JPH07324072A - ３，４−ジアルキルピロール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ポルフィリン類の合成中間体として有用な
３，４−ジアルキルピロール類を、短工程で高収率に製
造する方法の提供。 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ¹、Ｒ²はＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基を表
す。）で表される３−アシル−４−アルキルピロール類
を還元することにより下記一般式（II） 【化２】 （上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² 既に定義したとおりであ
る。）で表される３，４−ジアルキルピロールを製造す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医療分野をはじめ多方
面において重要な化合物であるポルフィリン類（Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．，７０，６８（１９９２））あるいはその
類縁体（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２，３１７５（１
９９３））の構成単位となり、同時にそれらの製造に有
用な合成中間体である３，４−ジアルキルピロール類の
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、３，４−ジアルキルピロール類は、その不安定な物
性のため以下の限定された方法で合成されている。 （１）２位または５位、あるいは２位および５位がとも
にカルボキシル基を有する３，４−ジアルキルピロール
類を脱炭酸する方法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，６２，５１
１（１９６２））。この方法は一般的に実施されている
方法であるが、工程が複雑であり、また原料として悪臭
物質であり、爆発危険性のあるニトロ化合物を使用する
等の問題点（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，７０，６８（１９９
２））がある。（２）ジヒドロチアジン−１−オキシド
を塩素存在下分解する方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．，４９，１１５７（１９７６））。この方
法は、ピロール類の製造方法としては汎用性がなく、実
質上３，４−ジメチルピロールの合成だけに使用されて
いる。 （３）アジン（Ｈｅｔｅｒｏｕｙｌｅｓ，６５３（１９
７０））あるいはそのＮ，Ｎ−ジベンゾイル誘導体
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，６２４（１９８２））を転位する方法。この方法
は３，４−ジアルキルピロールを短工程で簡単な原料か
ら合成できる優れた方法であるが、再現性に乏しい上、
収率が低い等の問題点がある。

【０００３】更に、アシルピロール類を水素化ホウ素ナ
トリウムで還元して、アルキルピロール類を製造するこ
とが知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１
６，２９６１（１９８５））。しかし、この反応を３−
アシル−４−アルキルピロール類を原料とする３，４−
ジアルキルピロール類の製造に適用した場合、還元反応
がアルコールの生成段階で停止したり、後述の参考例に
示すように収率が低くいという問題点があった。

【０００４】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、３，４−
ジアルキルピロール類を製造する方法の開発を目的とし
て、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結
果、３−アシル−４−アルキルピロール類を還元する方
法は高収率が達成可能な、工業的に有利な製造方法であ
ることを見出し、本発明に到達した。

【０００５】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ
独立してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す。）で表される
３−アシル−４−アルキルピロール類をＷｏｌｆｆ−Ｋ
ｉｓｈｎｅｒ還元または水素化ホウ素リチウムで還元す
ることを特徴とする下記一般式（II）

【０００８】

【化４】

【０００９】（上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² は既に定義
したとおりである。）で表される３，４−ジアルキルピ
ロール類の製造方法に存する。以下、本発明につき詳細
に説明する。本発明では下記一般式（Ｉ）

【００１０】

【化５】

【００１１】（上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ
独立してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す。）で表される
３−アシル−４−アルキルピロール類をＷｏｌｆｆ−Ｋ
ｉｓｈｎｅｒ還元または水素化ホウ素リチウムで還元す
ることにより下記一般式（II）

【００１２】

【化６】

【００１３】（上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² は既に定義
したとおりである。）で表される３，４−ジアルキルピ
ロール類を製造する。上記一般式（Ｉ）および（II）で
Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｔ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基等のＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
す。

【００１４】具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合
物である３−アシル−４−アルキルピロール類として
は、下記式の

【００１５】

【化７】

【００１６】等が挙げられる。また、一般式（II）で表
される化合物である３，４−ジアルキルピロール類とし
ては、下記式の

【００１７】

【化８】

【００１８】等が挙げられる。一般式（II）で表される
化合物である３，４−ジアルキルピロール類は、以下に
示すＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元または水素化ホウ
素リチウムを用いる還元反応により高収率で製造でき
る。ジエチレングリコール、トリエチレングリコールな
どのアルコール系溶媒中、一般式（Ｉ）で表される化合
物である３−アシル−４−アルキルピロール類を、当該
化合物に対して０．１〜５０モル当量の、好ましくは
０．５〜３モル当量の水和ヒドラジンと、０．１〜２０
モル当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基
存在下作用させて、一般式（Ｉ）で表される化合物であ
る３−アシル−４−アルキルピロール類のヒドラゾンを
生成後、反応系内の水および残存するヒドラジンを留去
し、１５０℃〜２５０℃の温度範囲で、好ましくは１９
０℃〜２００℃の温度範囲に加熱する、Ｗｏｌｆｆ−Ｋ
ｉｓｈｎｅｒ還元により一般式（II）で表される化合物
である３，４−ジアルキルピロール類が製造できる。

【００１９】また、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元に
おいて、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール等
の適当な溶媒中、一般式（Ｉ）で表される化合物である
３−アシル−４−アルキルピロール類を、当該化合物に
対して０．１〜５０モル当量、好ましくは０．５〜２０
モル当量の水和ヒドラジンと、０℃〜２００℃の温度範
囲で、好ましくは３０℃〜１００℃の温度範囲で、３０
分〜２日間、好ましくは１〜５時間作用させて、生成し
た一般式（Ｉ）で表される化合物である３−アシル−４
−アルキルピロール類のヒドラゾンを、反応系の溶媒を
トルエン、キシレン等に置換後、一般式（Ｉ）で表され
る化合物である３−アシル−４−アルキルピロール類に
対して０．１〜２０モル当量の、好ましくは０．５〜３
モル当量のｔ−ブトキシカリウム存在下、５０℃〜１５
０℃の温度範囲、好ましくは８０℃〜１２０℃の温度範
囲に加熱することより一般式（II）で表される化合物で
ある３，４−ジアルキルピロール類が製造できる。この
時、ヒドラゾンから一般式（II）で表される化合物であ
る３，４−ジアルキルピロール類への熱分解は同一容器
内にて連続的に行える。

【００２０】更に、ｉ−プロパノール，ジグライム、Ｄ
ＭＦ等の溶媒中、一般式（Ｉ）で表される化合物である
３−アシル−４−アルキルピロール類を、当該化合物に
対して０．１〜２０モル当量、好ましくは０．５〜６モ
ル当量の水素化ホウ素リチウムと、０〜１５０℃の温度
範囲で好ましくは室温〜１００℃の温度範囲で、５分〜
１０日間、好ましくは１時間〜２日間作用させて、一般
式（II）で表される化合物である３，４−ジアルキルピ
ロール類が製造できる。

【００２１】用いられる水素化ホウ素リチウムとして
は、市販品を用いることができるが、さらに経済的に有
利に還元反応を行うには、反応系中で水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素カリウム等の金属水素錯化合物
に、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等の
リチウム塩を作用させ調製することも可能である。この
場合、リチウム塩は金属水素錯化合物に対し０．１〜１
０モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量使用する。
反応系中で、水素化ホウ素リチウムを生成させる場合、
水素化ホウ素リチウムを予め生成させた後、一般式
（Ｉ）で表される化合物を反応させる方法、または、一
般式（Ｉ）で表される化合物の存在下、金属水素錯化合
物にリチウム塩を作用させる方法のどちらでもかまわな
い。水素化ホウ素リチウムの必要量は一般式（Ｉ）で表
される化合物に対し０．１〜２０モル当量、好ましくは
０．５〜６モル当量程度である。反応溶媒としては反応
に悪影響を与えなければ特に制限はされないがジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、エタノール、イソプロパノール等が使用
できる。反応温度は−５０℃〜１５０℃、好ましくは−
２０℃〜１００℃である。

【００２２】これらの方法により得られた一般式（II）
で表される化合物である３，４−ジアルキルピロール類
は、通常の処理後、蒸留などの一般的方法によって精製
できる。本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合
物である３−アシル−４−アルキルピロール類の由来は
特に限定されないが、例えば下記一般式（III）

【００２３】

【化９】

【００２４】（上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² は既に定義
したとおりである。）で表される化合物と下記一般式
（IV）

【００２５】

【化１０】

【００２６】で表される化合物から既知の方法（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１７，１４７３（１
９７７））により製造できる。なお、一般式（III）で
表される化合物は市販されており、また安価な原料から
も容易に製造できる。

【００２７】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。 実施例１ ３−アセチル−４−エチルピロール１．３１ｇ（９．５
６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム２．２３ｇ（３９．６８
ｍｍｏｌ）、ヒドラジン１水和物１．３４ｇ（２６．８
９ｍｍｏｌ）をジエチレングリコール１５ｍｌに加え、
窒素雰囲気下１１０℃で４時間加熱後、２００℃で４時
間加熱した。冷却後、水３０ｍｌを加え、エーテル４０
ｍｌで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後、
溶媒を減圧濃縮し、３，４−ジエチルピロール１．０８
ｇ（収率８９％）を得た。

【００２８】ｂｐ６３．０−７０．０℃／５ｍｍＨｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δ １．２０
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４７（ｑ，４Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例２ ３−アセチル−４−エチルピロール０．８８ｇ（６．３
７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）にヒドラジ
ン１水和物３．６４ｇ（７２．８７ｍｍｏｌ）を加え、
窒素雰囲気下２５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減
圧留去した。残渣にトルエン２０ｍｌ、ｔ−ブトキシカ
リウム１．６３ｇ（１４．５６ｍｍｏｌ）を加え、窒素
雰囲気下１４時間加熱還流した。反応終了後、冷却し、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を４０ｍｌ加え、酢酸エチ
ル２０ｍｌで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、３，４−ジエチルピロールを７２０ｍｇ（収率８
１％）得た。

【００２９】実施例３ 実施例２と同様に３−アセチル−４−メチルピロール
１．１０ｇ（８．９３ｍｍｏｌ）をＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓ
ｈｎｅｒ還元することにより、１０．７４ｇ（７６％）
の３−エチル−４−メチルピロールを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δ １．１８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０４（ｓ，３
Ｈ）、２．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．５
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６０（ｂｒｓ，
１Ｈ） 実施例４ 実施例２と同様に３−プロパノイル−４−プロピルピロ
ール１．０５ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）をＷｏｌｆｆ−Ｋ
ｉｓｈｎｅｒ還元することにより、０．６８ｇ（７１
％）の３，４−ジプロピルピロールを得た。

【００３０】ｂｐ ６９．０−７１．０℃／１ｍｍＨｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δ ０．９３（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、
２．３７（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、７．６０（ｂｒｓ，ｓ） 実施例５ 水素化ホウ素リチウム２４０ｍｇ（１０．９３ｍｍｏ
ｌ）の無水のＴＨＦ溶液５ｍｌに窒素雰囲気下、０℃で
３−アセチル−４−エチルピロール３００ｍｇ（２．１
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌを滴下した後、４時間
加熱還流した。冷却後、飽和食塩水を１５ｍｌ加えた
後、ｎ−ヘキサン２０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾過した後、溶媒を減圧濃縮し、３，４−ジエチ
ルピロール２１０ｍｇ（収率７９％）を得た。

【００３１】ｂｐ ６３．０−７０．０℃／５ｍｍＨｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δ １．２０
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４７（１ｑ，４
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例６ 無水のＴＨＦ３ｍｌに水素化ホウ素カリウム３５０ｍｇ
（６．５７ｍｍｏｌ）と塩化リチウム２８０ｍｇ（６．
５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹
拌した。この溶液に３−アセチル−４−エチルピロール
２００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３ｍｌを
滴下した後、３時間加熱還流した。冷却後、飽和食塩水
を１５ｍｌ加えた後、ｎ−ヘキサン２０ｍｌで２回抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶媒を減圧濃縮
し、３，４−ジエチルピロール１７５ｍｇ（収率９７
％）を得た。

【００３２】実施例７ 実施例６と同様に３−アセチル−４−メチルピロール６
５０ｍｇ（５．２８ｍｏｌ）を水素化ホウ素カリウムお
よび塩化リチウムを用いて還元することにより、３−エ
チル−４−メチルピロール４４０ｍｇ（収率７６％）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ １．１
８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０４（ｓ，３
Ｈ）、２．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．５
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６０（ｂｒｓ，
１Ｈ） 実施例８ 実施例６と同様に３−プロパノイル−４−プロピルピロ
ール４８０ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素カ
リウムおよび塩化リチウムを用いて還元することによ
り、３，４−ジプロピルピロール３６０ｍｇ（収率８１
％）を得た。

【００３３】ｂｐ ６９．０−７１．０℃／１ｍｍＨｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δ ０．９３（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、
２．３７（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、７．６０（ｂｒｓ，ｓ） 比較例１ ３−アセチル−４−エチルピロール５００ｍｇ（３．６
４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム２８０ｍｇ
（７．２９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール２０ｍｌに加
え、窒素雰囲気下３３時間還流した。反応終了後０℃で
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を２０ｍｌ加え、エーテ
ル２０ｍｌで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
した後、溶媒を減圧濃縮し、３，４−ジエチルピロール
２９０ｍｇ（収率５５％）を得た。

【００３４】比較例２ 水素化ホウ素ナトリウム５５０ｍｇ（１４．５７ｍｍｏ
ｌ）の無水のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、
０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを１．８６ｇ
（１３．１０ｍｌ）加え、０℃で３０分撹拌した。この
溶液に３−アセチル−４エチルピロール４００ｍｇ
（２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を０℃
で滴下後、０℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温し、
さらに２時間撹拌した。反応終了後、０℃で飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を２０ｍｌ加えた後、ジクロロメタ
ン２０ｍｌで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
し、溶媒を減圧濃縮後、３，４−ジエルチピロール２８
０ｍｇ（収率４５％）を得た。

【００３５】

【発明の効果】本発明の方法によれば、従来の方法のよ
うに高価なあるいは物性的に問題のある原料を使用する
ことなく、医療分野等で重要な化合物であるポリフィリ
ン類の合成中間体として有用な３，４−ジアルキルピロ
ール類を短工程でまた高収率に製造できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ独立してＣ₁
   〜Ｃ₅ のアルキル基を表す。）で表される３−アシル−
   ４−アルキルピロール類をＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ
   還元または水素化ホウ素リチウムで還元することを特徴
   とする下記一般式（II） 【化２】 （上記式中で、Ｒ¹ およびＲ² は既に定義したとおりで
   ある。）で表される３，４−ジアルキルピロール類の製
   造方法。
2. 【請求項２】 Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元する
   際、塩としてｔ−ブトキシカリウムを用いることを特徴
   とする請求項１記載の方法。