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TW200400167A - Benzamide derivatives - Google Patents

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TW200400167A
TW200400167A TW092106629A TW92106629A TW200400167A TW 200400167 A TW200400167 A TW 200400167A TW 092106629 A TW092106629 A TW 092106629A TW 92106629 A TW92106629 A TW 92106629A TW 200400167 A TW200400167 A TW 200400167A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
amine
formula
compound
Prior art date
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TW092106629A
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English (en)
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TWI319387B (en
Inventor
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Craig Anthony Roberts
Michael James Waring
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from GB0229930A external-priority patent/GB0229930D0/en
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Publication of TW200400167A publication Critical patent/TW200400167A/zh
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200400167 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯甲醯胺衍生物、或彼在醫藥上可接受之 鹽類或在活體内可水解之酯類或醯胺類。 【先前技術】 苯甲醯胺衍生物具有組蛋白脫乙醯酶（HDAC)抑制活性 及因此具有治療與癌症（馬克斯（Marks等人之Nature Reviews，1，194-202(2001))、纖維化囊腫（李（1^)8.等人之】. Biol· Chem·，274，7803-7815，（1999))、亨丁頓舞蹈症 (Huntingdons chorea)(史提芬（Steffan)J. S·等人之 Nature， 4135 739-743，（2001))及鐮狀細胞性貧血（佳畢安利 (Gabbianelli)M.等人之Blood，95，3555_3561，（2000))有關連 之疾病症狀的價值，並因此係在溫血動物（如人類）治療法中 有用的衍生物。 【發明内容】 本發明也關於製造該苯甲醯胺衍生物之方法、包括彼等 之醫藥組合物及以彼等製造用於抑制在溫血動物中（如人 類）的HDAC之藥劑的應用。在真核細胞中，以緊密的DNA 避免轉錄因子的親近性。當細胞活化時，則該緊密的DNA 使DNA-結合蛋白質有效，藉以允許誘發基因轉錄作用（畢托 (Beato)M·，J· Med· Chem·，74, 711-724 (1996)、沃夫（Wolffe) A· P·，Nature，3 87, 16-17 (1997))。以核 DNA與組蛋白缔結形 成已知係染色質之複合物。以DNA的146個鹼基對環繞的以 H2A、H2B、H3及H4命名之核心組蛋白形成染色質的基本 84299 200400167 單元（核小體）。核心組蛋白的N-末端包括賴胺酸，其係轉錄 後乙醯化作用的位置。以乙醯化作用中和側鏈的電位，在 賴胺酸側鏈上形成正電荷，並認為其會衝擊染色質結構。
組蛋白脫乙醯酶（HDAC)係催化自群集在核小體組蛋白 的胺基末端附近的賴胺酸殘基的ε -胺基末端除去乙醯基 之含鋅酵素。可將HDAC分成兩類，以似酵母Rpd3蛋白質代 表第一種（HDAC1、2、3及8)及以似酵母Hdal蛋白質代表第 二種（HDAC4、5、6、7、9及10)。乙醯化作用的可逆過程在 轉錄調節作用及細胞週期進展作用中具有重要性。HDAC 去調節作用已與許多癌症有關連，並已證明HDAC抑制劑 (如三克史它丨丁（trichostatin)A，一種自吸水鏈霉菌分離的天 然產物）展現明顯的抗腫瘤效應（梅凱（Meinke)P. T·，Current Medicinal Chemistry，8, 211-235 (2001))。吉田（Yoshida)等人 之 Exper· Cell Res·，177, 122-131 (1988)指導三克史它汀 A會 造成老鼠纖維原細胞拘留在細胞週期的G1及G2相，因此牽 連HDAC的細胞週期調節作用。而且，已證明三克史它汀A 會謗發末端分化作用、抑制細胞生長及避免在老氣中形成 腫瘤（芬尼（Finnin)等人之 Nature，401，188-193 (1999))。 本技藝迄今只知道很少的HDAC抑制劑。於是有確認另外 的HDAC抑制劑之需求。 【實施方式】 本發明係提供式（I)化合物： 84299 200400167
其中： 環A係雜環基，其中如果該雜環基包括_NH•部份時，則可 將氮視需要以選自K之基取代； R1係在碳上的取代基，並選自齒基、硝基、氰基、幾基 、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基 、胺磺醯基、Cl-6烷基、c2_6烯基、c26炔基、Ci 6烷氧基、 c!·6烷醯基、Cn0烷醯氧基、N_(Ci·6烷基）胺基、n，n_(Ci-6烷 基）2胺基、cN0烷醯基胺基、N_(Cl_6烷基）胺甲醯基、n，n_(cw 烷基）2胺甲醯基、Cw烷基s(0)a(其中a係〇至2)、Cl-6烷氧羰 基、n-a·6烷基）胺磺醯基、N，N-(Ci·6垸基h胺磺醯基、芳 基、芳氧基、芳基Cw烷基、雜環系基、（雜環系基）c^烷 基或（B-E_)基，其中可將包括（B_E_)基之Ri視需要在碳上以 一或多個w取代；及其中如果該雜環系基包括_NH•部份時 ’則可將氮視需要以J取代； W係_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基 、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci_6烷基、c2 6 晞基、c2.6決基、Cb6燒氧基、Ci-6燒醯基、〇1_6燒醯氧基、 N (Ck烷基）胺基、N，N_(Cnj：t^2胺基、c^j：完醯基胺基、 NKCw烷基）胺甲醯基、N，N-(C“烷基h胺甲醯基、Cu6烷基 84299 200400167 S(〇)a(其中a係〇至2)、Ci_6燒氧羰基、N-(Ci_6燒基）胺磺醯基 、KlsKCV6烷基h胺磺醯基或（3,4，_)基，其中可將包括 (B E )基之w視需要在碳上以一或多個γ取代； γ和z係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基 '三氟甲基、 二氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、鐃基、胺磺醯基、 Cu6烷基、c2-6烯基、c2_6块基、Ci 6烷氧基、6烷醯基、 Cw烷醯氧基、N_(Cw烷基）胺基、N，N_(Ci·6烷基胺基、Cw 烷醯基胺基、isHCw烷基）胺甲醯基、N，N_(Ci_6烷基）2胺甲 醯基、CV6燒基S(0)a(其中&係〇至2)、Ci-6燒氧羰基、n_(c" 燒基）胺續醯基或Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基； G、J和Κ係獨立選自Cl_8垸基、c2w希基、Ci 8燒酸基、 烷磺醯基、Cm烷氧羰基、胺甲醯基、N_(Ci_8烷基）胺甲醯 基、N，N-(Cl_8烷基h胺甲醯基、芊氧羰基、苯醯基、苯基磺 酸基、芳基、芳基Cw烷基或（雜環系基）Cl_6烷基；其中可 將G、J和K視需要在碳上以一或多個Q取代；及其中如果該 雜裱系基包括-NH-邵份時，則可將氮視需要以氫或c 16烷基 取代； Q係自基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci_6烷基、Cw 烯基、Cw炔基、Cw烷氧基、Cl_6烷醯基、Ci_6烷醯氧基、 N-CCk燒基）胺基、NWu垸基）2胺基、Cl‘醯基胺基、 NJCw烷基）胺甲醯基、N，N_(Ci_6烷基）2胺甲醯基、烷基 S(〇)a(其中a係0至2)、Cw烷氧羰基、Cw烷氧羰基胺基、 Ν-%-6烷基）胺磺醯基、N，N_(Ci_6烷基h胺磺醯基、芳基、 84299 200400167 芳氧基、芳基烷基、芳基Cl-6烷氧基、雜環系基、（雜環 系基）c〗·6烷基、（雜環系基）Ci 6烷氧基或（B，，_E，，_)基，其中可 將包括（B”-E”_)基之Q視需要在碳上以一或多個z取代； B、B’和B”係獨立選自Ci6燒基、c26晞基、c26块基、c38 環燒基、Cw環烷基Cl-0燒基、芳基、芳基Cl 6垸基、雜環系 基（_ J衣系基）Ci·6燒基、苯基或苯基Ci·6燒基；其中可將b 、B’和B”視需要在碳上以一或多個〇取代；及其中如果該雜 J哀系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要以選自〇之基取 代； E、E’和 E”係獨立選自 _N(Ra)……_c(〇)〇-、-〇c(〇)_ 、-C(o)…_N(Ra)C(0)- ' -N(Ra)C(0)N(Rb)-、_N(Ra)C(0)0-、-0C(0)N(Ra)…C(0)N(Ra)-、-S(0)r-、S02N(Ra)〜N(Ra)s〇2- ;其中Ra和Rb係獨立選自氫或視需要以一或多個F取代之 Ci_6燒基，及r係0-2 ; D和F係獨立選自齒基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、 二氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、 Cw烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、Cl_6烷氧基、烷醯基、 Cw烷醯氧基、N_(Cl_6烷基）胺基、N，N_(Cl_6烷基）2胺基、Ci_6 烷醯基胺基、N-(Cl·6烷基）胺甲醯基、n，n_(Ci_6烷基）2胺甲 醯基、Cw烷基s(〇)a(其中以系0至2)、Ci·6烷氧羰基、n_(Ci_6 fe基）胺磺酸基或Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基； m係0、1、2、3或4;其中R1之意義可以相同或不同； R2係i基； η係0、1或2 ;其中R2之意義可以相同或不同； 84299 -10- 200400167 R3係胺基或羥基； R4係齒基、硝基、氰基、幾基、三氟甲基、三氟甲氧基 、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci 3烷基、c2 3 婦基' C2_3炔基、Cl.3燒氧基、Ci3燒酿基、氧基、 烷基）胺基、N，N_(Cl_3烷基）2胺基、Ci3烷醯基胺基、 NJCw烷基）胺甲醯基、N，N_(Ci·3烷基&胺甲醯基、Cl ;烷基 S(0)a(其中續、0至2)、Cl-3燒氧羰基、N-(Cl_3燒基）胺續醯基 或N，N_(Cl-3烷基）2胺磺醯基； P係〇、1或2;其中R4之意義可以相同或不同； 或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺 ’其先決條件係該化合物不是 N-(2-胺基-6-羥苯基）-4-(1-甲基高六氫吡畊_4-基）苯甲醯胺； N-(2-胺基-6-甲基苯基）-4-(1-甲基高六氫吡畊-4_基）苯甲醯 胺； Ν-(2·胺苯基）_4_(1_特丁氧基羰基高六氫吡畊_4_基）苯甲醯 胺；或 Ν-(2-胺苯基甲基高六氫吡畊基）苯甲醯胺。 根據本發明進一步的觀點，其係提供式（I)化合物，其中·· 環A係雜環基； R係_基、硝基、氰基、輕基、三氟甲基、三氟甲氧基 、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、C2_6 ’細基、C2·6炔:基、氧基、Cufe驢基、CufeS篮氧基、 N_(Ci-6烷基）胺基、Ν,Ν-βΜ烷基）2胺基、Cw烷醯基胺基、 N-(Ci-6烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺甲醯基、Cw烷基 84299 -11 - 200400167 s(0)a(其中a係〇至2)、Cl·6烷氧羰基、N-(Ci 6烷基）胺磺醯基 、iN-CCw烷基）2胺磺醯基或基； B係選自Ci.j完基、C2„6晞基、c2_6块基、c3_8環烷基、C3_8 裱烷基cN0烷基、苯基、雜環基、苯基Ci 6烷基或雜環基ci 6 烷基；其中可將B視需要在碳上以一或多個D取代；及其中 如果薇雜環基包括-NH-部份時，則可將氮視需要以選自〇 之基取代； E 係-叫1^)-、-〇-、-(：(〇)〇-、-〇。(〇)鳴、_(3(〇)-、-1^(1^)0：(〇)- 、-C(0)N(Ra)-、-S(0)r-、-S02N(Ra)-、·ν(ΙΙ&)802-;其中 Ra 係氳或視需要以一或多個D取代之Cl-6烷基，及H|、〇_2 ; D係獨立選自_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟 甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cl 6 燒基、C2-6烯基、C2_6決基、Ci_6烷氧基、Cl_6烷醯基、Cw 燒驗氧基、N-CCu烷基）胺基、NWu烷基）2胺基、CV6 6监基胺基、N-(Ci_6坑基）胺甲醯基、Ν,Ν-Κυ燒基）2胺甲 驢基、Ck烷基S(0)a(其中a係〇至2)、Cu烷氧羰基、N-(CY6 fe基）胺績Si基及Ν,Ν-β〗·6燒基）2胺績g蠢基； G係選自Cw烷基、Cw烷醯基、Cl-4烷磺醯基、Cw烷氧 羰基、胺甲醯基、N-CCw烷基）胺甲醯基、n，n_(Ci 4烷基）2 胺甲驢基、芊基、苄氧羰基、苯醯基及苯基磺醯基； m係0、1、2、3或4 ;其中R1值可以相同或不同； R2係鹵基； η係0、1或2 ;其中R2值可以相同或不同； R3係胺基或羥基； 84299 -12- 200400167 氟甲基'三氟甲氧基 R4係鹵基、硝基、氰基、羥基、二 :胺基、幾基、胺甲醯基、鏡基、胺績酸基、d充基、c23 少布基、C2.3炔基、Cl.3燒氧基、Ci3燒醯基、燒驢氧基、 N-(Cl.3燒基）胺基、N，N_(Cl.3燒基）2胺基、Ci4酸基胺基、 N-(Cl.3燒基）胺甲醯基、N，N_(C咏基）2胺甲釀基、c丨·3燒基 S(〇)a(其中a係0至2)、Cl.3燒氧羰基、N_(c丨戍基则酿基 、Ν,Ν-βυ垸基）2胺績醯基； Ρ係0、1或2 ;其中R4值可以相同或不同 或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酉旨或酿 胺’其—先決條件係該化合物不是Ν_(2_胺基_6_鮮基）冬(ι_ 甲基高六氫t井-4-基）苯甲醯胺；Ν_(2_胺基·6_甲基苯 基）-4-(1-甲基高六氫吡畊冰基）苯甲醯胺；Ν_(2_胺苯 基）-4-( 1 -特丁氧基羰基高六氫㈣斗基）苯甲驢胺；或ν_(2_ 胺苯基）-4-(1-甲基咼六氫峨啡_4_基）苯甲酸胺。 在本申請書中，“烷基，，術語包括直鏈及支鏈烷基兩種。 例如’ “c〗·8烷基”及“Cl_6烷基，，包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、戊基、己基、庚基及特丁基。但是，所述及之各個 k基（如丙基）尤其係直鏈型而已及所述及之各個支鏈燒 基（如“異丙基，，）尤其係支鏈型而已。“自基，，術語表示氟基、 氯基、溴基及硪基。 在可視需要之取代基係選自“一或多種，，基時，則當然該 足義包括所有選自其中一種指定的基之取代基或選自二或 多種指定的基之取代基。 3-12 “雜環基”係包括至少i個原子係選自氮、硫或氧的 84299 -13- 200400167 個原子之飽和、邵份飽和或不飽和單或雙環系環 了爿产其 以碳或氮連接（除非有其它另外的指定），其中可將環於原子 氧化，以形成s-氧化物（類）。“雜環基，，係以包括至少丨個原 子係選自氮、硫或氧的5或6個原子之飽和、部份飽和或 不飽和單環系環或8-10員雙環系環較佳，可將其以碳或氮 連接（除非有其它另外的指定），其中可將環硫原子氧化，1 形成S-氧化物（類）。適合的“雜環基，，術語意義及其實例係噻 唑烷基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧畊基、噁二唑基、 2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、嗎淋基、四氫呋喃基、呋喃基、四 氫吱喃基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、硫代嗎啉基、1，3_ 二嚼茂烷基、高六氫吡畊基、嘧嗯基、吡咯基、吡唑基、 嚼一吐基、四喷基、嗔峻基、ΪΤ塞嗯并p密淀基、喧嗯并峨淀 基、遠嗯并[3,2〇1]喊淀基、1，3,5-三畊基、嘌呤基、1 2 3 4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并噁唑基、苯 并遽嗯基、苯并吱喃基、TI?丨峻基、p查吐琳基、嗜琳基、西太 呼基、峻嗔琳基、秦淀基、苯并三峻基、P比洛并0塞嗯基、 咪吐并4嗯基、異嗔吨基、咪唆基、p塞二咬基、異遠嗤基、 1，2,3-三嗤基、1，2,4-三也基、峨喃基、吲嗓基、嘧淀基、 遠峻基、吡畊基、健畊基、吡啶基、p奎琳基、峻噁p林基及 1 _異口奎淋基。 ‘‘雜環系基”係包括至少1個原子係選自氮、硫或氧的3_12 個原子之飽和、部份飽和或不飽和單或雙環系環，可將其 以竣或氮連接（除非有其它另外的指定），其中可將CH2基視 需要以C(O)置換及其中可將環硫原子視需要氧化，以形成 84299 -14- 200400167 氧化物（類）。“雜環系基，，係以包括至少1個原子係選自氮 ηI或氧的5或6個原子之飽和、部份飽和或不飽和單環系 ^或9或1()貝雙環系環較佳，可將其以碳或氮連接（除非有 其它另外的指定），其中可WCH2基視需要以c(〇)置換及其 中可將環硫原子視需要氧化，以形成s_氧化物（類）。適合的 隹衰系基術居意義及其實例係p比洛燒基、2-p比洛燒基、 2,5-氧代吡咯烷基、2,4•二氧代咪唑烷基、2•氧代，^，仁三 唑啉基、噁唑烷基、2_噁唑烷酮基、5,6_二氫尿喃啶基、L3-苯并二氧畊基、丨，2,4-噁二唑基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、 嗎啉基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫 峨喃基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、硫代嗎啉基、丨，^二氧 代硫代嗎啉基、1，3-二噁茂烷基、高六氫吡畊基、嘧吩基、 4嗯并吡啶基、嘧嗯并嘧啶基、嘍嗯并[3,2d]嘧啶基、 三畊基、嘌呤基、嘍啉基、異噻啉基、1，2,3,4-四氩喹啉基 、四氫異喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、吡畊基、喳唑啉基 、噌啉基、酞畊基、喹噁啉基、莕啶基、噁唑基、異噁唑 基、峨哈基、四也基、遠二哇基、異遠嗤基、1，2,3-三嗤基 、1，2,4-三嗅基、p比喃基、β丨嗓基、異4丨嗓基、喃淀基、魂 吐基、外匕峻基、3-外I：鳴^林基、外井基、噠p井基、外匕淀基、 吡啶酮基、嘧啶酮基及1-異喹啉基。 “芳基”係例如苯基、茚基、茚滿基、莕基、四氫莕基或 芴基，以苯基較佳。 “Ci_6^醯氧基”之實例係乙醯基。“Cu烷氧黢基”、“Cu 84299 -15- 200400167 烷氧羰基，，及“Cw烷氧羰基，，之實例包括甲氧羰基、乙氧羰 基、正和特丁氧羰基。C2_6炔基之實例係乙炔基及2_丙炔基 。“Cw燒氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。“Ci 6 L S盈胺基”及“Ci_3坑醯胺基”之實例包括甲醯胺基、乙縫胺 基及丙驢胺基。“C 1-6抗基S(0)a(其中&係〇至2)”之實例包括 Ci_4烷基磺醯基、Cw烷基s(o)a、甲硫基、乙硫基、甲基亞 硫醯基、乙基亞硫醯基、甲磺醯基及乙磺醯基。“C1_8烷醯 基”、“C〗·6烷醯基”及“CN4烷醯基”之實例包括Cl_3烷醯基、 丙醯基及乙醯基。“Ν-βυ烷基）胺基，，及“N-(Ci 3烷基）胺基” 之實例包括甲基胺基及乙基胺基。烷基）2胺基，， 及“Ν,Ν-γΜ烷基h胺基”之實例包括二_N-甲基胺基、二-(N_ 乙基）胺基、二-(N-丁基）胺基及N-乙基·Ν-甲基胺基。“C2-8 烯基”之實例係Cw烯基及CM烯基，並包括乙晞基、婦丙基 及1-丙烯基。“NJCu烷基）胺磺醯基，，及“KCu烷基）胺磺 醯基”之實例係N-CCw烷基）胺磺醯基、N-(甲基）胺磺醯基及 N-(乙基）胺磺醯基。“N，N-(CN6烷基）2胺磺醯基，，之實例係 烷基）2胺磺醯基、N，N-(二甲基）胺磺醯基及N-(甲 基）(乙基）胺磺醯基。“N-CCu烷基）胺甲醯基，，及 烷基）胺甲醯基”之實例係NJCw烷基）胺甲醯基、TnHCw烷 基）胺甲醯基、甲基胺基羰基及乙基胺基羰基。“Ν,Ν-Κμ 烷基）2胺甲醯基”及“Ν，Ν-((^_6烷基）2胺甲醯基，，之實例係 Ν,Ν-γΜ烷基）2胺甲醯基、NW-CCm烷基）2胺甲醯基、二甲 基胺基羰基及甲乙基胺基羰基。“（雜環系基）Cw烷基”之實 例包括六氫吡啶-1-基甲基、六氫吡啶-1-基乙基、六氫吡啶 84299 -16- 200400167 -1_基丙基、峨啶基甲基、3-嗎琳代丙基、2-嗎淋代乙基及 2-嘧啶-2-基乙基。“(雜環系基）C!-6烷氧基”之實例包括（雜環 系基）甲氧基、（雜環系基）乙氧基及（雜環系基）丙氧基。‘‘芳 基<^-6烷基”之實例包括苄基、2-苯乙基、2-苯丙基及3_苯丙 基。“芳氧基”之實例包括苯氧基及莕氧基。“C3_8環垸基，，之 實例包括環丙基及環己基。“Cw環烷基Cw烷基，，之實例包 括環丙基甲基及2-環己基丙基。“Cw烷氧基羰胺基，，之實例 包括甲氧基羰胺基及特丁氧基羰胺基。 在本申請書的範圍内，使用複合物術語說明含有一個以 上的官能度之基，如芳基C!·6烷基。以熟悉本技藝的人瞭解 的方式解釋這些術語。例如，芳基Cw烷基包含以芳基取代 iCw烷基，並且這樣的基包括苄基、2_苯乙基、孓苯丙基 及3-苯丙基。 本务明化合物適合的在醫藥上可接受之鹽係例如本發明 化合物的酸加成鹽（具有充份的鹼性），例如，具有例如無機 或有機杈之鉍加成鹽，例如，醋酸、氫氯酸、氫溴酸、硫 酸、磷酸、三氟醋酸、檸檬酸或馬來酸。此外，本發明^ 合物適合的在醫藥上可接受之鹽（具有充份的酸性）係鹼全 屬鹽（例如，鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如，鈣或鎂鹽/銨 鹽或供應身體上可接受之陽離子的具有機驗之鹽（例欺如，具 有甲基胺、二曱基胺、三甲基胺、六氫吡啶、嗎啉
羥乙基）胺）。 "V 可將式（I)化合物以式⑴化合物在活體内可水解之 活體内可水解之醯胺型式投藥。 -曰芝 84299 -17- 200400167 c括&基或喪基之式⑴化合物在活體内可水解之醋係例 如在人體或動物體内水解之在醫藥上可接受之鹽，以產生 母體酸或醇。對羧基適合的在醫藥上可接受之酯類包括c" 氧基甲基醋類（例如，f氧基甲基）、氧基甲基醋 類（例如，特戊醯氧基甲基）、酞基酯、。8環烷氧基羰氧基 Cw烷基酯類（例如，丨_環己基羰氧基乙基）、丨，3-二噁茂晞-2_ 酮基甲基酯類（例如，5_甲基义3_二噪茂H嗣基甲基）及 Cw烷氧基羰氧基乙基酯類（例如，^甲氧基羰氧基乙基）， 並可以在本發明化合物中的任何羧基上形成。 包括羥基之式（I)化合物在活體内可水解之酯包括無機酯 類（如磷酸酯）及α-醯氧基烷基醚類和相關的化合物，由於 其在活體内的酯斷裂水解作用，故得到母體羥基。醯氧 基烷基醚類之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯 氧基-甲氧基。形成髮基之在活體内可水解之酯的選擇包括 烷驢基、苯驗基、苯基乙醯基和經取代之苯醯基與苯基乙 fe基、燒氧黢基（以得到碳酸酯）、二垸基胺甲酿基和Ν_(Ν，Ν_ 二fe基胺基乙基）-Ν-烷基胺甲醯基（以得到胺基甲酸酯）、 Ν，Ν·二烷基胺基乙驗基及羧基乙醯基。在苯醯基上的取代 基實例包括來自環氮原子經由亞甲基連接至苯醯基環的3_ 或4-位置之嗎啉代及六氫吡畊基。 適合於包括羧基之式（I)化合物在活體内可水解之醯胺的 意義係例如N-Cufe基或Ν，Ν-二-Cu燒基驢胺（如Ν-甲基、 N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基_N-甲基或N，N-二乙 基酸胺）。 84299 -18- 200400167 邵份式⑴化合物可以具有肖掌性中心及/或幾何 中心（E-及Z·異構物）’ #然本發明包含具有職⑽‘活性 的所有旋光異構物、立體異構物及幾何異構物。 本發明係關於具有HDAC抑制活性的式⑴化合物任何及 所有的互變體型式。 %A、R、R2、R3、m、n和p之意義係進—步如下。 可在適當時以任何在以上或以下定義之意義、_請專利範 圍或具體實施例使用這些意義 %八係吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、嗎啉基、六氫 吡啶基、六氫吡畊基、噠畊基、吡畊基、嘍唑基、嘧嗯基 、噻嗯并嘧啶基、噻嗯并吡啶基、嘌呤基、三畊基、噁唑 基、响峻基或吱喃基，其中如果環Α包括—ΝΗ-部份時，則可 將氮視需要以選自K之基取代。 環A係毗啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉_8-基、嘧 啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嗎啉-4-基、六氫吡啶_4_ 基、六比淀-3-基、7^氫π比淀-2-基、六氫p比呼基、缝p井 -5-基、吡畊-6-基、嘧唑-2-基、嘧嗯-2-基、嘧嗯并[3,2d]嘧 啶基、嘧嗯并[3,2b]嘧啶基、噻嗯并[3,2b]吡啶基、嘌呤-6-基或三畊-6-基；其中如果環A包括-NH-部份時，則可將氮 視需要以選自K之基取代。 環A係吡啶基、喹琳基、嘧啶基、嗎琳基、六氫p比啶基、 六氫吡畊基、噠畊基、吡畊基、噻唑基或呋喃基。 環A係被淀-4-基、峨淀-3-基、p比淀-2-基、p奎琳-8-基、口達 喷-2-基、吃喃-3-基、嗎琳基、隹峻-2-基、喊淀-6-基、六 84299 -19- 200400167 氫峨淀-4-基或六氫峨畊-4-基。 環A係咐淀-4-基、峨淀-3-基、吨淀_2_基、p奎。林_8-基、六 氫外b淀-4 -基或六氫#b 17井-4 -基。 R1係在碳上的取代基，並選自卣基、胺基、Cl_6烷基、 氧基、Ν·(<^_6烷基）胺基、芳基、芳氧基、芳基Ci6境基 、雜環系基、（雜環系基）CN6燒基或（B-E-)基，其中可將包 括（B-E-)基之R1視需要在碳上以一或多個w取代；及其中如 果該雜環系基包括-NH-部份，則可將氮視需要以j取代； W係羥基、黢基、cN6烷基、CN6烷氧基、ν,Ν-CCu烷 基）2胺基或（B’-E’_)基，其中可將包括（B，-E，_)基之w視需要 在碳上以一或多個γ取代； Y和Z係獨互選自（|基、硝基、氰基、羥基、Ci 6烷氧基 、烷基h胺基或Cl_6烷醯胺基； G、J和K係獨立選自Cl-8烷基、c2 8晞基、Ci 8烷醯基、芳 基、芳基烷基或（雜環系基）Cn6烷基，·其中可將〇、；和& 視需要在碳上以一或多個q取代；及其中如果該雜環系基包 括-NH-部份時，則可將氮視需要以氫或Ci6烷基取代； Q係氰基、备基、Gw燒氧基、c^6燒gi氧基、Cu6燒氧羰 基、Ck烷氧羰胺基、芳基、芳氧基或（B ” _E ” _)基，其中可 將包括（β’’-e，，-)基之Q視需要在碳上以一或多個z取代； B、B和B係獨立選自C^-6烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、c3_8 環烷基、Cw環烷基烷基、芳基、芳基ei_6烷基、雜環系 基、（雜％系基）Cw烷基、苯基或苯基Ci-6烷基；其中可將b 、B和B視需要在碳上以一或多個D取代；及其中如果該雜 84299 -20- 200400167 環系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要以選自G之基取 代； E、E’和 E”係獨立選自 _N(Ra>、_〇_、_c(〇)〇_、-〇c(〇)_ 、-C(0)-、_N(Ra)C(0)-、_N(Ra)C(0)N(Rb)-、_N(Ra)C(0)0-、-OC(0)N(Ra)-、-C(0)N(Ra)-、-S(0)r …S02N(Ra)-、-N(Ra)S02- ，其中Ra和Rb係獨立選自氫或視需要以一或多個F取代之 Ci-6燒基，及r係〇_2 ; D和F係獨立選自^基、Ci_6烷氧基或n，n_(Ci_6烷基）2胺 基。 R1係在碳上的取代基，並選自氟基、氯基、胺基、甲基 、乙基、丙基、甲氧基、N-甲胺基、N_乙胺基、N-丙胺基 、N-丁胺基、苯基、莕乙基、六氫吨畊-1_基、六氫峨-1_基 /、氫峨咬-4-基、2-(硫甲基）喃淀-4-基、四氫吱喃-2-基甲 基、四氫吡喃-2-基甲基、1，2,5-噻二唑-3-基乙基、六氫吡 啶_1_基甲基、吡啶_2_基甲基或（B_E-)基，其中可將包括 (B-E-)基之R1視需要在碳上以一或多個界取代；及其中如果 該雜環系基包括-NH-部份，則可將氮視需要以j取代； w係羥基、甲基、乙基、乙氧基、N，N-(二乙基）胺基、 (二丁基）胺基或（B，-E，-)基，其中可將包括（B，_E，j基之~视 需要在碳上以一或多個Y取代； Y和Z係獨立選自氟基、氯基、溴基、硝基、氰基、羥基 、甲氧基、N，N-(二甲基）胺基或甲基羰胺基； 土 G、J和K係獨立選自甲基、乙基、丙基、戊基、2_甲丁基 、丁基、乙醯基、苄基、3-(吡咯-丨-基）丙基或吡咯烷 84299 -21 - 200400167 -(5S)-甲基；其中可將G、j和κ視需要在碳上以一或多個q 取代；及其中如果該雜環系基包括-NH_部份時，則可將氮 視需要以氫或甲基取代； Q係氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰氧基、甲氧基 羰基、特丁氧基羰胺基、苯基或（B，，_E，，_)基，其中可將包括 (Β’’-E”-)基之q視需要在碳上以一或多個z取代； B、B’和B”係獨立選自甲基、乙基、丙基、環己基、苯基 、午基、1，2,3,4-四氫ρ奎琳基、3-嗎琳代丙基、2-嗎琳代乙基 、2-吡咯烷-丨-基乙基、3-嗎啉代丙基、3-(4_甲基六氫吡畊小 基）丙基、2-六氫批淀-1-基乙基、3-六氫峨咬_ι_基丙基、外匕 淀-3-基甲基或咪唑-丨—基丙基；其中可將b、B，和B”視需要 在碳上以一或多個D取代；及其中如果該雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要以選自G之基取代； E、E’和 E” 係獨立選自-N(Ra)-、-〇_、_c(〇)_、_ΝίΚ：(〇)- 、-N(Ra)C(0)〇-;其中Ra係氫或視需要以一或多個F取代之 甲基； D和F係獨立選自氟基、甲氧基或乙氧基。 R1係氟基、氯基、胺基、甲基、甲氧基、3_嗎啉_4_基丙 胺基、（3-嗎啉-4-基）乙胺基、乙醯基、苄基、甲氧基羰甲基 、2-吡咯烷-1-基乙氧基、嗎啉代丙氧基、N_(2_氟苯基） 丙醯胺、4-(二乙胺基）苯基羰甲基、3_(‘甲基六氫吡畊 基）丙胺基、2-六氫吡畊-1-乙胺基、2_[n，n_(二乙基）胺基] 乙胺基、吡啶-3-基甲胺基、3-六氫吡啶基丙胺基、咪唑 -1-基丙胺基、3-甲氧基丙胺基、3_嗎啉代丙胺基、六氫吡 84299 -22- 200400167 畊-1-基、N-乙胺基、4-甲基六氫吡畊-1-基、1-(3-苯氧基） 丙基、1-(3 -夜苯基）甲基、1-(4 -氰苯基）甲基、四氫咬喃_2_ 基甲基、1-(3-节氧基）丙基、3 -甲氧基爷基、2,3-二輕丙基 、2-(甲基羰氧基）乙基、3-(吡咯-1-基）丙基、1-[3-(2-甲氧基 乙氧基）]丙基、2-(4-乙醯胺基苯氧基）乙基、2-(特丁氧基羰 胺基）乙基、2-(特丁氧基羰胺基）丙基、2-[(2-甲氧基苯基） 氧基]乙基、（1，2,3,4-四氫4：琳-1-基）乙醯基、2-[N-(2-氟苯 基）乙胺]乙基、甲乳基幾甲基、2-(乙氧基）乙基、4-甲基 戊-3-晞基、四氫吡喃-2-基甲基、l-(2S)-2-甲丁基、4-(爷氧 基）丁基、2-[4-(硝基）苯氧基]乙基、2-[N，N-(二丁基）胺基] 乙胺基、3-[(N-甲基·Ν-苯基）胺基]丙胺基、N-3-[2-(二甲胺 基）乙氧基]丙胺基、2-[4-(乙醯胺基）苯氧基]乙基、2-[4-(羥 基苯氧基）]乙基、1，2,5-嘧二唑-3-基乙基、六氫吡啶-1-基甲 基、2-[4-(氯基）苯氧基]乙基、吡咯烷酮-(5S)_甲基、苯基 胺基羰氧基甲基、環己胺基羰氧基甲基、2-(甲硫基）-嘧啶_4_ 基或吡啶-2-基甲基。 R1保鹵基、胺基、Cw烷基、C!-6烷氧基、Cw烷醯氧基、 N-(CN3烷基）胺基、基）2胺基、Cu烷醯基胺基、 N-(CN3燒基）胺甲藏基、N，N-(CN3燒基）2胺甲驢基。 R1係鹵基、胺基、C!-6烷基或cK6烷氧基。 R1係鹵基、胺基、甲基或甲氧基。 m係0、1、2、3或4;其中R1之意義可以相同或不同。 m係0、1或2;其中R1之意義可以相同或不同。 m係0或1。 84299 -23- 200400167 m係0。 m係1。 R2係卣基。 R2係氟基或氯基。 R2係氟基。 η係0、1或2 ;其中R2之意義可以相同或不同。 η係0或1。 η係0。 η係1。 R3係胺基或羥基。 R3係胺基。 R3係輕基。 R4係鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基 、胺基、幾基或胺甲醯基。 R4係鹵基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。 R4係基。 p係0、1或2 ; P係0或1。 p係0 〇 P係1 〇 因此’在本發明附加的觀點中
因此， (如以上所述），其中： 環A係吡啶基、喳啉基、叫嘴爲 其係提供式（I)化合物 口比口定基、ττ氫卩比卩井基、建卩井爲 ;、嘧啶基、嗎啉基、六氫 P比呼基、p塞也基、喧嗯基 84299 -24- 200400167 、邊嗯并喊淀基、嘧嗯并吡啶基、嘌呤基、三畊基、噁唑 基、外b峡基或吱喃基；其中如果環A包括_NH_部份時，則可 將氮視需要以選自K之基取代； R1係在碳上的取代基，並選自由基、胺基、Ci 6烷基、Gw 烷氧基、N-(Cl_0烷基）胺基、芳基、芳氧基、芳基ci6烷基 # I系基、（庫環系基）cl e燒基或（b_e_)基，其中可將包 括（B-EO基之R1視需要在碳上以一或多個w取代；及其中如 果該雜環系基包括-NH_部份，則可將氮視需要以；取代； w係羥基、巯基、Cl-6烷基、Ci_6烷氧基、N，N-(Ci 6烷 基）2胺基或基，其中可將包括（B，_E，_)基之w視需要 在碳上以一或多個Y取代； y和z係獨互選自鹵基、硝基、氰基、羥基、^完氧基 N’N_(Ck6燒基）2胺基或CN6垸醯胺基； J和K係獨乂選自Ci_8燒基、Cw烯基、燒醯基、芳 基芳基C!4烷基或（雜環系基）烷基；其中可將G、】和尺 視而要在蚊上以一或多個Q取代；及其中如果該雜環系基包 括部份時’則可將氮視f要以氫扣成基取代； Q係氰基、羥基、Ci·6烷氧基、烷醯氧基、6烷氧羰 基Cl-6烷氧羰胺基、芳基、芳氧基或（b，，_e，，_)基，其中可 私匕括（B _E ·)基之Q視需要在碳上以一或多個z取代； 矛B係獨立選自Cn坑基、c：2-6晞基、c2-6炔基、c3-8 衣烷基C3·8%烷基Cw烷基、芳基、芳基烷基、雜環系 (4裒系基）Cl.6烷基、苯基或苯基Ci-6烷基；其中可將B B和B視需要在碳上以一或多個D取代；及其中如果該雜 84299 -25- 200400167 環系基包括-NH·部份時，則可將氮視需要以選自G之基取 代； E、E，和 E” 係獨立選自·N(Ra)_、_〇、_c(〇)〇、_〇c(〇)_ > -C(O). > -N(Ra)C(0)- . -N(Ra)C(0)N(Rb). . «N(Ra)C(0)0- 0C(0)N(R )-、-C(0)N(Ra)-、-S(0)r-、-S02N(Ra)-、-N(Ra)S〇2- •，其中Ra和Rb係獨立選自氫或視需要以一或多個F取代之 Cb6说基，及r係〇_2 ; D和F係獨立選自_基、Ci·6烷氧基或N，N_(Cw烷基胺 基； m係0、1、2、3或4;其中R1之意義可以相同或不同； R2係氟基或氯基； η係0、1或2，其中R2之意義可以相同或不同； R3係胺基或羥基； R4係鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基 、胺基、羧基或胺甲醯基； Ρ係〇、1或2 ;其中R4之意義可以相同或不同； 或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或酸胺。 因此’在本發明附加的觀點中，其係提供式化合物 (如以上所述），其中： 環Α係吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喳啉-8-基、嘧 啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嗎啉_4_基、六氫吡啶-4-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡畊-4-基、噠畊 -5-基、吡畊-6-基、嘧唑-2-基 '嘧嗯基、噻嗯并[3,2d]嘧 啶基、噻嗯并[3,2b]嘧啶基、喳嗯并[3,2b]吡啶基、嘌呤-6- 84299 -26- 200400167 基或二喷-6-基，其中如果j募A包括-NH-部份時，則可將氮 視需要以選自K之基取代； R係在碳上之取代基，並選自氟基、氯基、胺基、甲基 、乙基、丙基、甲氧基、N-甲胺基、N-乙胺基、n_丙胺基 、N_丁胺基、苯基、萘乙基、六氫吡畊-丨_基、六氫吡啶-^ 基、六氫说淀-4-基、2-(硫甲基）嘧啶-4-基、四氫吱喃-2-基 甲基、四氫吡喃-2-基甲基、ι，2,5-噻二唑—3-基乙基、六氫 吡啶-1-基甲基、吡啶-2-基甲基或（B-E-)基，其中可將包括 (B-E-)基之R1視需要在碳上以一或多個w取代；及其中如果 该雜環系基包括-NH-邵份’則可將氮視需要以j取代； W係無基、甲基、乙基、乙氧基、N，N_(二乙基）胺基、N,N_ (二丁基）胺基或（B’-E’_)基，其中可將包括（B、E，_)基之w視 需要在碳上以一或多個γ取代； Y和Z係獨立選自氟基、氯基、溴基、硝基、氰基、羥基 、甲氧基、N，N-(二甲基）胺基或甲基羰胺基；
G、J和K係獨立選自甲基、乙基、丙基、戊基、2_甲丁基 、丁基、乙醯基、芊基、3-(吡咯_丨_基）丙基或吡咯烷-2_酮 -(5S)-甲基；其中可將G、】和&視需要在碳上以一或多個Q 取代’及其中如果該雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮 視需要以氫或甲基取代； Q係氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰氧基、甲氧基 羰基、特丁氧基羰胺基、苯基或（B，，_E”_)基，其中可將包括 (B -E -)基之q視需要在碳上以一或多個z取代； B、B和B”係獨立選自甲基、乙基、丙基、環己基、苯基 84299 -27- 200400167 、芊基、1，2,3,4-四氫喹啉基、3-嗎啉代丙基、2-嗎啉代乙基 、2-吡咯烷-1-基乙基、3-嗎啉代丙基、3-(4-甲基六氫吡呼 -1-基）丙基、2-六氫叶b淀-1-基乙基、3-六氫p比淀-1-基丙基、 p比淀-3-基甲基或咪吐-1-基丙基；其中可將b、B，和B”視需 要在碳上以一或多個D取代；及其中如果該雜環系基包括 -NH_邵份時，則可將氮視需要以選自〇之基取代； E、E’和 E”係獨立選自-N(Ra)_、-〇 …—、ΝΗ(：：(〇)- 、-N(Ra)C(〇)〇-;其中Ra係氫或視需要以一或多個F取代之 甲基； D和F係獨立選自氟基、甲氧基或乙氧基。 m係0、1或2,其中R1之意義可以相同或不同； r2係氟基； η係0或1 ; r3係胺基； r4係鹵基； /、丨或2 ,其中R4之意義可以相同或不同； S1. 或其在醫藥上可接受之鹽類或在活體内可水解之酯或 〇 本％明的另一個_ 任何 ㈣賴中，本發明較佳的具體實施例係 只例或其在醫雜卜一 之酯或醯胺。在货木上可接受之鹽或在活體内可水解 在本發明的另一個 醫藥上可彳、、心、 "、中，其係提供式（I)化合物或其在 钱雙之鹽。 本發明的另—Μ 4 84299 觀點係提供一種製備式（I)化合物或其在 -28- 200400167 醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯的方法，該方法 (其中環A、R1、R2、R3、R4、m、η和p係如式（I)之定義，P会 非有其它另外的指定）包含： (a)式（II)化合物 (R2)n
(其中X係反應基）與式（III)化合物
(其中L1和L2係配合基）的反應； (b)式（IV)化合物 (R2)n
(其中L1和L2係配合基）與式（V)化合物
84299 -29- (V) 200400167 (其中x係反應基）的反應；或 (c)式（VI)化合物 h2n
(VI) 與式（VII)化合物
(VII) 在4-(4,6-二甲氧基-l，3,5-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鎮氯化物 的存在下反應； 然後若必要時： i)將式⑴化合物轉化成另一個式⑴化合物；及/或 ϋ )除去任何保護基。 適合於方法（a)、（b)或（c)之驗係例如有機胺驗（如例如峨 4、2,6-盧剔淀、可力丁、4-甲胺基外I：淀、三乙胺、嗎淋、 N-甲基嗎啉或二氮雜雙環[5·4〇]十一 _7_烯、或例如鹼或鹼 土 i屬灰故鹽或氫氧化物（例如，碳酸鈉、碳酸_、瑷酸舞 、氫氧化鈉或氫氧化鉀）、或例如鹼金屬氫化物（例如，氫化 鈉）或金屬烷醇化物（如乙醇鈉）。 通合的反應性基幻系例如齒基、烷氧基、芳氧基或磺醯氧 84299 -30- 200400167 基，例如，氯基、溴基 '甲氧 外卜 一产 乳基、丰氧基、甲烷磺醯氧基 、二氣甲烷磺醯氧基或甲苯_4•碏 — ，、fe虱基。方便在週合的惰 性洛劑或稀釋劑的存在下進 ^ 丁反應’例如，燒醇或酯（如甲 醉、乙醇、異丙醇或醋酸乙 .,^ 酉）鹵化溶劑（如二氯甲烷、氯 仿或四氯化碳）、醚（如四氫. ^ 飞夭南、込2·二甲氧基乙烷或M- 一 V、烷）、芳族溶劑（如γ苯） , ;Λ 一極性溶劑（如Ν，Ν-二甲基甲 醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν Τ暴％吡哫-2-酮或二Τ基亞 颯。方便在例如1〇至25(rc之 乾圍内的溫度下進行反應，以 在40至8〇°C之範圍内較佳。 適合在删原子上存在的配合基^2之意義包括例如幾 基、U-4C)燒氧基或（1_6〇燒基配合基，例如，舰、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧其於 巧虱基、丁虱基、甲基、乙基、 丙基、異丙基或丁基配合基。另 土力選擇係可將配合基L1及 L和與彼附著之硼原子一起形成環。例如，可以^2一 ㈣氧基，如’氧基乙撐氧基或氧基 二甲撐氧基，或和與彼附著之硼斥早 j原予一起形成環系硼酸酯 基。 週合於方法（a)或（b)之觸媒包括例如金屬觸媒，如鈀⑼ 、把W、鎳⑼或鎳⑻觸媒，例如，四個（三苯騰）麵⑼、 氯化鈀（II)、溴化鈀（II)、氯化雙（三苯膦）鈀（11)、四個（三苯 膦）鎳（0)、氯化鎳（II)、溴化鎳（11)或氯化雙（三苯膦）鎳（11) 。此外，可以方便加入自由基引發劑，例如，偶氮化合物 ，如偶氮（雙異丁腈）。 應認知的是可在以上所述之方法或之前或之後立即以標 84299 -31 - 200400167 準的芳族取代反應引入或以熟知的官能基改良作用產生在 本發明的化合物中特定的各種環取代基，並將其囊括在本 發明的方法觀點中。這些反應及改良作用包括例如以芳族 取代反應、取代基的還原作用、取代基的燒基化作用及取 代基的氧化作用方式引入取代基。在化學技藝中熟知這些 步驟的試劑及反應條件。芳族取代反應的特殊實例包括使 用濃縮硝酸引入硝基、使用例如醯基南及路易士酸（如三氯 化銘）在弗瑞迪-克來福特（Friedel Crafts)條件下引入酸基、 使用烷基1¾及路易士酸（如三氯化鋁）在弗瑞迪_克來福特條 件下引入烷基及引入_基。改良作用的特殊實例包括將硝 基以例如以鎳觸媒之觸媒氫化作用或以鐵在氫氯酸的存在 下以加熱處理的方式轉化成胺基；包括將烷硫基氧化成烷 基亞硫醯基或烷磺醯基。 也應認知的是在本文所述之部份反應中可能需要/希望 保護在化合物中任何敏感的基。可以根據標準的實地應用 使用熟知的保護基（以例證為目的參閱T· w.袞恩（Green)之 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)目此，如果反應物包括如胺基、I基或經基之類的 基時’則可能希望保護在本文所述之部份反應中的基。 適合於胺基或烷胺基之保護基係例如醯基（例如，烷醯 基，如乙醯基）、燒氧羰基（例如，甲氧羰基、[氧幾基或特 丁氧羰基）、芳基甲氧羰基（例如，爷氧基羰基）或芳驢基（例 如，苯醯基）。用於以上的去保護基之去保護條件有必要隨 選擇的保護基而改變。因此，例如，例如以適合的驗(如驗 84299 -32- 200400167 金屬氫氧化物，例如，氫氧化經或鋼）之水解作用可以除去 醯基（如烷醯基或烷氧羰基或芳縫基）。另—選擇係例 合的酸（如氳氯酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸）處理可以除去酉备 基（如特丁氧基羰基），及例如以經過觸媒（如在碳上的鈀）之 氫化作用或以路易士酸(例如’參(三氟醋酸酯)硼)處理可： 除去爷氧基羰基。適合於一級胺基的另一保護基係例如以 *克基胺(例如，二甲胺基丙胺基)或以處理可以除去輪 通合於幾基之保護基係例如酿基（例如，燒醯基，如乙酸 基）、芳醯基（例如，苯醯基）或芳甲基（例如，苄基）。用^ =上的去保護基之純護條件有必要隨選擇的保護基而改 變。因此’例如，例如以適合的鹼(如鹼金屬氫氧化物，例 ϋ氧化ϋ或峨水解作用可以除切基（如燒醯基或芳 ^基)。另-選擇係例如以經過觸媒(如在碳上的鈀)之氫化 作用可以除去芳甲基（如芊基）。 適合於羧基之保護基係例如酿化基，例如甲基或 以例如以驗（如氫氧化伙水解作用除去），或例如特 =如以酸(例如，有基酸，如三氣酷酸)處理方式除 ，或例如节基(可以例如以經過觸媒(如在碳上 化作用除去）。 、 可在合成作用的任何慣爾 L、用步知中使用在化學技藝中熟知 的丨貝用技#除去保護基。 可以使用以下的檢㈣量本發明的化合物作為hdac抑 84299 • 33 - 200400167 制劑、作為來自以人類子宮頸癌細胞株HeLa製備的核萃取 物匯聚之組蛋白脫乙醯酶之活體外抑制劑、作為在Hi5昆蟲 細胞中產生的重組體人類HDAC1之活體外抑制劑及作為在 全細胞中的組蛋白H3乙醯化作用之活體外謗發劑之效應。 (a) 匯聚之組蛋白脫乙醯酶之活體外酵素檢定 篩選抗來自以人類子宮頸癌細胞株HeLa製備的核萃取物 匯聚之組蛋白脫乙醯酶之HDAC抑制劑。 在40微升之反應中進行脫乙醯酶檢定。將在1 5微升反應 緩衝液（25微克分子量TrisHCl(pH 8)、137微克分子量NaCl 、2.7微克分子量KC1、1微克分子量MgCl2)中稀釋的2.5微克 核萃取物或只與緩衝液（5微升）或與包括化合物之緩衝液（5 微升）在室溫下混合30分鐘。接著將在20微升緩衝液中稀釋 的25微克分子量fluor-de-lys基質（拜爾莫（Biomol))加入反應 中及在室溫下培育1小時。以加入等體積（40微升）之包括2 微克分子量三克史它汀A之Huor de lys顯影劑（拜爾莫）終止 反應。允許反應在室溫下經30分鐘顯影，並接著在3 60毫微 米之激發波長及465毫微米之放射波長測量螢光。以完成各 個化合物之服藥反應曲線及測定造成最大信號（沒有任何 抑制劑控制品）降低50%之抑制劑濃度的方式測定HDAC酵 素抑制劑之IC5G值。 (b) 重組體HD AC 1之活體外酵素檢定 篩選抗在Hi5昆蟲細胞中產生的重組體人類HDAC 1之 HDAC抑制劑。在基因的C-末端上以FLAG標籤選殖及使用 來自SIGMA(A2220)之抗FLAG M2瓊脂糖以親和性純化酵 84299 -34- 200400167 素。 在50微升之反應中進行脫乙醯酶檢定。將在15微升反應 緩衝液（25微克分子量TrisHCl(pH 8)、137微克分子量NaCl 、2.7微克分子量KC1、1微克分子量MgCl2)中稀釋的75毫微 克酵素或只與緩衝液（5微升）或與包括化合物之緩衝液（10 微升）在室溫下混合30分鐘。接著將在25微升緩衝液中稀釋 的50微克分子量fluor-de-lys基質（拜爾莫）加入反應中及在 室溫下培育1小時。以加入等體積（50微升）之包括2微克分子 量三克史它汀A之fluor de lys顯影劑（拜爾莫）終止反應。允 許反應在室溫下經30分鐘顯影，並接著在360毫微米之激發 波長及465毫微米之放射波長測量螢光。以完成各個化合物 之服藥反應曲線及測定造成最大信號（沒有任何抑制劑控 制品）降低50%之抑制劑濃度的方式測定HDAC酵素抑制劑 之IC5G值。 (c)在全細胞中的組蛋白脫乙醯酶之活體外酵素檢定 使用免疫組織化學進行在全細胞中的組蛋白H3乙醯化作 用及使用€611〇111。3八^}^〇&11分析。將549個細胞以1\104個 細胞/井接種在96井中及允許以隔夜黏附。將彼等以抑制劑 處理24小時及接著在tris緩衝之食鹽水（TBS)中的1.8%甲醛 中固定1小時。將細胞以冰冷的甲醇經5分鐘浸透，以TBS 沖洗及接著在TBS 3%低脂奶粉中阻斷90分鐘。接著將細胞 以對在TBS 3%奶粉中以1比500稀釋之乙醯化組蛋白 H3(Upstate#06-599)具特異性之多株抗體培育1小時。將細胞 以TBS沖洗3次及接著以在TBS 1%牛血清蛋白 84299 -35 - 200400167 (Sigma#B691 7)中的螢光結合之次抗體（分子探針（Molecular Probes)#Al 1008)& Hoechst 333542(1 微克 / 毫升）（分子探針 #H3570)培育1小時。以TBS沖洗3次，以除去未結合抗體， 在最後將100微升TBS加入細胞中，並將平板密封及使用
以完成各個化合物之服藥反應曲線及接著測定造成最大 信號（參考化合物控制品-三克史它汀A(Sigma))降低50%之 抑制劑濃度的方式測定HDAC抑制劑之ec5g值。 雖然式（I)化合物之樂理特性係隨如預期的結構變化而改 k:，但疋通常可在一或多個以上的試驗（a)及（b)中證明以下 濃度或服藥量之式I化合物具有的活性： 減驗（a) 在範圍内的IC5〇 ’例如，<$ 〇 · 〇微克分子旦· 試驗（b):-在範圍内的1C 試驗（c):-在範圍内的1C 5〇，例如，<2.5微克分子量；
解之目旨或驢胺。
或灌入）之戮囷落液、懸浮液或乳液型式、 或乳膏型式或直腸投藥之栓劑型式。 備以上的組 通常可以使用慣用的賦形劑以慣用的方式製 合物。 84299 -36- 200400167 正”將式⑴化合物以每平方公尺動物身體面積計 5-5000 t克之範園内的單位劑量投予溫血動物，即 0.1-100¾克/公斤，其正常係提供有效治療劑量。單位 (如藥片或膠囊）綠赍巧& 7 Η ^ ^ 義）、、工吊包括例如i-250毫克活性成份。以 在1-50毫克/公斤夕r R 1 丨义用 a汴炙軏圍内的日劑量較佳。但是，日 必要依據欲治疼士总士 ., 燎乏佰王、特殊的投要路徑及欲治療之 嚴重性而改變。因士 丙 口此可由治療任何特殊病人之醫師決宕 適宜的劑量。 & «等!Λ現在本發明疋義之化合物或其在醫藥上可接受之 鹽或在活體内可水解之自旨或《係有效的細胞週期抑制劑 (抗^胞增殖劑），咸信該特性源自於彼2HDAC抑制特性。 吾等也相信本發明的化合物可以涉及血管生成之抑制作用 、細胞调零之活化作用及分化作用。因此，期待本發明的 化合物有用於治療只以或部份以HDAC酵素介人之疾病或 醫學病況’即可以使用化合物在需要這種治療之溫血動物 中產生HDAC抑制效應。於是本發明的化合物係提供一種以 HDAC酵素之抑制作用為特徵；纟療惡性細胞增殖作用之方 法，、即可以使用化合物產生只以或部份以HDAC抑制作用介 入之抗增殖效應。 ，根據本發明的一個觀點，其係提供在以治療法治療人體 或動物體之方法中使用的如以上定義之式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺。 因此’根據本發明進一步的觀點，其係提供作為藥劑使 用之如以上定義之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽或 84299 -37- 200400167 在活體内可水解之酯或醯胺。 根據本發明進一步的_點 7硯點其係提供如以上定義之式（I) 化合物或其在醫藥上可接受之 、、 <|或在活體内可水解之酯或 酉跋胺製造在溫血動物中（如人 π八4)用於產生HDAC抑制效應 之藥劑的用途。 根據本發明該觀點進一步 一 乂）特點，其係提供一種在需要 這種治療之溫血動物中Γ如人 、 奶Τ (如人類）產生HDAC抑制效應之方 法，其包含以有效劑哥夕士^L a、， 一 如以上疋義之式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽或立、、去_ ^ 4在活肢内可水解之酯或醯胺投予該動 物。 根據本發明進一步的勤 々硯；’其係提供如以上定義之式（I) 化口物或其在冒樂上可接受之鹽或在活體内可水解之醋或 驗胺製造在溫血動物中（如人類）用於產生細胞週期抑制（抗 細胞增殖）效應之藥劑的用途。 、根據本發明該觀點進一步的特點，其係提供一種在需要 這種治療之溫血動物中（如人類）產生細胞週期抑制（抗細胞 增殖)政應《万法’其包含以有效劑量之如以上定義之式⑴ 化合物或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之醋或 酉③胺投予該動物。 根據本發明該觀點的附加特點，其係提供一種在需要這 種治，之溫血動物中（如人類）治療癌症之方法，其包含以有 效d里乏如以上疋義之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 豫或在活體内可水解之酿或酿胺投予該動物。 根據本發明進-步的特點，其係製造用於治療癌症之藥 84299 -38- 200400167 劑的如以上定義之式⑴之74a化合物或其在醫藥上可接受 之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺。 、根據本發明該觀點的附加特點，其係提供用於治療癌症 尤如以上定義之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽或在 活體内可水解之酯或醯胺。 在本發明進一步的觀點，其係提供如以上定義之式⑴化 合物或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酿或醢 胺製造用於治療肺癌、直腸癌、乳癌、攝護腺鹽、淋巴瘤 及白血病之藥劑的用途。 、在本發明進-步的觀點’其係提供一種在需要這種治療 <Μ血動物中（如人類）治療肺癌、直腸癌、乳癌、攝護腺鹽、 淋巴瘤或白血病之方法，其包含以有效劑量之如以上定義 之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解 之醋或酿胺投予該動物。 可以本發明治療之癌症包括食道癌、骨髓瘤、肝細胞癌 夷臟癌和子会，員癌、依次氏瘤（Ewing，s)、腎上腺神經母 細胞瘤、卡波西肉瘤(Kap〇sis)、#巢癌、乳癌、直腸癌、 才砰4腺癌、膀胱癌、黑色瘤、肺癌[包括非小細胞肺癌 (NSCLC)及小細胞肺癌（SCLC)]、胃癌、頭部和頸癌、腦瘤 、淋巴瘤及白血病。 進一步提供在治療發炎性疾病、自體免疫性疾病及過敏 性/異位性疾病之方法中使用的如以上定義之式⑴化合物 、或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺。 特别如供在治療關節發炎（尤其係類風濕性關節炎、骨關 84299 -39- 200400167 節炎及痛風）、胃腸道發炎（尤其係發炎性腸道疾病、潰瘍性 結腸炎及胃炎）、皮膚發炎（尤其係牛癖、濕疹、皮膚炎）、 多發性硬化症、動脈粥樣硬化症、脊椎關節病變（僵直性脊 椎炎、乾癖性關節炎、與潰瘍性結腸炎有關連的關節炎）、 與AIDS有關的神經病變、全身紅斑性狼瘡、氣喘病、慢性 阻▲性肺邵疾病、支氣管炎、胸膜炎、成人呼吸壓迫徵候 群敗血症及急性和慢性肝炎（或病毒、細菌或毒性）之方法 中使用的如以上定義之式⑴化合物、或其在醫藥上可接受 之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺。 進一步提供用作治療發炎性疾病、自體免疫疾病及過敏 性/異位性疾病之藥劑的如以上定義之式⑴化合物、或其在 醫樂上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺。 特刎提供用作治療關節發炎（尤其係類風濕性關節炎、骨 關即炎及痛風）、胃腸道發炎（尤其係發炎性腸道疾病、潰瘍 性結腸炎及胃炎）、皮膚發炎（尤其係牛癖、濕療、皮膚炎) '多發性硬化症、動脈粥樣硬化症、脊椎關節病變（僵直性 月椎炎、乾癖性關節炎、與溃療性結腸炎有關連的關節炎) 、與AIDS有_神經病變、全身紅斑性狼瘡、氣喘病、慢 性阻塞性肺部疾病、支氣管炎、胸膜炎、成人今吸恩返: 候群、敗血症及急性和慢性肝炎（或病毒、細菌或毒性）之藥 剑的如以上疋義《式⑴化合物、或其在醫藥上可接受之鹽 或在活體内可水解之酯或醯胺。 a 心進一步提供如以上定義式⑴化合物、或其在醫藥上可接 又炙I或在活内可水解之酯或醯胺製造用於治療發炎性 84299 -40- 200400167 疾病、自體免疫疾病及過敏性/異位性疾病之藥劑的用途。 如以上所述，用於治療或預防治療特殊的細胞增殖疾病 需要的劑量大小有必要依據欲治療之宿主、投藥路徑及欲 治療之疾病的嚴重性而改變。擬議在例如1-100毫克/公斤之 範圍内的單元劑量，以1 - 5 0毫克/公斤較佳。 可以使用以上定義之HDAC抑制活性作為單獨治療法或 可以包含除了本發明的化合物之外的一或多種其它物質及 /治療劑。可以同時、依序或分開投予各個治療組份的方式 達成這種共同治療。在醫學腫瘤學領域中，正常的實地應 用係使用不同的治療劑型之結合物治療每一個有癌症之病 患。在醫學腫瘤學中，除了以上定義之細胞週期抑制治療 劑之外的這種共同治療的其它組份（類）可以係：手術、放射 治療法或化學治療法。這種化學治療法可以包括一或多種 以下的抗腫瘤劑類別·· (i) 以與那些以上定義之機制相同或不同的機制起作用的 其它細胞週期抑制劑，例如，週期素依賴性激酶（CDK)抑制 劑，特別係CDK2抑制劑； (ii) 細胞抑制劑，如抗雌激素（例如，塔莫西芬（tamoxifen) 、托瑞米芬（toremifene)、雷洛西芬（raloxifene)、屈洛西芬 (droloxifene)、破西芬（iodoxyfene))、孕激素類（例如，甲地 孕嗣醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如，安美達鍵（anastrozole) 、利曲吐（letrozole)、伏若峻（vorozole)、依曼適達 (exemestane))、抗孕激素類、抗雄激素（例如，氟魯塔麥德 (flutamide)、尼魯塔麥德（nilutamide)、畢卡魯塔麥德 84299 -41 - 200400167 (bicalutamide)、環丙氯地孕酮醋酸鹽（cyproterone Acetate)) 、LHRH激動劑和拮抗劑（例如，高舍瑞林醋酸鹽（goserelin acetate)、路普利德（luprolide))、睪甾酮5 α -二氫還原酶抑 制劑（例如，柔沛（finasteride))、抗侵略劑（例如，金屬蛋白 酶抑制劑（如瑪瑞馬斯特（marimastat)和尿激酶纖維蛋白溶 原活化劑受體機能抑制劑）及生長因子機能抑制劑（這種生 長因子包括例如血管内皮生長因子、表皮生長因子、以血 小板衍生之生長因子和肝細胞生長因子，這種抑制劑包括 生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪胺酸激酶抑制劑和 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑）； (iii)在醫學腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥物和其結合 物，如抗代謝物（例如，抗葉酸劑（如氨甲蝶呤）、氟嘧啶類 (如5-氟尿嘧啶）、嘌呤和腺:y：類似物、胞嘧啶阿拉伯糖甞） 、抗腫瘤抗體（例如，蒽環黴素類（anthracyclines)(如阿黴素 (doxorubicin)、柔紅黴素（daunomycin)、表阿黴素（epirubicin) 和艾達黴素（idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、更生霉 素（dactinomycin)、光神黴素（mithramycin))、銘衍生物（例如 ’川員氣氨舶（cisplatin)、卡銘（carboplatin)、燒基化試劑（例 如，氮芥（nitrogen mustard)、梅爾法蘭（melphalan)、苯丁酸 氮芬（chlorambucil)、馬利蘭（busulphan)、環磷驢胺、異環 磷醜胺（Ifosfamide)、亞硝基尿素（nitrosoureas)、ρ塞替喊 (thiotepa))、抗有絲分裂劑（例如，長春花生物驗（vinca alkaloids)(如長春新驗）和紫杉類（taxoids)(如紫杉醇、Μ癌易 (taxotere)))、拓樸異構酶抑制劑（例如，表鬼臼脂素，如順 84299 -42- 200400167 銷（etop〇side)和鬼臼魂吩芬（tenip〇side))、安 p丫症（amsacrine) 、抬撲特肯（topotecan)); (iv) 以與那些以上定義之機制不同的方式作用的抗血管 生成劑（例如，受體酪胺酸激酶，如Tie-2、整合素αν03機 目匕抑制劑、血管阻斷素（angi〇statin)、瑞柔素（raz〇xin)、沙 利賣邁（thalidomide))，並包括血管標的劑；及 (v) 分化劑（例如，視黃酸及維它命〇)。 根據本發明的該觀點，其係提供一種醫藥產品，其包含 如以上定義之式⑴化合物及用於共同治療癌症之如以上定 “之附加的抗腫瘤物。 除了彼等在治療醫學中的應用之外，式⑴化合物及彼在 醫樂上可接雙之鹽類或在活體内可水解之酯或醯胺也用作 發展用於評估抑制劑在實驗動物中（如貓、狗、兔子、猴子、 老鼠及鼷氣）的細胞週期活性效應之活體外及活體内試驗 系統及使其標準化之藥理工具，成為研究新治療劑的一部 份。 為了謂者的利益，在以本文說明含有式⑴化合物之醫藥 組合物、或作為藥劑之式⑴化合物的應用、或式⑴化合物 在治療法中的用途、或式⑴化合物在製造藥劑中的用途或 式⑴化合物在治療癌症中的用途時，則當然式⑴化合物的 定義包括化合物 Ν-(2·胺基-6-羥苯基）_4_(1_甲基高六氫吡畊基）苯甲醯胺； Ν(2胺基6-甲基苯基）_4-(ΐ -甲基高六氫吡畊_4_基）苯甲醉 胺； " 84299 -43 - 200400167 N - (2 -胺豕基）-4-(1-特丁氧基援基咼ττ氣p比p井-4 -基）苯甲酉藍 胺，及N-(2 -胺苯基）-4-(1-甲基南六氯？比。井-4-基）苯甲i薇胺。 現在將在以下的實例中例證本發明，其中通常： (i) 在室溫下（即在17至25°C之範圍内）及惰性氣體下（如氬 氣）進行操作，除非有其它另外的說明； (ii) 以在真空中的旋轉蒸發作用進行蒸發及在以過濾除 去殘餘固體之後進行整理步驟； (iii) 在獲自德國達姆斯塔特（Darmstadt)之E.莫克（Merck) 的 Merck Kieselgel二氧化石夕（Art. 9385)或 Merck Lichroprep RP-18(Art· 9303)反相二氧化矽上完成管柱色層分離法（以 閃蒸步騾）及中壓液相色層分離法（MPLC);或在C18反相二 氧化硬上（例如，在Dynamax C-18 60埃之製備性反相管柱 上）完成液相色層分離法（HPLC); (iv) 在表示產量時，則其未必係可獲得的最大量； (v) 通常以核磁共振（NMR)及/或質譜技術確認最終的式 ⑴產物之結構；使用平台分光計獲得快速原子撞擊（FAB) 質譜數據，並在適當時，收集或正離子數據或負離子數據 •，以5值測量NMR化學漂移值[使用在400 MHz之磁場強度 操作之JeolJNMEX400分光計、在 300 MHz之磁場強度操作 之Varian Gemini 2000分光計或在300MHz之磁場強度操作 之Bruker AM3 00分光計測定質子磁共振光譜];使用以下的 縮寫·· s，單重；d，雙重；t，三重；q，四重；m，多重；br，寬； (vi) 通常未將中間物完全特徵化，並以薄層色層分離法、 HPLC、紅外線（IR)及/或NMR分析評定純度； 84299 -44 - 200400167 (vii) ：ii點未經权正，並使用Mettier SP62自動化溶點裝置 或油浴裝置測量；在自慣用的單一有機溶劑（如乙醇、甲醇 、丙酮、醚或己奴）或摻合溶劑結晶之後測定最終的式⑴產 物之熔點； (viii) 使用以下的縮寫： DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 THF四氫吱喃 實例1 N-(2-胺苯基）-4-吡啶-4-基苯甲醯胺 知—特丁氧基羰基胺苯基）-4-峨淀-4-基苯甲酸胺（方 法1，100¾克，0.26毫莫耳）、ι，4-二噁烷（2毫升）及在二噁 烷（2耄升）中的4克分子量氯化氫溶液在室溫下攪拌約2〇小 時。以過濾收集所得沉殿物，以異己燒及二乙醚清洗，並 在真空中乾燥’以得到成為其鹽酸鹽之標題化合物（43毫克 ，46%) ·’ NMRjLil： (DMSO-d6) 7.31(m，2H)，7.39(t，1H)， 7.54(t，1H)，8.17(d，2H)，8.30(d，2H)，8.40(d，2H)，8.96(d， 2H)，10.62(s，1H);質譜:M+H+ 290。 實例2 將適當的N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）苯甲醯胺原料使用 類似於實例1所述之步驟反應，以得到在表1所述之化合物 。獲得母一個成為其鹽酸鹽之化合物，除非有其它另外的 說明。 84299 -45 · 200400167 表i ΓΛ
標 記 R1 分析數據 辱料 1 峻淋-8 -基 基 NMR 光譜：（DMSO-cU) 7.37(t, 1H), 7.49(t，1H)，7.62(d，1H)，7.78(m， 5H)， 7.93(d， 1H)， 8.18(d， 1H)， 8_31(d，2H)，8.72(d，1H)，9.04(dd， 1H)，10.75(s，1H);質譜：M+H+ 340 方法2 2 峨呢-3 -基 NMR 光譜：（DMSO-dd 7·32(πκ 2H), 7.43(d，1H)，7.57(d，1H)，7.95(dd， 1H), 8.03(d， 2H)， 8.27(d， 2H)， 8.72(d，1H)，8.83(d，1H)，9.25(s， 1H)，10.60(s，1H);質譜：M+H+ 290 方法3 3 p比淀-2 -基 甲酸鹽 NMR 光譜：（DMSO-cU 6.63ft· 1ΕΠ, 6.80(d，1H)，6.98(t，1H)，7.23(d， 1H)，7.44(t， 1H)，7e95(t， 1H)， 8.13(m，3H)，8.22(d，2H)，8.72(d， 1H)，9.74(s，1H);質譜：M+H+ 290 方法4 84299 -46- 200400167
4 6-(甲氧 基）-1，2 - ρ比 ρ井-3 -基 NMR 光譜：（DMSO-dd 4.09(s, 3H), 7·32(ιη，4H)，7.49 (m，1H)，8.24(m， 5H)，10.46(s，1H);質譜：M+H+ 321 方法5 5 吱喃-3-基 NMR 光譜：（DMSO-dd 7.09is, 1H)， 7.25(m，3H)，7.58(d，1H)，7.83(d， 3H)， 8.06(d， 2H)， 8.33(s， 1H)， 10.32(s，1H);質譜：M+H+ 279 方法6 6 2-甲基吡 啶-4-基 NMR 光譜：（DMSO-cU) 2.82(s, 3HV 7_21(m，1H)，7·29 (m，2H)，7.51(d， 2H)，8.20(d，2H)，8.31(m，3H)， 8.41(s，1H)，8.89(d，1H)，10.51(s， 1H);質譜：M+H+ 304 方法7 7 2-氣基外匕 - 4 -基 NMR 光譜：（DMSO-dd 7.26-7.33(m, 3H)， 7.49(d， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7_83(m，1H)，8.08(d，2H)，8.23(d， 2H)，8.37(d，1H)，10.50(s，1H) ; i H ·· M+H+ 308 方法8 8 遠唑-2-基 NMR 光譜：（DMSO-dd 7.39(t· 1H\ 7.48(t，1H)，7.56(d，1H)，7.64(d， 1H)， 7.92(d? 1H)， 8.02(d， 1H)， 8.13(d，2H)，8.27(d，2H)，10.77(s， 1H);質譜·· M+H+ 296 方法9 84299 -47- 200400167 9 2-胺基嘧 啶-6-基 NMR 光譜：（DMSO-d6) 7.32(m, 2H)， 7.41(m，1H)，7·57 (m，2H)，8.30(m， 4H)，8.51(d，1H)，10.64(s，1H) ; i | : M+H+ 306 方法 10 10 口奋p定-6 -基 NMR 光譜：（DMSO-cU 7.33im, 3H\ 7.52(m，1H)，8.25 (m，3H)，8.40(d, 2H)， 8-95(d， 1H)， 9.33(s， 1H)， 10.52(s，1H);質譜：M+H+ 291 方 法 11 11 2-氯基嘧 淀-6 -基 NMR 光譜：（DMSO-cL) 7.39ΓΤΠ. 7.46(dd，1H)，7·58 (dd，1H)，8.30(m， 3H)， 8.39(d， 2H)， 8.93(d， 1H)， 10.72(s，1H);質譜：M+H+ 325 方法 12 實例3 N-(2-胺苯基）-4-嗎啉代苯甲醯胺 將在DMF( 1.6毫升）中的1-(N-特丁氧基羰基胺基）-2-胺基 苯（方法17 ; 104毫克，0.5毫莫耳）之溶液加入4-嗎淋代苯甲 酸（149毫克，0·5毫莫耳）中，接著加入4_(4,6_二甲氧基_i，3,5_ 二π井-2-基）-4-甲基嗎琳氯化物（方法18 ; 138毫克，0.5毫 莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌48小時。在真空中除 去溶劑，並將所得殘餘物分溶在醋酸乙酯與水之間。將有 機相分開’接著以水及食鹽水清洗，並經硫酸鈉乾燥及接 著過濾。將有機萃取物濃縮一半，並加入在1，4-二噁烷（1毫 升）中的4克分子量氯化氫溶液。將反應混合物在室溫下再 84299 •48· 200400167 才覺掉64小時’並以過濾收集所得沉澱物。將該固體以增加 在水中（其包括5%(體積/體積）在甲醇中的1%(體積/體積）甲 S艾落液）的乙腈梯度溶離之製備性質量制動型HPLC純化，以 供應標題化合物（17毫克，12%) ; NMR来譜：(DMSO-d6) 3e25(m，4H)，3.76(m，4H)，4.83(s，2H)，6.60(m，1H)，6.79(dd， 1H)，6.96(m，1H)，7.01(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.90(d，2H)， 9.31(brs, 1H)；賀譜:M+H+ 298。 實例4 N_(2_胺苯基）-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基）苯甲醯胺 將N-(2-胺苯基）_4_六氫吡啶-4-基苯甲醯胺（實例5 ; 48毫 克，0·16毫莫耳）在室溫下攪拌及溶解在無水dMF(2毫升）中 。加入碳酸_ (23毫克，〇·16毫莫耳），接著加入破基甲燒（〇.〇1 毫升’ 0.16毫莫耳），並將混合物攪拌3小時。將反應混合物 以水（20毫升）稀釋及以醋酸乙酯萃取。將合併的萃取物以食 鹽水清洗一次，經硫酸鎂乾燥，過滤及將溶劑蒸發，以得 到成為無色固體之標題化合物（16毫克，32%) ; NMR光譜： (DMSO-d6) 1.70(m，4H)，1.96(m，2H)，2.18(s，3H)，2.85(m， 2H)，3·03(πι，1H)，4.84(b，2H)，6.57(m，1H)，6.76(d，1H)， 6.95(m，1H)，7.16(d，1H)，7.36(d，2H)，7.99(d，2H)，9.54(b， 1H);質譜:M+H+ 310。 實例5 N-(2-胺苯基）-4-六氫吡啶-4-基苯甲醯胺 將在二噁烷中的4克分子量氯化氫溶液（5毫升，20毫莫 耳）加入在1，4-二噁烷（5毫升）中的N-(2-特丁氧基羰基胺苯 84299 -49- 200400167 基）-4-(1_特丁氧基羰基六氫吡啶-4-基）苯甲醯胺（方法15 ; 693毫克，1.40毫莫耳）之攪拌溶液中，並將混合物在室溫下 才見拌18小時。將所得沉澱物過濾及以二乙醚清洗。將所得 固體溶解在水中及以2克分子量氫氧化鈉水溶液鹼化成ρΗ 12。將所得沉澱物過濾，以水清洗及在真空中乾燥，以得 到標題化合物（338毫克，82%) ; NMR光譜：(DMSO-d6) 1.52(m，2H)，1.69(m，2H)，2.60(m，3H)，3.G2(m，2H)，4.84(br， 2H)，6.58(m，1H)，6.76(d，1H)，6.95(m，1H)，7.16(d，1H)， 7.34(d，2H)，7.89(d，2H)，9.53(br，1H);質譜:M+H+ 296。 實例6 N-(2-胺苯基）-4-(1-甲基六氫吡畊_4_基）苯甲醯胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_(1_甲基六氫吡畊_4_基） 苯甲醒胺（方法16 ; 196毫克，〇·48毫莫耳）溶解在二乙醚中 的1克分子量氯化氫溶液（7.2毫升，7.2毫莫耳）中，並在室溫 下攪拌24小時。以過濾收集所得沉澱物及以二乙醚清洗。 將2克分子量氫氧化鈉水溶液（5毫升）加入該固體中，並將混 合物以醋酸乙酯萃取。將有機萃取物經硫酸鍰乾燥，過濾 及蒸發，以供應成為無色固體之標題化合物（16毫克，11%) ;NMR光譜：(CDC13) 2_36(s，3H)，2.57(t，4H)，3.33(t，4H)， 3.88(br，2H)，6.81(m，2H)，6.91(d，2H)，7.06(t，1H)，7.27(d， 1H)，7.79(s，1H)，7.80(m，2H) ; f if : M+H+ 3 11。 實例7 N-(2-胺苯基）-4-[2-(3-嗎p林代胺丙基）p密p定-6-基]苯甲酸胺 將N-(2-胺苯基）-4-[2-(3-嗎琳代胺丙基）喊淀-6-基]苯甲 84299 -50 - 200400167 醯胺三鹽酸（方法19 ; 28毫克，〇·〇52毫莫耳）溶解在水（2毫 升）中，並以加入28%氫氧化銨水溶液（2滴）鹼化成pH 1〇。以 過濾收集所得沉澱物及在40。(：之真空下經隔夜乾燥，以供 應成為黃色固體之標題化合物（9毫克，40%); NMR(DMSO-d6): 1.75(m9 2H), 2.37(m? 6H)5 3.41(brm? 2H)5 3.59(m，4H)，4.92(s，2H)，6.62(t，1H)，6.80(d，1H)，6.99(t， 1H)，7.21(m，2H), 7.28(t，1H)，8.11(d，2H)，8.22(d，2H)， 8.39(d，1H)，9.74(s，1H);質譜:M+H+ 433。 實例8 N-(2-胺苯基）-4-[2-(3-嗎淋代胺乙基）p密淀-6-基]苯甲酸胺 將N-(2-胺苯基）-4_[2-(3-嗎淋代胺乙基密淀-6-基]苯甲 酿胺三鹽酸（方法24 ; 22毫克，0.042毫莫耳）以類似於實例7 所述之方式反應，以供應成為淡黃色固體之標題化合物〇2 毫克，68%) ; NMR(DMSO-d6): 2.45(m，4H)，2.54(m，2H)， 3,51(m，2H)，3.59(m，4H)，4.92(s，2H)，6.62(t，1H)，6.80(d，1H)， 6.99(t，1H)，7.07(t，1H)，7.20(d，1H)，7.24(d，1H)，8，ll(d，2H)， 8.23(d，2H)，8.40(d，1H)，9.74(s，1H) ; : M+H+ 419。 實例9 將適當的N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）苯甲醯胺原料使用 類似於實例1所述之步驟反應，以得到在表2所述之化合物 。獲得每一個成為其鹽酸鹽之化合物，除非有其它另外的 說明。 -51 · 84299 200400167 表2 R1
〇
標記 R1 分析數據 原料 1 N^| 人N 入 NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.39 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.79 (m，4H)，2.06 (m，2H)， 2.85 (m，2H)，3.12 (m，2H)， 3.52 (m,2H)，4.41 (d，2H)，7.33 (m，2H)，7.41 (m，2H)，7.59(m， 1H), 8.27 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.61 (s，1H);質譜： M+H+431. 方法 29 2 XX 光譜··（DMSO-d6) 2.17 (qn, 2H) 3.42 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.75 (brm, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.26 (s, 4H), 8.45 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.56 (s，lH);質譜： M+HM14. 方法 30 84299 52- 200400167 3 NMR 光譜：（DMS〇-d6) 2.08 (m,2H), 2.84 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (brm, 6H), 3.69 (brm, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H),7.57 (m, 1H), 7.74 (brm, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 10.58 (s, 1H);質譜： M+H+ 446. 方法 31 4 r 厂 N N NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.22 (t, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.08 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.98 (brs, 1H), 8.30 (m, 4H), 8.48 (d, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.64 (s, 1H); 質譜： M+H+ 433. 方法 32 5 、n NMR 光譜：（DMS〇-d6) 1.25 (t, 6H),3.22 (qn,4H),3.30 (q, 2H),3.80 (brm, 2H),7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 1H),7.61 (brs, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 10.14 (brs, 1H), 10.57 (s, 1H); 質譜： M+H+405. 方法 33 -53- 84299 200400167 6 N^j| 人N人 NMR 光譜：（DMSO-d6) 4.82 (s，2H)，7.35 (m，2H)，7.41 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.59 (m, 1H)，8.02 (dd，lH)，8.19 (brs， 1H), 8.42 (s, 4H), 8.48 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); 質譜：M+H+ 397. 方法 34 7 NMR 光譜··（DMS〇-d6) 方法 1.41 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.80 (m,4H), 2.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.81 (m, 2H),7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (brs, 1H), 8.24 (d, 2H)，8.31(d,2H),8,49(d，lH)， 9.93 (brs, 1H), 10.51 (s, 1H); 質譜：M+PT417. 35 8 N^j NMR 光譜：（DMSO-d6) 方法 1.86 (qn，2H)，3.26 (s,3H), 3.45 (t, 2H), 3.50 (brm, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.33 (d，2H)，8.47 (d: 1H), 10.56 (s， 1H); 質譜：M+H+ 378. 36 -54- 84299 200400167 9 NMR 光譜：（DMS〇-d6) 2.25 (m, 2H)3.08 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.43 (t，1H)，7.44 (d, 1H)，7.51 (d， 1H), 7.62 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 10.67 (s, 1H), 11.26 (s, 1H); 質譜： M+H+433. 方法 37 10 NMR 光譜：（DMSO-d6) 方法 2.76 (s,3H), 7.28 (m, 3H),7.51 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.75 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); 質譜： M+H+304. 38 11 NMR 光譜：（DMSO-d6) 方法 Ν*^Ν 1.36 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 5H) 2.05 (m, 2H), 2.86 (q, 2H), 3.13 (m，2H)，3.57 (m，4H)， 7.36 (m，4H)，7.53 (d，1H)，8.23 (d，2H)，8.32 (d，2H)，8.37 (d， 1H)，9.78 (brs，1H) 10.59 (s， 1H);.質譜：M+H+ 487. 39 12 Ν^'Ν NMR 光譜：（DMS〇_d6) 方法 i 7.39 (t, 1H),7.45 (t, 1H),7.51 (d, 1H),7.63 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.39 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.77 (s, 1H);質譜： M+H+ 347. 40
84299 -55- 200400167 13 NMR 光譜：(DMSO-dri): 1.39 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.42 (m，4H)，7.37 (m，2H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.81 (s, 2H), 10.17 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); 質譜：M+H+ 431. 方法 41 14 Ά Ν NMR 光譜：(DMSO-d6): 2.03 (m, 2H), 2.82 (t, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.45 (m, 6H), 3.67 (m, 4H), 7.34 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.50 (d，1H)，7.62 (d，1H)，7.85 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.81 (s, 2H), 10.60 (s, 1H); 質譜·· M+H+446. 方法 42 15 °ρ NMR 光譜··（DMSO-d6): 2.00 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.18 (m,2H), 3.43 (m,4H), 3.87 (m 2H), 4.00 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (d, 1H) 7.58 (d, 1H),7.87 (d, 2H),8.19(d, 2H), 8.82 (s, 2H), 10.46 (s, 1H), 10.82(s, 1H); f ： M+H+433. 方法 43 -56- 84299 200400167 16 η NMR 光譜：(DMSO-d6): 1.91 (m, 2H),2.05 (m, 2H), 3.13 (m,2H), 3.68 (m, 4H), 4.75 (t, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.26 (d, 2H),9.11 (s, 2H), 10.60 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); 質譜： M+IT404. 方法 45 17 Ν人 NMR 光譜：2.10 (m，2H), 3.06 (m, 2H), 3.21 (Μ, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.37 (m, 2H),7.42 (m, 1H),7.51 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.37 (d 2H), 8.40 (d, 1H), 10.75, (s, 1H), 11.10 (brs, 1H); 質譜： M+HT489· 方法 65 18 Ο Ν^Ν NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.41 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.80 (m,4H),2.96 (m, 2H), 3.32 (q，2H)，3.57 (m，2H)，3,83 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.38 (d, lH),7.41(m, lH),7.58(m, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.63 (s, 1H);質譜： M+H+ 474. 方法 66 -57- 84299 200400167 19 〇>m NMR 光譜：（DMSO-d6): 1.20 (m, 5H), 1.54 (d, 1H), 1.69 (d, 2H), 1.78 (d, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)’8.10 (d，2H), 8.25 (d，2H)， 10.66 (s，lH);質譜： M+H+451.. 方法 67 20 — NMR 光譜：（DMS0_d6): 2.59 (s，3H)，4.93 (s，2H)，6.62 (t，1H)，6.81 (cl, 1H)，7.01 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.84(d，1H)，7.94 (d，2H)，8.08 (d，2H)，8.15 (d. 1H), 8.65 (d， 1H)，9.75 (s, 1H); 質譜：M+H+419 方法 68 21 NMR 光譜：（DMSO-d6) 方法 7.34 (t，1H)，7.44 (t，1H)，7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.67 (m, 1H), 9.08 (m, 1H), 10.88 (s，lH);質譜： M+H+ 346_ 74 22 N^N NMR 光譜：（DMSO-d6) 方法 i 7.37 (m，1H)，7.43 (t，1H)，7.49 (dd, 1H)，7,61 (dd，1H)，7.76 (d，1H)，8.11 (d，1H)，8.17 (d， 2H)，8.33 (d，2H)，9.21 (s，1H)， 10.73 (s，1H);質譜： M+H+347. 75 84299 -58 - 200400167 實例ίο 將適當的N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）苯甲醯胺原料使用 類似於實例1所述之步驟反應，以得到在表3所述之化合物 。獲得每一個成為其鹽酸鹽之化合物，除非有其它另外的 說明。
表3 F
1 3-吡啶基 NMR 光譜：（DMSO-dJ 方法44 2H)，7.50(d，1H)， 7.63(d，1H)， 7.91(t，1H)，7.99(t， 1H)，8.18(m， 2H)，8.58(d，1H)， 8.89(d? 1H)， 9.1〇(s，1H)，10.76(s， 1H);質譜： M+H+ 308 ijHll 將適當的N-(2-胺苯基）苯甲酸胺鹽酸鹽原料使用類似於 實例7所述之步騾反應，以得到在表4所述之化合物。獲得 每一個成為其自由鹼之化合物’除非有其它另外的說明。 表4
84299 -59- 200400167 標記 R1 分析數據 原料 1 NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.74 (m, 2H), 2.42 (brm, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 6.62 1 (t, 2H), 6.81 (m, 3H), 6.99 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.79 (cl, 2H), 8.09 (m, 3H)，9.72 (s，lH);質譜： M+H+ 432. 方法46 2 Ν^Ν NMR 光譜··（DMSO-d6) 3.92 (s, 3H), 5.00 (brs, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.23 (d, 1H)，8.20 (d，2H)，8.70 (s，1H)，8.98 (d, 2H)，9.06 (s，1H)，9.82 (s，1H); 質譜：M+H+ 345. 方法47 3 Ο NMR 光譜：（DMS〇-d6) 2.84 (m，4H)，3.61 (m, 4H)，4.62 (s，2H)， 6.62 (t，1H)，6.80 (d，1H)，6.99 (t， 1H)，7.21 (d，1H)，8.09 (d，2H)，8.21 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); 質譜：M+H+ 375. 方法48 4 N人N 产N人j κ NMR 光譜：（DMS0-d6 @ 373K) 1.22 (t, 6H) 3.43 (qn, 4H), 4.72 (brs, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.39 (d, 2H), 9.44 (s, 1H); 質譜： M+H+ 378. 方法49 -60 - 84299 200400167
NMR 光譜:(DMSO-d6) 2.26 方法 50 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31 (d，1H)，8.11 (d，2H)，8.26 (d，2H)， 8.50 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); 質譜:M+H+ 389. 實例」7 队(2-胺苯基）-4-[5_(六氫吡啶_1_基甲基）_1，3_噻唑-2_基]苯 甲醯胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-[5-(六氫吡啶-1-基甲 基）-l，3-u塞唑-2-基]苯甲醯胺（方法51 ; 271毫克，0.54毫莫 耳）懸浮在1，4-二嗔燒（4毫升）中，並加入在l，4-二鳴·燒中的4 克分子量氯化氫溶液（4毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌 17小時。以過濾收集所得沉澱物，以二乙醚清洗及以空氣 乾燥’以產生成為其鹽酸鹽之標題化合物。將粗固體使用 以甲醇/二氯甲烷（〇_1〇〇%)及接著以在甲醇中的2克分子量 氨/甲醇（0-20%)溶離之〇asis MCX管柱純化，以得到成為其 自由鹼之標題化合物（119毫克，56%); NMR光譜：(DMS0-d6) 1.40(m，2H)，1.50(m，4H)，2.41(m，4H)，3.74(s，2H)，4.94(s，2H)， 6.61(t，1H)，6.80(d，1H)，6.99(t，1H)，7.18(d，1H)，7.80(s，1H)， 8.06(d，2H)，8.09(d，2H)，9.78(s，1H);質譜:M+H+ 402。 赏例13 N-(2-胺苯基）-4-[2-({3-[2-(二甲胺基）乙氧基]丙基}胺基）喊 咬-4-基]苯甲酸胺 84299 -61 - 200400167 將在n，n-二γ基乙醯胺（100微升）中的n_(孓胺笨基 [2·(甲基磺醯基）喃淀|基]苯f驢胺（方法62，· 2·2毫 微旲耳）之溶液加入Ν，Ν_二甲基乙醯胺（125微升）中的-、 胺基乙氧基丙胺（2·02毫克，12·5微莫耳）之溶液中。將 混合物加熱至50。(：及攪動16小時，然後蒸發至乾燥，以: 到標題化合物；質譜:Μ+Η+ 435。 實例14 將Ν-(2_胺苯基）-4-[2-(甲基磺醯基）嘧啶-4-基]苯甲醯胺 (方法62)與適當的胺使用類似於實例13所述之步騾反應，以 得到在表5所述之化合物。
標記 R1 分析數據 原料 1 ό ' 質譜：Μ+Η+ 453· CAS 53485- 07-7 2 /A Λ 質譜：Μ+ΗΜόΙ· CAS 3529- 09-7 84299 -62- 200400167 —會例 將適當的N-(2-胺苯基）苯甲醯胺鹽酸鹽原料使用類似於 實例5所述之步騾反應’以得到在表6所述之化合物。獲得 每一個成為其自由驗之化合物’除非有其它另外的說明。 表6
標記 R1 分析數據 η 原料 1 NMR 来譜：(DMSO-d6): 方 --—«— 4.93 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (t，1H)，6.80 (d, 1H)，7.01 (m， 2H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.10 (m, 5H), 9.78 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); 質譜·· M+H+ 445 實例16 N-(2-胺苯基）-4-六氫吨畊-1-基苯甲醯胺 將4-(4,6-二甲氧基- i，3,5-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鑕氯化 物（1.1公克，4.0毫莫耳）（方法18)加入在DMF(1〇毫升）中的 4-(4-特丁氧基羰基六氫吡畊-；1-基）苯甲酸（1〇公克，33毫莫 耳）及1-(特丁氧基羰胺基）_2_胺基苯（方法17，〇·68公克，3 3 毫莫耳）之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2〇小時。將混合 物在真空中(辰縮，並將殘餘物分溶在水與醋酸乙酯之間。 84299 -63 - 200400167 將有機相分開及將水相以醋酸乙酯再萃取。將合併的有機 萃取物經硫酸鍰乾燥及蒸發。將殘餘物以閃蒸色層分離法 (以4:M:i之異己烷/醋酸乙酯溶離）純化。將產物溶解在一 二噁烷（2.5毫升）中，並以在1，4-二噁烷中的4克分子量氯化 氫溶液（2,5毫升）處理。將混合物在室溫下攪拌4小時。以過 濾收集所得固體9以2克分子量氫氧化鈉水溶液處理及以酷 酸乙酯萃取。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，以供應成為無 色固體之標題化合物（176毫克，92%); NMR光譜:(DMSO-d6) 2.89(t，4H)，3.25(t，4H)，4.90(s，2H)，6.66(t，1H)，6.84(d，1H)， 7.〇l(m，3H)，7.21(d，1H)，7.92(d，2H)，9.48(s，1H);質譜: M+H+ 297。 t m 17 (RS)-N-(2_胺苯基氣p比淀-3_基苯甲酸胺 將Pt〇2(200毫克）加入在乙醇（20毫升）中的N-(2-特丁氧基 致基胺苯基）-4·^比咬-3_基苯甲驗胺（2.0公克，5.1毫莫耳）（方 法3)之溶液中，並將所得混合物在80°C及在80巴之氫氣下 加熱16小時。允許混合物冷卻，並過濾及蒸發，以供應 (RS)-N-(2-特丁氧基談基胺苯基氯峨淀-3-基苯甲酸胺 (1.9公克，94°/〇)。 將氯化氫溶液（在1，4-二噁烷中的4克分子量溶液，9.5毫升 ，38毫莫耳）加入在1，4-二噁烷（9_5毫升）中的（RS)-N_(2_特丁 氧基羰基胺苯基）-4-六氫吡啶-3-基苯甲醯胺（1.〇公克，2.5 毫莫耳）之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌6小時。以過 滤收集所形成之固體，以二乙醚清洗及在真空中乾燥。將 84299 -64- 200400167 其以2克分子量氫氧化鈉水溶液處理及以醋酸乙酯萃取3次 。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥及蒸發，以供應成為 無色固體之產物（0.73公克，99%) ; NMR来譜：(DMSO-d6) 1·71(πι，4H)，2.61(m，2H)，2.75(m, 1H)，3.03(m, 2H)，4.92(s， 2H)，6.65(t，1H)，6.83(d，1H)，7.02(t，1H)，7.23(d，1H)，7.42(d， 2H)，7.96(d，2H)，9.61(s，1H);質譜:M+H+ 296。 實例1 8 N-(2-胺苯基）-4-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯甲醯胺二鹽酸 將4-{4-[({2-[(特丁氧基羰基）胺基]苯基}胺基）羰基]苯 基卜3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸特丁酯（方法71，62毫克，0.13 愛莫耳）攪拌及溶解在1，4-二噁燒（0.4毫升）中，並加入在1，4-二嗔燒中的4克分子量氯化氫溶液（〇·4毫升）。將反應混合物 在室溫下攪拌24小時。以過濾收集所得沉澱物，以二乙醚 清洗及在60°C之真空中乾燥，以產生成為灰白色固體之標 題化合物（34毫克，89%); NMR 光譜：(DMSO_d6) 2.70(m，2H)， 3.30(m，2H)，3.76(m，2H)，6.33(m，1H)，7.23(m，2H)，7.33(m， 1H)，7.49(m，1H)，7.61(d，2H)，8.10(d，2H)，9.27(s，1H);質譜 :M+H+ 294。 實例19 N-(2-胺苯基氣苯基）胺基]小氧丙基丨六氫吡啶 -4-基）苯甲醯胺 將在DMF(5毫升）中的N-(2-胺苯基>4-六氫吡啶-4-基苯甲 酸胺（實例5 ; 162毫克，〇·55毫莫耳）、碳酸鉀（153毫克，1.1 愛莫耳）及（2-氟苯基）-3-溴基丙醯胺（149毫克，0·61毫莫耳） 84299 -65 - 200400167 在1：溫下攪拌約20小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘 餘物分溶在水與醋酸乙酯之間。將有機層分開，經硫酸鎂 乾燥及蒸發。將殘餘物以閃蒸色層分離法（以〇·25%甲醇/二 氯甲烷溶離）純化，以供應成為無色固體之產物（76毫克， 30%) ； NMRiLll ： (CDC13) 1.92(m, 4H)5 2.18(m5 1H)5 2.57(t? 2H)，2_64(m，2H)，2.72(t，2H)，3.19(d，2H)，3.62(s，2H)，6.80(m， 2H)，7.05(m，4H)，7.31(d，1H)，7.34(d，2H)，7.87(d，2H)，8_08(s， 1H)，8.44(t，1H)，ll_39(s，1H) ; : M+H+ 461。 f例20 4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-N-(2-胺苯基）苯甲醯胺 將N-(2-胺苯基）-4-六氫吡啶-4-基苯甲醯胺（實例5 ; 30毫 克，〇·1〇毫莫耳）攪拌及溶解在N，N-二甲基乙醯胺（2毫升）中 ’並加入醋酸酐（0.011毫升，0.11毫莫耳）。將反應在室溫下 攪拌1小時，並接著分溶在水與醋酸乙酯之間。將有機層分 開，以食鹽水清洗及經硫酸4美乾燥，過濾及蒸發，以得到 成為無色固體之標題化合物（23毫克，68%) ; NMR光譜： (DMSO-d6) 1.48(m，1H)，1.64(m，1H)，1.79(m，2H)，2.02(s， 3H)，2.59(m，1H)，2.84(m，1H)，3·13 (m，1H)，3.92(d，1H)， 4.53(d，1H)，4_85(s，2H)，6.58(m，1H)，6.76(d，1H)，6.95(m， iH)，7.15(d, 1H)，7.37(d，2H)，7.90(d，2H)，9.55(s，1H);質譜 :M+H+ 338。 21 將N-(2-胺苯基）-4-六氫吡啶-4-基苯甲醯胺（實例5)使用類 似於實例19所述之步騾反應，以得到在表7所述之化合物。 -66- 84299 200400167 表7
標記 R1 分析數據 原料 1 NMR 光譜：（DMS〇_d6) 1.39 (s,9H), 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H),2.34 (m, 2H),2.61 (m, 1H),2.98 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (s，1H)，6.97 (t，1H)，7.17 (d， lH)，7.38(d，2H),7.91 (d，2H)， 9.56 (s，lH);質譜： M+H+ 453. 2 NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.73 (m，4H)，2.07 (m,2H)， 2.53 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.51 (s,2H), 4.85 (s,2H), 6.56 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.95 (t, 1H)，7.15 (d，1H)，7.31 (m， 7H)，7.89 (d，2H)，9.53 (s，1H); 質譜：M+H+ 386. 84299 67- 200400167 3 °Kj NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.73 (m，4H)，2.37 (m，7H)， 2.98 (t，2H)，3.30 (m，2H)，3.71 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.60 (t, 1H)，6.78 (d，1H), 6.97 (t, 1H)， 7.16 (d, 1H), 7.38 (cl, 2H), 7.55 (s，1H)，7.91 (d，2H), 9.58 (s， 1H); 質譜：M+H+ 393. 4 ~b。， NMR 光譜··（DMSO-d6) 1.73 (m, 4H),2.18(t, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.09 (d, 2H)，3.76(s，3H)，4.09(t，2H)， 4.89 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.99 (m, 3H),7.18(d, 1H),7.39 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 9.60 (s, 1H); 質譜·· M+H+ 446. 5 ό NMR 光譜：（CDC13) 1.88 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.62 (m, 1H),2.90 (t, 2H),3.18(m, 2H), 3.89 (s,2H),4.18(t, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.96 (m, 3H),7.11 (t, 1H), 7.31 (m, 5H),7.86 (d, 2H), 7.90 (s, 1H); 質譜：M+H+416. -68- 84299 167 6 y0 o^N NMR 光譜：（DMS0-d6) 1.73 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 2.16 (t, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 3.07 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.96 (t, lH),7.17(d, lH),7.39(d, 2H), 7.47 (d，2H)，7.91 (d，2H)，9.58 (s, 1H), 9.77 (s, 1H); Spectrum: M+H+ 473. CAS no 57011- 90-2 Justus Liebigs Ann. Chem. 1899, 287. DE 85988 7 NMR 光譜：（DMSO-d6) 方法 1.61 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.18 (m，3H)，7.35 (d, 2H),7.60 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H); 質譜：M+H+470. 73 8 NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.73 (m，4H)，2.16 (m，2H)， 2.60 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 3.07 (m, 2H),4.10(t, 2H),4.88(s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.98 (m, 3H),7.17(d, 1H), 7:33 (d，2H)，7.39 (d，2H)，7.91 (d, 2H), 9.56 (s, 1H); 質譜：M+H+ 45〇. 84299 -69- 200400167 9 NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.75(m，4H)，2.18(m，2H)， 2.61 (m, 1H),2.96 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.79 (d，1H)，6.97 (t，1H)，7.18 (d， 1H)，7.27 (t，1H)，7.39 (d，2H)， 7.48 (d，1H)，7.78 (t，1H)，7.92 (d，2H)，8.50 (d，1H)，9.56 (s， 1H); 質譜： M+H+ 388. 10 質譜：M+H+411 11 質謂 : M+H+411 12 質譜·· M+H+416 13 N/Γ^~ 胃譜：M+H+439 14 / 質譜：M+H+412 15 —r~C HO OH 質 |並：M+H+370 16 kT 質譜· ： M+H+ 380 17 ό'0 f if ： M+H+444 18 o ‘ 質譜：M+H+4G3 -70- 84299 200400167
實例22 N-(2-胺苯基）_4-[ι_(4_溴基苯醯基）六氫p比啶基]苯甲醯胺 將苯并三唑氧基三吡咯烷鱗六氟磷酸鹽（99毫克，0.19毫莫 耳）加入在DMF(5毫升）中的4-溴基苯甲酸（1.〇公克，3.3毫莫 耳）之〉容液中，並將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。加入n_(2_ 胺苯基）-4-六氫吡啶基苯甲醯胺（實例5，50毫克，0.17毫 莫耳）’並將混合物再攪拌24小時。將所得溶液吸附在SCX-2 管柱上，以甲醇（2倍管柱體積）清洗及以在甲醇中的2克分子 量氨溶液（2倍管柱體積）溶離，以供應產物。將其以閃蒸色層 分離法（以0-20%甲醇/二氯甲燒溶離）純化，以供應成為無色 固體之標題化合物（29毫克，18%) ; NMR ^ 1# ： (DMSO-d6) 1.70(m，4H)，2.60(m，1H)，2.91(m，2H)，3.31(m，2H)，4.89(s，2H)， 6.60(t，1H)，6.78(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，1H)，7.43(d，4H)， 7.67(d，2H)，7.93(d，2H)，9.60(s，1H) ; ^^ ·· M+H+ 478。 實例23 將（RS)-N-(2-胺苯基）-4-六氫吡啶_3_基苯甲醯胺使用類似 於實例19所述之步驟反應’以得到在表8所述之化合物。 表8
84299 71- 200400167 標記 R1 分析數據 原料 1 (外消旋物） V —-〇 NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.47 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.85 (m，1H), 2.30 (m，2H)， 2.88 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.87 (s,2H),6.61 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (t, lH)，7.18(d，lH)，7.40(d，2H)， 7.92 (d, 2H), 9.57 (s, 1H); 質譜：M+H+ 368. 2 (外消旋物及1:1之非 對映異構物之合物） NMR 光譜：（CDC13) 1·42 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.39 (m, 3H),2.93 (m, 4H), 3.67 and 3.99 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 6.78 (m, 2H),7.02 (t, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (d, 2H);質譜： M+IT 380. 3 NMR 光譜··（DMSO-d6) 1.48 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.90 (t, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.22 (t, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.73 (m，2H)，4.86 (s，2H)，6.60 (t，1H)，6.78 (d，1H), 6.97 (t， 1H)，7.14 (m,4H)，7,36 (d， 2H)，7.57 (m，1H)，7.91 (d， 2H), 9.56 (s, 1H); 質譜：M+H+469. 方法 73 -72- 84299 200400167 4 (外消旋物） Φ’ o2n 賀^普：Μ+Η+461 CAS no. 13288-06-7 J. Prakt. Chem.， 1881， 242 5 f 言普：Μ+Η+ 366 6 (外消旋物） Cu 質譜：M+H+386 7 (外消旋物） 質譜：M+H+458 8 (外消旋物） 乂 質譜：M+H+485 9 (外消旋物） ja。〜 質譜：M+H+432 10 (外消旋物） rf^ ΝΥΝ 質譜：M+H+394 CAS no. 53012-70-7 J. Het. Chem. 1984， 1157 -73 - 84299 200400167 11 (外消旋物） OH 0〇r^ 質譜：Μ+Η+466 12 (外消旋物） 質譜：Μ+Η+378 13 (外消旋物） 〇^~0~°v_y 質譜：：Μ+Η+473 CAS no 57011- 90-2 Justus Liebigs Ann. Chem. 1899， 287 DE 85988 14 (外消旋物） 質譜：Μ+Η+368 15 (外消旋物） CX, 質譜：Μ+Η+394 實例24 將N-(2-胺冬基）-4- ττ風ρ比1:1井-1 -基苯甲醒胺（實例16)使用類 似於實例19所述之步驟反應，以得到在表9所述之化合物。 表9
84299 74- 200400167 標記 R1 分析數據 原料 1 F NMR 光譜：（CDCl3)2-62 (t，2H),2.78(m，6H)，3.45(m， 4H), 6.83 (m, 2H), 7.07 (m, 3H),7.26 (s, 1H),7.31 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.96 (d, 2H)，8.41 (t，1H)，11.07 (s， 1H); Mass Spectrum: M+H+ 462. 2 /丫 NMR 光譜：（CDC13) 2·74 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.74 (s,3H),6.71 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (d, 2H); Mass Spectrum: M+H^ 369. 3 .cr NMR 光譜··（CDC13)2.61 (m, 4H), 3.33 (m,4H),3.57 (s, 2H)，6.81 (m，4H)，6.91 (m， 2H), 7.06 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.72 (s, 1H),7.80 (d, 2H); Mass Spectrum: M+H+ 387. 4 NMR 光譜：（CDC13)1.21 (t，6H)，2.77 _，3.43 (m， 10H)，3.78 (s，2H)，6.62 (d， 2H), 6.83 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.69 (s, 1H),7.81 (d, 2H), 7.93 (d, 2H);]質譜：：M+H+ 486. 84299 -75 - 200400167 原料之製備作用 用於以上實例之原料係或市售商品，或可以標準的方法 自已知的物質輕易製得的。例如，以下的反應係例證在以 上反應中所使用的邵份原料之製備作用，而不是對該作用 的限制。 方法1 N-(2-特丁氧基杈基胺苯基）_4_吡啶_4_基苯甲醯胺 將N-(2-特丁氡基羰基胺苯基）_4_溴基苯甲^胺（方法14, 136*克，0.33¾莫耳）、吡啶硼酸（48毫克，〇·39毫莫耳） 、四個（二苯膦）鈀（5毫克，0·005毫莫耳）、THF(2毫升）及碳 酉艾氫鈉飽和水落液（2¾升）在55。(：及氬氣下攪拌96小時。將 冷卻的混合物分溶在醋酸乙酯與水之間。將有機物以食鹽 水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發，以得到標題化合物 (103¾克，80%)，使用未進一步純化之該化合物；質譜： M+H+ 390 〇 方法2 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4^奎啉_8_基苯甲醯胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_溴基苯甲酸胺（方法丨4， 200¾克’ 0.5¾莫耳）、8-峻4侧酸（104毫克，〇·6毫莫耳）、 四個（二冬膦）|巴（8¾克，〇.〇〇7愛莫耳）、ι，2-二甲氧基乙燒（3 耄升）及竣酸氫鈉飽和水溶液（3毫升）在go t及氬氣下攪拌 20小時。允許混合物冷卻，然後分溶在醋酸乙酯與水之間 。將有機物以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發。 將所得殘餘物以甲醇/二氯甲烷（0_10%)溶離之閃蒸管柱色 84299 -76- 200400167 層分離法純化、以得到標題化合物（20 1毫克，84%) ; NMR ·· (DMSO-d6): 1.47(s，9H)，7·20(ιη，2H)，7.60(m，4H)， 7,73(t，1Η)，7.84(t，3Η)，8.06(d，2Η)，8.47(d，1Η)，8.68(s，1Η)， 8.93(m，1H)，9e91(s，1H);質譜：M+H+: 440。 方法3 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4_吡啶_3_基苯甲醯胺 使用類似於方法2所述之步驟製備標題化合物，並使用未 進一步純化之該化合物；質譜:M+H+ 390。 方法4 N-(2-特丁氧基談基胺苯基）-4-峨淀-2-基苯甲酸胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼咮-2-基）苯甲醯胺（方法13，132毫克，0·3毫莫耳）、2-溴基吡啶（40毫克，〇·25毫莫耳）、四個（三苯膦）鈀（4毫克， 0.004毫莫耳）、l，2-二甲氧基乙烷（1.5毫升）及碳酸氫鈉飽和 水溶液（1.5毫升）在80-85°C及氬氣下攪拌24小時。允許混合 物冷卻，然後分溶在醋酸乙酯與水之間。將有機物分開， 以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發，以產生標題 化合物（86毫克，74%)，在以下的反應中使用未進一步純化 之該化合物；質譜:M+H+ 390。 m-i2 將Ν_(2·特丁氧基羰基胺苯基）-4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二 氧硼咮-2-基）苯甲醯胺原料與適當的溴基化合物使用類似 於方法4所述之步驟反應，以得到在表1 〇所述之化合物。在 必要時，將粗殘餘物以甲醇/二氯甲烷（1:10)溶離之閃蒸管 柱色層分離法純化。 84299 -77- 200400167 表ίο
方法 R1 分析數據 原料 5 甲氧基）_ 1，2-吡畊-3-基 NMR 光譜·· （DMSO-dd 1.44(s，9H)，4.09(s，3H)，7·14 (m，2Η)，7.34(d，1Η)，7.57(t， 2H)，8.09(d，2H)，8.22(d，2H)， 8-26(d，1H);質譜：M+H+ 421 方法13 6 咬喃-3 -基 質譜：（M+H—-tBu) 323 方法13 7 2-甲基p比淀-4- 基 NMR 光譜：（DMSO-dd 1.46(s，9H)，2.57(s，3H)，7·20 (m，2H)，7.59(m，3H)，7.69(s， 1H)，7.98(d，2H)，8.10(d，2H)， 8.56(d， 1H)， 8.67(s， 1H)， 9.92(s，1H);質譜：M+H+ 404 方法13 8 2 -氣基p比淀-4-基 NMR 光譜：（DMSO-dJ 1.46(s， 9H)， 7.20(m5 2H)， 7.57 (m，2H)，7.65(s， 1H)， 7.81(m， 1H)， 8.06(d， 2H)， 8.12(d， 2H)， 8.37(d， 1H)， 8.68(s，1H)，9.94(s，1H) ; i H ： (M+H+-Boc)308 方法13 84299 -78- 200400167 9 。全-2 -基 質譜：（M+H+-tBu)340 方法13 10 2-胺基嘧淀-6- 質譜：（M+Na+)428 方法13 基 11 p密淀-6 -基 質譜：（M+H、tBu)335 方法13 12 2-氯基嘧啶-6- NMR 光譜：（DMSO-dd 方法13 基 1.46(s, 9H)，7.23(m，2H)， 7.57 (t，2H)，8.15(d，2H)， 8.29(d， 1H)， 8.38(d，2H)， 8,73(br，1H)，8.91(d，1H)， 10.00(s， 1H)；質譜： (M+H+-tBu) 369 方法13 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 咮-2-基）苯甲醯胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-溴基苯甲醯胺（方法14， 3.0公克，7·7毫莫耳）以20小時加入在80。〇及氬氣下在 〇]\4?(48毫升）中的雙-二氧>5朋味（2.3公克，9.2毫莫耳）、1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵二氯基氯化把（h)(157毫克，〇19毫莫 耳）及醋酸鉀（2.3公克，23毫莫耳）之溶液中。允許混合物冷 卻及在真空中除去溶劑。將殘餘物分溶在醋酸乙酯與水之 間。將有機物以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發，以得 到私通化合物（3.9公克，定量），使用未進一步純化之該化 合物；麵战|: (DMSO-d6) 1.14(S，6H)，1.31(s，9H)，1.43(s， 84299 -79- 200400167 6H)9 7.16(m9 2H), 7.52(m9 2H), 7〇79(d? 2H), 7.95(d? 2H)? 8e66(s，1H)，9.86(s，1H);質譜:(M+H、Boc)383。 方法14 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-溴基苯甲醯胺 將4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三p井-2-基）-4-甲基嗎淋鑌氯化 物（方法18，5.4公克，19.4毫莫耳）加入在DMF(1 〇〇毫升）中 的4 -溴基苯甲酸（3。5公克，17.4毫莫耳）及1-(N-特丁氧基羰 基胺基）-2-胺基苯（方法17，4·3公克，20.9毫莫耳）之溶液中 ，並在室溫下攪拌20小時。將反應混合物分溶在水與醋酸 乙酉旨之間。將有機物以碳酸氫鈉飽和水溶液、水、1克分子 量水性氫氯酸、水及食鹽水清洗，然後經硫酸鍰乾燥。接 著將有機物蒸發，以得到標題化合物（7.1公克，定量），使 用未進一步純化之該化合物；NMR光譜：(DMSO-d6) 1.45(s? 9H)，7.18(m，2H)，7.54(m，2H)，7.76(d，2H)，7.90(d，2H)， 8.63(s，1H)，9.86(s，1H);質譜：(M+H+-Boc)291。 方法15 N_(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_(丨-特丁氧基羰基六氫吡啶_4_ 基）苯甲醯胺 將1-(N-特丁氧基羰基胺基胺基苯（方法17，31公克， 14.7¾莫耳）加入在DMF (50毫升）中的4-(1-特丁氧基羰基六 氫吡啶-4-基）苯甲酸（4.1公克，13·4毫莫耳）之攪拌溶液中， 並將混合物在室溫下攬拌1〇分鐘。加入4-(4,6_二甲氧基 -1，3,5-二啡-2-基）-4-甲基嗎啉鏘氯化物（方法a，4 45公克， 16.1¾莫耳）及將混合物在室溫下攪拌24小時。將溶劑蒸發 84299 -80- 200400167 ，並將殘餘物溶解在醋酸乙酯（100毫升）中及以水清洗。將 有機物經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發。將所得膠以使用1%甲 醇/二氯甲燒之閃蒸色層分離法純化，以得到成為泡沫之標 題化合物（5·44公克，82%) ; NMR 来譜：(DMSO-d6) 1.41(s， 9H), 1.43(s? 9H)3 1.54(m5 2H)? 1.77(m? 2H)5 2.79(m? 3H)? 4.08(m，2H)，7.15(m，2H)，7.40(d，2H)，7.52(m，2H)，7.87(d， 2H)，8.60(br，1H)5 9,74(br，1H);質譜：(M+H'Boc)396。 方法16 N-(2-特丁氧基羧基胺苯基）-4_〇_甲基六氫吡畊基）苯甲 醯胺 將4-(1-甲基六氫吡畊_4_基）苯甲酸（25〇毫克，113毫莫耳） 及1·(Ν-特丁氧基羰基胺基）_2_胺基苯（方法17，331毫克， 1.59¾莫耳）落解在DMF(3毫升）中。加入4-(4,6-二甲氧基 -1，3,5-二畊-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氯化物（方法18，313毫克， 1·13毫莫耳）及將所得溶液在室溫下攪拌2〇小時。將溶液倒 入水中及以醋酸乙酯萃取數次。將合併的有機萃取物經硫 酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘物以閃蒸色層分離法（以99:1—9:1 之二氯甲烷：甲醇溶離）純化，以供應成為無色膠之標題化合 物，其會在濕磨時結晶（240毫克，52%);質譜：M+H+4u。 方法17 1 -(Ν-特丁氧基羰基胺基）_2•胺基苯 根據以瀨戶（Seto)C· Τ·;馬薩爾斯（Mathias)J· p;懷特賽德 (Whitesides)G. Am. Chem. Soc.? 1993, 115, 1321-1329 所述之文獻方法製備標題化合物。 84299 *81- 200400167 方法1 8 4-(4,6-二甲氧基-；ι，3 55-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氯化物 根據國島（Kunishima)M.;河内（Kawachi)C·;森田 (Morita)J·;寺尾（Terao)K·;岩崎（Iwasaki)F·;塔尼（Tani)s.之 Tetrahedron，1999，55，13 159-13 170 所述之文獻步騾製備 4-(4,6-二甲氧基-i，3,5-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鏘氯化物。 方法19 N-(2-胺苯基）-4-[2-(3-嗎啉代胺丙基）嘧啶-6-基]苯甲醯胺三 鹽酸 將N-(2-特丁氧基胺苯基）_4-[2-(3·嗎淋代胺丙基密淀 基]苯甲醯胺（方法20，64毫克，0.120毫莫耳）懸浮在丨，‘二 噁燒（1.5毫升）中，並加入在ι，4-二噁烷中的4克分子量氯化 氫溶液（1毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌64小時。將反 應合物以一乙酸稀釋，並以過滤收集所得沉殿物，以二 乙醚清洗及在以空氣乾燥，以產生成為灰白色固體之標題 化合物（成為其鹽酸鹽）(62毫克，95%);質譜：M+H+ 433。 方法20 N-(2-特丁氧基胺苯基）_4_[2_(3_嗎啉代胺丙基）嘧啶_6_基]苯 甲醯胺 知N-(2-特丁氧基胺苯基）_4-(2-甲基績龜基喊淀_6_基）苯 甲酿胺（方法21，62.5毫克，0.133毫莫耳）溶解在THF(2毫升 )與N，N-一甲基乙驢胺（2毫升）之混合物中，並加入N-(3-胺丙 基）嗎4(60微升，〇·4ΐι毫莫耳）。將反應混合物加熱至5〇。〇 及攪拌2小時。接著將反應混合物冷卻及在減壓下除去溶劑 84299 •82- 200400167 。將所得油以在二氯甲烷中的5%甲醇經由二氧化矽溶離的 方式純化，以產生成為無色固體之標題化合物（65毫克， 92%) ; NMRJLA : (DMSO-d6) le45(s，9H)，1.74(m，2H)， 2.37(m，6H)，3,40(br5 2H)，3.59(m，4H)，7·20(ηι，2H)，7·23 (d， 1H)，7.34(t，1H)，7,57(d，1H)，8.08(d，2H)，8.26(d，2H)， &40(m，1H)，8.72(s，1H)，9.94(s，1H);質譜：M+H+ 534。 方法21 N-(2-特丁氧基胺苯基）-4-(2-甲基磺醯基p密淀基）苯甲@盔 胺
將N-(2-特丁氧基胺苯基）-4-(2-硫甲基嘧啶-6-基）苯甲醯 胺（方法22，140毫克，〇·32毫莫耳）溶解在甲醇（8毫升）及少 量醋酸乙酯中，接著加入在水（4毫升）中的〇xone®(630毫克 ，1 ·〇2毫莫耳）之溶液。將所得懸浮液在室溫下攪拌丨小時， 然後分溶在醋酸乙酯及水與飽和碳酸氫鈉之混合物之間。 將有蜱相分開及將水相再以醋酸乙酯量萃取。將合併的有 機萃及物以食鹽水清洗及經硫酸鎂乾燥。蒸發至乾燥，以 供應為灰白色粉末之標題化合物（126毫克，84%) ; NMR iLl·: (DMSO-d6) 1.45(s，9H)，3.54(s，3H)，7.20(m，2H)， 7.57(^ 2H)，8.18(d，2H)，8.48(d，2H)，8.54(s，1H)，8.73(s，1H)， 9.20(^ 1H), 10.02(s, 1H)；質譜·· (M+H+-Boc)369。 方法22 N-(2-4争丁氧基胺苯基）-4-(2-硫甲基嘧啶-6-基）苯甲醯胺 將蛾基-2-甲硫基嘧啶（方法23，360毫克，1.43毫莫耳） 與N- 特丁氧基羰基胺苯基）_4_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧 84299 -83- 200400167 硼咪-2-基）苯甲醯胺（方法π，631毫克，1_44毫莫耳）以類似 於方法4所述之方式反應5以產生粗標題化合物。將其以在 異己烷中的醋酸乙酯之溶液（25%至50%(體積/體積））經二氧 化矽溶離的方式純化，以供應成為淡黃色泡沫之純標題化 合物（306毫克，49%) ; NMR光譜：(DMSO-d6) 1.45(s，9H)， 2.63(s，3H)，7.20(m，2H)，7.57(t，2H)，7.91(d，1H)，8.13(d， 2H)，8.37(d，2H)，8,72(s，1H)，8.77(d，1H)，9.97(s，1H);質譜 ·· (M+H+_tBu)381。 方法23 4 -破基-2-甲硫基p密淀 將4-氯基-2_甲硫基嘧啶（5公克，31· 15毫莫耳）逐滴加入冰 冷的57%氫碘酸水溶液（〇°〇中。在〇°c下持續攪拌30分鐘， 然後溫熱至室溫及攪拌24小時。接著小心加入水性碳酸氫 鈉，並將所得懸浮液以加入的碳酸鈉鹼化成pH 9。將混合 物以醋酸乙酯萃取，並將萃取物經硫酸鎂乾燥及以減壓濃 縮。將所得固體溶解在沸騰之異己烷中及以冷藏隔夜的方 式冷卻。將所得固體過濾及乾燥，以供應成為無色針狀物 之標題化合物（5.4公克，69%) ; NMR光譜:(CDC13) 2.55(s 3H)，7.40(d，1H)，7.98(d，1H) ; f # ： M+H+ 253。 方法24 N-(2-胺苯基）-4-[2-(3-嗎啉代胺乙基）_嘧啶_6_基.]苯甲醯胺 三鹽酸 將N-(2-特丁氧基胺苯基）-4-[2-(3-嗎啉代胺乙基）_嘧淀_6_ 基]苯甲醯胺（方法25，59毫克，0.113毫莫耳）以類似於方法 84299 -84 - 200400167 19所述之方式反應，以產生成為米黃色固體之標題化合物 (成為其鹽酸鹽）（56毫克，94%) ; M+H+ 419。 方法25 N-(2-特丁氧基胺苯基）-4-[2-(3_嗎琳代胺乙基）_嘧啶基] 苯甲醯胺
將N-(2-特丁氧基胺苯基）-4-(2-甲基磺醯基嘧啶_6_基）苯 甲醞胺（方法21，62.5毫克，0.133毫莫耳）與义(2_胺乙基）嗎 啉（60微升，0.457毫莫耳）以類似於方法2〇所述之方式反應 5以產生成為淡黃色固體之標題化合物（66毫克，96%); NMR (DMSO-d6) 1.46(s，9H)，2.45(brm，4H)，3.30(m，2H)， 3.50(brm，2H)，3.58(m，4H)，7.14(t，1H)，7.17(m，1H)，7.22(m， 1H)，7.25(d，1H)，7.57(d，2H)，8.09(d，2H)，8.27(d，2H)， 8.42(d，1H)，8.73(s，1H)，9.94(s，1H);質譜:M+H+ 519。 方法29 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4_{2-[(3-六氫p比咬-i_基丙基）胺 基]嘧啶-4-基}苯甲醯胺 將在N，N-二甲基乙酸胺（4.6毫升）中的N-(2-特丁氧基黢基 胺苯基）-4-(2-氯基嘧啶-4-基）苯甲醯胺（方法52，85毫克， 0.20¾莫耳）之溶液加入裝入3-胺丙基六氫p比P定（73毫克， 〇·51毫莫耳）之24毫米xl 50毫米玻璃試管中。接著將反應混 合物加熱至50°C及攪拌16小時，然後蒸發至乾燥。將所得 殘餘物在以甲醇/二氯甲烷（5-15%)溶離之二氧化矽上（1〇公 克）以閃备色層分離法純化，以得到標題化合物（4 §毫克， 45%)；質譜:M+H+ 531。 84299 -85 - 200400167 方法30-36 將N-(2-特丁氧羰基基胺苯基）-4-(2-氣基嘧啶-4-基）苯甲 醯胺原料（方法52)與適當的胺使用類似於方法29所述之步 驟反應，以得到在表11所述之化合物。在必要時，將粗殘 餘物在以甲醇/二氣曱烷（5-15%)溶離之二氧化矽上（10公 克）以閃蒸管柱色層分離法純化。 表11
方法 R1 分析數據 原料 30 質譜：M+H+514· 31 質譜：M+H+546· 32 質譜：M+H+533. 33 質譜：M+H+ 505. 34 0^ 質譜：M+H+497. 35 Q 質譜：M+H+517· 36 N〇^-x I 質譜：M+H+478. 1 1方法52 1 84299 -86- 200400167 方法3 7 -4-基丙氧基）吡啶 N_(2-特丁氧基羰基胺笨基>4-[2 嗎啉 -4-基]苯甲酿胺 •01毫莫耳）之溶液經由針
攪摔5 · 5小時。允許反應混合物冷卻， ’然後分溶在醋酸乙酯 與水之間。將有機物分開及將水層再以醋酸乙酯萃取。接 著將合併的有機層合併，以食鹽水清洗及經硫酸鎂乾燥， 過濾及蒸發。將所得殘餘物在以甲醇/二氯甲烷（〇_丨〇%)溶離 之一氧化石夕上（2〇公克）以閃蒸色層分離法純化，以得到標題 化合物（70毫克 9 45%) ; EMR光譜:(DMSO-d6) 1.46(S，9H)， 1.92(m5 2H), 2.38(m, 4H)? 2.45(m? 2H), 3.59(t? 4H)? 4.36(t5 將3_N-嗎啉代丙醇（147毫克，1〇1毫莫耳 筒逐滴加入在四氫呋喃中的氫化鈉懸浮液 應混合物在氬氣下攪拌30分鐘，接著 2H)，7.20(m，3H)，7.39(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.97(d，2H)， 8.08(d，2H)，8.26(d，1H)，8.67(s，1H)，9.91(s，1H);复皇： M+H+ 533 〇 方法38 N-(2 -特丁氧基談基胺本基）-4-(6 -甲基p比淀-3-基）苯甲酸胺 將N-(2-特丁氧基談基胺苯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2 -二 氧硼味-2-基）苯甲醯胺（方法13，1.20公克，2.74毫莫耳）與2-甲基-5-溴基吡啶（505毫克，2.94毫莫耳）使用類似於方法4 84299 -87- 200400167 所述之步驟反應。將粗殘餘物在以醋酸乙酯/異己烷 (40-1 00%)溶離之二氧化矽上（90公克）以閃蒸色層分離法純 化，以得到標題化合物（504毫克，46%) ; NMR光譜: (DMSO-d6) 1.46(s，9H)，2.51(s，3HX 7.19(m，2H)，7.40(d， 1H)5 7e58(m，2H)，7e91(d，2H)，8.08(d，3H)，8.66(s，1H)， 8e86(d，1H)，9.89(s，1H);質譜:M+H+ 404。 方法39 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-{2-[(3-六氫吡啶-1-基丙基）胺 基塞嗯并[3,2-d]嘧啶-4-基}苯甲醯胺 將在N，N-二甲基乙醯胺中的3-胺丙基六氫峨淀（60微升， 〇·38毫莫耳）及N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-[2-(甲基磺醯 基）峰嗯并[3,2-d]p密淀-4·基]苯甲疏胺（方法54，81毫克，0.15 毫莫耳）之溶液先加熱至50°C經23小時及接著再加熱至 7 5 C經16小時。將反應混合物蒸發至乾燥，並將粗殘餘物 在以甲醇/二氣甲烷（0-15%)溶離之二氧化矽上（10公克）以 閃洛色層分離法純化，以得到標題化合物（23毫克，26°/〇); ϋ : M+H+ 587。 方140 Ν-(2-特丁氣基羰基胺苯基畫嗯并[3,2-d] ρ密淀-4-基苯甲 醯胺 將4-氯基噻嗯并[3,2-d]嘧啶（538毫克，3.15毫莫耳）與 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_(4,4,5,5-四甲基- i，3,2-二氧硼 味-2-基）苯甲醯胺（方法13，1.53公克，3.50毫莫耳）使用類似 太方法4所述之步驟反應。將粗殘餘物在以醋酸乙醋/己燒 84299 -88 - 200400167 (25-75%)溶離之二氧化矽上以閃蒸色層分離法純化，以得 到標題化合物（1。〇8公克，69%) ; NMR光譜：(DMSO-d6) L47(s9 9H)，7.21(m，2H)，7.57(t，2H)，7.79(d，1H)，8.23(d， 2H)，8e34(d，2H)，8.64(d，1H)，8.75(s，1H)，9.35(s，1H)， 10.03(s，1H);質譜:M+H+ 447。 方法41 N_(2-胺苯基）-4-{2_[(3-六氫吡啶-1_基丙基）胺基]喃啶_5_基} 苯甲醯胺 將3-胺丙基六氫吡啶（1〇8毫克，〇_76毫莫耳）加入在 二甲基乙醯胺（3·5毫升）中的N-(2_特丁氧基羰基胺苯基）-4_ (2-氯基喊淀-5-基）苯甲驢胺（方法53，80毫克，〇·19毫莫耳） 之溶液中。將反應混合物在50°C下加熱20小時，然後允許 其冷卻。將反應混合物分溶在水與醋酸乙酯之間，然後經 由Varian Chem Elut(CEi〇10)矽藻土管柱在重力下過濾。接 著將所得溶在減壓下濃縮及以甲醇/二氯甲烷（〇_2〇%)溶離 之以閃蒸管柱色層分離法純化，以得到標題化合物，使用 未進一步純化之該化合物；質譜:M+H+ 53 1。
方法42-U 知N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_(2_氯基嘧啶_5_基）苯甲 醯胺（方法53)與適當的胺使用類似於方法41所述之步驟反 應以彳于到在表12所述之化合物。在必要時，將粗殘餘物 在以甲g子/二氯甲烷（〇_2〇%)溶離之二氧化矽上（1〇公克）以 閃蒸管柱色層分離法純化。 表12 84299 -89- 200400167
方法 R1 分析數據 原料 42 X/〜 質譜：M+H+ 54β 43 H 質譜：Μ+ΗΤ 533· 方法44 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-3-氟基4-吡啶-3-基苯甲醯胺 將2-[(4 -溴基-3-敦基苯醯基）胺基]苯基胺基甲酸特丁酉旨 (方法63，205毫克，0·5毫莫耳）、3-吡啶硼酸（74毫克，0.6 毫莫耳）、四個（三苯膦）纪（104毫克，0.09毫莫耳）、ι，2-二甲 氧基乙燒（3毫升）及碳酸氫鈉飽和水溶液（3毫升）在8〇。〇及 氬氣下攪:拌4 8小時。將冷卻的混合物分溶在酷酸乙酯與水 之間。使用Vadan Chem Elut管柱（CE1010)除去水層，並接 著將所得溶液在減壓下濃縮及以醋酸乙醋/異己燒（2%75%) 溶離之閃蒸管柱色層分離法純化，以得到標題化合物（186 毫克，91%)。質譜:M+H+ 408。 方法45 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-[2-(2-吡咯烷基乙氧基）口密 啶-5-基]苯甲醯胺 84299 -90- 200400167 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼咪-2-基）苯甲醯胺（方法13，219毫克，〇·5毫莫耳）與5-溴基-2-(2-p比洛燒-1-基乙氧基）p密淀（方法64，136毫克，〇·5 毫莫耳）使用類似於方法44所述之步驟反應，以得到標題化 合物（71毫克，28%)。質譜:M+H+ 504。 3^46-50 將適當的N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）苯甲醯胺原料使用 類似於實例1所述之步騾反應，以得到在表13所述成為彼之 鹽酸鹽的化合物。 表13
方法 ---- "Hr1 _’自··· --分析數據 46 ----—.— 47 〇、 質譜：M+H+432. ’ · } ~ 方法56 \=N 使用未進一步純化之化合物 -- 万法57 48 —^ —---— HN^J 一質碍:M+H+375. 84299 -91 - 200400167
N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-[5-(六氫吡啶-1-基甲基卜丨，％ 魂唆-2-基]苯甲酸胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二 氧硼咪-2-基）苯甲醯胺（方法13，219毫克，0.5毫莫耳）與 氯基-l，3-p塞唆-5-基）甲基]六氫峨淀（108毫克，〇·5毫莫 耳）使用類似於方法44所述之步驟反應，以得到標題化合物 (271毫克，>1〇〇%)，將經由以下的步驟完成；n : M+H+ 493。 方法52 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4-(2-氯基嘧啶-4-基）苯甲酸胺 將N-(2-特丁氧基談基胺苯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼味-2-基）苯甲醯胺（方法13，3.9公克，8.9毫莫耳）與2,4-二氯基嘧啶（3.06公克，20·5毫莫耳）使用類似於方法4所述之 步騾反應。將粗殘餘物在以醋酸乙酯/異己烷〇 : )溶離之二 氧化矽上以閃蒸色層分離法純化，以得到標題化合物（1 2 公克，32%); NMR_7bJf ： (DMSO-d6) 1.45(s，9H)，7.23(m，2H)， 7.57(t，2H)，8.15(d，2H)，8.29(d，1H)，8.38(d，2H)，8.73(s， 84299 -92- 200400167 1H)，8.91(d，1H)，l〇.〇〇(s，1H);質譜:Μ-ίΓ 423。 方法53 Ν-(2_特丁氧基羰基胺苯基）-4-(2-氯基嘧啶_5_基）苯甲醯胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4_(4,4,5,5-四甲基_丨，3,2_二 氧硼咮-2-基）苯甲醯胺（方法13，4 〇公克，912毫莫耳）、％ 溴基-2-氣基嘧啶（1.76公克，9.12毫莫耳）、四個（三苯膦）鈀 (527*克，〇·46毫莫耳）、1,2-二甲氧基乙烷（4〇毫升）及碳酸 氫鈉飽和水溶液（40毫升）在80°C及氬氣下攪拌18小時。將冷 卻的混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物與醋酸乙酯攪掉i 小時’並以抽氣過濾收集所得固體及乾燥，以得到標題化 合物（2.38 公克，61%) ; MMR 光譜:(DMSO-d6) 1.47(s，9H)， 7.20(m，2H)，7.58(d，2H)，8.02(d，2H)，8.11(d，2H)，8.66(s， 1H)，9.23(s，2H)，10.93(s，1H);質譜：M+H+-tBu 369。 方法54 N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_[2_(甲基磺醯基）遠嗯并 [3,2-d]嘧啶-4-基]苯甲醯胺 將間-氯基過苯甲酸（57°/。，630毫克，2.08毫莫耳）加入在 DMF(40毫升）中的N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4-[2-(甲硫 基）嘍嗯并[3,2-d]嘧啶-4-基]苯甲醯胺（方法55，960毫克， 1.95毫莫耳）之冷卻（〇°C)溶液中，並將反應混合物攪拌，允 許溫熱至室溫。在3小時之後，加入另一份間-氯基過苯甲 酸（70%，589毫克，2_40毫莫耳）及持續攪拌2小時。接著將 反應混合物小心倒入偏亞硫氫酸鈉水溶液（0.25克分子量， 100毫升）中，然後加入醋酸乙酯（1〇〇毫升）。以過濾除去不 84299 -93- 200400167 可溶物質及在真空中乾燥，以產生標題化合物（586毫克， 57〇/〇); (DMSO-d6) 1.46(s，9H)，3.57(s，3H)，7_18(t， 1H)，7.24(t，1H)，7.59(m，2H)，8.00(d，1H), 8e27(d，2H)， 8.41(d，2H)，8.75(s，1H)，8.90(d，1H)，10.07(s，1H);質譜： M+Na+ 547。 方法55-59 將N_(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4_(4,4,5,5_四甲基hi二 氧硼咮-2-基）苯甲醯胺（方法π)與適當的齒化物使用類似於 方法4所述之步驟反應，以得到在表14所述之化合物。在必 要時，在分溶之後，自反應混合物過濾化合物，或者若必 要時，將粗殘餘物在以甲醇/二氯甲烷（0-20°/。）溶離之二氧化 矽上以閃蒸管柱色層分離法純化。 表14
方法 R1 分析數據 原料 55 SMe _ NMR 光譜：（DMSOA) 146 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 7.17 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.75 (brs, 1H), 10.03 (s, 1H);質譜：Μ+ΗΓ493. [CAS 176530- 47-5] 84299 -94- 200400167 56 NMR 光譜··（DMS0_d6) L46 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.37 (m, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.58 (t, 4H), 6.62 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.83 (d, 1H),7.19 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.07 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 9.89 (s, 1H);質譜·· M+H+ 532. Meth 61 57 N^N i NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.47 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.00 (d, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.97 fbrs, 1H); 質譜： M+H+ 445. —[CAS 2346-74- 9] 58 rA hnJ 質譜：M+H+-Boc376· [CAS 61655- 58-1] 59 产N人N人 H 質譜：M+H+479. [CAS 122-34- 9] 方法60 N(2特丁氧基基胺冬基）-4_[2-(4-甲基六氫p比p井基）口密 啶-4-基]苯甲醯胺 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）4-(2-氯基嘧啶基）苯甲 驢胺（方法52，59毫克，0·14毫莫耳）與1-甲基六氫吡畊（77 毫克，0.69毫莫耳）使用類似於方法41所述之步騾反應，並 將殘餘物以甲醇/二氯甲烷（0_20%)溶離之閃蒸色層分離法純 化’以知到標題化合物（48毫克，71%);質譜:Μ+Η+ 489。 84299 -95- 200400167 方法6 1 4-碘基-N-(3-嗎啉-4-基丙基）吡啶-2-胺 將在Ν，Ν-二甲基乙醯胺（30毫升）中的4_碘基-2_氟基吡啶 (2.32公克，10.00毫莫耳）及ν-(3-胺丙基）嗎啉（4.2毫升，26.00 毫莫耳）之溶液加熱至l〇〇°C經20小時，然後在真空中濃縮 ’以供應粗標題化合物，使用未經任何進一步純化之該化 合物；質譜:M+H+ 348。 方法62 N-(2-胺本基）-4-[2-(甲基磺酸基）p密淀-4-基]苯甲醯胺 知N-(2-特丁氧基援基胺苯基）_4-[2-(甲基續酸基）喃淀-4-基]苯甲醯胺（方法21，1.097公克，2.34毫莫耳）使用類似於 實例1所述之步騾反應，以得到成為其鹽酸鹽之標題化合物 (1.01公克，98%); MMR光譜:(DMSO-d6) 3.53(s，3H)，7.31(m， 3H)，7.52(d，1H)，8.30(d，2H)，8.48(d，2H)，8.53(d，1H)， 9.20(d，1H)，l〇_56(s，1H);質譜：M+H+ 369。 方法63 2-[(4-溴基-3 -氟基苯Si基）胺基]苯基胺基甲酸特丁酯 將1-(N-特丁氧基羰基胺基）-2-胺基苯（方法17，1.25公克 ，6毫莫耳）與4-溴基-3-氟基苯甲酸（ι·ι公克，5.0毫莫耳）以 類似於方法16所述之方式反應，以得到標題化合物，使用 未進一步純化之該化合物；質譜：(M+H+-Boc)311。 方法64 5 - >臭基-2 - ( 2 - ρ比哈悦-1 -基乙氧基）P密淀 將氫化鈉（在礦物油中的60%溶液，〇·35公克，8.75毫莫 84299 -96- 200400167 )力入在DMF(7笔升）中的N-2-經乙基吡咯烷（〇·9毫升， 毛莫耳）及5-/臭基氯基嘧啶（丨.2公克，6·2〇毫莫耳）之 洛液中。*混合物在氬氣及室溫下攪掉1小0寺，然後加熱至 90 C及再攪拌1小時。接著將反應混合物分溶在醋酸乙酯與 欠之間#有機物分開，、經硫酸鎂乾燥及蒸發至乾燥。將 所得油在以~加在二氯甲燒（其包括1%水性氨溶液，〇·⑽克 为子1)中的甲醇梯度溶離之二氧化矽上以閃蒸色層分離 法、、，屯化，以得到標題化合物（64〇毫克，NMR光！锌: (CDC13) 1.76(m，4Η)，2.39(m，4Η)，3.90(t，2Η)，4.48(t，2Η)， 8.50(s，2H);質譜:M+H+ 272。 万法6 5 - 6 6 知N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4_[2_(甲基績醯基）喧嗯并 [3，2-d]嘧啶基]苯甲醯胺（方法54)與適當的胺使用類似於 方法39所述之步驟反應，以得到在表15所述之化合物。在 必要時，將所得殘餘物在以甲醇/二氯甲烷（〇-15%)溶離之二 氧化珍上以閃蒸色層分離法純化。 表15
84299 -97- 200400167 方法 R1 分析數據 原料 65 使用未進一步 純化之化合物 66 〇w 質譜：M+IT573. 方法67 環己基胺基甲酸[2-(4-{[(2_特丁氧基羰基胺苯基）胺基]羰 基}苯基）-l，3-p塞吐-5-基]甲酉旨 將N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）_4_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧棚咪-2 -基）苯甲驢胺（方法13，219毫克，0.5毫莫耳）與環 己基胺基甲酸（2-氯基_1，3_嘧唑-5-基）甲酯（138毫克，0.5毫 莫耳）使用類似於方法4所述之步騾反應。將粗殘餘物在醋 酸乙醋中攪拌16小時，然後過濾，與水混合及使用Varian Chem Elut管柱（CE1010)除去水。將所得溶液濃縮及在以甲 醇/二氣甲燒（0-30%)溶離之二氧化矽上以閃蒸色層分離法 純化’以得到標題化合物；質譜:M+H+ 55 1。 方法6 8 N-(2_特丁氧基羰基胺苯基）-4-{5-[2-(甲硫基）嘧啶-4-基]嘧 嗯-2-基}苯甲驢胺 和N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）-4_(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二 氧硼味烷-2-基）苯甲醯胺（方法13，219毫克，〇·5毫莫耳）與 4 (5〜基噻嗯_2_基）_2_(甲硫基）嘧啶（145毫克，〇·5毫莫耳） 使用頜似於方法4所述之步驟反應。將粗殘餘物在醋酸乙酯 7水中攪拌1小時，然後過濾及使用Varian Chem Elut管柱 84299 -98- 200400167 (CEl 010)除去水。將所得溶液濃縮及自甲醇再結晶，以得 到標題化合物；f譜：M+H+-Boc 463 ° 方法69 苯基胺基甲酸[2-(4-{[(2-特丁氧基羰基胺苯基）胺基]羰基} 苯基）-1，3_遠嗤-5-基]甲酯 將义(2_特丁氧基羰基胺苯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧碼1咪燒基）苯甲醯胺（方法13，219毫克，0.5毫莫耳）與 苯基胺基甲酸（2_氯基-1，3-嘧唑-5-基）甲酯（136毫克，0.5 晕莫耳）使用類似於方法4所述之步驟反應。將粗殘餘物在 醋酸乙醋/水中攪拌16小時，然後過濾及使用Varian Chem Elut管柱（CE1010)除去水。將所得溶液濃縮及在以甲醇/二 氯甲烷（0_30。/〇)溶離之二氧化矽上以閃蒸色層分離法純化 ’以得到標題化合物；質譜:M+H'Boc 489。 方法70 苯基胺基甲酸P-(4-{[(2_胺苯基）胺基]羰基}苯基嘍唑 -5 -基]甲酉旨 將適當的N-(2-特丁氧基羰基胺苯基）苯甲醯胺原料使用 類似於實例12所述之步驟反應，以得到在表16所述成為其 鹽酸鹽之化合物。 表16
84299 -99- 200400167 方法71 4_{4_[({2-[(特丁氧基羰基）胺基]苯基}胺基）羰基]苯基卜3,6_ 二氫吡啶-1 (2H)-羧酸特丁酯 將碳酸氫鈉飽和溶液（3毫升）加入在ι，2-二甲氧基乙烷（3 毫升）中的4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}-3,6_二氫吡啶 -1(2H)-羧酸特丁酯（方法72，2〇〇毫克，〇·6〇毫莫耳）之攪拌 溶液中。加入Ν-(2-特丁氧基羰基胺苯基;)_4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-一氧·味坑_2·基）苯甲醯胺（方法13)(3 18毫克，0.72 *莫耳）及接著加入四個（三苯膦）鈀（1〇〇毫克，〇〇9毫莫耳） ’並將混合物在80°C下攪拌1 8小時。將冷卻的混合物分溶 在醋酸乙酯與水之間。將有機相分開，接著以水清洗及經 硫酸鎂乾燥，過滤及蒸發。將所得殘餘物以閃蒸管柱色層 分離法（以0-1 5%在二氯甲烷中的甲醇溶離）純化，以得到標 題化合物（220毫克，74%); NMR光譜:(DMSO-d6) 1.42(s，9H)， 1.43(s，9H)，2.48(m，2H)，3.55(m，2H)，4.02(m，2H)，6.31(s， 1H)，7.17(m，2H)，7.52(m，2H)，7_58(d，2H)，7.92(d，2H)， 8.62(s，1H)，9.79(s，1H);罝| : M+H+ 494。 方法72 ‘{[(二氟甲基）續S盈基]氧基卜3,6-二氫峨淀_ι(2Η)-叛酸特丁 酯 將在己烷中的1·6克分子量正丁基鋰溶液（69毫升，11毫 莫耳）加入在-78 C下在THF中的二異丙胺之攪拌溶液（1·5毫 升，11毫莫耳）中，並將混合物攪拌3〇分鐘。加入在THF中 的4-氧基六氫吡啶·1-羧酸特丁酯（2·〇公克，1〇毫莫耳）之溶 84299 > 100- 200400167 液，並在20分鐘之後加入在THF中的…苯基雙（三氟甲烷磺 醯亞胺）（3·9公克，11毫莫耳）之溶液。將混合物在室溫下攪 拌隔夜及將溶劑蒸發。將所得殘餘物分溶在二乙醚與2克分 子量氫氧化鈉水溶液之間，將有機層分開，以食鹽水清洗 /人及經硫1¾:鑊乾燥，過滤及蒸發，以得到標題化合物（3.〇 1 么克，83%)，NMR(DMSO-d6) 1.48(s，9H)，2.44(m, 2H)， 3.63(t，2Η)，4·04 (d，2Η)，5.76(s，1Η)。 方法73 1 - >臭基乙醒基-1，2，3，4 -四氫p奎琳 將1，2,3,4-四氫嗓琳（1〇公克，75毫莫耳）溶解在苯（4〇毫升） 中及冷卻至10°C。經1小時逐滴加入在苯（4〇毫升）中的溴基 乙醯溴（16公克，80毫莫耳）之溶液。將混合物再攪拌15分鐘 。加入2克分子量氫氧化鈉水溶液（5〇〇毫升將有機層分開 ’以水（100毫升）清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發，以供應成為 油之粗產物。將其以在減壓下的蒸餾作用及接著自6〇-8〇石 油醚的再結晶作用純化，以供應成為無色固體之產物（125 公克，66%)。以分析計算CnH12〇NBr得到C52.0%，H4.8% N 5.5。/。，Br 31.4%;實驗值 C 51.9%，Η 4.8%，N 5.6。/。， 30.9% 〇 方法74-75 將^^(2-特丁氧基談基胺夺基）-4-(4,4,5,5-四甲基-13 2-- 氧咮-2-基）苯甲醯胺（方法13)與必要的氯基雜環物使用類 似於方法4所述之步驟反應，以得到在表17所述之化合物。 表17 84299 -101 - 200400167 R1
HN
方法 R1 分析數據 原料 74 質譜：M+H+446. 方法76 <^r 75 N~N NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.47 (s, 9H), 7.21 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (m, 4H)，8.71 (s, 1H)，9.23 (s, 1H), 10.01 (S，1H);質譜： M+H+347· 方法76 7-氯基噻嗯并[3,2-b]吡啶 將嘧嗯并[3,2-b]吡啶-7-醇（200毫克，1.32毫莫耳）加入亞 硫醯氯（1.57公克，13.2毫莫耳）中，接著加入1滴DMF。將溶 液在80°C下攪拌4小時。將冷卻的溶液以醋酸乙酯稀釋及以 碳酸氫鈉飽和溶液（25毫升）中和成pH 7。將有機層以食鹽水 清洗，乾燥及濃縮，以產生標題化合物（112毫克，50%); 質譜:M+H+ 170。 84299 -102-

Claims (1)

  1. 200400167 拾、申請專利範園： 1 » —種式（I)化合物：
    其中： 環A係雜環基，其中如果該雜環基包括-NH-部份時， 則可將氮視需要以選自K之基取代； R1係在碳上的取代基，並選自卣基、硝基、氰基、羥 基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、 巯基、胺磺醯基、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、Ci_6 氧基、驗基、Ci-6燒醒氧基、N-(Ci_6虎基）胺基、 Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、Cl_6烷醯基胺基、Ν-βυ烷基）胺甲 醯基、烷基h胺甲醯基、Cw烷基S(0)a(其中a係 0至2)、CN6烷氧羰基、烷基）胺磺醯基、NMJCw 乾基）2胺續驗基、芳基、芳氧基、芳基Cw燒基、雜環系 基、（雜環系基）Ci-6烷基或（B-E-)基，其中可將包括（B_E〇 基之R視需要在竣上以一或多個W取代；及其中如果該 雜環系基包括_NH-部份時，則可將氮視需要以j取代； W係_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧 基、胺基、羧基、胺甲醯基、銃基、胺磺醯基、Cw烷 基、c2_6烯基、c2-6炔基、Ci_6烷氧基、Ci_6烷醯基、 84299 200400167 烷醯氧基、Ν_((^、6烷基）胺基、N，N-(Ci^烷基）2胺基、Cl6 烷醯基胺基、NJCw烷基）胺甲醯基、N，N_(Cl_6烷基）2胺 甲醯基、C!·6烷基S(0)a(其中&係〇至2)、Cl_6烷氧羰基、 Ν-Α·6烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基或 (Β’-Ε’_)基，其中可將包括（Β’-Ε，-)基之W視需要在碳上 以一或多個Υ取代； Υ和Ζ係獨立選自_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基 、二氣甲氧基、胺基、幾基、胺甲驗基、鏡基、胺續酉蠢 基、Cw烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、CN6烷氧基、Cw烷 酉藍基、Ci_6烷醯氧基、Ν-βυ烷基）胺基、烷基）2 胺基、Cu烷醯基胺基、NJCw烷基）胺甲醯基、Ν，Ν-((^6 基）2胺甲醯基、C!·6烷基S(0)a(其中&係〇至2)、Cw烷氧 羰基、N-CCu烷基）胺磺醯基或Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯 基； G、J和Κ係獨ϋ選自（^-8燒基、C2.8_r基、（：1_8燒醯基、 烷磺醯基、Cw烷氧羰基、胺甲醯基、N_(Cl 8烷基） 胺甲酸基、Ν,Ν-β!·8烷基h胺甲醯基、芊氧羰基、苯醯 基、苯基磺醯基、芳基、芳基cN6烷基或（雜環系基）Cl 6 坑基；其中可將G、J和K視需要在碳上以一或多個q取代 ’及其中如果該雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮視 需要以氫或CN6燒基取代； Q係鹵基、硝基、氰基、輕基、三氟甲基、三氟甲氧 基、胺基、羧基、胺甲醯基、銃基、胺磺醯基、c1-6烷 基、C2_6晞基、c2.6炔基、CN6烷氧基、Cw烷醯基、Ck 200400167 酿氧基、N-(Ci·6抗基）胺基、N，N_(Ci-6燒基）2胺基、Cr6 烷醯基胺基、Ν-βυ烷基）胺甲醯基、N，N-(Cl 6烷基）2胺 甲醯基、Cu烷基S(0)a(其中a係〇至2)、Cw烷氧羰基、 Ci_6坑氧凝基胺基、N-(Ci·6燒基）胺續酸基、n，N-(Ci-6燒 基）2胺磺酸基、芳基、芳氧基、芳基(^_6燒基、芳基c!_6 烷氧基、雜環系基、（雜環系基）cle6烷基、（雜環系基）Cl 6 烷氧基或（B”-E”_)基，其中可將包括（b，，-E，，-)基之Q視需 要在碳上以一或多個Z取代； B、B’和B”係獨立選自C!_6烷基、c2-6烯基、C2.6炔基、 C3·8環烷基、C3-8環烷基C!-6烷基、芳基、芳基Cl-6烷基、 雜環系基、（雜環系基）Ci-6烷基、苯基或苯基Cl_6烷基； 其中可將B、B’和B”視需要在碳上以一或多個d取代；及 其中如果該雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要 以選自G之基取代； E、E’和 E”係獨立選自-N(Ra)-、_〇、-c(0)0-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(0)-、-N(Ra)C(0)N(Rb)-、-N(Ra)C(0)0-、-0C(0)N(Ra)-、-C(0)N(Ra)-、-S(0)r-、-S02N(Ra)-、 -N(Ra)S〇2-;其中R4rr Rb係獨立選自氫或視需要以一或多 個F取代之Cu烷基，及r係0-2 ; D和F係獨立選自_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基 、二氟甲氧基、胺基、叛基、胺甲疏基、鏡基、胺磺酉蠢 基、Cw烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷 酸基、Cu烷醯氧基、N-(CN6烷基）胺基、NWu烷基）2 胺基、Cu垸酿基胺基、N-CCu烷基）胺甲酸基、n，N-(C!_6 84299 200400167 烷基）2胺甲醯基、Ci_6烷基s(0)a(其中a係〇至2)、Ci_6烷氧 援基、燒基）胺磺醯基或燒基）2胺續醯 基； m係0、I、2、3或4;其中R1之意義可以相同或不同； R2係li基； η係0、1或2 ;其中R2之意義可以相同或不同； R3係胺基或羥基； R4係鹵基、硝基、氰基、幾基、三氟甲基、三氟甲氧 基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cy烷 基、C2-3晞基、C2-3炔基、Cw烷氧基、Cl.3烷醯基、Cu 坑驗氧基、N-(Ci-3坑基）胺基、N，N_(Ci.3燒基）2胺基、c1-3 燒驗基胺基、N-(Ci-3燒基）胺甲酷基、n，N-(Ci_3燒基）2胺 甲醯基、Cw烷基S(0)a(其中a係0至2)、Cw烷氧羰基、 n-(cN3烷基）胺磺醯基、N，N_(Cl·3烷基）2胺磺醯基； P係〇、1或2 ;其中R4之意義可以相同或不同； 或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或 醯胺； 其先決條件係該化合物不是 N-(2-胺基_6_羥苯基）—4_(丨_曱基高六氫吡畊_4_基）苯甲醯 胺； N-(2-胺基冬甲基苯基i _甲基高六氳吡啡_4_基）苯甲 醯胺； Ν·(2-胺苯基）_4_(1_特丁氧基羰基高六氳吡畊_4_基）苯甲 醯胺；或 84299 -4 - 200400167 N-(2-胺苯基）-4-(1-甲基高六氫吡畊-4-基）苯甲醯胺。 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中： % Α係峨淀基、ρ奎琳基、4丨嗓基、ρ密淀基、嗎淋基、 六氫吡啶基、六氫吡啡基、噠畊基、吡畊基、嘍唑基、 4嗯基、噻嗯并嘧啶基、嘧嗯并吡啶基、嘌呤基、三呼 基、噁唑基、吡唑基或呋喃基；其中如果環A包括_NH_ 邵份時，則可將氮視需要以選自K之基取代。 3 ·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中·· R係在碳上的取代基，並選自齒基、胺基、Cl 6烷基 、CK0烷氧基、nJCk烷基）胺基、芳基、芳氧基、芳基 C!-6烷基、雜環系基、（雜環系基）Ci 6烷基或（B-E_)基，其 中可將包括（B-E-)基之R1視需要在碳上以一或多個冒取 代；及其中如果該雜環系基包括_NH_部份，則可將氮視 需要以J取代； w係羥基、巯基、Cl 6烷基、Cl-6烷氧基、ν，Ν-((^6烷 基）2胺基或（Β’-Ε’-)基，其中可將包括（Β，_Ε，_)基之w視需 要在碳上以一或多個Υ取代； γ和ζ係獨立選自_基、硝基、氰基、羥基、6烷氧 基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基或Cl_6烷醯基胺基； G、J和K係獨立選自Ci_8烷基、C2_8烯基、Ci_8烷醯基、 方基、方基Cu燒基或（雜環系基）Ci6烷基；其中可將〇 、了和K視需要在碳上以一或多個Q取代；及其中如果該 雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要以氫或c卜6 fe基取代； 84299 200400167 Q係氰基、羥基、C!·6烷氧基、CN6烷醯氧基、d-6烷氧 羰基、Cl-6')7〇氧羰基胺基、芳基、芳氧基或（B，，_E，，_)基， 其中可將包括（B'E，，-)基之Q視需要在碳上以一或多個z 取代； B、B’和B”係獨立選自Ci6烷基、C26晞基、炔基、 Cw環烷基、Cw環烷基Cl 6烷基、芳基、芳基ci 6烷基、 雜壤系基、（雜環系基）CN6烷基、苯基或苯基Cl_6烷基； 其中可將B、B’和B”視需要在碳上以一或多個d取代；及 其中如果該雜環系基包括-NH_部份時，則可將氮視需要 以選自G之基取代； E、E’和 E”係獨立選自-N(Ra)_、、-C(〇)〇_、_〇c(〇)_ ^ -C(O)- ^ -N(Ra)C(〇). . -N(Ra)C(0)N(Rb)- > -N(Ra)C(0)0-、-0C(0)N(Ra)-、-C(0)N(Ra)-、-S(0)r-、-S02N(Ra)-、 -N(Ra)S〇2_;其中Ra和Rb係獨立選自氫或視需要以一或多 個F取代之Ci_6烷基，及以系^二； D和F係獨立選自鹵基、Cl_6烷氧基或Ν，Ν-((^-6烷基）2 胺基。 4·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中m係1。 5。 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中R2係氟基 及η係〇或1。 6. 根據申請專利範圍第1項之式化合物，其中R3係胺 基。 7·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中P係〇。 8·根據申請專利範圍第”頁之式⑴化合物，其中 84299 • 6 - 200400167 環A係吡啶基、喳啉基、吲哚基、嘧啶基、嗎啉基、 六氫吡啶基、六氫吡畊基、噠畊基、吡畊基、噻唑基、 嘧嗯基、嘧嗯并嘧啶基、噻嗯并吡啶基、嘌呤基、三畊 基、噁吐基、吡唑基或呋喃基；其中如果環A包括_nh_ 邵份時，則可將氮視需要以選自K之基取代； R1係在碳上的取代基，並選自_基、胺基、烷基 、Cw烷氧基、N-CCw烷基）胺基、芳基、芳氧基、芳基 烷基、雜環系基、（雜環系基）Ci·6烷基或⑺^^基，其 中可將包括（B-E-)基之R1視需要在碳上以一或多個w取 代；及其中如果該雜環系基包括_NH-部份，則可將氮視 需要以J取代； W係羥基、巯基、Cl·6烷基、Ci_6烷氧基、n，n_(Ci_6烷 基）2胺基或（B’-E’_)基，其中可將包括（b，-E，_)基之w視需 要在碳上以一或多個γ取代； Y和Z係獨立選自_基、硝基、氰基、羥基、C16烷氧 基、Ν,Ν-γ!·6烷基）2胺基或Ci·6烷醯基胺基； G、J和K係獨立選自Cl_8垸基、C2y希基、燒醯基、 芳基、芳基烷基或（雜環系基）Ci0烷基；其中可將〇 、】和κ視需要在碳上以一或多個奴又代；及其中如果該 雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要以氫或Cw 烷基取代； Q係氰基、#i基、cw完氧基、Ci^si氧基、〜燒氧 羰基、Cl6垸氧羰基胺基、芳基、芳氧基或（β”·ε”_)基， 其中可將包括(Β，，-Ε')基之Q視需要在碳上以-或多個Ζ 84299 200400167 取代； B、B’和B”係獨立選自Cl_6烷基、c2·,烯基、C2_6炔基、 C3-8環烷基、C3-8環烷基烷基、芳基、芳基Cl_6烷基、 雜環系基、（雜環系基）CV6烷基、苯基或苯基Cl_6烷基； 其中可將B、B’和B”視需要在碳上以一或多個D取代；及 其中如果該雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要 以選自G之基取代； E、E’和 E”係獨正選自-N(Ra)-、_〇_、看 、-C(O)-、-N(Ra)C(0)-、-N(Ra)C(〇)N(Rb)-、-N(Ra)C(0)0_ 、-0C(0)N(Ra)-、-C(0)N(Ra)-、-s(〇)r-、-S02N(Ra)-、 -N(Ra)S〇2·;其中Ra*Rb係獨立選自氳或視需要以一或多 個F取代之Cu燒基，及r係0-2 ; D和F係獨立選自鹵基、C!·6烷氧基或N，N_(Ci 6烷基 胺基； m係0、1、2、3或4;其中Ri之意義可以相同或不同； R2係氟基或氯基； 命 η係0、1或2 ;其中R2之意義可以相同或不同； R3係胺基或羥基； R4係鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧 基、胺基、羧基或胺甲醯基； Ρ係0、1或2 ;其中R4之意義可以相同或不同； 或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或 Ϊ盈胺。 9.根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中： 二 84299 200400167 壤八係？比淀-4-基、p比淀-3_基、π比淀-2-基、林-8-基、 七淀-6-基、p密淀-5-基、p密淀·4-基、嗎淋-4-基、六氮外匕 淀-4-基、六氫ρ比淀-3-基、六氫ρ比淀-2-基、六氫ρ比_-4-基、噠畊-5-基、吡畊-6-基、違唑-2-基、嘧嗯-2-基、隹 嗯并[3,2d]嘧啶基、噻嗯并[3,2b]嘧啶基、嘧嗯并[3,2b] 吡啶基、嘌呤-6-基或三畊-6-基；其中如果環A包括-NH-部份時，則可將氮視需要以選自K之基取代； R1係在碳上之取代基，並選自氟基、氯基、胺基、甲 基、乙基、丙基、甲氧基、N-甲胺基、N-乙胺基、N-丙 胺基、N-丁胺基、苯基、莕乙基、六氫p比啡-1_基、六氫 吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、2-(硫甲基）嘧啶-4-基、四氫 呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-2-基甲基、1，2,5-噻二唑-3-基 乙基、六氫叶t淀-1-基甲基、峨淀-2-基甲基或（B-E-)基， 其中可將包括（B-E-)基之R1視需要在碳上以一或多侗w 取代，及其中如果该雜環系基包括_NH-部份，則可將I 視需要以J取代； W係羥基、甲基、乙4、乙氧基、n，N-(二乙砍）收私 、N，N-(二丁基）胺基或（B’-l·:，-)基，其中可將包从（m、_) 基之W視需要在碳上以一或多侗γ取代； Y和Z係獨立選自氟基、氣基、溴基、峭砍、氤基、羥 基、甲氧基、N，N-(二甲基）胺丛或\丨，也砹派脱基； G、J和K係獨立選自甲基、乙取、农、戊基、2•甲 丁基、丁基、乙醯基、苄基、3-(吡咯基）丙基或吡咯 烷-2-酮-(5S)-甲基；其中可將g、J和κ视需要在碳上以一 84299 -9 - 200400167 或多個Q取代；及其中如果該雜環系基包括-NH-部份時 ，則可將氮視需要以氫或甲基取代； Q係氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰氧基、甲 氧基羧基、特丁氧基羰基胺基、苯基或（B ” _E ” _)基，其 中可將包括（B'E”_)基之q視需要在碳上以一或多個乙取 代； B、B，和B”係獨立選自甲基、乙基、丙基、環己基、 苯基、卞基、1，2,3,4-四氫喹啉基、3-嗎啉代丙基、2-嗎 啉代乙基、2-吡咯烷小基乙基、3_嗎啉代丙基、3_(心甲 基7T氫吡畊-1-基）丙基、2-六氫吡啶基乙基、3_六氳吡 啶-1-基丙基、吡啶基甲基或咪唑基丙基；其中可 將B、B’和B”視需要在碳上以一或多個D取代；及其中如 果孩雜環系基包括-NH-部份時，則可將氮視需要以選自 G之基取代； E、E、E”係獨立選自，Ra)…〇_、c⑼…ΝΗ(：⑼一 、-N(R )C(0)0-;其中Ra係氫或視需要以一或多個？取代 之甲基； D和F係獨立選句氟基、τ軋底或乙礼底： m係0、丨或2 , K·屮丨< 患義··「以朴丨丨叫成不Η ·· R2係氟基； η係0或1 ; R3係胺基； R4係i基； p係0、1或2，其中R之意義可以相同或不同； 84299 -10- 200400167 或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯或 醯胺。 1〇β —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之酯的方法，該方 法包含： (a)將式（II)化合物 (R2)n
    (其中X係反應基）與式（III)化合物 (R1),
    (其中L1和L2係配合基）反應； (b)將式（IV)化合物 (R2)n
    (其中L1和L2係配合基）與式（V)化合物 84299 -11 - 200400167
    (R1). (其中X係反應基）反應；或 (e)將式（VI)化合物
    (VI) 與式（VII)化合物
    (VII) 在‘(4,6-二甲氧基]，3,5-三啼-2-基）-4-甲基嗎啉鑷 物的存在下反應； 1 然後若必要時·· 〇將式⑴化合物轉化成另一個式⑴化合物；及域 U)除去任何保護基。 n、且口物，其包含與在醫藥上可接受之稀釋劑或 、體組合之根據申請專利範圍第1至9項之式⑴化合物 或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解之醋或酷 84299 氯化 鬌 -12- 200400167 胺。 12。根據申請專利範圍第1至9項之式（I)化合物或其在醫藥 上可接文之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺5以其作為 藥劑使用。 13·種根據申請專利範圍第1至9項之式⑴化合物或其在 補1木上可接文之鹽或在活體内可水解之酯或醯胺之用 途其係用於製造在溫血動物中（如人類）用於產生HDAC 抑制效應之藥劑。 14· 一種在需要這種治療之溫血動物中（如人類）用於產生 AC抑制效應之醫藥組合物，其包含有效劑量之與在 苜木上可接文 < 稀釋劑或載體組合之根據申請專利範 圍第1至9項之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽或 在活體内可水解之酯或醯胺。 種根據中請專利範圍第丨至9項之式⑴化合物或其^ 育术上可接文炙鹽或在活體内可水可水解之酯或醯月丨 《用途，其係用於製造用於治療癌症之藥劑。 16·-種纟需要這種治療之溫血動物中（如人類）治療癌症j W术、、且口物，其包含有效劑量之與在醫藥上可接受之希 釋劑或載體組合之根據申請專利範圍第！至9項之式（1 化合物或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可水解2 酯或醯胺。 η.-種根據中請專利範園第⑴項之式⑴化合物或心 醫樂上可接受之鹽或在活體内可水可水解之醋或醯月 义用途’其係用於治療癌症。 84299 -13 - 200400167 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (R”m (R2)n
    84299
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