TW200400196A - Process for improving sucralose purity and yield - Google Patents

Description

200400196 A7

[發明所屬之技術領域] 發明領域 [0001]本發明係有關利用初始非-結晶純化程序，之後 是二或多個連續結晶步驟及將自各結晶步驟所剩银之母液 再循環至另一結晶或純化步驟之進料中來純化蔗糖素之方 法。本發明亦有關蔗糖素組成物以及包含本發明蔗糖素組 成物之組合物。此等組合物可為高純度且具有優越的味覺 特性。 [先前技術] 發明背景 [0002]蔗糖素4，1，，6，-三氯-4，1，，6，-三脫氧半乳蔗糖（一 種具甜度數百倍於蔗糖之甜味劑）係衍生自蔗糖，藉以氣 取代4，1’及6’位置上之羥基而得。蔗糖素之合成在技術上 具有挑戰性，因為需要以氯原子選擇性取代特定經基，同 時要保留其他羥基，包括高反應性一級羥基。許多有關於 此合成之方法已被發展出來。參見例如美國專利案4, 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 # 合 作 社 印 製 362,869 ; 4,826,962 ; 4,980,463 及 5，141，860，彼等特別併 入本文作為參考。惟，此等方法基本上係提供一種包含除 簾糖素外之不同量的其他氯化糖化合物之產物。雖然對於 蔗糖素之合成已有許多努力，但由此污染物之複雜混合物 中分離南純度形式蔗糖素迄今仍鮮少受到注意。早期被報 導的研究典型係有關直接由合成混合物結晶蔗糖♦，^ ’丁、 沒疋 一種產生具高雜質濃度之物質的方法。蔗糖素有時係藉砂 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400196 A7 發明說明（2) 膠層析由合成混合物予以純化。參見例如 特別併入本文作為參考。該方料於係❹鶴可^ :::純度蔗糖素大量商業生產。此外，鮮少人注意_ ，…點放在其他自餘素去_化_質之方法p =之有❹較很重要的，因為即使在相當低濃度下，彼 =可能對絲权甜度、味道及香味·修飾财不利的影 警0 _3]減少胁素之產率及純度之—特別的問題為於可 能導f未經取代絲素以相當騎㈣式快速結晶的環境 下’庶糖素㈣結晶。與餘素溶液相較之下，蔗糖素之 飽和溶液儘管加人種晶，結晶仍相當緩慢，且不同之二 --及四氯庶糖衍生物的存在更干擾純絲素晶體的形 成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曰[0004]與蔗糖素純化有關之第二個問題是，於嚴糖素結 晶=後餘留在溶液中之相當大量之蔗糖素，其降低了整體 產率。此溶液，此技術中熟知為“母液，，或“再收成物，，，包 ^或多種非所欲之雜質。一簡單的數學分析可說明當不 使用自母液回收物質時，藉以反覆結晶為基礎之純化所獲 得之不良產率。例如，若於各結晶步驟中有60%之物質 以晶體被回收，則四次反覆結晶的的整體產率將為0.6 X X 〇·6 X 〇·6 或低於 13%。 [00〇5]與蔗糠素之純度及產率有關之另一問題係關於在 嚴糖素合成期間大量相關之氣化碳水化合物的形成，彼等 僅在純化期間被部分移除。此等相關化合物或雜質，具有

五、發明說明（3) 不同程度的甜度，且可與食物及飲料產品之香味系統以不 利的方式父互作用。各種冊典來源，諸如食品及藥物辭 典、美賴學百科全書及食品添加物聯合專家委員會，已 建立嚴糖素的規格。所有之這些權威機構允許膨素中之 雜質至多彡2%。當雜質濃度低至約1%時，個人可摘測 到由雜質所引起之甜度差異’且甚至更低雜質濃度可能影 響複雜香味系統之知覺味道。因此，在胁素合成期間所 產生之氣化碳水化合物可能對味道有深遠的料亦影響 終產品之品質q目反地，去_f可能有利 、 甜度及適口性。 的嚴糖素可藉純化經封阻或部分封阻之廉糖素 先負、去雜域質，織分離贿縣製造。另一方法 是去封阻純的蔗糖素，然後純化及分離㈣素。另一種方 法是部分純化經封阻或部分封阻之心素先質，去靜先 質▲然後純纽分離繼。因此’此等先質化合物之純 化為增加後續反應步驟之整體產率所必項者 曰糖素及經封阻或部分封阻之蔗糖素先質可藉録 取或層料讀化。再“、再萃取及進一 =被用㈣純度。然而，不像嚴糖及大多數之碳 == 阻或部分如之繼先質由包 3，、他乳化奴水化合物及經封阻或 =:之粗製溶液中結晶，會產生包含顯著量二 ιΓΙίΓ結晶。此明顯不同於蔗糖的結晶，其導致相 ΒΒ。無論如何’在結晶方法中，Μ糖素和經封阻 五、發明說明（4) 五、發明說明（4) 现部分封阻之蔗糖素先 Μ叼四收罕低於100% 約50%，造成純化期間顯著的隸素損失。〜邦㈣ _8]已·與胁解取有社各财法 專利案4,393,934 (其特別併入本文作為美屋 水溶液結晶魏素，之料讀杨_狀母液關^ 縮’添加種晶及冷卻而成。三次結晶循環提供76 6^ 整體產率1國專利案4,362,869 (其特別併人本文作〇 參考）顯不4，1，6’-三氯'以，.三脫氧半乳嚴糖五-乙酸 S旨(TOSPA)在-合成路徑中作為簾糖素之先質，但並 分雜質或再循環母液。 [0009] 美國專利案4,38〇,476 (其特別併入本文作為參 考）係有關一種其中T〇SPA係藉三次連續結晶，之後去 醯化以產生餘素，然後由產物賊單獨結晶蔗糖素之方 法。不使用預-結晶萃取，亦不使用母液之再循環。此方 法據稱可達到99%之純度；惟此方法之產率相當 %)〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0010] 美國專利帛4,405,654係有關合成各種鹵素蔗糖 衍生物之合成路徑，其特別併入本文作為參考。此化合物 係藉離子交換層析或藉由溶劑（諸如二乙醚、乙酸乙酯及 )飞油）中結晶予以分離。 [0011] 美國專利案4,980,463，其特別併入本文作為參 考，係有關純化蔗糖素_6_苯曱酸酯（一種於某些合成路 徑中之先質）之各種方法，包括結晶，之後再結晶而成。 亦揭示一種萃取結晶法，其在單一步驟中合併萃取和第一 -6- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 χ297公爱） 200400196 A7 五、發明說明（5) 次結晶。美國專利案5,298,611 (其特別併入本文作為參 考）係有關一種於蔗糖素五酯之結晶期間萃取性純化之方 法。在此程序中，蔗糖素五酯係存在於一種於溶劑（例如 甲苯）中之不純的反應混合物中。添加水以產生一種雙相 混合物，使其冷卻以減少蔗糖素五酯之結晶。然後將五酯 形式純化，並藉酯之水解回收相當純的形式。水提供一極 性物質被萃取於其中之第二相，導致產生較純的蔗糖素五 酯晶體。 [0012] 美國專利案5,498,709 (其特別併入本文作為參 考）係有關一種於一 ROBATEL·計數電流萃取器中以乙 酸乙醋萃取粗製蔗糖素反應混合物的方法。然後將蔬糖素 之乙酸乙酯溶液濃縮成漿狀，溶解於水中，以脫色劑處 理，再次濃縮成漿狀並以乙酸乙酯稀釋。以蔗糖素晶體接 種溶液並使其進行結晶數日。 [0013] 美國專利案5,53G，1()6 (其特別併人本文作為參 考）係有關一種以乙酸乙酯萃取於反應混合物中之蔗糖 素-6-乙酸酯（利用批次萃取或計數電流萃取法），然後 在與由前批第二次結晶而來之母液及由前批第二次收穫之 口，口併之後予以結晶。在第二次結晶步驟中，將已結晶 之庶糖素-6-乙酸酯與由前批第三次結晶而來之母液合併 並自水和乙酸乙酯的混合物中結晶出來。第三次結晶係藉 、’解於水和乙酸乙酯之混合物中之兩次_結晶化之物質來 進仃。此三次-結晶化之物質隨後被去醯化及純化，產生 叙糖素。 200400196 A7 五、發明說明（6) [0014] 先前之討論確認了蔗糖素純化法在產生提高純度 之蔗糖素組成物以及使蔗糖素在純化期間整體損失最小方 面仍未滿足需求。 [發明内容] 發明概述 [0015] 本發明係有關製造高純度及高產率之赛糠素，其 包含一種於合成完全後去除實質部分所存在之雜質之早期 非-結晶處理步驟，其後是一或多個連續結晶處理和選擇 性溶解和後續之再結晶。於一具體例中，至少一部分來自 或多個結晶步驟之母液被再循環至一較早之結晶步驟或 至非-結晶萃取步驟中。一項重要的發現是，母液再循環 至一較早結晶步驟可提供產率之顯著改善且改良了再結晶 處理之效率。此係因在各後續之結晶下之母液通常具有比 在較早結晶中所使用之蔗糖素溶液更低濃度之雜質所致， 導致更快速之結晶及比以其他方法所獲得者更純之晶體形 成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0016] 另外，所使用之早期非-結晶萃取步驟比藉結晶 法所去除者可去除不同之雜質。因此，母液由結晶再循環 至非-結晶萃取步驟提供了有效改良蔗糖素純度的手段。 此二程序之組合產生比先前所達成者更純之蔗糖素組成 物。 [0017] 本發明之一具體例包含自粗製蔗糖素溶液純化嚴 糖素之方法，包括步驟：使粗製蔗糖素溶液進行非_結晶 -8- 本紙張尺度_巾_家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200400196 Λ7 五、發明說明（Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驟以產生增加純度之“素溶液，對此增加純度之 庶糖素溶液進行結晶程序以獐 循環至少-部分母液至料;^、糖素晶狀母液，及再 結晶萃取步驟可實施多於1 此具體例中，進行非― 進行非-結晶萃取步驟實施;^外，再循環步驟可隨著 次。實施步驟亦可實施至少三次而實施多於— 於五次。進行非-結晶萃取步驟二：四久、五次或多 性沉殿、層析、賴之後溶料洗〜自㈣1萃取、萃取 取或蒸餾。進行非-結晶萃取步：亦二何生物形成之後萃 操作來實施。 4亦可叫錢作或連續 ==發明之另具體例包含自粗製嚴糖 曰曰氣步㈣產生增加純度之㈣素溶液，對此增加^ 之庶糖素溶液進行結晶程序以獲得嚴糖素二： 液，溶解薦糖素晶體以獲得嚴糖素溶液及對第㈣ 行結晶程細餅-更純之絲素謂及 再循環由-❹次結晶程序所獲得之母液至 早結晶程序所使狀隸素溶液巾。於此具體例中，、乂 非-結晶純化步驟可實施多於—次。實施步驟亦可产 非-結曰a純化步驟貫施一次或多於一次而實施至少=" :次、：次、五次或多於五次。於此具體例中之二驟 可以批次操作或連續操作來實施。 進行 進行 [0019]本發明之另-具體例包括由—包含化献_ 4，1’，6’-三氣'厂’三脫氧半乳蔗糖、其他氣化之蔗糖土副

1·! •裝---------訂·· 線丨 200400196 A7 B7 五、發明說明（8) 產物及選擇性經封阻或部分封阻之氯化蔗糖副產物之進料 混合物中獲得蔗糖素的方法，包括步驟：對進料混合物實 施非-結晶萃取步驟以獲得增加純度之6-0-醯基-4，1’，6’-三 氣-4,1’，6’-二脫氧半乳庶糖組成物’結晶該增加純度之6_ 0-醯基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脫氧半乳蔗糖組成物以獲得 6-0-醯基-4，1’，6’-三氣-4，1’,6’-三脫氧半乳蔗糖和一母液， 實施至少三次之6-0-醯基-4，1’，6’-三氣-4，1’，6’_三脫氧半 乳蔗糖之額外的連續結晶以獲得實質純的6-0-醯基-4，1’，6’-三氣-4，Γ，6’-三脫氧半乳蔗糖及額外之母液，及轉 變該實質純的6-0-醯基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脫氧半乳 蔗糖為實質純的蔗糖素。於此具體例中，結晶步驟可實施 至少三次、三次、四次、五次或多於五次。另外，實施步 驟可隨結晶步驟實施至少三次而實施多於一次，且可選自 液-液萃取、層析、及沉澱之後溶劑清洗。在此具體例 中，由一或多個實施步驟或結晶步驟而來之母液可被再循 環至另一較早的實施或結晶步驟中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0020]亦屬本發明之一具體例者為由一包含6-0-醯基-4，1’，6’-三氣-4，Γ，6’·三脫氧半乳蔗糖、其他氯化之蔗糖副 產物及選擇性其他經封阻或部分封阻之氣化蔗糖副產物之 進料混合物中獲得蔗糖素的方法，包括步驟：對進料混合 物實施非-結晶萃取步驟以獲得增加純度之蔗糖素先質 流，轉變於增加純度之蔗糖素先質匯流中之6-0-醯基-4，1’，6’-三氣-4，Γ，6’-三脫氧半乳蔗糖為蔗糖素，結晶蔗糖 素以獲得蔗糖素晶體和一母液，以獲得一實質純的蔗糖素 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 五 、發明說明（9) B7 及額外之母液。於此具體例中， 可實施多於-次。特別地二二結晶及轉變步驟 次、四多、 、 、、口日日步驟可貫施至少三次、三 多於_ 人或夕於五次。實施步驟可隨結晶步驟實施 於l-欠MW A或夕於—次，或所有的步驟可實施多 三在轉變該6-〇_酿基三氯 氣半礼庶糖為蔗糖素之前， 6·〇·醯基峭Γ6，一患一由先貝匯抓中矣口曰曰出 [〇〇2im， ，6、三脫氧半乳蔗糖。 纟明’純括由粗製絲素轉巾純減糖素之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驟以產Γ括㈣餘製餘素雜崎彳卜結晶萃取步 n增加純度之純素轉，軌增加純度之嚴糖素 :一/丁結晶程序以獲得餘素晶體和-母液，再循環至 母液至於第—步驟所使狀饋料巾，產生最終之 f素日日體組成物’其中其他氣化糖之濃度以組成物之重 為低於約°·2%。此最終之嚴糖素晶體組成物亦可以 、、勺500 · 1至約750 : 1及至約1000 : 1之蔗糖素對醯化嚴 糖素、有機或錢鹽、碳水化合誠鹵化衍生物之比例予 。㈣唐衍生物可包括二氯嚴糖乙酸，、6，Γ，6，· 二乳庶糖、4,6,6、三氯嚴糖、4，1，，4，，6，_四氯半乳蔗糖、 4’1 6 -二氯半乳蔬糖冬乙酸酿及m，/’·四氯半乳蔬 糖，、4’卜二氯半乳蔗糖、3’，6、二氣無水蔬糖、4,6，_二氣 半礼庶糖、Γ，6，-二氯嚴糖、6,6、二氯蔬糖及4，1，6，-:顏 蔗糖。 ，一 [0022]本發明之其他具體例包括含有衍生自上述各具體 例之經純化蔗糖素組成物之水歸。經純化聽素組成物

200400196 A7 五、發明說明（10) 之另-具體例可包含其他保存劑，像山梨酸、笨甲酸咬二 經基苯T酸及其適合人_化之_。包括飲料、組合: 味劑、消費性產品及甜味劑產品之產品亦可包含本發明之 經純化之餘素組成物。本發明之方法可制於m =外之化合物的純化。肢言之，此等程序可同樣被用 來純化各輸基.取代之三氯半㈣、糖化合物，1例如為 於各種餘素合祕徑中之雜素先質。料，本文所述 =方法可被用來製造其他單_、二…三_及四氣嚴糖之相 富純的製備物，其亦具有顯著的味覺特性且可被用來修飾 各種食物之甜味娜。亦被認為在本發明範如者為藉本 發明方法之任-及/或部分組合得之餘素組成物以 及包含藉本發财法之任―及//或部分組合所獲得之嚴糖 素組成物之產品。 [0023] 本發明之另—具體爿包含添加經純化蔗糖素至消 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ㈣產之㈣°於—具體例中’經純化蔗糖素可為 99-9/^純的。在另一具體例中，蔵糖素可以每百萬約3份 至、0· 1 /之》辰度存在於消費性產品中。在另一具體例 中，嚴糖素可以每百萬約5份至每百萬約1〇〇〇份之濃度 存在於消費性產品巾。在另-具體例巾，餘素可以每百 萬約10份至每百萬約5〇〇份之濃度存在於消費性產品 中。 [0024] 本發明之另一具體例係有關增進飲料適口性之方 法，包含添加經純化蔗糖素至飲料中之步驟。於一具體例 中，經純化蔗糖素可為99.9%純的。在另一具體例中， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公爱） 200400196 A7 B7 五、發明說明（u) 蔗糖素可以每百萬約3份至約〇·1%之濃度存在於飲料 中。於另一具體例中，蔗糖素可以每百萬約5份至每百萬 約1000份之濃度存在於飲料中。於另一具體例中，蔗糖 素可以每百萬約10份至每百萬約500份之濃度存在於飲 料中。 ' [0025] 本發明之另一具體例係有關增進消費性產品適口 性之方法，其包含添加經純化蔗糖素至消費性庠品中之步 驟，其中該蔗糖素於所得之消費性產品中之濃度不能修飾 所得消費性產品之甜度。 [0026] 本發明之另一具體例係有關增進飲料適口性之方 法，其包含添加經純化蔗糖素至飲料中之步驟，其中該蔗 糖素於所得之飲料中之濃度不能修飾所得飲料之甜度。 [0027] 本發明之其他目的、特徵及優點由以下之詳細說 明將更為明顯。象細說明及特殊實施例，雖然表示本發明 之特殊具體例，僅藉由敘述來提供。因此，本發明亦包括 那些在本發明之精神與範疇内，就熟悉該項技術者而言由 此詳細說明即明顯可知的各種變化與修飾。 經 濟 部 智 慧 財 k 局 員 工 消 費 合 作 社 發明之詳細說明 [0040]應瞭解本發明並未受限於本文所述之特定方法、 實驗程序、pH及試劑等’因這些都可變動。亦應瞭解本 文所使用之術語僅供描述特定具體例之目的並非用以限制 本發明之範疇。必須注意當於本文中及於附隨之申請專利 範圍中使用時，單數形式“一，，、“一種，，及“該，，包含複數參 -13- 200400196 A7 B7 五、發明說明 數，除非另有清楚指明。因此，提及“一種溶劑”為提及一 或多種溶劑且包括熟悉此項技術者所熟知之彼之相等物， 諸如此類。 [0041] 除非另有定義，本文所使用之所有技術及科學術 語具有熟悉本發明所屬技術者一般所瞭解之相同意義。本 文描述較佳之方法、裝置及材料，然而類似或相當於本文 所描述之任何方法及材料可被用與本發明之實施或試驗 中。本文所引用之所有參考文獻全部併入本文作為參考。 定義 [0042] 批次操作：當於本文使用時係描述一種程序，其 中固定量物質被導入一製程中，且由此固定量之投入所獲 得之產物在添加更多投入物質前被回收。 [0043] 飲料··當於本文使用時乃包括任何非碳酸或碳酸 飲料，如可樂、低熱量可樂、汽水、低熱量汽水、雞尾酒 果汁、麥根啤酒、白樺啤酒、任何泉水飲料、汽泡式果 汁、水、汽泡水、開胃水、運動飲料及蘇打水。飲料^可 包括任何非酒精性或酒精性飲料，如任何啤酒，包括麥芽 啤酒、比爾森啤酒、貯藏啤酒或其之衍生品，麥^酒:紅 白酒，汽泡酒、強化酒，酒清性清涼飲料:酒精性蘇 =’任何輯水果或茶飲料，烈酒及任何調味酒，如白 蘭地'松子酒、辣酒或甜酒。飲料可包括任何乳口、牛 :：油產品或任何乳品、奶油或牛奶替代品，：對換 口口、非孔奶油、粉狀奶油、調味奶油、大豆奶製品及無乳 -14- 本紙張尺度適时_家標準(CNS)M規格⑽X 297公楚） 200400196 A7

μ /…、 何水果或職汁或其他飲料。飲 料t可包括咖啡、任何”飲品、任何咖啡調味汁、茶、 冰命及可可亞，以及任何前述之組合。 [0044]經封阻之嚴糖素：當 田於本文使用時指的是蔗糖素 刀子，其上之部分或所有之剩_基已純化或其他方式 予以封阻者。 [0045]組合甜味劑：當於本文使用時乃包括任何甜味劑 之組合或變更’包括餘素、糖精、阿斯巴甜、醋確内醋 鉀（繼ulfame P〇tassium)、赛克拉美艾利甜甜菊 精、葡萄糖、果糖、左旋糖'麥芽糖、乳糖、任何糖醇、 山梨醇、木醇及甘露醇。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [⑼46]消費性產品：#於本讀㈣乃包括水果產品， 如顏果醬、果醬、果康、橘子t、水果餅乾、水果油及水 果塗抹醬”肖費性產品亦包括任何乳品、牛奶、奶油產 品，如乳酪、冰淇淋及優酪乳。消費性產品包括烘焙產 品，如麵包、甜甜圈、蛋糕、起士蛋糕、丹麥酥、酥皮點 心、派、貝果、小餅乾、烤餅、薄脆餅乾、鬆餅及威化 餅。消費性產品包括縠誠品，如冷縠類食品、粗毅類食 品、熱縠類食品、燕麥片混合食品、燕麥及果皮混料。消 費性產品包括調味品、如奶油、花生f、敝奶油、酸奶 油、烤肉醬、紅番椒醬、糖漿、肉汁、蛋黃醬、撖欖油、 調味醬、佐料、醃潰物、醬汁、餅乾沾醬、辣醬、芥末 醬、沙拉醬及醃潰辣椒。消費性產品包括點心食品，如布 丁、糖果棒、硬糖、巧克力產品、棒棒糖、水果軟糖、蜀 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 葵糖、口香糖、泡泡糖、軟糖、太妃糖、派餡、糖漿、凝 膠點心、薄荷、爆米花、炸洋字片及椒鹽脆餅。消費性產 品包括肉製品，如熱狗、魚罐頭、臘腸、調理肉、罐裝肉 品、脫水肉及罐頭緒肉。消，費性產品包括湯、清傲,肉湯及 布林（bum〇n)。消費性產品包括齒科產品，如牙膏、牙 線、漱口水、假牙黏著劑、琺瑯質潔白劑、氟化物處理物 及口腔照護凝膠。消費性產品包括化粧用品，如唇膏、唇 油、唇黨及凡士林。消費性產品包括治療用品，如非煙草 吸劑、煙草替代物、醫藥組成物、可咀嚼醫藥品、咳嗷糖 漿、喉嚨喷劑、喉嚨錠劑、咳嗽滴劑、抗菌產品、藥丸糠 衣、凝膠易呑劑、可溶性纖維製品、制酸劑、藥心、快速 吸收液體組成物、安定泡沫組成物、快速分解醫藥劑量形 式、醫藥用飲料濃縮物、水性醫藥懸浮液、液體濃縮組成 物及安定化之山梨酸溶液。消費性產品包括營養性產品， 如膳食代品棒、膳食代品搖劑、飲食補充劑、蛋白質混 物、蛋白質棒、碳水化合物控制棒、低碳水化合物棒、膳 食補充品、電解質溶液、乳清蛋白產品、代謝反應調整 劑、食慾控制飲料及紫錐花（Echinacea )喷劑。消費性 產品包括動物食料，包括狗及貓食及鳥食。消費性產品包 括食物，如嬰兒食品。消費性產品包括煙草產品，如管 煙、香煙及嚼煙。 [0047]連續操作··當於本文使用時係包括將產物由過程 中去除’同時添加投入；產物之去除或投入之添加可為遞 增的、不連續的或在固定速率下。熟悉該項技術者將輕易 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7

瞭解術語“批次操作，，及“造錄> 有許多是介於純批切作=作，，多少過於騎’因可能 作。本發日狀具體射^柄㈣之_中間型操 來實施。 备易地藉由此完整範圍之可能操作 [〇〇48]粗製蔗糖素：當於 ’ 氣化糖之蔗糖素，以使_包括混合有其他 全部於㈣他“素和其他氣化糖（其上部分或 所熟知的方式二二化或其他熟悉該項技術者 當於本錢料乃包減歸相對於溶解 和或超飽和’以達到此種成分形成結晶的方法。 之引發可為自發性的，或可能需要添加種晶。當 於本文中使用時，妹晶亦 田 被溶解於藉、”, 況’其中固體或液體 ==_以形成—種溶液’隨後使其飽和或超飽 °又’被包括於術語結晶中者為以-或多種 洗結晶，乾騎晶及收成所獲得之最終產品的有關 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 自m萃取操作：#於本文使用時乃包括對母液實施而 ^母液中去_質之料。特定之操作可選自任何適合去 之雜質之類。此等操作包括(但非限於）蒸餾、 办劑十取、層析、及衍化之後去除衍化之材料。 人_1]雜質：t於本文使_乃包括除了隸素外之化 二物’且包括用以合成蔗糖素之任-方法之非蔗糖素之產 。雜質包括任何蔬糖之單氣、二氯、四氯-及五氣衍 生物及任何其他衍生自餘之雙糖，以及除了紐本身外 -17-

200400196 A7 _ B7 五、發明說明（16) 之任何三氯-衍生物，不論以游離形式或為羧酸酯之形式 存在者。雜質包括任何表1至4之_化糖衍生物，諸如二 氣蔗糖乙酸酯、6，Γ，6，_三氣蔗糖、4,6，心三氯蔗糖、 4’1 ’4 ’6 -四氣半乳太格糖（tagatose)、4，1，，6，_三，氣半乳 庶糖-6-乙酸酯、4,6，1，，6，_四氯半乳蔗糖、4，1，_二氣半乳 蔗糖。3’，6’-二氯無水蔗糖、4,6，_二氣半乳蔗糖、丨，，6，-二 氯庶糖、6,6、二氣蔗糖、4，Γ，6，_三氣蔬糖、4,6,6，-三氯半 礼蔗糖、4，1’，5’_三氣半乳蔗糖_6_乙酸酯及4,6,6，·三氯半 乳嚴糖。亦包括任何有機或無機鹽、碳水化合物或酿化之 蔗糖。 曰[〇〇二2]母液之再簡：#於本文使㈣指的是在母液結 晶之前或期間，添加母液至另一嚴糖素溶液之程序。 [0053] 溶劑：當於本文使用時包括可溶解另—物質之液 體。 、 [0054] 甜味劑產品：當於本文使用時乃包括蔗糖素及/ 或任何其他甜味劑，包括糖精 '阿斯巴甜、醋磺内酯鉀、 賽克拉美、艾利甜、甜菊精、葡萄糖、果糖、左旋糖、麥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芽糖、乳糖、任何糖醇、山梨醇、木醇及甘露醇，之組合 物或替換物。 萃取方法及形成之蔗糖素產物 [0055] 商業生產高純度蔗糖素之一明顯的挑戰是伴隨蔗 糖素之連續結晶及再結晶而來之不良產率。因為藉結晶; 獲得之蔗糖素逐漸增加純度，殘餘母液中包含增加比=之 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（Π) 蔗糖素和減少比例之氯化碳水化合物雜質。因此，期望能 回收存在於各種母液中之實質比例之餘素而不會減少終 產物之純度。於-方面，本發明尋求與蔗糖素萃取及/或 藉將初始非-結晶萃取與其他諸如結晶萃取及母液'再循環 之方法組合之純化有關之傳統問題的補救之道。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0056]本發明之_方面涉及有效时存在於母液中之薦 糖素’同時關來自母液之雜f再合併至最終純化蔬糖素 產物之方法。於本發明之方法中，典型的氣储糖混合物 可包含-種諸如描述於美國專利案5,977,349 (其特別併 入本文作為參考）中之化合物的混合物。存在於氣化混合 物中之典型化合物可根據所使用之合成路徑及合成之特殊 條件來變動。下表i顯示在藉合成程序（其可進行於本文 所述之純絲序）所獲得之代表性物質中之雜素和數種 雜質之/辰度。此種程序為易於獲得且為熟悉該項技術者所 熟知者。事實上，吾人可特別使用諸如於同日中請之美國 先行專利巾請案，標題“純化錄素之萃取方法，，巾所述之 萃取方法。本發明為叙可應㈣，且不會受到由合成路 徑而來曰之特殊雜質特性之限制。通常，蔗糖素可包含至少 40重之所有絲素衍生物於粗㈣糖素組成物中。 氯化混合物可為固體物f，或其可為於水巾或其他可接受 溶劑中^溶液。若氯化混合物為固體，其在本文所述之方 土1丄$^_於其^被轉變成溶液 M氏張尺度_中關家鮮 -19- 200400196 A7 B7 五、發明說明（18) [0057]本發明之一方面係尋求經由藉非_結晶萃取步 驟、結晶萃取及母液再循環（反之亦然）之蔗糖素純化去 除干擾結晶之雜質。因此，如下所詳細描述者，伴隨母液 再循環步驟之多重結晶的使用可產生一種比任何先前所報 導者更純之蔗糖素組成物，同時維持一商業製法之高整體 產率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------— 蔗糖素 3.252 4，1’-二氣半乳蔗糖 一 | 一 " 0.138 3’，6’-無水半乳蔗糖 -----^^_ 0.165__ 4,6’-二氣半乳蔗糖 1.115____ 1 ’，6’-二氣蔗糖 0.394 6,6’-二氣嚴糖 -----— 〜— 0.075 _一 4，1’，6’-三氣蔗糖 0.079 _ 6，1’，6’-三氣半乳蔗糖 0.302 4,6,6’-三氣蔗糖 0.273 4，1’，4’，6、四氣半乳太格糖 0.110___ 4，1，6 ·二氣半乳庶糖·6_乙酸西旨 0.030 _一 4,6，1’，6’-四氣半乳蔗糖 0.410_ [0 0 5 8]本發明所述之個別處理步驟通常可以批次操作或 連續操作來實施且可包括一或多個萃取及/或結晶步驟。 藉組合萃取及結晶，可去除非所欲之氯化碳水化合物或非 所欲之封阻或部分封阻氣化碳水化合物，以增加蔗糖素之 純度。將萃取與結晶組合亦可產生蔗糖素之高回收率。 •20- Ϊ紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚3~------ 200400196 A7 _ _ B7 五、發明說明（19) 非-結晶純化 [0059] 於一具體例中，本發明可包含粗製蔗糠素溶液之 初始非-結晶步純化以降低溶液中雜質之濃度。例如，溶 劑萃取可被用於本發明之此態樣中。其他替代方法，亦可使 用，包括層析、在有或無抗溶劑下沉澱之後清洗，或衍生 物形成之後萃取或蒸餾，如描述於美國專利案第4,980, 463 ; 5,034,551 ; 5,498,709 ; 5,498,709 ; 5,498,709 ; 5,530, 106 ;及標題為“純化蔗糖素之萃取方法，，之美國先行申請 案，彼等併入本文作為參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0060] 在溶劑萃取方法中，可使用廣範圍之萃取溶劑包 括（但非限於）正戊烷、正己烷、Fre〇n® TF、正庚烷、 二乙醚、1，1，1-三氣乙烷、正癸烷、礦油精、松脂、環己 烷、乙酸戊酯、四氣化碳、二甲苯、乙酸乙酯、甲苯、四 氫呋喃、苯、氯仿、三氣乙烯、Cellosolve®乙酸酯、甲乙 酮、丙酮、二丙酮醇、二氣乙烯、二氯甲烷、丁基 Cellosolve®、口比咬、Cellosolve®、嗎口林、二曱基曱醯胺、 正丙醇、乙醇、二甲基亞砜、正丁醇、甲醇、丙二醇、乙 二醇、甘油及水。溶劑較佳可容許形成兩分離相，其較佳 具有對蔗糖素及其他非所欲之氯化碳水化合物之不同溶解 度。廣範圍之萃取設備可用於此方法中，範圍可由批次混 合器-沉降器至連續多階逆流萃取器。於一較佳具體例 中，乙酸乙酯對水之比例可為約3:1。 [0061] 圖1顯示各種因素對於各結晶中之回收率及於整 體回收率之影響，特別是在結晶前清除雜質之整體影響。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 五、發明說明（2〇 為達成向產率及低雜質，雜質可在結晶前予以清除。 [0062]參考圖1，將100磅之蔗糖素(c欄，第u行)與 100磅之雜質（C欄，第31行)一起送入系統中。在第一次 結晶前，沒有雜質被清除。 ， [〇〇63]於第一次結晶後，產生4S磅之結晶(c攔，第14 行)和83碎之母液(C欄，第ls行）。母液由系統中被清 除。 [0064]接著’由第-次結晶而來之晶體被再結晶。至再 結晶器之總進料量為45碎(C攔，第17行），其係由第〆 -人結曰B所產生。再結晶產生17碎之嚴糖素晶體(c欄，第 18行)及28碎之母液(C攔’第19行）。將母液再循環， 於穩態平衡之系統中之總進料量$ 128镑(c搁，第13 行）。整個綠產生η奴蔗糖錢進料之17%於系統 中（C欄，第28行）。 [_5]此相同之製程«圖i中雜f之去除予以 如先前所述，100碎之雜質最先存在於系統 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

行）。在結晶前沒有雜質被清除。於第—⑲日第 11磅留在晶體中之雜質(C攔，第35行)和99:曰曰後，有 欄，第35行）。將母液由系統中去除。 々之母液(C

[_6]之後’由第一次結晶而來之晶體和 晶。於系統之總進料量為U奴晶體和雜 '破再結 行），其係由第一次結晶所產生。再处曰 ’第37 體中之雜質（C攔，第38行)及1〇磅之母液忙$之於晶 行）。將母液再循環’總進料量為u〇铜，第39 攔，第33 -Z2" 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（21) 行）。整個雜質去除率為98.90%(C欄，第48行）。因此， 雖然大多數之雜質由初始進料被去除，但蔗糖素產率極 低。 [0067] 相反地，若雜質在第一次結晶前被清除，蔗糖素 產率可能會增加。再次參考圖1之D欄，藉一或多次上 述之萃取方法可自系統清除一半之雜質。於此實施例中， 100磅之蔗糖素攔，第11行)和50磅之雜質（C欄，第 31行)被送入系統。 [0068] 於第一次結晶後，產生57磅之晶體(D攔，第14 行)和母液欄，第15行）。由系統中清除母液。 [0069] 之後，由第一次結晶而來之晶體被再結晶。至再 結晶器之總進料量為57磅(D欄，第17行），其係由第一 次結晶所產生。再結晶產生26磅之蔗糖素晶體(D攔，第 18行)及31磅之母液(D欄，第19行）。將母液再循環， 總進料量為131磅(D攔，第13行）。整個方法產生26磅 之蔗糖素或進料之26%於系統中（C欄，第28行），其比 在結晶前雜質未被清除時有顯著更高之產率，且優於無雜 質清除下之方法有155%之改良(D攔，第29行）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0070] 此相同之製程亦藉圖1中雜質的去除予以分析。 如先前所述，100磅之雜質最先存在於系統中。在結晶前 有一半之雜質被清除，留下50磅之雜質（D欄，第31 行）。於第一次結晶後，有5磅留在晶體中之雜質（D欄， 第34行)和49磅之母液(D欄，第35行）。將母液由系統 中去除。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（22 曰[7η之後，由第—次結晶而來之晶體和雜質被再社 二。至糸統之總進料量為5時之晶體和雜質(D欄第『 打），其係由第-次結晶所產生。再結晶產生丨碎之於曰 體中之雜質ω攔，第38行)及5時之母液(關；第3曰曰9 灯）。將母液再德環’總進料量為55碎①攔，第3 。 整個雜質去除率為98 90_搁，S 48行）。因此，雖铁 所去除之雜質的百分比餘晶前綠去料相同，但^ 素產率更高°此影響對如圖1中E、F及G攔所示之:一 步結晶步驟更為深遠。 、陶2]於E攔中，結晶前沒有雜質被清除，且係先結晶 進料’再如上述清除形狀雜。第_:欠結晶之後是三次 之再結晶，於其處形成之母液被再循環。此方法產生 9%之蔗糖素回收率(E攔，帛28行)且造成99 99%之整 體雜質去除(E攔，帛48行）。於F搁中所使用之製法相 同於E攔，除了在任何結晶前有一半之雜質被去除者 外此方法產生17%之蔗糖素回收率(F欄，第28行)及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9^9%之整體雜質去除率(F攔，帛48行），其優於無雜 質清除下之方法有186%之改良(F攔，第29行）。 [0073]另外，若在任何結晶步驟前清除之雜質，蔗 糖素之回收率會更大(G欄）。經由結晶前之萃取去除75% 之雜質產生25%之蔗糠素回收率（G欄，第28行）及 99·"，之整體雜質去除率(G攔，第48行）。此分析顯示 整體庶糖素回收率之改良可受到結晶前清除雜質的影響。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2心297公楚） 200400196 A7

藉結晶的純化 [0074] 藉結晶純化嚴糖素可為反覆的過程，包括製備飽 和或超飽和之_素料，曝露該溶祕容許結晶的 下上其可包括添加種晶），收成所獲得之晶體，然後再溶 解這些晶體，其後濃縮使溶液飽和或超飽和，及使發生晶 體形成。於—具體例中，各結晶步驟可藉於該步驟下約曰曰2 至約5倍之原料來改良蔗糖素之純度。 [0075] 圖2顯tf增加結晶數無法取消或減緩非-結晶萃 取（即清除雜質）的效果。例如，在所使用產生圖2數據 之方法中，至系統之進料被結晶一次，再結晶三次以上， ,後再結晶母液，總共五次結晶。事實上，三、四、五或 夕於五-人之連_或非·連續結晶被認為是在本發明方法之 範嘴内_。所使狀基本方法相同_ i中所使用之方法，

Γί!!母液之結晶除外。惟，初始非_結晶萃取的影響仍 疋冰遠的。特疋§之’當沒有雜質經由非·結晶萃取被清 牙夺 >、，心共五—人之結晶之整體蔗糖素回收率為27% (D 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ^第32彳了）。纽結晶前_非_結晶萃取去除％%雜 質時’整體餘素回收率增加至39%(E攔，帛32行）。 =者右於結晶别卒取75%雜質，則整體蔬糖 為48%(F攔，第32行）。 午 76]圖以及补顯示相同之傾向。參考圖如，結晶次 、彡圖2者’至系統之進料被結晶-次；然而進料 W破再結晶五次以上，母液亦被再結晶，總共七次结 晶。如前’再度顯示非-結晶萃取之效果。惟，初始非_結 -25-

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晶萃取的影響仍是深遠的。牿 ^ ^ B ^ ^ &之，§沒有雜質經由 非-結日日卒取被清除時，總共七 曰 你盎么1Q0//T柄咕 、、、口日日之整體蔬糖素回 率為攔，第47行）。當於結晶前利用非-結晶萃 取去除50%雜質時，整體择糖 棚，笸47 一、甘版 庶糖素口收率增加至32%(κ 欄第47订），其優於無雜質清除下之方 良(Κ欄，第48行）。 另i川/0之改 藉再循環母液增加產率 [0077]非·結晶萃取步驟於改良整體產率 將母^由—或多個連續結晶步驟再循環至萃取步驟之進^ 合液中予以提升。此等母液可濃縮結晶後剩餘之雜質 此等溶液之再循環至萃取相中可林犧牲整體时率下有 效去除此等雜質。 千广有 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，職悉該項技術者將易於瞭解，整體嚴糖素回收率 及所獲得之脑素純度可藉仔細設計再循環母液之流程順 序予以調整。例如，具相當高雜質濃度之母液可藉使母液 回到初始非·結晶萃取之進料流予以最有效地處理。此 外，具相當高雜質濃度之母液亦可直接進行非-結晶萃 取’無須與ϋ料流合併。另外，具相#低㈣^曰之 母液可被再«至上游結晶步驟，其該處，相#低雜^ 度不會損害結晶速率或所產生晶體之純度（事實上，若= 液之雜質濃度低於其所添加之進料溶液者，結晶速率及所 獲得之純度可被提升）。 [0079]於本發明之一方面，蔗糖素之回收率可藉於晶體 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400196 A7

已被去除後’濃縮及再循環由—結晶步驟所保留之 以改良此可在各自之結晶或再結晶步驟予以完成。由 一步驟而來之母液留下—個問題，但可藉濃縮及（若雜質 容許）再結晶Μ處理。於結晶完成後留存在母液,中之斧 糖素可藉再循環母液至初始非-結晶萃取步驟予以最有； 地回收。 有效 [_〇]參考圖4,其顯示典型母液回收流程之—具體 例。賞先’將粗製蔗糖素溶液⑽送人第—結晶器⑼ 中。於結晶後，分離晶體細和剩餘之母液300。所分離 之母液綱可藉母液濃縮器别予以濃縮且將形成的匯流 400送入第二結晶器45〇中。將由第二結晶器45〇而來之 晶體5GG與由第_結晶器15()而來者混合，產生總產物 600。匯流700 (來自第二結晶器45〇之母液）可為來自 系統之淨雜質清除物。因為晶體5〇〇可來自具有比第一結 晶器更高雜質濃度之母液，彼等可能比晶體2〇〇更不純。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0081]圖5描述另_具體例，其中使用所有來自各步驟 之母液的合併匯流。將粗製蔗糖素8〇〇送入第一結晶器 850中。於結晶後，分離晶體9〇〇和剩餘之母液1〇〇〇。將 晶體900送入第一再結晶器95〇中。於再結晶後，分離晶 體1200和剩餘之母液11⑽。母液1 〇⑼和11⑽可藉母液 濃縮器1150予以濃縮且將形成的匯流13〇〇送入第二結晶 器1350中。將由第二結晶器1350而來之晶體1400與由 第一再結晶器950而來之晶體1200混合，成為總產物 1600。匯流1500 (來自第二結晶器135〇之母液）可為來 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400196 Α7 ----Β7 五、發明說明（26) 自系統之淨雜質清除物。因為晶體14〇〇可來自具有比第 一結晶器更高雜質濃度之母液，彼等可能比匯流1300更 不純。同樣地’晶體1200可比匯流900更純，因為彼等 可能來自一更純之原料。 ’ [0082] 圖6描述一實施例，其可回收多批之母液，亦即 由先前母液激縮及再結晶而來之多重母液之濃縮及再結 晶。於此描述中，係將粗製蔗糖素1800送入第一結晶器 1850中。於結晶後，分離晶體1900和剩餘之母液2000。 將晶體900送入第一結晶器95〇中。將母液2〇〇〇於母液 濃縮器2050中濃縮且將形成的匯流2100送入第二結晶器 2150中。於結晶後，可藉母液濃縮器2350將來自第二結 晶器2150之母液2300濃縮成匯流24〇〇，其可被送入第 二結晶器2450中。將由第二結晶器215〇而來之晶體 2200與由第三結晶器245〇而來之晶體25〇〇和由第一結 晶器1850而來之晶體19〇〇混合，成為總產物26〇〇。匯 流2700 (來自第三結晶器245〇之母液）可為來自系統之 淨雜質清除物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0083] 圖7顯示合併溶劑萃取、結晶萃取及母液再循環 之另一特殊具體例。於此方法中，將粗製蔗糖素29〇〇送 入液-液萃取器2950中。此種萃取器及萃取方法為熟悉該 項技術者所熟知且於上文被詳細描述過。基本上，蔗糖素 於粗製蔗糖素匯流中可構成低於或約5〇%之氯化碳水化 合物。在此方法中，形成之匯流31〇〇無法達成所需之最 終蔗糖素純度，但可提供高的蔗糖素回收率，以致於可維 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（27) 持該方法之整體效率，以及提供顯著減少之雜質：特定言 之即非所欲之氣化蔗糖素。此方法可顯著改良最終純化之 可能產率。非所欲之碳水化合物可被清除至匯流3〇〇中。 較佳地，亦可去除其他由先前合成步驟所餘留之非_碳水 化合物雜質。 [0084] 晶體 3200、3300、3400、和 3500 分別來自第一 結晶器3150、第一再結晶器3250、第二再結辱器3350和 第二再結晶器3450。匯流3600、3700和3800分別代表 來自第三再結晶器3450、第二再結晶器3350和第一再結 晶器3250,且可被再循環至待結晶之匯流中以提升回收 率。匯流3900代表來自結晶系統之淨清除物。亦有一視 情況選用之萃取器3920，其可萃取來自清除物39〇〇之雜 質。若使用第二萃取器3920，則可萃取及清除雜質 3940。形成之較純的匯流可循路徑395〇被再循環至第一 結晶器3150或可循3960路徑再次被萃取器295〇所萃 取0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0085] 如果使用示於圖7之選擇性第一結晶母液雜質萃 取法，那麼相較於無再循環母液下之再結晶，可改良蔗糖 素之回收率；惟雜質去除之影響仍是相同的。又，圖i、 2及3顯示雜質之再結晶去除隨著期望更高的純化程序而 愈加重要。注意，若在結晶前清除雜質，則蔗糖素回收率 可達超過100%之改良。 [0086] 復參考圖7，製程匯流3940可由選擇性之萃取予 以清除，且匯流3950可為經回收、純化之第一母液騷 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（2〇 流。 此效果可藉由再循環來自預-結晶萃取步驟（圖7中之製 程匯流3960)之選擇性萃取步驟上游之母液予以提升。 以此方式再循環母液可有效去除來自已濃縮雜質之，匯流的 雜質，而不會犧牲回收率。 [0087] 同樣的技術可應用於簾糖素先質之純化，及應用 在部分純化發生在先質階段及部分純化發生在最終反應以 製造蔗糖素之混合製程中。圖8顯示又一具體例。於此實 施例中，在蔗糖素先質轉變成蔗糖素之前可使用三次結 晶’在轉變之後可使用一次再結晶。然而，結晶之總次數 及在去醯化之前後實施之次數並非關鍵。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0088] 於圖8中，粗製蔗糖素先質4000 (例如醯化之蔗 糠素）可饋入一液-液萃取器4050。於一特殊具體例中， 乙酸乙酯/水可被用於萃取。典型之粗製蔗糖素先質可包 含低於50%之氯化碳水化合物於粗製蔗糖素先質匯流 中。非所欲之碳水化合物被清除於匯流4100中。然後在 結晶器4250中結晶經萃取之溶液4200。如前所述，形成 之晶體4300並無須達到先質之最終所需當量蔗糠素純 度。同樣地，顯著減少其他氯化蔗糖素先質而有最小蔗糠 素先質損失是較理想的。 [0089] 於萃取步驟之後，具有再循環母液之多重再結晶 流程或任何等效流程可被用來進一步純化蔗糖素先質。匯 流4300、4400和4500為來自各連續結晶之晶體，而匯流 5000和5100代表來自此等步驟之母液被再循環回去以增 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（29) 進回收率。匯流5200可代表由結晶系統而來之淨清除 物。由最終蔗糖素先質結晶45〇()而來之晶體可被送入一 去醯器4550中，以轉變部分純化之蔗糖素先質為蔗糖 素。然後將形成之匯流4600結晶以製高純度蔗糖，素晶體 4700。於此實施例中，由此步驟而來之母液48〇〇可藉一 再醯化器4850，藉例如美國專利案5,298,611之方法予以 再醯化，產生匯流4900，其可被再循環回到製程中予以 再結晶。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [0090]蔗糖素之純化可用經純化蔗糖素相對其他雜質或 其他氣化蔗糖素衍生物之比例來表示。圖9提供本發明經 純化蔗糖素之貫例分析。圖9提供批次編號、經調整之檢 測值及各種雜質，其可被歸類為氣化雜質和其他雜質。燃 燒下殘餘物可被定義為由此檢測而來之未蒸發無機物質。 所有之雜質為以百分比計。表中有兩欄之比例。蔗糖素對 所有雜質之比例係將與各減之雜質有關之⑽遣值加總 並除以100來計算，並換算為結果。例如，為計算批次 SCN 412之嚴糖素對所有雜質之比例，將下列數值加總在 一起：水（0.06)、燃燒下殘餘物（〇〇1)、4，Γ_二氯半 乳蔗糖（0·01)、1’，6’-二氯蔗糖（〇〇1)、3，，6，_ 無水 _ 4，1-二氯半乳嚴糖（0·01)、Γ，6、二氯嚴糖（〇〇1)、 3，6 -無水-4，1-二氣半乳蔗糖（〇 〇1)、4，Γ，6，_三氣半乳 嚴糠-6·乙酸g旨（G.G1)、6，1，，6，_三氣嚴糖素（G()1)及未 知之氣化碳水化合物（〇·(Π)，除以1〇〇，然後換算。同 樣地，蔗糖素對氣化雜質之比例係將氣化雜質之數值加總 -31- 200400196 五、發明說明（3〇) A7 B7 並除以100來計算，並換算為結果。 糖素之比例範圍由約500:1 (所有：’雜質對嚴 (氣化雜質），特別是556:1至1428 、約1400:1 於表中之卉多雜質低於。.01。因此，蔗糖::2 質比例可能更尚，視試驗之解析度而定。 雜貝之貫 [隱]其他此技藝巾已知的方法可用㈣繪本發明經純 化之庶糖素組成物之特徵，例如 x " 止綠π Κ九谱或核磁共振 R光譜可用來測定雜質，係將所測量 之樣品的紅外線光譜關聯至其之相組成物，使樣 與樣品之相組成物中之示差關聯;獲得未知二 成物之樣。σ之紅外線光譜，並將光譜與標準模型比較以決 定該相。 [0092] NMR需要利用強力靜態磁場以排齊原子（其之 具有奇M子及/或中子）。第二磁場（被應用作 為與靜態磁場相反之脈衝）隨後被用㈣送能量進入此等 原子核中，引起彼等相對於靜電場循序前進並以弱的但可 偵測之自由誘發蛻變（FID)信號的形式釋出能量。此等 FID信號被電腦應用，產生確認樣品分子成分特徵之光 譜。 [0093] 廣㈣之具有對蔴糖素及其他非所欲之化合物 (包括氣化碳水化合物）有不同溶解度之萃取溶劑可被用 於液液萃取器中，諸如描述於先前述及之美國先行專利 申請案中者。同樣地，各種萃取設備可被用於流程中，範 圍可由批次混合器_沉降器至連續多階逆流萃取器，亦如 -32- 200400196 A7 B7 五、發明說明（31 上述參考之先行申請案中所揭示者。 [0094] 此外，藉本發明方法所獲得之蔗糖素製備物可被 混合於各種產物中。此等產品包括（但非限於）飲料、組 合甜味劑、消費性產品、甜味劑產品、錢劑核心c美國專 利案6,277，409) ’醫藥組成物（美國專利案6,258,381 ; 5,817,340 ; 5,593,696)，迅速吸收液體組成物（美國專 利案6,211，246 )，安定泡沫組成物（美國專利案 6,090,401 )，牙線（美國專利案6,080,481 )，快速崩解 醫藥劑型（美國專利案5,876,759)，醫藥用途之飲料濃 縮物（美國專利案5,674,522);水性醫藥懸浮液（美國 專利案 5,658,919，5,621，005 ; 5,409,907 ; 5 374 659 ; 5,272，137 ) ’水果塗醬（美國專利案/397，’588 ; 5,270,071 )，液體濃縮物組成物（美國專利案 5,384,311 )及安定化之山梨酸溶液（美國專利案 5,354,902)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0095] 蔬糖素可被用來增進消費性產品或飲料之適口 性。蔗糖素可被添加至飲料或消費性產品，例如冰淇淋、 清涼飲料、或㈣’以增進適口性。蔗糖素係藉例如喷霧 或揮湛於消費性產品或飲料之表面或内部來使用。尤特別 地，可混合及/或摻合消費性產品與蔗糖素。 [0096] 蔗糖素可被混合於飲料或消費性產品至一足以增 進飲料或消費性產品之香味或香味特性的量。另外，嚴糖 素可或消費性產品至—不會顯著影響㈣或 消費性產品之甜味特性的量。特定言之，隸素可存在於 -33-

200400196 A7 B7 五、發明說明（32) 飲料或消費性產品中的用量，於一具體例中為每百萬約3 份至約0·1%，於另一具體例中為每百萬約5份至每百萬 約1〇〇〇份，或於又一具體例中為每百萬約份至每百萬 約500份。 ， [實施方式] 實施例 [0097] 無須進一步詳加說明，咸信熟悉該項技術者藉由 前述說明可完全地利用本發明。以下實施例僅為例示且並 不能以任何方式限制本說明書之其餘部分。 實施例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0098] 萃取係與結晶及層析組合以製造高純度蔗糠素。 較低純度之中間體匯流被送回到製程中之較早步驟以增進 關於產率及純度之效能。初始萃取步驟產生一棄置之水相 並通過一溶劑相，往前供結晶用。先將第一次結晶之非― 結晶部分轉移至一水性介質中，藉由層析予以再純化並送 回到卒取糸統之送料’藉此清除非所欲之物質。初始之 水性結晶同樣送回到相同萃取系統之未結晶部分。連續之 結晶使彼等之未結晶母液回到先前之結晶器中。此一般流 程被描述於圖7。 萃取 [0099]合併由製程（如合成製程）中之先前步驟而來之 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（33) 進料流、模擬活動床（SMB)層析純化及第二（第一水 性）結晶器來提供單一原料。此被濃縮成2-6%之溶解碳 水化合物並將其送入一液/液萃取管柱（卡耳往復式萃取 管柱’ Koch公司，堪薩斯市，M0)中，其中溶劑，（乙酸 乙醋）由底部連續地流動，而水性碳水化合物匯流由頂部 以三分之一溶劑之進料速率（以質量計）被送入。進料被 加熱至50°C以抑制乳化形成。以一確保適度混合的速率 攪拌管柱。由管柱而來之乙酸乙酯流出物包含蔗糖素且被 保留住。水性匯流包含有機和無機雜質並被棄置。 結晶 第一結晶器-由乙酸乙酯結晶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0100]用水飽和乙酸乙酯流出物。藉將其饋入在第一結 晶器上方之vigreaux蒸餾管柱之頂部予以脫水。結晶器 維持在真空下且包含溶解於乙酸乙酯中之碳水化合物溶 質。水在此步驟中被大量去除（最終濃度〇el_2%)。水 之去除降低碳水化合物之溶解度，隨著溶劑於真空下被蒸 儲而提供趨向結晶的推動力。結晶器溫度的維持係藉循環 結晶料漿通過具有離心或隔板幫浦回到結晶器而成，進一 步適於提供混合。藉調整真空控制結晶料漿至最小之39 C。蒸鶴之速率藉調整介質加熱式熱交換器之溫度來維 持。加熱介質之溫度在42。和65°C之間變動。結晶器之上 半部具有兩倍於下半部之直徑，兩部分藉圓錐戴面連結， 幫助有效結晶。進料速率為可維持平均滞留時間介於2和 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（34 小時之間 、^ /ψ時間有增加產率之傾向， ^對地降低容器之生產速率。藉暫時將循環幫浦之輸出 轉向開頂之籃式離心過濾機而將料漿收回，以收… 選擇性地以包含低於⑽水之冰冷乙酸乙醋清 上之濾餅。 $ Π藉於-旋轉蒸發器上蒸餘，將母液轉變成 =濃度⑽（糖度（Brix)測量）之無有機溶劑之 ^性混合物，經過滤及連續於兩個smb “上層析純 ^匕’以清除萃取之雜質’如美國專利案5,977,349所干 將第-SMB线之產物藉域轉蒸發器予以再 至18%固體並於第二SMB系统上紬各,、、、 物藉由㈣Mm * 層析而來之產 之卒取進料器中。 边及 第二次結晶-水性 、_2]將由第-結晶器而來之渡餅溶解於45。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，擇性由第三結晶器而來之母液中至3()%濃度。此^ 谷器係由附㈣之圓底覆套燒瓶所組成。將其送至 :，結晶器，但缺少脫水管柱之第二結晶器中二= 令态之各量為9公升’而不是13公升，且上部 大直徑僅50%大於較小之下部截面。再度維持料聚= 於39C。使用一小型隔板或離心幫浦來維持通過―：: 熱交換器（其之溫度被齡以控龍餾速率）^ 環。加熱介質之溫度被維持在低於机，典型 ^ -36- 200400196 A7

以下 時使再小時之間變動。藉時 渡餅可向籃式離心過據機再次完成離心。離心 鮮進粗人 纽冷水清洗。•财切母液盘新 *、枓5併並層析純化物質至前述之萃取器。. 第三次和第四次結晶-水性 [〇3]將由第二結晶器而來之遽餅溶解於化。_5〇。 係由：結晶器而來之母液中至3〇%之濃度。此溶解容It 第二之圓底覆套燒瓶所組成。將其送至結構相二 且二晶器之第三結晶器中。溶解容器之容量為9公升，' 度維僅·大於較小之下部截面。再 維持诵： C。使用一小型隔板或離心幫浦來 率^過1式熱交換器（其之溫度被調整以控制蒸鶴逮 循環。加熱介質之溫度被特在低於阶， ^變叙或以下。平均滞留時間在約3和約12小時之 赤雜肖時時使再循環匯流轉向籃式離心過滤機再次完 離心_可不洗或選擇性以冷水清洗。使母液回 經 濟 部 智 慧 財 k 局 員 工 消 費 合 作 社 =弟二結晶器前之溶解容器並用其來 而來之濾餅。 痛 [〇:]第四結晶器為體積3公升且為傳統之圓底燒瓶。 將由第二結晶器而來之離心渡餅溶解於約&赋之水 中，拌此冷解谷益並覆套以維持溫度。將溶解之蔑糖素 以連縯形式送人第四結晶器以維持於結日日』中一致的濃 度。藉-小型隔板或離心幫浦再度循環結晶料聚通過―具 -37- 200400196 A7 五、發明說明（％ 有用來、准持一致蒸餘速率之加熱介質溫度之管式熱交換 器藉4整至真空控制溫度在39。〇。料聚週期性地被轉 向一開頂之籃式離心機且不予以清洗或選擇性地以小量之 冷純水予以清洗。使母液回到溶解容器並用其來溶解由第 二結晶器而來之濾餅，供添加至第三結晶器。 乾燥 [0105]藉由一流動床乾燥器乾燥由第四結晶器而來之蔗 糖素晶體，其由一正常包含5_9%水或低於2%水之濾餅 而來。在純化方法之各步驟下之純度與產率已被揭示如下 表2 〇 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8- -3 適 度 尺 張 紙 本 格 規 )A4 S N (C ψ( 標 家 釐 公 7 9 2 200400196 A7 B7 五、發明說明（37) —__ 表2 製程步驟 成分或匯流 負載量平均值 碳水化合物概況 斧糖素） 由合成而來之新 鮮進料 1--------- 653% , SMB回收產物 22.0% 78.7%+/-2.0% E-2 12 階 萃取器 總回收率 99·5%+/~〇·ΐ% 91.3%+/-0.8% EV-5 E-2 濃縮物 7.3% 91.3%+/-0.8% 第一次 結晶 產率 料漿濃度 固體檢驗 母液檢驗 (回到SMB) 84·2%+/—2·7% 33.8%+/-2.9% 79·3%+/—5·5% 7·3%+/—1.2% 95·8%+Μ)·5% 72·2%+/-2·6% 第二次 結晶 產率 料漿濃度 固體檢驗 母液檢驗 (回到SMB) 50.5%+/一3.9% 51·0%+/一2.7% 89·5%+/-3.2% 36·2%+/—ΐ·5% 99.6%+/-〇.3% 93.7%+/^〇.7% 第三次 結晶 產率 料漿濃度 固體檢驗 -母液檢驗 48.4%+/—5,9% 46.3%+/—19% 92·2%+/—2·4% 32.4%+/—3.8% 99·90%+ΑΌ.〇4% 99.119^+/-^^9¾ 第四次 結晶 產率 料漿濃度 固體檢驗 母液檢驗 49·4%+/—5.7% 46.0%+/—2.8% 90.5%+/—2.8% 31.4%+/—2.4% 99.97%+/^.〇1% 未測量 由最後結晶而來 之乾燥固體 乾燥損失 6.8%+/-〇.7% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 [0106]圖IGa-lGe代表說_f濃度對心 響的數據。圖1〇a代表來自連續製法結晶裝置之，= 中在裝置巾錄之雜質濃度相對於餘留在母液巾之嚴糖素 -39-

200400196 A7 B7 五、發明說明（38) (即未被轉變為結晶狀態之蔗糖素）繪圖。此圖顯示母液 中蔗糖素之濃度隨雜質之濃度而增加，證實雜質對結晶之 抑制效果。圖10b代表此等數據之另一種分析，再次顯示 增加濃度之雜質引起蔗糖素結晶之減少。最後，圖，l〇c顯 不雜質濃度對由結晶而來之產率之影響。增加之雜質，在 5%至14% (溶液之重量/重量）範圍内，對由結晶而來 之蔗糖素之總產率具有顯著影響。如上所詳細論述者，圖 1、2及3代表在不同階段之雜質去除率對整體產率及終 產物純度之影響的數據。 實施例3 [0107]藉如本發明之實施例1及2所示之溶劑-溶劑萃 取及連續再結晶的方法製備經純化之蔗糖素。其後，於飲 料中5式驗所得之組成物之味道。 [〇1〇8]藉添加結晶蔗糖素至一包含〇14%檸檬酸和〇〇4 %磷酸三鈉之模擬清涼飲料來製備蔗糖素溶液。組成物之 pH為3.2。將結晶蔗糖素組成物添加至清涼飲料組成物中 以產生每百萬1〇〇份(ppm)之最終濃度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0109]品評小組係選自一般群眾，且不使用特殊之人口 統计參數來招募品評小組。製備產品樣本並以冰凍來供 應。諸部份被分配於小組成員之個別餐點中。樣本以隱蔽 方式被呈現給品評小組（樣本只以一隨機數字標籤來識 別）。各小組成員收到三份樣本供品嚐（一份樣本包含 100 ppm之蔗糖素，兩份樣本不含蔗糖素），且品評小組 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A7 B7 五、發明說明（39 被指不以任忍順序品嚐樣本。因此，品嚐之順序為完全隨 機的。品評小組被要求選出不同之樣本、記錄該結 錄彼等對該結果之信心，及最後記錄為何該單獨出來之樣 本為不同的。在品嚐樣品之間，品評小組被要求以純水調 配物澈底漱口並咬-口不加味之薄脆餅干以潔淨雜味。品 評小組亦被要求在品嚐下一個樣本前等候5分鐘。 [0110] 分數正確性的統計顯著性（亦即品評小組能夠债 測出不同於其他兩份樣本之樣本的能力）係藉使用一將正 確反應數與p值關聯之統計表來決定。 、 [0111] 品評小組被要求陳述確認該特異樣本之理由，且 將該等品評小組選擇正雜本所為之許多評語與特異樣本 之增加的適口性_。關於適口性參數，發現在包含嚴糖 素之樣本和不含絲素之樣本巾有崎上顯著的差異Γ其 中P據發現較佳為低於或等於0 05。 實施例4 [0112] 藉如本發明之實施例i及2所示之溶^容劑萃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取及連_再結晶的方法製備經純化之絲素。其後，於飲 料中試驗所得之組成物之味道。 [0U3]讓30個人處於—室中達兩小時，室内有一個桌 子展示兩個相同容量之果汁容器，其包含相同體積之液體 (FJ1及FI2) ’兩個相同容量之原味可樂容器，其包含 相同體積之液體（C1及C2)，兩個相同容量之低熱量可 樂容器，其包含相同體積之液體（DC1及⑽）及兩個 -41· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400196 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 c目 1^)令。里之咖啡容器，其包含相同體積之液體（CF1及 [οι丄4]各組之一第—份容器盛有包含15〇,蔗糖素之飲 :。、且之第一伤谷器盛有不含蔗糖素之飲料。在斯有容 内之體積超過被3G個人在兩小時期間内合理預期可飲 | 1體積。在料之前，人員被指導以彼等在任何其他兩 小時期間内可能飲用飲料的方式來㈣（或錢用 料。 爪 [H5]於兩小時的㈣後，測量各容隸祕的液體體 積。測I值以“所消耗之體積/兩小時期間”為單位來表 不。三個不同小組之人員被試驗。 以[〇116]關於果汁之平均測量值顯示m以大於FJ2之速 率被消耗。_可樂之平均測量值顯示C1以大於C2之 速率被消耗。關於低熱量可樂之平均測量值顯# DC1以 大於DC2之速率被消耗。關於咖啡之平均測量值顯示 CF1以大於CF2之速率被消耗。此等結果強力建議對包 含增進適口性組成物之飲料的偏好性。

實施例S

[0117] 藉如本發明之實施例1及2所示之溶劑-溶劑萃 取及連續再結晶的方法製備經純化之蔗糖素。其後，使用 蔗糖素以增進消費性產品之適口性。 [0118] 將蔗糖素添加至兩組（1G和2g)消費性產品 (如冰淇淋）中之一組（1G)中以產生最終150ppm蔗補 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）

200400196 A7 B7 五、發明說明（41) 素t濃度。 [0119] 品評小組係選自一般群眾，且不使用特殊之人口 統計參數來招募品評小組。製備兩組樣本並以冰凍過來供 應。諸部份被分配於小組成員之個別餐點中。樣本，以隱蔽 方式被呈現給品評小組（樣本只以一隨機數字標籤來識 別）。各小組成員收到兩份樣本供品嚐，且品評小組被指 示以任意順序品嚐樣本。因此，品嚐之順序為完全隨機 的。於各組之兩樣本中，一樣本係來自G1，而另一樣本 係來自G2。品評小組被要求選出品嚐最適口之樣本、記 錄該結果及5己錄彼專對該結果之信心。在品嘗樣品之間， 品4小組被要求以純水調配物澈底漱口並咬一 口不加味之 薄脆餅干以潔淨雜味。品評小組亦被要求在品嚐下一個樣 本前等候5分鐘。 [0120] 分數正確性的統計顯著性（亦即品評小組能夠偵 測最適口樣本的能力）係藉使用一將正確反應數與口值關 聯之統計表來決定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0121] 結果證實參與者認為包含蔗糖素之樣本比不含蔗 糖素之樣本更適口。關於適口性參數，發現在包含蔗糖素 之樣本和不含蔗糖素之樣本中有統計上顯著的差異，其中 p據發現較佳為低於或等於0 05。 實施例6 [0122] 藉如本發明之實施{列1及2戶斤示之溶劑-溶劑萃 取及連續再結晶的方法製備經純化之蔗糖素。其後，使用 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21Q X 297公髮^ """"" ' --- 200400196 A7 B7 五、發明說明（42) 蔗糖素以增進飲料之適口性。 [0123] 製備四組低熱量清涼飲料：DSD1 (包含〇 ppm 蔗糖素）、〇8〇2(包含10口？111蔗糖素）、〇8〇3(包含 5〇?口111蔗糖素）及1)804(包含1〇〇卯111蔗糖素），。 [0124] 品評小組係選自一般群眾，且不使用特殊之人口 統計參數來招募品評小組。製備由四組而來之樣本並以冰 凍供應。諸部份被分配於小組成員之個別餐點中。樣本以 隱蔽方式被呈現給品評小組（樣本只以一隨機數字標蕺來 識別）。各小組成員收到四份樣本供品嚐，且品評小組被 指示以任意順序品嚐樣本。因此，品嚐之順序為完全隨機 的。於各組之四樣本中，一樣本係來自DSD1，一樣本來 自DSD2、一樣本來自DSD3及一樣本係來自DSD4。品 评小組被要求選出品嚐最適口之樣本、記錄該結果及記錄 彼等對該結果之信心。在品嚐樣品之間，品評小組被要求 以純水調配物澈底漱口並咬一 口不加味之薄脆餅干以潔淨 雜味。品評小組亦被要求在品嚐下一個樣本前等候5分 鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [ 25]刀數正確性的統计顯著性（亦即品評小組能夠偵 測最適口樣本的能力）係藉使用一將正確反應數與口值關 聯之統計表來決定。 [0121]數據顯示品評小組認為包含蔗糖素之樣本（亦 即，來自DSD2、DSD3及DSD4之樣本）比不含H素 之樣本（亦即來自DSD1之樣本）更適口。關於適口性參 數，發現在包含蔗糖素之樣本和不含蔗糖素之樣本中有 -44- 200400196 A7 __ B7 五、發明說明（43) 計上顯著的差異，其中p據發現較佳為低於或等於 0.05。 實施例7 , [0127]藉如本發明之實施例1及2所示之溶劑_溶劑萃 取及連縯再結晶的方法製備經純化之蔗糖素。其後，藉純 化之庶糖素來试驗對飲料適口性之影塑。 [〇128]藉添加結晶嚴糖素至一包含0.14%檸檬酸和0·〇4 %磷酸三納之模擬清涼飲料來製備·素溶液。組成物之 pH為3.2。將結晶嚴糖素組成物添加至清涼飲料組成物中 以產生最終10 ppm蔗糖素之濃度。 [0129] 亦製備錢糖素之模擬清涼飲料組成物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [0130] 品評小組係選自—般群眾，且不使用特殊之人口 統計參數來招募品評小組。製備產品樣本並以冰;東過來供 應。、諸部份被分配於小組成員之個別餐點中。樣本以隱蔽 方式被呈現給品評小組（樣本只以—隨賊字標藏來識 別）。各小組成員收到三份樣本供品嚐，且品評小組被指 不以任思順序品4樣本。因此，品嚐之順序為完全隨機 的。於各組之二個樣本中，兩個是相同的，因為彼等不含 嚴糠素個疋不同的，因為其包含蔬糖素。品評小組被 要求選出不同之樣本、記龍結果、記錄彼等對該結果之 仏心，及最後記錄為何該單獨出來之樣本為不同的。在品 嘴樣品之間，品評小組被要求以純水調配物澈底漱口並咬 一口不加味之薄脆餅干以潔淨雜味。品評小組亦被要求在 -45-

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品嚐下一個樣本前等候5分鐘。 [0131]分數正確性的統計顯著性（亦即品評小組能夠偵 測出不同於其他兩份樣本之樣本的能力）係藉使用-將正 確反應數與p值關聯之統計表來決定。 | [om]品評小組被要求陳述確認㈣異樣本之理由，且 將該等品評小組選擇正確樣本所狀許多評語與特異樣本 之增加的適口性關聯。 [0133] 數據顯示品評小組認為包含隸素之樣本比不含 蔑糖素之樣本更適π。關於適口性參數，發現在包含嚴糖 素之樣本和不含蔗糖素之樣本中有統計上顯著的差異，其 中P據發現較佳為低於或等於〇 〇5。 [0134] 雖然本發明之前述說明主要焦點在餘素之純 化’惟熟悉該項技術者將清楚相同之技術可被應用於嚴糖 素先質之純化、及應用於部分純化發生在先質階段及其他 純化發生在最終反應製造蔗糖素之後的混合製程中。再 者，熟悉該項技術者將清楚其他母液匯流可被加工，只要 貫施本發明之關鍵特徵（多重再結晶以獲得高純度、具有 母液再循環以增進回收、藉使用非_結晶萃取技術來進行 供大i去除雜質以避免以雜質為底之回收率下降）。 [〇135]本發明所述之方法及系統之各種修飾及變化在不 偏離本發明之精神及範疇下為明顯可知的。雖然本發明已 參照特定之較佳具體例予以描述，惟應瞭解如中請專利範 圍所述之本發明不應不當地被限於此等特定具體例。事實 上，所述就熟悉工業化學或相關領域之人而言為明顯可 -46- 200400196

之實施本發明之模式的各種修飾被認為在下述申請專利範 圍之範_中。 [圖式之簡要說明] * [0028] 圖1提供一表，說明各種因素對根據各種結晶方 法回收蔗糖素之影響。 [0029] 圖2提供一表，說明各種因素對根據各種結晶方 法回收蔗糖素之影響。 [0030] 圖3a及3b提供一表，說明各種因素對根據各種 結晶方法回收蔗糖素之影響。 [0031] 圖4提供濃縮之後再結晶之母液回收方法之流程 圖0 [0032]圖5提供-種方法之流程圖，其中由多重結晶步 驟而來之母液係在濃縮及再結晶之前被合併。 [〇〇33]提供多重收成母液回收法之流程圖，其中母液係 進行濃縮和結晶之連續操作。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 [0034]圖7提供回收隸素或部分封阻蔗糖素先質之數 種較佳方法之流程圖。 [〇〇35]圖8提供—種具母液再循環之結晶，之後去 阻基及額外之結晶步驟來純化—酿化或其他 素先質之方法的流程圖。 〜庶搪 [0036] 圖9提供本發明經純化蔗糖素之分析表 [0037] 圖l〇a提供雜質對藉由結晶之蔗糖、。η 響的圖。 ”、、素回收率之影 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200400196

五、發明說明（46) [0038] 圖l〇b提供一圖，說明保留在母液中之蔗糖素與 雜質濃度之比較。 [0039] 圖l〇c提供一圖，說明蔗糖素產率與雜質濃度之 比較。 ， 圖式之代符號說明 粗製蔗糖素溶液…100, 800, 1800, 2900 第一結晶器…850 第^一再結晶—950 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 晶體…200, 500, 900, 1200, 1400, 1900, 2200, 2500, 3200, 3300, 3400, 3500, 4300, 4400, 4500 母液…300, 1000, 11〇〇, 2000, 2300, 4800 匯流…400, 700, 1300, 1500, 1900, 2100, 2400, 2700, 3600, 3700, 3800, 3900, 4100, 5000, 5100, 5200 總產物…600, 1600, 2600 清除物…3900 蔗糠素先質…4000, 4500 第一結晶為—150,850 母液濃縮器…350, 1150, 2050, 2350 第二結晶器…450, 950, 1350, 2150， 結晶器…1850, 3150, 4250 第三結晶器-—2450 萃取器…2950, 3920, 4050 第一再結晶器…3250, 4350 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 200400196 B7 五、發明說明（47) 第二再結晶器…3350, 4450 第三再結晶器…3450, 4650 去醯器…4550, 4850 結晶器…4500 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 49 ·- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 200400196 A8 B8 C8

   1· 一種自粗製蔗糖素溶液中純化蔗糖素之方法，包括 驟： ’ (a) 使包含該粗製蔗糖素溶液之原料進行非_結晶純化步 驟以產生增加純度之蔗糖素溶液； .’ 以獲得蔗 (b) 對該增加純度之蔗糖素溶液進行結晶程序 糖素晶體及母液； (C)再循環至少一部分該母液至該步驟(a)之原料中；及 (d)對該蔗糖素晶體實施至少三次額外的連續結晶程 序。 …曰曰 2·根據巾請專利範圍第丨項之方法，其中該進行非-結晶 純化步驟包含一非-結晶純化程序，選自由液-液萃取、 萃取^沉殿、層析、沉澱之後溶劑清洗，及衍生物形成 之後萃取或蒸餾所成組群中。 3.根據巾請專利範圍第1項之方法，其中該進行非-結晶 純\匕步驟包含一非-結晶純化程序，選自由批次操作和 連績操作所成之組群中。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 I根據中請專利範圍第1項之方法，其中該進行非-結晶 純化步驟包含一種藉乙酸乙醋和水之液-液萃取。 5·根據中請專利範圍第1項之方法，其中由該步驟(d)之 至少額外結晶程序而來之至少一部分該母液被混合至 或夕個較早階段結晶程序之進料溶液中。 6·根據中晴專利範圍第i項之方法，其中該步驟⑻之該 母=或邊至少一部分步驟(c)之該母液於該再循環步驟 之則先進行萃取操作。 -50- 本紙張尺度剌巾_家標必7公釐) 200400196 六、申請專利範圍 Λ8 B8 C8 〇8 7·根據申凊專利範圍第〗TS ^ 項之方法，其中該進行非-結晶 純化步驟包含層析純化。 8 ·根據申请專利範圍第1 ㈤弟1項之方法，其中該結晶程序被 實施三次。 9·根據申請專利範圍笫〗^ 固弟1項之方法，其中該結晶程序被 實施四次。 10·根據申晴專利範圍第1頂 乐1項之方法，其中該結晶程序被實 施五次。 u.根利範圍第1項之方法，其中該結晶程序被實 施多於五次。 n 12·—種自粗製蔗糖素溶访山 、液中純化蔗糖素之方法，包括步 驟： (a) 對該粗製蔗糖素溶 合夜進行結晶程序以獲得蔗糖素晶 體及第一母液； (b) 溶解該庶糖素晶㈣ + 糖素溶液進行杜曰以獲传庶糖素溶液及對該粗製嚴 夕再、广· 日日^序从獲得更純之蔗糖素晶體及額外 之母液， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑷實施步驟⑻至少兩額外次數；及 ^個该結晶程序所獲得之該母液再循環至 ,,,, 斤引用之一或多個該蔗糠素溶液中。 ς種自粗錢巾純化聽法，包括步 鄉· ()使。3 4粗製絲素溶液之 ·結晶純 驟以產生增加純度之蔗糖素溶液； 本紙張尺度適时關家標準 200400196 六、申請專利範圍 度母之糖素溶液實施結晶程序以獲㈣ (C)溶解該薦糖素晶體 糖素溶液妨結晶料奸得=及對該粗製廉 母液·，及 序獲传更純之薦糖素晶體，及第二 ⑷重覆步驟⑹至少兩額 糖素和至少-種額外母液。獲传進一步純化之薦 =專利範圍第13項之方法，該溶_被 範圍第13項之方法，其中該溶解步驟被 專利範圍第13項之方法，其中該溶解步驟被 17·根據巾請專利範圍第13項之方法， 重覆多於五次。 ，、中该溶解步驟被 範圍第13項之方法，其中—或多 液被添加至该進行非_結晶純化步驟之原料中。 -二=專利範圍第13項之方法，其中由任一該結晶 王=來之該母液被再循環至—或多個較早階段之結晶 20. 根據申請專利範圍第13項 ^ ， 共中一或多個步驟 係以批次操作實施。 21. 根據申請專利範圍第13項之方法， ..^ 丹甲一或多個步驟 係以連續操作實施。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 200400196 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 22·—種由一包含6-0-醯基-4，1’，6’-三氣-4，Γ，6’-三脫氧半 乳蔗糖、其他氯化之蔗糖副產物及選擇性經封阻或部分 封阻之氣化蔗糖副產物之進料混合物中獲得蔗糖素的方 法，包括步驟： ^ (a) 對該進料混合物實施非-結晶萃取步驟以獲得增加純 度之6-0-醯基-4，1’，6’-三氣-4，Γ，6’-三脫氧半乳蔗糖組 成物； (b) 對該增加純度之6-0-醯基-4,1’，6’-三氯-4，1’，6’_三脫 氧半乳蔗糖組成物實施結晶程序以獲得6-0-醯基-4, 1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脫氧半乳蔗糖和一母液； (c) 實施至少三次之6-0-醯基-4，Γ，6’-三氯-4，1’，6’-三脫 氧半乳蔗糖之額外的連續結晶以獲得實質純的6-0-醯 基-4，Γ，6’-三氯-4，1’，6’-三脫氧半乳蔗糖及額外之母液； 及 (d) 轉變該實質純的6-0-醯基-4，Γ，6’-三氯-4，1，，6’_三脫 氧半乳蔗糖為實質純的蔗糖素。 23. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中一或多個步驟 (b)或(c)之該母液被再循環至一或多個該實施非-結晶萃 取步驟及該實施結晶步驟中。 24. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該實施非-結晶 萃取步驟包含一非-結晶純化程序，選自液-液萃取、層 析及沉澱之後溶劑清洗。 25. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該6-0-醯基-4，1，，6’-三氣-4，Γ，6’-三脫氧半乳蔗糖之結晶被實施三 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 200400196 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 次。 264艮據申請專利範圍第22項之方法，其中該6-0-醯基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脫氧半乳蔗糖之結晶被實施四 次。 ' 27. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該6-0-醯基-4,1，，6’-三氣-4,1，，6’-三脫氧半乳蔗糖之結晶被實施五 次。 28. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該6-0-醯基-4，1’，6’-三氣_4，1’，6’_三脫氧半乳蔗糖之結晶被實施多於 五次。 29·—種由一包含6_0_醯基-4，1’，6’-三氯-4，Γ，6’-三脫氧半 乳蔗糖、其他氣化之蔗糖副產物及選擇性其他經封阻或 部分封阻之氯化蔗糖副產物之進料混合物中獲得蔗糖素 的方法，包括步驟： (a) 對該進料混合物實施非-結晶萃取步驟以獲得增加純 度之蔗糖素先質匯流； (b) 轉變於該增加純度蔗糖素先質中之該6_0_醯基-4，1’，6’-三氯-4，Γ，6’-三脫氧半乳蔗糖為蔗糖素； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c) 結晶該蔗糖素以獲得蔗糖素晶體和一母液； (d) 實施至少三次該蔗糖素晶體之額外的連續結晶以獲 得實質純的蔗糖素及額外之母液。 30.根據申請專利範圍第29項之方法，進一步包含在實施 步驟(b)之前，由增加純度之蔗糖素先質匯流結晶6-0_ 醯基-4，Γ，6’-三氣-4，Γ，6’-三脫氧半乳蔗糖之步驟。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 200400196 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 31. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該結晶步驟被 實施三次。 32. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該結晶步驟被 實施四次。 ， 33. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該結晶步驟被 實施五次。 34. 根據申請專利範圍第29項之方法，其中該結晶步驟被 實施多於五次。 35. —種自粗製蔗糖素溶液中純化蔗糖素之方法，包括步 驟： (a) 使包含該粗製蔗糖素溶液之原料進行非-結晶純化步 驟以產生增加純度之蔗糖素溶液； (b) 對該增加純度之蔗糖素溶液進行結晶程序以獲得蔗 糖素晶體及母液； (c) 再循環至少一部分該母液至該步驟(a)所使用之原料 中；及 (d) 對該蔗糖素晶體實施至少三次以上之連續結晶程序 獲得一最終蔗糖素晶體組成物，其中其他氣化糖之濃度 以組成物之重量計低於0.2%。 36. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中該結晶程序被 實施三次。 37. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中該結晶程序被 實施四次。 38. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中該結晶程序被 -55-

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   貫施五次。 39·根據中請專利範圍第35項之方法，其中該結晶程序被 實施多於五次。 40·種純化蔗糖素組成物，其係藉由根據申請專利範圍第 1項之方法所獲得。 41.一種純化蔗糖素組成物，其係藉由根據申請專利範圍第 12項之方法所獲得。 42· —種純化蔗糖素組成物，其係藉由根據申請專利範圍第 13項之方法所獲得。 43.—種純化蔗糖素組成物’其係藉由根據申請專利範圍第 22項之方法所獲得。 44·一種純化蔗糖素組成物，其係藉由根據申請專利範圍第 29項之方法所獲得。 45· —種純化蔗糖素組成物，其係藉由根據申請專利範圍第 35項之方法所獲得。 46· —種包含純化蔗糖素之甜味劑組成物，其中該純化蔗糖 素對雜質之比例大於約500 : 1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 47. 根據申請專利範圍第46項之組成物，其中該純化嚴糖 素對雜質之比例大於約700 : 1。 48. 根據申請專利範圍第47項之組成物，其中該純化嚴糖 素對雜質之比例大於約1000 : 1。 49. 根據申清專利範圍第46項之組成物，其中該雜質包含 一或多種雜質，選自水、4,6、二氯半乳蔗糖、4，Γ_二氯 半乳蔗糖、1’，6，-二氯蔗糖、3，，6，-無水_4，1_二氣半乳斧 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 A8 B8 _ C8 ； ____D8 六、申請專利範g ---— 糖、4，1’，6’_三氣半乳蔗糖·6_乙酸酯、6，Γ，6，-三氣蔗糖 及其他氯化碳水化合物。 5〇·根據申言青專利範圍帛46項之組成物，其中該純化蔗糖 素為於水溶液中。 ， 根據申叫專利範圍第50項之組成物，其中該溶液另外 包含保存劑。 52·根據申請專利範圍第51項之組成物，其中該保存劑為 山梨酸、苯甲酸或二羥基苯曱酸，或其之適合人類消化 之鹽類。 53·一種產物’其包含一種藉根據申請專利範圍第1項之方 法所獲得之蔗糖素組成物，其中該產物係選自由飲料、 組合甜味劑、消費性產品及甜味劑產品所成之組群中。 54·一種產物，其包含一種藉根據申請專利範圍第12項之 方法所獲得之蔗糖素組成物，其中該產物係選自由飲 料、組合甜味劑、消費性產品及甜味劑產品所成之組群 中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55·一種產物，其包含一種藉根據申請專利範圍第13項之 方法所獲得之蔗糖素組成物，其中該產物係選自由飲 料、組合甜味劑、消費性產品及甜味劑產品所成之組群 中。 56.—種產物，其包含一種藉根據申請專利範圍第22項之 方法所獲得之蔗糖素組成物，其中該產物係選自由飲 料、組合甜味劑、消費性產品及甜味劑產品所成之組群 中。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400196 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 57.種產》，、包3—種藉根據中請專利範圍第29項之 方法所獲得之蔗糖素組成物，其中該產物係選自由飲 料、組合甜味劑、”性產品及甜味難品所成之組群 中。 58·-種產物，其包含—種藉根據中請專利範圍第35項之 方法所獲得之蔗糖素組成物，其中該產物係選自由飲 料組口甜味劑、消費性產品及甜味劑產品所成之組群 中。 59.-種純化嚴糖素組成物，其包含低於 0.01百分比之雜 質。 60·根據中μ專利範圍第59項之組成物，其中―或多種該 雜質係選自由_化糖衍生物、任何酿化蔗糖素、鹽或碳 水化合物所成組群中。 61·根據巾明專利軸第6q項之組成物，其中該鹵化糖衍 ^包含—喊糖乙酸S旨、6，1’，6，-三氯蔗糠、4,6,6，-三 氣庶糖、4，1，4，6，^产， 四氣半乳蔗糖、4，1，6，-三氣半乳蔗 糖-6-乙酸g旨及4 & 夺 4,6，1，6、四氣半乳蔗糖、4，Γ-二氯半乳 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 蔗糖、3，，6，_ 一 Α t , 一衫— 一虱無水蔗糖、4,6，-二氣半乳蔗糖、1，，6，- 一乳庶糖、6,6’_二氯蔗糖及4，1，，6，·三氯蔗糖。 62·-種自粗製蔗糖素溶液中純化錄素之方法，包括步 驟： ()使匕以粗製蔗糖素溶液之原料進行非-結晶純化步 驟以產生增加純度n素溶液；及 (b)對該增加純度之蔗糖素溶液實施至少 三次結晶程序 -58- 200400196 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 以獲得嚴糖素晶體和母液。 63·根據申請專利範圍第62項之方法，其中該進行非-結晶 純化步驟包含一非-結晶純化程序，選自由液-液萃取、 萃取性沉澱、層析、沉澱之後溶劑清洗，及衍生.物形成 之後萃取或蒸鶴所成之組群中。 64.根據申請專利範圍第6 2項之方法，其中該進行非-結晶 純化步驟包含一非-結晶純化程序，選自由批次操作和 連續操作所成之組群中。 65·根據申請專利範圍第62項之方法，其中該進行非-結晶 純化步驟包含一種以乙酸乙酯和水之液_液萃取。 66·根據申請專利範圍第62項之方法，其中該進行非-結晶 純化步驟包含層析純化。 67·根據巾請專職@帛62項之方法，其巾絲晶程序被 實施三次。 68. 根據中請專職圍第62項之方法，其中該結晶程序被 實施四次。 69. 根據申請專鄕圍第&項之紐，其巾該結晶程序被 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實施五次。 7〇·根據中料賴圍第62項之方法，其巾該結晶程序被 貫施多於五次。 71· —種包含純化蔗糖素之甜味劑組成物，其中該純化蔗糠 素對氣化雜質之比例大於約5〇〇 : 1。 72·根射請專職圍第71狀喊物，其巾該純化蔬糖 素對氣化雜質之比例大於約700 : 1。 -59- 200400196 A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 73==，第72項之組成物，其中該_'糖 ”、雜貝之比例大於約1〇〇〇 ·· J。 7:申=利範圍第71項之組成物，其中該氣化雜質 氣雜質’選自4,6、二氣半乳嚴糖、，4，1，-二 斧糖、4' Γ，Γ二氯絲、3’，6，·無水-4，1-二氯半乳 糖。，，-二乳半乳嚴糖-6-乙酸酯、6，Γ，6，_三氣嚴 包含添加純化蔗糖 其中δ亥純化蔗糖素 其中該蔗糖素存在 75. -種增進消費性產品適口性之方法 素至該消費性產品的步驟。 76. 根據申請專利範圍第75項之方法 為99.9°/。純的。 77. 根據中請專利範圍第75項之方法其中該 於該消費性產品中農产為各 ...... 78㈣W 中之，辰度為母百萬約3份至約〇·1%。 7:=物範圍第77項之方法，其中該濃度為每百 萬、、句5伤至母百萬約1000份。 79·ΐ=(^專利範圍第77項之方法，其中該濃度為每百 萬、、勺10伤至每百萬約500份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適口性之方法’包含添加純峨素至該 82^據申請專利範圍第8〇項之方法，其中該嚴糖素存在 亥飲料中之濃度為每百萬約3份至約〇1%。 83.根據中請專·圍第82項之方法，其巾該濃度為每百 -60 - 200400196 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 萬約5份至每百萬約⑼份。 84.根射請__ a奴枝，物績度為每百 萬約10份至每百萬約500份。 85ς種增進㈣性產品適口性之方法，包含添加純'化荒糖 素至_費性產品的步驟，其巾喊糖素於所得消費性 產品中之濃度不會修飾該消f性產品的甜度。 紙-種增進飲料適时之方法，包含添加純减糖素至該 飲料的V驟’其巾該i糖素於所得飲料巾之濃度不會修 飾該所得飲料的甜度。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）