、AR2a或AR2b取代）、（3-6C)環烷基、（3-6C) 環烯基、（1-4C)烷基- S(0)q-(其中q為〇)、胺基、（1-4C)烷 基羰基胺基、（1-4C)烷胺基、二-(1-4C)烷胺基及（2-4C)晞 基胺基； (Rib) (1-4C)烷基，其係經一個選自下列之取代基取代： 羥基、鹵基、（1 - 4 C)烷氧基、胺基、（1 - 4 C)烷基胺基、二 -(1-4C)烷基胺基、（1-4C)烷基-S(0)q-(其中 q為 〇、bl 2)、 氰基及疊氮基、（3-6C)環燒基、AR1- S(〇)q-(其中q為〇、1 或2及AR1如前述定義）、AR2-S(0)q-(其中q為〇、1或2)、 -45· 200403241 (39) 發明诜确續頁 AR2a-S(0)q-(其中 q為 〇、1或 2)、芊基-S(0)q-(其中 q為 〇、1 或 2)、（ 1- 4C)烷基- OCO-NH-、（ 1 - 4C)烷基-NHC0-0-、（ 1- 4C) 烷胺基羰基、二（1- 4C)烷胺基羰基及N2NC( = NH)S-; (Rid)氰基、硝基、疊氮基、甲醯基、（1-4C)烷基羰基或（1-4C) 烷氧基羰基； f
及其中（R1 a)或（Rib)中之含烷基、晞基、块基、環烷基 或環晞基之R1取代基在各次出現時，各基視情況又在可提 供之碳原_子上經一、二、三或多個獨立選自F、a、Br、 OH及/或CN之取代基取代。 另一目的中，R1較好係選自Rla、Rib及Rid之取代基， 其中： (Rla)鹵素、羥基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)婦基、（2-4C)炔 基、-乙炔基-乙烯、-乙炔基-AR2、-乙炔基-Ara、- 丁 -2-炔基-4-AR2a、-丁 -2-炔基-4-AR2b、-丁 -2-炔基-4-二（1-4C) 烷基胺基、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷基-S(0)q-(其中q為0)、 (1 - 4 C)燒基談基胺基及胺基，
(Rib) (1-4C)烷基，其係經一個選自下列之取代基取代： 羥基、鹵基、（1-4C)烷氧基、胺基、二- (1-4C)烷基胺基、 氰基、疊氮基、（1-4C)烷基-S(0)q-(其中q為0、1或2)、 AR2-S(0)q-(其中 q為 〇)、芊基-S(0)q-(其中 q為 0)、（1-4C)烷 基-OCO-NH-、（1-4C)烷基-NHC0-0-、二（1-4C)烷胺基羰基 及 H2NC( = NH)S-; (Rid)氰基、硝基、甲醯基、（1-4C)烷基羰基及H2NC(0)-; 及其中（Rla)或（Rib)中之含烷基、晞基、炔基、環烷基 -46- 200403241 (40) 發明說明續頁; 或環烯基之R1取代基在各次出現時，各基視情況又在可提 供之碳原子上經一、二或三個獨立選自F、cn、Br、ΟΗ及 CN之取代基取代。 當Rla為-乙炔基-AR2時，AR2宜為5-員環，尤其AR2為呤 峻基、異崎吐基、p塞峻基或4二吐基。 當R1 a為-乙块基-A R 2 a或-丁 - 2 -決基-4 - A R 2 a時，A R 2 a宜為 5-員環，尤其AR2a為3-p比嘻淋、2H-口比p各或p比吐p林。 當Rla4 - 丁 - 2-炔基- 4-AR2b時，AR2b宜為6-員環如嗎啉。 另一目的中，R1最好為： U)氫；或 (b) 鹵素，尤其是氟、氯或溪；或 (c) 氰基；或 (d) 單取代之（1-4C)烷基，尤其是氟甲基、氯甲基、溴甲 基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基；或 (e) 二取代之（1-4C)烷基例如二氟甲基，或 (f) 三取代之（1-4C)烷基例如三氟甲基，或 (g) 乙炔：基或經取代之乙決基；或 (h) 硝基。 (TAb)中，較好為（TAbl)至（TAb5)且特別是（TAb2)、（TAB3) 及/或（TAb5)，最好為（TAb2)及（TAb5)。（TAb)之上述較佳值 當存在於Q1或Q2(尤其是Q1)時尤其佳。 (TAb)中，須了解當-X1-值為兩原子鍵聯基且寫為例如 -CH2NH-時，其為左手部分（此處為-CH2_)係鍵結至式（TAbl) 至（TAb6)之基及右手部分（此處為-NH-)係鍵結至（TAbc)定 -47- 200403241 (41) 發明說；明續頁i 義中之-Y1-。類似地，當-YL為兩原子鍵聯基且寫為_c〇NH-時’其-Y1-之左手部分（此處為_c〇_)係鍵結至_χ1•之右手部 分及- Υ1-之右手部分（此處為係键結至（TAbc)定義中 之 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或 AR3b基團。 (TAb)中’幸父好R6為氫或（i_4C)燒基，更好為氫，及R4 及R5獨立選自氫、氰基、甲醯基、溴、羥基甲基、硫甲基、 (1-4C)烷基（尤其是甲基）及羥基亞胺基，或r/及R5之一係 選自（TAkal)基。最好為（TAb2)及/或（TAb5)為較佳之取代 基。 (TAb)中另一具體例中，較好R6為氫或（1-4C)烷基，及R4 及R5獨立選自氫、氰基、甲醯基、溴、羥基甲基、（1-4C) 烷基或R4及R5之一係選自（TAbal)。最好為（TAb2)及/或 (TAb5)為此較佳取代基。 (TAb)中另一具體例中，較好R6為氫或（1-4C)烷基，及R4 及R5獨立選自氫、氰基、甲醯基、溴、羥基曱基、硫曱基、 (1-4C)烷基（尤其甲基）及羥基亞胺基。最好為（TAb2)及/或 (TAb5)為此較佳取代基。 (TAb)另一具體例中，R6為氫及R4及R5獨立選自氫及甲 基。 (TC)中，為避免懷疑，（）ml、（）nl及（）〇1分別表示 (-CH2-)ml、（-CH2-)nl& (-CH2-)Ql(視情況如上述經取代）。 (TC1)至（TC4)之定義中，另一具體例中，（TC1)至（TC3) 中之〉A3-B3-不為〉N-CH2-。 (TC1)至（TC4)及其他視情況取代基知上述定義中： -48- 200403241 (42) I奋明^明續頁 (i) Arc較好為AR2，且一具體例中其他視情況取代基較好 不選自Rc所列之值。 (ii) G之較佳值為〉n(Rc)或〉C(Rn)(R12)。當Rp為氫，又較 佳係G為〇或S，尤其在（TC4)中。 (iii) 較好（TC4)為峰畊基、嗎口林基或硫嗎啉基或為四氫吡啶 -4-基。 (iv) (TC1)至（TC3)中之〉A3-B3-較好為〉C(Rq)-CH(R〇-。 視情巧之取代基及式（TC)中定義之基之特佳值為式 (TC5)至（TC11)之值，尤其當存在於Qbt Q2(尤其Q1)時：
(TC7) (TC5) (TC6)
Rc Rc-HN (TC10) (TC11) 其中Rc具有前述或後述定義之任何值。 特佳為（TC5)、（TC6)、（TC7)及（TC9)，最佳為（TC5)，其 中Rc具有前述或後述所列之任何值（尤其r13c〇-而較佳之 R13值如後述）。（TC5)中，Rc較好選自（RC2)之基，尤其R13CO-而較佳之R13如後述。（TC7)中，RC較好選自（RC3)或（Rc4)。 對（TC)而言，視情況之取代基及式（TC)中定義之基之特 佳值為式（TC12)至（TC13)之值，尤其當存在於Q1或Q2(尤其 -49· 200403241 (43) Q1)時： 發明說W頁: 厂Μ /()ηΛ G N— \ / v-()〇1 (\rsJ (TC12) (TC13) 其中 G為-Ο-、-S-、-SO-、-S02-或〉N(Rc)及 Rc、〇1 及 nl 具有 本文定義之值。 較好（T—C12)為（TC12a)、（TC12b)、（TC12c)或（TC12d)且較 好（TC13)為（TC13a)，尤其當存在於Q1及Q2(尤其Q1)時：
(TCl2c) (TC12d) 其中m為0、1或2。 (TDa)中，特佳之值為當存在於Q1或Q2時，尤其是Q1。 (TDb)中，須了解不安定之抗-Bredt化合物不在此定義中 (亦即結構（TDb3)、（TDb4)、（TDb7)、（TDb8)、（TDb9)、 (TDbl2)、（TDbl3)及（TDbl4)之化合物，其中sp2碳原子指向 橋接頭位置）。 (TDb)中，（TDb)之特佳之值為下歹|J式（TDb4)、（TDb8)及/ 或（TDb9)之結構；其中Rc具有前述或後述所列之任何值。 -50- 200403241 (44) 發明說明續頁 當存在於Q1或Q2(尤其Q1)時，（TDb)之值特佳。
[2,2,1] [3,2,1】 [2,2,2】 (TDb4a & b) (TDb8) (TDb9)
(TE1)至（TE3)中，（TE)中定義之基較佳值係藉式（TEla、 b)、（TE2a)及（TE3a)所定義，尤其當存在於Q1或Q2(尤其Q1) 時：
G
(TEla)
OCn—
(TE3a) (TE2a) 其中 G為-Ο-、-S-、-SO-或-S02-。 尤其當存在於Q1或Q2(尤其Ql)時，（T)較好為（TC12a)、 (TC12b)或（TAb2)。 其他取代基之較佳值（若適當可與前述或後述之任何定 -51 - 200403241 (45) 發明說明績頁 義及具體例一起使用）為： (a) -Ν·ΗΕΤ較好為式（Ic)、（Id)或（If)。 (b) —方面較好R2及R3之一為氫及另一者為氟。另一方面 R2及R3均為氟。 (c) 另一方面R2及R3之一為氫或氟及另一者係選自C1、 CF3、Me、Et、〇Me及 SMe。 (d) (TC4)中較好〉A3-B3-為〉C=CH-或〉N-CH2-。 (e) 較好_Rc為R13C0-及較好R13為（1-4C)烷氧基羰基、羥基 U-4C)烷基、（1-4C)烷基（視情況經一或兩個羥基取代 或經（1-4C)烷醯基取代）、（1-4C)烷基胺基、二甲胺基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基甲基、（1-4C)烷醯基甲基、 (1-4C)烷醯基氧基0-4(:)烷基、（1-5C)烷氧基或2-氰基 乙基。 ⑴更好R13為1，2-二羥基乙基、1，3·二羥基丙-2-基、1，2,3-三羥基丙-1-基、甲氧基羰基、羥基甲基、甲基、甲 胺基、二甲胺基甲基、甲氧基甲基、乙醯氧基甲基、 曱氧基、甲硫基、莕基、第三丁氧基或2-氰基乙基。 (g) R13特佳為1，2-二羥基乙基、13-二羥基丙-2-基或1，2,3-三羥基丙-1-基。 (h) 另一具體例中，特佳之Ri3為（ι-IOC)烷基[視情況經一 或多個羥基取代]或R14C(〇)〇(l-6C)烷基。 對式（I)化合物而言，當存在於本文含Rci任何定義時， Rc足較佳值為於（rc2)之基者，例如當存在於化合物時， 其中其為（TC5)或（TC9)環系統。 -52- 200403241 (46) 奋明說明續頁丨 (Rc2c)定義中，較好排除含AR2及AR3之該AR2a、AR2b、 AR3a及AR3b變體之基。 當基上之視情況取代基數目並未定義較佳數者，該視情 況取代基之較佳數為1。 本發明特佳化合物為式（IB): 〇
(IB) 其中-N-HET為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1係選自（Rla)或（Rib); R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAbl 至 6)、（TC5)、（TC7)、（TC9)、（TC12)、（TC13) 及（TE1)至（TE3);或其體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中-N-HET 為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1係選自（Rla)或（Rib); R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAbl 至 6)、（TC5)、（TC7)、（TC9)、（TC12)、（TC13) 及（TE1)至（TE3);或其體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中-N-HET 為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； -53- 200403241 (47) 發明說明續頁 R1係選自（Rla)、（Rib)及（Rid); R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAbl至6)、（TC12a)及（TC12b);或其體内可水解酯 或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中-N-HET 為1，2,3 -三哇-1-基或四^-2 -基； R1係選自（Rla)、（Rib)及（Rid); R2及113獨_立為氫或氟；及 T係選自（TAb2)、（TAb3)、（TAb5)、（TAb6)、（TC5)、（TC12a)、 (TC12b)、（TC12d)及（TC13a);或其體内可水解酯或醫藥可 接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中-N-HET 為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1係選自（Rl a)、（Rib)及（Rid); R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAb2)、（TC12a)及（TC12b);或其體内可水解酯或 醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中R1為式 (Rib)之甲基，經（Rib)中定義之該等取代基之任何基取 代；或其體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中T係選 自（TAb2&5)、（TC5)、（TC9)、（TC12a至 d)、（TC13a)、（TEla&b)、 (TE2a)及（TE3a);或其體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 上述目的及式（IB)之較佳化合物中，（TC5)、（TC7)、（TC9) -54· 200403241 (48) 發明說明續貢 中，較好Rc如（Rc2)定義且尤其R13CO-其中R13較好為（卜4c) 烷氧基羰基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基（視情況經一或 兩個羥基取代或經（1 - 4 C)烷醯基取代）、（1 - 4 C)烷胺基、二 甲胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基曱基、（1-4C)烷酿基f 基、（1-4C)烷醯基氧基（1-4C)烷基、（1-5C)烷氧基或2-|t基 乙基。 所有上述目的及較佳式（IB)化合物中，若適當，較好為 體内可水—解酯，尤其磷醯酯（如式（PD4)定義而npd為1)。 上述所有定義中，較佳化合物如式（IA)所示，亦即醫藥 活性對映異構物。 製程段落j_ 又一目的中，本發明提供一種製備式⑴化合物或其醫 藥可接受性鹽或體内可水解酯之方法。須了解某些下列製 程期間’某些取代基可能需要保護以避免其不利之反應。 ^ ’木心化學家將可了解何時需要此保護及此保護基如何 導入及隨後移除。 保邊基實例參見就該標的之許多參考書之一，例如，，有 機合成彳关4¾ # 丄 \ 暴由 Theodora Green編輯（出版社：j〇hn Wiley & ) 保遵基可藉任何習知方法移除如文獻述及者或精 通化學瓮p+ ^ 本已知者，若適當可移除相關之保護基，此方法係 選才筆Iy 宁$子中其他基最小干擾下有效移除保護基。
^ Λ > rr rv , A 右反應物包含例如胺基、羧基或羥基之基，其可 肯色 需 ^ 、 ^ 於本文述及之有些反應中保護該基。 月安美武、 - k胺基之適當保護基為例如龜基例如院酿基如 -55- 200403241 (49) 發明說明續頁丨 乙醯基、烷氧基羰基例如甲氧基羰基、以氧基羰基或第三 丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如芊氧基羰基、或芳醯基 例如苯甲醯基。上述保護基之去保護條件必定隨選擇之保 護基而變。因此例如醯基如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基可 藉例如以適當驗如驗金屬氫氧化物例如氫氧化經或鈉水 解而移除。或者，醯基如第三丁氧羰基可例如藉適當酸如 鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而移除及芳基甲氧基羰 基如苄氧_基羰基可藉例如於觸媒如鈀/碳上氫化而移除， 或藉路易士酸例如參（三氟t乙酸）砸1處理而移除。一級胺基 之另一適當保護基為例如酞醯基其可藉烷胺例如二甲胺 基丙基胺或以聯胺處理而移除。 羥基之適當保護基為例如醯基例如烷醯基如乙醯基、芳 醯基例如苯甲醯基、或芳基甲基例如芊基。上述保護基之 去保護條件將隨選用之保護基而變。因此例如，醯基例如 燒S&基或芳S&基可藉適當驗如驗金屬氫氧化物如氫氧化 鋰或鈉水解而移除。或者芳基甲基如芊基可藉例如於觸媒 如免/碳上氫化而移除。 羧基之適當保護基為例如酯化基例如甲基或乙基其可 藉例如以鹼如氫氧化鈉水解而移除，或例如為第三丁基其 可藉例如酸如有機酸例如三氟乙酸處理而移除，或例如爷 基其可藉例如於觸媒如鈀/碳上氫化而移除。 樹脂亦可做為保護基。 該保護基可在合成之任何便利階段使用化學領域悉知 之習知技術移除。 -56- 200403241 (50) 奋明說日月續頁丨 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯可藉 可應用於製備化學相關化合物之任何已知方法製備。當用 以製備式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯 時，此製程亦提供做為本發明進一步特徵且藉下列代表例 說明。必要之起始物可藉有機化學標準程序獲得（參見例 如高等有機化學（Wiley-Interscience)，Jerry March)。此起始物 之製備述於附屬之非限制實例中（其中含例如3,5-二氟苯 基、3-氟苯基及（脫氟）苯基之中間物均可藉類似程序製 備；或藉其他程序製備-例如藉（氟）苯基錫烷與例如哌喃 或（四氫）吡啶化合物反應製備（T基）-(氟）苯基中間物亦可 藉陰離子化學製備（例如參見WO 97/30995))。或者，必要 之起始物可藉有機化學領域說明之類似程序獲得。製備必 要起始物或相關化合物之資訊（可適合形成必要之起始物） 亦可見於下列專利及申請公報中，相關製程段落之内容併 於本文供參考：
WO 99/02525 ； WO 98/54161 ； WO 97/37980 ； WO 97/30981 (&US 5,736,545) ； WO 97/21708(&US 5,719,154) ； WO 97/10223 ； WO 97/09328 ； WO 96/35691 ； WO 96/23788 ； WO 96/15130 ； WO
96/ 13502 ； WO 95/25106(&US 5,668,286) ； WO 95/14684 (&US
5,652,238); WO 95/07271(&US 5,688,792); WO 94/13649; WO 94/01110 ； WO 93/23384 (&US 5,547,950 &US 5,700,799) ； WO 93/09103(&US 5,565,571，US 5,654,428，US 5,654,435，US
5,756,732，&US 5,801，246) ; US 5,231，188 ; US 5,247,090 ; US
5,523,403 ； WO 97/27188 ； WO 97/30995 ； WO 97/31917 ； WO -57- 200403241 (51) 發明說明續頁; 98/01447 ； WO 98/01446 ； WO 99/ 1 0342 ； WO 99/ 10343 ； WO 99/ 11642 ； WO 99/64416 ； WO 99/64417 ； WO 00/21960 ； WO 01/40222 ; WO 01/81350 及 WO 01/98297 ;歐洲專利申請號 0,359,418及 0,609,905 ; 0,693,491 A1 (&US 5,698,574) ; 0694,543 Al(&AU24985/95) ； 0,694,544 Al (&CA2,1 54,024) ； 0,697,412 A1 (&US 5,529,998) ; 0,738,726 Al (&AU 50735/96) ; 0,785,201 A1 (&AU 10123/97);德國專利申請號 DE 195 14 313 A1(&US 5,529,998) ； DE 196 01 264 A1(&AU 10098/97) ； DE 196 01 265 A1(&AU 10097/97) ； DE 196 04 223 A1 ( & AU 125 1 6/97) ； DE196 49 095 Al(& AU 12517/97) o 下列專利及申請公報亦可提供有用之資訊且因此相關 製程段落之内容併入本文供參考： FR 2458547 ; FR 2500450(&GB 2094299，GB 2141716 & US 4,476，136) ; DE 2923295(& GB 2028306，GB 2054575，US 4,287,351，US 4,348,393，US 4,413,001，US 4,435,415 & US 4,526,786)，DE 3017499(&GB 2053196，US 4,346,102 &US 4,372,967); US 4,705,799;歐洲專利申請號 〇,312,00〇; 〇，127,902 ;0,184,170 ； 0,352,781 ； 0,316,594 〇 精通之有機化學家將可使用並採用上述參考文獻之資 訊及參考文獻及其内附屬之實例及本文附屬之實例而獲 得必要之起始物及產物。 製程段落： 因此，本發明亦提供式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽 及體内可水解酯，其可藉下列方法（a)至（h)製備（其中變數 -58- 200403241 (52) 發明諱，續頁i 如前述定義除非另有說明）： (a) 使另一式（I)化合物之ΗΕΤ取代基R1改質或導入新的取 代基，例如（i)以另一官能基置換式（I)化合物中之官能 基，（ii)氧化或（iii)還原式（I)化合物，（iv)添加試劑至式（I) 化合物中或（v)自式（I)化合物消除試劑，（vi)使式（I)化合物 複分解成改質之式（I)化合物，或〇ii)使式（I)化合物重排成 式（I)之異構化合物；或藉使另一式（I)化合物之取代基Q中 之取代基_改質或導入新的取代基-例如（0以另一官能基置 換式（I)化合物中之官能基，（ii)氧化或（iii)還原式（I)化合 物，（iv)添加試劑至式（I)化合物中或（v)自式（I)化合物消除 試劑，（vi)使式（I)化合物複分解成改質之式（I)化合物，或 (vii)使式（I)化合物重排成式（I)之異構化合物（反應圖Ϊ顯 示適宜方法之例舉圖式）；或 (b) 使式（II)化合物：
Q-N Ο
(II)
Y 其中Y為可置換基（其可為預形成，如氯或甲烷磺酸酯、或 就地產生者，例如在Mitsunobu條件下）與式（III)化合物反 應：
HET (III)
其中HET(式（la)至（If)，已經取代且視情況經保護）為HET-H -59- 200403241 (53) 發明說明續頁】 游離鹼態或由該游離鹼所形成之HET-陰離子（反應圖II顯 示適宜方法之例舉圖式）；或 (c)使式（IV)化合物：
Q-Z (IV) 其中Z為異氰酸酯、胺或胺基甲酸酯基，與式（V)之環氧化 物反應，其中環氧基係做為終端C-原子上之離去基及做為 内部C-原^子之經保護羥基；或與式（VI)相關化合物反應， 其中内部C-原子之羥基習知上經保護例如以乙醯基保護 且其中終端C-原子之離去基Y為習知離去基如氯-或甲烷 橫酿氧基。
(反應圖III顯示適宜方法之例舉圖式）；或 (d) (i)藉過渡金屬如鈀（0)使用催化作用使式（VII)化合物
X-Q-N Ο (VII) 其中Υ’為前述定義之ΗΕΤ基，X為可置換基如氯、溴、碘 -60- 200403241 (54) 或三氟甲基磺醯氧基； 與式（VIII)化合物或其類似物偶合，其適於獲得Τ取代基如 (ΤΑ)-(ΤΕ)所定義，其中該键聯係經sp2碳原子鍵結 (D=CH=C-Lg其中Lg為離去基如氯、溴、石典或 三氟甲基磺醯氧基；或反應在Heck反應條件下進行時Lg 亦可為氫）；或其中該鍵聯係經N原子鍵結（D = NH):
S - τ/° (VIII) 其中丁 1及丁2可相同或不同或可與D形成前述之類型τ之環 (反應圖IV顯示適宜方法之例舉圖式）； (d) (Π)藉過渡金屬如鈀（〇)使用催化作用使式（VIIA)化合物 〇 λ Η— Ν 〇 Υ· 7偶合（其中X為可置換取代基-如氯、溴、碘或三氟甲基 %驗氧基）（反應圖IV顯示適宜方法之例舉圖式）； 其中Υ，為前述定義之ΗΕΤ基，與化合物[芳基]_χ或其類似 ⑷备N_HE1^ H3-三唑時，有另一種可能性係經疊氮化 物（其中（Π)中之Υ為疊氮化物）與經取代之乙埽或掩蔽之 乙烯（如乙埽基續酸酯、硝基晞烴或埽胺或經取代之環己 -61 - 200403241 (55) 發明說明續頁: -1，4-二婦衍生物）進行環化加成反應（反應圖II顯示適宜方 法之例舉圖式）；
(f)當N-HE丁為1，2,3-三唑時，有另一種可能之合成方法， 係使式（II)化合物（其中Y=NH2(—級胺））與式（X)化合物（亦 即甲基酮之芳烯磺醯基腙，其進一步經兩個可自此最初除 去之取代基（Yf及Y’’）同碳取代）反應，及中間物為經取代 之腙如HY’及HY”（或其共軛鹼））（反應圖V顯示適宜方法之 例舉圖式」；
(g)當N-HET為1，2,3-三唑時，有另一種可能之幾何選擇性 合成，係藉疊氮化物（其中（II)中之Y為疊氮化物）與終端炔 使用Cu(I)催化在例如含水醇類溶劑中在周圍溫度進行環 化加成反應，獲得4-取代之1，2,3-三唑；
Q-N Ο
Ο
鹵素
(II: Y = N3) 0\w/0τ' (ΧΙΠ) (h)當Ν-ΗΕΤ為1，2,3-三唑時，有另一種可能之幾何選擇性 合成，係基疊氮化物（其中（II)中之Υ為疊氮化物）與α -鹵 -62- 200403241 (56) 發明說明續頁.: 基乙醯基磺醯氯（XIII)進行環化加成反應； 其隨後若需要：（i)移除任何保護基；（Π)形成醫藥可接受 性鹽；（iii)形成體内可水解酯。 主要合成路徑說明於下列反應圖（I)至（VII) (Q為苯基，及 T，Rl，R2，R3及A參考本文他處定義之類似取代基般定 義）。本發明化合物可藉該等反應圖採用之類似化學法製 備。反應圖（II)、（VI)及（VII)亦顯示分別經疊氮化物（自相 關經基化合物製備）與胺（如自疊氮化物製備）製備1，2,3-三 口全 ° -63- 200403241 (57) 發明故明續頁:
R2
R3
R3
反應圖I
-64- 200403241 (58) 發明說明續頁 (離去基Y=例如甲烷磺
反應圖Π -65 - 200403241 (59)
R2 T
R3 Μ 〇Βη 發明說明續頁:
R2
R3 1. UCI04
2. CO (味峻)2 R2
NCO R3
NBuOK
反應圖111 -66- 200403241 (60) 發明說明續頁;
反應圖V R2 Ο 如(^〇4.5112〇,0.1-3莫耳°/0 抗壞血酸鈉，0.5-15莫耳％ V^\/N3 (t-Bu〇H或EtOH)及/或H20 R3 室溫，
反應圖VI
-67- 200403241 (61)
Haiogenv^S^ci
T 發明說明績頁:
反應圖VII 去保護、鹽形成或體内可水解酯形成各可在特定最終製 程步驟中獲得。 當然N:鍵結之雜環可在總合成早期製備及接著改變其 他官能基。 當Y為可置換基時，Y之適當值為例如！|基或磺醯氧 基，例如氯、溴、甲烷磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基。 反應條件及試劑之一般通可於高等有機化學第4版中獲 得（Jerry March編輯，出版社：J. Wiley & Sons)，1992。必要 之起始物可藉有機化學標準程序獲得，如述於此製程段 落、實例段落及有機化學熟知之類似程序。某些參考文獻 亦提供用以描述某些適當起始物之製備，如國際專利申請
化成烷硫基。亦可能使— 歿基（如使用勞森試劑）或溴基轉 個Rc基轉化成其他RC基，做為式 -68 - 200403241 (62) 發明說明續頁丨 (I)化合物製備之最終步驟，例如式（TC5)(其中Rc為氫）之 基之醯化反應。 (b)(i)反應（b)(i)(其中Y為最初之經基）係在Mitsunobu條件 下進行，例如在三-正丁基膦及偶氮二羧酸二乙醋（DEAD) 存在下，在有機溶劑如THF中及在0°C至60°C之溫度範圍進 行，但較好在周圍溫度進行。Mitsunobu反應之細節見於四 面體通訊 UL，699，（ 1990) ; Mitsunobu反應 ’ D.L· Hughes，有機 反應，1992，卷 42，335-656，及 Mitsunobu反應過程，D.L. Hughes，國際有機製法及程序，1996，卷28，127- 164。 其中Y為#1基之式（II)化合物可如本文引述之參考文獻 所述般獲得（尤其討論保護基之段落中），例如使式（X)化 合物與式（XI)化合物反應： Η
Q—N )-0R21 Ο (X) Ο (XI) 其中R21為（1-6C)烷基或苄基及R22為（1-4C)烷基或-s(0)n (1-4(：)烷基其中11為〇、1或2。較好1122為（1-4(：)烷基。
尤其，式（II)、（X)及（XI)化合物可由熟知本技藝者製備， 例如國際專利申請公報WO 95/07271、WO 97/27188、WO -69- 200403241 (63) 發明說明續頁、; 97/30995、WO 98/01446及 WO 98/01447所述般，其内容併於 本文供參考。 若非商業獲得，式（III)化合物可藉選自標準化學技術、 類似於已知結構類似化合物之技術、或類似實例所述程序 之技術之程序製備。例如，標準化學技術述於Houben Weyl，MethodenderOrganischeChemie，E8a，Pt.I( 1993)’ 45-225’ B.J· Wakefield。 (b)(ii)反應（b)(ii)宜在適宜鹼如鹼或鹼土金屬碳酸鹽、烷 氧化物或氫氧化物例如碳酸鈉或碳酸鉀、或例如有機胺鹼 如吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、4-二曱胺 基p比咬、三乙胺、嗎n林或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-晞存 在下進行，該反應亦較好在適當惰性溶劑或稀釋劑例如二 氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、丨，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基比酪啶-2-酮或二甲 基亞砜中，在25-60°C之溫度進行。 當Y為氯時，式（II)化合物可藉使其中γ為羥基之式（II) 化合物（羥基化合物）與氯化劑反應而形成。例如使羥基化 合物與亞硫醯氯在周圍溫度至回流溫度，視情況在氯化溶 劑如二氯甲烷中反應，使羥基化合物與四氯化碳/三苯膦 在二氯甲烷中在〇°C至周圍溫度之溫度範圍反應。其中Y 為氯或碘之式（Π)化合物亦可自其中γ為甲烷磺酸酯或甲 苯碍酸酯之式（II)化合物製備，藉使後者化合物與氯化鋰 或硤化鍾及冠狀醚在適當有機溶劑如THF中，在周圍溫度 至回流之溫度範圍反應。 、 -70- (64) (64)200403241 ㊄YH4C)：fe磺醯氧基或曱苯磺酸酯 可藉羥基化人物伤， 、式（II)化合物
工土化口物與（1_4C)烷磺醯氯或甲 A 驗如三乙胺< _ ^ 5 ·③氟在溫和 4比贫存在下反應而製備。 當¥為辨驗醋（如（Ph〇）2-P(〇）-Cu)或Ph2-P(cn n · 化合物可自經基化合物在標準條件下製備。)-〇-時’式(Π) (C)反應⑷係在類似下列參考文獻之所述之條件計， 其揭7F如何獲得類似起始物。 丁 反應（c)特別適於其中η ρ τ ρgα — /、甲het-h為弱鉍性雖環（如三 唑）之化合物。 4四 式Q Z化口物（其中z為異氰酸酯）可由精通之化學家例 如藉Walter A· Gregory等人於醫藥化學期刊，ΐ99〇 η 2569-2578及Chung-Ho等人於醫藥化學期刊，ΐ992 μ 1 156- 1 165所述之類似製程製備。式q-Z化合物（其中ζ為胺 基甲酸酿）可由精通之化學家例如藉國際專利申請公告號 W0 97/30995及W0 97/37980所揭示之類似製程製備。 可進行類似於反應（c)之反應，其中Q-z(其中z為胺美） 與環氧化物反應（視情況在有機鹼存在下）及產物與例如 碳醯氯反應形成呤唑啶酮環。此反應及起始物之製備生 通本領域之化學家將可參考上述揭示類似反應及製法之 文件。 式（V)之環氧化物可自對應之式（XII)化合物製備：
-71- 200403241 __ p明說續頁j (65) 匕一” 某些此環氧化物及烯中間物為新穎且提供做為本發明 又一特徵。不對稱環氧化作用可用以獲得所需光學異構 物。式（VI)化合物可自式（V)之環氧化物獲得；或者’依 據各例之合成相對容易度，式（VI)化合物可使用做為式（V) 化合物之前驅物。精通之化學家將可了解式（v)之環氧化 物及式（VI)化合物為結構相當且其間之選擇將可基於供 應性、便利性及成本加以選擇。 (d) 自對應芳基衍生物及芳晞、雜芳烯、晞烴、炔或胺 形成C-C或N-C鍵之過渡金屬催化偶合反應係在習知條件 下進行（例如參見 J.K. Stille，Angew· Chem· Int. Ed. Eng·，1986， 25，509-524 ; N. Miyaura 及 A. Suzuki, Chem. Rev·，1995，95， 22457-2483 ； D. Baranano，G. Mann及 J.F. Hartwig，Current Org. Che.5 1 997，1，287-305 ; S.P. Stanforth，四面體，1998，54, 263-303)。反應 d(ii)宜在四面體通訊（2001)，42(22)，3681-3684所述之條件或或上述參考文獻所述之類似習知條件 進行。此程序中，X較佳變數為溴。 (e) 自對應之疊氮化物形成nr三唑之環化加成反應係 在習知條件下進行。其中γ為疊氮化物之式（π)化合物可如 本文所述參考文獻般獲得（尤其保護基討論之段落），例如 自其中Y為經基或甲烷磺酸酯之對應化合物製備。 (f) 式（II ’ Y=NH2)與芳烯基磺醯基腙反應形成丨，^·三唑 可如文獻所述般進行（Sakai，Kunikazu ; Hida，Nobuko ; Kondo 及Kiyosi · ”α -多卣基酮甲苯磺醯基腙與硫化物離子及一級 胺《反應。環化成m噻二唑及1，2,3-三唑”，Bull. Chem. -72- 200403241 (66) 發明說明續頁;
Soc. Jpn. ( 1986)，59(1)， 179- 83; Sakai，Kunikazu ； Tsunemoto, Daiei ； Kobori，Takeo ; Kondo，Kiyoshi ; Hida及 Nobuko : 1，2,3-三雜5-員雜環化合物，EP 103840 A2 19840328)。離去基Y、 Yf可為氣或任何其他可在與胺反應期間自芳晞磺醯基腙 移除之基。精通之化學家亦可了解類似反應可用以產生適 於併入相關製程之其他經取代三唑，如方法（c)中與式（IV) 化合物之反應。 (g) 式（II，Y=N3)與終端炔使用Cu(I)催化反應獲得式（I) 之幾何選擇性之4-取代1，2,3·三唑化合物之反應可如文獻 所述般進行（例如 V.v. Rostovtsev，L.G· Green，V.V. Fokin及 K.B.
Sharpless，Angew· Chem. Int· Ed·，2002，41，2596-2599) 0 (h) fe基疊氮化物與^鹵基乙埽基磺醯氯在至 間足溫度於無溶劑或在惰性稀釋劑如氯苯、氯仿或二哼烷 中反應，獲得式（I)之4-鹵化1，2,3-三唑化合物。該反應可 應用至1-氟-、丨_氯、^溴_或碘-乙烯基磺醯氯。 任何保護基之移除、形成醫藥可接受性鹽及/或形成體 内可水解酯為熟知有機化學領域悉知使用標準技術進行 者。再者，該等步驟之細節例如製備體内可水解酯之前藥 已k供於有關琢酯之上述段落及某些下列非限制性實例 中 0 當需要光學活性態之式（1)化合物時，其可進行上述程 序之使用光學活性起始物（例如藉適宜反應步驟之不對 稱導入所形成）、或使用標準程序使消旋態之化合物或中 間物解析、或藉非對映異構物（若產生）之層析分離而獲 -73 - 200403241 (67) 發明說明續頁: 得。酵素技術亦可用於分離光學活性化合物及/或中間物。 類似地，當需要純的幾何異構物之式（I)化合物時，可 藉上述程序之一使用純的幾何異構物做為起始物、或使用 標準程序使幾何異構物或中間物之混合物解析而獲得。 依據本發明又一特徵，係提供式（I)化合物或其醫藥可 接受性鹽或體内可水解酯用於治療人類或動物體之方法 中之用途。 依據本發明又一特徵，係提供一種於須治療之溫血動物 如人類中產生抗菌效果之方法，包括對該動物投予有效量 之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯。 本發明又提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或體内 可水解酯做為醫藥之用途；及做為抗菌劑之用途；及使用 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯製造可 於溫血動物如人類中產生抗菌效果之醫藥之用途。 為了使用式（I)化合物或體内可水解酯或其醫藥可接受 性鹽（包含體内可水解酯之醫藥可接受性鹽）（後文有關醫 藥組合物之段落中稱為”本發明化合物’’）治療性（包含預 防性）地治療包含人類之哺乳類，尤其治療感染，一般係 依據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。 因此另一目的中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括 式（I)化合物或體内可水解酯或其醫藥可接受性鹽（包含體 内可水解酯之醫藥可接受性鹽）及醫藥可接受性稀釋劑或 載體。 本發明組合物可呈之劑型為適於口服用途（例如錠劑、 -74- 200403241 (68) 發明說明續頁; 扁藥劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散 粉劑或顆粒劑、糖漿或甘草劑）、局部用途（例如乳霜、軟 膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、供眼滴劑投藥、 供吸入投藥（例如細分散粉劑或液體氣溶膠）、供吹入投藥 (例如細分散粉劑）或供非經腸道投藥（例如殺菌水性或油 性溶液供靜脈内、皮下、舌下、肌肉内或肌肉内投藥或做 為栓劑供直腸投藥）。 除了本發明化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有 (亦即共同調配）或共同投予（同時、依序或分別）一或多種 選自其他臨床可用抗菌劑之已知藥物（例如/3 -内醯胺、大 環内酯、喹啉酮或胺基糖甞）及/或其他抗感染劑（例如抗 真菌之三唑或兩性黴素）。該等包含羧芊青黴素類 (carbapenems)例如美羅潘（meropenem)或艾美潘（imipenem)以 擴大治療效果。本發明Μ匕合物亦可與抗菌/增加滲透性之 蛋白質（ΒΡΙ)產物或流出泵抑制劑共同調配或共同投藥以 改良抗革蘭氏陰性菌及對抗微生物劑具抗藥效之細菌之 活性。 本發明組合物可藉習知技術使用本技藝悉知之習知醫 藥賦型劑獲得。因此，欲經口服投藥之組合物可含有例如 一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或保存劑。欲經靜 脈内投藥之組合物宜含有（例如為增進安定性）適宜殺菌 劑、抗氧化劑或還原劑或適當多價螯合劑。 錠劑調配物之適宜醫藥可接受性賦型劑包含例如惰性 稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣、造粒及崩解劑 -75- 200403241 (69) 如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑如澱粉；潤 鎂、硬脂酸或滑石；保存劑如對-羥基苯甲酸 及抗氧化劑如抗壞血酸。鍵劑調配物可未經 而改良其崩解性及活性成分隨後於胃腸道今 改良其安定性及/或外觀，於任一例中，係 劑及本技藝悉知程序。 口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊其中 性固體稀_釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土 明膠膠囊其中活性成分與水或油如花生油i 水性懸浮液一般含有呈細粉態之活性成 懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 素、褐藻酸鋼、聚乙婦咕p各淀酮、黃耆膠及 散或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之糸 聚氧乙晞硬脂酸酯）或環氧乙烷與長鏈脂族 例如十七氧乙歸鯨壤醇、或環氧乙燒與衍生 糖醇之部分酯之縮合產物例如聚氧乙烯山 酯、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物例如 蠟醇、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇 合產物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或 生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產 烯山梨糖醇酐單油酸酯。該水性懸浮液亦可 存劑（如對-¾基苯甲酸乙酯或丙酉旨、抗氧十 酸）、著色劑、矯味劑及/或甜味劑（如蔗糖 巴甜；)）。 發明說明，頁！ 滑劑如硬脂酸 .乙酯或丙酯， 包衣或經包衣 7之吸收性，或 使用習知包衣 活性成分與惰 混合，或為軟 L橄彳覽油混合。 分與一或多種 丙基甲基纖維 阿拉伯膠；分 ί!合產物（例如 醇之縮合產物 自脂肪酸及己 梨糖醇單油酸 十七氧乙晞錄 之部分酯之縮 環氧乙烷與衍 物例如聚氧乙 含一或多種保 匕劑（如抗壞血 、糖精或阿斯 -76- 200403241 (70) 發明說明續頁; 油性懸浮液可藉使活性成分懸浮於植物油（如花生油、 橄欖油、芝麻油或椰子油）或礦油（如液體石蠟）中而調 配。該油性懸浮液液可含有增稠劑如蜜壇、硬石蠛或鯨虫鼠 醇。可添加甜味劑如上述者及矯味劑已提供悦人之經口製 劑。該等組合物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸而保存。 適用於藉添加水而製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆 粒劑一般含有活性成分及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或 多種保存劑。適宜分散或濕潤劑及懸浮劑舉例如前述者。 亦可存在其他賦型劑如甜味劑、橋味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油之乳液。該油相可為 植物油如橄彳覽油或花生油，或礦油如液體石鱲或其任何混 合物。適宜乳化劑例如可為天然膠如阿拉伯膠或黃耆膠、 天然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯 或部分酯（例如山梨糖醇酐單油酸酯）及該部分酯與環氧 乙燒之縮合產物如聚氧乙晞山梨糖醇纤單油酸醋。該乳液 亦可含甜味劑、橋味劑及保存劑。 糖膠及甘草劑可以甜味劑調配如甘油、丙二醇、山梨糖 醇、阿斯巴甜或蔗糖，且亦可含有緩和劑、保存劑、矯味 及/或著色劑。 該醫藥組合物亦可呈殺菌注射水性或油性懸浮液，其可 依據已知程序使用前述一或多種適宜分散或濕潤劑及懸 浮劑調配。殺菌可注射製劑亦可為在非毒性非經腸道可接 受性稀釋劑或溶劑中之殺菌注射溶液或懸浮液，例如於 1，3- 丁二醇之溶液。亦可使用溶解度增進劑例如環糊精。 -77- 200403241 (71) 發明娆明靖頁 吸入投藥之組合物可呈習知加壓氣溶膠態，係配置成可 以含細粒固體之氣溶膠或液體液滴分配該活性成分。可使 用習知氣溶膠推進劑如揮發性氟化烴或烴及氣溶膠裝置 宜配置成可分配計量之量之活性成分。 調配物之進一步資訊’讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry之卷 5第 25.2章（Corwin Hansch ;編輯會主 席），Pergamon出版社 ’ 1990。 與一或多種賦型劑組合而產生單一劑形之活性成分之 量將隨治療之宿主及特定投藥路徑而變。例如，欲對人類 口服投藥之調配物一般含有例如50毫克至5克活性劑與適 當及適宜量之賦型劑混合，賦型劑可自總組合物之約5至 約98重量％間變化。劑量單位劑型一般含有約200毫克至約 2克活性成分。投藥路徑及投藥療程之進一步資訊，讀者 可參考 Comprehensive Medicinal Chemistry 之卷 5 第 25.3 章 (Corwin Hansch ;編輯會主席），Pergamon出版社，1990 0 本發明之適宜醫藥組合物為單位劑型而適於口服投藥 者，例如為含有1毫克及1克之間之本發明化合物之錠劑或 膠囊，較好在100毫克至1克之間。尤佳為含有50毫克至800 毫克間本發明化合物之錠劑或膠囊，尤其在1〇〇毫克至500 毫克之範圍。 另一目的中，本發明之醫藥組合物為適於靜脈内、皮下 或肌肉内注射者，例如含有0.1% w/v至50% w/v(介於1毫克/ 毫升至500毫克/毫升之間）本發明化合物之注射液。 各病患可接受例如每日靜脈内、皮下或肌肉内投予0.5
-78- 200403241 (72) 發明說明續頁: 毫克/公斤至20毫克/公斤之本發明化合物，該組合物可每 曰投藥1至4次。另一具體例中，投予日劑量為5毫克/公斤 至20毫克/公斤之本發明化合物。靜脈内、皮下或肌肉内 投予可藉丸劑注射方式給藥。或者，靜脈内給藥可以連續 灌注一段時間。或者各病患可接受每日口服投藥，其可為 約等於每日非經腸道投藥之劑量，該組合物係每日投予1 至4次。
上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及醫藥製造特 徵中，亦可應用本文所述之本發明化合物之其他及較佳具 體例中。 生物活彳生： 本發明之醫藥可接受性化合物為在體外抗標準革蘭氏 陽性有機體中具有良好活性譜之有用抗菌劑，其係用以篩 選抗致病性細菌之活性。顯著地，本發明之醫藥可接受性 化合物對腸球菌、肺炎球菌及金色鏈黴菌之新青黴素抗藥 性菌株及凝固黴陰性葡萄球菌且同時對嗜血菌及莫拉氏 菌（moraxella)菌株顯現活性。特定化合物之抗菌普及效力 可於標準試驗系統中測定。 本發明化合物之（抗菌）性質亦可於習知試驗中於體内 證明及評估，例如以標準技術藉口服及/或靜脈内對溫血 哺乳動物投予該化合物。 在標準體外試驗系統中獲得下列結果。該活性係以104 CFU/菌斑之接種物大小藉瓊脂-稀釋技術測定之最小抑制 濃度（MIC)表示。典型上，化合物在0.01至256微克/毫升之 -79- 200403241 (73) 奋明致明續頁: 範圍内具活性。 使用1〇4 CFU/菌斑之接種物於瓊脂上在37°C择* —— 〇同匍匈球菌 24小時而測試-表現新青黴素抗藥性之標準試驗條件 鏈球菌及腸球菌在補充有5%脫纖維化之g ^、 兩血 < 瓊脂上 測試’以1〇4 CFU/菌斑之接種物及37°C培育溫度在一一 化碳之大氣中培育48小時-對有些試驗有機體乏 、玍長需要 血液。難治癒性格蘭氏陰性菌在Mueller-Hinton湯、、4* ,、#、 巧(補充有 率高鐵血紅素及NAD)中測試，在37°C需氧生長24小睡 J守及接 種物為5xl04 CFU/洞。 例如對實例3之化合物獲得下列結果： 有機—體 MLC (微立乂^ 金黃葡萄球菌（Staphylococcus aureus) MSQS 4 MRQR 8 肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae) 2 釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes) 2 流感 _ 血菌（Haemophilus influenzae) 2 鼻黏膜莫拉氏菌（Moraxella catarrhalis) 4 MSQS=新青黴素敏感性及喹啉酮敏感性 MRQR=新青黴素抗藥性及喹啉酮抗藥性 本發明化合物抗MA0-A之活性使用標準體外分析試 驗，該分析係如 Biochem. Biophys. Res· Commun· 1991，181， 1084- 1088所述般以於酵母中表現之人類酐酵素進行。與 C- 5側鏈如乙醯胺基甲基或未經取代之偶氮基甲基或經基 -80- 200403241 (74) 發明锍明峨 甲基之本技藝已知類似物相較，本發明化合物顯示降低之 MAO-A效力。與其中式（1&)至（If)之HET為未經取代之類似 物相較’本發明化合物顯示降低之MAO-A效力。當Ki值以 上述分析測量時，實例3顯示之Ki值>177微克/毫升。 MAO活性一般包括於MAO-A及MAO-B兩種酵素中之活 性。本發明化合物一般證明對抗該兩種酵素之有利輪廓。 本發明範圍内之後述某些中間物及/或參考例亦玎帶有 有用之活性且提供做為本發明之又一特徵。 本發明現在藉下列非限制性實例加以說明，除非另有說 明，否則其中： (i) 蒸發係藉旋轉蒸發於真空中進行及終止反應程序係藉 過濾移除殘留固體後進行； (ii) 操作係在周圍溫度進行，其一般在18-26°C範圍内且不 排除空氣，除非另有說明，或除非熟知本技藝者須在惰性 大氣中進行； (iii) 管柱層析（藉快速程序）係用以純化化合物且係在 Merck Kieselgel石夕膠（目錄編號9385)上進行，除非另有說明’ (iv) 產率僅說明用且未必為可獲得之最大量； (v) 本發明終產物之結構一般藉NMR及質譜技術確認[質子 磁共振光譜一般於DMSO-d6中使用Varian Gemini 2000分光 計，在磁場強度300 MHz測定或使用Bruker AM250在磁場強 度250 MHz中測定，除非另有說明；化學位移以自做為内 標準之四甲基矽烷下磁場之每百萬份表示（5刻度）及因 此學多重性顯示為：s，單♦ :<1，雙♦ ; AB或dd:雙辛之雙峰r ;
-81 · 200403241 (75) 發明說明續頁j dt:三夸之雙争；dm:多♦之雙學；t:三峰；m:多峰；br:寬 ♦;快速原子轟擊（FAB)質譜數據一般使用Platform分光計 (得自Micromass)以電噴霧進行而獲得，及若需要，收集正 離子數據或負離子數據]; (vi) 各中間物純化至隨後階段所需之標準且以充分仔細地 特徵化以確認所指定之結構為正確；純度藉HPLC、TLC或 NMR評估且若適當藉紅外線分光術（IR)、質譜分光術或 NMR分光術確認； (vii) 其中使用下列縮寫： DMF為Ν，Ν·二甲基甲醯胺；DMA為Ν，Ν-二甲基乙醯胺； TFA為三氟乙酸；TLC為薄層層析；HPLC為高壓液體層析； MPLC為中壓液體層析；DMSO為二甲基亞石風；CDC13為氘化 氯仿；MS為質譜分光術；ESP為電噴霧；EI為電子衝擊； CI為化學離子化；APCI為大氣壓化學離子化；NOE為核奥 適（Overhauser)效應（NMR實驗）；EtOAc為乙酸乙醋；Me〇H 為甲醇。 所用之微波爐為Personal化學公司製造之’’Smith合成儀π。 實例 1 : (5R)-3-「4-n(R,S) -氣代-3,6 -二氪-2Η - 口塞喃-4- 基V3 -氣笨基1-5-「（4 -甲腈）-1,2,3-三唑-1-基甲基1哼唑啶 -2-酮
-82- 200403241 (76) (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4_基）-3-氟苯 基]-5-疊氮甲基呤唑啶-2-酮（0.21克，〇·6毫莫耳）（參考例i) 溶於無水1，4-二4烷（4毫升）中，添加2_氯丙缔腈（78.7毫 克，0.9毫莫耳）及所得混合物激烈攪拌下回流12小時。真 空移除溶劑及殘留物藉矽膠快速層析以5%甲醇之二氯甲 烷純化，獲得標題產物（0.21克），為單離之唯一異構物。 WO 98/02423描述於，，製備卜取代之4-氰基-丨二夂三唆之方 法π中使用氯丙晞腈。
MS(ESP): 402.12(MH + )#riGH16FN5O?S jH-NMR (DMS0^.6.15: 2.57 (m, 1H); 2.97 (m, 2H); 3.13 (m 1H). 3.39 (m，1H); 3.67 (m，1H); 3·94 (m，1H); 4.29 (dd，1H); 4 97 (d 2H); 5.20 (m，1H); 5.85 (m，iH); 7.30 (dd，1H); 7.41 (t，1H). 7 47 (dd，1H); 9·15 (s，1H)。 5R) - 3:14,11 (-3灰二^ 甲氧 W 某）啥二
氧代-3,6-二氫-2H-噻喃 _4•基）·3·氣 基]-5-疊氮甲基吟唑啶-2-酮（500毫克，14 d毛旲斗）（參考 1)溶於無水M-二噚烷（1·〇毫升）中，添加2-兩炔酸甲酯〇 -2 -酉同 笔克’ 2 · 14毫莫耳）及所得混合物激烈攪拌下 '「回流> 12小時 真空移除溶劑及殘留物藉矽膠快速層析以5%甲醇之一 -83- 200403241 (77) 發明巍明續頁; 甲坑純化’獲得標題產物（486毫克）。
MS(ESP): 43 5.13(MH + ^Ci9Hi9FN405S jH-NMR (DMSO~d6l5: 2.56 (m，1H); 2.97 (m，2H); 3.13 (m，1H); 3.39 (m，1H); 3.67 (m，1H); 3.86 (s，3H); 3.96 (m，1H); 4.27 (dd， 1H); 4·90 (d，2H); 5·21 (m，ih); 5.84 (m，1H); 7.31 (dd，1H); 7.41 (t， 1H); 7.47 (dd，1H); 8.85 (s，ih)。 例 3 : 氧代-3.6-二—氮二塞喃-4-某 JL苯基m (4 -疊氤某甲莘u · 2,3 - S吐-基甲基1崎。坐遠 -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l(R，S)_ 氧代-3,6-二氫-2H-P塞喃-4-基）-3-乳苯 基]-5-[(4-羥基甲基）-^3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（1.1 克，2.7毫莫耳）（實例4)懸浮於二氯甲烷（10耄升）。添加1，8_ 二氮雙環[5·4·0]十一碳_7-晞（0.71克，4.7毫莫耳）及反應混 合物冷卻至-5°C。滴加二苯基磷醯基疊氮化物（0·89克，3.25 毫莫耳）及在室溫攪拌丨8小時。蒸發溶劑及殘留物在矽膠 上以5%曱醇之二氯甲烷層析，獲得標題產物（1·〇2克）。 Mg(ESP): 432·17(ΜΗ+)對 C18HlsFN7〇3S jH-NMR (DMSO-d^: 2.58 (m5 1H)； 2.85-3.00 (m, 2H)； 3.12 (m, 1H); 3.40 (m，1H); 3.67 (m，1H); 3.92 (dd，1H); 4.28 (dd，1H); 4.53 (s，2H); 4.86 (m，2H); 5.18 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.29 (dd，1H); 7.40 (dd，1H); 7.46 (dd，1H); 8.25 (s，1H)。 -84- 200403241 (78) 發明歲明續頁； 實例 4 : (5R)-3-M-n(R,S) -氣代-3,6 -二氮-2H - 4 喃-4- 基）-3 -氣笨基1 - 5 - K 4 -羥基甲基）-1,2,3 -三唑-1 -基甲基1哼 17垒< -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l(R，S) -氧代- 3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-疊氮曱基吟唑啶-2-酮（3克，8.56毫莫耳）（參考例1) 溶於回流甲苯（25毫升）中。添加炔丙醇（1.93克，34.35毫莫 耳）及所得2-相混合物激烈攪拌下回流1 8小時。真空移除 溶劑及殘留物在矽膠上以10%甲醇之二氯甲烷層析，獲得 1.1克標題產物，接著獲得1.2克對應之5-(羥基甲基）幾何異 構物。
MS(ESP): 407.14(MH+：^+C18H19FN4〇4S iH-NMR (DMSO-d^: 2.58 (m，1H); 2.85-3.00 (m，2H); 3·14 (m， 1H); 3·40 (m，1H); 3.68 (m，1H); 3·92 (dd，1H); 4.27 (dd，1H); 4.53 (d，2H); 4.82 (m，2H); 5.15 (m，1H); 5.23 (dd，1H，exchangeable); 5.84 (m，1H); 7·31 (dd，1H); 7.40 (dd，1H); 7.48 (dd，1H); 8.03 (s， 1H)。 三唑基團上之4-取代係藉NOE實驗確認。該5-羥基甲基 幾何異構物顯示在7.66 ppm之四唑基團之H-4。 實例 5 : (5R)-3-「4-n(R,S)-氣代-3,6-二氮-2H-口塞喃-4-基）-3-氟笨基1 _ 5 _疊氣甲基口咢口生咬_ 2 _酮 -85- 200403241 發明說明續頁: (79)
(5R)-3-[4-( 1(R，S) -氧代- 3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-疊氮曱基崎唑啶-2-酮（0.33克，1毫莫耳）（參考例1) 溶於回流甲苯（1 5毫升）中。添加3，3，3-三氟-1 -(苯基磺醯 基）-1 -丙烯（0.24克，1毫莫耳）及所得混合物激烈攪拌回流 1 2小時。真空移除溶劑及粗產物溶於甲醇/乙酸乙酯/水 (1: 1: 1，30毫升）。添加過碘酸鈉（0.21克，1毫莫耳），反應 混合物在室溫攪拌1小時。以二氯甲烷（3x20毫升）萃取，有 機相以硫酸鎂乾燥及濃縮至乾。殘留物藉矽膠快速層析以 5%甲醇之二氯甲烷純化，獲得100毫克標題.化合物，接著 獲得13毫克對應之5-三氟甲基化合物。
MS(ESP): 43 9.22(MH+：^C18H16F4N403S iH-NMR (CDCiyS: 2.75 (m? 1H); 2.97 (m, 1H); 3.10 (m5 1H); 3.21 (m，1H); 3.46 (m，1H); 3.64 (m，1H); 3.96 (dd，1H); 4.26 (dd，1H); 4.80 (m，1H); 4.90 (m，1H); 5.12 (m，1H); 5.83 (m，1H); 7.11 (m， 1H); 7.25 (dd，1H); 7.37 (dd，1H); 8.14 (s，1H) 〇 該5-三氟甲基幾何異構物顯示在8.08 ppm之四嗅基團之 H-4。 參考例 1 : (5R)-3-「4-(UR,SV 氣代-3,6-二氫-2H-p塞喃-4- 基）-3 -氣笨基1-5-「（4-三氣甲基）-1,2.3-三唑-1-基甲基1哼唑 - 2 -酉同 -86- 200403241
奋明龠明續頁
(5r)-3_[4-(3,6-二氫- 2H-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-疊氮甲 基呤唑啶-2-酮（2.3克，6.5毫莫耳）（參見WO 01/8 1350)溶於甲 醇/乙酸乙酯（1: 1，100毫升）及以1小時滴加溶於水（20毫升） 中之過碘酸鈉（1.75克，8.2毫莫耳）。反應混合物在室溫攪 拌7小時，過濾移除大部分鹽及真空蒸除甲醇。所得水溶 液以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥及蒸發至乾。殘留物進 行矽膠層析以丙酮/己烷（2: 1)溶離，獲得2.18克產物。 MSfESP): 3 51.34(MH+)，C15H15FN4〇3S 】H-NMR (DMSO-dyS: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.01 (m, 2H); 3.10-3.16 (m，1H); 3.40 (dd，1H); 3.64-3.84 (m，4H); 4.17(dd，1H); 4.93 (m， 1H); 5.85 (m，1H); 7.36 (dd，1H); 7.41 (dd，1H); 7.53 (dd，1H)。 實例 6 : (5R)-3-「4-(nR,S)-氣代 _3,6-二氫-2H-口塞喃-4- 基）-3 -氟笨基1-5-「M-胺基甲基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1噚 嗤啶-2 -酮
(5R)-3-[4-(l(R，S)-氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3 -氟 苯基]-5-[(4-疊氮基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶- 2-酮（實例3)(0.718克，1·66毫莫耳）溶於1，4-二呤烷（5毫升）及 在常壓及室溫於Pd/C( 10%，濕重）上氫化2天。經0.45微米 -87- 200403241 (81) 發明致明續頁丨
膜過濾及真空移除溶劑。在矽膠上以乙腈/水（3 : 1)層析， 凍乾後，獲得0.37克（55%)無色非晶型固體之標題化合物。 MS(ESP): 406.12(MH+)，C18H20FN5〇3S ^-NMR (DMSQ-d^f500 ΜΗζ)δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.00 (m3 2H); 3.10-3.16 (m，1H); 3.39 (m，1H); 3.67 (m，1H); 3.76 (s，2H); 3.91 (dd，1H); 4.26 (dd，1H); 4.80 (m，2H); 5.15 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.30 (dd，1H); 7.40 (dd，1H); 7.47 (dd，1H); 7.96 (s，1H)。 實例 7 : (5RV3-U-n (R,S) -氣代-3,6 -二氫-2H -嘧喃-4- 基）-3 -氟笨基1-5-K4-胺基羰基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1崎 g坐淀-2 -酮
(5R)-3-[4-(l(R，S)-氧代- 3,6-二氫-2H-嘍喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-甲氧基羰基）-1，2,3-三峻-1-基甲基]呤唑啶-2-酮 (實例2) (225毫克，0.52毫莫耳.）於密封管中溶於氨/甲醇溶 液（2 Μ，5毫升）。混合物攪拌48小時及過濾出反應期間所 產生之沉澱及以乙酸乙酯洗滌獲得無色固體之標題化合 物。使濾液濃縮接著在矽膠上以2.5%甲醇之二氯甲烷層析 獲浔進一步之產物，合計獲得148毫克產量。
MS(ESP): 420.13(MH+；^C18H18FN5O4S iH-NMR (DMSO-d.)5: 2.56 (m，1H); 2.97 (m，2H); 3·13 (m，1H); 3.39 (m，1H); 3.67 (m，1H); 3·96 (m, 1H); 4.27 (dd，1H); 4·89 (d， 2H); 5.21 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.30 (dd，1H); 7·41 (t，1H); 7.47 -88- 200403241 (82) 發明說明續頁; (dd，1H); 7.48 (s，1H); 7.88 (s，1H); 8.59 (s，1H)。 實例 8 : (5R)-3-「4-(UR,S)-氣代-3,6-二氤-2H-口塞喃-4-基）-3-氟笨基1-5-「（4-甲氣基羰基）胺基甲基1-1.2,3-三唑-1-基甲 基1 口咢口坐淀秦2 -酉同 o=s
(5R)-3-[4-(l(R，S)-氧代- 3,6-二氫-2H“塞喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-胺基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]噚唑啶-2-酮（實 例6) (50毫克，0.12毫莫耳）溶於/懸浮於吡啶（0.5毫升），添 加二氯甲烷（2毫升）及溶液冷卻至-25°C。添加甲基胺基甲 醯氯（20微升，0.26毫莫耳）及攪拌30分鐘。反應以甲醇（3 滴）驟冷及真空蒸發溶劑。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（12: 1) 層析，獲得50毫克（87%)無色固體之標題化合物。
MS(ESP): 464·16(ΜΗ+)對 C2〇H22FN505S
^-NMR fDMSQ-d.K500 ΜΗζ)δ: 2.58 (m，1H); 2.85-3.00 (m，2H); 3.11-3.15 (m，1H); 3.38 (m，1H); 3·56 (s，3H); 3.67 (m，1H); 3.90 (dd，1H); 4.23-4.28 (m，3H); 4.81 (m，2H); 5.15 (m，1H); 5.84 (m， 1H); 7.30 (dd，1H); 7.40 (dd，1H); 7.47 (dd，1H); 7.99 (s，1H)。 實例 9:〔5ΙΟ-3-「4·Π，1-二氣代- 3,6-二氫- 2H-嘧喃-4-基）-3-氟笨基1-5-「（4-羥基甲基）-1.2,3-三唑-1-基甲基1呤唑啶-2-
-89 - (83) 200403241 發明說明績11 (5R)-3-[4.(i5l 基]-5·(疊氮基甲 二氧代-3,6_二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基哇淀-2-酮（參考例2)(15克，41毫莫耳） /合方、/心浮於2、（苯基磺醯基丙烯-醇（DE 2630947)( 12 克 61也莫耳）及N-甲基吡咯啶酮（NMp，2毫升）中及在90 C桡拌30分鐘後，添加更多NMP(2毫升）並再攪拌3.5小 時邛刀固化之反應混合物置入DMF中，過濾接著真空濃 、’、话 万、以田DMF中之所得油在矽膠上以二氯甲烷/甲醇 16·丨）層析’獲得8·64克（50%)無色固體之標題產物（TLC: Rf 〇·3 ’氯仿/甲醇。層析期間分離出對應之％羥基甲基 各何異構物且以次量產物存在（TLC·· Rf 〇 4，氯仿/曱醇 =6: 1)。結構依據NOE研究確認。 MS(ES_P),i 422·94(ΜΗ+)對 C18H19FN4〇5s 1H-NM請___00 ΜΗζ)δ: 2.98 (m，2Η); 3.28-3.36 (m，2H); 3.91-3.94 (m，3H); 4.27 (dd，1H); 4.54 (d，2H); 4.82 (d，2H); 5·16 (m， 1H); 5.23 (dd，1H); 5.84 (m，1H); 7.30 (dd，1H); 7.41 (dd，1H); 7·50 (dd，1H); 8·03 (s，1H)。 參考例.._2」（5R)-3-Jjb( 1，1-二氧代二氤- 2H-4 咗-4-某）-3- 氟茉基1-5“疊氮基甲某V等唑啶
(5R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3_ 氟苯基]-5-(疊氮 基甲基）呤唑啶-2-酮（WO 01/81350 ; w〇 02/081470 Al)(7克， 20.9耄莫耳）溶於二氯甲燒（200毫升）中並冷卻至〇〇c。滴加 -90- 200403241 (84) 發明說明續頁丨 3 -氯過氧苯甲酸（15.4克，70%，62.9毫莫耳）溶液。以2小時 使溫度達室溫並在室溫再攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以硫代硫酸鈉水溶液洗滌，接著以碳酸氫鋼水 溶液及接著以水洗滌，及以硫酸鈉乾燥。在碎膠上以己垸 /丙酮（3:2)層析，獲得6.75克（88%)標題化合物。
MSfESP): 3 67.1(MH+)，C15H15FN4〇4S ^-NMR fDMSQ-d^r500 ΜΗζ)δ: 2.98 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.71 (dd，1H); 3.79 (dd，1H); 3.82 (dd，1H); 3.93 (m，2H); 4.17 (dd， 1H); 4.93 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.37 (dd，1H); 7.42 (dd，1H); 7.54 (dd，1H)。 實例 10 : (5ΙΟ-3-「4-Π·1-二氣代-3,6-二氫噻喃-—4一 基）-3 -氟苯基卜5 -「Μ -溴甲某[1,2，3 -三唑-1^基....1基1噚唑 淀-2 -酮
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-p塞喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實 例9)(2.05克，4.9毫莫耳）及四溴化碳（1.93克，5.8毫莫耳）溶 於/懸浮於二氯甲烷（100毫升）中及冷卻至〇°C。添加三苯膦 (2.05克，7.8毫莫耳）及反應混合物在〇°C攪拌1〇分鐘接著在 室溫攪拌20分鐘。反應混合物施加至矽膠管柱上並以己烷 /丙酮（1: 1)溶離產物。收集含產物之溶離份，真空移除溶 劑及產物自二氯甲燒藉添加己燒而沉澱’獲得標題化合 -91 - 200403241 (85) 物。1.94克（82%)為無色針晶。
MS(ESP): 48 5/457(MH+)對 c18H18BrFN4〇4S 1 H-NMR (DMSO-dd(500 MHW· 2.98 (m? 2H); 3.28-3.36 (m, 2H); 3.90-3.94 (m，3H); 4.28 (dd，1H); 4.77 (s，2H); 4.84 (m，2H); 5·16 (m，1H); 5·83 (m，1H); 7.30 (dd，1H); 7.41 (dd，1H); 7.47 (dd，1H); 8.26 (s，1H)。 實例 1 1 : 1 J _ 二氣―代二氮-2H-嘧喃-4- 某）-3 -氣笨基1-5-K4 -顧甲签丄，2·1-三唑-1-基甲某1呤唑 咬-2 _酉同
F (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-溴甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶-2-酮（實例 10) (3 85毫克，0.8毫莫耳）溶於卜丁基-3-甲基-咪唑啉鑌四氟 硼酸鹽（1毫升）、乙腈（4毫升）及水（90微升）中。添加氟化 鉀（231毫克，4毫莫耳）及反應混合物加熱至100°C歷時4小 時。以乙酸乙酯及水稀釋，有機相以水洗滌，以二氯甲烷 稀釋及以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以二氯甲烷/DMF( 30: 1)層 析，接著自二氯甲烷/甲醇沉澱，獲得86亳克（26%)無色針 晶之產物。
MS(ESP): 424·9(ΜΗ + )對 C18H18F2N4〇4S j-NMR (DMSO-dJHOO ΜΗζ、δ: 2.95 (m, 2H); 3.28-3.36 (m5 2H); -92- 200403241 (86) 發明說明續頁; 3.92-3.95 (m，3H); 4.26 (dd，1H); 4.85 (d，2H); 5.16 (m，1H); 5.47 (d， 2H); 5·82 (m，1H); 7.24-7.49 (m，3H); 8.37 (d，1H)。 實例 12 : (510-3-「4-(1.1-二氣代-3,6-二氤-211-口塞喃-4-基）-3-氣笨基1-5-(「4-「（胺基甲烷亞銨溴）硫甲基1-1.2,3-三唑-1-基1甲基丨崎唑啶-2-酮
〇 〇 (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-嘍喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-溴甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實例 10) (3.4克，7.0毫莫耳）及硫脲（0.54克，7.1毫莫耳）於乙醇（100 毫升）中在機械攪拌下回流2小時。反應混合物冷卻至室 溫，過濾，以乙醇洗滌及真空乾燥，獲得3.67克（93%)無色 固體之標題化合物。
MSfESP): 481·26(Μ+)對 C19H22FN604S !H-NMR (DMSQ-d.)i500 ΜΗζ)δ: 2·94 (m，2H); 3.29-3.39 (m，2H); 3.74 (s，2H); 3.87-3.92 (m5 3H); 4·25 (dd，1H); 4·56 (s，2H); 4.83 (d， 2H); 5.13 (m5 1H); 5.81 (m5 1H); 7.27 (dd5 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.44 (dd，1H); 8.16 (s，1H); 9.01 (brs，2H); 9·18 (brs，2H)。 實例 13 : (5R)-3-「4-n.l-二氣代-3,6-二藍.-2H-嘧喃-4-基）-3 -氣笨基1-5-[4-Κ甲硫基）甲基Μ ,2,3-三唑-1-基甲基1 口咢峻淀-2 -酉同 -93- 200403241 (87)
發明說明讀貢丨 (5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-[(胺基甲烷亞銨溴）硫甲基]-1，2,3-三唑-1-基甲基] 呤唑啶-2-酮（1克，1.78毫莫耳）（實例12)、曱基碘（135微升， 2· 17毫莫耳）及溴化四丁基銨（少量觸媒）在室溫於氮氣中 在苯（1 〇毫升）及氫氧化鈉水溶液（1 〇毫升，1 5% )混合物中激 烈攪拌30分鐘。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以1M HC1 水溶液及磷酸鉀（1 Μ，pH 7)洗滌及以硫酸鈉乾燥。在矽膠 上以丙酮/己烷（1.2: 1)層析，獲得0.994克無色硬發泡物之 標題化合物。 MS(ESP): 452.98(MH+)，C19H21FN4〇4S2 ^-NMR (DMSQ-d^i500 ΜΗζ)δ: 2.00 (s5 3H); 2.97 (m, 2H); 3.28-3.39 (m，2H); 3.74 (s，2H); 3.90-3.93 (m，3H); 4.27 (dd，1H); 4.81 (d，2H); 5.16 (m，1H); 5.83 (m，1H); 7.29 (m，1H); 7.40 (dd， 1H); 7.45 (m，1H); 8.05 (s，1H) 〇 實例 14 : (5RV3-l~4-n,l-二氣代-3,6-二氫-2H-p塞喃-4-基）-3-氟笨基1-5-1~4-1~(甲基磺醯基）甲基1-1,2.3-三唑-1-基甲基1呤 口圭淀_ 2 _酉同 〇
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 -94- 200403241 (88) 發明說明續頁】 基]-5-[4-[(甲硫基）甲基]-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實例13) (0.994克，2.2毫莫耳）溶於二氯甲烷（50毫升）並 冷卻至0°C。滴加溶於二氯甲烷（20毫升）之3-氯過氧苯甲酸 (0.807克，70%，3.3毫莫耳）。反應混合物接著在室溫攪拌3 小時。以乙酸乙酯稀釋及添加飽和碳酸氫鈉水溶液。過濾 收集所得沉澱，以碳酸氫鈉溶液、水及乙酸乙酯洗滌及真 空乾燥獲得0.467克（44%)無色固體之標題化合物。 MS(ESP): 48 5.23(MH+#iC19H21FN406S2 iH-NMR (DMS〇-dyn〇0 ΜΗζ)δ: 2.96 (m，5H); 3.28-3.40 (m，2H); 3.90-3.95 (m，3H); 4.26 (dd，1H); 4.63 (s，2H); 4.86 (d，2H); 5.16 (m， 1H); 5·82 (m，1H); 7.28-7.50 (m，3H); 8.24 (s，1H) 〇 實例 15 : (510-3-「4-(1,1-二氣代-3,6-二氫-2114塞喃-4-基）-3-氣笨基二笨氣基亞磷醯基）氣基甲某1-1,2,3-三唑 -1-基甲基1哼唑啶-2-酮
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]咩唑啶-2-酮（實 例9)(0.66克，1.6毫莫耳）溶於/懸浮於二氯甲烷/吡啶（10毫 升，2: 1)中並冷卻至0°C。滴加溶於二氯甲烷（2毫升）之二 苯基磷酸氯（0.33毫升，1.6毫莫耳）。反應混合物在0°C攪拌 30分鐘接著經針筒又添加60微升（0.29毫莫耳）二苯基磷酸 -95- 200403241 (89) 發明說明續貧 氯且又攪掉1小時。以磷酸鹽緩衝液（pH 7)驟冷，以乙酸乙 酯稀釋及有機相以水洗滌及以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以丙 酮/己烷（1:1)層析，獲得0.82克（80%)硬發泡體之標題化合 物。
MS(ESP): 65 5.05(MH+：^C30H28FN4O8PS 】H-NMR (DMSO-c^K500 ΜΗζ)δ: 2.94 (m, 2H); 3.29-3.34 (m5 2H); 3.90 (m，3H); 4.12 (s，2H); 4·24 (dd，1H); 4.83 (m，2H); 5·14 (m， 1H); 5.39 (m，2H); 5.80 (m，1H); 7.19-7.30 (m，7H); 7.35-7.47 (m， 6H); 8.30 (s，1H)。 貫例 16 · (5R)-3-「4-(l,l-二氧代-3·6-二遗，-2H-p篆喃-4· 基）-3 -氟苯基卜5-「Μ-氰某甲某）-1.2,3-三唑-1-某甲某1咩 口坐淀_ 2 酉同
(5R)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2H-4 喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-[(二苯氧基亞磷醯基）氧基甲基]-l，2,3-三唑-1-基 甲基]呤唑啶-2-酮（實例15) (0.5克，0.76毫莫耳）及氰化鈉 (0.22克，4.5毫莫耳）溶於/懸浮於〇MF(10毫升）中及加熱至 60°C歷時1.5小時。以乙酸乙酯稀釋，以磷酸鉀緩衝液（pH 7) 及以水洗滌，及以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以丙酮/己烷（丨：i) 層析，獲得236毫克（72%)無色固體之標題化合物。 Mg(E.gni 432.07(MH+)對 C19H18FN504S
[u~NMR_IPMSP：d6115,0Ο^ΜΗζΙδ: 2·94 (m，2H); 3.30-3.34 (m，2H); 200403241 (90) 發明說明續頁； 3.88-3.90 (m? 3H); 4.12 (s, 2H); 4.24 (dd5 1H); 4.82 (d5 2H); 5.14 (m? 1H); 5.81 (m，1H); 7.28 (dd，1H); 7·38 (dd，1H); 7·45 (dd，1H); 8.16 (s5 1H) 〇 實例 17 : (5RV3-「4-n，l-二氣代-3.6-二氫-2H-4 喃-4- 基）-3-氣笨基1-5-「（4-氯甲基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1哼唑 _ 2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]噚唑啶-2-酮（實 例9) (0.65克，1.6毫莫耳）溶於/懸浮於二氯甲烷/吡啶（10毫 升，2·· 1)中並與二苯基磷酸氯（1毫升，4.8毫莫耳）如實例15 所述般反應。真空移除溶劑，殘留物置入DMF( 10毫升）中 及添加氰化納（5倍過量，嘗試作成氰化物）。反應混合物 在60°C加熱30分鐘，接著在80°C加熱1小時。以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌及以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以己烷/丙酮 (1: 1)層析，獲得0.29克（66%)無色固體之標題化合物。 MSTESP): 441·02(ΜΗ+)對 C18H18C1FN404S ^-NMR iDMSQ-d.)f500 ΜΗζ)δ:2.98 (m3 2H); 3.29-3.37 (m? 2H); 3.90-3.95 (m，3H); 4.28 (dd，1H); 4.84-4.87 (m，4H); 5.17 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.30 (m，1H); 7·41 (dd，1H); 7·47 (m，1H); 8.27 (s， 1H)。 實例 18 : (5R)-3-「4-(l，l-二氣代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4- -97- 200403241 (91) 發明說明續頁:: 基）-3 -氣笨基1-5-「（4-羥基甲基）-1.2,3-三唑-1-基甲基1哼 σ坐< -2 -酉同
(5R)-3-[4-( 1，1-二氧代-3,6-二氫-2Η-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基）哼唑啶-2-酮（0.8克，2·2毫莫耳）（參考例 2)及四氫- 2-(2-丙炔氧基）-2Η-哌喃（1.3毫升，9.2毫莫耳）於 甲苯（5毫升）中回流隔夜。蒸發溶劑及殘留物經矽膠以二 氯甲烷/甲醇（20:1)作為溶離液過濾，獲得約1:1比例之粗製 4-及5-取代之三唑。此混合物溶於四氫呋喃/甲醇（2: 1，20 毫升），添加乙酸（5滴）及在Pd/C( 10%)上在常壓及室溫氫化 2天。經0.45微米膜過濾及真空移除溶劑。在矽膠上以二氯 甲烷/甲醇（20: 1)層析，獲得176毫克（19%)無色固體之標題 化合物。
MSfESP): 425.12(MH+)，C18H21FN4〇5S iH-NMR (DMSO-dy(500 ΜΗζ)δ:2·06 (m，2H); 2.17 (m，2H); 3·12 (m，2H); 3.22 (m，1H); 3.39 (m，2H); 3·89 (dd，1H); 4·25 (dd，1H); 4.53 (d，2H); 4.80 (d，2H); 5.14 (m，1H); 5.23 (dd，1H); 5.84 (m，1H); 7.26 (dd，1H); 7.39 (dd，1H); 7.45 (dd，1H); 8.03 (s，1H)。四唑基 團上之4-取代基藉NOE研究確認。 實例 19 : (5RV3-l~4-n,l-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4-基）-3-氟笨基1-5-「4-ΠΗ-1,2,3-三唑-4-基硫甲基）-1.2.3-三唑-1-基 甲基1呤唑啶-2-酮 -98- 200403241
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代·3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-溴甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實例 10)(211毫克，0.44毫莫耳）及1H-1，2,3-三唑-4-硫醇鈉鹽（80 毫克，0.65毫莫耳）溶於DMF(2毫升）及在室溫放置隔夜。真 空移除DMF。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（15: 1)層析，獲得 170毫克（77%)無色固體之標題化合物。 MSfESP): 505.92(MH + )對 C20H20FN7O4S2 ]H-NMR (DMSQ-d.)i500 ΜΗζ)δ:2.97 (m，2H); 3.30-3.45 (m，2H， 在 HDO 之下）；3.74 (s，2H); 3.87-3.93 (m，3H); 4.22-4.27 (m，3H); 4.79 (d，2H); 5.13 (m，1H); 5.83 (m，1H); 7.29 (dd，1H); 7.40 (dd， 1H); 7.47 (dd，1H); 7.88 (s，1H); 8.00 (s，1H)。 實例 20 : (510-3-「4-(1,1-二氣代-3.6-二氫-211-4喃-4-基）-3-氣笨基1-5-C4-K1H-咪唑-2-基硫基）甲基1-1丄3-三唑-1-基 甲基1噚唑啶-2-酮
(5 R) - 3- [4-(l,l - 一 氧代-3,6-二鼠-2H-魂喃-4-基）-3-氣苯 基]-5-[4-[(二苯氧基亞磷醯基）氧基甲基]-1，2,3-三唑-1-基 甲基]呤唑啶-2-酮（實例15) (0.125克，0.19毫莫耳）添加至2-氫硫基咪唑（38毫克，0.38毫莫耳）之DMF(2毫升）溶液中及 -99- 200403241 (93) 蚕明說明讀貧 所得溶液添加至氫化鈉（15毫克，0.38毫莫耳）之DMF(2毫升） 懸浮液中。反應混合物攪拌30分鐘接著以過量碳酸氫鈉水 溶液驟冷。混合物以乙酸乙S旨萃取，以碳酸氫鈉溶液、水 及食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥及真空濃縮，獲得40毫克 (42%)無色固體之標題化合物。 · MSiESP): 5 05.10(MH + )—C21H21FN6〇4S2 . 1 H-NMR (DMS〇-d^)5:12.12 (brs，1H); 7.91 (s，1H); 7.48 (m，2H); 7.29 (m，1H); 7.05 (bi*s，2H); 5.77 (s，1H); 5.10 (m，1H); 4.77 (d， φ 2H); 4.29 (s5 2H); 4.24 (dd5 1H); 3.87 (m, 3H); 3.3 (m5 2H); 2.95 (s5 2H)。 實例 21 : (5RV3-「4-n J-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4-基）-3-氟笨基1-5-「4-「（笨基甲基）硫甲基1-1，2.3-三唑-1-基甲基1崎 口圭< -2 -酉同
氫化鈉（30毫克，0.76毫莫耳）懸浮於DMF(10毫升）中，添 加硫苯酚（0·09毫升，0.76毫莫耳），接著添加（5R)-3-[4-(l，l-二氧代- 3,6-二氫- 2H-嘍喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-[(二苯氧 基亞磷醯基）氧基甲基]-1，2,3-三唑-1-基甲基]哼唑啶-2-酮 (實例15)(250毫克，0.38毫莫耳）。反應混合物攪拌5小時， 接著以碳酸氫鈉溶液驟冷，以乙酸乙酯稀釋，以水及食鹽 水洗滌，以硫酸鈉乾燥及真空濃縮。在矽膠上以2.5%甲醇 -100- 200403241 (94) 發明铙明績頁〕 之二氯甲烷層析，獲得灰白色固體之標題化合物（29毫 克）。 MSTESP): 529.08(MH+)對 C25H25FN404S2 ]H-NMR (0001^5:7.60 (s? 1H); 7.23 (mm, 8H); 5.74 (m5 1H); 5.05 (m，1H); 4.73 (d，2H); 4.17 (t，1H); 4·02 (m，1H); 3.80 (s，2H); 3.66 (m，4H); 3.24 (m，2H); 3.07 (m, 2H)。 實例 22 : (5ΙΟ-3-「4-Π·1-二氧代二3,6-二氫-2H-口塞喃 氟笨基1-5-「4-(二甲胺某）甲基-1，2,3-三唑-1-基甲基」^^ < -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3·氟苯 基]_5-[(4-溴甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基P号唑啶-2-酮（實例 10)(250毫克，0·52毫莫耳）溶於DMF(1.5毫升）及添加二甲胺 (於水中，40%，250微升，2.2毫莫耳）。混合物加熱至5〇它 歷時30分鐘。添加三乙胺（1毫升）及真空移除溶劑。在矽 膠上以乙腈/水（5: 1至3: 1)層析，獲得90毫克（39%)無色固體 之標題化合物。
MSiESPV. 45 0·27(ΜΗ+)對 C20H24FN5〇4S 1H-NMR mMSO-dpOOO ΜΗζ)δ:2·09 (s，6H); 2.96 (m，阳) 3.30-3.39 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.90-3.93 (m5 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.78-4.85 (m，2H); 5·17 (m，1H); 5.83 (m，1H); 7.27 (dd，iH); 7 39 (dd，1H); 7.44 (dd，1H); 8.02 (s，1H) 0 200403241 (95) 奋曰月被明續頁: 奢例 23 : 二氣代-3,6二·2Η_ g篆喃 Έ 後、-3 -氟笨某J- 5 醛H 3 -三唑-1二H暮卜亏吐咬Ί
草醯氣（1.36亳补，15.6毫莫耳）之二氯甲烷（30毫升）冷卻 至-50°C。攪拌下滴加DMS〇（1.42毫升，20毫莫耳）之二氯甲 烷（30毫升）。反應混合物攪拌10分鐘及滴加（^)-3-4-(1，卜 二氧代·3,6-二氫- 2H-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-!>(羥基甲 基）-1，2,3-三唑-^基甲基]噚唑啶-2-酮（實例9)(5克，11·8毫 莫耳）（溶於Ν-曱基吡咯啶酮（25毫升）接著以二氯甲烷（25 毫升）稀釋）且反應混合物激烈攪拌1小時。滴加Ν，Ν-二異 丙基乙基胺（10毫升，57.4毫莫耳），反應混合物溫至-20°C 及在此溫度維持隔夜。均質溶液直接施加至矽膠管柱上及 以己燒/丙酮（1: 1至1: 2)溶離。收集含產物之溶離份及真空 濃縮。產物接著自丙酮（100毫升）中藉添加己烷（7〇〇毫升） 而沉澱，獲得4.2克（84%)無色固體之標題化合物。 419·29(ΜΗ+)對 C18H17FN4〇5S !H-NMR (DMSO-d.HSOO MHz)5:2.9R (m5 2H)* 3.29-3.38 (m, 2H); 3.93 (s, 2H); 3.97 (dd, 1H); 4.29 (dd5 iH)； 4.94 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 5.84 (m，1H)，7.32 (dd，1H)，7·42 (dd，ih); 7.48 (dd，1H); 8·95 (s，1H); 10.05 (s，1H)。 實例 24 : (5R)_d-「4-n···丄二二氧^^3,6-二氤々η-4 喃-4- -102· 200403241 (96) 發明說明續頁, ~ i> ^ >r^*. * k W* f <» 基）-3-氟笨基l-5-l~4-(二氟甲基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1吟 唑啶-2 -酮
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-羧醛-1，2,3 -三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實例 23) ( 100毫克，0.24毫莫耳）溶於/懸浮於二氯甲烷（10毫升）。 添加[雙（2-甲氧基乙基）胺基]硫三氟化物（71微升，0.39毫 莫耳）及催化量之乙醇（1.3微升）及混合物回流攪掉36小 時。反應混合物負載至矽膠管柱上及以己烷/丙酮（1.25: 1) 溶離，獲得38毫克（36%)無色固體之標題化合物。
MSfESPV. 443(MH+)對 C18H17F3N404S
^-NMR fDMSO-dJf300 ΜΗζ)δ:2.98 (m，2H); 3.31-3.37 (m，2H); 3.93 (brs，2H); 3.94 (dd，1H); 4.29 (dd，1H); 4.91 (d，2H); 5·20 (m， 1H); 5.84 (m，1H); 7.25 (dd，1H); 7.31 (dd，1H); 7.41 (dd，1H); 7.47 (dd，1H); 8·61 (m，1H) 〇 實例 25 : (5ΙΟ-3-Μ-Π,1-二氣代-3,6_ 二氫-2H-嘧喃-4-基）-3- 氟笨基1-5-「4-(2.2-二溴乙烯基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1崎唑 < -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 -103 - 200403241 (97) 發明滅日|續頁; 基]-5-[4-羧醛-1，2,3-三吐-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實例 23)(5克，11.9毫莫耳）及四溴化碳（4.34克，13·1毫莫耳）溶於 /懸浮於二氯甲烷（1〇〇毫升）及冷卻至o°c。添加三苯膦（6 55 克，25毫莫耳）及在〇°C攪拌30分鐘接著在室溫攪拌丨小時。 反應混合物施加至矽膠管柱上及以甲苯/乙醇（1 〇:丨至7 · i) 溶離，獲得6.1克（89%)灰白色固體之標題化合物。 MS(ESP): 575, 577, ]H-NMR rDMSO-d.)i5QO ΜΗζ)δ:2.98 (m，2H); 3.31-3.40 (m 2Η)· 3.93-3.96 (m，3H); 4.28 (dd，1H); 4.90 (d，2H); 5·21 (m，1H); 5 85 (m，1H); 7.31 (dd，1H); 7.42 (dd，1H); 7.47 (dd，1H); 7.80 (s，1H)· 8.68 (s，1H)。 實例 26 : (5R)-3-「4-n.l-二氣代-3.6-二氫-2H-4 氟笨某4-ί2-(3-甲基-5-異嘮唑某）乙烯某^ -1-基甲某1啐唑啶-2-酮
Ο—N
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2^1-噻喃-4-基）-3_氟苯 基]-5-[4-(2,2-二溴乙烯基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唾咬 -2-酮（實例25)(0.6克，1.04毫莫耳）、3-甲基- 5-(三丁基锡垸 基）異呤唑（407毫克，1.09毫莫耳）[Sakamoto，T·等人， 芳族環系統· XIX. 5-(三丁基錫烷基）異呤唑之合 四面體，47，28，5111-5118]及參（2-呋喃基）膦（37毫克，〇16 宅莫耳）溶於DMF(2.5毫升）。添加二異丙基乙基胺（〇·272亳 • 104- 200403241 (98) I發钥續頁』 升，1.56毫莫耳），反應混合物以氬器沖洗及添加參（二亞 芊基丙酮）二鈀（0)(30毫克，0.03毫莫耳）。混合物加熱至85 °C在氬氣中攪拌20小時。真空移除溶劑。在矽膠上以二氯 甲烷/'DMF( 30·. 1)層析，獲得30毫克（6%)無色固體之標題化 合物。
MSfESP): 497·91(ΜΗ+)對 C23H20FN5〇5S 1H-NMR (DMS〇-dy(3 00 ΜΗζ)δ:2.30 (s，3H); 2.95 (m，2H);
3.30-3.44 (m, 2H); 3.88-3.97 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H); 4.90 (d? 2H); 5.19 (m，2H); 5.82 (m，2H); 6.94 (s，1H); 7.29 (dd，1H); 7.40 (dd， 1H); 7.45 (dd，1H); 8.78 (s，1H)。 實例 27 : (5ΙΟ-3-「4-Π .1-二氣代-3,6·二氫-2H-4 喃-4-基）-3-氟笨基1-5-「（4-(3-丁烯-1-炔基）-1,2,3-三唑-1-基）甲基1哼唑 淀-2 _酉同 F Ο
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代·3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-(2,2-二溴乙烯基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶- 2-酮（實例25) (0·3克，0.52毫莫耳）、晞丙基三丁基錫（160微 升，〇·55毫莫耳）及參（4-甲氧基苯基）膦（28毫克，0.08毫莫 耳）溶於DMF(2.5毫升）。添加二異丙基乙基胺（136微升，0.78 毫莫耳），反應混合物以氬氣沖洗及添加參（二亞芊基丙酮） 二鈀（0)(15毫克，0.01毫莫耳）。混合物加熱至80°C在氬氣 中攪拌10小時。以乙酸乙酯稀釋，以磷酸鹽緩衝液（pH 7)、 -105- 200403241 (99) 發明說明續頁; 飽和氟化鉀水溶液及水洗滌，及以硫酸鈉乾燥。在矽膠上 以氯仿/甲醇（15:1)層析，獲得32毫克（14%)無色固體之標題 化合物。
延SlMZll 442.97(MH + )對 C21H19FN4〇4S _Hj：NMR (DMSO-dr,)(300 05 (m，2H); 3.29-3.43 (m，2H); 3.89-3.95 (m，3H); 4.25 (dd，1H); 4.84 (d，2H); 5.17 (m，⑴）；5.70 (dd，1H); 5.80 (dd，1H); 5.82 (m，1H); 6.16 (dd，1H); 7·29 (dd，1H); 7.40 (dd，1H); 7·45 (dd，1H); 8.50 (s，1H)。 I 例 28 ·· (.jRl-—i二L4-( 1，1-二氧代- '6-二氫-2H- 處喃-，4-基 见夺基1 - 5 -「4-(E)-2- >臭乙餘某1 -1 j 3 -三p坐-1二^甲基1崎口伞 < -2 -酉同
(5R)-3-[4-( 1，1-二氧代-3,6-二氫-2H- p塞喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-(2,2-二 >臭乙歸基）-1，2,3-三嗤-1-基甲基]口号味淀-2* 酮（0.4克，0.69毫莫耳）溶解/懸浮於乙醇（2毫升）及亞磷酸二 乙酯（0.36毫升，2.79毫莫耳）中。添加三乙胺（0.195毫升， 1.39毫莫耳）及反應混合物在90°C激烈攪拌5小時。冷卻至 室溫，以二氯甲烷稀釋，以磷酸鹽緩衝液（pH 7)洗滌及以 硫酸鈉乾燥。在矽膠上以二氯甲烷/DMF( 50: 1至40: 1) js 析，獲得1 5 1毫克（44%)無色固體之標題化合物。 MS(ESP): 53 7·7/539·9(ΜΗ++41(乙腈）)）對 c19Hi8BrFN404S ^-NMR fCD1CN)(500 ΜΗζ>)δ:3.04 (m，2H); 3.23-3.28 (m，2Η). 200403241 (100) 發曰月謂:明續頁丨 〜I w iί»»,.» -S*,^ 3.81 (brs, 2H); 3.87 (dd, 1H); 4.22 (dd5 1H); 4.72 (dd, 1H); 4.78 (dd? 1H); 5.10 (m，1H); 5.82 (m，1H); 7.09 (d，1H); 7.15 (d，1H); 7.20 (dd， 1H); 7.33 (dd，1H); 7.37 (dd，1H); 7.97 (s，1H)。 膏例 29 : ( 4-( 1,1-1氧代-3·6-二氮-2H-嘧喃-4-其 νι 氣苽某1-5-「4“2-溴乙炔立）-1·2,3-三唑-1-基甲某1喵唑啶 -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l -二乳代-3,6- 一 氮-2Η-ρ塞喃-4-基）-3-^ 苯 基]-5-[4-(2,2-二溴乙烯基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶_2-酮（實例25)(0.5克，〇·87毫莫耳）溶於DMF(87毫升）及冷卻至 15°C。攪拌下以30分鐘滴加溶於DMSO(1.7毫升）之1，8-二氮 雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（DBU) (0.262毫升，1.75毫莫耳）。 溫度維持在15-18°C及6小時後又經針筒滴加DBU(0.125毫 升，0.83毫莫耳）及所得溶液再攪拌30分鐘。反應以冷卻HC1 水溶液（0.5 M)驟冷，以二氯甲烷萃取，以水洗滌及以硫酸 鈉乾燥。在矽膠上以己烷/丙酮（1·5:1至1:1)層析，獲得108 毫克（25%)無色固體之標題化合物。
MSfAPCL Pos.V. 495/497(MH+)對 Ci9H16BrFN404S iH-NMR (DMSO-d^)(500 ΜΗζ)δ:2·97 (m，2H); 3.33-3.40 (m，2H); 3.90-3.95 (m，3H); 4.26 (dd，1H); 4.86 (d，2H); 5.17 (m，1H); 5.84 (m，1H); 6.16 (dd，1H); 7·31 (dd，1H); 7.41 (dd，1H); 7.46 (dd，1H); 8·55 (s，1H)。 200403241 (101) 實例 30 : (5R)-3-「4-n,l-二氣代-3,6-二氤-2H-嘧喃-4-基）-3-氟笨基1-5-「4-(2-(乙基甲基胺基）-2-氣代乙基）-1,2,3-三唑 -1-基甲基1吟唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 ^ 基]-5-[4-(2,2-二溴乙烯基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2- φ 酮（實例25)(0.25克，0.43毫莫耳）溶於DMF(1.5毫升）。添加 乙基甲基胺（0.1 86毫升，2.16毫莫耳）及水（0.5毫升）及反應 混合物加熱至90°C歷時2小時。添加更多乙基甲基胺（0.2 毫升，2.33毫莫耳）及再加熱1.5小時。反應混合物冷卻至 室溫及真空移除溶劑。在矽膠上以甲苯/乙醇（5: 1)接著以 己烷/丙酮（1··2)層析，獲得27毫克（13%)無色固體之標題化 合物。
492·34(ΜΗ+)對 C22H26FN505S !H-NMR (DMSO-d^bOO ΜΗζ)δ:1·01 及 1·08 (2χ dd，3H); 2.81 及 3.00 (2 x s，3H); 2.97 (m，2H); 3.29-3.45 (m，4H); 3.75及 3·77 (2 x s， 2H); 3.89-3.93 (m? 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.81 (d5 2H); 5.16 (m3 1H); 5.83 (m，1H); 7.30 (dd，lH); 7.41 (dd，1H); 7.47 (dd，1H); 7.99及 8.01 (2 x s，1H)。 實例 31 : (5RV3-「4-(l,l-二氣代- 3,6-二氮- 2H-嘧喃-4-基）-3-氣冬基1-5_「（4-(2_(二甲月安基）_2_氧代乙基）-1,2,3_三口坐_1_基） 甲基~l p咢峻咬-2 -酉同 -108 - 200403241 (102)
号明說务續頁j
(5R)-3-L4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-(2,2-二溴乙晞基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]哼唑啶- 2-酮（實例25)(0.25克，0.43毫莫耳）溶於DMF(1.5毫升）。添加 二甲基胺（0.250毫升·，40%於水中，2.2毫莫耳）及水（0.25毫 升）及反應混合物加熱至90°C歷時3小時。反應混合物冷卻 至室溫及真空移除溶劑。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（20:1) 層析，獲得74毫克（36%)無色固體之標題化合物。
MSiESP): 478·29(ΜΗ+)對 C21H24FN505S iH-NMR (DMSO-d^>(500 ΜΗζ)δ:2.84 (s，3H); 2.97 (m，2H); 3·03 (s5 3H); 3.29-3.43 (m, 2H); 3.77 (s5 2H); 3.89-3.93 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.16 (m3 1H); 5.84 (m5 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (dd，1H); 7.48 (dd，1H); 8.00 (s，1H)。
實例 32 : (5ΙΟ-3-「4-Π·1-二氣代-3,6-二氢-2H-4 喃-4-基）-3-氟笨基1-5-「4-(乙胺基羰基氣基甲基）-1,2,3 -三唑-1-基甲基1 嘮唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6·二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實 例9) (150毫克，0.36毫莫耳）溶於吡啶（2毫升），添加異氰酸 -109- 200403241 (103) 發明說明續頁;
乙酯（234毫克，3.6毫莫耳）及所得混合物在90°C攪拌4小 時。冷卻至室溫及真空移除溶劑，殘留物藉矽膠快速層析 以5%曱醇之二氯甲烷溶離，獲得標題產物（170毫克）。 MS(ESP): 494·21(ΜΗ + )對 C21H24FN5〇6S !H-NMR (DMSO-d^Sil.OQ (t，3H); 2.96 (m，2H); 3.00 (m，2H); 3.34 (m，2H); 3.91 (m，3H); 4.25 (dd，1H); 4.83 (d，2H); 5.04 (s，2H); 5.14 (m，1H); 5.82 (m，1H); 7.18 (m，1H); 7.27 (m，1H); 7.40 (m， 1H); 7.48 (m，1H); 8.16 (s，1H)。 實例 33 : 二氣代-3,6-二氤 _2H-4 喃-4- 基）-3 -氟笨基1-5-K4 -胺基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶 -2 _酉同
(5尺）-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-21^噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-羧基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]哼唑啶-2-酮（參考例 3)( 873毫克，2.0毫莫耳）、三乙胺（222毫克，2.2毫莫耳）及 第三丁醇（10毫升）之混合物以激烈攪拌下加熱至70°C。滴 加二苯基磷醯基疊氮化物（608毫克，2.2毫莫耳）及所得混 合物回流12小時。蒸發溶劑，殘留物溶於二氯甲烷（6毫升） 及甲醇（0.5毫升）中，添加己烷（20毫升）及過濾所得沉澱獲 得白色固體（900毫克）。此產物（160毫克）於無水二氯甲燒（3 毫升）及三氟乙酸（3毫升）之混合物中在室溫攪拌1小時。真 空移除溶劑及過量三氟乙酸及殘留物藉逆相層析以5%至 -110- 200403241 (104) 發明辑B月續頁」 95%乙腈之水（含0.1% TFA)溶離純化’獲得標題產物（70毫 克）。
MS(ESP): 408·21(ΜΗ+)對 C17H18FN5〇4S ^-NMR iDMSO-d.)5:2.96 (m，2H); 3.43 (m，2H); 3.90 (m，3H); 4.23 (dd，1H); 4.68 (d，2H); 5.12 (m，1H); 5.77 (m，1H); 7.27 (m， 1H); 7.38 (m，1H); 7.45 (m，1H); 7.62 (s，1H);(由於交換並未觀 察到NH2)。 此實例之中間物製備如下： 參考例 3 : (510-3-「4^1.1-二氣代二^-;氫-2只-4喃-^1二 基）-3-氣笨基1-5 -「（4 -勒某）-1· 2」立二=·. 4 -1 _基甲基1。号p坐啥 -2 -嗣
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫 _2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基）呤唑啶-2-酮（6·9克’ 18·83毫莫耳）（參考 例2)溶於無水1，4-二呤烷（1 5毫升）中’添加2_丙炔酸第三丁 酯（4.75克，37.67毫莫耳）及所得混合物激烈攪拌下回流12 小時。添加乙酸乙酯（30毫升）及過濾所得沉澱，以乙酸乙 酯洗滌及乾燥為白色固體（5克）。此固體懸浮於二氣甲烷 (16毫升），接著滴加三氟乙酸（8毫补）及所付此口物攪拌隔 #宙楗沉殿而純化，獲段 夜。真空移除溶劑及殘留物自二虱甲 于 灰白色固體之標題產物（3.3克）° MSfESP): -Ill - 200403241 (105) 發明說明續頁; !H-NMR (DMSO-d^5:2.89 (m，2H); 3.31 (m，2H); 3.84 (m，2H); 3.88 (m，1H); 4.19 (dd，1H); 4.80 (d，2H); 5.12 (m，1H); 5.75 (m， 1H); 7.22 (m，1H); 7.32 (m，1H); 7.40 (m，1H); 8.66 (s，1H); 13.11 (br，1H) 〇 實例 34 : (510-3-「4-(1,1-二氣代-3,6-二氫-211-4喃-4-基）-3· 氟苯基1-5-K4-乙醯基胺基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1崎唑啶 -2 -酉同
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[(4-胺基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實例 33) (23毫克，0.057毫莫耳）溶於吡啶/二氯甲烷（1:1，5毫 升）。添加乙醯氯（22毫克，5當量）及所得混合物在室溫攪 拌24小時。真空移除溶劑及殘留物藉矽膠快速層析以5% 甲醇之二氯甲烷純化，獲得標題產物（25毫克）。
MS(ESP): 450·27(ΜΗ+)對 CmHmFNsOsS !H-NMR (DMSQ-d.>)5:2.04 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 3.43 (m5 2H); 3.90 (m，3H); 4.23 (dd, 1H); 4.73 (d，2H); 5.12 (m，1H); 5.77 (m，1H); 7.27 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7_45 (m，1H); 8.20 (s，1H); 10.89 (s， 1H)。 實例 35 : (5ΙΟ-3-「4-Π,1-二氣代-3,6-二氤-2H- 口塞喃-4-基）-3 -氟笨基乙氣某）-1,2,3-三唑-1-某甲基1呤唑 啶-2 -酮 -112- 200403241 (106)
發明說j 月續頁j
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）·3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基广号唑啶-2-酮（參考例2)(733毫克，2·0毫 莫耳）溶於乙腈（8毫升）。添加乙氧基乙炔（420毫克，6.0毫 莫耳）、2,6-二甲基吡啶（236毫克，2.2毫莫耳）及碘化銅（38 毫克，10毫莫耳％)及所得混合物在室溫攪拌12小時。添加 水及混合物以二氯甲烷（3x1 00毫升）萃取。合併之有機相真 空濃縮及殘留物藉矽膠快速層析以5%甲醇之二氯甲烷純 化，獲得標題產物（666毫克）。
MS(ESP): 43 7.2 5(MH，C19H21FN405S iH-NMR (DMSO-d^)5:：L30 (t3 3H); 2.97 (m5 2H); 3.34 (m, 2H); 3.91
(m，3H); 4·28 (q，2H); 4.26 (dd，1H); 4.71 (d，2H); 5·15 (m，1H); 5.83 (m，1H); 7.30 (m，1H); 7.42 (m，1H); 7·47 (m，1H); 7.70 (s， 1H)。 實例 36 : (5R)-3-f 4-(1,1-二氣代-3,6-二氪·2Η-口塞喃-4- 基）-3-氟笨基1-5-「（4-溴Vl,2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2- 酮
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基广号峻症-2-酮（參考例2)(1.5克，4.1毫莫 -113 - 200403241 (107) 發明說頁丨 耳）及1-溴-1-乙烯磺醯氯（1.8克，8.8毫莫耳）攪拌下加熱至 90°C歷時1小時。反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷（10 毫升）稀釋並施加矽膠管柱。以己烷/丙酮（2:1至1:1)溶離， 獲得1.46克（76%)無色固體之標題化合物。
MSfESP): 471/473(MH+^C17H16BrFN404S iH-NMR (DMSO-d^(500 ΜΗζ)δ:2·98 (m，2H); 3.34-3.38 (m，2H);
3.92-3.96 (m，3H); 4.27 (dd，1H，J 9.2, 9.2 Hz); 4.87 (d，2H，J 5.2 Hz); 5·18 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.31 (dd，1H，J 2.2, 8.6 Hz); 7.42 (dd，1H，J 8.6, 8.8 Hz); 7.47 (dd，1H，J 2.2, 13.7 Jz); 8.49 (s，1H)。 實例 37 : (5RV3-l~4-n.l-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4- 基V3 -氣笨基1-5-U -氣-1.2.3-三唑-1-基甲基1呤唑啶-2-酮
CI
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基广号唑啶-2-酮（參考例2)(1.0克，2.7毫莫 耳）及1-氯-1-乙烯磺醯氯（中間物4)(1.1克，6.8毫莫耳）攪拌 下加熱至90°C歷時1小時。反應混合物冷卻至室溫，以二 氯甲烷（10毫升）稀釋並施加矽膠管柱。以己烷/丙酮（1.5: 1) 溶離，獲得0.745克（64%)無色固體之標題化合物。
MSiESP): 427(MH+)對 C17H16C1FN404S iH-NMR (DMSO-d^nOO ΜΗζ)δ:2·96 (m，2H); 3.29-3.43 (m，2H); 3.90-3.95 (m，3H); 4.25 (dd，1H); 4.83 (d，2H); 5.16 (m，1H); 5.82 (m，1H); 7.29 (dd，1H); 7.40 (dd，1H); 7.45 (dd，1H); 8.45 (s，1H)。 -114- 200403241 (108) 發柄說明:續頁i
中間物4 : 1-氣-1 - A締礒醯-I
1,2-二氯乙燒橫醯氯（I4·54克，73·62毫莫耳）（Gladschtein 等人，Zh· Obshch· Khim·; 28; 1958; 2107, 2110; Engl. Ed·第 2145, ， 2146，2148頁）於無水乙醚（140毫升）之攪拌溶液在-6〇°C至 一 -50°C在氮氣中以2,6-二甲基p比啶（10.30毫升，88.34毫莫耳）鲁 處理。攪拌之反應混合物溫至室溫’冷卻至0°C接著以稀 硫酸水溶液（1 %，50毫升）缓慢處理。分離乙醚相，以稀硫 酸水溶液（1% ; 2x60毫升）及食鹽水（3χ6〇毫升）洗滌，以硫 酸鎂乾燥，及減壓濃縮（6〇 mm Hg) ’獲得油，其藉蒸餾純 化，獲得1-氯-1-乙晞基磺醯氯（7·2克’ 61%)，b.p· 26°C /2 mm Hg。 iH-NMR (CDC13)5:6.70 (d，J=3.8 Hz，1H)及 6.22 (d，J=3.8 Hz，1H)。 實例 38 : 二氣代- 3,6-二氫- 2H-嘧喃-4-某）-3- _ 氟笨基1-5-「4-1.-1.2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2-酮 、 F 0
(5R)-3-[4-(l，：l-二氧代- 3,6-二氫- 2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5 -(疊氮基甲基）哼唑啶-2 -酮（參考例2)(0 · 7克，1 · 9毫莫 耳）及（1-氟乙烯基）苯基硫烷二氧化物（0.7克，3.8毫莫耳） (D.P· Mathews及 J.R. McCarthy, J0C 55(9)，1990, p2973)懸浮 /溶
-115- 200403241 (109) 發明說明續頁: 於甲苯（5毫升）及攪拌加熱回流2天。反應混合物冷卻至室 溫，以二氯甲烷稀釋，以磷酸鹽緩衝液（pH 7)洗務及以硫 酸鈉乾燥。在矽膠上以己烷/丙酮（1:1)層析獲得28毫克（4%) 無色固體之標題化合物（Rf約〇·25，TLC:己烷/丙酮’ 1:1)。 主要產物為Rf約〇·2之對應5-氟-1，2,3-三唑基化合物。 · MS(ESP): 409·19(Μ-Η·)對 C17H16F2N404S - iH-NMR (E)MSO-H500 ΜΗζ)δ:2·98 (m，2H); 3·32-3·39 (m，2H); 3·91·3·95 (m，3H); 4.27 (dd，1H); 4.81 (d，2H); 5·Π (m，1H); 5.84 φ (m，1H); 7·32 (dd，1H); 7·42 (dd，1H); 7·48 (dd，1H); 8·22 (d，1H)。 實例 39 ·· (5R)-3-「4-(l，l-二氧代- 3,6-二氫 喊-4-基）-3- 就笨基1-5-[4-(3-趙基-1-丙块基）-1,2, 二处-1-基甲基1口号 吨咬-2-酮
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H”塞喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4->臭-1，2,3 -二唾-1-基甲基]吟峻咬_2_酮（實例36)(235 毫克，0.5毫莫耳）、炔丙醇（42毫克，〇·75毫莫耳）、肆（三 苯膦）鈀（0)(29毫克，5莫耳％)及碘化鋼（5毫克，5莫耳％) 於N-甲基p比咯淀酮/二乙胺（5毫升，5: 1)中混合。反應混合 物中充入氮氣及加熱至90°C歷時48小時。過滤反應混合物 及以乙酸乙酯/水萃取，有機相濃縮及藉碎膠快速層析以 5%甲醇之二氯甲烷純化，獲得標題產物（27毫克）。
Μ^ΧΜηΐ 447·27(ΜΗ+)對 C2gh19FN4〇5S -116· 200403241 (110) iH-NMR (DMS〇-d^)5:2.96 (m，2H); 3.34 (m，2H); 3.93 (m，2H); 3.93 (m，1H); 4.22 (dd，1H); 4.27 (d，2H); 4.82 (d，2H); 5.18 (m，1H); 5.37 (t，1H); 5.75 (s，1H); 5.81 (m，1H); 7.25 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7.42 (m，1H); 8.47 (s，1H)。 實例 40 : (5ΙΟ-3-Ι~4-Π，1-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4- 基）-3 -氣笨基1-5 -「（4-(2-丙炔基）-1,2,3-三唑-1-基）甲基1 口咢u圭淀-2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氮-211-?塞喃-4-基）-3-氣苯 基]-5-[4-(3-(三甲基矽烷基）-2-丙炔基）-1，2,3-三唑-1-基甲 基]噚唑啶-2-酮（251毫克，0.5毫莫耳）（中間物5)溶於甲醇 (10毫升）中。添加氫氧化鉀（1 Μ，0.75毫升）及混合物在室 溫攪拌4小時。添加HC1水溶液（2 Μ，0.5毫升），蒸發過量 甲醇及殘留物以二氯甲烷萃取，以硫酸鎂乾燥及濃縮，獲 得標題產物（220毫克）。
MS(ESP): 43 0.95(MH+：^C20H19FN4〇4S !H-NMR (DMSO-d^5:2.96 (m? 2H); 3.34 (m5 2H); 3.72 (s5 2H); 3.92 (m，3H); 4·22 (dd，1H); 4.38 (s，1H); 4.82 (d，2H); 5.18 (m，1H); 5.81 (m，1H); 7.22 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7.42 (m，1H); 8.01 (s， 1H)。 此實例之中間物製備如下： 中間物 5: (5ΙΟ-3-「4-Π·1-二氣代- 3·6-二氤- 2H-4 喃-4-基）-3- • 117- 200403241 (111) 發明說明 氟笨基1-5-「4-n-(三甲基矽烷基V2-丙炔基VI,2.3-三唑-1- 基甲基1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基）呤唑啶-2-酮（參考例2)(620毫克，1·69 毫莫耳）與1-三甲基矽烷基-1，4-戊二炔（461毫克，3.38毫莫 耳）、2,6-二甲基吡啶（199毫克，3.38毫莫耳）及碘化銅（10 毫莫耳％)如實例35所述般反應。在矽膠上快速層析以2.5% 甲醇之二氯甲烷純化，獲得白色固體之標題產物（525毫 克）。 MS(ESP): 502·98(ΜΗ+)對 C23H27FN404SSi iH-NMR (DMS〇-d^>5:0.00 (s，9H); 2.96 (m，2H); 3·34 (m，2H); 3.68 (s，2H); 3.91 (m，3H); 4.28 (dd，1H); 4.85 (m，2H); 5.19 (m，1H); 5.81 (m，1H); 7.26 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7.43 (m，1H); 8.01 (s， 1H)。 實例 41 : (5R)-3-「4-n,l-二氣代- 3,6-二氫- 2H-4 喃-4-基）-3-氟笨基1-5-|~4“二甲胺基-2-丁炔基）-1,2,3-三唑-1-基1甲基1 嘮唑啶-2-酮
-118- 200403241 (112)
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氳-2H-P塞喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-(2-丙炔基卜丨又弘三唑-丨·基甲基p号唑啶-2-酮（實 例40)( 150亳克，0.35毫莫耳）與甲醛（57毫克，〇·7毫莫耳）於 乙腈（1 0毫升）中混合，添加碘化銅（3 5毫克，丨0毫莫耳％)， 接著添加二甲胺（32毫克，〇·7毫莫耳）及所得混合物在80°C 攪拌12小時。真空移除溶劑及殘留物藉逆相層析以 15%-95%乙腈之水（含〇·ΐ % TFA)純化，獲得TFA鹽之標題產 物（85毫克）。
MS(ESP): 516·94(ΜΗ+)對 C23H26FN504S iH-NMR (DMSO-dy(TFA 鹽）δ:2.72 (s, 6H); 2.96 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.72 (s，2H); 3.92 (m，3H); 4.05 (s，2H); 4.22 (dd，1H); 4.78 (d， 2H); 5.18 (m, 1H); 5.81 (m? 1H); 7.22 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m，1H); 8.05 (s，1H); 9.95 (brs，1H) 〇 實例 42 : (5ΙΟ-3-[4-Π·1-二氫代-3·6-二 -2H-4 喃-4-基）-3-氟笨墓1-5-[ 4-(4-二乙胺某-2-丁炔某〉-1.2.3 -三唑-1-基甲某1
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-(2-丙炔基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]哼唑啶_2_酮（實 例40)( 150毫克，0.35毫莫耳）與二乙胺（51毫克，〇·7毫莫耳） 如實例41所述般反應，獲得125毫克標題化合物。 -119- 200403241 (113) 發明，明續^頁丨
MS(ESP): 516.94(MH+)對 C25H30FN5〇4S
1 H-NMR (DMSO-diKTFA 鹽）δ:1·15 (t，6H); 2.96 (m，2H); 3·18 (m， 4H); 3.36 (m，2H); 3.72 (s，2H); 3.92 (m，2H); 3.92 (m，1H); 4.10 (s， 2H); 4.22 (dd，1H); 4.78 (d，2H); 5.18 (m，1H); 5·81 (m，1H); 7.22 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7.42 (m，1H); 8.05 (s，1H); 9.85 (brs，1H)。 實例 43 : (510-3-「4-(1,1-二氣代-3,6-二氫-211-遠喃-4-基）-3-氣笨基卜5·「4_ (4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）-2-丁炔基1,2,3-三唑-1 -基甲基1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氮-2H-p塞喃-4-基）-3-氣苯 基]-5-[4-(2-丙炔基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實 例40) (150毫克，0.35毫莫耳）與3-吡咯啉（48.4毫克，0.7毫莫 耳）如實例41所述般反應，獲得50毫克標題化合物。
5 11 ·93(ΜΗ+)對 C25H26FN504S ^-NMR iDMSO-d^5:2.96 (m，2H); 3.3 1 (t，2H); 3.36 (m，2H); 3·92 (m，3H); 4.22 (dd，1H); 4.45 (d，2H); 4.78 (d，2H); 5·18 (m，1H); 5.65 (m，2H); 5.81 (m，1H); 5.92 (d，2H); 6.68 (d，2H); 7.22 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7.42 (m，1H); 8·01 (s，1H)。 貫例 44 · - ^~ 乳代-3,6 -二 jL - 2 H - 口篆喃-4 -基）-3 - 氣笨基1-5-「（4-( 4-(嗎啉某）-2-丁炔基1.2.3-三唑-1-基）甲 -120- 200403241 (114) 發明說明續頁； 某1噚唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l，l -二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]_5-[4-(2-丙炔基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實 例40) ( 150毫克，0.35毫莫耳）與嗎啉（61毫克，0.7毫莫耳）如 實例41所述般反應，獲得175毫克標題化合物。
MS(ESP): 530·89(ΜΗ+)對 C25H28FN5〇5S
1H-NMR (DMS〇-dy(TFA 鹽）δ:3·66 (t，4H); 4.26 (m，2H); 4·43 (d， 2H); 4.57 (m，2H); 4.84 (t，4H); 5.04 (s，2H); 5.19 (m，2H); 5.25 (m， 1H); 5·40 (dd，1H); 6.15 (m，2H); 6.46 (m，1H); 6·95 (m，1H); 8.34 (m，1H); 8.44 (m，1H); 8.69 (s，1H); 8.82 (m，1H); 9.32 (s，1H) 〇 實例 45 : (5R)-3-l~4-n,l-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4-基）-3-氟笨基-乙炔基1,2,3-三唑-1-基1甲基1哼唑 < -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l - 一 氧代-3,6-二鼠-2H-pj 喃-4-基）-3 -氣丰 基]-5-[4-((2-三甲基矽烷基）乙炔基）-1，2,3-三唑-1-基甲基] 吟唑啶-2-酮（中間物6)(11.5克，23.5毫莫耳）溶於甲醇（100 毫升），添加氫氧化鉀（1 Μ，36毫升）及混合物在室溫攪拌4 -121 - (115) 200403241 mmm 小時。添加HCl水溶液（2 v ^ 24¾升），蒸發過f甲醇及殘 留物以二氯甲燒萃取。妆 吹集有機相及濃縮，殘留物溶於 10%甲醇與二氯甲烷之混厶仏丄 ρ ,,, 0物中，接著添加己烷及過濾收 集所得沉澱獲得標題產物（8 8克丨。
Μ§(ΜΖ)Μ17·24(ΜΗ+)對 Cl9Hi7FN4〇4S ^-NMR fDMSO-d^5:2.Qfi — {m> 2H); 3.34 (m, 2H); 3.92 (m? 3H); 4.22 (dd? 1H); 4.38 (s5 1H); 4 ,, ’ ·82 (d，2H); 5.18 (m，1H); 5.81 (m，1H); 7.22 (m，1H); 7.38 (m，1H)· 7 ^ ’ 、 J，7·42 (m，1H); 8.51 (s，1H)。 此化合物之中間物製備如下. 中間物 6: i5R)-3-「4-M& ~~戈·3,6-二新.-2H-噻」南 氟苯基1-5-Γ4-Κ2-三甲Α奶 ~~ 基）乙炔某Vl，2,i-三唑^^ 甲基lg号唑啶-2-酮
基]-5-(®氮基甲基）gw坐< 溶於無水乙腈，添加丁、】 氫-2Η-嘧喃-4-基）-3-氟苯 •2-酮（參考例2)(11克，30毫莫 3、二炔基（三甲基）矽烷（5.8克 耳）
47.5¾ 莫耳）、2,6-二甲 、 〜 ---“八 I ; /人研儿 (571毫克，10毫莫耳％)及戶斤 、 厅件 匕合物在至溫攪拌12小時 混合物倒入水（250毫升）中並攪拌1〇分鐘。過遽所形成之 吨啶（3.53克，33毫莫耳）及碘化 澱，以水及乙醚（3x50毫升）洗滌。收集固體及高真空下乾 燥，獲得標題產物（11.8克）。 MSiESP): 489.24(MH+)對 C22H25FN4〇4SSi -122- 200403241 (116) 發明說明續頁i 丨 H-NMR (DMSO-d^)3:0.01 (s，9H); 2·96 (m，2H); 3.34 (m，2H); 3·91 (m，3H); 4.28 (dd，1H); 4.85 (m，2H); 5.20 (m，1H); 5.81 (m，1H); 7.26 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7.43 (m，1H); 8.51 (s，1H)。 實例 46 : (5R)-3-f4-n,l-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4- 基）-3 -氟笨基1-5 -「4 -羥基-1,2,3 -三唑-1-基甲基1呤唑啶-2-酮
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2士嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4-乙氧基-1，2,3-三唑-1-基甲基]吟唑啶-2-酮（實例 35)(390毫克，0.89毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（5毫升），冷 卻至0°C，經針筒添加三溴化硼，接著混合物溫至45t並 攪拌48小時。以水（10毫升）逐滴驟冷接著以二氯甲烷萃 取。合併之有機層真空濃縮及殘留物藉逆相層析以 5%-95%乙腈之水（含0.1% TFA)純化，獲得標題產物（221毫 克）。
MS(ESPV. 408·92(ΜΗ+)對 C17H17FN405S jH-NMR fDMSO-d.)5:2.92 (m，2H); 3.34 (m，2H); 3.91 (m，1H); 3·92 (m，2H); 4.22 (dd，1H); 4.70 (d，2H); 5.14 (m，1H); 5.81 (m， 1H); 7.28 (m，1H); 7.36 (m，1H); 7.37 (s，1H); 7.44 (m，1H); 10.01 (brs，1H)。 實例4 7 : ( 5 R) - 3 -「3 -氟-4 “ 4 -甲基-1 H -咪唑-1 -基）笨基卜 5-「4-(氟甲基）-1Η-1,2.3-三唑-1-基甲基1哼唑啶-2-酮 -123- 200403241
雙[(2-甲氧基乙基）胺基]硫三氟化物（150微升，0.81毫莫 耳）在-78°C添加至（5R)-3-[3 -氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 苯基]-5-[4-(羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]-1,3-嘮唑啶 -2-酮（實例48) (222毫克，0.60毫莫耳）之二氯曱烷（2毫升）溶 液中。反應混合物逐漸溫至室溫。20小時後，反應混合物 加熱至40°C歷時3小時後，冷卻至室溫及以甲醇驟冷。在 矽膠上以7.5%曱醇之二氯曱烷純化，獲得36毫克產物。 MSfAPCI): 375.0(MH+)，C17H16F2N6〇2 iH-NMR (DMS〇-d^)3:2.15 (s，3H); 3·94 (dd，1H); 4.29 (t，1H); 4·86 (d，2H); 5.17 (m，1H); 5·38 (s，1H); 5.54 (s，1H); 7.72 (s，1H); 7.39 (dd，1H); 7.61 (t，1H); 7.66 (dd，1H); 7·86 (s，1H); 8.37 (d，1H)。 實例48 : (5R)-3-「3-氣-4-M-甲基-1H-咪唑-1-基）笨
墓1-5-「4-(羥基甲基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1-1,3-哼唑啶 -2 -酉同
炔丙醇（79微升，1.3毫莫耳）、硫酸銅（37微升之0·30 Μ水 溶液，11微莫耳）及抗壞血酸鈉（112微升之1.0 Μ水溶液，0.11 毫莫耳）添加至（5 R)-5-(疊氮基甲基）-3-[3 -氟-4-(4 -甲基 -1 H -咪唑-1 -基）苯基]-1，3 -呤唑啶-2 -酮（中間物7)(0.355 -124- 200403241 (118) 發明說明續頁； 克，1.12毫莫耳）之乙醇（2毫升）及水（2毫升）之溶液中。反 應混合物在室溫攪拌24小時。水相以二氯甲烷萃取3次， 有機層合併並以食鹽水洗滌一次及以硫酸鎂乾燥。在矽膠 上以10%至14%甲醇之二氯曱烷層析，獲得0.197克標題化 合物。 MSfAPCI): 373.0(MH+)，C17H17FN6〇3
]H-NMR fDMSO-d.)5:2,15 (s，3H); 3.92 (dd，1H); 4·27 (t，1H); 4·50 (d，2H); 4.80 (d，2H); 5.15 (m，1H); 5·20 (t，1H); 7·22 (s，1H); 7.39 (dd，1H); 7.61 (t，1H); 7.67 (dd，1H); 7.86 (s，1H); 8.01 (s，1H)。 此實例之中間物製備如下： 中間物7: (5R)-5-(疊氮基甲基）-3-「3-氣-4-Μ-甲基-1H-咪唑 -1-基）苯基1-1,3-噚唑啶-2-酮
疊氮化鈉（0.596克，9.08毫莫耳）及18-冠狀醚-6(0.025克， 0.095毫莫耳）添加至甲烷磺酸（5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-氧代-1，3-噚唑啶-5-基甲基酯（WO 01/81350)(3.161克，8.56毫莫耳）之DMF(8.5毫升）溶液中。反 應混合物在氮氣中加熱至90°C歷時19小時。倒入乙酸乙酯 及水之混合物中及以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層以 食鹽水洗滌一次，以硫酸鈉乾燥，過濾及真空移除溶劑， 獲得1.94克白色固體之產物。 -125 - 200403241 (119) 發明說明績頁:: MS(ESP): 317.13(MH + )#CiaHi,FN.O, ^-NMR iDMSO-d.)5:2.16 (s，3H); 3.70 (dd，1H); 3.78 (dd，1H); 3.82 (dd，1H); 4.18 (t，1H); 4.92 (m，1H); 7.21 (s，1H); 4.75 (dd，1H); 7.62 (t，1H); 7.73 (dd，1H); 7.85 (s，1H)。 實例 49 : (5ΙΟ-3-「4-Π,1-二氣代-3,6-二氫-2H- 4 喃-4-基）-3,5-二氣笨基1-5-「（4-硫甲基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1吟 口坐< -2 -酉同
(5R)-3-[4-(3,6 -—氮-1，1 -—氧代-2 Η -p塞喃-4 -基）-3，5 --一
氟苯基]-5-[曱基磺醯基氧基甲基]-2-嘮唑啶酮（WO 01/81350 A1) (2.0克，4.59毫莫耳）及 4-甲硫基-1，2,3-三唑（458 毫克，5.51毫莫耳）溶於DMF(5毫升）。添加碳酸鈽（2.24克， 6.89毫莫耳）及反應混合物在室溫攪拌12小時。以乙酸乙酯 (20毫升）稀釋，以飽和氯化銨水溶液（1 〇毫升）、水（1 〇毫升） 及食鹽水（10毫升）洗務及以硫酸鎂乾燥。真空移除溶劑及 粗產物藉矽膠快速層析以10%乙酸乙酯之甲苯純化，獲得 66毫克標題化合物。 MS(ESP): 45 7.12(MH+HiC18H18F2N404S2 ^-NMR (DMSO-d^5:2.52 (s，3H); 2·86 (m，2H); 3.36 (m，2H); 3·90 (m，1H); 3·95 (m，2H); 4.25 (dd，1H); 4·80 (d，2H); 5·18 (m，1H); 5.78 (s，1H); 7.32 (d，2H); 8.22 (s，1H)。 -126- (120) 200403241 發明說明續寊: —氧代
此實例之中間物： (SRm 4-(3,6-二氮- 艾某1 - 5 -「甲基磺醯某氣某^
係如WO 01/81350 A1第97頁所述般製備 音例 50 : (5ΙΟ-3·「4-Π·1-二氧 某— 耽冬基 1-5-^4-¾ 丙某二^2 $ = 咗-2-酮 (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫_211-嘧喃-4-基）-3,5-二氟 苯基]-5-疊氮基甲基崎唑啶-2-酮（WO 01/81350 Al)(450毫 克，1.17毫莫耳）及1-乙炔基環丙烷（232毫克’ 3.51毫莫耳） 於無水1，4 -二17号燒（1 · 0毫升）中在微波反應管中混合。所得 混合物在180°C攪拌30分鐘。真空移除溶劑及殘留物藉石夕 膠快速層析以5%曱醇之二氯甲烷純化，獲得兩種幾何異 構物（4-、5-取代之三唑，比例1:1)之混合物之標題產物（552 毫克）。 2H); 0·89 (m， MS(ESP): 45 0.97(MH+)對 C2〇H2〇F2N404S iH-NMR iDMSP-dJCAlAi^·之異構^·δ·〇·6β ㈣ 3.37 (m，2H); 3.89 (m，1H); 3.95 2H); 1.95 (m，1H); 2·86 (m，2H); -127- 200403241 (121) 發明放明續頁: (m，2H); 4.24 (dd，1H); 4.73 (d，2H); 5.14 (m，1H); 5.78 (m，1H); 7.31 (d，2H); 7.88 (s，1H)。 實例 51 : (5RV3-「4-n，l-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4-基 V 3,5-二氟笨基1-5-「4-(2-羥基乙基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1吟 - 2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代- 3,6-二氫- 2H-嘍喃-4-基）-3,5-二 氟苯基]-5-疊氮基甲基呤唑啶-2-酮（WO 01/81350 A 1)(2.31 克，6.0毫莫耳）及3-丁炔-1-醇（1.26克，18毫莫耳）如實例50 所述般反應。在矽膠上快速層析以50%己烷純化，獲得標 題化合物（800毫克）及對應之5-取代之幾何異構物（700毫 克）。
MS(ESP): 々SS.lUMH+eiCHHaFsNesS iH-NMR (DMSO-d^)5:2.77 (t，2H); 2.86 (m，2H); 3.37 (m，2H); 3·59 (q，2H); 3.88 (m，1H); 3.95 (m，2H); 4.25 (dd，1H); 4.70 (t，1H); 4.76 (d，2H); 5.16 (m，1H); 5.78 (s，1H); 7.32 (d，2H); 7.93 (s，1H) 〇 基1-5-(眷氤基甲某）哼唑啶-2-酮 -128- 發Η月說明續頁: 200403241 (122) 如WO 01/8135〇 Α1所述般製備（實例86之中間物）。 實例 52 : (5ΙΟ-3-「4-Π,1-二氣代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基 3,5-二氟笨基1-5-「4-乙烯基-1,2,3 -三唑-1-基甲基1崎唑啶 _ 2 -酉同
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-魂喃-4-基）-3,5-二氟 苯基]-5-[4-(2-羥基乙基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]吟唑啶-2-酮（實例51)(142毫克，0.31毫莫耳）懸浮於無水氯仿（15毫升） 中，添加亞硫醯氯（37毫克，0.93毫莫耳）及所得混合物回 流12小時。真空移除溶劑及過量亞硫酿氯及殘留物溶於乙 腈（15毫升），添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（71毫 克，0.47毫莫耳）及所得混合物回流12小時。真空蒸發溶劑 及殘留物藉矽膠快速層析以1.5%甲醇之二氯甲烷純化，獲 仔標題產物（100¾克）。
MSfESP): 43 7.2 6(MH+)，C19H18F2N404S iH-NMR (DMSO-d^)5:2.86 (m，2H); 3.37 (m，2H); 3.92 (m，1H); 3.93 (m，2H); 4.25 (dd，1H); 4·81 (d，2H); 5.18 (m，1H); 5.31 (d，1H); 5.78 (m，1H); .86 (d，1H); 6.72 (m，1H); 7.32 (d，2H); 8.28 (s，1H)。 實例 53 : (5ΙΟ-3-「4-Π .1-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4-基）-3,5-二氟笨基1-5-「4-甲氣基甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基1-1,3-口咢口坐淀-2 -酉同 -129- 200403241
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3,5-二氟 苯基]-5-(疊氮基甲基）-l，3-噚唑啶-2-酮（WO 01/81350 Al) (0.5克，1.3毫莫耳）及炔丙基甲基醚（1毫升，11.9毫莫耳） 於甲苯（4毫升）中混合。混合物在100°C攪拌16小時，獲得 兩種幾何異構產物之混合物：tic Rf’s分別為0.45及0.25(矽 膠，40%乙腈於二氯甲烷）。混合物藉矽膠快速層析以10% 至50%乙腈之二氯甲烷梯度溶離而解析。層析後移動在較 下面之物質（Rf=0.25)自二氯甲烷與乙醚溶液沉澱，獲得 0·26克（44%)白色粉末之標題化合物。結構由NOE實驗確 認。 MSiESP):
iH-NMR (ΡΜ80-(ΐρδ:2·86 (m，2H); 3·25 (s，3H); 3.37 (t，2H); 3·92 (m，3H); 4.26 (dd，1H); 4.46 (s，2H); 4.83 (d，2H); 5.19 (m，1H); 5·77 (m，1H); 7.32 (d，2H); 8.16 (s，1H)。 實例 54 : (5ΙΟ-3-「4-Π,1-二氣代-3,6-二氢-2H-口塞喃-4-基 V 3,5-二氟笨基1-5-「（4-氣甲基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1呤唑啶 -2 -酉同
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2士噻喃-4-基）-3,5-二氟 -130- 200403241 (124) 發曰月說萌續頁: 苯基]-5-疊氮基甲基呤唑啶-2_酮（w〇 01/81350 Al)(500毫 克’ 1.3毫莫耳）及炔丙基氯（15克，20毫莫耳）添加至甲苯 (1毫升）中並於Personal化學公司之微波爐反應器中在125 °C加熱25分鐘。接著添加Et〇Ac(20毫升）及有機層以水（2x10 毫升）及食鹽水（2x10毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥接著真空濃 縮。在石夕膠上以〇- 5%甲醇之二氯甲烷層析，獲得標題化合 物（72毫克）。
MSCESP): 459.16(MH-)#Cl8H17F2N404S \H：NMR (DMSO-d,6X5:2.85 (m? 2H); 3.6 (m, 2H); 3.91 (m, 3H); 4.26 (t，1H); 4.84 (m，4H); 5.18 (m，1H); 5.77 (s，1H); 7.32 (d，2H); 8.27 (s，1H) 〇 實例 55 : (5IO-3-「4“U_ 氧代-3.6-二氫-2H-嚓喃-4-某
(511)-344-(1,1-二氧代 _3，卜 冬基]-5-®氣基甲基w号
其 j 签可唑啶-2-酮（WO 01/81350 Al)(500 毫
-131- 200403241 (125) 發明說明續頁丨 合物（10.5毫克）。
MS(ESP): 43 5.20(MH + #iC19H16F2N4〇4S ^-NMR (DMSO-d.)5:2.86 (s，2H); 3·36 (m，2H); 3·69 (m，3H); 4.26 (s，1H); 4.46 (s，1H); 4.85 (m，2H); 5.2 (m，1H); 5.78 (s，1H); 7·32 (d，2H); 8.54 (s，1H)。 實例 56 : (5R)-3-「4-n J-二氣代-3,6-二氫-2H-4 喃-4-基）-
3,5-二氣笨基l-5-Μ-Π,Ι-二甲基乙氣基）羰基胺基甲 基1-1,2.3-三唑-1-基甲基1吟唑啶-2-酮
(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3,5-二氟 苯基]-5-疊氮基甲基呤唑啶-2-酮（WO 01/81350 Al)(500毫 克，1.3毫莫耳）及丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯（1.5克，9.7 毫莫耳）如實例54所述般反應。在矽膠上以0-5%甲醇之二 氯甲烷層析，獲得標題產物（67.5毫克）。
MSfAPCn： 539·0(ΜΗ+)對 C23H27F2N506S !H-NMR fDMSO-d^S:!^ (m，9H); 2.86 (s，2H); 3.34 (m，3H); 3.89 (m，1H); 3.89 (m，1H); 3.95 (s，2H); 4.17 (s，2H); 4.24 (t，1H); 4.81 (m，2H); 5.16 (m，1H); 5.77 (s，1H); 7.34 (d，3H); 7.94 (s，1H)。 實例 57 : (5ΙΟ-3-「4-Π,1-二氣代-3,6-二氤-2H-嘧喃-4-基）-3,5-二氟笨基1-5-2-氣乙基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1呤唑 淀-2 -酉同 132- 200403241 (126)
發明說明續頁· (5尺）-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2士噻喃-4_基）-3,5-二氟 苯基]_5-[4-(2-羥基乙基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮（實例51)(300毫克，0.66毫莫耳）與亞硫醯氯（78.5毫克， 1.98毫莫耳）如實例52所述般反應。在矽膠上以2.5%甲醇之 二氯甲烷層析，獲得標題化合物（285毫克）。
MSfESP): 473·07(ΜΗ+)對 CmHmCIF^C^S !H-NMR (000105:3.04 (m，2H); 3.2 1 (t，2H); 3.25 (m，2H); 3.79 (m， 2H); 3.85 (m，2H); 3.96 (m，1H); 4.16 (dd，1H); 4.77 (d，2H); 5.33 (m，1H); 5.77 (m，1H); 7.09 (d，2H); 7.67 (s，1H)。 實例 5 8 : ( 5 R) - 3 - f 4 - Π , 1 -二氣代-3,6 -二氫-2 H -嘧喃-4-基）-3,5-二氟笨基1-5-「（4-硝基）-1, 2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶 -2-i同
(511)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-21嘧喃-4-基）-3,5-二氟 苯基]-5-疊氮基甲基噚唑啶-2-酮（WO 01/81350 Al)(200毫 克，0.44毫莫耳）及1-二甲胺基-2-硝基乙晞（153毫克，1·32 毫莫耳）於無水1，4-二哼烷（0·5毫升）中在微波反應管中混 合。所得混合物在150°C微波30分鐘。真空移除溶劑及殘 留物藉矽膠快速層析以1.25%甲醇之二氯甲烷純化，獲得 標題產物（5 0毫克）。 200403241 (127) 發明說明績頁丨 .%< v.x.X.sS*· . v.»/»v .·,···{ Μ^ΙΜ£1ι 911·15(2ΜΗ+)對 C17H15F2N506S · ^-NMR (DMSO-d^5:2.86 (m，2H); 3.37 (m，2H); 3.96 (m，2H); 3.97 (m, 1H); 4.25 (dd5 1H); 4.96 (d? 2H); 5.26 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 7·37 (d，2H); 9.40 (s，1H)。 實例 59 : (5R)-3-「4-n,l-二氣代- 3,6-二氫- 2H-4 喃-4-基）-3,5-二氟笨基1-5-「5-硫甲基-2!1-四唑-2-基甲基1哼唑啶-2-
(5 R) - 3 - [ 4-(3，6-二鼠-1，1-二氧代- 2H-p 塞喃-4-基）-3,5-二氣 苯基]-5-(羥基甲基）-2-嘮唑啶酮（WO 01/81350 Al)(500毫 克，1.39毫莫耳）、5-(硫甲基）-1Η-四唑（178毫克，1.53毫莫 耳）、偶氮二羧酸二異丙基酯（309毫克，1.53毫莫耳）及聚苯 乙晞-三苯膦（1.73毫莫耳/克負載：Argonaut技術公司，Foster 市，CA USA，1.02克，1.73毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中 混合。在室溫攪拌12小時，過濾及以NH4C1水溶液及食鹽 水洗滌。真空移除溶劑及粗產物藉矽膠快速層析以2%曱 醇之二氯甲烷純化，獲得232毫克標題化合物。 MS(ESP): 458·14(ΜΗ + )對 C17H17F2N504S2 1 H-NMR (DMSO-dJ5:2.62 (s，3H); 2.86 (m，2H); 3.37 (m，2H); 3·91 (m，1H); 3.95 (m，2H); 4.29 (dd，1H); 5.18 (m，2H); 5.31 (m，1H); 5.78 (s，1H); 7.31 (d，2H)。 此實例之中間物如下製備： -134- 200403241 (128) 發明說明續頁 (510-3-「4-(3,6-二氫-1,1-二氣代-21^4喃-4-基>)-3.5-二氣笨 基1-5-(羥基甲基）-2-崎唑啶酮 F 〇
F 〇 〇 此化合物係依據WO 01/81350 A1第96頁製備。
實例 6 0 : ( 5 R) - 3 -「4 - Π , 1 -二氣代-3,6 -二氫-2 Η - 4 喃-4 -基）-3,5-二氟笨基1-5-「5“甲基氰基）四唑-2-基甲基1呤唑啶-2-
丙二腈（11克，0.167莫耳）、疊氮化鈉（10.8克，0.166莫耳） 及氯化銨（8.92克，0.167莫耳）懸浮於DMF(50毫升）中及在80 °C加熱16小時。混合物倒入水中，以濃HC1酸化，及以二 氯甲烷萃取2次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥及蒸發獲得 棕色油，其於真空中乾燥後獲得結晶。收集此結晶並以二 鼠甲坑洗丨條獲仔淡掠色結晶固體之1H-四唆-5-基乙赌 (CAS# 13616-36-9)(2.92 克，16%)。 1 H-四唑-5-基乙腈（0.27 克，2.48毫莫耳）、（5R)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2H-嘍喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-(羥基甲 基）-1，3-口号唑啶-2-酮（W0 01/81350 A1)(0.50克，1·39毫莫耳） 及三苯膦（0.55克，2.1毫莫耳）於無水四氫呋喃（5毫升）中混 合，及於冰浴上冷卻。以數分鐘滴佳偶氮二羧酸二異丙酯 -135- 200403241 (129) 發明說明續頁; (0.41毫升，2.58毫莫耳）及混合物攪拌下以16小時緩慢溫至 幸 室溫。添加甲醇（3毫升），接著蒸發及藉矽膠層析以10%至 1 5%乙腈之二氯甲烷純化。層析後所得物質自二氯甲烷與 乙醚溶液沉澱，移除殘留之三苯膦氧化物。獲得白色固粉 末之標題化合物（0.495克，79%)。 · MSTESP): 451.0(MH + )對 C18Hi6F2N604S ， !H-NMR fDMSO-d.)5:2.86 (m，2H); 3.36 (m，2H); 3.93 (m，3H); 一 4.31 (t，1H); 4.55 (s，2H); 5·17 (dd，1H); 5.26 (m，1H); 5.32 (m，1H); φ 5.77 (m，1H); 7.33 (dm，2H)。 實例 61 : (5!0-3-「4-(1,1-二氣代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3,5-二氟笨基1-5-「5-環丙基- 2H-四唑-2-基甲基1噚唑啶-2- 酮
環丙基腈（2毫升，27毫莫耳）添加至0°C之三甲基矽烷基 疊氮化物（4.3毫升，32.5毫莫耳）及三甲基鋁（16毫升2M甲 苯溶液，3 2毫莫耳）溶液中。移開冷卻浴，混合物在室溫 攪拌1 5分鐘，接著溫至8 0 °C歷時1 6小時。溶液小心添加至 冰與IN HC1漿液中，接著以濃HC1酸化及以乙酸乙酯萃取2 次。合併之有機相以飽和NaCl洗滌，以硫酸鈉乾燥，及蒸 發獲得固體殘留物。以1 : 1己烷：乙酸乙酯分散獲得白色結 晶固體之5-環丙基-1H-四唑（CAS# 27943-07-3)( 1.5克， 51%)。 -136- 200403241 (130) 發明說明續頁: 5-環丙基-1H -四口圭（0.183 克 ’ 1.66毫莫尋）、（5R)-3-[4-(l，l- < 二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-(經基甲 基）-1，3-哼唑啶-2-酮（WO 01/81350 A 1)(0.3 克，0.84毫莫耳）、 聚苯乙婦-二苯膦（1 ·73耄莫耳/克負載：Argonaut技術公司’
Foster市，CA US A，1.46克，2.53毫莫耳）及偶氮二羧酸二 異丙基酯（0.33¾升，1.68亳莫耳）如實例58所述般反應。以 β 矽膠層析以1 〇%乙腈之二氯甲烷純化。層析後所得物質自 . 二氯甲虎與乙醚之溶液沉澱，獲得白色粉末之標題化合物 春 (0.28 克，74%) 0 MS(ESPU 452.0(MH+)fj-cl9H19F2N5〇4s iH-NMR φΜ^〇^1δ··0·83 (m，2H); 1·〇5 (m，2H); 2·18 (m，1H); 2.87 (bm, 2H); 3.37 (m5 2H)； 3.9〇 (dd? 1H); 3.95 (bs, 2H)； 4.28 (t? 1H); 5.04 (dd，1H); 5·1〇 (dd，m); 5 28 (m，ih); 5 77 (t，1H); 7·29 (d，2H)。 -137·
Claims (1)
- 200403241 拾、申請專利範圍 1. 一種式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或其活體内可 水解酯，(I) 其中-N-HET係選自下列結構（la)至（If):其中u及v獨立為0或1 ; R1係選自下列所成組群之基： (Rla)其中R1為ι|素、羥基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)晞 基氧基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基（視情況在終端碳上 經 CH2=CH-、二（1-4C)烷基胺基、AR2、AR2a或 AR2b取 代，其中AR2、AR2a及AR2b如下列定義）、（3-6C)環烷基、 200403241 申餐專利範園續頁4 一二…-'―一 — (3-6C)環晞基、胺基、（1-4C)烷基胺基、二- U-4C)烷基 胺基、（2-4C)埽基胺基、（1-4C)烷基- S(〇)q-(其中q為〇、 1或2)、（1-4C)烷基羰基胺基； 或R1係選自下列組群： (Rib)其中R1為（1-4C)烷基，其係經一個選自下列之取 代基取代··羥基、鹵基、（1-4 C)烷氧基、胺基、（1-4C) 烷基胺基、二（1-4C)烷基胺基、氰基、疊氮基、（2-4C) 烯基氧基、（1-4C)烷基-S(0)q-(其中q為0、1或2)、 八111-3(〇）9-(其中9為0、1或2及八111如後述定義）、 AR2-S(0)q-(其中 q為 0、1或 2)、AR2a-S(〇)q_(其中 q為 〇、 1或2)、芊基-S(0)q-(其中q為〇、1或2)、（3-6C)環烷基、 (3-6C)環婦基、（1-4C)烷基-OCO-NH-、（1-4C)烷基 -NHC0-0-、（1-4C)烷基胺基羰基、二（卜4C)烷基胺基 羰基、H2NC( = NH)S-; 或R1係選自式（Rlcl)之基： (R1 cl)含1或2個獨立選自Ο、N及S(視情況經氧化）之雜 原子且經環氮原子或碳原子键結之完全飽和4-員單 環；或 或R1係選自下列之基： (Rid)氰基、硝基、疊氮基、甲醯基、（HC)烷基羰基、 (1-4C)烷氧基羰基、H2NC(〇）-、（U-4C)燒基）NHC(O)-; 及（R1 a)、（Rib)或（Rlcl)各基團中其中各例出現之含烷 基、晞基、炔基、環烷基或環烯基之R1取代基係視情 況在可提供之破原子上進一步經一、二、二或多個獨 200403241 申請專利範圍續頁 立選自F、Cl、Br、OH及CN之取代基取代； Q係選自Q1至Q6 : RT Q1 TQ3 Q4 Q5 Q6 其中 R2及 R3獨立選自 Η、F、CM、CF3、OMe、SMe、Me 及 Et ; 其中1為o或s ; 其中T係選自下列（ΤΑ)至（TE)(其中AR1、AR2、AR2a、 AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1 及 CY2如下 述定義）； (ΤΑ) T係選自下列基： (TAa) AR1 或 AR3 ;或 (TAb)式（TAbl)至（TAb6)之基： R6(TAbl) (TAb2)200403241 申請專利範圍續頁.(TAb4) (TAb5) (TAb6) 其中： R6係選自（若適當彼此獨立）氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷 氧基羰基、（1-4C)烷醯基、胺基甲醯基及氰基； R4及R5獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、氰基、疊氮基、 硝基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基 S(0)q-(q為 0、1或 2)、 (1-4C)烷醯基、（1-4C)烷氧基羰基、芊氧基-(1-4C)烷 基、（2-4 C)烷醯基胺基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞 胺基、-CONRcRv及-NRcRv其中前述R4及R5所含之任何 (1 - 4 C)烷基視情況經高達3個獨立選自羥基或疊氮基 (此取代基均不位於烷氧基之C1，且排除同碳上雙取 代）、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4 C)烷氧基、 (2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞胺 基、（1-4C)烷基 S(〇）q-(q 為 0、1 或 2)、（1-4C)烷基 S〇2-NRv-、（1-4C)燒氧基談基、-CONRcRv及-NRcRv(不 在烷氧基之C1上，且排除同碳雙取代）之取代基取代； 其中Rv為氫或（1 - 4C)烷基及Rc如後述定義； R4及R5又可獨立選自（1 - 4 C)燒基{視情況經高達3個獨 立選自輕基或疊氮基（此取代基均不位於燒氧基之Cl，且排除同碳上雙取代）、氧代基、三氟甲基、氰基、 硝基、（1 - 4 C) 氧基、（2 _ 4 c)燒醯基氧基、經基亞胺基、 (1-4C)烷氧基亞胺基、（丨-^)烷基s(〇)q-(q為〇、]或2)、 (1-4C)燒基 S02-NRv-、（1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv 及-NRcRv(不在烷氧基之〇1上，且排除同碳雙取代）之 取代基取代，其中Rv為氫或（i-4C)燒基} ; Rc如後述定 義；及其中 前述剛述及之視情況取代基中所含之任何（丨_ 4 c)烷基 (當R及R5獨立為（1 _ 4 C)燒基時）本身可視情況經高達 三個獨立選自羥基（不位於烷氧基之C1，且排除同碳上 雙取代）、氧代基、三氣甲基、氨基、硝基、（l-4C)k 氧基、（2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基 亞胺基、（1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或2)、（1-4C)烷基 S02-NRv-、（1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv 及-NRcRv(不 在烷氧基之C1上，且排除同碳雙取代）之取代基取代； 其中Rv為氫或0-4C)烷基及Rc如後述定義； 或R4係選自下列（TAba)至（TAbc)基之一，或（若適當）r4 及R5之一係選自上述R4及R5所列之基，及另一者係選 自下列（TAba)至（TAbc)基之一， (TAba)式（TAbal)之基：(TAbal) 申讀:專利範圍續頁J 其中ZG為氫或（i_4C)燒基； X0及YG獨立選自氫、（1 _4 C)烷基、（1 - 4C)燒氧基羰基、 鹵基、氰基、硝基、（1-4C)燒基S(〇)q-(q為〇、1或2)、 RvRwNSCV、三氟甲基、五氟乙基、（1-4C)烷醯基及 -CONRcRw[其中 Rv為氫或基；Rw為氫或（i-4C) 烷基];或 X0及Y0之一係選自上列χ〇及γ〇之基，及另一者係選自 苯基、苯基羰基、-S(0)q-苯基（q為〇、1或2)、&(苯基） 胺基甲醯基、苯基胺基磺醯基、AR2、（AR2)-CO-、 (AR2)-S(0)q-(q為 〇、1或 2)、N-(AR2)胺基甲醯基及（AR2) 胺基續醯基；其中（TAba)中任何苯基可視情況經高達3 個獨立選自（1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵 基及（1 - 4 C)烷基磺醯基之取代基取代； (TAbb)式-Ξ-Η或-ξ-(1-4〇烷基之乙炔； (TAbc)-X1-Y1-AR2 ^ -Xl-Y1-AR2a ^ -X1-Y1-AR2b > -X^Y1-AR3、-Χ^Υ^ΑΓ^α或-xLYlAR^b; 其中X1為化學鍵或-CH(OH)-及 Y1 為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-C〇-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C( = S)NH-(CH2)m-或-C( = 〇）0-(CH2)m·; 或其中 X1 為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-及 Y1 為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、 •C( = S)NH-(CH2)m-、-C( = 0)0-(CH2)m-或-S(0)q-(CH2)m-; 或其中 X1 為-CH20-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基）-及 Y1 為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C( = S)NH-(CH2)m-;及當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基）-時，額外之Y1 為-S02-，及當 X1 為-CH20-或- CH2N((1-4C)烷基）-時，Υ1 為-(CH2)m-;其中η為1、2或3 ; m為0、1、2或3及q為0、 1或2 ;及當Y1為- (CH2)m-NH-(CH2)m-時，各m係獨立選自 〇、1、2或 3;或 (TB) T係選自鹵基、甲醯基或-NRVRw1 ;或係選自下列 基· (TBa) R1GCO-、R10S(O)q-(q為 0、1或 2)或 R10CS-其中R1G係選自下列基： (TBaa) CY1 或 CY2 ; (TBab) (1-4C)垸氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙稀 基、2-(l-4C)烷基乙晞基、2-氰基乙晞基、2-氰基 -2-((l_4C)坑基）乙婦基、2-硝基乙婦基、2-硝基 -2-((l-4C)烷基）乙晞基、2-((l-4C)烷基胺基羰基）乙埽 基、2-((1-4C)烷氧基羰基）乙烯基、2-(AR1)乙晞基或 2-(AR2)乙烯基；或 (TBac) (1-4C)烷基{視情況經一或多個獨立選自下列 之取代基取代：羥基、（1-4 C)烷氧基、（1-4 C)烷醯基、 氰基、鹵基、三氟甲基、（1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、 (1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、N-(1-4C) 烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷基SCCOq-U為〇、1 或 2)、CY1、CY2、AR1、（1-4C)烷基 S(0)pNH·或（1-4C) 烷基 S(0)p-((l_4C)烷基）N-(p為 1 或 2)}; 其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基；fV 200403241 申請專利範圍續頁、 為氫、（1-4C)烷基或（3-8C)環烷基；Rw1為氫、（1-4C) 院基、（3-8C)環烷基、甲醯基、（1-4C)烷基- CO-或（1-4C) 燒基S(0)q-(q為1或2);或 (TC) T係選自式（TC1)至（TC4):(TCI) (TC2) (TC3) (TC4) 其中（TCI)中：>A3-B3-為 >C(Rq)-CH(Rr)-或：>N_CH2-及 G 為-Ο-、-S-、-SO-、-8〇2-或 >N(Rc); 其中（TC2)中：ml 為 0、1或 2; >A3-B3-為〉C=C(Rr)-或 >C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-0-、-S-、-SO-、-S02-或 >N(Rc); 其中（TC3)中·· ml 為 0、1 或 2; >A3-B3-為〉C(Rq)-CH(Rr)-(但 當Rq及Rr均一起為氫時除外）或>N-CH2-及G為-0-、 -S-、-SO-、-S02-或〉N(Rc); 其中（TC4)中：nl為 1 或 2;〇1為 1 或 2及 nl + ol = 2或 3;>A3-B3-為 >C=C(Rr)-或〉C(Rq)-CH(Ri:)-或〉N-CH2-及 G為-0、 -S-、-SO-、-S02-或〉N(Rc) ; Rp為氫、（1-4C)烷基（當此 取代基由〉A3-B3-所定義時除外）、羥基、（卜4C)烷氧基 或（1 - 4 C)烷醯基氧基； 其中（TCI)、（TC2)及（TC4)中；ml、nl 及 〇1如前述（TC) 之定義：>A3-B3-為〉N_CH2-及 G為、〉〇0、>C-OH、〉C-(1-4C)烷氧基、>〇N-OH、>C = N-(1-4C)烷 氧基、〉C = N-NH-(1-4C)垸基、>C = N-N((1-4C)燒基）2(上 述G中最後兩個（1 - 4 C)烷基視情況經羥基取代）或 〉ON-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中〉代表兩個單鍵； Rq為氫、經基、鹵基、（1-4C)烷基或（1-4C)烷醯基氧基； Rr為（若適當獨立為）氫或（1-4C)烷基； R"為氫、（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基、（1-4C)烷基-硫 基-(l-4C)fe基或經基-(1-4C)燒基及R12為-[C(Rr) (Rr)]m2_N(Rr)(Rc)其中 m2為 0、1或 2 ; 及由G、〉A3-B3-及RP所界定之環取代基以外，各環系 統可視情況進一步在不相鄰於>A3-鍵結之碳原子上經 高達兩個獨立選自（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基（包含三 氟甲基）、（1-4C)烷基-硫基- (1-4C)烷基、羥基- (1-4C) 烷基、胺基、胺基-(1 - 4 C)烷基、（1 - 4 C)烷醯基胺基、 (1-4C)烷醯基胺基-(1-4C)烷基、羧基、（1-4C)烷氧基 羰基、ARc-氧基甲基、ARc-硫甲基、氧代基（ = 〇)(當G 為>N-Rc及Rc為前述定義之（Rc2)之基除外）或獨立選自 Rc(若此取代基未於（TC)中定義）之取代基取代；且亦可 經羥基或鹵基取代（僅在當G為-0-或-S-時之最後兩個 視情況取代基時）； 其中ARc係選自後述定義之AR1、AR2、AR2a、AR2b、 CY1及CY2及Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TD) T係選自下列基： (TDa)式（TDal)至（TDa9)之雙環螺-環系統： 200403241A： (TDa1)(TDa2) (TDa3) 申請專:却範圍續頁(TDa4)(TDa5) A： (TDa6)其中： ⑴該A4键聯基為氮原子或sp3或sp2碳原子（雙鍵時若適 當係以任一方向定向）；及 (ii) 標記為*及* *之環碳原子之一係經下列基之一置 換：-NRc-、>CH-NHRc、>CH-NRc-(l-4C)淀基、 >CH-CH2-NHRc、 >CH-CH2-NRc-(l-4C)统基[其中中心 -CH2-鏈键結視情況經（1-4C)烷基單-或二-取代];但當 A4鍵聯基為氮原子或sp2碳原子時，標記*之位置不經含 A4鍵聯基之環中之-NH-置換，且標記為*之位置不經 (TDal)、（TDa4)及（TDa5)中之三個成員環中之-NH-置 換；及 (iii) 該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子經 -10- 200403241 申讀專利範1續頁; 高達2個獨立選自（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基（包含三氟 甲基）、（1 - 4 C)烷基-硫基-(1 - 4 C)烷基、羥基-(1 - 4 C)烷 基、胺基、胺基- (1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基胺基、（1-4C) 烷醯基胺基-(1-4C)烷基、羧基、（1-4C)烷氧基羰基、 AR2-氧基甲基、AR2-硫甲基、氧代基（ = 〇）（當G為〉N-Rc 及Rc為前述定義之（Rc2)之基除外）之取代基取代；且亦 可經羥基或自基取代；及Rc係選自後述定義之（Rcl)至 (Rc5)之基；或 (TDb)含有0、1或2個碳原子之式（TDbl)至（TDbl4)之7-、 8-或9-員雙環系統： 7-員環骨架 <〇 〇 [4,1,0] [3,2,0] [3,1,1] [2,2,1] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) 8-員環骨架 CO =0 [3,3,0] [4,2,0] [4,1,1] [3,2,1] [2,2,2] (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) 9-員環骨架 〇〇 α A [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1] [3,3,1] [3,2,2] (TDb10) (TDb11) (TDb 12) (TDb13) (TDb14) -11 -其中： 係在任何位(ii)該環經由環氮原子或環邛3或sp2碳原自任一環之任 (i)該環系 含有0或g 會係以任一方向取向） •員環中之橋接位置或sp2 以任 方向取 何位置鍵結（而雙鍵若適當 [(TDb2)、（TDb6)及（TDbll)中 4-碳原子除外]; (iii) 在不相鄰该鍵結位置之位置上之環碳原子之一（合 該環含0或S雜原子時除外）係經下列基之一置換： -NRc-[不在橋接頭位置]、>CH-N(H)Rc、>C(H)-NRc-(1-4C)烷基、>C(H)-CH2-NHRc、>C(h)-CH2-NRc-(1-4C) 烷基[其中當在橋接頭位置進行置換時，括弧中所示之 氫原子不存在且其中中心-CH2-鏈鍵結視情況經（1 - 4 C) 烷基取代];但當該環系統經環氮原子或sp2碳原子鍵結 時，環碳原子經-NRc-、0或S之任何置換與鍵聯位置至 少距離2個碳原子；及 (iv) 該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子上 如（TDa)所述之雙環螺-環系統般經取代；及Rc係選自 後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TE)T係選自下列（TE1)至（TE3)之基：(TE1) (TE2) -12- 200403241 m(〇)S、 〇°i OP； (TE3) N—— '()〇； 申請專利範圍續頁3 其中 m為 0、1或 2，及（）ni、（）〇i、（）Πι，、（）〇r、分別代表長度η!、〇i、ηΓ、or、口！及Pl，之碳原子鏈（視情 況如後述AR1之定義般經取代）’且獨立為〇_2，但（TE1) 及（TE2)中，η〗、〇ι、及〇!.總合不超過8(獲得（τ£ΐ)中 最大環大小為14及（ΤΕ2)中為11)，及（ΤΕ3)中，化、〇1、 ηΓ、οΓ、ρΓ總合不超過6(獲得最大環大小為12); 其中Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基； (Rcl)(l-6C)烷基{視情況經一或多個（1-4C)烷醯基（包 含同碳二取代）及/或視情況經氰基、（1-4C)烷氧基、三 氟甲基、（1 - 4 C)烷氧基羰基、苯基（視情況如後述定義 之AR1般取代）、（1 - 4 C)燒基S( 0) q- (q為0、1或2)單取代； 或在（1- 6 C)烷基之第一碳原子以外之任何位置視情況 經一或多個（包含同碳二取代）獨立選自下列羥基及氟 之基取代及/或視情況經氧代基、-NRvRw[其中Rv為氫 或（1 - 4 C)炫基；Rw為氫或（1 - 4 C)院基]、（1 - 6 C)燒醯基 胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、N-(1-4C)烷基-n_(1-6C) 烷醯基胺基、（卜化）垸基S(0)pNH-或（1—4C)院基 S(〇)p-((l-4C)烧基）N-(p為 1 或 2)} ’ (Rc2)甲 Si 基、r 3C〇-、R13S〇2*^ R CS- 其中R13係選自（Rc2a)至（Rc2e) ·· -13- 200403241 申讀7專射載圍續貢: (Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1、CY2 ; (Rc2b)(l-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv 為氫或（1- 4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基]、乙缔基、 2-(l-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙晞基、2·氰基- 2_((1-4C) 烷基）乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基） 乙埽基、2-((1-4C)烷胺基羰基）乙烯基、2-(0-40)烷氧 基羰基）乙烯基、2-(ARl)乙烯基、2_(AR2)乙埽基、 2-(AR2a)乙晞基； ( Rc2c) (1- 10C)烷基 {視情況經一或多個（包含同碳二取代）各獨立選自羥 基、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(卜40)燒氧基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)燒氧基、（i-4C)燒醯基、 羧基、磷醯基[-〇-ρ(〇)(〇η)2及其單-及二·（卜4C)烷氧基 衍生物]、亞磷醯基[-O-P(OH)2及其單-及二- (HC)烷氧 基衍生物]及胺基之基取代；及7或視情況經選自下列 基之一取代：磷酸酯[膦醯基、·Ρ(〇)(〇Η)2及其單-及二 ·( 1- 4C)统氧基衍生物]、亞構酸醋卜Ρ(0Η)2及其單-及二 -(卜4 C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵基、二氟甲基、（1 - 4 C) 烷氧基羰基、（i-4C)烷氧基- (1-4C)燒氧基談基、（He) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)疏氧基幾基、（1-4C)烷胺 基、二-((1-4C)烷基）胺基、（卜6C)烷醯基胺基、（1-4C) 烷氧基羰基胺基、仏（卜4(：)悦基-N-(1-6C)燒酶基胺 基、（1-4C)烷胺基羰基、二（（1_4C)貌基）胺基羰基、 -14- 200403241 (1-4C)烷基 S(0)pNH-、（卜4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷 基）N-、氟（1-4C)烷基 S(0)pNH-、氟（1-4C)烷基 S(0)p((l-4C)烷基）N-、（1-4C)烷基 S(0)q-[(1-4C)烷基 S(〇）q-中之（1 - 4 C)烷基視情況經選自羥基、（1 - 4 C)烷氧 基、（1-4C)烷醯基、磷醯基[-〇-p(〇)(〇h)2及其單·及二 -(1-4C)燒氧基衍生物]、亞磷酿基[-〇-p(〇h)2及其單-及二-(1 - 4 C )燒氧基衍生物]、胺基、氰基、鹵基、三氟 甲基、（1-4C)燒氧基羰基、（l-4C)fe氧基- (l-4C)fe氧 基羰基、（1 - 4 C)烷氧基-(卜4 C)烷氧基-(1 - 4 C)烷氧基羰 基、羧基、（1-4C)烷胺基、二（（1-4C)烷基）胺基、（1-6C) 燒酿基胺基、（1-4C)燒氧基談基胺基、N-(1 · 4 C)燒基 -N-(1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷胺基羰基、二（（1-4C) 燒》基）胺基談基、（1-4C)恍基S(0)pNH-、（l-4C)’fe基 S(0)p-((1-4C)烷基）N- 、 （1-4C)烷基 S(0)q-、 AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、AR3-S(〇）q0以及含 AR2及 AR3 之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基取代]、CY卜CY2、 AR1、AR2、AR3、ARl-O-、AR2-0-、AR3-0-、AR1-S(0)q-、 AR2-S(〇）q-、AR3-S(0)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p 為 1或 2及 q為 0、1 或 2)及含 AR2及 AR3之 AR2a、AR2b、AR3a 及AR3b變體之基}; (Rc2d) R14C(0)0(1-6C)烷基其中 R14 為 AIU、AR2、（1-4C) 烷胺基（該（1 - 4 C)烷基視情況經（1 - 4 C)烷氧基羰基或羧 基取代）、芊氧基-(1-4C)烷基或（1-10C)烷基{視情況如 (Rc2c)定義般經取代}; 200403241 (Rc2e) R15〇其中R15為苄基、（1-6C)烷基{視情況如（Rc2c) 定義般經取代}、CY1、CY2或AR2b ; (Rc3)氫、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基） 乙烯基、2- ((1 - 4 C)烷胺基羰基）乙烯基、2- ((1 - 4 C)烷氧 基羰基）乙晞基、2-硝基乙晞基、2-硝基- 2-(( 1-4C)烷基） 乙烯基、2-(ARl)乙晞基、2-(AR2)乙晞基、或式（Rc3a) 之基：N 八 X00 R16 (Rc3a) 其中 X00為-OR17、-SR17、-NHR17及-N(R17)2 ; 其中R17為氫（當X00為-NHR17及-N(R17)2)及尺17為（1-4C)烷 基、苯基或 AR2((當 X00為-OR17、-SR17及-NHR17);及 R16 為氰基、硝基、（1-4C)烷基磺醯基、（4-7C)環烷基磺醯 基、苯基磺醯基、（1-4C)烷醯基及（1-4C)烷氧基羰基； (Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、 AR3b ； (Rc5) RdOC(Re) = CH(C=0)_、RfC( = 〇)C( = 0)_、RgN=C(Rh) Re為氫或（1-6C)燒基，或Rd及Re—起形成（3-4C)伸燒基 鏈；Rf為氫、（1 · 6 C)烷基、羥基（1- 6 C)烷基、（1 - 6 C)烷 氧基（1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或（i_4C)烷基； Rw為氫或（1_4〇烷基]、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基 (1-6C)烷氧基、羥基（2-6C)烷氧基、（丨-4C)烷胺基（2-6C) -16- 200403241 申請專利範圍續頁 烷氧基、二-(1-4C)烷胺基（2-6C)烷氧基；Rg為（1-6C) 烷基、羥基或（1_6C)烷氧基；Rh為氫或（1-6C)烷基； Ri為氫、（1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b及 Rj為氫 或（1 - 6 C)烷基； 其中AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基； AR2為視情況經取代之5-或6-員完全不飽和（亦即最大 不飽和度）之單環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自 〇、N及S之雜原子（但不含任何〇-0、Ο-S或S-S鍵）且經 環碳原子键結或若該環未四級化則經環氮原子键結； AR2a為AR2之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR2系統），經環碳原子键結或若該環 未四級化則經環氮原子鍵結； AR2b為AR2之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR2 系統），經環碳原子鍵結或環氮原子键結；AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和（亦即 最大不飽和度）之雙環雜芳基環，其含有高達4個獨立 選自Ο、N及S之雜原子（但不含任何0-0、Ο-S或S-S键） 且經包括該雙環系統之該環中之環碳原子鍵結； AR3a為AR3之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR3系統），經包括該雙環系統之環中 之環碳原子鍵結或若該環未四級化則經環氮原子鍵 結； AR3b為AR3之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR3 -17- 200403241 系統），經包括該雙環系統之環中之環碳原子鍵結或環 鼠原子鍵結，AR4為視情況經取代之13-或14-員完全不飽和（亦即最 大不飽和度）之三環雜芳基環，其含有高達4個獨立選 自〇、Ν及S之雜原子（但不含任何〇-0、Ο-S或S-S鍵）且 經包括該三環系統之該任何環中之環碳原子鍵結； AR4a為AR4之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR4系統），經包括該三環系統之環中 之環碳原子鍵結或若該環未四級化則經環氮原子鍵 結； CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； CY2為視情況經取代之環戊婦基或環己晞基環； 其中；AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、 AR4、AR4a、CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）之視情 況取代基係高達三個獨立選自下列之取代基：（1 -4C) 烷基{視情況經獨立選自羥基、三氟甲基、（1 - 4 C)烷基 S(0)q-(q為0、1或2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基羰 基、氰基、硝基、（1-4C)烷醯基胺基、-CONRvRw或 -NRvRw之取代基取代}、三氟甲基、羥基、鹵基、硝 基、氰基、硫醇基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯基氧基、 二甲胺基伸甲基胺基羰基、二（N-(1-4C)烷基）胺基甲基 亞胺基、羧基、（1 · 4 C)烷氧基羰基、（1 - 4 C)烷醯基、（1 - 4 C) 烷基S02胺基、（2-4C)晞基{視情況經羧基或（1-4C)烷氧 基羰基取代}、（ 2- 4 C)炔基、（1 - 4 C)烷醯基胺基、氧代 -18 - 200403241 基（ = 〇）、硫代基（ = S)、（1-4C)烷醯基胺基{該（1-4C)烷 基係視情況經羥基取代}、（1-4C)烷基s(〇）q-(q為0、1 或2) {該（1-4C)烷基視情況經一或多個獨立選自氰 基、羥基及（1-4C)烷氧基之基取代}、-CONRvRw或 -NRvRw[其中Rv為氫或（1-4C)烷基；RW為氫或（1-4C)烷 基]; 及 AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）及亦在烷基 上（除非另有說明）之進一步視情況取代基係高達3個 獨立選自下列之取代基··三氟曱氧基、苯曱醯基胺基、 苯甲醯基、苯基{視情況經高達3個獨立選自鹵基、 (1 - 4 C)燒基或氰基之取代基取代}、咬喃、p比咯、P比π全、 咪17坐、三吐、p密淀、塔p井、p比淀、異4峡、吟唆、異 噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞胺基（1 - 4 C)烷基、（1 - 4 C) 烷氧基亞胺基（1 - 4 C)烷基、鹵基-(1 - 4 C)烷基、（1 - 4 C) 抗績酿胺基、-S〇2NRvRw[Rv為氫或（1-4C)燒基；Rw為 氫或（1 - 4 C )烷基];及 AFU、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4 及 AR4a 上之視情沉取代基（在可提供之氮原子上’其中此取代 作用不產生四級化）為（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基{其中 (1-4C)烷基及（i-4C)烷醯基視情況經（較好一個）獨立 選自下列之取代基取代：氰基、羥基、硝基、三氟甲 基、（1-4C)烷基 s(〇)q-(q為 0、1 或 2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C) 烷氧基羰基、（i-AC)烷醯基胺基、-CONRvRw或 -19- 200403241 申請專初範ii:績頁 -NRvRw[其中Rv為氫或（1-4C)燒基；Rw為氫或（1-4C)垸 基]}、（2-4C)晞基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧基羰基或 氧代基（形成N-氧化物）。 2. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯，其中Q為Q1或Q2。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，其中Q為Q1。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，其中N-HET係選自結構 (Ic)、（Id)及（If)。 5. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，其中T係選自TA及TC。 6. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，其中R1係選自·· (a) 氫； (b) 氟、氯、或溴； (c) 氰基； (d) 氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、 羥基甲基； (e) 例如二氟甲基； (f) 三氟甲基； (g) 乙炔基或經取代乙炔基；及 (h) 硝基。 7. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 -20- 200403241 申請鲁利範菌績頁1 受性鹽或活體内可水解酯，為式（IB)之化合物：其中-N-HET為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基；R1係選自（Rla)及（Rib); R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAbl 至 6)、（TC5)、（TC7)、（TC9)、（TC12)、 (TC13)及（TE1)至（TE3)。 8. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，為式（IB)之化合物，其中 -N-HET為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1係選自（Rid);R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAbl 至 6)、（TC5)、（TC7)、（TC9)、（TC12)、 (TC13)及（TE1)至（TE3)。 9. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，為式（IB)之化合物，其中 -N-HET為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1係選自（Rla)、（Rib)及（Rid); R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAbl 至 6)、（TC12a)及（TC12b)。 -21 - 200403241 申請專刹範圍續頁 10. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，為式（IB)之化合物，其中 -N-HET為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1係選自（Rla)、（Rib)及（Rid); R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAb2)、（TC12a)及（TC12b)。11. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内.可水解酯，係選自下列之化合物： (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4 -曱腈）-1，2,3-三唑-1-基甲基]咩唑啶- 2-酮； (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-嘍喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4 -甲氧基羰基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]咩 σ坐淀-2 -酮；(511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-疊氮基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤 唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]咩唑 啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-三氟甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑 淀-2 -嗣； (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3- -22- 200403241 申請專利範圍續頁 氟苯基]-5-[(4-胺基甲基）-l，2,3-三唑-1-基甲基]噚唑 淀-2 -嗣； (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-嘍喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-胺基羰基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]吟唑 淀-2 -酮；(511)-3-[4-(1(尺，3)-氧代-3,6-二氫*-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4 -甲氧基羰基）胺基甲基]-1，2,3-三唑-1-基甲基]α号峻淀-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]噚唑 p足-2 -嗣， (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-溴甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶 -2 -酉同；(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-氟甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]哼唑啶 -2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-{[4-[(胺基甲烷亞銨溴）硫甲基]-1，2,3-三唑 -1-基]甲基}崎唑啶-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-[(甲硫基）甲基]-1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮 唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代- 3,6 -二氯- 2Η-ρ塞喃-4-基）-3- -23- ή 200403241 申譜專1範圍1育] 氟苯基]-5-[4-[(甲基磺醯基）甲基]-1，2,3-三唑-1-基甲 基]呤唑啶-2 _酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-[(二苯氧基亞磷醯基）氧基甲基]-1，2,3-三唑-1 -基甲基]呤唑啶-2 -酮；(5R)-3-[4-(l，l-二氧代- 3,6-二氫- 2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-氰基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]吟唑 - 2 - S 同， (5R)-3-[4-(l，l-二氧代- 3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-氯甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]噚唑啶 -2 -酉同， (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫_211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]吟唑 啶· 2 -酮；(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(1Η-1，2,3-三唑-4-基硫曱基）-1，2,3-三唑 -1-基甲基”号117坐淀-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-[(1Η-咪唑-2-基硫基）甲基]-1，2,3-三唑 -1 -基甲基]哼唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-[(苯基甲基）硫甲基]-1，2,3-三唑-1-基甲 基]崎吐淀-2 -酮； (51^)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氯-211-'^塞喃-4-基）-3- •24-200403241 氟苯基]-5-[4-(二甲胺基）甲基-1，2,3-三唑-1-基甲基] 噚唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4 -羧醛-1，2,3 -三唑-1-基甲基]吟唑啶-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(二氟甲基）-1，2,3-三峻-1-基甲基]噚唑(511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2^1-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(2,2-二溴乙烯基）-1，2,3-三唑-1-基曱基] α号峻淀-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(2-(3 -甲基-5-異嘮唑基）乙婦基）-1，2,3-三唑-1 -基甲基]吟唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2^1-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-(3-丁烯-1-決基）-1，2,3-三唑-1-基）甲基] 參 嘮唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2；«-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(Ε)-2-溴乙烯基]-1，2,3-三唑-1-基曱基] ' 哼唑啶-2 -酮； · (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘍喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(2-溴乙炔基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤 唆啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3- -25- 200403241 申請專利範圍績I: 氟苯基]-5-[4-(2-(乙基甲基胺基）-2-氧代乙基）-1，2,3-三唑-1 -基甲基]呤唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-(2-(二甲胺基）-2-氧代乙基）-1，2,3-三唑 -1 -基）甲基P号唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氣冬基]-5-[4-(乙胺基談基氧基甲基）-1，2,3 -二吐-1-基 甲基]17号峻症-2 -酮； (51〇-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-胺基）_1，2,3_三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-乙醯基胺基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]吟 π坐淀-2 -酉同； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4 -乙氧基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶 -2-酮； (51〇-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-溴）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-氯-1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4 -氟-1,2,3 -三唑-1-基甲基]吟唑啶-2-酮； (5&)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氯-211-口塞喃-4-基）-3- -26-200403241 氟苯基]-5-[4-氟-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2^1-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(3-羥基-1-丙炔基）-1，2,3-三唑-1-基甲基] 嘮唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2^1-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-(2-丙炔基）-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼唑 咬-2 -嗣； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[4-(二甲胺基-2-丁炔基）-1，2,3-三唑-1-基] 甲基]呤唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-4喃-4-基）-3· 氟苯基]·5-[4-(4-二乙胺基-2-丁炔基）-1，2,3-三唑-1-基 曱基]吟唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氣麥基]-5-[4-(4-(2,5 - —《鼠-1 Η - ρ比洛-1 -基）-2 - 丁決 基）-1，2，3 -三唑-1 -基甲基]呤唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-21*1-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-(4-(嗎啉基）-2 - 丁炔基）-1，2,3-三唑-1-基）甲基]吟唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-乙炔基）-1，2,3-三唑-1-基]甲基]吟唑啶 -2-酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代- 3,6-二氫- 2H-噻喃-4-基）-3· 氟苯基]-5-[4-羥基-1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶-2- -27- 200403241 酮； (5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]-5-[4-(氟甲基）-1Η-1，2,3 -三唑-1-基甲基]呤唑啶- 2- 酮； (5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]-5-[4-(羥基甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]-1,3-呤唑 - 2 -酉同， (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二鼠-2H- p塞喃-4· 基）-3,5-二氟苯基]-5-[(4-硫甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲 基]呤唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氯-2H- p塞喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[4-環丙基-1，2,3-三唑-1-基甲基] p号TT坐淀-2 -酉同； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[4·(2-羥基乙基）_1，2,3_三唑-1- 基甲基]u号也淀-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[4-乙婦基-1，2,3-三唑-1-基甲基] 呤唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[4 -甲氧基甲基-1，2,3-三唑-1-基 甲基]-1，3 -崎σ坐淀-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氮-2Η- ρ塞喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[(4-氯甲基）-1，2,3-三唑-1·基甲 -28- 200403241 申譜專刹範圍續育i 基]噚唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[4-乙炔基-1,2,3-三唑-1-基甲基] p号u坐淀-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[4-(l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基 甲基]-1，2，3 -三唑-1 -基甲基]嘮唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[4-(2-氯乙基）-1，2,3-三唑-1-基 甲基]噚唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3，6 -二鼠-2 Η - p塞喃-4 -基）-3,5-二氟苯基]-5-[(4-硝基）-1，2,3-三唑-1-基甲基] p号u坐淀-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l·二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3,5 -二氟苯基]-5-[5-硫甲基- 2H -四唑-2-基甲基]呤 嗤淀-2 -嗣； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[5-(甲基氰基）四唑-2-基甲基]呤 • 吐淀-2 -酮；及 (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3,5 -二氟苯基]-5-[5-環丙基- 2H -四唑-2-基曱基]吟 咬淀-2 -酮。 12. —種如申請專利範圍第1或2項之化合物之前藥。 13. —種用以在溫血動物中產生抗菌效果之醫藥組合物， -29- 200403241 申脅專刹範、圍續頁3 包括有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或其 醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯。 14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥可接受性 鹽或活體内可水解酯，係做為醫藥者。 15. —種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯用於製造用以於溫血動物中 產生抗菌效果之醫藥之用途。 16. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1或2項之化合 物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯，及醫藥可 接受性稀釋劑或載體。 17. —種製造如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其醫 藥可接受性鹽或活體内可水解酯之方法，該方法包括 製程（a)至（h): (a) 使另一式（I)化合物之HET之取代基R1之取代基改 質或於其中導入新取代基； (b) 使式（II)化合物： 〇 Λ Q- Ν 〇(Π) 其中Υ為可置換基；與式（III)化合物反應： ΗΕΤ (III) 其中ΗΕΤ(式（la)至（If)，已經取代且視情況經保護）為 -30- 200403241 ΗΕΤ-Η游離鹼態或由該游離鹼所形成之ΗΕΤ-陰離子： 或 (c)使式（IV)化合物·· Q-Z > (IV) 其中Ζ為異氰酸酯、胺或胺基甲酸酯基，與式（V)之環 _ 氧化物反應；或與式（VI)相關化合物反應，其中内部 C-原子之羥基宜經保護且其中終端C-原子之離去基Υ ^ 為習知離去基；或(d)(i)藉過渡金屬如鈀（0)使用催化作用使式（VII)化合X-Q-N 〇 ^~Cy· (VII) 其中Yf為前述定義之HET基，X為可置換基； 與式（VIII)化合物或其類似物偶合，其適於獲得T取代 基如（TA)-(TE)所定義，其中該鍵聯係經sp2碳原子鍵結 (D=CH=C-Lg其中Lg為離去基·，或反應在Heck反應條件 下進行時Lg亦可為氫）；或其中該鍵聯係經N原子鍵結 -31 - 200403241 申請專初範圍、绩頁i (D = NH):(VIII) 其中Ti及丁2可相同或不同或可與D形成前述之類型T之 環； (d)(ii)藉過渡金屬如鈀（0)使用催化作用使式（VIIA) 化合物 〇H-N 〇 1~^γ· (VIIA) 其中Yf為前述定義之ΗΕΤ基，與下式化合物[芳基]-X偶 合，其中X為可置換取代基； (e) 當N-HET為1，2,3-三唑時，係經疊氮化物（其中（II) 中之Y為疊氮化物）與經取代之乙晞或掩蔽之乙婦進行 環化加成反應； (f) 當N-HET為1，2,3·三唑時，係使式（II)化合物（其中 Y=NH2(—級胺））與式(X)化合物（亦即甲基酮之芳烯磺 醯基腙，其進一步經兩個可自此最初除去之取代基（Y， 及Y’f)同碳取代）反應，及中間物為經取代之腙如HY’ 及HY”（或其共軛鹼））； -32- 200403241 申請鲁郅範a續頁^〇 又 Q-N Ο ^Λ_ \-ΝΗ2 (II: Υ = NH2) (g)當N-HET為1，2,3-三唑時，可進行幾何選擇性合 成，係藉疊氮化物（其中（II)中之Y為疊氮化物）與終端 炔使用Cu(I)催化進行環化加成反應，獲得4-取代之 1，2,3-三唑： Λ鹵素0…0 丫S、C1 (XIII) (II: Υ = Ν3) (h)當N-HET為1，2,3-三唑時，可進行幾何選擇性合 成，係藉疊氮化物（其中（II)中之Y為疊氮化物）與α -鹵 基乙蹄基磺醯氯（XIII)進行環化加成反應； 其隨後若需要：（i)移除任何保護基；（ii)形成醫藥可接 受性鹽；（iii)形成活體内可水解酯。 -33- 200403241 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇
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