TW200402417A - 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives - Google Patents

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200402417 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關[(卩引嗓· 3 -基）鑛基]_嗪衍生物；一種 含彼之藥學組成物，及上述1 -[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生 物作爲類大麻（cannabinoid)激動劑而用於治療疼痛和其他 疾病之用途。 【先前技術】 1-[(吲哚-3-基）羰基]_嗪衍生物已知天生具有有趣的 藥理性質。作爲消炎劑之具有未經取代的吲哚氮原子之 I·[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物已經揭示於W Ο 9 8 0 6 7 1 5 (SmithKIineBeecham Corp·)。具消炎性和親腎性之具經取 代的吲哚氮原子之相關的卜[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物 已揭示於 WO 0143 7 46 (Nippon Shiny aku Co.)。 卜[(1-苄基-间哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物於一硏究中揭 示作爲 Η1-受體拮抗劑（Battaglia，S. et al. Eur. J. Med Chem. 34，9 3 - 1 0 5，1 999)，而於另一硏究中揭示作爲消炎 劑（Duflos，Μ. e t a 1. E u r. J. Med. Chem. 36，545-553, 2001)，然而於上述二硏究中均發現活性相當低。 最近，WO 0158869 (Bristol-Myers Squibb) ~ 般性地 揭示卜[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物作爲類大麻受體的活 性調節劑，因而可用於治療呼吸疾病。此專利申請案未揭 示特定的1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物。 疼痛治療通常受限於目前可獲致的藥物的副作用。對 -6- (2) (2)200402417 於中等至嚴重的疼痛而言，類鴉片廣泛地被使用。此類藥 劑價格便宜且有效，但是會遭受到連續的及可能是一輩子 危險的副作用’最値得注意的是呼吸功能減弱和肌肉僵 硬。此外’可投服之類鴉片的劑量受限於噁心、嘔吐、便 秘、搔癢和尿液滯留，通常導致患者選擇接受次佳的疼痛 控制而不願遭受上述令人煩惱的副作用。此外，上述副作 用通常導致患者需要更多的住院治療。類鴉片極易上癮， 且在I午多領域中是納入療程的藥物。因此，對於在相同止 痛劑量的情況下比目前使用的產品具有改良的副作用形態 之新的止痛劑的需求仍然存在。 越來越多的證據顯示類大麻激動劑是有潛力的止痛劑 和消炎劑。相關的類大麻受體有二種型態：類大麻c B 1 受體（主要位於中樞神經系統，但其亦爲末稍神經元所表 現，且在其他的末稍組織中的量較低），和類大麻c B 2受 體（大多位於免疫細胞內）（Howlett，A. C. et al·: International Union of Pharmacology. XXVII·

Classification of Cannabinoid Receptors Pharmacol. Rev. 54，16卜202，2002)。雖然CB2受體與調節類大麻的免疫 和消炎反應有關連，但是類大麻受體激動劑（特別是作用 在CB1受體者）最近已經建議用於治療疼痛（lversen，L. and Chapman, V·: Cannabinoids: a real prospect for pain relief?、Current Opinion in Pharmacology, 2，50-55，2002 及其中引用的文獻）。類大麻受體激動劑，例如CP 55,940 和WIN 5 5 52 1 2 - 2，具有效的抗感受傷害作用，且在急性 (3) (3)200402417 疼痛、持續性的炎性疼痛和神經性疼痛的動物模式中，其 效力相當於嗎啡。已知的類大麻激動劑通常具高度親脂性 且不溶於水。因此，對於用作爲治療劑之具有改良性質之 類大麻激動劑仍有需求。 【發明內容】 爲此，本發明提供如下式I所示之1-[(吲哚-3 ·基）羰 基]哌嗪衍生物：

其中 R是1至4個分別選自Η、（C】.4)烷基（任意地經鹵素 所取代）、（C!·4)烷氧基（任意地經鹵素所取代）、鹵素、 OH、NH2、CN和Ν02之取代基； 1^]是（(：5.8)環烷基或（(：5-8)環烯基； R2是Η、甲基或乙基； R3、R3’、R4、r4, ' r5、r5，和 r6’分別各是氫或（c】4 烷基，而其任意地經（C^4)烷氧基、鹵素或OH所取代. R6是氫或（C].4)烷基，而其任意地經（clM)院氧_ 冬 ^ (4) (4)200402417 鹵素或OH所取代；或 h與起形成4-7員飽和_，而其任意地另外 含有一選自0和S之雜原子； R7與R6 —起形成4-7員飽和雜環，而其任意地另外 含有一選自0和S之雜原子；或 R7疋H、（C】.4)烷基或（C：3·5)環烷基，其中烷基任意地 經0H、鹵素或（C】·4)烷氧基所取代；或 其藥學上可接受之鹽， 其係作爲類大麻1受體的激動劑，因此可用於治療疼 痛’例如爲手術期疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、癌性疼 痛、和與多發性硬化相關的疼痛和痙攣。 本發明之化合物已一般性地揭示於w Ο 0 1 5 8 8 6 9 (見 上文）作爲類大麻受體調節劑而用於治療呼吸疾病，其中 該調節劑優先地經鑑定爲 CB2調節劑。大多數 WO 0 1 5 8 8 6 9所揭示的化合物具有在吲哚或吲唑核環的第1位 置上具有2-(4-嗎啉基）乙基側鏈之特徵。本發明之1-[(吲 哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物與WO 0 1 5 8 8 69化合物的差異在 於本發明之化合物在對應的位置上具有環戊甲基或環己甲 基側鏈，此特徵使化合物具有CB 1激動劑活性，不同於 2-(4-嗎啉基）乙基側鏈或苄基側鏈所提供者。 式I的定義中之（Cl-4)垸基乙辭意指具1至4個碳原 子之支鏈或直鏈的烷基，例如丁基、異丁基、第三丁基、 丙基、異丙基、乙基和甲基。 (c^4)烷氧基中之（Cb4)烷基的定義係如上所述。 -9 - (5) (5)200402417 (C5.8)環烷基意指具5至8個碳原子之飽和環狀烷 基，因此爲環戊基、環己基、環庚基或環辛基。較佳的 (C 5.8)環烷基是環戊基和環己基。 (C 5.8)環烯基意指具5至8個碳原子及至少一個雙鍵 之飽和環狀烯基，例如環戊-3-烯基或環己·3-烯基。 鹵素乙辭意指F、Cl、Br或I。 式I的定義中，R6可與R7 —起形成4-7員飽和雜 環，意指R6以及所相鄰的碳原子和R7以及所相鄰的氮原 子一起形成4 - 7員飽和環，例如氮雜環丁烷、吡咯烷、哌 啶或1H·氮雜簞環。該環可含有一額外的Ο和S雜原子以 形成例如嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑烷或四氫噻唑環之 環。 式I所示之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物宜爲其中 R2是Η且h是環戊基或環己基之化合物。 更佳的式I化合物是R另外爲（¢:^4)烷氧基或鹵素， 然而本發明之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物更宜是其中 R爲在D引D朵環的第7位置上的甲氧基。 式Ϊ所示之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物特別宜爲 其中 R3、R3,、R4,、、R5,和 R6,是 Η ; R4、R6 和 R7 分 別是H或（c】_4)烷基；或r6與r7 —起形成5-或6-員飽和 雜環且R4是Η或（(^.4)烷基之化合物。 本發明之特別合宜的CB-1受體激動劑是： (環己甲基）-7·甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜3,5-二甲基-4 -乙基哌嗪； -10- 200402417 ]-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1：«-〇弓丨哚-3-基]羰基卜 3,4,5-三甲基哌嗪； (S)-l-{[I-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基卜 3 5 4 ·二甲基哌嗪； (S)-2-{[l-(環己甲基）·7·甲氧基-1H-口引哚-3-基]羰基}· 八氫啶並[l，2-a]吡嗪； (S)-2-{[l-(環己甲基）·7-甲氧基·1Η-〇引哚-3-基]羰基}-八氫-2Η-吡略並[l，2-a]吡嗪；及 (S)-2-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氫-2H-D比啶並[1,2-a]吡嗪； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之^[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物可利用一般 有機化學技藝中習知的方法製得。詳言之，上述化合物可 由 C. J. Swan et al (J. Med. C h e m. 34，140-151，1991)和 Ρ· E. Peterson. J. P. Wolf III and C. Niemann (J. Org· Chem. 23，3 03 - 3 04，1 95 8)所列示的步驟或上述步驟的改良而製 備0

式II

式III 式I所示之]-[(吲哚-3-基）羰基]_嗪衍生物可由例如 (7) (7)200402417 式II所示之化合物（其中、R2和R係如上所定義， C(〇)X爲羧酸或其活化衍生物，例如羧酸鹵化物，宜爲氯 化物或溴化物）與式III所示之化合物（其中R3-R7係如上 所定義）之縮合反應而製得。當C(0)X爲羧酸（即X爲羥基） 時’縮合反應可藉助於偶合劑（例如羰基二咪唑、二環己 基碳化二亞胺等）於溶劑（例如二甲基甲醯胺或二氯甲烷） 中進行。當C(0)X爲羧酸鹵化物（即X是鹵化物）時，與胺 衍生物III的縮合反應可在鹼（例如三乙胺）的存在下於溶 劑（例如二氯甲烷）中進行。 式III所示之化合物可由市面購得，或利用熟悉此項 技術人士所習知的文獻步驟或文獻步驟的改良而製得。例 如，式 III所示之化合物可根據 Μ. E. Jung and J. C. Rohloff (J· Org. Chem. 50，4909-4913，1 985)所揭示方法 使用還原劑（例如氫化鋁鋰或硼烷-四氫呋喃錯合物）而進 行二酮基I根嗪的還原反應而製得。二酮基哌嗪可由多種途 徑製備，例如 C. J. Dinsmore and D. C. Bershore (Tetrahedron 5 8, 3 2 9 7 - 3 3 1 2，2 0 0 2 )所揭示者 〇 式II所示之化合物可由式IV所示之化合物（其中R 係如上所定義）與式V所示之化合物（其中R!和R2係如上 所定義，及Y是離去基例如鹵化物或磺酸烷酯）在鹼（例如 氫化鈉）的存在下反應而製得。羧酸必要時可轉換成羧酸 鹵化物，例如使用例如草醯氯之試劑而轉換成羧醯氯。 •12- (8) (8)200402417

式V所示之化合物可由市面購得，或利用熟悉此項 技術人士所習知的文獻步驟或文獻步驟的改良而製得。例 如’式V所示之化合物（其中γ是對甲苯磺酸酯基）可由式 V所不之化合物（其中Y是經基）利用B. Ti3r6k et al (J. Chem· Soc. Perkin Trans. 1，8 0 1 - 8 0 4，1 9 9 3 )所揭示之方法 製得。式V所示之化合物（其中Y是羥基及R2是氫）可藉 由使用還原劑（例如硼烷-四氫呋喃錯合物或氫化鋁）進行 殘酸或殘酸醋之還原反應而製得。 式IV所示之化合物可經由使用醯化劑在式V I所示之 化合物的第3 -位置上進行醯化反應而製得。例如，式IV 所示之化合物可由式VI所示之化合物經由在溶劑（例如二 甲基甲醯胺）中以三醋酸酐處理及繼之於氫氧化鈉水溶 液中在高溫下水解而製得。

式VI所示之化合物可由市面購得，或利用熟悉此項 -13- (9) (9)200402417 技術人士所習知的文獻步驟或文獻步騾的改良而製得。 或者，式11所示之化合物可經由使用醯化劑醯化式 VII所示之化合物而製得。例如，式II所示之化合物（其 中X是氯）可經由與草醯氯於溶劑（例如1，1，2 5 2 -四氯乙烷） 中反應及繼之在筒溫下進行重排反應而製得。 式V11所示之化合物可經由令式VI所示之化合物與 式V所示之化合物在鹼（例如氫化鈉）的存在下反應而製 得。 同樣地，熟悉此項技術人士均知，各種式I所示之1 -[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物可藉由令對應於一些取代基 R和R】-R?之官能基進行適當的轉換反應而製得。例如， 其中烷基爲OH、鹵素或（C!_4)烷氧基所取代之式I所示之 化合物（其中烷基或（c3_5)環烷基）可經由令式I 所示之化合物（其中R7是氫）與（(^_4)烷基鹵化物或官能化 的（C^4)烷基鹵化物在鹼（例如碳酸鉀）的存在下反應而製 得。 式Ϊ所示之化合物（其中R是（Ch4)烷基或官能化的 (C!.4)烷基）可經由令式I所示之化合物（其中R是羥基）與 (C】4 )院基鹵化物或官能化的（c】_4)烷基鹵化物在鹼（例如 氫化鈉）的存在下反應而製得。 式I所示之化合物（其中R是NH2)可經由令式I所示 之化合物（其中R是硝基）與還原劑（例如氫/披鈀活性碳）反 應而製得。 式1所示之卜[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物及其鹽可 ^ 14- (10) (10)200402417 含有至少一個對掌中心，因此以立體異構物的形式存在， 包含鏡像異構物和非鏡像異構物。本發明之範圍包含上述 的立體異構物，及式I所示之化合物及其鹽之個別的R和 s鏡像異構物，實質上不含，即含低於5 %，宜低於2 %， 特別宜低於1 %，的其他鏡像異構物，以及上述鏡像異構 物之任何比率的混合物，包括含有實質上等量的二種鏡像 異構物之外消旋混合物。

用以製備純質鏡像異構物之不對稱合成的方法係爲先 前技藝中所習知者，例如包含有導入對掌性或由對掌性中 間物爲起始物、鏡像選擇性酶促轉換法、於對掌性介質上 層析立體異構物或鏡像異構物的分離法之合成方法。上述 方法揭不於，例如，Chirality in Industry (edited by A. N

Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley) 〇 藥學上可接受之鹽可藉由以無機酸（例如鹽酸、氫溴 酸、磷酸和硫酸）或有機酸（例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石 酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反丁烯二酸、乙醇酸、 琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等）處理式I所示之化合物 的自由鹼而製得。 本發明之化合物可以未溶劑化的形式及與藥學上可接 受之溶劑（例如水、乙醇等）所形成的溶劑化的形式存在。 對本發明的目的而言·，通常，溶劑化的形式視爲等同於未 溶劑化的形式。 本發明另外提供藥學組成物，其包含如式I所示之Ι α-

(11) (11)200402417 [(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物，或其藥學上可接受之鹽， 混以藥學上可接受之助劑及任意的其他治療劑。“可接受” 乙辭意指可與組成物中其他成份相容而且不會有害於服用 者。組成物包含例如適合於經口 '舌下、皮下、靜脈內、 硬腦膜上、鞘內、肌內、經皮、經肺、局部、或直腸等途 徑投服之組成物，全部呈適合於投服之單位劑型。 爲了經口投服，活性成份可以不連續的單位存在，例 如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、溶液、栓劑等。爲了非經腸 投服，本發明之藥學組成物可存在於單位劑型或多重劑型 容器內，例如預定劑量之注射溶液，例如於密封的小瓶和 安瓿內，且亦可貯存於冷凍乾燥條件下，只需在使用之前 添加無菌液態載體（例如水）。 虽活性成份混合以樂學上可接受之助劑（例如一般標 準參考文獻 Gen ，A. R. et al.，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition·，

Lippincott Williams & Wilkins，2000，特別是 part 5: Pharmaceutical Manufacturing)掲示者）時，活性成份可壓 製成固態劑量單位，例如九劑、錠劑、或加工製成膠囊、 栓劑或貼布。利用藥學上可接受之液體，活性成份可以流 體組成物的形式應用（例如注射製劑的形式），溶液、懸浮 «、乳液的形式，或噴液的形式（例如鼻噴液）。 爲了製造固態劑量單位，預期會使用習知的添加劑例 如塡充劑、色料、聚合物結合劑等。通常，可使用任何不 會干擾活性化合物的作用之藥學上可接受之添加劑。可使 -16- (12) (12)200402417 本發明之活性化合物以固態組成物的形式投服之適合的載 體包含適當劑量之乳糖、澱粉、纖維素衍生物等，或其混 合物。爲了非經腸投服，可使用水性懸浮液、等滲食鹽水 溶液和無菌注射液，其含有藥學上可接受之分散劑及/或 濕潤劑，例如丙二醇或丁二醇。 本發明另外包含一種如上所述之藥學組成物且倂用以 適合該組成物之包裝材料，其中該包裝材料包含使用該組 成物於上述的用途之使用說明。 根據CHO細胞之人類CB-1受體分析的測定，本發明 之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物經發現爲CB-1受體的 激動劑。測定受體結合以及類大麻受體調節劑之活體外生 物活性的方法已知於先前技藝。通常，表現的受體與待測 試的化合物相接觸，並檢測官能性反應的結合或刺激或抑 制。 爲了檢測官能性反應，編碼有CB 1受體基因（宜爲人 類受體）之單離的DN A係於適合的宿主細胞內表現，此細 胞可爲中國倉鼠卵細胞，但其他細胞亦適用。細胞較宜是 來自哺乳類。 構築重組合的CB 1表現細胞系之方法已知於先前技 藝（Sambrook et a 1. ? Molecular Cloni ng: a Laboratory

Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition)。受體的表現係藉由編碼所 欲的蛋白質之DNA的表現而獲致。連結額外的序列和構 築適合的表現系統之技術目前均是先前技藝中所習知的技 -'"i· u>. r1-

/如D -17- (13) (13)200402417 術。/T扁碼所欲的蛋白質的D Ν Α之一部份或全部可利用標 準的固相技術由合成方法組成，宜包含限制位點以利於連 結。可於DNA編碼序列中提供適合於所導入的編碼序列 之轉錄和轉譯的控制元素。同樣亦已知的是，表現系統目 前是可獲致的，其可與許多種宿主相容，例如原核生物宿 主（例如細菌）和真核生物（例如酵母菌、植物細胞、昆蟲 細胞、哺乳類細胞、鳥類細胞等）。 接者令表現受體的細胞與待測試化合物接觸以觀察官 能性反應之結合或刺激或抑制。 或者，含有表現的CB1 (或CB2)受體之單離的細胞膜 可用於測量化合物的結合作用。 爲了測量結合作用，可使用經放射線或螢光標記的化 合物。最廣泛使用的放射線標記的探針是[3H]CP 5 5 940， 其對於CB 1和CB2結合位置具有幾乎相同的親和力。 其他的分析包括錯由測量第二信使（m e s s e n g e r)反應 (例如測量cAMP或MAP激酶途徑中經受體調節的變化） 而篩選類大麻CB 1激動劑化合物。因此，此方法包含 CB】受體於宿主細胞的細胞表面之表現及將細胞曝露於測 試化合物。接著測量第二信使（messenger)反應。第二信使 的量將因測試化合物與受體結合的作用而降低或增加。 除了直接測量曝露的細胞中之例如cAMP的量以外， 可使用不僅爲編碼受體的DNA所轉染且爲編碼報告基因 (reporter gene)之第二個DNA所轉染的細胞，而報告基因 的表現與受體活化有關連。通常，報告基因表現可以任何 -18- (14) (14)200402417 藉由反應而改變第二信使的量之反應元素而加以控制。適 合的報告基因是例如L a c Z、鹼性磷酸酯酶、螢火蟲螢光 素酶和綠螢光蛋白質。此類轉活化分析的原理已知於先前 技藝，揭示於例如 Stratowa, CH，Himmler, A and Czernilofsky ? A.P.? Curr. 0 p i n. Biotechnol. 6， 574 ( 1 995)。對選擇CB1受體之活性激動劑化合物而言，EC50 値必須是< 1 0 ·5 Μ，宜爲< 1 〇 ·7 Μ。 化合物可用於治療疼痛，例如圍手術期疼痛、慢性疼 痛、神經性疼痛、癌性疼痛、和與多發性硬化相關的疼痛 和痙攣。 本發明之類大麻激動劑將亦有利於用於治療其他疾 病’例如多發性硬化、痙攣、發炎、青光眼、噁心和嘔 吐 '胃口不佳、睡眠擾亂、呼吸疾病、過敏、癲癇、偏頭 痛、心血管疾病、神經變性疾病、焦慮、創傷性大腦受損 和中風。 本發明之化合物亦可與其他止痛藥倂用，例如類鴉片 和非類固醇消炎藥（NSAIDs)，包含C0X_2選擇性抑制 劑。 本發明之化合物可以足以減輕症狀之量及時間而投服 於人類。舉例來說，對人類而言，每日劑量可爲〇 · 〇 〇〗至 mg /公斤體重’更宜爲〇.〇1至20 mg /公斤體重。 【實施方式】 本發明係由下列實施例加以說明。

-19- (15) (15)200402417 實例1 1-{ [1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-0引哚-3-基]羰基卜4-乙 基Cx嗪，順丁烯二酸鹽 在0 〇C下，於由7-甲基吲哚（3.5 g5 2 3.8 mmol)於二 甲基甲醯胺（35 ml)所形成的溶液中加入三氟醋酸酐（4.4 ml 5 3 1.5 mmol)，歷時5分鐘。混合物在室溫下攪拌1小 時，接著倒入水（200 ml)中。過濾出所得之 7_甲氧基-3-[(三氟甲基）羰基]吲哚沉澱物，並以水沖洗，直接用於下 一步驟。 潮濕的固體懸浮於4 Μ氫氧化鈉水溶液（1 4 0 ml)中， 並在攪拌的情況下回流加熱1小時。冷卻混合物並以乙醚 沖洗二次。接著以5 Μ鹽酸酸化水層至pH 1，過濾出所 得之微細沉澱物，以水沖洗及乾燥，得7-甲氧基吲哚-3-甲酸（3.6 g)。 7-甲氧基吲哚-3-甲酸（3.0 g，16.6 mmol)分批加至攪 拌中之由氫化鈉（6 0 %之礦油分散液，1 . 5 6 g，3 9 m m ο 1)於 二甲基甲醯胺（75 ml)所形成的懸浮液中。1小時後，溴甲 基環己烷（5.7 g，32.3 mmol)。混合物在60 °C下攪拌加熱 1小時。混合物經水（2 5 0 ml)稀釋，並先以乙酸乙酯沖洗 再以乙醚沖洗。以5 Μ鹽酸酸化水層至pH 1，及過濾出 沉澱物。粗產物經以乙酸乙酯結晶，得1-(環己甲基）_7-甲氧基吲嗓-3-甲酸（3.75 g)，爲晶狀固體。 在攪拌的情況下，於由1-(環己甲基）_7_甲氧基吲哚-3·甲酸（2.5 g, 8.8 mmol)於THF (3 0 ml)所形成的溶液中逐 -20- (16) (16)200402417 滴加入草醯氯（4 · 5 g，3 5 · 3 mm ο 1)。混合物在室溫下攪拌 18小時，在低壓下蒸發揮發性成份，得環己甲基）-7 _ 甲氧基吲哚-3-羰基氯（2.7 g)，爲晶狀固體。 將 1 -(環己甲基）-7 -甲氧基吲哚-3 -甲酸（1 . 9 g，6 · 2 mmol)加至由N-乙基哌嗪（1.35 g，11·8 mmol)於二氯甲烷 (60 ml)所形成的溶液中。攪拌混合物直到醯氯溶解。加 入三乙胺（3 m 1，2 1 . 5 m m ο 1)，溶液在室溫下攪拌1 8小 時。反應混合物經水沖洗（2 X 5 0 ml )，以硫酸鈉乾燥及蒸 發得油狀物。油狀物經快速層析純化，以0-10% (v/v)甲 醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼），爲膠狀物。 自由鹼溶於乙醚（5 0 m I)中，並過濾至攪拌中之由順 丁 稀二酸（0 · 8 3 g 5 7 · 1 5 m m ο 1)於醚（2 4 m 1)和甲醇（4 m 1)所 形成的溶液中。攪拌所得之混合物3 0分鐘，及過濾出固 體。固體經以甲醇/乙醚再結晶得標題化合物（1 :丨順丁燦 一酸鹽）’爲晶狀固體（2.7 g，5.4 mmol)。]H NMR (400MHz?CD3〇D) ο h〇.99-1.08 (2H，m)，1.12-1.25 (3H, m) , 1.36 (3H, t, J7.5) , 1.56 (2H, d, J12.5) , 1.63-1.74 (3H, m) , 1.77-1.89 (1H, m) j.22 (2H, q, J7.5) , 3.30-3.35 (4H, m) , 3.95 (3H s) , 3.90-4.05 (4H, m) , 4.25 (2H, d, J7.0) , 6.25 (2H, s,順丁烯二酸鹽）6.76 (1H, d, J7.5) 7·ι〇 (1H I J7·5) ， 7.26 (1H, d, J7.5)._， 7.53 (1H, s) ;EIMs: m/z = 3 84.4 [M + H] +。 (17) (17)200402417 實例2 1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基- ]h-D弓丨哚-3-基]羰基卜乙 基哌嗪，鹽酸鹽 環戊院甲醇對甲苯磺酸酯係根據下列方法製備：在由 環戊烷甲醇（2 · 0 g，2 0 · 〇 m m 〇 1)和吡啶（2 9 m 丨；3 6 3 ni m 〇 j) 於二氯甲院（20 ml)所形成的溶液中加入對甲苯磺醯氯 (3 ·4 6 g，18· 1 mmol)，混合物在室溫和氮氣下攪拌24小 時，所得之混合物經2 Μ鹽酸沖洗，分離出水層並以二氯 甲烷萃取之’合倂的有機層以硫酸鈉乾燥及在低壓下濃 縮，得環戊院甲醇對甲苯磺酸酯，爲無色油狀物（4.3 g 5 1 7 · 0 m ηι ο 1) 〇 標題化合物係根據實例1之方法製備，惟以環戊烷甲 醇對甲苯磺酸酯取代溴甲基環己烷。1 H NMR (400MHz?CD3OD) (5h1.29-1.35 (2H, m) , 1.38 (3H, t, J7.5) , 1.52^1.71 (6H, m) , 2.3 9-2.49 ( 1 H, m), 3.24 (2H, q, J7.5) , 3.05-3.35 (2H, brm) , 3.35-3.70 ( 4H, brm) , 3.95 ( 3H, s) , 4.3 8 ( 2H, d, J7.5 ) , 4.4 0-4.65 ( 2H, brm) , 6.79 (1H, d, J7.5), 7.10 (1H, t, J7.5) , 7.27 (1H, d, J7.5) , 7.60 (1H, s) ; EIMS: m/z = 3 70.2 [M + H] + 〇 實例3 ' 實例1和2之步驟進一步地用於製備下列化合物： 3A ·· 環庚甲基）-7-甲氧基-IH-D引D朵-3 -基]每 (18) (18)200402417 基卜4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 由環庚烷甲醇對甲苯磺酸酯製備。EIMS : m/z = 398.2 [M + H]+。 3B : 1 - { [1-(環辛甲基）-7 -甲氧基·1 H - D弓丨哚-3 -基]羰 基}-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 由環辛庚烷甲醇對甲苯磺酸酯製備。EIMS : m/z = 412.4 [M + H]+。 3C : 環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰 基}-4-(2-羥乙基）哌嗪，三氟醋酸鹽 根據實例1之方法製備，惟使用1-(2-羥乙基）哌嗪取 代 N·乙基 _ 嗪。EIMS : m/z = 4 00.2 [M + H]+。 3D ： 1-{[1·(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰 基}-4-(2-甲氧乙基）哌嗪，三氟醋酸鹽 由 1- ( 2 -甲氧乙基）哌嗪製備。E I M S ·· m / z = 4 1 4.2 [M + H]+。 3E: 1-{[1-(環己甲基）-7-甲基-1H-D引哚-3-基]羰基}-4- 乙基哌嗉 根據實例1之方法製備，惟使用7-甲基吲哚取代7-甲氧基吲哚。EIMS : m/z = 3 6 8.0 [M + H]+。 3F ·· 1-{[1-(環己甲基）-7-乙基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜4- 乙基哌嗪 由 7-乙基吲哚製備。EIMS : n/z = 3 82.2 [M + H]+。 實例4 - 23 - (19) (19)200402417 】· {[卜（環己甲基）-5 -氟-1 Η - D引哚-3 -基]羰基卜4 -乙基哌 嗪，鹽酸鹽 在由5-氟吲哚（1 .0 g，7.4 mmol)於二甲基甲醯胺（20 ml)所形成的溶液中加入氫化鈉（60%礦油分散液；327 mg，8.14 mmol)。混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，之後加 入溴甲基環己烷（1 .3 ml，9.3 mmol)。所得之混合物在室溫 下攪拌15小時。再加入氫化鈉（170 mg5 4.2 3 mmol)及接 著加入溴甲基環己烷（0.65 ml，4.65 mmol)，再攪拌反應混 合物1 5小時。 以2-丙醇（1〇 ml)使反應驟停，接著濃縮之。所得之 棕色膠狀物於乙酸乙酯（50 ml)和5%碳酸氫鈉水溶液（50 m 1)間分配，有機層經水（5 〇 m 1)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃 縮，接著粗質中間物經快速層析純化，以95%二氯甲烷 /5%甲醇洗提，得 1-(環己甲基）-5-氟吲哚（1 .26 g5 5.45 mmol) ° 在0 °C下，在攪拌的情況下，在氮氣流下，於由1 -(環己甲基）-5·氟吲哚（20 8 mg，0.9 mmol)於1，1，2,2-四氯乙 院（15 ml)所形成的溶液中力□入草醯氯（〇122 ml，0 945 mmol)。使混合物升溫至室溫，歷時1小時，接著再於 1 20 °C下加熱〗·5小時。冷卻混合物至室溫，及加入三乙 胺（0.138 ml，0.99 mmol)。繼續攪拌10分鐘，之後加入 N-乙基哌嗪（0·，ν25 ηιι，〇·99 ηιΙΏ〇ΐ)。混合物在室溫下攪泮 15小時’接著於〇·4 Μ氫氧化鈉水溶液（1〇 mi)和二氯甲 院（10 m】）間分配，有機層經水（10 ml)沖洗，以硫酸鈉乾 (20) 200402417 燥及濃縮，所得之棕色油狀物經快速層析純化’以9 5 % 一 氯甲烷/ 5 %甲醇洗提，得標題化合物之自由鹼。 經由將鹽酸於乙醚（3 m 1)所形成之2 Μ溶液加至由自 由鹼於乙醚（5 m 1)所形成的溶液中而形成鹽酸鹽。過濾及 乾燥沉澱物，固體經乙醚和甲醇結晶而得標題化合物（1 : 1 鹽酸鹽），爲晶狀固體（0.172 g5 0.4 2 mmol)。NMR (400MHz?CD3OD ) δη 0.98-1.27 (2Η, m ) , 1.17-1.27 (3Η，m) ，1.39 ( 3Η , t , J7.5 ) , 1.5 9 ( 2Η , d , J 1 3 0 ) , 1.64- 1.7 7 ( 3 Η, m) , 1.83^1.93 (1Η, m), 3.0 8 -3.20 ( 2Η, ηι) , 3.24-3.3 3 ( 2Η, m) , 3.51 (2Η, t, J12.5) , 3.63 (2Η, d, J11.0) , 4.07 (2Η, d, J7.5), 4.58 ( 2Η, d, J13.5) , 7.04 ( ιΗ) td, J9.0, 2.5), 7.45 (1Η, dd, J9.5, 2.5) , 7.47-7.51 (1Η, m) , 7.77 "Η, s) ; EIMS: m/z = 372.0 [M + H] + o 實例5 貫例4之步驟進一步地用於製備下列化合物： 5Α: 環己甲基）-6 -氟·1Η-吲哚_3 -基]羰基卜4一 乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 6 -氣卩引 π朵製備。EIMS : ηι/? = 372.0 [Μ + Η]+。 5Β: 環己甲基）-7 -氟·1Η-吲哚.、基]羰基卜仁 - 乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 7 -截 D引[]朵製備。EIMS : m/z = 372.0 [Μ + Η]+。 5 C : 1- { [ 6 -溴-1-(環己甲基）_ ] Η ·吲哚· 3 ·基]羰基卜4 _ (21) 200402417 乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 6-溴 D引哚製備。EIMS : m/z = 43 2.4 [M + H]+。 5D : l-{[7-溴-1-(環己甲基）-1Η-〇弓|哚-3-基]羰基卜4- 乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 7-溴 D引哚製備。EIMS : m/z = 4 3 2.5 [M + H]+。 5E : 氯-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基卜4-乙 基哌嗪，鹽酸鹽

由 5-氯吲哚製備。EIMS : m/z = 3 8 8.2 [M + H]+。 5F : l-{[6-氯-1-(環己甲基）·1Η-〇弓丨哚-3-基]羰基}-4-乙 基哌嗪，鹽酸鹽 由 6-氯 口引哚製備。EIMS : m/z = 3 8 8.5 [M + H]+。 5G : 1-{[7-氯-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基}-4- 乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 7 ·氯吲哚製備。EIM S : m / z = 3 8 8 · 0 [ M + Η ] +。 5 Η : 1 - {[ 6 -氰基-1-(環己甲基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰基}-

4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 6·氰基吲哚製備。EIMS: m/z = 379.4 [M + H]+。 5 I : 1 - {[ 1 - (1-環己乙基）-1 Η - 口引哚-3 -基]羰基}· 4 -乙基 哌嗪，鹽酸鹽 由吲哚和外消旋的卜環己基· 1 ·對甲苯磺醯基乙烷製 備。EIMS : m/z = 3 68.0 [Μ + Η]+。 實例51所得-之產物於Chiracel®OD管柱（2 cm X 25 cm)進行對掌性HPLC分離，在20 ml/min的流速下以異 己烷/異丙醇95/5 (Wv)洗提。以UV檢測器在240 nm的 -26- (22) (22)200402417 波長下檢測產物。 (-)-51 :外消旋物1 ;遲滯時間8.1分鐘；鏡像異構過 量〉98%，[a]D2 2 - 1 2 0 (c=l .25 mg/m 卜 CHC13)。 ( + )-51 :外消旋物2 ;遲滯時間11.1分鐘；鏡像異構 過量〉98%，[oc]D22 +7 0 (c=l .50 mg/m卜 CHC13)。 5 J : 1 - {[ 1 - (1 -環己乙基）-6 -甲氧基-1 Η · D弓丨哚-3 -基]羰 基}-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 由6-甲氧基吲哚和1-環己基-1-對甲苯磺醯基乙烷製 備。EIMS : m/z = 3 9 8.2 [M + H]+。 5K: 1-{[1-(卜環己乙基）-7甲氧基-1H-口弓丨哚-3-基]羰 基卜4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽 由7-甲氧基吲哚和1-環己基-1-對甲苯磺醯基乙烷製 備。EIMS: m/z = 398.2 [M + H]+。 5L ·· 1-{[1-(王哀己甲基）-6 -硝基-1H -口弓丨卩朵-3-基]幾基}-4- 乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 6-硝基吲哚製備。EIMS : m/z = 3 99.2 [M + H]+。 5M : 1-{[1-(環己甲基）-7-硝基-1H-D弓丨哚-3·基]羰基}-4 ·乙基哌嗪，鹽酸鹽 由 7-硝基吲哚製備。EIMS : m/z = 3 99.2 [M + H]+。 5 N : 1 - { [ 7 -苄氧基-1 -(環己甲基）· 1 Η · D弓丨哚· 3 -基]羰 基} - 4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽 由7-苄氧基吲哚製備。EIMS : m/z = 460.4 [Μ + Η]+。 50 : 1-{[1-(環己甲基）-6-甲氧基-1Η-吲哚-3-基]羰 基} -4-乙基哌嗪，順丁烯二酸鹽 -27- (23) (23)200402417 由6 -甲氧基吲哚製備。EIMS : m/z = 3 8 4.5 [M + H] +。 5 P : 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 -甲氧基-1 Η - D引哚-3 -基]羰 基}-4-異丙基哌嗪，鹽酸鹽 由7-甲氧基吲哚和卜異丙基哌嗪製備。EIMS : m/z .= 3 9 8·2 [M + H]+。 5Q : 1·{[1-(環己-3-烯甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚·3·基] 羰基}-4·乙基哌嗪 由 7·甲氧基吲噪和環己-3-烯甲醇對甲苯磺酸酯製 備。EIMS : ni/z = 3 82.2 [Μ + Η]+。 5R : 1-{[6-溴-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基}-4- 甲基哌嗪，鹽酸鹽 經由以6-溴吲噪作爲起始物及以Ν-甲基哌嗪取代Ν-乙基哌嗪而製備。EIMS : m/z = 3 74.2 [Μ + Η]+。 5S : 1-{[1-(環己甲基）-5-氟-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜4-甲 基哌嗪，鹽酸鹽 由5-氟吲哚和N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 5 8.2 [M + H]+。 5T : 1-{[1·(環己甲基）-6-氟-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜4-甲 基哌嗪，鹽酸鹽 由6-氟吲哚和N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 5 8.0 [M + H]+。 5 U * 1-{[1-(5哀己-甲基）-7·氣-1H-D引D朵-3-基]類基}-4· 甲基_嗪，鹽酸鹽 由7-氟吲哚和Ν-甲基丨派嗪製備。EIMS : m/z = 3 5 8.0 (24) (24)200402417 [M + H]+。 5V ·· l-{[6 -氣-1-(¾己甲基弓丨π朵-3-基]端基}·4· 甲基哌嗪，鹽酸鹽 由6-氯吲哚和Ν·甲基哌嗪製備。E1MS : m/z = 3 74.0 [M + H]+。 5W :卜{[7-氯-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基}-4- 甲基_嗪，鹽酸鹽 由7-氯吲哚和N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 74.2 [M + H]+。 5X : l-{[6-氨基-1-(ί哀己甲基）-1Η-口弓丨D朵-3-基]端基}-4 -甲基哌嗪，鹽酸鹽 由 6-氰基吲哚和 N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 65.0 [M + H]+。 5Y : 1-{ [1-(1-環己乙基）-6-甲氧基-1 Η-口弓丨哚-3-基]羰 基卜4 -甲基哌嗪，鹽酸鹽 由 6-甲氧基吲哚、Ν-甲基哌嗪和卜環己基-1-對甲苯 磺醯基乙烷製備。EIMS : m/z = 384.2 [Μ + Η]+。 5Ζ ·· 1-{[1-(1-環己丙基）-]H-D弓丨哚-3-基]羰基}·4-甲基 哌嗪，鹽酸鹽 由吲哚、Ν-甲基哌嗪和卜環己基-1-對甲苯磺醯基丙 烷製備。EIMS : m/z = 368.0 [Μ + Η]+。 實例6 1-{[7-胺基-(環己甲基）-]Η-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基 -29- (25) (25)200402417 哌嗪 4-{ [1-(環己甲基）-7-硝基-〗η-吲哚-3 ·基]羰基卜1-乙基 哌嗪（2 0 0 m g，0 · 5 m m ο 1)溶於甲醇（〗〇 1Ώ ])中，並於其中加 入由鈀（5 wt°/〇，於活性碳上；5〇〇 mg催化劑）於甲醇（3 ml) 所形成的淤漿。接著密封系統，並以氮氣沖刷之，接著接 上氫氣源（氣球）。混合物在室溫和氫氣下攪拌1 5小時， 之後以寅氏鹽過濾及濃縮。所得之棕色油狀物經快速層析 純化，以95%二氯甲烷/5%甲醇洗提，得標題化合物，爲 自由鹼形式。]H NMR( 400MHz;CD3OD) 5 H 0.97-1.08 (2 Η，m ) ，1 · 1 2 ( 3 Η，t，J 7.5 ) ，1 . 1 7 - 1.2 6 ( 3 Η，in )， 1·53 (2H，d，J12.5) ，1.63-1.75 (3H，ηι) ，1·87·1·98 (1 Η，ηι) ，2 · 4 4 - 2.5 5 ( 6 Η，m ) ，3 · 3 7 ( 4 Η，t，J 5 · 0 )， 4.20 (2H， d， J7.5) ， 6.59 (1H， dd, J 7.5， 1.0)， 6·93 (1H，t，J7.5) ，7.06 (1H，dd，J8.0，1.0) ，7·39 (1 H , s ) ; EIMS: m/z = 369.0[M + H]十。 實例7 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 -羥基-1 Η - 〇弓丨哚-3 -基]羰基} - 4 -乙基 哌嗪，鹽酸鹽 在由4-{[7-苄氧基-1-(環己甲基）-】H-吲哚-3-基]羰 基}-卜乙基哌嗪（1 g，2.2 mmol)於乙醇（5〇 nil)所形成的溶 液中加入鈀（5 wt%，於活性碳上；1〇〇 mg)。混合物在5.5 bar的壓力下及在60下氫化16小時。以dicalite過濾 所得之混合物，濾液在低壓下濃縮得標題化合物（自由 -30- (26) (26)200402417 鹼），爲膠狀物（ 8 6 5 mg，2·3 mmol)。 經由將鹽酸（2 Μ之乙醚溶液，3 m 1)加至由自由齡 (1 8 0 m g，0.5 m m ο 1)於乙醚（5 m 1)所形成的溶液中而形成鹽 酸鹽。過濾及乾燥沉澱物，固體經乙醚和乙醇結晶而得標 題化合物（1 : 1鹽酸鹽），爲晶狀固體（132爪§，0.3111111〇1)°-】H NMR(400MHz，CD3〇D) (5 η 1 〇5 ( 2H , m )，l·19 (3H , m ) ，1 .38 ( 3H , t , J7.5) ，1·57 (2H，m)， 1.69 ( 3H , m)，1.92 ( 1 H, m)，3.13 ( 2H, m)，口Ί (2H , q , J7.5 ) ，3.45 ( 2H , m ) ，3.61 ( 2H , d， J12.0) ，4·29 (2H，d，J7.0) ，4·55 (2H，d，J14.0)， 6·59 (1H，d，J7.0)，6.97 (1H，t，J7.0)，7.14 (1H， d， J7.0) ， 7·52 (1H， s) ;EIMS:m/z = 3 7 0.2 [M + H] +。 實例8 1 - {[ 1-(環己甲基）-7 - (2 -氟乙氧基）-1 H -卩引哚-3 -基]鑛 基}_4“2-甲氧乙基）哌嗪 在氮氣和攪拌的情況下，將氫化鈉(60%礦油分散 液，65 mg，1.62 mmol)加至由4-{[1-(環己甲基）-7-羥基， 1H-卩引哚-3-基]羰基}-1乙基哌嗪（200 mg，0.54 mmol)於二 甲基甲醯胺（5 ml)所形成的溶液中。30分鐘後，加入1-溴-2-氟乙烷（49 μ1 5 0.6 5 mmol)。混合物在60。(：下攪拌 加熱48小時。於反應中加入2-丙醇（10 ml)以使反應驟 停，接著濃縮之。所得之棕色膠狀物於二氯甲院（5 0 m 1) 和5 %碳酸氫鈉水溶液（50 ml)間分配。有機層經水（50 ml) 5 (27) 200402417 沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。粗質中間物經快速層析純 化，以95%二氯甲烷/5%甲醇洗提，得標題化合物（54 0·1 mmol)。]H NMR ( 400MHz5CD3OD ) 5 η 1 · 0 5 ( 2 Η m)，i·19 (3Η，，1·39 (3Η，t，J7.5)，1.56 (2η m )，1 · 6 9 ( 3 Η，m )，1 · 9 2 ( 1 Η，m )，2 · 4 8 ( 2 Η，q J7.0)，2·53 (4H，m)，3·75 (4H，t，J5.0)，426 (2H, d, J7.5) , 4.32 (1H, m) , 4.39 (1H, m) 4.75 (1H, m) , 4.87 (1H, m) , 6.73 (1H, d, J8.〇)

7.06 (1H， t, J8.0) ， 7.26 (1H， d, J8.0) ， 7.44 (lH s) ;EIMS:m/z = 416.2[M + H] + 〇 實例9 環己甲基）-7-乙氧基·1Η·吲哚·3-基]羰基卜4、乙 基_ D秦 根據實例8所揭示之步驟製備，使用溴乙烷以取代 卜溴-2-氟乙烷。EIMS : m/z = 398.2 [M + H]+。 實例1 〇 環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜 2，3，5，6 -四甲基哌嗪，鹽酸鹽 在由一異丙基乙胺（〇_83 ml，4.90 mmol)和2,3,5,6 -四 甲基哌嗪（〇 · 3 5 g，2 · 4 5 m m ο 1)於二氯甲院（5 m 1)所形成的溶 液中加入由環己甲基甲氧基吲哚-3-羰基氯（0.33 g，1 · 0 8 m m 〇 ]，根據實例1之方法製備）於二氯甲烷（5 m 1) -32- (28) (28)200402417 所形成的溶液。混合物在室溫下攪拌6小時，在低壓下蒸 發及殘餘物經快速層析純化，以5-1 0% (Wv)甲醇/二氯甲 院洗提，得標題化合物（自由鹼），爲無色油狀物（〇 · 4 3 g)。自由鹼（0」g, 0.24 mmol)溶於二氯甲烷（1 mi)，並以 2 Μ鹽酸的乙醚溶液（〇 . 3 m 1)和乙醚（3 m 1)逐滴處理之。過 濾收集所得之沉澱物，以乙醚（1 5 m 1)沖洗，及在低壓下 乾燥，得標題化合物（1 : 1鹽酸鹽），爲白色固體（0.09 g， 0.20 mmol)。】H NMR ( 400MHz，CD3〇D) ά h 0.98-1.39 (8 Η，m)，1.42 ( 6 Η，d，J 7 · 〇 )，1 . 6 4 - 1 · 8 9 ( 9 Η，ηι) 3.44-3.7 0 ( 3 H，m) ，3.95 (3H，s) ，4.21-4.34 (3H， m) , 6.77 (1H, d, J7.7) , 7.11 (1H, t, J8.2) , 7.38 (1H， d , J8.2 ) ， 7.58 ( 1H， s ) ； EIMS: ni/z = 412.4[M + H] +。 實例1 1 1 - { Π -(環己甲基）-7 -甲氧基-1 H - D弓丨哚-3 -基]羰基卜2 5 6 - 二甲基哌嗪，鹽酸鹽 根據實例1 0之方法，使用3，5 ·二甲基哌嗪-1·甲酸第 一 丁酉日（E· J. Jacobsen e t al; J · Med. C h e m. 4 2 5 1123-1144 1 999)取代2,3,5;6_四甲基哌嗪，以製備4-{[1-(環己甲基 7_甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第 三丁醋。、在(環己甲基）-7-甲氧基-1H-吲噪-3-基]簾 基}-3;5-二甲基哌嗪-〗·甲酸第三丁酯（〇52 g，1.〇8 mm〇1) ^ 一胃甲院（5 ml)所形成之冰冷的溶液中逐滴加入三氟醋 (29) (29)200402417 酸（2 ml)。混合物升溫至室溫，歷時2小時，之後在低壓 下除去所有揮發性成份。接著殘餘物懸浮於5 M氫氧化鈉 水溶液（10 ml)中’並以二氯甲烷萃取（2 x 30 ml)。合倂的 有機層以硫酸鎂乾燥及蒸發至得油狀物。油狀物經快速層 析純化，以5-10% (v/v)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合 物（自由鹼），爲無色油狀物。自由鹼溶於乙醚（3 m 1)，並 以2 Μ鹽酸的乙醚溶液（1 mi)逐滴處理之。過濾收集所得 之彳几源物’以乙醚（1 5 m 1)沖洗，及在低壓下乾燥，得標 題化合物（1:1鹽酸鹽），爲無色固體（〇.】3 g，0.31 mm 〇])。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) “ 1.04 (2H，br q, J9.0) 1.11-1.25 (3H, m) , 1.44 (6H, d, J7.0) , 1.54 (2H, br d, J13.0) , 1.62-1.90 (4H, m) , 3.3 3 -3.42 ( 4H, m) ，3·95 (3H，s) ，4·26 (2H, d，J7.0) ，4.7 4- 4.86 (2H , m ) ，6.76 ( 1 H , d , J7.5 ) , 7.09 ( 1 H , t , J8.0) ， 7·21 (1H， d， J7.5) ， 7.46 (1H， s) ; EIMS·· ni/z = 3 84_2[M + H] +。 實例1 2 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜3，5- 二甲基哌嗪，鹽酸鹽 在由1-(環己甲基甲氧基吲哚-3-甲酸（0.25 g， 0.8 7 mmol，根據實例！之方法製備）和2，6 -二甲基哌嗪 (0.12 g，1.05 mmol)於二氯甲烷（10 ml)所形成的溶液中加 入二異丙基碳化二亞胺（0.16 m1，1.05 mmo])和卜羥基苯 -34- (30) (30)200402417 並二唑（0.01 g5 〇·〇9 mmol)。混合物在室溫下攪拌18小 時’混合物經5 Μ氫氧化鈉水溶液沖洗（2 X 1 〇 m 1 )，以硫 酸鎂乾燥及蒸發。殘餘物經快速層析純化，以％ 1〇% (v/v) 甲酵-/ 一氯甲烷洗提’得標題化合物（自由鹼），爲無色油狀 物。自由驗（0 · 1 5 g)溶於乙醚（3 m 1)，並以2 Μ鹽酸的乙 醚溶液（1 m 1)逐滴處理之。過濾收集所得之沉澱物，以乙 醚（15 ml)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題化合物（1 :1鹽酸 鹽），爲無色固體（0.15 g， 0.36 mmol)。4 NMR (4〇〇MHz5CD3 〇D ) δ η 0.98-1.26 (5H, m) , 1.32 (6H, d, J6.5) , 1.56 (2H, br d, J 1 2.0 ) , 1.62- 1.90 ( 4H, m) , 3-06 (2H, dd, J14.5, 11.5) , 3.39-3.50 (2H, m) ，3.95 ( 3H, s) , 4.26 ( 2H, d, J7.5) , 4.52 ( 2H, br d, J13.5) , 6.77 (1H, d, J7.5) , 7.1 (1H, t, jg.O) , 7.24 (1H, d, J8.0) , 7.54 (lH, s) ； EIMS: m/z 二 3 84·2[Μ + Η] + 0 實例1 3 實例1 2之步驟進一步地用於製備下列化合物： 13Α : 1-{[1·(環己甲基）-7 -甲氧基-1Η-口引哚-3-基]羰 基} - 3 -甲基哌嗪，鹽酸鹽 由1-(環己甲基）-7-甲氧基-D引哚-3-甲酸和外消旋-2-甲 基 _ 嗪製備。]H NMR ( 40〇MHz，CD3OD) (5 η〇.98-·.24 (6H , m ) ，1.33 ( 3H , d , J6 · 5 ) ，1 · 5 6 ( 2H，br d， jl2.5) ， 1.63-1.88 (4H，m) ，3.17-3.22 (2H， m)， (31) 200402417 3.39-3.51 (3H, m) , 3.94 (3H, s ) , 4.26 ( 2H , d , J7.0) , 4.43 (2H, br d, J14.0) , 6.76 (1H, d, J7.5), 7.1 (1H，t，J7.5) ，7·25 (1H，d，J8.0) ，7·54 (1H, s ) · EIM S : m / z = 3 7 0.2 [ M + H ] +。 13B : 環戊甲基）-7 -甲氧基-1H-卩引哚-3·基]羰 基卜3,5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽

由1-(環戊甲基）-7-甲氧基-D引哚-3-甲酸和2,6-二甲基 哌嗪製備。1H NMR( 400MHz5CD3OD) 5 H 1 .24 - 1 .3 6 ( 8H,

m), 1.51-1.72 (6H, m) ，2 · 43 ( 1H, h e p t e t， J7.5), 3.07 (2H , dd , J14.5 ， ，1 1 · 5 ) ，3.39· 3.50 ( 2 H，m )， 3.95 (3H，s )， 4.3 7 (2H，d ，J7.5) ，4.52 (2H，d， J14.0 ),6.77 ( 1 H， d ，J 7 · 5 ) ，7.10 (1H, t, J7.5)， 7.24 (1H ， d ，J8. 〇 )， 7.59 ( 1H ， s ).EIMS ιη/ζ = 3 7 0·2[Μ + Η] +。

1 3 C : ( S ) - 1 - {[ 1 ·(環戊甲基）-7 -甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 ·基] 羰基卜3 -甲基哌嗪，鹽酸鹽 由1-(環戊甲基）-7_甲氧基-D弓丨哚-3-甲酸和（S)-2-甲基 哌嗪製備。】H NMR ( 400MHz，CD3OD) δ h1.26-1.36 (5H， m) ，1.51-1.72 (6H, m) , 2.42 (1H, heptet, J7.7), 3.20 (2H, dd, J14.5, 10.9) , 3.38-3.5 (3H, m), 3.95 ( 3H , s) , 4.37 ( 2H , d , J7.5) , 4.43 ( 2H, br d, J14.5) , 6.77 (1H, d, J7.6) , 7.10 (1H, t, J7.7), 7.25 ( ΓΗ , d , J8.1) , 7.59 ( 1H , s ) .EIMS: m/z = 3 65.2 [M + H] + 〇 -36- (32) 200402417 1 3 D : 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 -甲氧基-1 Η - 口弓丨哚-3 -基]羰 基}-3;3-二甲基哌嗪，鹽酸鹽 由1-(環己甲基）-7-甲氧基-D引哚-3-甲酸和2,2-二甲基 哌嗪製備。】Η N M R ( 4 0 0 Μ Η z，C D 3 0 D ) ο Η 1 . 1 0 - 1 . 2 2 ( 5 Η m ) ， 1 · 3 8 ( 6 Η， s ) ， 1.5 4- 1.8 6 ( 6 Η , m ) , 3.31-3.34 (2Η , m) ，3.2 (2Η，dd , J 1 4.5 , 10.9) , 3.81 ( 2 Η ,

s) ，3.95 ( 3Η, s) , 3.96-3 9 9 ( 2Η, ηι) , 4.26 ( 2Η, d, J7.1) , 6.76 (1Η, d, J7.5) , 7.10 (1Η, t, J8.1), 7.24 ( 1Η , d , J8.0) , 7.53 ( 1 Η , s ) .EIMS: m/z = 3 84.5 [M + H] +。 1 3 Ε : ( S ) -1 - {[ 1-(環己甲基）· 7 -甲氧基-1 Η - D引哚-3 -基]. 羰基卜3-甲基哌嗪，鹽酸鹽 由(環己甲基）-7-甲氧基-吲哚·3-甲酸和（S )-2-甲基 哌嗪製備。]H NMR( 400MHz，CD3OD) 5 h1.01-1.23 (5H， m) ，1.33 ( 3H, d, J6.5) , 1.52-1.87 (6H, m) , 3.Ιό-

5.27 (2H, m) , 3.38-3.51 (3H, m) , 3.95 (3H, s), 4.27 ( 2H , d , J7.0) , 4.43 (2H, br d, J14.3) , 6.76 (1H, d, J7.8) , 7.10 ( 1H, t, J7.9) , 7.25 (1H, d, J8.0) ，7·54 (1H，s) .EIMS:m/z = 3 70.0 [M + H] +。 13F : (R)-l-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基- ΙΗ-口引哚-3-基] 羰基卜3-甲基哌嗪，鹽酸鹽 由1-(環己甲基）-7-甲氧基-吲哚-3-甲酸和（R)-2-甲基， 哌嗪製備。1H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 H 1 · 〇 1 -1 . 2 3 ( 5 Η， m) ， 1·33 (3Η， d， J6.5) ， 1.52-1.87 (6H，m)，3.16- -37- (33) 200402417 3.27 (2H，m) ，3.38-3.51 (3H, m) , 3.95 (3H, s 6.76 d， -3?5- H羰 3 g? 入碘 18小 基醚 ，以 -10% 爲無 Μ鹽 沉澱 化合 )， -1.88 m) 4.27 ( 2H , d , J7.0) , 4.43 (2H, br d, J14.3), (1H, d, J7.8) , 7.10 (1H, t, J7.9) , 7.25 (1H, J8.0) ，7·54 (1H, s) .EIMS:m/z = 3 7 0.0 [M + H] +。 實例1 4 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1}1-〇弓丨哚-3-基]羰基} 二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 在由 1-{[1-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-口弓|哚-3-3 基卜3,5-二甲基哌嗪（0.7 g5 1.83 mmol)和碳酸鉀（0. 2 . 1 9 m m ο 1)於二甲基甲醯胺（5 m 1)所形成的溶液中加 乙烷（0.17 ml，2.10 mmol)。混合物在50 °C下加熱] 時，並以水（20 ml)稀釋。接著懸浮液經甲基第三丁 萃取（2 X 30 ml)，合倂的有機層經水沖洗（3 X 20 ml) 硫酸鎂乾燥及蒸發。殘餘物經快速層析純化，以5 (v/v)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼）， 色油狀物。自由鹼（0.42 g)溶於乙醚（10 ml)，並以2 酸的乙醚溶液（1 ml)逐滴處理之。過濾收集所得之 Γ 物，以乙醚（15 ml)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題 物（1:1鹽酸鹽），爲白色固體（0.35 g，0.78 mmol)。 NMR ( 4 00MHz?CD3〇D ) 5 H 〇 . 9 8 -1 · 2 3 ( 5H , m 1.3 0 ( 3H , t , J 7.0 ) , 1.39 ( 6 H , d , J 7.0 ) , 1.53-(6H , m) ， 3.22-3.35 (2H， m) ， 3.42-3.61 ( 4H , 3.95 (3H， s) ， 4.26 ( 2H , d , J7.0) , 4.53 (2H, br d, (34) (34)200402417 ·Ι]3·0) ，6.7 7 (1H，d，J8.0) ，7.10 (1H，t，J8.0)， 7.27 ( 1 H , d , J8.0 ) ， 7.57 ( 1 H , s ) .EIMS: m/z = 412.4[M + H] +。 實例1 5 實例1 4之步驟進一步地用於製備下列化合物： 15A: 環戊甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰 基卜3,5-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 由1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-111^弓丨哚-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌嗪製備。1H NMR ( 4 00MHz5CD3OD ) <5 η 1 .2 7- 1.4 0 ( 5Η , m) ，1.39 ( 6Η , d , J6.5) , 1.73-1.43 (6Η , m ) ，2.44 (1Η，heptet , J7.0 ) , 3.22-3.3 3 ( 2Η, m) , 3.42-3.61 (4Η, m) , 3.95 (3Η, s) , 4.38 (2Η, d , J7.0) , 4.53 (2Η, br d, J14.5) , 6.77 (1Η, d, J8.0) 3 7.10 (1Η, t, J8.0) , 7.27 (1Η, d, J8.0), 7.61 ( 1 Η, s) .EIMS: m/z = 3 9 8.0 [M + H] + o 1 5 Β : 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 ·甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰 基} - 4 -乙基-2，3 5 5，6 -四甲基哌嗪，鹽酸鹽 由1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-11^-〇弓|哚-3-基]羰基}-2,3,5,6-四甲基哌嗪製備。]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ο Η 0.9 8 - 1.2 9 ( 8 Η，m) ， 1.32 ( 3Η , t , J6.5 ) ， 1.44-1.88 (1 5Η , m) , 3.32*3.83 (5Η, m) , 3.95 (3Η, s), 4.20-4.41 (3Η, m) , 6.77 (1Η, d, J8.0) , 7.11 (1Η, t， J8.0) ， 7.37 (1Η， d， J8.5) ， 7·55 (1Η， s) .EIMS: -39- (35) 200402417 m/z = 440.2 [M + H] +。 15C : 1-{[1-(環己甲基）·7·甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰 基}-2,6-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 由1-{[1·(環己甲基）-7·甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜 2,6 -二甲基哌嗪製備。1H NMR ( 400MHz5CD3OD) (5 H0.97-1.22 ( 5 H , m ) ， 1.43 ( 3H , t , J7.0) , 1.49 ( 6H , d, J8.0) , 1.51-1.88 (6H, m) , 3.23-3.41 (4H, m),

3.56 ( 2H, br d, J11.0) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H, d5 J7.0) , 4.86 (2H, br s) , 6.76 (1H, d, J7.5) , 7.1 (1H, t, J8.0) , 7.23 (1H, d, J8.0) , 7.48 (1H, s) .EIMS: m/z = 412.4[M + H] + 0 15D ： l- {[l-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰 基卜4 -乙基-3 -甲基哌嗪，鹽酸鹽

由1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜 3 -甲基哌'嗪製備。1H NMR ( 400MHz5CD3OD) ό η〇·97-1.43 ( 1 1 Η , m ) ， 1.56 (2Η，br d , J 1 2.0 ) , 1.65-1.89 (4Η , m) ，3.12-3.68 (7Η, br m) , 3.95 (3H, s), 4.26 ( 2H , d , J 7.0) , 4.50 ( 2Η , br s) , 6.77 ( 1Η, d , J8.0) , 7.10 (1Η, t, J8.0) , 7.26 (1H, d, J8.0), 7.54 ( 1 H, s) .EIMS: m/z = 3 98.2 [M + H] +。 15E : 環己甲基）-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基} 反式-2,5-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 根據實例12之方法，使用b(環己甲基）-7-甲氧基-D引 哚-3 -甲酸和反式-2,5-二甲基哌嗪以製備1-{[1-(環己甲 -40- (36) 200402417 基）-7-甲氧基-1 Η-吲哚-3-基]羰基}反式- 2,5·二甲基哌嗪。 根據實例 14 之方法製得標題化合物。1H NMR (400MHz?CD3OD) (5 η 0.97-1.32 (9Η, m) , 1.37 (3H, t, J 7.0 ) , 1.44 - 1.8 9 ( 8 H , m ) , 3.12-3.78 ( 6 H , b r m ), 3.95 ( 3H, s) , 4.17-4.33 (3H, m) , 5.00 (1H, br s), 6.76 ( 1 H , d , J7.5) ，7.10 ( 1H，t, J8.0) ，7.21 ( 1H, d, J8.0) ，7.48 ( 1H，s) .EIMS: m/z = 412.4[M + H] +。

15F : 環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰 基}-3,4,5-三甲基哌嗪，鹽酸鹽. 由環己甲基）-7-甲氧基吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪和碘甲烷製備 。h NMR ( 40 0MHz，CD3OD) ο h〇.97-1.89 ( 17H, m) , 2.96 (3H, br s ) ， 3.23-3.48 ( 4H , br m ) ，3.95 ( 3H , s ) ，4.26 (2H , d , J7.0) , 4.49 (2H, br d, J12.0) , 6.77 (1H, d , J7.5) , 7.10 (1H, t, J8.0) , 7.26 (1H, d, J7.5),

7.54 ( 1 H, s) .EIMS: m/z = 3 9 8.0 [M + H] +。 15G : 環戊甲基）-7 -甲氧基·1Η·〇弓丨哚-3-基]羰 基}-3,4,5-三甲基哌嗪，鹽酸鹽 由1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-1Η-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪和碘甲烷製備。】H NMR ( 400MHz;CD3OD) 5 h1.23-1.70 ( 1 4H, m ) , 2.40 ( 1 H , heptet, J7.5) , 2.96 ( ：rH , br s) , 3.21-3.48 (4H, br m) ，3.95 ( 3H , s) ，4.3 8 ( 2H , d , J 7.0) ，4.50 (2H， br d， J13.5) ， 6·77 (1H， d， J7.5) ， 7.]0 (1H， t， -41 - (37) 200402417 J8.0) ， 7·26 (1H， d， J8.0) ， 7.60 (1H， s) .EIMS: m/z = 3 84..2 [M + H] + 0 15H : 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基·1Η-〇弓丨哚·3-基]羰 基卜3 ;4-二甲基哌嗪，鹽酸鹽 由己甲基）-7 -甲氧基弓丨嗓-3-基]鎖基}_ 3-甲基哌嗪和碘甲烷製備。】H NMR ( 40 0MHz，CD3OD) ό η 0.97-1.89 ( 14Η, m) , 2.92 (3Η, br s) , 3.19-3.61

(5H, br m) ，3.95 ( 3H , s) ，4.26 ( 2H, d, J7.0)， 4.49 ( 2H , m ) ，6.76 ( 1 H , d , J7.5) , 7.10 ( 1H, t, J8.0) ， 7.27 ( 1H， d， J8.0 ) ， 7.54 ( 1H， s ) .EIMS: m/z = 3 84.2 [M + H] +。 151:(3)-1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-111-口引哚-3-基] 羰基卜4-乙基-3-甲基哌嗪，鹽酸鹽

由（S)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨噪-3-基]羯 基 }-3·甲基哌嗪和碘乙烷製備。】H NMR (400MHz?CD3〇D ) 5 η 1 .24 - 1 .42 ( 8Η , m) ， 1.51-1.73 (6H， m ) 2 • 43 (1H ,h eptet, J7.6) ,3.12- J . 2 J (2H m )， 3.47 -3 · 7 1( 5H， br m ) ,3.95 (3H， s ), 4.38 (2H， d， J6 • 9 )， 4.5 1 ( 2H， b r s ) ，6.77 ( 1H， d， J8.2 ) ，7. 10 ( 1H ，t， J7. 7 )， 7.26 ( 1H， d， J8. 1 )， 7.60 ( 1 Η, s) .EIMS: m/z = 3 84.2 [M + H] +。 ]5J : (R)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜4-乙基-3-甲基哌嗪，鹽酸鹽 由（11)-1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-1}1-口引哚-3-基]羰 一 42- (38) 200402417 基}-3·甲基哌嗪（根據實例12之方法製備）和碘乙烷製備。 ]H NMR ( 400MHz?CD3〇D) δ Η 1 .24- 1 .42 ( 8Η , m )， 1.51-1.73 (6Η, m) , 2.43 (1Η, heptet, J7.6) , 3.12^ 3.23 ( 2 Η，m ) ，3 · 4 7 - 3 . 7 1 ( 5 Η，b r m ) ，3 · 9 5 ( 3 Η， s ) ， 4.38 ( 2H , d , J 6.9) ，4.51 (2H，br s) ， 6.77 (1 H, d, J8.2) ，7.10 ( 1H，t，J7.7) ，7.26 ( 1H，d， J8.1) ，7.60 (1H，s) .EIMS:m/z = 3 84.2 [M + H] +。

15K : (S)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜3,4-二甲基哌嗪，鹽酸鹽 由（S)-l-{[l-(環戊甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰 基 }·3-甲基哌嗪和碘甲烷製備 。NMR (400MHz，CD3OD) “1·27-1.42 ( 5Η， m ) ， 1.52-1 .74 (6H，m ) ， 2.43 ( 1 H , heptet，J 7.4) ，2.86-2.99 (3H， m ) , 3.17-3.60 (5H, br m) , 3.95 (3H, s ) , 4.3 8 (2H , d , J7.6) , 4.52 (2H, br d, J14.6) , 6.77 (1H,

d, J7.9) , 7.10 (1H, t, J7.7) , 7.27 (1H, d, J8.1), 7.60 ( 1 H, s) .EIMS : m/z = 3 7 0.0 [M + H] +。 15L : (R)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜3,4-二甲基暖嗪，鹽酸鹽 由（R)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰 基 }-3-甲基I派嗪和碘甲烷製備。】H NMR (400MHz，CD3OD) (5 H 1 .2 7 - 1.42 ( 5 H , m ) ， 1.52-1.74 (6H，m ) ，2.43 ( 1 H, h e p t e t，J 7 · 4 ) ，2 · 8 6 - 2.9 9 ( 3 H， m) ， 3.17-3.60 (5H， br m) ， 3.95 (3 H， s) ， 4.38 -43- (39) 200402417 (2H , d，J7.6) , 4.52 (2H, br d, J14.6) , 6.77 (1H, d, J7.9) , 7.10 (1H, t, J7.7) , 7.27 (1H, d, J8.1), 7.60 ( 1 H, s) .EIMS: m/z = 3 70.5 [M + H] +。 15M : 環己甲基）-7-甲氧基-1H-口弓丨哚-3-基]羰 基}-3,3-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽

由環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚·3·基]羰基}-3,3-二甲基哌嗪和碘乙烷製備 。4 NMR (400MHz，CD3OD) (5h0.97-1.90 ( 20H，m ) ，2.82-3.69 (6H，br m) ，3.95 ( 3H , s) ，4.22-4.6 1 ( 4H , m), 6.77 ( 1 H , d，J7.9) ，7.10 (1H，t，J8.0) ，7.25 (1H， d，J8.1) ，7.53 (1H，s) .EIMS:m/z = 412.4[M + H] + 〇 15N : 1-{[1·(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓I哚-3_基]羰 基卜3，3，4 -三甲基哌嗪，鹽酸鹽 由1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}- ο . 3- 二甲基 卩浪嗪 和 碘 甲烷製 備 。 NMR ( 400MHz?CD3 OD ) o h〇.98-1 • 90 ( 1 7H， m )， 2.85 ( 3H s ) ，3.2 9-3.7 0 ( 4H， m ) y 3.95 ( 3H， s )， 4.22-4.60 ( 4 H， m )， 6.77 ( 1H， d， J7.7)， 7.10 (1H， t， J8.1) ， 7.25 ( 1H， d，J8.2 )， 7.54 ( 1H， s ) .EIMS:

m/z = 3 9 8.2 [M + H] + 0 1 5 Ο : ( S ) -1 - {[ 1-(環己甲基）-7 -甲氧基-1 Η · D引哚-3 -基] 羰基} - 3二甲基哌嗉，鹽酸鹽 、

由（S)-l-{[l-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H·吲哚-3·基]羰 基 }-3-甲基哌嗉和碘甲烷製備 。NMR -44 - (40) (40)200402417 (400MHz?CD3〇D) δ h〇.97-1.89 (14H, m) , 2.92 (3H, br s) , 3.19-3.61 (5H, br m) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H , d , J7.0) , 4.49 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J7.5) , 7.10 (1H, t, J8.0) , 7.27 (1H, d, J8.0), 7.54 ( 1H, s) .EIMS: ηι/ζ = 3 84·2[Μ + Η] +。 15P : (S)-l-{[l-(環己甲基）-7 -甲氧基- lH-口引噪-3-基] 羰基} - 3 -甲基-4 - (2 -氟乙基）哌嗪，鹽酸鹽 由（S)-l-{[l-(環己甲基甲氧基吲哚-3-基]羰 基} - 3 -甲基哌嗪和1 -溴·2 -氟乙烷製備。1 H NMR (400MHz?CD3〇D ) (5 Η0· 9 6-1.90 ( 14H， m) ， 3.31-3.90 (7H, br m) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H, d, J7.0), 4.40-4.59 ( 2H, m) , 4.6 8 - 5.0 4 ( 2 H , br m) , 6.77 (1H, d， J7.5) ， 7.11 (1H， t, J8.0) ， 7·27 (1H, d， J8.0)， 7.56 ( 1 H , s) .EIMS: m/z = 4 1 6.0 [ M + H ] + 〇 實例1 6 (11)-2-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-111-吲哚-3-基]羰基}-八氫-2H-吼啶並[1，2-a]吡嗪 在由（R)-( + )- l- (第三丁氧鑛基）-2 -卩恨卩定甲酸（2.00 g， 8 · 7 2 m m ο 1)於二氯甲烷（3 0 m 1)所形成的溶液中加入甘胺酸 甲酯鹽酸鹽（1 . 〇 9 g，8 · 7 2 m m ο 1)、1 - [ 3 -(二甲胺基）丙基]· 3 · 乙基fc化一亞胺鹽酸鹽（2 · 0 1 g，] 〇 . 4 6 m m ο 1)、1 -經基苯並 三唑（1.22 g，9.04 mmol)和三乙胺（2·43 ml, 17.4 mmol)。

混合物在氮氣流中攪拌1 8小時。所得之混合物經〇. 5 M -45- / ·) (41) (41)200402417 鹽酸（2 0 ml)、水（2 x 20 ml)和鹽水（20 ml)沖洗，以硫酸鈉 乾燥及濃縮，得（R)-l-(第三丁氧羰基）哌啶-2-羧基甘胺酸 甲酯，爲無色油狀物（2.47 g5 8.23 mmol)。 (R)-l-(第三丁氧羰基）哌啶-2-羧基甘胺酸甲酯（2.46 g， 8 · 2 0 m m ο 1)溶於三氟醋酸（1 0 m 1)，攪拌所得之溶液1小 時。接著除去三氟醋酸得無色油狀物，將之溶於甲醇（85 ml)，及加入三乙胺（9.0 ml，64.6 mmol)。所得之混合物經 回流加熱4小時。接著濃縮溶液至淡橙色油狀物，以4 8 % 庚烷/48%醚/4% 2·丙醇再結晶，得（R)-八氫-1,4-二酮-2H-吡啶並[1，2 - a ]卩比嗪，爲白色晶體（〇 · 6 6 g 5 3 · 9 0 m m ο 1)。 (R)-八氫，1,4-二酮·2Η-吡啶並[l52-a]吡嗪（0.5 g, 2.98 mmol)分批加至攪拌中之氫化鋁鋰溶液（1 μ四氫呋喃溶 液，1 1 .9 ml，1 1 .9 mmol)中。所得之混合物經回流加熱 0.5小時。接著冷卻溶液至〇 °C，並逐滴以水（1 ·35 ml)、 1 Μ氫氧化鈉水溶液（〇 · 4 5 m 1)、及水（1 · 3 5 m 1)處理之。加 入四氫呋喃（1 0 m 1 )，並攪拌溶液〇 . 5小時，接著過濾之。 濾餅經四氫块喃沖洗（2 X 5 ml)，合倂的濾液和洗液經濃 縮後得（R)-八氫-2H-吡啶並[na]吡嗪，爲黃色油狀物 (0.29 g，2.07 mmol) 〇 在氮氣下和攪拌的情況下，於由1 -(環己甲基）-7 -甲 氧基-111-吲哚（0.49§52.03 111111〇1)於151;2,2-四氯乙烷（2.5 ml)所形成的禮液中加入草醯氯（0.19 ml，2.13 mmo])、混 合物在1 20。0：下加熱2小時。冷卻至室溫，加入三乙胺 (〇·30 ml，2.13 mmo])，繼之加入由（R)-八氫-2H-吼啶並

733S • 46 · (42) 200402417 [l，2-a]吼嗪（0.28 g 5 2.0 3 mmol)於 1，1，2,2-四氯乙烷（2 nil) 所形成的溶液。溶液在室溫下攪拌2小時。接著加入氫氧 化鈉水溶液（1 Μ ; 8 ml)，所得之混合物於二氯甲烷（〗〇 ml) 和水（10 ml)間分配。有機層經萃取，以水（1〇 ^)沖洗， 以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得之紫色油狀物經快速層析純 化，以98%二氯甲烷/2%甲醇洗提，得標題化合物，爲淡 棕色油狀物（245 mg，0.60 mmol)。[a]D22 +13° (c 1.87

mg/ml，於 CHC13 中）；NMR ( 4 00MHz，CD3OD) o H0.92-1.05 (2H，m) ， 1.12-1.36 ( 6 H , m ) 5 i .48. 1.88 (9H，m) ，1.93-1.98 (1H, m) , 2.07 (1H, dt, J11.5, 4.0) , 2.24 (1H, dt , J12.0, 3.0) , 2.70-2.81 (3H, m) , 2.84- 2.8 6 ( 1 H, m) , 3.19-3.2 5 (2H, m)

3.93 (3H, s) , 4.18 (2H, d, J7.0) , 4.18-4.32 (2H, m) ， 6.65 (1H， d， J7.5) ， 7.07 (1H， dd, J8.0, 7·5)， 7.25 ( 1 H , s ) ， 7.29 ( 1H , d , J8.0 ) ; EIMS： m/z = 410.2[M + H] +。 實例1 7 實例1 6之步驟進一步地用於製備下列化合物： 17A : (S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基}•八氫-2H-吡啶並[l，2-a]吡嗪，鹽酸鹽 由（S)-(_)-1-(第三丁氧羰基.）-2 -哌啶甲酸製備。 [a]D22 —18。（自由驗；c 4.05 mg/ml，於 CHCI3 中）； NMR ( 400MHz;CD3OD) δ η 0.9 9- 1 .08 ( 2Η , m ) , 1.13^ -47- (43) 200402417 1.28 (3H, m) , 1.50-2.03 (12H, m) , 3.02-3.12 (1H, m) , 3.13-3.30 ( 3 H , m ) , 3.4 3 - 3.5 0 ( 3 H , m) , 3.95 (3H, s) , 4.27 ( 2H , d , J7.0) , 4.49-4.59 (2H, m), 6.7 7 (1H, d，J7.5) ， 7.11 (]H, dd， J8.0， 7.5)， 7.27 ( 1H ， d ， J8.0 ) ， 7.54 ( 1H ， s ) . EIM S: m/z = 410.5[M + H] +。

17B : (R)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜八氫- 2H-批咯並[1，2-a]吼嗪 由（R)-( + )-l-(第三丁氧羰基）-2-吡咯烷甲酸製備。1Η N.MR ( 400MHz5CD3〇D) 5h0.9 2-1.04 (2H， m ) ， 1.13- 1.2 1 (3H, m) ,1.40- 1.45 ( 1 H, m), 1 _ 57-1.89 (9H, m)， 2.00 -2. 1 0 ( 1 Η , m ) ，2.15 -2.29 (2H , m)， 2.76 2.85 (1 H, m ) ,3.02-3.23 (3H, m), 3 93 (3Η, s)， 4.18 (2H, d, J7.0) , 4.3 2-4.56 (2H, m ) y 6.67 (1H, d, J7.0), 7. 08 ( 1H, t, J8.0) ,7.25-7 .30 (2Η, m ) EIMS :m / z = 3 9 6 • •2[M + H] +。 1 7C ： (S)-2-{[l-(環己 甲基）-7 •甲氧 基. ]Η •D引哚 -3-基 鑛基] 卜八氫 -2H -吼咯並[1，2 · -a ] D比嗪 ，鹽酸鹽

由（S)-(-)-l-(第三丁氧羰基）-2-吡咯烷甲酸製備。自 由鹼的NMR ( 4 00MHz?CDC13 ) ο Η〇·93^1 .03 ( 2Η , m) , 1.11-1.21 ( 3 Η , m ) , 1.3 5 - 1.4 6 ( 1 Η , m) , 1.56-1.89 ( 9Η, m) ，1.96-2.05 (1Η，m) ，2.21-2.27 (2Η， m ) ， 2.77 ( 1 Η , t， J11.0) , 3.07 (1Η, d, J10.5), 3.08-3.20 (2H， m) ， 3.93 (3H， s) ， 4.18 (2H， d， -48- (44) (44)200402417 J7.0) , 4.26-4.41 (1H, m) , 4.43-4.56 (1H, m), 6·65 (1H，d，J8.0) ，7.07 (1H，t，J8.0) ，7.25-7.30 (2H , m) ; EIMS: m/z = 3 96.2 [M + H] + 〇 170:(3)-2-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-1：^〇引哚-3-基] 羰基卜八氫- 2H-吼啶並[1，2-a]吡嗪，鹽酸鹽 由（S)-(-)-1-(第三丁氧羰基）-2-哌啶甲酸和1-(環戊甲 基）-7 -甲氧基-1H-D引哚製備。1H NMR( 400MHz，CD3OD) δ η1· 27-2.03 ( 1 4H， m) ， 2.41 ( 1H， h e p t e t ，J7.0) y 3.0 1- 3.52 ( 7H， m) ，3 .95 (3H， s )， 4.3 8 (2H， d, J 7.5 ) ，4.52 ( 2H， dd， J1 0.0， 7 • 0 )， 6.7 7 (1H， d， J8.0) ,7.1 ( 1 H, t, J8. 0) ，7.26 (1H ，d，. J 8 · 0 )， 7.6 (1H, s) EIMS : nr/z = 3 96.2 [M + H] +。 17E:(S)-2-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-lH-D引哚-3-基] 羰基卜八氫-2H-Dtt咯並[l，2-a]吡嗪，鹽酸鹽 由（S)-(-)-1-(第三丁氧羰基）-2-吡咯烷甲酸和1-(環戊 甲基 )-7-甲 氧 基 -1 H- 吲哚製 備 。 ]H NMR (400MHz，CDCl 3) h1.21-2 .23 ( 1 5H ，ηι )， 2.41 (1H h e p t e t， J 7 · 5 )， 2.75 (1H， t，J1 1·0 ) ，3.0 1-3.20 (3H m )， 3.94 ( 3H ： ，s ) ,4.30 (2H , d， J7.0) ，4.32 -4.53 (2H， m ) 6 .65 ( 1 H， d ，J 7.5 ) ,7.07 (1H， t， J7.5) ，7.23-7.31 (2H，m) .EIMS:m/z = 3 82.2 [M + H] +。 17F: (3R，9R)-2-{[l-(環己甲基 K7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基}-3-異丁基八氫- 2H-吡咯並[l，2-a]吡嗪 經由以（3R，9R)-八氫二酮- 2H-吼咯並[]，2-a]吼嗪 (45) (45)200402417 (可由巾面購得）取代（R)-八氫-154_二酮- 2H_吡啶並[丨，2-a] 口比嗪而製備。EIM S : m / z = 4 5 2.2 [ Μ + Η ] +。 17G : (3S59S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚- 3-基]羰基} - 3 -甲基八氫_ 2 Η ·吡咯並[1 5 2 - a ]吡嗪 由1-(第三丁氧羰基）脯胺酸和L_丙胺酸甲酯鹽酸鹽製 備。EIMS : m/z = 4ΐ0·0 [M + H]+。 17H : (2R，aS)-l-{[l-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基}-2·(α·羥基）乙基-4-甲基哌嗪 由卜甲基-1·(第三丁氧羰基）甘胺酸和D_蘇胺酸甲酯 鹽酸鹽製備。EIMS : m/z = 414.2 [M + H]+。 171 : (2S，aR)-l-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1Η·卩引哚- 3-基]羰基}-2·( a-羥基）乙基-4-甲基哌嗪 由卜甲基(第三丁氧羰基）甘胺酸和L-蘇胺酸甲酯 鹽酸鹽製備。EIMS : m/z = 414.2 [M + H]+。 17J · (S)-2-{[l-(ig 己甲基）-7-甲氧基-1H-D引 D朵-3-基] 羰基卜3,3-二甲基-八氫- 2H-吡咯並[1，2-a]吡嗪 由1-(第三丁氧羰基）腩胺酸和胺基異丁酸甲酯鹽酸鹽 製備。EIMS : m/z = 424.2 [M + H]+。 實例1 8 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1 Η-吲哚-3·基]羰基卜3- (氟甲基）_嗪，鹽酸‘鹽 在40 °C下，於由2;3-二溴丙酸乙酯（21.91 g，150.7 m m ο 1)於甲苯（】7 5 111】)所形成的溶液中加入由N，N ’ ·二苄基 -50- (46) (46)200402417 乙二胺（3 5 . 8 7 g，] 4 9 · 2 ηι ηι ο 1)和三乙胺（3 7 ηι 1，2 6 9 m m ο 1) 於甲苯（7 5 m 1)所形成的混合物。混合物在8 0。C下加熱 16小時，過濾後以甲苯（2 00 ml)沖洗沉澱物。合倂的濾液 經水沖洗（2 X 2 00 m])，以硫酸鎂乾燥及蒸發，得】，4_二 苄基-哌嗪-2-甲酸乙酯（4 5.5 7 g)，爲橙色油狀物。 在〇 °C下，以1，4-二苄基-哌嗪-2-甲酸乙酯（1〇 g， 32.1 mmol)於四氫呋喃（30 ml)所形成的溶液逐滴處理氫化 ί呂鋰（1 Μ四氫卩夫喃溶液，3 2 m 1，3 2 m m ο 1 )，並攪拌1 6小 時。於混合物中緩緩加入氫氧化鈉水溶液（4 Μ，1 5 0 m 1) 及繼之加入二氯甲烷（2 0 0 m 1)而使反應驟停。分離有機 層，以硫酸鈉乾燥及蒸發，得1 5 4 -二苄基-2 -(羥甲基）哌嗪 (8.3 6 g)，爲橙色油狀物。 在-72 °C 下，於由三氟化二乙胺基硫 (diethylami no sulfur trifluoride) (1.5 ml，12.16 mmol)於二 氯甲烷（1 0 m 1)所形成的溶液中加入由i，4 -二苄基-2 -(羥甲 基）哌嗪（3 g，1 〇 · 1 m m 〇 1)於二氯甲院（2 〇 m 1)所形成的溶 液’歷時1 〇分鐘。在同時升溫至室溫的情況下，攪拌混 合物1 6小時，並以水（2〇 mi)處理。以4 Μ氫氧化鈉水溶 液驗化水層至pH 9，及分離出有機層。水層經二氯甲烷 萃取（2 X 30 ml)，合倂的有機層經以硫酸鈉乾燥及蒸發。 殘餘物經管柱層析純化，以20% (v/v)乙酸乙酯/己烷洗 提’得1 ,4-二苄基-2·(氟甲基）哌嗪（0.94 3.)，爲無色油狀 物。 在由披鈀碳（10% wt/wt，1 g)於乙醇（20 ml)所形成的 (47) 200402417 淤漿中加入由],4 -二苄基-2 -(氟甲基）哌嗪（2 · 9 8 g 5 1 0 mmol)於乙醇（20 ml)所形成的溶液。混合物在65 QC和氫 氣（5 atm·)下加熱72小時，以dicalite過濾並以乙醇（50 ml)沖洗dicalite。蒸發濾液得2 -(氟甲基）哌嗪（0 · 9 7 g)， 爲無色固體。

在由1-(環己甲基）-7-甲氧基-吲哚-3 -甲酸（0.59 g， 2·04 mmol，根據實例1之方法製備）和2-(氟甲基）哌嗪 (0.37 g，3.15 mmol)於二氯甲烷（15 ml)所形成的溶液中加 入1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.47 g5 2 · 4 5 m m ο 1)和 1 -键基苯並二哇（〇 . 〇 7 g，〇 · 5 1 m 1Ώ 〇 1)。混合 物在室溫下攪拌1 8小時及蒸發。殘餘物經快速層析純 化，以0-10% (v/v)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自 由鹼），爲無色油狀物（0.47 g)。自由鹼（〇.〇5 g)溶於乙醚 (3 ml)，並以2 Μ鹽酸的乙醚溶液（1 ηι1)逐滴處理之。過 濾收集所得之沉澱物，以乙醚（10 ml)沖洗，及在低壓下 乾燥，得標題化合物（1 : 1鹽酸鹽），爲無色固體（〇 . 〇 5 g， 0.12 mmol)。】H NMR ( 400MHz5CD3OD) ο η 0.9 8 - 1 . 2 7 (5Η, m) , 1.57 (2Η, br d, J12.9) , 1.63-1.90 (4Η, m) , 3.21^3.53 (4Η, m) , 3.68-3.79 (1Η, m) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H, d, J7.1) , 4.43-4.82 (4H, m)

6.77 (1H, d, J7.7) , 7.11 (1H, t, J7.5) , 7.27 (lH d, J8.0) ，7.57 ( 1H，1) ; EIMS·· m/z = 27 0.2 [片斷 + H] +。 實例1 9

-52> (48) (48)200402417 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3 -基]羰基卜3-(氟甲基卜4-環丙基哌嗪，鹽酸鹽 在由1-{[1_(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰 基}-3-(氟甲基）哌嗪（0.2 g，0.52 mmol，根據實例18之方 法製備）於甲醇（I 〇 ml)所形成的溶液中加入醋酸（〇. 1 8 m]， 3·1 mmol)、4 A分子篩（1 g)、[(1-乙氧基環丙基）氧基]三 甲基甲矽烷（0.62 ml，3.1 mmol)和氰基氫硼化鈉（0.15 g， 2.3 3 mmol)。混合物在70 °C下加熱1 8小時，過濾後以二 氯甲烷（20 ml)和甲醇（20 ml)沖洗沉澱物。蒸發濾液，溶 於二氯甲院（3 0 m 1)，以氫氧化鈉水溶液（4 Μ，1 5 m 1)沖 洗，及以飽和氯化鈉水溶液（1 5 ml)沖洗。有機層經以硫 酸鈉乾燥及蒸發，殘餘物經快速層析純化，以2 % (Wv)甲 醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼），爲黃色油狀物 (0.2 g)。自由鹼溶於乙醚（3 ml)，並以2 Μ鹽酸的乙醚溶 液（1 ml)逐滴處理之。過濾收集所得之沉澱物，以乙醚（1 〇 ml)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題化合物（1 鹽酸鹽）， 爲無色固體（0.2 g， 0.43 mmol)。NMR (400MHz，CD3OD) 5h〇.91-1.25(9H^ m) ， 1.57 ( 2H, br d， J12.6 )， 1 .62 -1.91 ( 4H , m ), 2.8 -2· 93 (1H m ) > 3.33-3.82 (5H, m) , 3.96 (3H, s)， 4 .27 (2H d, J7. 0) , 4.43 -4.86 (3H, m), 5·10· 5.3 1 (1 H, m ) 6.77 (1H，d, J7.3) ，7.11 (1H, t，J8.1) ,· 7·28 (1H, d，J8.1) ，7.56 (1H，s) ;EIMS:m/z = 482.2 [M + H] +。 (49) (49)200402417 實例2 0 表現於CHO細胞之人類CB 1受體之功效和效價之活 體外檢測 將表現人類CB1受體的中國倉鼠卵巢（CHO)細胞和蟲 螢光素酶報告基因懸浮於含有盤尼西林/鏈黴素（50 U/50 pg/ml)和 fungizone (1 Mg/ml)之酚紅 /無血淸 DMEM/F-12 營養混合物中，並植入96-孔微量盤中使密度爲3 X 104細 胞/孔（最終體積爲100 μΐ)。在進行分析之前，將細胞培育 一夜（在3 7。(：和5% C02/95%空氣下約1 8小時）。 受測化合物（10 mM DMSO溶液）於F12營養混合物中 稀釋使得濃度範圍爲0.1 1 mM至0.1 1 nM之母液。直接將 各母液（10 μΐ)加至微量盤之相關的孔中。將微量盤在37 °C下培育 5小時，使蟲螢光素酶產生激動劑引發的表 現。在減弱的光源下，於各盤孔中加入LucLite被作用物 (Packard ;根據製造商的指示重新組成；1 00 μΐ)。於微量 盤上覆蓋以Top Seal，接著在室溫下培育5分鐘，之後於 Packard TopCount (單光子計數；計數時間爲0.01分鐘； 計數延遲期間爲5分鐘）。 利用最小平方和法，將“最佳配合（b e s t - f i t) ”曲線擬合 至由每秒計數（C P S )與化合物濃度（Μ)所得的繪圖而得 EC5G値。表1顯示本發明之一些代表性化合物的pec5〇 値。 V. -54- (50)200402417 表] 實 例 化學名稱 化學結構 p E C 5 〇 2 卜{[1-(環戊甲基）-7-甲氧 基-1H-D弓丨D朵-3·基]端基 β - 乙基 哌嗪， 鹽酸鹽 Ον C,H 6.5 3 C 卜{[1-(環己甲基）-7-甲氧 基-1Η·〇弓丨噪-3-基]羯基}_ 4-(2-羥乙基）哌嗪，三氟 醋酸鹽 ^yc^oH 9ί〇；Λ 6.6 5B 卜{[卜（環己甲基）-7-氟-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰基} - 4 -乙 基哌嗪，鹽酸鹽 _ yGN' Cq C1H r"O 7.0 (+ )-51 (+ )-卜{[卜（1-環己乙基）-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}-4-乙 基哌嗪，鹽酸鹽 • 〇V〇' Ov 7.1 5Q 1-{[1-(5哀己·3-嫌甲基）-7· 甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰 基} - 4 -乙基呢嗦 r"O 6.7 5T 卜{[〗-(環己甲基）-6-氟-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}-4-甲 基_嗪，鹽酸鹽 v.O^ C，H π 6.6 (51)200402417 14 (環己甲基）-7-甲氧 基-1!"1-口引〇朵-3-基]類基}-3，5 -二甲基-4 -乙基哌嗪， 鹽酸鹽 -Ό 8.0 1 5F 卜{[1-(環己甲基）-7-甲氧 基-1H-D弓丨哚-3'基]羰基}-3;4,5-三甲基哌嗪，鹽酸 鹽 7.5 1 50 (S)-l-{[l-(環己甲基）-7- 甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰 基卜3,4 -二甲基哌嗪，鹽 酸鹽 yCr TO CH -X) 7.6 1 7 A (S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 ·基]羰 基八氣- 2Η -吼Π疋並[1，2· a ]吡嗪，鹽酸鹽 r^〇 7.9 1 7C (S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰 基卜八氫-2Η-〇ϋ咯並[1,2-a ] 〇比嗪，鹽酸鹽 7.6 ]7D (S)-2-{[l-(環戊甲基）-7- 甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰 基}-八氫-2H-D1±啶並[1,2-a ]吼嗪，鹽酸鹽 - 7.5 (52) 200402417 參 考 1 卜乙基-4-[[7-甲氧基-1-[2-(4-嗎啉基）乙基]-1Η-吲唑-3-基]羰基]哌嗪 W 0 0 1 5 8 8 6 9 之實例 3 9 1 Xs . 0 <5 參 考 2 卜乙基-4-{[7-甲氧基-Ι-ΐ 2 - (4 - 嗎啉基 ） 乙基] - 1 Η · 吲哚-3-基]羰基嗪 _J_0 <5 參 卜{[ 1 -苄基-7-甲氧基· 1 Η- — <5 考 吲哚-3 -基]羰基卜4 -乙基 3 _嗪 o

實例21 老鼠之尾巴輕彈能力 訓練老鼠靜坐在尾巴輕彈裝置（Ug〇 Basile5 Haly) 上，同時測量尾巴輕彈能力。使尾巴之離尖端約2 · 5公分 處曝露於集中的輻射熱束。尾巴輕彈能力係定義爲熱刺激 的施用和尾巴抽回的間隔。1 2秒鐘自動切斷係用以防止 尾巴受到傷害。4組老鼠（每組含有8隻）經以載劑或三種 劑量的受測化合物中之任一者處理（靜脈內投服）（載劑： 食鹽水9 gH ;注射體積1 〇 ml/kg)。在投服受測化合物之 前及投服化合物之後的固定間隔（通常爲20、4〇和60分 鐘）檢測尾E輕彈能力。計算在Tmax時的ED5G値。’ 實例1 4、1 5 F、1 5 0、1 7 A、1 7 C和1 7 D之化合物顯 著地增加尾巴輕彈能力，ED5G < 5 Mmol/kg。 -57-

Claims (1)

1. 200402417 ⑴ 拾、申睛專利範圍 1·一種如下式I所示之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生

   式I 其中 R是1至4個分別選自Η、（C】·4)烷基（任意地經鹵素 所取代）、（CU4)烷氧基（任意地經鹵素所取代）、鹵素、 OH、NH2、CN和N02之取代基； R]是（C5.8)環烷基或（c5-8)環烯基； R2是Η、甲基或乙基； R3、R3’、r4、r4’、r5、R，和 R6,分別各是氫或（Cl-4) 烷基’而其任意地經（C 1 -4)烷氧基、鹵素或ο Η所取代； 是氯或（Ci-4)烷基，而其任意地經（c^4)烷氧基、 鹵素或Ο Η所取代；或 而其任意地另外 而其任意地另外 其中烷基任意地 R6與R7 —起形成4-7員飽和雜環 含有一選自0和S之雜原子； R?與116—起形成4-7員飽和雜環 含有一選自0和S之雜原子；或 R 7是Η、（ C 1.4)院基或（C 3.5)環燒基 經ΟΗ、鹵素或（C]-4)烷氧基所取代；。、 或 -58 - (2) (2)200402417 其藥學上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗉 衍生物，其中R2是Η及R】是（C5.6)環烷基。 3·如申請專利範圍第2項之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪 衍生物，其中R是（C 1.4)烷氧基或鹵素。 4 ·如申請專利範圍第3項之1 - [(D引嗓· 3 -基）類基]哌嗪 衍生物，其中R是在吲哚環的第7位置上的甲氧基。 5 ·如申請專利範圍第4項之^ [(巧丨噪· 3 ·基）類基]_ D秦 衍生物，其中 R 3、R 3，、R 4 ’、R 5、R 5 ’ 和 R 6 ’ 是 H ·’ R 4、R 6 和R7分別是Η或（Ci.4)烷基；或R6與R7 一起形成5-或 6-員飽和雜環，且R4是Η或（C】-4)烷基。 6·如申請專利範圍第1項之吲哚_3-基）羰基]_嗪 衍生物，其係選自下列： 環己甲基）_7 -甲氧基-吲哚基]羰基卜J，5· 二甲基-4 -乙基哌嗪； (環己甲基甲氧基-1Η·吲哚-3·基]羰基卜 3,4,5-三甲基哌嗪； 環己甲基）甲氧基·1Η·0弓丨哚·3_基]羰基卜 3,4-二甲基哌嗪； (S)-2-{[l-(環己甲基甲氧基-11^口弓丨哚-基]羰基卜 八氫-2H-吡啶並[i，2-a]吡嗪； (S)-2-Ul-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3·基]羰基卜 八氫-2 Η - 口比略並[1，2 - a ] 口比嗪；及 (S) - 2 · {[ 1 -(環戊甲基）-7 -甲氧基-^ D弓丨哚· 3 -基]羰基卜 -59- (3) (3)200402417 八氫-2H-吼啶並[l，2-a]吡嗪； 或其藥學上可接受之鹽。 7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之1-[(吲哚·3-基）羰基]哌嗪衍生物，其係用於治療。 8 . —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至6 項中任一項之卜[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物以及藥學上 可接受之載體。 9.如申請專利範圍第1項所定義之式I所示之1-[(吲 哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物之用於製備供治療疼痛用的藥物 的用途。

   -60- 200402417 柒、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   式I