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MXPA04012856A - Derivados de 1-((indol-3-il)carbonil] piperazina. - Google Patents

Derivados de 1-((indol-3-il)carbonil] piperazina.

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Publication number
MXPA04012856A
MXPA04012856A MXPA04012856A MXPA04012856A MXPA04012856A MX PA04012856 A MXPA04012856 A MX PA04012856A MX PA04012856 A MXPA04012856 A MX PA04012856A MX PA04012856 A MXPA04012856 A MX PA04012856A MX PA04012856 A MXPA04012856 A MX PA04012856A
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MX
Mexico
Prior art keywords
indol
carbonyl
carbon atoms
methoxy
halogen
Prior art date
Application number
MXPA04012856A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark York
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of MXPA04012856A publication Critical patent/MXPA04012856A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivado de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina de acuerdo a la formula general (I) en donde R representa sustituyentes 1-4 seleccionados independientemente entre H, alquilo (C!-4) (sustituido opcionalmente con halogeno), halogeno, OH, HN2, CN y NO2; R1 es cicloalquilo (C5-8) o cicloalquenilo (C5-8); R2 es H, metilo o etilo; R3, R3', R4, R4', R5, R5', Y R6 independientemente son hidrogeno o alquilo (C1-4), sustituido opcionalmente con alquiloxi (C1-4), halogeno u OH; o R6 forma junto con R7 un anillo heterociclico saturado de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un heterociclico saturado de 4-7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O y S R7 forma con R6 un anillo heterociclico saturado de 4-7 miembros, contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O y S; o R7 es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5), los grupos alquilo opcionalmente son sustituidos con OH, halogeno o alquiloxi (C1-4) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina, y al uso de estos derivados en el tratamiento del dolor, tal como dolor peri-operatorio, dolor cronico, dolor neuropatico, y dolor y espasticidad asociados con esclerosis multiple.

Description

DERIVADOS DE 1 -r(INDOL-3-IL)CARBONlL1PlPERAZI A La presente invención se refiere a derivados de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y al uso de esos derivados de 1 -[(indol-3-¡l)carbonil]piperazina como agonistas canabinoides en el tratamiento del dolor y otros desórdenes. Los derivados de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina son conocidos como compuestos dotados con interesantes propiedades farmacológicas. Los derivados de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina con el átomo de nitrógeno del indol no sustituido, se discuten en WO9806715 (Smith KlineBeecham Corp.) como agentes antiinflamatorios. Derivados de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina relacionados, que también pueden ser sustituidos en el átomo de nitrógeno del indol, se discuten en WO0143746 (Nippon Shinyaku Co.) como compuestos que tienen actividades anti-inflamatorias y nefrotrópicas. Los derivados de 1-[(indol-3-ll)carbonil]piperazina se discutieron en un estudio sobre antagonistas del receptor H1 (Battaglia, S. y coinvestigadores Eur. J. Med. Chem. 34_, 93-105, 1999) y en un estudio sobre agentes anti-inflamatorios (Duflos, M. y coinvestigadores Eur. J. Med. Chem. 36., 545-553, 2001), y se encontró que eran de actividad relativamente baja en ambos estudios. Recientemente, los derivados de 1-[(¡ndol-3- ¡I)carbon¡l]piperazina fueron descritos genéricamente en WO0158869 (Bristol Myers Squibb) como moduladores activos del receptor canabinoide y útiles por sí solos en el tratamiento de las enfermedades respiratorias. No se discutieron derivados de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina específicos en esta solicitud de patente. El tratamiento del dolor con frecuencia está limitado por los efectos colaterales de la medicación disponible actualmente. Para dolor de moderado a severo, se usan ampliamente los opioides. Estos agentes son baratos y efectivos, pero tienen efectos colaterales serios y potencialmente amenazadores para la vida, en su mayoría notable depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de opioides que pueden ser administradas están limitadas por náusea, émesis, constipación, prurito y retención urinaria, dando como resultado frecuentemente, que los pacientes elijan recibir control de dolor sub-óptimo con preferencia a sufrir de estos efectos colaterales peligrosos. Más aún, estos efectos colaterales con frecuencia dan como resultado que los pacientes requieran hospitalización extendida. Los opioides son altamente adictivos y en muchos territorios son drogas reguladas. En consecuencia hay una demanda de nuevos analgésicos que tengan un perfil de efectos colaterales mejorado comparado con los productos usados actualmente, en dosis equi-analgésicas. Se están acumulando evidencias de que los agonistas de canabinoides tienen potencial como agentes analgésicos e inflamatorios. Están implicados dos tipos de receptores canabinoides, el receptor de canabinoide CB1, que está localizado principalmente en el sistema nervioso central pero que también es expresado por las neuronas periféricas y en una baja extensión en otros tejidos periféricos, y el receptor canabinoide CB2, que está localizado mayormente en las células inmunes (Howlett, A.C. y coinvestigadores; International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors Pharmacol. Rev. 54_, 161-202, 2002). Si bien el receptor CB2 ha estado implicado en la modulación de la respuesta inmune y anti-inflamatoria de los canabinoides, se ha sugerido recientemente que los agonistas del receptor canabinoide, especialmente aquellos que actúan en el receptor CB1, son útiles en el tratamiento del dolor (Iversen, L. y Chapman, V. Cannabinoids; a real prospect for pain relief? Current Opinión in Pharmacology, 2, 50-55, 2002 y referencias allí citadas). Los agonistas del receptor canabinoide, tales como CP 55.940 y WIN 55,212-2, producen una potente antinocicepción, con eficacia equivalente a la morfina en modelos animales de dolor agudo, dolor inflamatorio persistente y dolor neuropático. Los agonistas de canabinoides en general son lipofílicos e insolubles en agua. Hay por consiguiente una necesidad de agonistas de canabinoides con propiedades mejoradas para uso como agentes terapéuticos. Para este fin, la presente invención proporciona los derivados de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina que tienen la fórmula general I: en donde: R representa sustituyentes de 1 a 4 átomos de carbono, seleccionados independientemente entre H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con halógeno), alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con halógeno), halógeno, OH, NH2, CN y N02; R-, es un cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono, o cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono; R2 es H, metilo o etilo; 3, R3', R4. R4', e, R5' y e' independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente con alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno u OH; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno u OH; R6 forma junto con R7 un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O y S; R7 forma junto con R6 un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O y S; o R7 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, estando opcionalmente sustituidos los grupos alquilo con OH, halógeno o alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como agonistas del receptor canabinoide 1, que en consecuencia puede usarse en el tratamiento del dolor como por ejemplo dolor peri-operatorio, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de cáncer y dolor y espasticidad asociados con esclerosis múltiple. Los compuestos de la invención están descritos genéricamente en WO0158869 (supra) como moduladores del receptor canabinoide para tratar enfermedades respiratorias. Estos moduladores preferentemente están identificados allí como moduladores CB2. La mayoría de los compuestos que se discuten en XO0158869 están caracterizados por la presencia de una cadena lateral de 2-(4-morfolinil)etilo en la posición 1 de una estructura de núcleo indol o indazol. Los derivados de 1-[(indoI-3-il)carbonil]piperazina de la invención se distinguen de los de WO0158869 porque tienen una cadena lateral de ciclopentilmetilo o clclohexilmetilo en la posición correspondiente, una característica que, a diferencia de una cadena lateral de 2-(4-morfonlinil)etilo o una cadena lateral de bencilo, proporciona compuestos que tienen una actividad agonista de CB1. El término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se usa en la definición de la fórmula I significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo. En el término alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tiene el significado anteriormente descrito. El término cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono significa un grupo alquilo cíclico saturado que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, y que por eso puede representar ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono preferidos, son ciclopentilo y ciclohexilo. El término cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, significa un grupo alquenilo cíclico que tiene de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace, como ciclopent-3-eni!o o ciclohex-3-eniIo. El término halógeno significa F, Cl, Br o I. En la definición de la fórmula I, R6 puede formar junto con R7 un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros, lo que significa que R6 junto con el átomo de carbono al cual está unido y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, completan un anillo saturado de 4 a 7 miembros, como una azetidina, una pirrolidina, una piperidina, o un anillo de 1H-azepina. Estos anillos pueden contener un heteroatomo adicional O o S para formar anillos como una morfolina, una piperazina, una homopiperazina, una imidazolidina o un anillo tetrahidrotiazol. Hay una preferencia por los derivados de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la fórmula I en donde R2 es H y R1 es un grupo ciclopentilo o ciclohexilo. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I en donde la adición R representa alquiloxi o halógeno de 1 a 4 átomos de carbono, mientras que son aún más preferidos los derivados de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la invención en donde R representa un grupo metoxi en la posición 7 del anillo indol. Son especialmente preferidos los derivados de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la fórmula I, en donde R3, R3\ R4\ R5, R5' y R6' son H, R4, Re y R7 independientemente son H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R6 forma junto con R7 un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros, y R4 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los agonistas del receptor CB-1 particularmente preferidos de la invención, son: 1 -{[1 - (ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carboniI}-3,5-d i metil-4-etil piperazina; 1 -{[? -(ciclohexiImetil)-7-metoxi-1 H-indoI-3-il]carbonil}-3,4,5-trimetiI-4-etilpiperazina; (S)-1-{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,4-dimetiI-piperazina; (S)-2-{[1 -(ciclón exilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-i!]carbonil}-octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (S)-2-{[1 - (ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirrolo-[1 ,2,-a]pirazina; y (S)-2-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1 H-¡ndol-3-il] carbonil}-octahidro-2H-pirido-[1 ,2,-a]pirazina; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de 1 -[(indol-3-iI)carbonil]piperazina de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de química orgánica en general. Más específicamente, este tipo de compuestos puede ser preparado usando procedimientos descritos por C.J. Swain y coautores («7. Med. Chem. 34, 140-151, 1991) y por P.E. Peterson, J.P. Wolf III y C. Niemman (J. Org. Chem. 23, 303-304, 1858) o por modificación de estos procedimientos.
Fórmula II Fórmula Las 1 -[(indol-3-il)carbonil piperazinas de la fórmula I pueden prepararse por ejemplo a partir de la condensación de un compuesto de la fórmula II, en donde R2 y R tienen el significado definido previamente y C(0)X representa un ácido carboxílico o un derivado activado de éste, como un halogenuro de ácido carboxílico, preferiblemente un cloruro o un bromuro, con un compuesto de la fórmula III en don de R3 - R7 tienen el significado definido previamente. Cuando C(0)X representa un ácido carboxílico (por ejemplo, X es hidroxi), la reacción de condensación se puede efectuar con la ayuda de un reagente de conexión, tal como por ejemplo carbonil diimidazol, diciclohexilcarbodiimida y similares, en un solvente como dimetilformamida o diclorometano. Cuando C(0)X representa un halogenuro de ácido carboxílico (por ejemplo, X es halogenuro), la condensación con el derivado de amina III puede llevarse a cabo en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente como diclorometano. Los compuestos de la fórmula III pueden obtenerse en fuentes comerciales, prepararse por procedimientos existentes en la literatura o por modificaciones a los procedimientos de la literatura , familiares para los conocedores de la materia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II pueden prepararse mediante reducción de una dicetopiperazina, usando un agente reductor como hidruro de aluminio y litio o complejo borano-tetrahidrofurano como los descritos por . E. Jung y J. C. Rohloff (J. Org. Chem. 50., 4909-4913, 1985). Las dicetopiperazinas pueden prepararse mediante una variedad de vías, como las descritas por C. J. Dinsmore y D. C.
Bershore (Tetrahedron 58., 3297-3312, 2002). Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de la fórmula IV, en donde R tiene el significado definido previamente, y un compuesto de la fórmula V, en donde Ri y R2 tienen los significados definidos previamente y Y es un grupo suprimible, por ejemplo un halogenuro o un sulfonato de alquilo, en la presencia de una base como hidruro de sodio. El ácido carboxílico se puede convertir en un halogenuro de ácido carboxílico, si se desea, por ejemplo un cloruro de ácido carboxílico, usando un reagente como cloruro de oxalilo.
Fórmula VI Fórmula VII Los compuestos de la Fórmula VI se pueden obtener de fuentes comerciales, preparar mediante procedimientos descritos en la literatura o modificaciones a procedimientos de la literatura, familiares para los conocedores de la materia. Los compuestos de ia fórmula II pueden prepararse alternativamente por acilación de un compuestos de la fórmula VII, usando un reagente acilador. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II en donde X es cloruro pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula VII con cloruro de oxalilo en un solvente tal como 1 , 1 ,2,2-tetracloroetano seguido por reacomodo a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula VII pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula V en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio. El conocedor de la materia, del mismo modo apreciará que varios derivados de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la fórmula I pueden obtenerse mediante reacciones de conversión apropiadas de grupos funcionales que corresponden a algunos de los sustituyentes R y R-¡ - R7. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, los grupos alquilo de los cuales pueden ser sustituidos con OH, halógeno o alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde R7 es hidrógeno con un halogenuro de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un halogenuro de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono funclonalizado, en la presencia de una base como carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula I en donde R es alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono funcionalizado, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde R es hidroxi con un halogenuro de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un halogenuro de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono funcionalizado, en la presencia de una base como hidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula I en donde R es NH2 pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde R es nitro con un agente reductor como hidrógeno/paladio o carbono activado. Los derivados de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la fórmula I y sus sales pueden contener al menos un centro de quiralidad, y existen en consecuencia como estereoisomeros, incluyendo enantiomeros y diaestereómeros. La presente invención incluye los estereoisomeros mencionados anteriormente, dentro de su alcance y cada uno de los enantiomeros individuales R y S de los compuestos de la fórmula I y sus sales, sustancialmente libres, es decir asociados con menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, en particular menos de 1% del otro enantiómero, y mezclas de estos enantiomeros en cualquier proporción, incluyendo las mezclas racémicas que contienen sustancialmente cantidades iguales de los dos enantiomeros. Los métodos para síntesis asimétrica en donde se obtienen los estereoisomeros puros son bien conocidos en la materia, por ejemplo, síntesis con inducción quiral o inicio a partir de intermediarios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisomeros o enantiomeros usando cromatografía o medios quirales. Por ejemplo, estos métodos son descritos en Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G. N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley).
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse tratando una base libre de un compuesto de la fórmula I con un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o un ácido orgánico como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada o solvatada, con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para el propósito de la invención. La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina que tiene la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término "aceptable" significa que es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es nocivo para los receptores de la misma. Las composiciones incluyen por ejemplo, aquellas que son apropiadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, epidural, intratecal, intramuscular, transdérmica, pulmonar, local, o rectal, y similares, todo en formas de dosis unitaria para su administración.
Para la administración oral, el ingrediente activo puede estar presentado como unidades discretas, como tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones, y similares. Para su administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede estar presentada en contenedores de una sola dosis o de dosis múltiples, por ejemplo, líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en frascos sellados y ampollas, y también pueden almacenarse en un a condición seca congelada (liofilizada) que requiera solamente la adición de portador líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de usarse. Mezclado con estos auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo como los descritos en la referencia estándar, Gennaro, A.R. y coautores, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a. edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente la parte 5: Manufactura Farmacéutica), el agente activo puede estar comprendido en unidades de dosis sólidas como pildoras, tabletas, o ser procesado en cápsulas, supositorios o parches. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo puede aplicarse como una composición fluida, por ejemplo como una preparación para inyección, en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un aerosol, por ejemplo un aerosol nasal. Para hacer unidades de dosis sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales como cargadores, colorantes, aglomerantes poliméricos y similares. En general, puede usarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los portadores apropiados con los cuales puede administrarse el agente activo de la invención como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o sus mezclas, usadas en cantidades apropiadas. Para la administración parenteral, puede usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles que contengan agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, como propilenglicol o butilenglicol. La invención incluye además una composición farmacéutica, como se describió anteriormente en la presente, en combinación con material de empaque apropiado para dicha composición, el mencionado material de empaque incluye instrucciones para el uso de la composición para el uso descrito anteriormente. Se encontró que los derivados de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la invención son agonistas del receptor CB-1, como se determinó en un ensayo informador de CB-1 humano usando células CHO. Los métodos para determinar el enlace receptor son bien conocidos en la materia. En general, el receptor expresado está en contacto con el compuesto que va a ser probado y enlazado o se mide la simulación o inhibición de una respuesta funcional. Para medir una respuesta funcional, se expresó el ADN aislado que codifica el gene del receptor CB1, preferiblemente el receptor humano, en células anfitrionas apropiadas. Este tipo de célula puede ser la célula de ovario de hámster chino, pero también son apropiadas otras células. Preferiblemente las células son de origen mamario. Los métodos para construir líneas celulares recombinantes que expresan CB1 son bien conocidos en la materia (Sambrook y coinvestigadores, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition). La expresión del receptor se logra mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para ligadura de secuencias adicionales y construcción de sistemas de expresión apropiados son todas, hasta ahora, bien conocidas en la materia. Se puede construir sintéticamente porciones de todo el ADN que codifica la proteína deseada, usando técnicas de fase sólida, preferiblemente para incluir sitios de restricción para facilitar la ligadura. Se puede proporcionar a las secuencias codificadoras de ADN, elementos de control apropiados para la transcripción y traslación de la secuencia codificada incluida, como es bien conocido, ahora están disponibles sistemas de expresión que son compatibles con una amplia variedad de anfitriones, incluyendo anfitriones procarióticos como bacterias y anfitriones eucarióticos como levadura, células vegetales, células de insectos, células mamarias, células aviares y similares. Las células que expresan el receptor son puestas en contacto luego con el compuesto de prueba para observar el enlace, o estimulación o inhibición de una respuesta funcional. Alternativamente, se puede usar células aisladas de membranas que contienen el receptor CB1 (o CB2) expresado para medir el enlace de un compuesto. Para medir el enlace, se puede usar compuestos marcados radiactivamente o fluorescentemente. La prueba para canabinoide marcada radiactivamente que se usa más ampliamente, es [3H]CP55940, la cual tiene aproximadamente la misma afinidad para los sitios de enlace CB1 y CB2. Otra prueba involucra la búsqueda de compuestos agonistas de CB1 canabinoide mediante determinación de la respuesta del segundo mensajero, como por ejemplo medición de cambios mediados por receptor en las vías de acceso quinasa cAMP o MAP. Así, este método involucra la expresión del receptor CB1 en la superficie de la célula de una célula anfitriona y exposición de la célula al compuesto de prueba. La respuesta del segundo mensajero se mide entonces. El nivel de segundo mensajero será reducido o aumentado, dependiendo del efecto del compuesto de prueba sobre el enlace al receptor. Además de la medición directa de por ejemplo niveles de cAMP en las células expuestas, las células que se pueden usar adicionalmente a la transfección con el ADN que codifica al receptor también se transfectan con un segundo ADN que codifica un gene indicador cuya expresión corresponde con la activación del receptor.
En general, la expresión del gene indicador puede ser controlada mediante cualquier elemento de respuesta que reaccione a los niveles cambiantes del segundo mensajero. Los genes indicadores útiles son por ejemplo, LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde. Los principios de estas pruebas de transactivación son bien conocidos en la materia y están descritos por ejemplo en Stratowa, Ch, Himmler, A y Czemilofsky, A. P., Curr. Opin. Biotechnol. 6, 574 (1995). Para seleccionar los compuestos agonistas activos en el receptor CB1, el valor EC50 debe ser <10"5 N, preferiblemente <10"7 M. Los compuestos pueden usarse en el tratamiento de dolor como por ejemplo dolor peri-operatorio, dolor crónico, dolor neuropático, dolor canceroso, y dolor y espasticidad asociados con esclerosis múltiple. Los agonistas canabinoides de la invención también podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de otros desórdenes incluyendo esclerosis múltiple, espasticidad, inflamación, glaucoma, náusea y emesis, pérdida de apetito, perturbaciones del sueño, desórdenes respiratorios, alergias, epilepsia, migraña, desórdenes cardiovasculares, desórdenes neurodegenerativos, ansiedad, lesión traumática del cerebro y apoplejía. Los compuestos también podrían usarse en conjunto con otros fármacos analgésicos como opioides y fármacos antiinflamatorios sin esteroides (denotado en sus siglas en inglés como NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs), incluyendo inhibidores selectivos de COX-2. Los compuestos de la invención pueden ser administrados a seres humanos en una cantidad suficiente y por una cantidad suficiente de tiempo para aliviar los síntomas. Ilustrativamente, los niveles de dosis diarias para seres humanos pueden estar en la escala de 0.001 - 50 mg por kilo de peso corporal, preferiblemente en una dosis diaria de 0.01 - 20 mg por kilo de peso corporal. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1 1-fn-(ClCLOHEXILMETIL)-7-METOXl-1h-lNDOL-3-lL1CARBONIL>-4- ET LP1PERAZINA. SAL DE ÁCIDO MALEICO A una solución de 7-metoxündol (3.5 g, 23.8 mmol) en dimetilformamida (35 mi) a 0°C, se le añadió anhídrido trifluoroacético (4.4 mi, 31.5 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vació en agua (200 mi). El precipitado resultante de 7-metoxi-3- [(trifluorometil)carbonil]indol, se filtró, se lavó con agua y se usó directamente en el próximo paso. Se suspendió el sólido húmedo en 4 M de solución de hidróxido de sodio (140 mi) y se calentó por reflujo con agitación durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se lavó dos veces con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó luego hasta que el pH fue de 1, usando 5 M de ácido clorhídrico y el precipitado fino resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener ácido 7-metoxiindol-3-carboxílico (3.6 g). Se añadió ácido 7-metoxiindoi-3-carboxílico (3.0 mg, 16.6 mmol) por porciones a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1.56 g, 39 mmol) en dimetilformamida (75 mi). Después de 1 hora, se añadió bromometilciclohexano (5.7 g, 32.3 mmol). Se calentó la mezcla diluida con agua (250 mi) y lavada con acetato de etilo y luego éter dietílico. La fase acuosa se acidificó hasta obtener pH 1 usando 5 de ácido clorhídrico y el precipitado se filtró. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener ácido 1-(ciclohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carboxílico (3.75 g) como un sólido cristalino. A una solución de ácido 1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carboxílico (2.5 g, 8.8 mmol) en THF (30 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (4.5 g, 35.3 mmol) por goteo con agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se evaporaron bajo presión reducida para obtener cloruro de 1 -(cicIohexilmetil)-7-metoxiindol-3-carbonilo (2.7 g) como un sólido cristalino. Al cloruro de 1 -(ciclohexiImetil)-7-metoxiindol-3-carbonilo (1.9 g, 6.2 mmol) se le añadió una solución de N-etilpiperazina (1.35 g, 11.8 mmol) en diclorometano (60 mi). Se agitó la mezcla hasta que se disolvió el cloruro ácido. Se añadió trietilamina (3 mi, 21.5 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la mezcla de la reacción con agua (2 x 50 mi), se secó con sulfato de sodio y se evaporó para obtener un aceite. Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0 -19% (volumen/volumen) de metanol en diclorometano para obtener el compuesto titulado (base libre) como una goma. Se disolvió la base libre en éter dietílico (50 mi) y se filtró en una solución agitada de ácido maleico (0.83 g, 7.15 mmol) en éter (24 mi) y metanol (4 mi). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos y se filtró el sólido. El sólido se recristalizó a partir de metanol/éter dietílico para obtener el compuesto titulado (1:1 sal de ácido maleico) como un sólido cristalino (2.7 g, 5.4 mmol). RMN con [ H] (400 MHz, CD3OD) d? 0.99-1.08 (2H, m), 1.12-1.25 (3H, m), 1.36 (3H, t, J 7.5), 1.56 (2H, d, J 12.5), 1.63-1.74 (3H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 3.22 (2H, q, J 7.5), 3.30-3.35 (4H, m), 3.95 (3H, s), 3.90-4.05 (4H, m), 4.25 (2H, d, J 7.0), 6.25 (2H, s, maleato), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 7.5), 7.26 (1H, d, J 7.5), 7.53 (1H, s); EIMS: m/z = 384.4 [M + H]+.
EJEMPLO 2 1-(M-(CICLOPENTlLMETIL)-7-METOXI-1H-INDOL-3-IL1CARBONIL>- 4-ETILPIPERAZINA, SAL CLORHIDRATO Se preparó p-toluenosulfato de ciclopentanometanol con el siguiente método: A una solución de ciclopentanometanol (2.0 g, 20.0 mmol) y piridina (2.9 mi, 36.3 mmol) en diclorometano (20 mi), se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (3.46 g, 18.1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas bajo nitrógeno. La mezcla resultante se lavó con 2M de ácido clorhídrico, y se separó la capa acuosa y se extrajo con diclorometano. Los componentes orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para obtener p-toluenosulfonato de ciclopentanometanol como un aceite incoloro (4.3 g, 17.0 mmol). El compuesto titulado se preparó siguiendo el método de Ejemplo 1, utilizando p-toluenosulfonato de ciclopentanometanol en lugar de bromometilciclohexano. RMN con [1H] (400 Hz, CD3OD) d? 1.29-1.35 (2H, m), 1.38 (3H, t, J 7.5), 1.52-1.71 (6H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 3.24 (2H, q, J 7.5), 3.05-3.35 (2H, br m), 3.35-3.70 (4H, br m), 3.95 (3H, s), 4.28 (2H, d, J 7.5), 4.40-4.65 (2H, br m), 6.79 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 7.5), 7.27 (1H, d, J 7.5), 7.60 (1H, s); EIMS: m/z = 370.2 [M + H]+.
EJEMPLO 3 Se usó el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 2 para preparar los siguientes compuestos: 3A: Se preparó 1-{M-(cicloheptilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-illcarbonil)-4-etilpiperazina, sal clorhidrato, usando p-toluenosulfonato de cicloheptanometanol. EIMS: m/z = 398.2 [M + H] + . 3B: Se preparó 1 -?G1 -(ciclooctilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3- ¡Hcarbonil}-4-etilpiperazina, sal clorhidrato, usando p-toluenosulfonato de ciclooctanometanol. EIMS: m/z = 412.4 [M+H] + . 3C: Se preparó 1 -{G1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il1carbonil>-4-(2-hidroxietil)piperazina, sal de ácido trifluoroacético. siguiendo el método del ejemplo 1, usando 1 -(2-hidroxietil)piperaz¡na en lugar de N-etilpiperazina. EIMS: m/z = 400.2 [M + H]+. 3D: Se preparó 1 -{f1 -(c¡clohex¡lmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-¡llcarbonil>-4-(2-metox¡etil)piperazina, sal de ácido trifluoroacético. usando 1 -(2-hidroxietil)piperazina. EIMS: m/z = 414.2 [M + H]+. 3E: Se preparó 1 -{f1 -(ciclohexilmet¡l)-7-metoxi-1 H-indol- 3-illcarbonil)-4-et¡lpiperazina siguiendo el método del Ejemplo 1, usando 7-metilindol en lugar de 7-metoxiindol. EIMS: m/z = 368.0 [M + H]+. 3F: Se preparó 1-{f1-(ciclohexilmetil)-7-etil-1H-indol-3-¡ncarbonil}-4-etilpiperazina a partir de 7-etiIindol. EIMS: m/z = 382.2 [M+H] + .
EJEMPLO 4 1-gi-(CICLOHEXIL ETlL)-5-FLUORO-1h-INPOL-3-ILTCARBONlLl-4- ETILPIPERAZINA. SAL CLORHIDRATO A una solución de 5-fluoro indol (1.0 g, 7.4 mmol) en dimetil formamida (20 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral; 327 mg, 8.14 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de bromometilciclohexano (1.3 mi, 9.3 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de una adición de hidruro de sodio (170 mg, 4.23 mmol) , se formó bromometilciclohexano (0.65 mi, 4.65 mmol) y se agitó la reacción durante 15 horas adicionales. La reacción se enfrío enfrió rápidamente con 2-propanoI (10 mi) y luego se concentró. La goma café resultante se particionó entre acetato de etilo (50 mi) y 5% de solución de bicarbonato de sodio (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), se secó en sulfato de sodio y se concentró. Luego se purificó el intermediario crudo mediante cromatografía instantánea usando 95% de diclorometano, 5% de metanol como eluyente, para obtener 1-(ciclohexilmetil)-5-fluoroindol (1.26 g, 5.45 mmol). A una solución de 1 -(ciclohexilmetil)-5-fluoroindol (208 mg, 0.9 mmol) en 1 ,1 ,2,2-tetracloroetano (15 mi) a 0°C, se le añadió cloruro de oxalilo (0.122 mi, 0.945 mmol) con agitación bajo una corriente de nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se calentó a 120 grados por 1.5 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió trietilamina (0.138 mi, 0.99 mmol). Se continuó la agitación por 10 minutos más antes de añadir N-etilpiperazina (0.125 mi, 0.99 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se particionó entre 0.4 M de solución de hidróxido de sodio (10 mi) y diclorometano (10 mi). Se lavó la capa orgánica con agua (10 mi), se secó sobre Na2SQ4 y se concentró. El aceite café resultante se purificó mediante cromatografía instantánea usando 95% de diclorometano, 5% de metanol como eluyente para formar el compuesto titulado como la base libre. La formación de sal clorhidrato se logró mediante la adición de 2M de solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (3 mi) a una solución de la base libre en éter dietílico (5 mi). El precipitado se filtró y se secó. Se cristalizó el sólido de éter dietílico y metanol para obtener el compuesto titulado (1:1 sal de ácido clorhídrico) como un sólido cristalino (0.172 g, 0.42 mmol). RMN con [1H] (400 MHz, CD3OD) d? 0.98-1.27 (2H, m), 1.17-1.27 (3H, m), 1.39 (3H, t, J 7.5), 1.59 (2H, d, 13.0), 1.64-1.77 (3H, m), 1.83- I.93 (1H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.51 (2H, t, J 12.5), 3.73 (2H, d, J II.0), 4.07 (2H, d, J 7.5), 4.58 (2H, d, J 13.5), 7.04 (1H, td, J 9.0, 2.5) 7.45 (1H, dd, J 9.5, 2.5), 7.47-7.51 (1H, m), 7.77 (1H, s); EIMS: m z = 372.0 [M + H]÷.
EJEMPLO 5 El procedimiento descrito en el Ejemplo 4 se usó además para preparar los siguientes compuestos: 5A: Se obtuvo 1 -{f 1- (ciclo hexil metí ?-6-fluoro-l H -indo 1-3-incarbonil}-4-et¡lpiperazina. sal clorhidrato a partir de 6-fluoroindol. EIMS: m/z = 372.0 [M + H] + . 5B: Se obtuvo 1 -{ ri-(ciclohexilmetil)-7-fluoro-1 H-indol-3-illcarbonil)-4-etilpiperaz¡na. sal clorhidrato a partir de 7-fluoroindol.
EI S: m/z = 372.0 [M + H] + . 5C: Se obtuvo 1 - e-bromo- -(ciclo hexilmetil)- 1 H-indo 1-3-¡ncarbonill-4-etilpiperazina, sal clorhidrato a partir de 6-bromoindol. EIMS: m/z = 432.4 [M + H] + . 5D: Se obtuvo 1-{F7-bromo-1-(c¡clohexilrnet¡n-1H-indol-3- ¡ncarbonil)-4-etilpiperazina, sal clorhidrato a partir de 7-bromoindol. EIMS: m/z = 432.5 [M + H] + . 5E: Se obtuvo 1 -{|"5-cl oro- -(ciclohexil metí H-indol-3-mcarbonil)-4-etilpiperazina, sal clorhidrato a partir de 5-cloroindol. EIMS: m/z = 388.2 [M + H]\ 5F: Se obtuvo 1 -{Gß-cloro- -(ciclohexilmetil)-1H-¡ndol-3-illcarbonil>-4-etilp¡perazina, sal clorhidrato a partir de 6-cIoroindol. EIMS: m/z = 388.5 [M + H] + . 5G: Se obtuvo 1 - 7-cloro-1 -(ciclohexilmetiQ-1 H-indol-3-¡Hcarbonil}-4-etilpiperazina, sal clorhidrato a partir de 7-cloroindol. EIMS: m/z = 388.0 [M + H] + . 5H: Se obtuvo 1-iT6-ciano-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-incarbonil}-4-etilpiperazina, sal clorhidrato a partir de 6-cianoindol. EIMS: m/z = 379.4 [M + H] + . 51: Se obtuvo 1 -{f 1 -f 1 -(ciclohexiletin-1 H-indol-3-incarboníl}-4-etilp¡perazina, sal clorhidrato a partir de indol y 1-ciclohexil-1 -p-toluenosulfonil-etano racémico. EIMS: m/z = 368.0 [M + H] + . El producto obtenido en el Ejemplo 5J_ se sometió a separación por HPLC quiral en una columna ChiracelOOD (2cm x 25 cm), eluyendo con ¡sohexano/isopropanol 95/5 (volumen/volumen) a una tasa de flujo de 20 ml/minuto. Los productos se detectaron usando un detector de rayos UV a una longitud de onda de 240 nm. (-)-5l: Enantiómero 1: tiempo de retención 8.1 minutos; exceso enantiomérico > 98%, [oc]D22 -12° (c=1.25 mg/ml en CHCI3). (+)-51: Enantiómero 2: tiempo de retención 11.1 minutos; exceso enantiomérico > 98%, [a]D22 +7° (c=1.50 mg/ml en CHCI3). 5J: Se obtuvo 1 -{G1 -(1 -ciclohexiletiQ-6-metoxi-1 H-tndol-3-incarbonil)-4-etilpiperazina, sal clorhidrato a partir de 6-metoxiindol y 1-c¡clohexil-1-p-toluenosulfonil-etano. EIMS: m/z = 398.2 [M+H] + . 5K: Se obtuvo 1 -?G1 -(1 -ciclohexiletil)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡llcarbonil>-4-etilpiperazina. sal clorhidrato a partir de 7-metoxiindol y 1-cicIohexil-1-p-toluenosulfon¡l-etano. EIMS: m/z = 398.2 [M + H] + . 5L: Se obtuvo 1 -?G - (ciclohexilmetil)-6-n¡tro-1 H-indol-3-¡ncarbonil>-4-etilpiperaz¡na. sal clorhidrato a partir de 6-nitroindol. EIMS: m/z = 399.2 [M + H]+. 5M: Se obtuvo 1 -ÍM -(ciclohexilmetin-7-nitro-1 H-indoI-3-incarbonll -4-etilp¡perazina, sal clorhidrato a partir de 7-nitroindol. EIMS: m/z = 399.2 [M + H] + . 5N: Se obtuvo 1-(r7-benciloxi-1-(c¡clohexilmetin-1H-indol- 3-incarbonil>-4-etilpiperazina. sal clorhidrato a partir de 7-benciloxiindol. EIMS: m/z = 460.4 [M + H]+. 50: Se obtuvo 1 -f G1 - (ciclohexilmetil)-6-metox¡-1 H-indol-3-¡ncarbonil}-4-etilp¡perazina. sal de ácido maleico a partir de 7-metoxiindol. EIMS: m/z = 384.5 [M + H] + . 5P: Se obtuvo 1 -IM -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3- ¡ncarbonil}-4-isopropllpiperazina, sal clorhidrato a partir de 7-metoxiindol y 1 -isopropilpiperazina. EIMS: m/z = 398.2 [M + H]+. 5Q: Se obtuvo 1 - H -(ciclo hex-3-en i I metí l)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡ncarbonil}-4-et¡lpiperazina, sal clorhidrato a partir de 7-metoxiindol y p-toluenosulfonato de ciclohex-3-enometanol. EIMS: m/z = 382.2 [M + H]+. 5R: Se obtuvo 1-{f6-bromo-1 - (ciclohexilmetiD-1 H-indol-3-il"lcarbonil -4-metilpiperazina, sal clorhidrato usando 6-bromoindol como material inicial y N-metilpiperazina en lugar de N-etilpiperazina. EIMS: m/z = 374.2 [M + H]+. 5S: Se obtuvo 1 -{f 1 - (ciclo hexil metí l)-5-fluoro-1 H-indol-3-¡ncarbonil>-4-metilpiperazina, sal clorhidrato usando 5-fluoroindol y N-metilpiperazina EIMS: m/z = 358.2 [M + H]+. 5T: Se obtuvo 1-{M-(ciclohexilmetin-6-fluoro-1 H-indol-3- ¡ncarbonil}-4-met¡lpiperaz¡na, sal clorhidrato usando 6-fluoroindol y N-metilpiperazina EIMS: m/z = 358.0 [M + H] + . 5U: Se obtuvo 1 -?? - (ciclo hexil metí l)-7-fluoro-1 H-ind o I-3-il1carbonil>-4-metilpiperazina. sal clorhidrato usando 7-fluoroindol y N-metilpiperazina EIMS: m/z = 358.0 [M + H] + . 5V: Se obtuvo 1 -{r6-cloro-1-(c¡clohexilmetiQ-1 H-indol-3-¡ncarbonil)-4-met¡lpiperazina, sal clorhidrato usando 6-cloroindol y N-metilpiperazina EIMS: m/z = 374.0 [M + H]+. 5W: Se obtuvo 1 -{[?-c loro- 1 -(ciclo hexil metí ?-1 H-ind o I-3-¡ncarboníl)-4-metilpiperaz¡na, sal clorhidrato usando 7-cloroindol y N-metilpiperazina. EIMS: m/z = 374.2 [M + H]+. 5X: Se obtuvo 1-{r6-ciano-1 - (ciclohexilmetiQ-1 H-indol-3-incarbonil}-4-metilpiperazina, sal clorhidrato usando 6-cianoindoI y N-metilpiperazina. EIMS: m/z = 365.0 [M + H] + . 5Y: Se obtuvo 1 -ÍM -(ciclón exilet i l)-6-metoxi-1 H-indol-3- ¡ncarbonil>-4-metilpiperazina. sal clorhidrato a partir de 6-metoxiindol, N-metilpiperazina y 1 -ciclohexil- -p-toluenosulfonil-etano. EIMS: m/z = 384.2 [M + H] + . 5Z: Se obtuvo 1 -?G1 -(1 -ciclohexilprop¡D-1 H-indol-3-¡ncarbonil>-4-metilpiperazina. sal clorhidrato a partir de indol, N-metilpiperazina y 1 -ciclohexil-1 -p-toluenosulfonil-propano. EIMS: m/z = 368.0 [M + H] + .
EJEMPLO 6 1- r7-AMINO-1-fClCLOHEXILMETIL)- H-INDOL-3-lLTCARBONIL -4- ETILPIPERAZINA Se disolvió 4-{[1-ciclohexilmetil)-7-nitro-1 H-indol-3-il]carbonil}-1 -etilpiperazina (200 mg, 0.5 mmol) en metanol (10 mi) al cual se le añadió paladio (5 % en peso sobre carbono activado; 50 mg, cat.) como una suspensión en metanol (3 mi), el sistema se selló luego y se lavó con nitrógeno antes de fijar una fuente de hidrógeno (matraz). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 15 horas después de lo cual se filtró a través de Celite y se concentró. El aceite café resultante se purificó con cromatograf ía instantánea usando 95% de diclorometano, 5% de metanol como eluyente para obtener el producto titulado como la base libre. R N con [1H] (400 MHz, CD3OD) d? 0.97-1.08 (2H, m), 1.12 (3H, t, J 7.5), 1.17-1.26 (3H, m),1.53 (2H, d, J 12.5), 1.63-1.75 (3H, m), 1.53 (2H, d, J 12.5), 1.63-1.75 (3H, m), 1.87-1.90 (1H, m), 2.44-2.55 (8H, m), 3.37 (4H, t, J 5.0), 4.20 (2H, d, J 7.5), 6.59 (1H, dd, J 7.5, 1.0), 6.93 (1H, t, J 7.5), 7.06 (1H, dd, J 8.0, 1.0), 7.39 (1H, s); EIMS: m/z = 369.0 [M + H] + .
EJEMPLO 7 1 -rn-(CICLOH EXILMETID-7-H1 DROX1-1H-IN DO L-3-IL1 CARBON ILl- 4-ETlLPlPERAZINA. SAL CLORHIDRATO A una solución de 4-{[7-benciloxi-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-iI]carbonil}-1 -etilpiperazina (1g, 2.2 mmol) en etanol (50 mi), se le añadió paladio (5 % en peso sobre carbono activado; 100 mg). Se hidrogenó la mezcla bajo una presión de 5.5 barias a 60°C durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Dicalite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (base libre) como una goma (865 mg, 2.3 mmol). La formación de sal clorhidrato se logró mediante la adición de cloruro de hidrógeno (solución de 2M en éter dietílico, 3 mi) a una solución de la base libre (180 mg, 0.5 mmol) en éter dietílico (5 mi). El precipitado se filtró y secó. El sólido se cristalizó a partir de éter dietílico y etanol para obtener el compuesto titulado (sal de ácido clorhídrico 1:1) como un sólido cristalino (132 mg, 0.3 mmol). RMN con [1H] (400 MHz, CD3OD) d? 1.05 (2H, m), 1.19 (3H, m), 1.38 (3H, t, J 7.5), 1.57 (2H, m), 1.69 (3H, m), 1.92 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.27 (2H, q, J 7.5), 3.45 (2H, m), 3.61 (2H, d, J 12.0), 4.29 (2H, d, J 7.0), 4.55 (2H, d, J 14.0), 6.59 (1H, d, J 7.0), 7.14 (1H, d, J 7.0), 7.52 (1H, s); EIMS: m/z = 370.2 [M + H]+.
EJEMPLO 8 1-{ri-(CICLOHEXILMETlL)-7-(2-FLUOROETOXI)-1H-INDOL-3- I CARBONI -4-ETILPIPERAZINA Se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 65 mg, 1.62 mmol) por porciones con agitación bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 4{[1 -(ciclohexilmetil)-7-hidroxi-1 H-indol-3-il]carboni!}-1-etilpiperazina (200 mg, 0.54 mmol) en dimetilformamida (5 mi). Después de 30 minutos, se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (49 µ??, 0.65 mmol). Se calentó la mezcla a 60°C con agitación durante 48 horas. La reacción se enfrió rápidamente con 2-propanol (10 mi) y luego se concentró. La goma café resultante se particionó entre diclorometano (50 mi) y solución de bicarbonato de sodio a! 5% (50 mi). Se lavó la capa orgánica con agua (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El intermediario crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 95% de diclorometano, 5% de metanol como eluyente para obtener el compuesto titulado (54 mg, 0.1 mmol). RMN con [1H] (400 MHz, CD3OD) d? 1.05 (2H, m), 1.19 (3H, m), 1.56 (2H, m), 1.69 (3H, m), 1.92 (1H, m), 2.48 (2H, q, J 7.0), 2.53 (4H, m), 3.75 (4H, t, J 5.0), 4.26 (2H, d, J 7.5), 4.32 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.73 (1H, d, J 8.0), 7.06 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.44 (1H, s); EIMS: m/z = 416.2 [M + H] + .
EJEMPLO 9 Se preparó 1 -{[1 -(ciclohexilmetll)-7-etoxi-1 h-indol-3-¡l]carbon¡l}-4-etilpiperazina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, usando bromoetano en lugar de 1 -bromo-2-fluoroetano. EIMS: m/z = 398.2 [M + H] + .
EJEMPLO 10 1-{M-(CICLOHEXILMETIL)-7-METOXl-1H-lNDOL-3-ILTCARBONlL>- 2,3.5,6-TETRAMETILPIPERAZINA, SAL CLORHIDRATO A una solución de diisopropiletilamina (0.83 mi, 4.90 mmol) y 2,3,5,6-tetrametilpiperazina (0.35 g, 2.45 mmol) en diclorometano (5 mi) se le añadió una solución de cloruro de 1-(ciclohexilmetil)-7-metoxündol-3-carbonil (0.33 g, 1.08 mmol, preparada siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se evaporó bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con 5-10% (volumen/volumen) de metanol en diclorometano para obtener el compuesto titulado (base libre) como un aceite incoloro (0.43 g). La base libre (0.1 g, 0.24 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mi), se trató por goteo con 2M de ácido clorhídrico en éter dietílico (0.3 mi), y éter dietílico (3 mi). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico (15 mi) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (sal de ácido clorhídrico 1:1) como un sólido blanco (0.09 g, 0.20 mmol). R N con [1H] (400 MHz, CD3OD) d? 0.98-1.39 (8H, m), 1.42 (6H, d, J 7.0), 1.64-1.89 (9H, m), 3.43-3.70 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.21-4.34 (3H, m), 6.77 (1H, d, J 7.7), 7.11 (1H, t, J 8.2), 7.38 (1H, d, J 8.2), 7.58 (1H, s); EIMS: m/z = 412.4 [M + H] + .
EJEMPLO 11 1-ni-(CICLOHEXILMETIL)-7-METOXI-1H-INDOL-3-IL]CARBONIL - 2,6-DIMETILPIPERAZINA, SAL CLORHIDRATO Se preparó éster tert-butílico de ácido 4-{[1-(ciclohexi!metil)-7-metoxi-1 H-indol-3-M]carbonil-3,5-d¡met¡lp¡perazin-1 -carboxilico siguiendo el método descrito en el Ejemplo 10, usando éster tert-butílico de ácido 3, 5-dimetilpiperazin-1 -carboxilico (E.J. Jacobsen y coautores, J. Meó. Chem. 42, 1123-1144, 1999) en lugar de 2,3,5,6-tetrametilpiperazina. A una solución enfriada con hielo de éster tert-butílico de ácido4-{[1 -ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazin-1 -carboxilico (0.52 g, 1.08 mmol) en diclorometano (5 mi) se le añadió por goteo ácido trifluoroacético (2 mi). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas antes de quitar cualquiera de los componentes volátiles bajo presión reducida. Luego se suspendió el residuo en 5 M de solución de hidróxido de sodio (10 mi) y se extrajo en diclorometano (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta formar un aceite. Este se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 5-10% (volumen/volumen) de metanol en diclorometano para obtener el compuesto titulado (base libre) como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter dietílico (1 mi). Se recolectó el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con éter dietílico (15 mi) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (sal de ácido clorhídrico) como un sólido incoloro. (0.13 g, 0.31 mmol). RMN con H (400 MHz, CD3OD) d? 1.04 (2H, br q, J 9.0), 1.11-1.25 (3H, m), 1.44 (6H, d, J 7.0), 1.54 (2H, br d, J 13.0), 1.62-1.90 (4H, m), 3.33-3.42 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.74-4.86 (2H, m), 6.76 (1H, d, J7.5), 7.09 (1H, t, J 8.0), 7.21 (1H, d, J 7.5), 7.46 (1H, s); EIMS: m/z = 384.2 [M + H]+.
EJEMPLO 12 1-fri-(CICLOHEXILMETIL)-7-METOXI-1H-lNDOL-3-lLTCARBONIL - 3.5-DIMETlLPlPERAZINA, SAL CLORHIDRATO A una solución de ácido 1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico (0.25 g, 0.87 mmol, preparada según el método descrito en el Ejemplo 1) y 2,6-dimetiIpiperazina (0.12 g, 1.05 mmol) en diclorometano (10 mi), se le añadió diisopropilcarbodiimida (0.16 mi, 1.05 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (0.01 g, 0.9 mmol). Se agitaron las mezclas a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con 5 M de solución de hidróxido de sodio (2x 10 mi), se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 5-10% (volumen/volumen) de metanol en diclorometano para obtener el compuesto titulado (base libre) como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre (0.15 g) en éter dietílico (1 mi). El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico (15 mi) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (sal de ácido clorhídrico 1:1) como un sólido incoloro (0.15 g, 0.36 mmol). RMN con 1H (400 Hz, CD3OD) d? 0.98-1.26 (5H, m), 1.32 (6H, d, J 6.5), 1.56 (2H, br d, J 12.0), 1.62-1.90 (4H, m), 3.06 (2H, dd, J 14.5, 11.5), 3.39-3.50 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.5), 4.52 (2H, br d, J 13.5), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.1 (1H, t, J 8.0), 7.24 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 384.2 [M + H]+.
EJEMPLO 13 Adicionalmente, se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para preparar los siguientes compuestos: 13A: Se preparó 1 -{? -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡ncarbon¡l>-3-metilp¡perazina, sal clorhidrato usando ácido 1-(c¡clohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico y rac-2-metilpiperazina. R N con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.98-1.24 (6H, m), 1.33 (3H, d, J 6.5), 1.56 (2H, br d, J 12.5), 1.63-1.88 (4H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.39-3.51 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.43 (2H, br d, J 14.0), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.1 (1H, t, J 7.5), 7.25 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 370.2 [M + H] + . 13B: Se preparó 1 -{[1 - (ciclopentilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-il1carbonil>-3,5-dimetilpiperaziria, sal clorhidrato usando ácido 1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico y 2,6-dimetilpiperazina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.24-1.36 (8H, m), 1.51-1.72 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.5), 3.07 (2H, dd, J 14.5, 11.5), 3.39-3.50 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.37 (2H, d, J 7.5), 4.52 (2H, d, J 14.0), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 7.5), 7.24 (1H, d, J 8.0), 7.59 (1H, s); EIMS: m/z = 370.2 [M + H]+. 13C: Se preparó (S)-1 -?G1 - (ciclope ntilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡ncarbon¡l)-3-metilp¡peraz¡na. sal clorhidrato usando ácido 1-(ciclopentilmetil)-7-metox¡-indol-3-carboxílico y (s)-2-dimetilpipera-zina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.26-1.36 (5H, m), 1.51-1.72 (6H, m), 2.42 (1H, heptet, J 7.7), 3.20 (2H, dd, J 14.5, 10.9), 3.38-3.5 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.37 (2H, d, J 7.5), 4.43 (2H, br d, J 14.5), 6.77 (1H, d, J 7.6), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.25 (1H, d, J 8.1), 7.59 (1H, s); EIMS: m/z = 356.2 [M + H] + . 13D: Se preparó 1 - 1 - (ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-illcarbon¡l)-3.3-dimet¡lp¡peraz¡na. sal clorhidrato usando ácido 1- (ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxíl¡co y 2,2-dimetilpiperazina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.10-1.22 (5H, m), 1.38 (6H, s), 1.54-1.86 (6H, m), 3.31-3.34 (2H, m), 3.2 (2H, dd, J 14.5, 10.9), 3.81 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.96-3.99 (2H, m), 4.26 (2H, d, J 7.1), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.1), 7.24 (1H, d, J 8.0), 7.53 (1H, s); EIMS: m/z = 384.5 [ + H]+. 13E: Se preparó (S)-1 -(G1 -(c¡clohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il1carbonil)-3-metilpiperaz¡na, sal clorhidrato usando ácido 1-(ciclo exilmetil)-7-metoxi-¡ndol-3-carboxílico y (S)-2-metilpiperazina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.01-1.23 (5H, m), 1.33 (3H, d, J 6.5), 1.52-1.87 (6H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.38-3.51 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.43 (2H, br d, J 14.3), 6.76 (1H, d, J 7.8), 7.10 (1H, t, J 7.9), 7.25 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 370.0 [M + H] + . 13F: Se preparó (R)-1 -ÍM -fc¡clohexllmetll)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡ncarbonil>-3-met¡lpiperazina. sal clorhidrato usando ácido 1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-indol-3-carboxílico y (R)-2-metilpiperazina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.01-1.23 (5H, m), 1.33 (3H, d, J 6.5), 1.52-1.87 (6H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.38-3.51 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.43 (2H, br d, J 14.3), 6.76 (1H, d, J 7.8), 7.10 (1H, t, J 7.9), 7.25 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 370.0 [M + H] + .
EJEMPLO 14 1-(ri-(CICLOHEXILMETIL)-7-METOXI- H-íNDOL-3-IL1CARBONlL>- 3.5-DIMETIL-4-ETILPIPERAZINA. SAL CLORHIDRATO A una solución de 1 -{[1 ~(ciclohexilmetii)-7-metoxi~1 H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina (0.7 g, 1.83 mmol) y carbonato de potasio (0.3 g, 2.19 mmol) en dimetilformamida (5 mi), se le añadió yodoetano (0.17 mi, 2.10 mmol). Se calentó la mezcla a 50°C durante 18 horas y se diluyó con agua (20 mi). Luego se extrajo la suspensión con éter metil-tert-butílico (2 x 30 mi), se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (3 x 20 mi), se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con 5-10% (volumen/volumen) de metanol en diclorometano para obtener el compuesto titulado (base libre) como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre (0.42 g) en éter dietílico (10 mi) y se trató por goteo con 2 de ácido clorhídrico en éter dietílico (1 mi). Se recolectó el precipitado resultante por filtración, se lavó con éter dietílico (15 mi) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (sal de ácido clorhídrico 1:1) como un sólido blanco (0.35 g, 0.78 mmol). RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.98-1.23 (5H, m), 1.30 (3H, t, J 7.0), 1.39 (6H, d, J 7.0), 1.53-1.88 (6H, m), 3.22-3.35 (2H, m), 3.42-3.61 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.53 (2H, br d, J 13.0), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.57 (1H, s); EIMS: m/z = 412.4 [ + H]+.
EJEMPLO 15 Adicionalmente, se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 para preparar los siguientes compuestos: 15A: Se preparó 1 -(G1 - (ciclope n til metí l)-7-metoxi-1 H-¡ndol-3-illcarbon¡l)-3,5-dimet¡l-4-etilpiperaz¡na, sal clorhidrato, usando 1-{[1-(ciclopentilmet¡l)-7-metox¡-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.27-1.40 (5H, m), 1.39 (6H, d, J 6.5), 1.73-1.43 (6H, m), 2.44 (1H, heptet, J 7.0), 3.22-3.33 (2H, m), 3.42-3.61 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.0), 4.53 (2H, br d, J 14.5), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.61 (1H, s); EIMS: m/z = 398.0 [M + H]+. 15B: Se preparó 1 -{f 1 -(ciclohexilmet¡l)-7-metoxi-1 H-indol-3-illcarbonil}-4-etil-2,3,5,6-tetrametilpiperaz¡na, sal clorhidrato, usando 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-2,3,5,6 -tetrametilpiperazina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.98-1.29 (8H, m), 1.32 (3H, t, J 6.5), 1.44-1.88 (15H, m), 3.32-3.83 (5H, m), 3.95 (3H, s), 4.20-4.41 (3H, m), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.11 (1H, t, J 8.0), 7.37 (1H, d, J 8.5), 7.55 (1H, s); EIMS: m/z = 440.2 [M + H]\ 15C: Se preparó 1 -{[ -(ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-¡Hcarbonil}-2,6-dimetil-4-et¡lpiperaz¡na, sal clorhidrato, usando 1-{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-il]carbonil}-2,6-dimetilpipe-razina. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.97-1.22 (5H, m), 1.43 (3H, t, J 7.0), 1.49 (6H, d, J 8.0), 1.51-1.88 (6H, m), 3.23-3.41 (4H, m), 3.56 (2H, br d, J 11.0), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.86 (2H, br s), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.1 (1H, t, J 8.0), 7.23 (1H, d, J 8.0), 7.48 (1H, s); EIMS: m/z = 412.4 [M + H]+. 15D: Se preparó 1 - -f G 1 - (ciclón exilmet¡l)-7-metoxí-1 H-indol-3-¡ncarbonil)-4-et¡l-3-met¡lpiperaz¡na, sal clorhidrato, usando 1-{[1-(ciclohex¡lmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonll}-3-metilp¡peraz¡na. R N con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.97-1.43 (11H, m), 1.56 (2H, br d, J 12.0), 1.64-1.89 (4H, m), 3.12-3.68 (7H, br, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.50 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 398.2 [M + H]+. 15E: 1-(M - (ciclón exilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-ill carbonil)-trans-2,5-dimetil-4-etilp¡peraz¡na, sal clorhidrato. Se preparó 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-trans-2,5-dimetilpiperazina siguiendo el método del Ejemplo 12, usando ácido 1 -(ciclohexilmetiI)-7-metoxi-indol-3-carboxílico y trans-2,5-dimetilpiperazina. Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 para obtener el compuesto titulado. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.97-1.32 (9H, m), 1.37 (3H, t, J 7.0), 1.44-1.89 (8H, m), 3.12-3.78 (6H, br m), 3.95 (3H, s), 4.17-4.33 (3H, m), 5.00 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.21 (1H, d, J 8.0), 7.48 (1H, s); EIMS: m/z = 412.4 [M + H]+. 15F: Se preparó 1 -?? - (ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol- 3-illcarbonil)-3,4,5-trimetilpiperazina, sal clorhidrato, usando 1-{[1-(ciciohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina y yodometano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.97-1.89 (17H, m), 2.96 (3H, br s) 3.33-3.48 (4H, br m), 3.05 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.49 (2H, br d, J 12.0), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 7.5), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 398.0 [M + H]+. 15G: Se preparó 1 -f ? - (ciclope ntilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-ill carbón il)-3,4,5-trimetil iperazina, sal clorhidrato, usando 1-{[1 -(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperazina y yodometano. R N con H (400 MHz, CD3OD) d? 1.23-1.70 (14H, m), 2.40 (1H, heptet, J 7.5), 2.96 (3H, br s) 3.21-3.48 (4H, br, m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.0), 4.50 (2H, br d, J 13.5), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.60 (1H, s); EIMS: m/z = 384.2 [M + H] + . 15H: Se preparó 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi- 1 H-indol-3-incarbonil>-3.4-dimetilpiperazina. sal clorhidrato, usando 1-{[1-(ciclohexilmet¡l)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina y yodometano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) SH 0.97-1.89 (14H, m), 2.92 (3H, br s), 3.19-3.61 (5H, br, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.49 (2H, m), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 384.2 [M + H]+. 151: Se preparó (S)-1 -{f 1 -(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡H carbón ¡l)-4-etil-3-metilpiperaz¡na. sal clorhidrato, usando (S)-1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metox¡-1H-indol-3-il]carbonil}-3-metil-piperazina y yodoetano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.24-1.42 (8H, m), 1.51-1.73 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.6), 3.12-3.23 (2H, m), 3.47-3.71 (5H, br m). 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 6.9), 4.51 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J 8.2), 7.10 (1H, t, J7.7), 7.26 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s); EIMS: m/z = 384.2 [M + H]+. 15J: Se preparó (R)-1 - M - (ciclope ntil metí l)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡ncarbonil}-4-etil-3-metilp¡perazina, sal clorhidrato, usando (R)-1-{[1 - (ciclopentilmetil)-7-metoxi-1 H-i ndol-3-il] carbón i l}-3-metil-piperazina (preparada como se describió en el ejemplo 12), y yodoetano. RMN con H (400 MHz, CD3OD) d? 1.24-1.42 (8H, m), 1.51-1.73 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.6), 3.12-3.23 (2H, m), 3.47-3.71 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 6.9), 4.51 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J 8.2), 7.10 (1H, t, J7.7), 7.26 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s); EIMS: m/z = 384.2 [M + H]+. 15K: Se preparó (S)-1 -{f 1 -(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-¡ncarbon¡l)-3.4-d¡metilpiperaz¡na. sal clorhidrato, usando (S)-1 -{[1 -(ciclo pe ntilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il] carbón il}-3-metilpiperazina y yodometano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 1.27-1.42 (5H, m), 1.52-1.74 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.4), 2.86-2.99 (3H, m), 3.17-3.60 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.6), 4.52 (2H, br d, J 14.6), 6.77 (1H, d, J 7.9), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.27 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s); EIMS: m/z = 370.0 [M + H] + . 15L: Se preparó (R -1 -{f 1 -(ciclopentilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-incarbonil)-3,4-dimetilpiperazina, sal clorhidrato, usando (R)-1 -{[1 - (ciclope ntil metil)-7-metoxi-1 H-indoi-3-il] carbón il}-3-metilpiperazina y yodometano. RMN con H (400 MHz, CD3OD) d? 1.27-1.42 (5H, m), 1.52-1.74 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.4), 2.86-2.99 (3H, m), 3.17-3.60 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.6), 4.52 (2H, br d, J 14.6), 6.77 (1H, d, J 7.9), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.27 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s); EIMS: m/z = 370.5 [M + H]+. 15M: Se preparó 1 -fM -(c¡clohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-¡Hcarbonil}-3,3-dimetil-4-etilp¡perazina, sal clorhidrato, usando 1-{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,3-dimetil-piperazina y yodoetano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.97-1.90 (20H, m), 2.82-3.69 (6H, br m), 3.95 (3H, s), 4.22-4.61 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 7.9), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.25 (1H, d, J 8.1), 7.53 (1H, s); EI S: m/z = 412.4 [M + H]+. 15N: Se preparó 1 -f G1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-illcarbonil}-3.3.4-tr¡metilpiperaz¡na. sal clorhidrato, usando 1-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,3-dimetil-piperazina y yodometano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.98-1.90 (17H, m), 2.85 (3H, s), 3.29-3.70 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.22-4.60 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 7.7), 7.10 (1H, t, J 8.1), 7.25 (1H, d, J 8.2), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 398.2 [M + H] + . 150: Se preparó (S)-1 -IM -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-incarbonil)-3.4-dimetilpiperazina. sal clorhidrato, usando (S)-1 -{[1 - (ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-il]carbonil}-3-metil-piperazina y yodometano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.97-1.89 (14H, m), 32.92 (3H, br s), 3.19-3.61 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.49 (2H, m), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 384.2 [M + H]+. 15P: Se preparó (S)-1 -?G1 -(ciclohexilmet¡l)-7-metoxi-1 H-¡ndol-3-illcarbonil>-3-metil-4-(2-fluoroet¡l)piperaz¡na. sal clorhidrato, usando (S)-1 -{[1 - (ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-il]carbonil}-3-metilpiperazina y -bromo-2-fluoroetano. RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d? 0.96-1.90 (14H, m), 3.31-3.90 (7H, br m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.40-4.59 (2H, m), 4.68-5.04 (2H, br m), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.11 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.56 (1H, s); EI S: m/z = 416.0 [M + H]+.
EJEMPLO 16 (R)-2-gi-(CICLOHEXILMETIL)-7-METOXI-1H-INDOL-3- I CARBON1 -OCTAHIDRO-2H-P1RIDOM.2-AT-P1RAZ1NA A una solución de ácido carboxílico de (R)-( + )-1- (tertbutoxicarbonil)-2-piperidina (2.00 g, 8.72 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió clorhidrato de éster metílico de glicina (1.09 g, 8.72 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]3-etil carbodiimida (2.01 g, 10.46 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1.22 g, 9.04 mmol) y trietilamina (2.43 ml, 17.4 mmol). Se agitó la mezcla bajo una corriente de nitrógeno durante 18 horas. Se lavó la mezcla resultante con 0.5 M de ácido clorhídrico (20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener éster metílico de (R)-1-(tertbutilcarbonil)piperidino-2-carboxiglicina como un aceite incoloro (2.47 g, 8.23 mmol). Se disolvió éster metílico de (R)-1-(tertbutilcarbonil)piperidino-2-carboxiglicina (2.46 g, 8.20 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) y la solución resultante se agitó durante una hora. Luego se eliminó el ácido trifluoroacético para producir un aceite incoloro, el cual se disolvió en metanol (85 mi) y se añadió trietilamina (9.0 mi, 64.6 mmol). La mezcla resultante se calentó por reflujo durante 4 horas. Luego se concentró la solución para obtener un aceite anaranjado pálido que se recristalizó a partir de 48% de etano, 48% de éter 4% de 2-propanol, para obtener (R)-octahidro- ,4-dioxo-2H-pirido[1 ,2-a]pirazina como cristales blancos (0.66 g, 3.90 mmol). Se añadió (R)-octahidro-l ,4-dioxo-2H-pirido[1 ,2-a]pirazina (0.5 g, 2.98 mmol) en porciones a una solución agitada de hidruro de aluminio y litio (1M en tetrahidrofurano; 11.9 mi, 11.9 mmol). Se calentó la mezcla resultante bajo reflujo durante 0.5 horas. Luego se enfrió la solución a 0°C y se trató por goteo con agua (1.35 mi), 1 M de solución de hidróxido de sodio (0.45 mi), luego agua (1.35 mi). Se añadió tetrahidrofurano (10 mi) y la solución se agitó durante 5 horas antes de filtrarse. Se lavó la torta de filtro con tetrahidrofurano (2 5 mi), se filtró el combinado y se concentraron los lavados para obtener (R)-octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazina como un aceite amarillo (0.29 g, 2.07 mmol). A una solución de 1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol (0.49 g, 2.3 mmol) en 1 ,1 ,2,2-tetracloroetano (2.5 mi), se le añadió cloruro de oxalilo (0.19 mi, 2.13 mmol) con agitación bajo una corriente de nitrógeno. Se calentó la mezcla a 120°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0.30 mi, 2.13 mmol), seguida por (R)-octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazina (0.28 g, 2.03 mmol) como una solución en 1 , 1 ,2,2-tetracloroetano (2 mi). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se añadió solución de hidróxido de sodio (1M, 8 mi) y la mezcla resultante se particionó entre diclorometano (10 mi) y agua (10 mi). Se extrajo la capa orgánica, se lavó con agua (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El aceite púrpura resultante se purificó mediante cromatografía instantánea usando 98% de diclorometano, 2% de metanol como eluyente para formar el producto titulado como un aceite café claro (245 mg, 0.60 mmol) [ ]?22 + 13° (c 1.87 mg/ml en CHCIs); RMN con H (400 Hz, CD3OD) d? 0.92-1.05 (2H, m), 1.12-1.36 (6H, m), 1.48-1.88 (9H, m), 1.93-1.98 (1H, m), 2.07 (1H, dt, J12.0, 3.0), 2.70-2.81 (3H, m), 2.84-2.86 (1H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, d, J 7.0), 4.18-4.32 (2H, m), 6.65 (1H, d, J 7.5), 7.07 (1H, dd, J 8.0, 7.5), 7.25 (1H, s), 7.29 (1H, d, J 8.0); EIMS: m/z = 410.2 [M + H]+.
EJEMPLO 17 Adicionalmente, se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 para preparar los siguientes compuestos: 17A: Se preparó (S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-incarbonil)-octahidro-2H-piridoM ,2-alpirazina, sal clorhidrato, usando ácido carboxílico de (S)-(-)-1-(tertbutoxicarbonil)-2-piperidina. [<x]D22 - 18 (base libre; c 4.05 mg/ml en CHCI3); RMN con 1H (400 MHz, CDCI3) d? 0.99-1.08 (2H, m), 1.13-1.28 (3H, m), 1.50- 2.03 (12H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.13-3.30 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.49-4.59 (2H, m), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.11 (1H, dd, J 8.0, 7.5), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 410.5 [M + H] + . 17B: Se preparó (R)-2-(M -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H- ¡ndol-3-¡Hcarbon¡l -octahidro-2H-pirrolori ,2-alpirazina. usando ácido carboxílico de (R)-( + )-1 -(tertbutoxicarbonil)-2-pirrolidina. RMN con H (400 MHz, CDCI3) d? 0.92-1.04 (2H, m), 1.13-1.21 (3H, m), 1.40-1.45 (1H, m), 1.57-1.89 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 3.02-3.23 (3H, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, d, J 7.0), 4.32-4.56 (2H, m), 6.67 (1H, d, J 7.0), 7.08 (1H, t, J 8.0), 7.25-7.30 (2H, m); EIMS: m/z = 396.2 [M + H]+. 17C: Se preparó (S)-2-(M -(ciclo hexilmetil)-7-metox¡-1 H-¡ndol-3-¡ncarbonil -octahidro-2H-p¡rrolori ,2-alpirazina, sal clorhidrato, usando ácido carboxílico de (S)-(-)-1 -(tertbutoxicarbonil)-2-pirrolidina. RMN con 1H de base libre (400 MHz, CDCI3) d? 0.93-1.03 (2H, m), 1.11-1.21 (3H, m), 1.35-1.46 (1H, m), 1.56-1.89 (9H, m), 1.26-2.05 (1H, m), 2.21-2.27 (2H, m), 2.77 (1H, t, J 11.0), 3.07 (1H, d, J 10.5), 3.08-3.20 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, d, J 7.0), 4.26-4.41 (1H, m), 6.65 (1H, d, J 8.0), 7.07 (1H, t, J 8.0), 7.25-7.30 (2H, m); EIMS: m/z = 396.2 [M + H]+. 17D: Se preparó (S1-2- 1 -(ciclopentilmetil -7-metoxi-1 H-indol-3-il1carbon¡l)-octah¡dro-2H-piridof ,2-alpirazina, sal clorhidrato, usando ácido carboxílico de (S)-(-)-1 -(tertbutoxicarbonil)-2-piperidina. RMN con 1H de base libre (400 MHz, CD3OD) d? 1.27-2.03 (14H, m), 2.41 (1H, heptet, J 7.0), 3.01-3.52 (7H, m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.5), 4.52 (2H, dd, J 10.0, 7.0), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.1 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.6 (1H, s). EI S: m/z = 396.2 [M + H] + . 17E: Se preparó (S)-2-(M - (ciclo pe ntil metí l)-7-metoxi-1 H-indol-3-?? carbón i l)-octahidro-2H-pirrolon ,2-alpirazina.sal clorhidrato, usando ácido carboxílico de (S)-(-)-1 -(tertbutoxicarbonil)-2-pirrolidina y 1 -(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1 H-indol. RMN con 1H de base libre (400 MHz, CDCI3) d? 1.21-2.23 (15H, m), 2.41 (1H, heptet, J 7.5), 2.75 (1H, t, J 11.0), 3.01-3.20 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.30 (2H, d, J 7.0), 4.32-4.53 (2H, m), 6.65 (1H, d, J 7.5), 7.07 (1H, t, J 7.5), 7.23-7.31 (2H, m), 6.65 (1H, d, J 7.5), 7.07 (1H, t, J 7.5), 7.23-7.31 (2H, m). EIMS: m/z = 382.2 [M + H]+. 17F: Se preparó (3R.9FQ-2- 1 -(ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-ill carbón i l>-3-isobutiloctahidro-2H-pirroloM ,2-alpirazina, usando (3R,9R)-octahidro-1 ,4-dioxo-2H-pirrolo[1 ,2-a]pirazina (disponible comercialmente) en lugar de (R)-octahidro-l ,4-dioxo-2H-pirido[1,2-a]pirazina. EIMS: m/z = 452.2 [M + H]+. 17G: Se preparó (3S,9S)-2-(ri-(ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H-indol-3-il1carbonil)-3-metiloctahidro-2H-pirrolof 1 ,2-alpirazina. usando 1 -(tertbutoxicarbolil)prolina y éster metílico de L-alanina, sal clorhidrato. EIMS: m/z = 410.0 [M + H]+. 17H: Se preparó (2R.aS)-1-fH - (ciclón exilmet i l)-7-metoxi- 1 H-¡ndol-3-¡ncarbonil}-2-(a-hidroxi)etil-4-metil ¡perazina, usando 1 -metil-1-(tertbutoxicarbonil)gl¡cina y éster metílico de D-treonina, sal clorhidrato. EIMS: m/z = 414.2 [M + H]+. 171: Se preparó (2S,aR)-1 -{G -(ciclohexilmetiO-7-metoxi-1 H-indol-3-in carbón i l}-2-(a- idroxi)etil-4-metilpiperazina. usando 1-metil-1 -(tertbutoxicarbonil)glicina y éster metílico de L-treonina, sal clorhidrato. EIMS: m/z = 414.2 [M + H]+. 17J: Se preparó (S)-2-(M -(ciclo hexil metí I)- 7- metoxi-1 H-indol-3-incarbon¡l)-3,3-dimetiloctahidro-2H-pirrolof 1 ,2-alpirazina. usando 1 -(tertbutoxicarbonil)prolina y éster metílico de ácido aminoisobutírico, sal clorhidrato. EIMS: m/z = 424.2 [M + H]+.
EJEMPLO 18 1-ni-(ClCLOHEXILMETlL)-7-METOXl-1H-INDOL-3-ILTCARBONIL>-3- (FLUOROMETIL)PIPERAZINA, SAL CLORHIDRATO A una solución de éster etílico de ácido 2,3.dibromopropionico (21.91 mi, 150.7 mmol) en tolueno (175 ,l) a 40°C se le añadió una mezcla de ?,?-dibenciletilenodiamina (35.87 g, 149.2 mmol) y trietilamina (37 mi, 269 mmol) en tolueno (75 mi). Se calentó la mezcla a 80°C por 16 horas, se filtró y el precipitado se lavó con tolueno (200 mi). Se lavaron los filtrados combinados con agua (2 x 200 mi), se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para obtener éster etílico de ácido 1 ,4-dibencil-piperazin-2-carboxílico como un aceite anaranjado. Se trató hidruro de aluminio y litio (1M de solución en tetrahidrofurano, 32 mi, 32 mmol) a 0°C por goteo con una solución de éster etílico de ácido 1 ,4-dibenciI-piperazin-2-carboxílico (10 g, 32.1 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió mediante adición lenta de solución de hidróxido de sodio (4M, 150 mi), seguida por diclorometano (200 mi). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para obtener 1 ,4-dibencil-2-(hidroximetil)piperazina (8.36 g) como un aceite anaranjado. A una solución de trifluoruro de dietiiaminosulfuro (1.5 mi, 12.16 mmol) en diclorometano (10 mi) a 72°C se le añadió 1,4-dibencil-2-(hidroximetil)piperazina (3g, 10.1 mmol) en diclorometano (20 mi) durante 10 minutos. Se agitó la mezcla durante 16 horas mientras se calentó a temperatura ambiente y se trató con agua (20 mi). La fase acuosa se basificó hasta obtener un pH de 9 usando 4 M de hidróxido de sodio y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de socio y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea eluyendo con 20% (volumen/volumen) de acetato de etilo en hexano para obtener 1 ,4-dibencil-2-(fluorometil)piperazina (0.94 g) como un aceite incoloro. A una suspensión de paladio sobre carbono (10% peso/peso, 1 g) en etanol (20 mi) se le añadió 1 ,4-dibencil-2-(fluorometil)piperazina (2.98 g, 10 mmol) en etanol (20 mi). Se calentó la mezcla a 65°C bajo una atmósfera de hidrógeno (5 atm.) durante 72 horas, se filtró a través de Dicalite y se lavó el Dicalite con etanol (50 mi). Se evaporaron los filtrados para obtener 2- (fluorometil)piperazina (0.97 g) como un sólido incoloro. A una solución de ácido 1 -(ciclohexil)metil-7-metoxi-indol-3-carboxílico (0.59 g, 2.04 mmol, preparada siguiendo el método del Ejemplo 1) y 2-(fluorometil)piperazina (0.37 g, 3.15 mmol) en diclorometano (15 mi) se le añadió clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.47 g, 2.45 mmol) y 1 -hidroxi-benzotriazol (0.07 g, 0.51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea eluyendo con 0-10% (volumen/volumen) de metanol en diclorometano para obtener el compuesto titulado (base libre) como un aceite incoloro (0.47 g). Se disolvió la base libre (0.05 g) en éter dietílico (1 mi). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico (10 mi) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (sal de ácido clorhídrico 1:1) como un sólido incoloro (0.05 g, 0.12 mmol). R N con 1H de base libre (400 Hz, CD3OD) d? 0.98-1.27 (5H, m), 1.57 (2H, br d, J 12.9), 1.63-1.90 (4H, m), 3.21-3.53 (4H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.1), 4.43-4.82 (4H, m), 6.75 (1H, d, J 7.7), 7.11 (1H, t, J 7.5), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.57 (1H, s); EIMS: m/z = 270.2 [Fragmento + H]+.
EJEMPLO 19 1-fri-(ClCLOHEXlLMETIL)-7-METOXI-1H-INDOL-3-IL1CARBONIL-3-(FLUOROMETIL)-4-CICLOPROPILPIPERAZlNA. SAL CLORHIDRATO A una solución de 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil-3-(fluorometil) piperazina (0.2 g, 0.52 mmol, preparada según el método descrito en el Ejemplo 18) en metanol (10 mi), se le añadió ácido acético (0.18 mi, 3.1 mmol), tamizado molecular de 4 A (1g), [(1 -etoxicicloprop¡l)oxil]trimetils¡lano (0.62 mi, 3.1 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.15 g, 2.33 mmol). Se calentó la mezcla a 70°C por 18 horas, se filtró y el precipitado se lavó con diclorometano (20 mi) y metanol (20 mi). Se evaporaron los filtrados, se disolvieron en diclorometano (30 mi) y se lavaron con solución de hidróxido de sodio (4M, 15 mi) y solución saturada de cloruro de sodio )15 mi). Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se evaporó y se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con 2% (volumen/volumen) de metanol en diclorometano para obtener el compuesto titulado (base libre) como un aceite amarillo (0.2 g). La base libre se disolvió en éter dietílico (3 mi) y se trató por goteo con 2M de ácido clorhídrico en éter dietílico (1 mi). El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico (10 mi) y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (sal de ácido clorhídrico 1:1), como un sólido incoloro (0.2 g, 0.43 mmol). RMN con 1H de base libre (400 MHz, CD3OD) d? 0.91-1.25 (9H, m), 1.57 (2H, br d, J 12.6), 1.62-1.91 (4H, m), 2.8-2.93 (1H, m), 3.33-3.82 (5H, m), 3.96 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.43-4.86 (3H, m), 5.10-5.31 (1H, m), 6.77 (1H, d, J 7.3), 7.11 (1H, t, J 8.1), 7.28 (1H, d, J 8.1), 7.56 (1H, s); EIMS: miz = 428.2 [ + H]+.
EJEMPLO 20 DETERMINACIÓN IN-VITRO DE EFICACIA Y POTENCIA EN EL RECEPTOR CB1 HUMANO EXPRESADO EN CÉLULAS CHO Se suspendieron células de ovario de hámster chino que expresan el receptor CB1 humano y un gene indicador de luciferasa, en mezcla de DME /nuez F-12 libre de rojo fenol/suero que contenía penicilina / estreptomicina (50U/50 µ?/?t??) y fungizona (1 µg/mI), y se hicieron germinar en placas de 96 concavidades a una densidad de 3 x 104 células por cavidad (volumen final 100 µ?). Las células se incubaron durante la noche (aproximadamente 18 horas a 37°C, 5% C02 / 95% aire) antes del ensayo. El compuesto de prueba (10 mM de solución en DMSO) se diluyó en mezcla de nuez F-12 para proporcionar una escala de soluciones en existencia de 0.11 mM a 0.11 nM. Las soluciones disponibles (10 µ?) se añadieron directamente a las concavidades relevantes. Las placas se incubaron a 37°C durante 5 horas para permitir la expresión inducida por agonista de la enzima luciferasa. Bajo luz tamizada, se añadió substrato LucLite (Packard; reconstituido según las instrucciones del fabricante; 100 µ?) a cada cavidad. Se cubrieron las placas con Top Seal y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de contar en el Packard TopCount (contaje de un solo fotón, 0.01 minuto tiempo de contaje, 5 minutos tiempo demora de contaje).
Se llenó un a cu rva de "mejor ajuste" por med io del método de su ma de l os m ín im os cuadrados a la traza de contajes por segundo (CPS) contra la concentración del com puesto (M) para obtener un valor E C50. La tabla 1 muestra los valores pEC50 obten idos para a lgu nos compuestos representativos de la invención .
TAB LA 1 Ejemplo nombre químico Estructura química pEC50 2 1-{[1-(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1h-indol-3- 6.5 il]carbonil}-4-etilpiperazina, sal clorhidrato 3C 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3- 6.6 ¡l]carbonil}-4-(2-hidroxiet¡l)p¡perazina, sal de ácido trifluoroacético 5B 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-fluoro-1 H-indol-3- 7.0 il]carbonil}-4-etilpiperazina, sal clorhidrato (+)-5l (+)-1 -{[1 -(1 -(ciclohexiletil)-l H-indol-3- 7.1 il]carbonil}-4-etilpiperazina, sal clorhidrato Ejemplo nombre químico Estructura química pEC50 (+)-5? (+)-1-{[1-(1-(ciclohexileíil)-1H-indol-3- 7.1 il]carbonil}-4-etilpiperazina, sal clorhidrato 5Q 1 -{[1 -(ciclohex-3-enilmetil)-7-metox¡-1 H- 6.7 indol-3-il]carbonil}-4-etilpiperaz¡na, sal clorhidrato 5T 1 -{[1-(ciclohexilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-3- 6.6 il]carbonil}-4-rnet¡lp¡perazina, sal clorhidrato 14 1 -{[1-(cicIohexilmetil)-7-metox¡-1 h-indol-3- 8.0 il]carbonil}-3,5-dimet¡l-4-etilpiperaz¡na, sal clorhidrato 15F 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3- 7.5 il]carbonil}-3,4,5-trimetilpiperazina, sai clorhidrato 150 (S)-1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metox¡-1 H- 7.6 indol-3-il]carbonil}-3,4-dimetilpiperazina, ydr sal clorhidrato 17A (S)-2-{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H- 7.9 indol-3-ü]carbonil}-octahidro-2H-pirido[1 ,2- a]pirazina, sal clorhidrato EJEMPLO 21 LATENCIA DE LATIGAZO DE LA COLA EN RATONES Se entrenó a ratones para que permanecieran sentados en un aparato de latigazo de cola (Ugo Basile, Italia) mientras se medía la latencia de latigazo de la cola. Se expuso la cola a un rayo concentrado de calor radiante en un punto aproximadamente 2.5 cm de la punta. La latencia de latigazo de la cola se definió como el intervalo entre la aplicación del estímulo térmico y la retirada de la cola. Se empleó un bloqueador de 12 segundos para prevenir el daño de los tejidos. Se trató a cuatro grupos de ocho ratones con vehículo o una de tres dosis del compuesto de prueba, administrado por vía intravenosa (vehículo: salina 9 g/l; volumen de inyección 10 ml/kg). Se midió la latencia del latigazo de la cola antes de la administración del compuesto de prueba y a intervalos regulares (típicamente 20, 40 y 60 minutos) después de la administración del compuesto. El ED50 se calculó a Tmax. Los compuestos de los ejemplos 14, 15F, 150, 17A, 17C y 17D aumentaron significativamente la latencia de latigazo de la cola con un ED50 < 5 µGt???/kg.

Claims (9)

RE1V1NDICACIONES
1. Un derivado de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina que tiene la fórmula general I caracterizado porque R representa sustituyentes 1-4 independientemente seleccionados entre H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (sustituido opcionalmente con halógeno), alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono (sustituido opcionalmente con halógeno), halógeno, OH, NH2, CN y N02; Ri es un cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono, o cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono; R2 es H, metilo o etilo; R3, R3', R4. R4\ 5, 5' y e' independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente con alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno u OH;
R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquiioxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno u OH; R6 forma junto con R7 un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O y S; R7 forma junto con R6 un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O y S; o R7 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, estando opcionalmente sustituidos los grupos alquilo con OH, halógeno o alquiioxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El derivado de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperaz¡na de la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 es H y es cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono.
3. El derivado de 1 -[(indol-3-il)carbonil]p¡perazina de la reivindicación 2, caracterizado además porque R es alquiioxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno.
4. El derivado de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la reivindicación 3, caracterizado además porque R representa un grupo metoxi en la posición 7 del anillo indol.
5. El derivado de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina de la reivindicación 4, caracterizado además porque R3, R3\ R4', R5, R5' y R6' son H; R4, R6 y R7 independientemente son H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 forma junto con R7 un anillo heterocíclico saturado y R4 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
6. el derivado de 1 -[(indol-3-il)carbonil]piperazina de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1, el cual se selecciona entre: 1 -{[1 -(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-etilpiperazina; 1 -{[1 - (ciclo hexilmetil )-7-m etoxi-1 H-indol-3-il] carbón i I}-3,4,5-trimetilpiperazina; (S)-1 -{[1 - (ciclo hexilmetil )-7-m etoxi-1 H-i ndol-3-iI] carbón i I}-3,4-dimetilplperazina; (S)-2-{[1 - (ciclo hexilmetil )-7-m etoxi-1 H-i ndol-3-il] carbón i I}-octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (S)-2-{[1-(ciclohexilmetil)-7-metoxi-1H-indol-3-il]carbonil}-octahidro-2H-pirrolo-[1 ,2,-a]pirazina; y (S)-2-{[1 -(ciclopentilmetil)-7-metoxi-1 H-indol-3-il] carbón i l}-octahidro-2H-pirido-[1 ,2,-a]pirazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. El derivado de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en terapia.
8. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 -[(indol-3-il)carboniI]piperazina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un portador farmacéuticamente aceptable para ella.
9. Uso de un derivado de 1 -[(i ndol-3-il ) carbón ¡1] pipe razi na de la fórmula I como se define en la reivindicación I, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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