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TW200400929A - Process for preparing highly functionalized γ -butyrolactams and γ -amino acids - Google Patents

Process for preparing highly functionalized γ -butyrolactams and γ -amino acids Download PDF

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TW200400929A
TW200400929A TW092110024A TW92110024A TW200400929A TW 200400929 A TW200400929 A TW 200400929A TW 092110024 A TW092110024 A TW 092110024A TW 92110024 A TW92110024 A TW 92110024A TW 200400929 A TW200400929 A TW 200400929A
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TW
Taiwan
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acid
aryl
heteroaryl
pregabalin
alkyl
Prior art date
Application number
TW092110024A
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English (en)
Inventor
Peter Garth Blazecka
James Guy Davidson Iii
Ji Zhang
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Description

200400929 玖、發明說明： 相關申請案的參考 該申請案擁有美國臨時申請案號60/376,991之優先權，於 2002年4月30號提出申請。 技術領域 本發明關於一種以黏i酸或它的衍生物之還原胺化反應 方式製備高度官能化之γ-丁内醯胺及γ-胺基酸的方法，及揭 示用於製備普利佳巴林（pregabalin)或3-胺基甲基-5-甲基辛 酸的方法，其係為具有令人希望的醫藥活性之GABA類似 物。 先前技術 普利佳巴林（3-胺基曱基-5-甲基辛酸）是3-取代的r -胺基 丁酸（GABA)類似物’其顯現一系列的有用的醫藥性質，如
揭示於WO 93/23383，以及美國專利號6,3〇6,91〇及WO 00/76958 ’後兩者是指定給相同受託人之快速申請案。
晋利佳巴林 合成晋利佳巴林及相關類似物的方向一般是從直鏈的前
ΌΗ NH2 驅物開始’該類似物例如具有結構 之3-胺基甲基_5 -曱基辛酸 基 例如’ WO 93/23383揭示從5-甲
甲基琥珀酸二甲基酯開始（邁克j. 予選擇性共輥加成至2-伸 邁爾（Michael J· Mayer)， 200400929 旅途報導，合成途徑於有機合成最新趨勢9th會議’艾本尼 (Albany)分子科學技術報導，v〇l. 5，No. 19 (2001)，p. 9 ;亦 可從最後於2003年2月6號參觀的網站得到http ： //albmolecnlar logical.net/features/tekreps/vol5/nol9) ° 反應提供可分離的非鏡 像異構物之混合物，及需要的非鏡像異構物然後經由6個額 外步驟轉換成普利佳巴林。 任何這些方向之一個缺點，特別在放大及生產上，是它 們需要多重步驟及純化之操作。因此，需要一種用於合成 k利佳巴林及其他3-取代的γ-胺基酸的方法，其可使合成轉 換步驟的總數降至最低及簡化純化步驟。 發明内容 本發明可符合這些及其他的需求，其提供製備式〖化合物 之方法 〇 Λοη R2'y^nhr1 r2
I 其中.Ri是 Η，（Crc8)fe 基 ’（C3-C7)環坡基，芳基， 芳基，雜環基，（CH2)n_雜環基，雜芳基，或（cH2)n_雜芳基 其中η是0 ’ 1，2或3 ;及 係各自獨立為氫’直鏈或支鏈（Ci_C6)貌基，直鏈 或支鏈（c2-c7)烯烴基，（c3_c7)環燒基，燒基環燒基，燒基燒 氧基，燒基笨基，燒基苯氧基’笨基或經取代的苯基； 其包含： ⑷在酸的存在下，以R，OH (其中R，是（C卜c6)燒基，_(CH2)_ 200400929 苯基，或-(ch2)-經取代的苯基）處理黏氯酸或黏溴酸1 (其中X是C1或Br)以提供2
OH
ROH H+
2
(b)將R2R2，CM〇 (其中112及R2,是如上所定義及Μ。是MgBr、 CuBr、或B(OH)2)共軛加成至2以提供3A Ο
〇 X R2R2OM0 I 〇 - χ/γ OR' 2 (c) 3A之氫化反應以提供4A ;
(d)於氫化反應條件下，以甲酸銨或尺以出使4Α還原胺化， 其中Ri是（CrC8)烷基，（C3-C7)環烷基，芳基’（CH2)n-芳基’雜環基，（CH2)n-雜環基，雜芳基，或（CH2)n4^ 芳基’其中η是〇，1，2或3，然後水解 〇
[H], R1NH2 or HC02NH4) 水解 亦提供製備普利佳巴林的方法
晋利佳巴 林 其包含： ⑷在酸的存在下以R，0H (其中R，是（CI_Q则，_ 冬甲基，或-(CH2)-經取代的苯甲基）處理黏氯酸或黏澳 酸1 (其中X是C1或Br)以提供2 ;
0 X
OH 〇
OR· 2
R'OH X. X" H+ (b)將共軛加成至2，其中Ml是]vigBr，CuBr或 Me
Ue'y^'U2
Me ，其中M2是B(OH)2，以提供3B，其中“…”是不 存在或是鍵結；
Me 200400929
(c)將3B氫化以提供4B
(d)使用甲酸銨使4B還原胺化，然後水解 〇
4B
[H], HC02NH4, 普利佳巴林 丨水解 亦提供製備3-胺基甲基-5-甲基辛酸之方法 〇
其包含： (a)在酸的存在下以R’OH (其中R’是（CrC6)烷基或-CH2-芳 基）處理黏氯酸或黏溴酸1 (其中X是C1或Br)以提供2 ;
R'OH H+
OR' 2 (b)將共輛加成至2，其中地是MgBr，CuBr， Me 或 ，其中他是β(〇η),，以提供3BB，其中 Me -10- 200400929 是不存在或是鍵結； 〇 X. X"
Me、 OR' Μ, 2
Me 〇
Me- or M2
Me
(c)將3BB氫化以提供4BB 〇 X. Me ] b° Me’ 1 OR' 3BB 及 η2 Ο
(d)使用甲酸銨使4ΒΒ還原胺化，然後水解 〇
[H], HC02NH4i 3-胺基甲基-5-甲基辛酸 水解 亦提供製備式I化合物之方法 0 OH NHR! Λ R2 其中：1是Η，（CVCs)烷基，（C3-C7)環烷基，芳基，（CH2) 芳基，雜環基，（CH2)n-雜環基，雜芳基，或（CH2)n-雜芳基 200400929 其中η是0 ’ 1，2或3 ;及 R2及Rr係各自獨立為氫，直鏈或支鏈（CrC6)烷基，直鏈 或支鏈（CyC7)晞烴基，（C3_c7)環烷基，烷基環烷基，烷基烷 乳基 k基木基，坑基笨氧基，苯基或經取代的表基， 其包含：
(a)在甲酸铵或RiNH2及酸催化劑的存在下，用還原劑還原 胺化‘鼠酸或黏溴酸1 (其中X是Ci或价）以提供2C，於 ^RiNHAR^H，（CVC8)烷基，（C3_C7)環烷基，芳基， (CH2)n-芳基，雜環基，（CH2)n _雜環基，雜芳基，或（CH2)n_ 雜芳基，其中n是〇，1，2或3
> (b)將R2RrCM0共軛加成至2C ’其中％是MgBr、CuBr、或 B(OH)2，以提供3C
2C
X X
1
2C
(c)將3C氫化以提供4C 〇
3C H2 Λ r2
4C NFh 及 -12- 200400929
(d)水解4C R2、 〇 Λ 水解 NR1
R
2 4C 亦提供製備普利佳巴林的方法
Me 〇
Me r" "OH -NH2 普利佳巴林 其包含： (a)在苯甲胺或1-苯基乙基胺的存在下，使用還原劑還原 胺化黏氯酸或黏溴酸1 (其中X是C1或Br)以提供2D Ο 〇 H or Me Ph
X、JJ [H] X X' 苯甲胺或1-苯基乙基胺 X'
OH
2D (13)將Me^^Ml共輛加成至2D，其中M!是MgBr，CuBr Me 或，其中M2是B(OH)2，以提供3D，其中 Me 是不存在或是鍵結； 〇 X. X' H or Me
Me.
Mi
Me
2D or
Me
Me -13- 200400929
Me 〇
N~ 3D H or Me Ph
(c)將3D氫化以提供4D
H or Me Ph H2 〇
4D
(d)水解4D
O 水解 -►普利佳巴林 Λ
NH
Me 4D 亦提供製備3-胺基甲基-5-甲基辛酸之方法
Me
其包含：
(a)在苯甲胺或1-苯基乙基胺的存在下，用還原劑還原胺 化黏氯酸或黏溴酸1 (其中X是C1或Br)以提供2D
[H] 苯甲胺或1-苯基乙基胺
2D -14- 200400929 (b)將共軛加成至2D，其中地是MgBr，CuBr， Me 或，其中此是珂〇玢2，以提供3dd，其 Me 中“---”是不存在或是鍵結；
H or Me Ο X. N- Μ， ^ 、/ Ph Me-
2D
Me·
Me or Me M2
H or Me 3DD
(c)將3DD氫化以生成4DD
H or Me 3DD H2
H or Me 4DD :及
(d)水解4DD -15- 200400929
3-胺基甲基-5-甲基辛酸 亦提供用於還原胺化黏自酸之方法，其包含： (a)使黏氯酸或黏溴酸丨（其中父是〇或13〇與還原劑、酸催 化劑、及RsNH2接觸以提供2E，其中心是H , (Ci_c〇烷 基’（(VC7)環烷基，芳基，（CH2)n_芳基，雜環基，（ch丄-雜環基，雜芳基，或（CH2)n_雜芳基，其中11是〇，丨，2 或3。
OH
2E
[H] R3NH2 實施方式 揭示於本文中用於製備高度官能化之3_取代的丫_胺基丁 酸之發明方法具有一些優點。首先，㈣以最少的步驟及 在溫和的情況下生成3_取代的γ_胺基丁酸’例如普利佳巴林
或其類似物，如3_胺基甲基_5_甲基辛酸。第二，它們使用 —般不昂貴及易取得的試劑。h，它們探索黏自酸的合 成潛力。 黏氯酸1 (2,3-二氯-4-氧-2-丁婦酸）及黏溴酸（2,3_二溴_4_氧 -2-丁烯酸)是市面上有售及不昂貴的起始物。兩種分子的特 ，是料雙鍵之存在’其具有z組型、兩個碳原子，及兩個 碳基。高度官能化使黏氯酸及黏溴酸特別適合作為組合塊 用万；各種有生物活性雜環之合成，例如經取代的1,5_二氫吡 -16 - 200400929 咯-2-酮，吡咯啶’ γ-内醯胺’及γ_胺基酸，例如普利佳巴林
ΟΗ
ΟΗ 黏氯酸 黏溴酸 黏氯酸及黏溴酸令人意外地尚未被普遍運用於有機合成 以作為C_4組合塊。據推測這是因為分子中有許多的反^位 置、它們在鹼性情況下的差穩定性、及—般技藝人士所了 解的在其他官能基存在下選擇性地操控自原子的困難。 雖然了解這些困難，黏鹵酸是揭示於本文中發明方法的 基礎。如综合在流程丨所示，方法的差別是在反應步驟的相 對序列，但兩者皆仰賴黏鹵酸作為合成平臺以詳細闡述3_ 取代的γ-胺基丁酸架構。因此，在路徑Α，黏鹵酸之保護於 步驟Α提供半縮醛2Β。在步驟B，R2RrM之共軛加成至π， 然後去掉鹵化物，提供共輛加成產物3Β。在步驟匚中之還 原胺化反應提供内醯胺4Β，其可就地或於分開的步驟進行 水解以提供3-取代的胺基丁酸丨。相對之下，在路徑八，， 遝原胺化反應是合成序列的第一步（步驟Α，），然後是共輥 加成（步驟Β，）’氫化反應（步驟c，），及水解（步驟d 流程1 路徑4 路徑Λ，
200400929
r2、
步驟D‘
D
R '2'
步驟E 0
灿卜 一 n2崎住製備。如流程2， 路偟A所描述，黏鹵酸首先轉變成〇_ 二 予又风u丰甲基縮醛2B。有機銅 鉍鹽加成提供共軛加成產物3B。氣化 反應及去卣化反應導 致4B。在氫化反應條件下還原胺化生成内驢胺π，豆可於 驗性情況下水解以提供普利佳巴林或任何它的類似物’其 已括版基乙基-5曱基辛酸。或者，如流程2的路徑A，所描 述在第一步使用笨甲基胺或1-苯基乙基胺還原胺化黏鹵 酸以提供2D。如路徑a描述的共軛加成、氫化反應、及水解 提供普利佳巴林。 -18- 200400929 X、χ. Ο
2Β
路徑Λ 步驟A 路徑4' OCH2Ph
流程2 Ο X X
OH 步驟
Ο X
NCH2Ph 2D 步驟B Ο
X
NCH2Ph
4B OR' 30
步驟D
步驟D_
步驟E 5B Me' 本相同方法論能被探索以製備普利佳丨 〜住巴林類似物3-胺基 甲基-5甲基辛酸。所有的步驟是與上述 步驟曙用 *物：物:余了步驟賊 切’如插述於本文
Me' v 、CuBr 中用於1，4共軛加成/鹵化物去除反應 -19- 200400929 ι·定義 使用下列定義，除非另 烷基，燒氧基，埽煙基，A /述·齒疋氟’氣，溴，或破。 但提到的單獨的基，土例k基了物代表直鏈的或支鏈基； 異構物如異丙基是特別被表丙明基4括直鏈基，支鏈基 因此，術語「烷基」係 i? φ Μ Μ ^ ^ ^ ‘、曰/、有k 1土 8個碳原子的直鏈的 或支鏈的破虱基，及；7 4 其，丁…_ 括例如甲基，乙基，η-丙基，異丙 基η-丁基第--丁基，里丁 ：妨 ^ ^ ^ . 〃、丁基，罘三-丁基’ η-戊基，η- 己基’ η-庚基’及其類似物。 術％烯k基」係指具有從2至7個碳原子的直鏈的或支 鏈的碳氫基’幻函括例如乙埽基，烯丙基，“丙烯基，2_ 丙缔基，1- 丁晞基，2-丁；^丨# /布基，3-丁締基，2-甲基-2-丙烯基， 1-戊晞基，2-戊烯基，3_戊埽基，4_戊烯基，^甲基_2_ 丁烯 基’ 3'甲基冬丁缔基’ h己埽基’ 2-己浠基，3_己缔基，4_ 己烯基，5-己烯基，4-甲基_3_戊烯基，^庚埽基，孓庚稀基， 3-庚烯基，2-甲基-1-己烯基，2_甲基_2_己晞基，3_甲基_2_己 烯基，3-甲基-3-己烯基，3_甲基己烯基，4_曱基小己烯基， 5-甲基-1-己烯基； 術語「環炫基」指包含有從3至7個礙原子的直鏈的或支 鏈的碳氫環，及涵括例如環丙基，環丁基，環戊基，環己 基’環庚基’環辛基’氫化萘基’降蒎烷基，及金剛烷基。 如果可能，環烷基可包含雙键，例如3-環己-1-烯基。環烷 環可以是沒被取代的或以一種或以上選自由下列的取代基 取代：烷基’烷氧基’硫氧基，羥基，硫基，硝基，卣素， -20- 200400929 胺基’燒基及一燒基胺基，甲醒基’幾基，_cn，-NH-CO-R， -CO-NHR，-C02R-，_C0R，其中R是烷基，環烷基，雜環烷 基，芳基，或雜芳基，其中烷基，芳基，或雜芳基是如本 文中所定義。
術語「芳基」指環狀或多環芳香環，其具有從5至12個碳 原子，及可以是沒被取代的或以一種或以上如上述的烷 基，烯烴基，及炔烴基之取代基取代。芳基之實例涵括苯 基’ 2,6-二氯苯基’ 3-甲氧苯基，萘基，4-硫萘基，茬滿基， 慝基，菲基，苯肷蒸基，芴基，2-乙酿胺芴基，及4，·漠 聯苯基。 術語「燒氧基」指直鏈的或支鏈的碳氫基，其具有從i 至8個碳原子及鍵結到氧。烷氧基涵括例如甲氧基，乙氧 基，η-丙氧基，異丙氧基，n_ 丁氧基，第二_ 丁氧基，異丁 氧基，第三-丁氧基，n_戊氧基，化己氧基，n_庚氧基，及其 類似物。
術m「烷基環烷基」指直鏈的或支鏈的碳氫基，其具有 如上所定義的從1至8個碳原子連接到如上所定義的 基。 衡語「燒基環燒氧基」指直鏈的或支鍵的礙氮基，其具 ^ i上所疋義的從丨至8個碳原子連接到如上所定義的環烷 如衔⑽：烷基苯甲基“旨直鏈的或支鏈的碳氫基，其具有 細^所疋我的從1至8個碳原子連接到如上所定義的苯基戈 '二取代的苯基。 -21 - 200400929 Ά 纟70基苯甲氧基」指直鏈的或支鏈的碳氫基，其具 有如上所足義的從丨至8個碳原子連接到苯氧基或經取 群組。 以本發明方法製備的化合物可有一個或以上對掌中心， 及可以具光學活性的及消旋的型式存在、使用或分離。應 了解本發明的方法能生成任何消旋的或有光學活性的型 式，或其混合物。更應了解本發明的產物能以消旋的、鏡 像異構物、或非鏡像異構物的型式、或其混合物分離。這 些產物的純化及鑑定步驟是一般技藝人士所熟知的，及包 括再結晶技術，以及對掌層析分離步驟及其他的方法。 2_ 3-取代的γ-胺基丁酸合成經由5_烷氧基_3,4-二鹵_5乩呋喃 -2-酮（路徑Α) 在流程1，路徑Α的步驟A ’黏溴酸或黏氯酸在酸的存在下 以Q-C：6醇或苯曱基或取代的苯甲醇處理，轉變成對應的5_ 烷氧基-3,4-二_ -5H-呋喃-2-酮2A。在典型的步驟，i當量黏 氯酸的甲苯溶液與1.5當量苯甲醇及〇〇5當量的？_甲苯磺酸 混合。混合物迴流加熱8至24小時。產物呋喃酮典型地可以 高產率取得（85-90%)。 在路徑A的步驟B，有機鋼酸鹽試劑R2r2，cm之共輛加成至 2A接著鹵化物之去除，提供經取代的吱喃酮3A。在典型 的步驟，銅酸鹽是在N-甲基吡咯烷酮（NMp)及碘化銅的存在 下就地產生，II N-甲基吡略烷酮從市售的格任亞（GHgnard) 試劑（例如烷基-’芳基-，或溴化烷基鎂）而來。假如需要的 格任亞試劑市面上沒有出售，它能輕易地從對應的有機鹵 -22- 200400929 化合物製備而得，使用那些熟習技藝人士可用的許多方法 之 在_10至0C下，5至1〇分鐘内加入呋喃酮至有機銅酸 鹽武劍’生成之混合物回溫至室溫。 ,在路徑A的步驟C，根據熟習技藝人士容易得到的一種方 法，烷基呋喃酮3A之氫化反應提供二氫呋喃酮4A。在典型 的步驟，將呋喃酮溶解於THF，及與三級胺鹼如三乙胺、及
Pd/C混合。該混和液是在高壓反應器裏氫化直到氫的吸收 停止。 在路徑A的步驟D，以甲酸銨或RiNH2還原胺化二氫呋喃酮 Μ導致内_5A的產生’其可就地或於被分離出以進行水 解，及轉變成3-取代的胺基丁酸z於分開的步驟。在典型 的步驟，混合二氫呋喃酮4八與甲酸銨、三乙胺、及pd/c於 甲醇中。該混合液是在高壓反應器裏氫化直到氫的吸收停 止以產生内醯胺5A與期望的開環物質j之混合物。讓混合物 在热習技藝人士所熟知的情況下（例如，以水性鹼處理）水 解，如步驟E所描述，導致〗的產生。 路徑A是可谷易地適用於普利佳巴林或3_胺基曱基_5·甲
基辛酸又合成。對於普利佳巴林，步驟A保持一樣。步驟B 需要使用濃化第二-丁基鎂以產生需要的有機銅酸鹽。或 步驟C，D及E保持 Me 樣。同樣地 Me 能以鈴木（Suzuki)-類型偶合步驟接上侧鏈，其使用 e γ^Β(ΟΗ)2及鈀觸媒 如先前所示， + 、⑽r 或 Me/^^\B(0H)及 如描述於本文的類似物，可被用來作為3_胺基甲基_5_甲基 -23- 200400929 辛酸的前驅物。 3_ 3-取代的γ-胺基丁酸之合成經由3,4-二鹵-1-取代]，5_二氫. 吡咯酮（路徑Α’） 用於3-取代的γ-胺基丁酸合成之流程1路徑Α，的第一步需 要黏鹵酸之還原胺化反應以提供化合物2C。 Α.路徑Α’/步驟A :黏_酸之還原胺化反應 如先前所不’黏溴酸或黏氣酸不是受歡迎的c_4组合塊， 因為分子中有許多的反應位置、它們在鹼性情況下的差穩 疋性、及一般技藝人士 了解到在其他官能基存在下選擇性 操控li素原子的困難。例如，雖然已知在醋酸存在下，黏 >臭或黏氯酸可與聯胺或芳基聯胺反應以生成噠嗪酮，反 應條件是苛刻的：以醋酸為溶劑，{)11在丨至2間，及溫度介 於60至120°C間。 流程3
除了該報導的轉換外，然而，用於選擇性操控存在於黏 鹵酸的官能基之複本是未知的。 i.試劑 描述於本文的還原胺化反應方法容許各種的試劑及條 件。 S i酸：一開始，黏溴酸或黏氯酸是適合用於還原胺化反 應方法。 胺·同時’可用各種胺於還原胺化反應方法，及以式ι^νη2 •24· 200400929 表示，其中R!是選自由下列群组：氫或Cl-c7燒基或經取代 的^-匸7烷基，c3-C12環烷基或經取代的匸3-(：12環烷基，C3-Ci2 雜環燒基或經取代的（23-(^12雜環燒基，芳基或經取代的芳 基，或雜芳基或經取代的雜芳基。
用於本發明的一級或二級烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、或雜芳基胺能以一種或以上選自由下列群組取代：鹵’ 羥基’ Ct-Ce烷氧基，羧基，CrC6烷氧基羰基，胺羰基，鹵 甲基’二鹵甲基，三鹵甲基，鹵乙基，二鹵乙基，三鹵乙 基，四_乙基，五鹵乙基，硫基，（crc4)烷基硫烷基，（crc4) 烷基亞磺醯基，及氨基磺醯基。經取代的烷基之實例涵括 氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三溴甲基，羥甲基，3-甲 氧丙基，3-羧基戊基，3,5-二溴-6-胺基羰基癸基，及4-乙基 亞績·基辛基。經取代的稀烴基之實例涵括2-溴乙缔基，
1-胺基-2-丙晞-i_基，3-羥基-戊-2-婦-1-基，4-甲氧羰基-己-2-烯-1-基，及2-硝基-3-溴-4-碘基-辛-5-烯-1-基。典型的經取代 的炔烴基涵括2-羥乙炔基，3-二甲胺基-己-5-炔-1-基，及2-ΊΙ基-庚-3-決-丨-基。 用於還原胺化反應方法的胺可以是胺基酸或它相對應的 酯類。典型的胺基酸包含L-離胺酸，L-丙胺酸，L-精氨酸， L-天門冬氨酸，Ν-α苯甲基羰基-L-精氨酸，L-瓜氨酸，γ-L-麩氨酸，L-甘氨酸，L-組胺酸，L-羥基脯胺酸，L-異白氨酸， L-白氨酸，L-離胺酸，L-甲硫氨酸，L-鳥胺酸，L-苯丙胺酸， L-脯胺酸，L-焦麵氨酸，L-絲氨酸，L-色氨酸，L-路氨酸， L-顯胺酸。這些胺亦可以是複基端-聯接的胜肤，其具有1 -25- 200400929 至10個胺基酸或其加成鹽。此種胜肽可涵括L-精胺醯-L-精 氨酸’ N-苯甲氧幾基-甘胺酿-L-脯胺酸，L-戊二醯-丙胺酿-精氨酸，甘胺醯-甘氨酸，甘胺酿-L-苯丙胺酸，甘胺酿_l_ 脯胺酸，及L-絲胺醯-L-酪氨酸，以及其他的。 用於本發明還原胺化反應方法的胺亦可有一種或以上對 掌中心，及可以具光學活性的及消旋的型式存在、使用或 分離。應了解本發明的方法能運用任何胺之消旋的、具光 學活性、同質異形的、幾何異構的、或立體異構的型式， 或彼等的混合物。更應了解還原胺化反應方法的產物能以 消旋的、具光學活性、同質異形的、幾何異構的、或立體 異構的、或其混合物型式分離。此種產物的純化及鑑定步 驟是一般技藝人士所熟習的，及涵括再結晶技術，以及對 掌層析分離步驟及其他的方法。 然而’典型地使用苯甲胺或S-1-苯基-乙胺。 還原劑：一些還原劑可被用於本發明還原胺化反應方法。 砭些還原劑涵括硼氫化三乙醯氧鈉，硼氫化氰化鈉，三乙 基矽烷，Ti(0iPr)4/NaBH3CN，硼氫化物交 侧氯㈣/過氯酸鎂，或硼氫化鋅/氣化I較佳地，還原劑 是硼氫化三乙醯氧鈉。 酸催錢：各種酸催化劑可被料本發明還原胺化反應方 法。酸可以是布氏（Bronsted)，或質予酸，或路氏，或非質 子酸。適合用於本發明還原胺化反應方法的質子酸之實例 Λ:醋鉍’三氯醋酸，彡氟醋酸，或甲酸。適合用於快速 申π案义延原胺化反應方法的非質子酸之實例涵括氯化 -26· 200400929 鎮’二氟甲磺酸鎂，三氟化硼-乙醚複合物，A1ci3，FeCl3， ZnCl2 ’ AlBr3，ZnBr2，Ticl4，siCLt，及 SnCU。 ii-步驟及計量化學 在本fx明逼原胺化反應方法，黏自酸與胺、還原劑、及 催化《I]接觸。“接觸”指反應組份典型地以液體型式混合 以生成均勻或不勻混合物。用於本發明還原胺化反應方法 的液體選自極性非質子溶劑。較佳地，極性非質子溶劑選 自由下列：四氫呋喃，乙腈，硝基甲烷，氯仿，二氯甲烷， 氯乙烷，U或1，2二氯乙烷，丨丄丨或u，2=氯乙烷，或丨山^ 或1，1，2,2四氯乙烷。較佳的溶劑涵括二氯曱烷或氯乙烷。亦 能使用溶劑之混合物。 用於快速申請案的還原胺化反應方法之每一種反應組份 (如黏鹵酸，胺，還原劑，及酸催化劑）的莫耳當量是： (a) 1當量的黏ii酸； (b) 1至5當量的胺； (c) 1至1〇當量的還原劑；及 (d) 足夠的酸催化劑以維持阳於約2至7間。 較佳地，用於快速申請案的還原胺化反應方法之每一種 反應組份（如黏_酸，胺，還原劑，及酸催化劑）的莫耳當 旦 曰 · 里疋 · (a) 1當量的黏i酸； (b) 1至3當量的胺； (c) 1至5當量的胺；及 (d) 足夠的酸催化劑以維持pH於約3至6間。 200400929 最佳地，用於快速申請案還原胺化反應方法之每一種反 應組份（如黏_酸，胺，還原劑，及酸催化劑）的莫斗當量 是： (a) 1當量的黏_酸； (b) 1至2當量的胺； (c) 1至3當量的還原劑；及 (d) 足夠的酸催化劑以雄持pH於約4至5間。 在本發明還原胺化反應方法中，極性非質子溶劑中黏鹵 酸的起始濃度典型地是化丨至化^ M。較佳地，是〇.15至〇 45 M。最佳地，是0.2至0.3 Μ。 在本發明還原胺化反應方法中，溫度典型地是從約_25七 至約5〇t ’較低的溫度比較適合於黏溴酸及較高的溫度比 杈適合黏氣酸。當使用黏氯酸時，較佳的溫度是從約〇它至 約40°C，及最佳地從約1〇。(：至約3〇°C。 在本發明還原胺化反應方法中，反應時間典型地是從約 30分鐘至約5天；較佳地’從約1小時至3天；及最佳地，從 約6小時至48小時。 為了要說明本發明還原胺化反應方法，黏溴酸或黏氣酸 與豕胺或苯甲胺在酷酸中的反應被探討（表4)。選擇二氯甲 燒及醋酸（1 : 1 v/v)之混合物作為溶劑以維持兩種起始物的 穩定性與溶解度。使用硼氫化三乙醯氧鈉為還原劑及反應 是在室溫下進行。起先’ 丫-内醯胺7以46%產率分離，伸於 劑篩選顯示一旦降低醋酸的量，能以65至75%產率得到7 200400929 表4.不同溶劑中的還原胺化反應
項目溶劑 產量(％) 1 CH2C12：HOAc (1:1) 46 2 1，4-二氧陸圜 48 3 THF 52 4 ch3cn 49 5 DCE 68 6 CHC13 66 7 CH3NO2 35 8 CHCI3 76 a項目1，2及6的反應條件：1當量的黏氯酸，1當量的苯胺， 1.5當量的NaBH(OAc)3，CHC13 (催化劑HOAc)，於氮氣下24 小時。項目3-5，7-10的反應條件：1當量的黏氣酸，1當量的 苯胺，3當量的 NaBH(OAc)3，CH2C12 : HOAc (5 : 3 v/v)，於氮 氣下24小時。反應時間未優化。產物以矽膠層析分離及純 化及/或結晶。產物純度以巾NMR及元素分析預估是>95%。 所有化合物皆有另人滿意的元素分析數據。 本發明方法已更進一步延伸至苯胺，其具有供電子、拉 電子及中性取代基以及雜芳香胺系統（表5)。缺電子苯胺（項 目3，4及9)及多電子苯胺（項目2，5及7)於幾乎是相等的設備 下反應，及雜芳香胺（項目6)亦進行具有合理產率之選擇性 反應。 200400929 表5.用不同“苯胺”還原胺化反應
NaBH(OAc)3 —-►產物 溶劑 項目 “笨胺” 產物 產量(％) 項目“苯胺” 產物 產量(％)
a項目1，2及6的反應條件·· 1當量的黏氣酸，1.1當量的“苯 胺” ’ 1.5當量的NaBH(OAc)3，CHC13 (催化劑HOAc)，於氮氣 下24小時。項目3_5，7-1〇的反應條件：！當量的黏氯酸，1 當量的“苯胺 ” ’ 3 當量的 NaBH(〇Ac)3，CHCl3: H〇Ac (5 : 3 v/v) 於氮氣下24小時。反應時間未優化。產物以石夕膠層析分餐 估是 及純化及/或結晶。產物純度以lH醒及元 刀 >95%。所有化合物皆古2 , a、 丨丁員 白有另人滿意的元素分析數據 黏氯酸（1)能以打間沾+ „ 錄 在 T開的或環狀型式存在（流程6)。然而， "3〇- 200400929 CHC13的紫外光譜顯示1主要是以内酯型式存在。另外的光 譜數據，即振動（IR，拉曼）及其他的（NMR及NQR)建議内酯 是在液態及固態的主要塑式。實驗結果更進一步支持這些 觀察。 流程6 黏氣酸及黏溴酸之平衡
X X 〇
0 1· X=CI 2' X=Br
〇 CI
H+ CI' cr 提出的還原胺化反應方法之機構是描述在流程7。因此 醛類的質子化促使平衡有利於開環型式的醛類。醛類部1 的還原胺化反應，緊接著閉環及去水，提供環狀内=胺1 流程7.提出的還原胺化反應機構
OH 0^CH2NH2 CI OH H+
Cl、 .cr ΌΗ .H
hn；h 依知、提出的機
以二垸基胺及N-垸基苯胺之還原胺化 -31 - 200400929 反應提供取代的α，β-未飽和γ-胺基酸。所有嘗試皆是成功的 及所有產物以可接受的產率分離（表8)。 反應 產物 表8·用不同胺的還原胺化 〇
NaBH(OAc)3 溶劑 項目 彦量(％)
Q Η 67 2
20
Ρ C，Y^OH 3
nhch3 d*^S 48 反應條件
4
1當量的黏氯酸，1 . 1當量的胺 1.5當量的
NaBH(OAc)3，CHCI3 (催化劑h0Ac)，於氮氣下24小時。反應 時間未優化。產物以矽膠層析分離及純化及/或結晶。產物 純度以4 NMR及元素分析預估是>95%。所有化合物皆有另 -32- 200400929 人滿意的元素分析數據。b此反應提供得到經取代的丫_丁基 内酉旨之有效方法。 有趣的是，用甲酸銨的還原胺化反應嘗試提供不被預期 的内醯胺8，但反而是内酯9，以50%的產率。當重複反應沒 有添加甲酸銨時，9之產率提高至82%。同時，當使用醋酸 铵時，反應以80°/。的產率生成内酯9。 總結來說，流程1之步驟Α，，路徑Α，代表一個簡單、有效 率及選擇性的方法，其可用來製備Ν_苯甲基_3,4_二氯_丨，5_ 二氫吡咯-2-酮，Ν-芳基（或烷基）_3,4_二氯_丨，5_二氫吡咯_2_ 酮及經取代的γ-胺基酸。這些產物具有幾何上定義清楚的 四取代烯烴類、兩種有區別的乙埽鹵化物、及酸的景象， 及能被用於各種化合物的合成。
Β.路徑Α’/步驟Β，C及D 路徑Α’之步驟Β ’ C及D是如同路徑a之步驟β，c及Ε所提 供的。 下列實例是用來說明本發明的各種具體實例及不是用來 限制其範圍。 貫施例 路徑A，潘，裎2 步驟A : 5-苯甲氧基-3,4-二鹵-5H-吱喃-2-酮 黏鹵酸（0.4-0.6莫耳’ 1當量），苯甲醇（1.5當量），及對笨一 甲酸（0.05當量）混合在1000毫升甲苯及於配備有頂斯達克金 屬帶（Dean Stark Strap)的設備中。迴流加熱混合物直到於頂 斯達克金屬帶之水的收集停止為止。然後冷卻混合物至室 200400929 溫。於真空在35-40°C下移除甲苯使粗產物變成淡棕色油。 未純化物質以管柱層析於珍膠上純化，其以己燒的5 5、然 後10%之醋酸乙酯沖洗。 1. 5-苯甲氧基-3,4-二氯-5H-p夫喃-2-酮。以步驟A製備。950/〇 產率。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 7.3 (s，5H) , 5.92 (s, 1H)， 4.95 (d，1Η) ’ 4.89 (d，1Η)。C1()H8a203元素分析實際值（理論 值）：C，51.12(50.99) ; Η ’ 2.92(3.11) ; N，<0.05(0.00) ; Cl ,
27.19(27.37)。 2· 5-苯甲乳基-3,4-二溴-5H-吱喃-2-酮。以步驟A製備。100% 產率。NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 7.3 (s，5H)，5.92 (s, 1H)， 4·95 (d，1Η) ’ 4·89 (d，1Η)。C10H8Br2O3元素分析實際值（理論 值）：C，38.62(37.97) ; Η，2.30(2.32) ; N，<0.05(0.00) ; Br ’ 44.71(45.92)。 步驟B : 5-苯甲氧基-3-鹵-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮
另外選擇1 :經由鋼酸鹽加忐I
在室溫於頓性氣體下，混合及攪拌5_苯甲氧基_3,4-二鹵 -5H-呋喃-2-酮（0.03-0.15莫耳，1當量）、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)(過量）、及碘化銅（1當量）。在約30分鐘後，產生的棕 褐色懸浮液冷卻至約-15至約-20。(：，及溴化異丁基鎂（1.5當 量）以2.0M溶液於二乙醚逐滴加入。以水性氯化銨的飽合溶 液抑制反應混合物，及用甲基第三丁基醚萃取以提供棕褐 色油狀的粗產物。用管柱層析於矽膠上純化，其以己烷的 10%之醋酸乙酯沖洗，以生成無色油狀的產物。
1. 5-本·甲氧基-3-鼠-4-異丙基-5H-咬喃-2-S同。70%產率。MS -34- 200400929 (AP+) 281.0。 2 · 5-苯甲氧基-3-溴-4-異丙基_5H_呋喃_2-酮。70%產率。MS (AP+) 325.0。 另外選擇2 .經由铃太偶各_ 混合5-苯甲氧基-3,4-二-5H-呋喃-2-酮（0.03-0.15莫耳，1 當量）、硼酸（2當量）、氟化絶（2·5當量）、pda2(pph3)2 (〇 〇5 s 1)、及氯化二乙基苯曱按（〇〇5當量）。加入沖氮氣的曱苯 與水溶劑之混合物至該混合物。於市溫下攪拌反應混合物 整夜，然後以2N水性鹽酸抑制，及用1〇〇毫升曱苯萃取。萃 取物於真S下&縮以提供淡橘色油狀的粗產物，其用管柱 層析於矽膠上純化，以己烷的1〇%之醋酸乙酯沖洗。
2. 5-本甲氧基-3-溴-4-異丙基-5H-吱喃-2-酮。30%產率。MS (AP+) 325.0。 步驟C : 5-苯甲氧基_4-異丙基-二氫_吱喃_2_酮
5-苯曱氧基-3-ι| -4-異丙基-5H-呋喃-2-酮（5毫莫耳，1當量） 與三乙胺（1.2當量）之混合物溶解於65毫升THF。轉移至高壓 反應器。加入Pd/C (0.3克）’及使混合物於4〇螃每平方英忖 (psi)的氫氣下攪拌氫化。使混合物氳化直到氫的吸收停 止。過濾掉Pd/C催化劑，及於真空下移除溶劑。殘餘物以 醋酸乙酯稀釋’以飽和的氯化铵水溶液洗滌及以硫酸錢乾 燥。萃取物於真空下濃縮以生成無色油狀的產物。 1. 從5-苯甲氧基-3-氯4-異丙基-5H-p失喃-2-嗣。產率38%。 MS (AP+) 249.1。 2. 從5-苯甲氧基-3-溴-4-兴丙基-5H-咬喃-2-嗣。產率83。/。。 -35- 200400929 MS (AP+) 249.1。 步驟D/E : 3-胺甲基-4-甲基-戊酸（普利佳巴林） 在高壓反應器中使5-苯甲氧基-4-異丙基-二氫-呋喃·2_酮 氫化，如上述步驟C所提供。因此，混合1.3克的5-苯甲氧基 -4-異丙基-二氫-呋喃_2_酮與1.7克甲酸銨、0.3克的20% Pd/C、及0_07克的[Ir(COD)Cl]2於25毫升的甲醇中。使混合物 在70°C於20磅每平方英吋的壓力下氫化直到氫的吸收停止 (約7小時）以提供普利佳巴林（m+ 160.1)與污染的4-異丙基-吡咯烷-2-酮（M+ 142.1)之混合物。 可使混合物鹼性水解以提供單獨的普利佳巴林。 路徑A’，流裎1 步驟A’.使用苯甲胺之黏鹵酸還原胺化反應 緩慢加入硼氫化三乙醯氧鈉（6.4克，3.0當量）至黏鹵酸（1 當量）與苯甲胺（1.1當量）於氯仿（50毫升）之混舍物。反應混 合物於約25°C下攪拌24小時。反應混合物然後以水（200毫升） 抑制及以水（100毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥及於真空 下濃縮’以產生1.28克的產物，其進一步用矽膠管柱層析纯 化以提供内醯胺（1.59克，66%產率）。 使用（R)-l-苯基乙基胺之黏鹵酸還原胺化反應 依照如上所提供的步驟’純化後提供89%產率的内醯胺產 物。 所有的專利及專利文件皆以引用方式納入本文中，即使 單獨以引用方式納入。本發明參照各種特別的及較佳的具 體實例來描述。然而，應了解可做許多變異及修正而同時 保有本發明的精神及範園。 -36 -

Claims (1)

  1. 0 200400929 拾、申請專利範圍： L —種製備式I化合物之方法
    r2 I
    其中·· RACC^-Cs)烷基，（C3-C7)環烷基’芳基’（CH2)n -芳基，雜環基，（CH2)n-雜環基，雜芳基’或（CH2)n-雜芳 基，其中η是0，1，2或3 ;及 R2及R2,係各自獨立為氫，直鏈或支鏈（Ci-C6)烷基，直 鏈或支鏈（c2-c7)烯烴基，（c3-c7)環烷基，烷基環烷基， 燒基燒氧基，燒基苯基，燒基苯氧基，苯基或經取代的 笨基， 其包含： % (a)在酸的存在下，以R’OH (其中R’是（C丨-C6)烷基， -(CH2)-苯基，或-(CH2)-經取代的苯基）處理黏氯酸或 黏溴酸1 (其中X是C1或Br)以提供2
    ROH 〇 X
    OR' 2 Η+ (b)將R2R2’CM〇 (其中R2及Rr是如上所定義及是
    OR· 2 或B(OH)2)共軛加成至2以提供3A Ο
    r2. 〇R' 3A 200400929 (c)將3A氫化以提供4A ;
    3A 4A ;及 (d)於氫化反應條件下’以甲酸銨或尺…出使4A還原胺 化’其中R^CCVCs)烷基，（C3-C7)環烷基，芳基， (CH2)n-芳基’雜環，（CH2)n-雜環，雜芳基，或（CH2)n-雜芳基，其中n是〇，1，2或3，然後水解。
    [H], R^Hg or HCO2NH4, 1 水解 4Α 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式I化合物是普利佳 巴林（pregabalin)或3-胺基甲基-5-甲基辛酸。 3. 4. 如申請專利範園第1項之方法，步驟（a)，其中R’〇H是苯 甲醇。 如申請專利範圍第1項之方法，步驟，其中R2RrCM0 是 Me、f"^MgBr Me Me MeY-cuBr ^b(〇H)2 1 he Me MgBr， y ， Me Me
    CuBr Me 200400929 5. 如申請專利範圍第1項之方法，步騾（c)，其使用pd/c作為 催化劑在三乙胺的存在下。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，步驟（d)，其中還原胺化 反應是有效果的在使用甲酸銨、三乙胺、及Pd/C之氫化 反應條件下。 7. —種製備普利佳巴林之方法， Me λΧ. Me r ΌΗ A^A^NH2 普利佳巴林 其包含： (a)在酸的存在下，以苯曱胺處理黏氯酸或黏溴酸丨（其中 X是C1或Br)以提供2
    IV 旧、 ，其中 ％是 MgBr ’ CuBr ’ (b)將 =Γ^Μι共軛加成至2
    是不存在或是鍵結；
    2〇〇4〇〇929 (c)將3B氫化以提供4B
    (d)使用甲酸銨使4B還原胺化，然後水解 及 0
    [H], HC02NH4 普利佳巴林 水解 8. —種製備式I化合物之方法 0
    其中：RA H’（CrC8)烷基，（C3-C7)環烷基，芳基，（CH2)n-芳基，雜環基，（CH2)n-雜環基，雜芳基，或（CH2)n-雜芳 基，其中η是0，1，2或3 ;及 R_2及R2 ’係各自獨互為氯’直鍵或支鍵（C〖-C6)仅•基直 鏈或支鏈（C2-C7)婦烴基，（c3-c7)環烷基，烷基環炫基’ 烷基烷氧基，烷基苯基，烷基苯氧基，苯基或綏取代的 苯基； 其包含： (a)在甲酸銨或RMH2及酸催化劑的存在下，用還原劑 200400929 使黏氯酸或黏溴酸1 (其中X是Cl或Br)還原胺化以提
    ΟΗ X X 供2C，於該ί^ΝΗ2 中，RAH’（CrC8)烷基 ’（C3-C7) 環烷基’芳基，（CH2)n-芳基，雜環基，（CH2)n_雜環 基’雜芳基，或（CH2)n-雜芳基，其中η是〇，1，2或3 〇 〇 X X [Η] 2C (b)將R2RrCM〇共軛加成至2C，其中m〇是MgBr、CuBr、 或B(OH)2以提供3C
    (c)將3C氫化以提供4C
    9.如申請專利範圍第8項之方法，其中式I化合物是普利佳 200400929 巴林（pregabalin)或3-胺基甲基-5-甲基辛酸。 10·如申請專利範圍第7項之方法，步驟（a)，其中 IMHb是苯甲胺或R或S-1-苯基-乙胺； 還原劑是選自下列：氫化三乙驢氧納，棚氫化氰化 鈉’三乙基矽烷’ TKOiPrh/NaBHaCN，硼氫化物交換樹 脂，Zn/酷酸，棚氫化鋼/過氯酸鎂，或硼氫化鋅/氣化鋅· 酸催化劑是選自下列：醋酸，三氯醋酸，三氟醋酸， 甲酸，氯化鎂，三氟甲磺酸鎂，三氟化硼_乙醚複合物， A1C13 ’ FeCl3，ZnCl2，AlBr3 ’ ZnBr2，TiCl4，Sicl4，及 SnCu。 其中反應組份之計量化學是： (a) 1當量的黏氣酸； (b) 1至2當量的胺； (c) 1至3當量的還原劑；及 (d)足夠的HOAx以維持pH於約4至5間； 及時間是從約12小時至 及其中溫度是從約1〇。〇至约3〇°c 36小時。 如同專利範圍 如同專利範圍 11，如申請專利範圍第8項之方法，步驟（b) 第4項所提供。 12.如申請專利範圍第8項之方法，步驟（c) 第5項所提供。 13· 一種製備普利佳巴林之方法， Ο Me i^OH 普利佳巴林 200400929 其包含： (a)在苯甲胺或1-苯基乙基胺的存在下，使用硼氫化三乙 醯氧鈉使黏氯酸或黏溴酸1 (其中X是C1或Br)還原胺 化以提供2D X 〇 X
    OH 1 〇 [H] 苯甲胺或1-苯基乙基胺
    H or Me Ph 2D (1>)將 Me'Ύ^^^^'SvCuBr或Me'ΎίίΓ's''B(OH)2共輛加成以提供 3B，其 Me Me
    Me
    3D
    H or Me Ph (c)將3D氫化以提供4D
    3D Me Ο
    200400929 :及 (d)鹼水解4D Ο 水解 普利佳巴林 Λ ΝΗ
    Me 4D 14. 一種用於還原胺化黏鹵酸之方法，其包含： (a)使黏氯酸或黏溴酸1 (其中X是C1或Br)與還原劑、酸催 化劑、及R3NH2接觸以提供2E，其中R3是Η，（C丨-(：8)烷 基，（C3-C7)環烷基，芳基，（CH2)n-芳基，雜環基，（CH2)n-雜環基，雜芳基，或（CH2)n-雜芳基，其中η是0，1，2 或3。 Ο
    ΟΗ [Η] R3NH2
    nr3 2E 200400929 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇
    I
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