RS56673B1 - Jedinjenja korisna kao inhibitori atr kinaze i kombinovane terapije koje ih koriste - Google Patents

Description

Opis

OSNOVA PRONALASKA

[0001] ATR ("povezana sa ATM i Rad3") kinaza je protein kinaza uključena u ćelijske odgovore na oštećenje DNK. ATR kinaza deluje sa ATM ("ataksija teleangiektazija mutirana") kinazom i mnogim drugim proteinima tako što reguliše ćelijski odgovor na oštećenje DNK, uobičajeno označen kao odgovor na oštećenje DNK ("DDR"). DDR stimuliše popravku DNK, podstiče preživljavanje i zaustavlja napredovanje ćelijskog ciklusa aktiviranjem kontrolnih tačaka ćelijskog ciklusa, što obezbeđuje vreme za popravku. Bez DDR, ćelije su mnogo osetljivije na oštećenje DNK i lako umiru zbog oštećenja u DNK indukovanih endogenim ćelijskim procesima kao što je replikacija DNK ili egzogenim sredstvima koja oštećuju DNK koja se obično koriste u lečenju kancera.

[0002] Zdrave ćelije mogu da se oslone na mnoštvo različitih proteina za popravku DNK uključujući ATR kinazu iz DDR. U nekim slučajevima ovi proteini mogu da kompenzuju jedan drugog aktiviranjem funkcionalno prekomernih procesa popravke DNK. Nasuprot tome, mnoge kancerske ćelije imaju defekte u nekom od svojih procesa popravke DNK, kao što je ATM prenos signala, i stoga se više oslanjaju na preostale netaknute proteine za popravku DNK koji uključuju ATR.

[0003] Osim toga, mnoge kancerske ćelije eksprimiraju aktivirane onkogene ili nedostatak ključnih tumorskih supresora, i ovo može da učini ove kancerske ćelije sklonim deregulaciji faza replikacije DNK, što zauzvrat izaziva oštećenje DNK. ATR je uključena kao kritična komponenta DDR u odgovor na prekid replikacije DNK. Kao rezultat, ove kancerske ćelije više zavise od aktivnosti ATR u smislu preživljavanja od zdravih ćelija. U skladu sa tim, inhibitori ATR mogu da budu korisni u lečenju kancera, bilo da se koriste sami, ili u kombinaciji sa sredstvima koja oštećuju DNK, jer oni gase mehanizam popravke DNK koji je važniji za preživljavanje ćelija u mnogim kancerskim ćelijama nego u zdravim normalnim ćelijama.

[0004] Zapravo, pokazano je da poremećaj funkcije ATR (npr. delecijom gena) podstiče smrt kancerske ćelije i u odsustvu i u prisustvu sredstava koja oštećuju DNK. Ovo upućuje na to da inhibitori ATR mogu da budu efikasni i kao samostalna sredstva i kao snažni senzibilizatori prema radioterapiji ili genotoksičnoj hemoterapiji.

[0005] ATR peptid može da se eksprimira i izoluje korišćenjem različitih postupaka poznatih u literaturi (videti npr., Ünsal-Kaçmaz et al, PNAS 99: 10, pp6673-6678, May 14, 2002; videti takođe Kumagai et al. Cell 124, pp943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p1292-1300; i Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).

[0006] WO 2010/071837 se odnosi na derivate pirazina kao inhibitore ATR protein kinaze. Peasland et al., British Journal of Cancer 105, no. 3, 5 July 2011, pp. 372-381, se odnosi na procenu NU6027 kao inhibitora ATR u ćelijskim linijama kancera dojke i jajnika.

[0007] Iz svih ovih razloga, postoji potreba za razvojem snažnih i selektivnih inhibitora ATR za lečenje kancera, bilo kao samostalnih sredstava ili kao dela kombinovanih trapija.

REZIME PRONALASKA

[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje VE-822 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom koje inhibira PARP1 ili PARP2 za upotrebu u podsticanju ćelijske smrti u kancerskoj ćeliji kod pacijenta, senzibilizaciji ćelija na sredstva koja oštećuju DNK kod pacijenta, lečenje kancera kod pacijenta, kao radiosenzibilizatora ili hemosenzibilizatora kod pacijenta, lečenje pacijenta koji ima kancer sa defektom u odgovoru na oštećenje DNK. Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna kao inhibitori ATR protein kinaze. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska; postupke za lečenje različitih bolesti, poremećaja, i stanja upotrebom jedinjenja ovog opisa; postupke za pripremu jedinjenja ovog opisa; intermedijere za pripremu jedinjenja ovog opisa; i postupke za upotrebu jedinjenja u in vitro primenama, kao što su ispitivanja kinaza u biološkim i patološkim fenomenima; ispitivanja puteva intracelularnog prenosa signala posredovanog takvim kinazama; i uporednom ocenom novih inhibitora kinaze.

[0009] Jedinjenja pronalaska su veoma snažni inhibitori ATR.

KRATAK OPIS SLIKA

[0010]

Slika 1: Klonogeno preživljavanje kancerskih ćelija iz ćelijske linije kancera dojke MDA-MB-231 kada se tretiraju referentnim jedinjenjem VE-821, ABT-888, i jonizujućim zračenjem

Slike 2 i 3: Klonogeno preživljavanje kancerskih ćelija iz ćelijske linije kancera dojke RKO i MDA-MB-231 kada se tretiraju sa VE-822, ABT-888, i jonizujućim zračenjem

Slika 4: Sinergistička delovanja selektivna za kancer za kombinaciju VE-822 sa inhibitorom PARP rukaparibom u različitim kancerskim ćelijskim linijama

Slika 5: Sinergistička delovanja selektivna za kancer za kombinaciju VE-822 sa inhibitorom PARP rukaparibom u kancerskoj ćeliji u poređenju sa normalnom ćelijom

Slika 6a: Sinergistička delovanja selektivna za kancer za kombinaciju VE-822, inhibitora PARP rukapariba i jonizujućeg zračenja (IR)

Slika 6b: Sinergistička delovanja selektivna za kancer za kombinaciju VE-822, inhibitora PARP rukapariba i cisplatina.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0011] Predmet koji nije obuhvaćen obimom patentnih zahteva ne čini deo predstavljenog pronalaska za koji se traži patentna zaštita.

[0012] Ovde su opisana jedinjenja formule I, koja su preciznije definisana u patentnim zahtevima:

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

gde

R1 predstavlja 5-6-člani monociklični arilni ili heteroarilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, gde je pomenuti monociklični arilni ili heteroarilni prsten izborno fuzionisan sa drugim prstenom tako da obrazuje 8-10-člani biciklični arilni ili heteroarilni prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora; svaki R1 je izborno supstituisan sa 1-5 J1 grupa;

R2 je 5-6-člani monociklični arilni ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, gde je pomenuti monociklični arilni ili heteroarilni prsten izborno fuzionisan sa drugim prstenom tako da obrazuje 8-10-člani biciklični arilni ili heteroarilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; svaki R2 je izborno supstituisan sa 1-5 J2 grupa;

L je -C(O)NH- ili -C(O)N(C1-6alkil)-;

n je 0 ili 1;

Svaki J1 i J2 je nezavisno halo, -CN, -NO2, -V1-R, ili -(V2)m-Q;

V1 je C1-10alifatični lanac gde su 0-3 metilenske jedinice izborno i nezavisno zamenjene sa O, NR", S, C(O), S(O), ili S(O)2; V1 je izborno supstituisan sa 1-6 pojavljivanja JV1;

V2 je C1-10alifatični lanac gde je 0-3 metilenskih jedinica izborno i nezavisno zamenjeno sa O, NR", S, C(O), S(O), ili S(O) 2

2; V je izborno supstituisan sa 1-6 pojavljivanja JV2;

m je 0 ili 1;

Q je 3-8-člani zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 9-10-člani zasićeni ili nezasićeni biciklični prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora; svaki Q je izborno supstituisan sa 0-5 JQ;

svaki JV1 ili JV2 je nezavisno halogen, CN, NH2, NO2, C1-4alifatik, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, OH, O(C1-4alifatik), CO2H, CO2(C1-4alifatik), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4alifatik), C(O)N(C1-4alifatik)2, NHCO(C1-4alifatik), N(C1-

4alifatik)CO(C1-4alifatik), SO2(C1-4alifatik), NHSO2(C1-4alifatik), ili N(C1-

4alifatik)SO2(C1-4alifatik), gde je pomenuti C1-4alifatik izborno supstituisan sa halo; R je H ili C1-6alifatik gde je pomenuti C1-6alifatik izborno supstituisan sa 1-4 pojavljivanja NH2, NH(C1-4alifatika), N(C1-4alifatika)2, halogena, C1-4alifatika, OH, O(C1-4alifatika), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatika), CO(C1-4alifatika), O(haloC1-4alifatika), ili haloC1-4alifatika;

svaki JQ je nezavisno halo, okso, CN, NO2, X-R, ili -(X)p-Q4;

p je 0 ili 1;

X je C1-10alifatik; gde su 1-3 metilenske jedinice pomenutog C1-6alifatika izborno zamenjene sa -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2, ili S(O); gde je X izborno i nezavisno supstituisan sa 1-4 pojavljivanja NH2, NH(C1-4alifatika), N(C1-4alifatika)2, halogena, C1-4alifatika, OH, O(C1-4alifatika), NO2, CN, CO(C1-4alifatika), CO2H, CO2(C1-4alifatika), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4alifatika), C(O)N(C1-4alifatika)2, SO(C1-4alifatika), SO2(C1-4alifatika), SO2NH(C1-4alifatika), SO2N(C1-4alifatika)2, NHC(O)(C1-4alifatika), N(C1-4alifatika)C(O)(C1-4alifatika), gde je pomenuti C1-4alifatik izborno supstituisan sa 1-3 pojavljivanja halo;

Q4 je 3-8-člani zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-člani zasićeni ili nezasićeni biciklični prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; svaki Q4 je izborno supstituisan sa 1-5 JQ4;

JQ4 je halo, CN, ili C1-4alkil gde su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR*, S, C(O), S(O), ili S(O)2; ;R je H ili C1-4alkil gde je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo; ;R’, R", i R* su svaki nezavisno H, C1-4alkil, ili su odsutni; gde je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo.

[0013] Takođe su opisana jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju kancera sa defektom u ATM signalnoj kaskadi ili proteinu za reparaciju isecanjem baza.

[0014] Takođe su opisana jedinjenja formule IA-iii, koja su preciznije definisana u patentnim zahtevima:

gde

prsten A predstavlja

J5o je H, F, Cl, C1-4alifatik, O(C1-3alifatik), ili OH;

J5p je

J5p1 je H, C1-4alifatik, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil; gde je J5p1 izborno supstituisan sa 1-2 pojavljivanja OH ili halo;

J5p2 je H, metil, etil, CH2F, CF3, ili CH2OH;

J2o je H, CN, ili SO2CH3;

J2m je H, F, Cl, ili metil;

J2p je -SO2(C1-6alkil), -SO2(C3-6cikloalkil), -SO2(4-6-člani heterociklil), -SO2(C1-4alkil)N(C1-4alkil)2, ili -SO2(C1-4alkil)-(4-6-člani heterociklil), gde pomenuti heterociklil sadrži 1 heteroatom odabran od kiseonika, azota, ili sumpora; i gde je pomenuti J2p izborno supstituisan sa 1-3 pojavljivanja halo, OH, ili O(C1-4alkil).

[0015] U jednom primeru izvođenja, prsten A je

[0016] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje je predstavljeno sledećom formulom:

Ovde je takođe opisano jedinjenje VE-821 (referentno jedinjenje) predstavljeno sledećom formulom:

[0017] Jedinjenje može da bude odabrano od jedinjenja opisanog u WO 2010/071837.

[0018] Varijabile mogu da budu kao što je prikazano u jedinjenjima opisa uključujući jedinjenja koja su ovde data u tabelama.

[0019] Jedinjenja opisa uključuju ona koja su ovde uopšteno opisana, i koja su dodatno ilustrovana ovde opisanim klasama, podklasama, i vrstama. Kako se ovde koriste, primeniće se sledeće definicije, osim ako nije drugačije naznačeno. U svrhu ovog pronalaska, hemijski elementi se identifikuju u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Dodatno, opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.

[0020] Kao što je ovde opisano, naznačeni opseg broja atoma uključuje bilo koji ceo broj u datom opsegu. Na primer, grupa koja ima od 1-4 atoma može da ima 1, 2, 3, ili 4 atoma.

[0021] Kao što je ovde opisano, jedinjenja opisa mogu izborno da budu supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao oni koji su ovde uopšteno ilustrovani, ili kao što je prikazano određenim klasama, podklasama i vrstama pronalaska. Jasno je da se izraz "izborno supstituisan" koristi međusobno zamenljivo sa izrazom "supstituisan ili nesupstituisan". Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, odnosi se na zamenu radikala vodonika u datoj strukturi radikalom naznačenog supstituenta. Osim ako nije drugačije naznačeno, izborno supstituisana grupa može da ima supstituent na svakom pogodnom položaju grupe, i kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može da bude supstituisano sa više od jednog supstituenta odabranog iz naznačene grupe, supstituent može da bude ili isti ili različit na svakom položaju. Kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultiraju stvaranjem stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja.

[0022] Osim ako nije drugačije naznačeno, supstituent povezan vezom nacrtanom iz centra prstena znači da supstituent može da bude vezan za bilo koji položaj u prstenu. U primeru i ispod, na primer, J1 može da bude vezan za bilo koji položaj na prstenu piridila. Za biciklične prstenove, veza nacrtana kroz oba prstena označava da supstituent može da bude vezan u bilo kom položaju bicikličnog prstena. U primeru ii ispod, na primer, J<1>može da bude vezan za 5-člani prsten (na atomu azota, na primer), i za 6-člani prsten.

[0023] Termin "stabilno", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja se suštinski ne menjaju kada se podvrgnu uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju, izdvajanje, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više ovde opisanih svrha. U nekim primerima izvođenja, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje se suštinski ne menja kada se čuva na temperaturi od 40°C ili nižoj, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, bar jednu nedelju.

[0024] Termin "alifatik" ili "alifatična grupa", kako se ovde koristi, označava prav (tj., nerazgranat), razgranat, ili cikličan, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti koja ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula.

[0025] Osim ako nije drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-10 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih atoma ugljenika, i u sledećim primerima izvođenja alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih atoma ugljenika. Alifatične grupe mogu da budu linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, ili alkinil grupe. Specifični primeri uključuju, ali bez ograničenja, metil, etil, izopropil, n-propil, sek-butil, vinil, n-butenil, etinil, i terc-butil. Alifatične grupe mogu takođe da budu ciklične, ili da imaju kombinaciju linearnih ili razgranatih i cikličnih grupa. Primeri takve vrste alifatičnih grupa uključuju, ali bez ograničenja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksill, cikloheksenil, -CH2-ciklopropil, CH2CH2CH(CH3)-cikloheksill.

[0026] Termin "cikloalifatični" (ili "karbocikl" ili "karbociklil") odnosi se na monociklični C3-C8ugljovodonik ili biciklični C8-C12ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali koja nije aromatična, koja ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula, gde bilo koji pojedinačni prsten u pomenutom bicikličnom prstenastom sistemu ima 3-7 članova. Primeri cikloalifatičnih grupa uključuju, ali bez ograničenja, cikloalkil i cikloalkenil grupe. Specifični primeri uključuju, ali bez ograničenja, cikloheksill, ciklopropenil i ciklobutil.

[0027] Termin "heterocikl", "heterociklil", ili "heterociklični" kako se ovde koristi označava nearomatične, monociklične, biciklične, ili triciklične prstenaste sisteme u kojima su jedan ili više članova prstena nezavisno odabrani heteroatomi. U nekim primerima izvođenja, "heterocikl", "heterociklil", ili "heterociklična" grupa ima tri do četrnaest članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno odabran od kiseonika, sumpora, azota, ili fosfora, i svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena.

[0028] Primeri heterocikla uključuju, ali bez ograničenja, 3-1H-benzimidazol-2-on, 3-(1-alkil)-benzimidazol-2-on, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3-tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil, indolinil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, benzotiolan, benzoditian, i 1,3-dihidro-imidazol-2-on.

[0029] Ciklične grupe, (npr. cikloalifatične grupe i heterocikli), mogu da budu linearno fuzionisane, premošćene, ili spirociklične.

[0030] Termin "heteroatom" označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora, ili silicijuma (uključujući, bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora, ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; zamenljivog azota heterocikličnog prstena, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinilu) ili NR+ (kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).

[0031] Termin "nezasićen", kako se ovde koristi, označava da fragment ima jednu ili više jedinica nezasićenosti. Kao što je poznato stručnjaku u oblasti, nezasićene grupe mogu da budu delimično nezasićene ili potpuno nezasićene. Primeri delimično nezasićenih grupa uključuju, ali bez ograničenja, buten, cikloheksen i tetrahidropiridin. Potpuno nezasićene grupe mogu da budu aromatične, anti-aromatične, ili nearomatične. Primeri potpuno nezasićenih grupa uključuju, ali bez ograničenja, fenil, ciklooktatetraen, piridil, tienil i 1-metilpiridin-2(1H)-on.

[0032] Termin "alkoksi", ili "tioalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, spojenu preko atoma kiseonika ("alkoksi") ili sumpora ("tioalkil").

[0033] Termini "haloalkil", "haloalkenil", "haloalifatik" i "haloalkoksi" znače alkil, alkenil ili alkoksi, prema tome koji je slučaj, supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma. Ovaj termin uključuje perfluorovane alkil grupe, kao -CF3i -CF2CF3.

[0034] Termini "halogen", "halo" i "hal" znače F, Cl, Br, ili I.

[0035] Termin "aril" korišćen sam, ili kao deo većeg fragmenta kao u "aralkil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", odnosi se na monociklične, biciklične i triciklične prstenaste sisteme koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin "aril" može da se koristi naizmenično sa terminom "arilni prsten".

[0036] Termin "heteroaril", korišćen sam ili kao deo većeg fragmenta kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi", odnosi se na monociklične, biciklične, i triciklične prstenaste sisteme koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin "heteroaril" može da se koristi uzajamno zamenljivo sa terminom "heteroarilni prsten" ili sa terminom "heteroaromatični". Primeri heteroaril prstenova uključuju, ali bez ograničenja, 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, benzimidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, N-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (npr., 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (npr., 5-tetrazolil), triazolil (npr., 2-triazolil i 5triazolil), 2-tienil, 3-tienil, benzofuril, benzotiofenil, indolil (npr., 2-indolil), pirazolil (npr., 2-pirazolil), izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, purinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, kvinolinil (npr., 2-kvinolinil, 3-kvinolinil, 4-kvinolinil), i izokvinolinil (npr., 1-izokvinolinil, 3-izokvinolinil, ili 4-izokvinolinil).

[0037] Podrazumeva se da termin "heteroaril" uključuje određene vrste heteroarilnih prstenova koji postoje u ravnoteži između dva različita oblika. Specifičnije, na primer, vrste kao hidropiridin i piridinon (i slično hidroksipirimidin i pirimidinon) treba da budu obuhvaćene definicijom "heteroaril."

[0038] Termini "grupa koja štiti" i " zaštitna grupa" kako se ovde koristi, su zamenljivi i odnose se na sredstvo koje se koristi da privremeno blokira jednu ili više željenih funkcionalnih grupa u jedinjenju sa višestrukim reaktivnim mestima. U određenim primerima izvođenja, zaštitna grupa ima jednu ili više, ili poželjno sve, od sledećih osobina: a) dodaje se selektivno funkcionalnoj grupi u dobrom prinosu da bi se dobio zaštićeni supstrat koji je b) stabilan prema reakcijama koje se odvijaju na jednom ili više od ostalih reaktivnih mesta; i c) može selektivno da se ukloni u dobrom prinosu reagensima koji ne deluju na regenerisanu, funkcionalnu grupu sa koje je uklonjena zaštita. Kao što će stručnjak u oblasti razumeti, u nekim slučajevima, reagensi ne deluju na druge reaktivne grupe u jedinjenju. U drugim slučajevima, reagensi mogu takođe da reaguju sa drugim reaktivnim grupama u jedinjenju. Primeri zaštitnih grupa su detaljno prikazani kod Greene, T.W., Wuts, P. G u "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (i druga izdanja knjige). Termin "zaštitna grupa za azot", kako se ovde koristi, odnosi se na sredstvo koje se koristi da privremeno blokira jedno ili više željenih azotnih reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju. Poželjne zaštitne grupe za azot takođe imaju svojstva objašnjena na primeru zaštitne grupe gore u tekstu, i određene tipične zaštitne grupe za azot su takođe detaljno prikazane u poglavlju 7 kod Greene, T.W., Wuts, P. G u "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999.

[0039] U nekim primerima izvođenja, metilenska jedinica alkil ili alifatičnog lanca je izborno zamenjena drugim atomom ili grupom. Primeri takvih atoma ili grupa uključuju, ali bez ograničenja, azot, kiseonik, sumpor, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, i -SO2-. Ovi atomi ili grupe mogu da se kombinuju tako da obrazuju veće grupe. Primeri takvih većih grupa uključuju, ali bez ograničenja, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, i -NRSO2NR-, gde je R, na primer, H ili C1-6alifatik. Treba razumeti da ove grupe mogu da budu vezane za metilenske jedinice alifatičnog lanca preko proste, dvostruke, ili trostruke veze. Primer opcione zamene (atom azota u ovom slučaju) koja je vezana za alifatični lanac preko dvostruke veze bio bi -CH2CH=N-CH3. U nekim slučajevima, posebno na termininalnom delu, opciona zamena može da bude vezana za alifatičnu grupu preko trostruke veze. Jedan primer ovog slučaja bi bio CH2CH2CH2C≡N. Treba razumeti da u ovoj situaciji, termininalni azot nije vezan za drugi atom.

[0040] Treba takođe razumeti da, termin "metilenska jedinica" može takođe da se odnosi na razgranate ili supstituisane metilenske jedinice. Na primer, u fragmentu izopropila [-CH(CH3)2], atom azota (npr. NR) koji zamenjuje prvu navedenu "metilensku jedinicu" bi rezultovao u dimetilaminu [-N(CH3)2]. U slučajevima kao što su ovi, stručnjak u oblasti će razumeti da atom azota neće imati nikakve dodatne atome vezane za sebe, i da bi "R" iz "NR" bio odsutan u ovom slučaju.

[0041] Osim ako nije drugačije naznačeno, opcione zamene obrazuju hemijski stabilno jedinjenje. Opcione zamene mogu da se dogode i unutar lanca i/ili na bilo kom od krajeva lanca; tj. i na mestu spajanja i/ili na terminalnom kraju. Dve opcione zamene takođe mogu da budu jedna pored druge u lancu sve dok to rezultuje u hemijski stabilnom jedinjenju. Na primer, C3alifatik može da bude izborno zamenjen sa 2 atoma azota tako da obrazuje -C-N≡N. Opcione zamene mogu takođe potpuno da zamene sve atome ugljenika u lancu. Na primer, C3alifatik može da bude izborno zamenjen sa -NR-, -C(O)-, i -NR- tako da obrazuje -NRC(O)NR- (ureu).

[0042] Osim ako nije drugačije naznačeno, ako se zamena dogodi na termininalnom kraju, zamenski atom je vezan za atom vodonika na termininalnom kraju. Na primer, ako je metilenska jedinica -CH2CH2CH3izborno zamenjena sa -O-, rezultujuće jedinjenje može da bude -OCH2CH3, -CH2OCH3, ili -CH2CH2OH. Treba razumeti da ako termininalni atom ne sadrži nikakve slobodne valentne elektrone, tada atom vodonika nije potreban na termininalnom kraju (npr., -CH2CH2CH=O ili -CH2CH2C≡N).

[0043] Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane takođe su namenjene da uključuju sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne, geometrijske, konformacione i rotacione) oblike strukture. Na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomeri dvostruke veze i (Z) i (E) konformacioni izomeri su uključeni u ovaj pronalazak. Kao što će biti razumljivo stručnjaku u oblasti, supstituent može slobodno da rotira oko bilo kojih veza koje mogu da rotiraju. Na primer, supstituent prikazan kao

takođe predstavlja

[0044] Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, dijastereomerne, geometrijske, konformacione i rotacione smeše predmetnih jedinjenja pripadaju oblasti opisa.

[0045] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi tautomerni oblici jedinjenja pronalaska pripadaju oblasti pronalaska.

[0046] Dodatno, osim ako nije drugačije naznačeno, ovde prikazane strukture su takođe namenjene da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koji imaju prikazane strukture osim zamene vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamene ugljenika ugljenikom obogaćenim sa 13C ili 14C su unutar obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički alati ili probe u biološkim testovima.

Farmaceutski prihvatljive soli

[0047] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u slobodnom obliku za lečenje, ili gde je prikladno, kao farmaceutski prihvatljiva so.

[0048] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju netoksičnu so jedinjenja ovog pronalaska koja, nakon primene kod primaoca, može da obezbedi, bilo neposredno ili posredno, jedinjenje ovog pronalaska, ili njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak. Kako se ovde koristi, termin " njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak" označava da njegov metabolit ili ostatak takođe predstavlja inhibitor ATR protein kinaze.

[0049] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuje farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Ove soli mogu da se pripreme in situ tokom finalnog izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja. Kisele adicione soli mogu da se pripreme 1) reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom i 2) izdvajanjem tako obrazovane soli.

[0050] Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postupaka koji se koriste u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzensulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butirate, kamforate, kamforsulfonate, citrate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, formate, fumarate, glukoheptonate, glicerofosfate, glikolate, glukonate, glikolate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, 2-hidroksi-etansulfonate, laktobionate, laktate, laurate, lauril sulfate, malate, maleate, malonate, metansulfonate, 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oleate, oksalate, palmitate, palmoate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, stearate, sukcinate, sulfate, tartrate, tiocijanate, p-toluensulfonate, undekanoate, valerate, i slično.

[0051] Bazne adicione soli mogu da se pripreme 1) reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom i 2) izdvajanjem tako obrazovane soli. Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala (npr., natrijum, litijum i kalijum), zemnoalkalnih metala (npr., magnezijum i kalcijum), amonijuma i N+(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje bazne grupe koja sadrži azot ovde opisanog jedinjenja. Proizvodi koji su rastvorni ili disperzibilni u vodi ili ulju mogu da budu dobijeni takvom kvaternizacijom.

[0052] Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, gde je pogodno, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i katjone amina obrazovane korišćenjem protivjona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat. Druge kiseline i baze, mada same po sebi farmaceutski neprihvatljive, mogu da budu upotrebljene u pripremi soli korisnih kao intermedijeri u dobijanju jedinjenja pronalaska i njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselih ili baznih adicionih soli.

Skraćenice

[0053] Korišćene su sledeće skraćenice:

DMSO dimetil sulfoksid

ATP adenozin trifosfat

1HNMR protonska nuklearna magnetna rezonancija

HPLC tečna hromatografija visokih performansi

LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija

TLC tankoslojna hromatografija

Rt vreme zadržavanja

Upotrebe jedinjenja

[0054] Jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule VE-822 koje je inhibitor ATR kinaze, i stoga je korisno za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja u kome je ATR uključena u bolest, stanje, ili poremećaj, kao što je definisano u patentnim zahtevima.

[0055] Drugi aspekt opisa obezbeđuje jedinjenja koja su korisna za lečenje bolesti, stanja, ili poremećaja koji se odlikuju prekomernom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom. Takve bolesti uključuju proliferativnu ili hiperproliferativnu bolest. Primeri proliferativnih i hiperproliferativnih bolesti uključuju, bez ograničenja, kancer i mijeloproliferativne poremećaje.

[0056] Pomenuta jedinjenja mogu da budu odabrana iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule I. Termin "kancer" uključuje sledeće tipove kancera:

oralni, plućni, gastrointestinalni, kancer genitourinarnog trakta, jetre, kosti, nervnog sistema, ginekološki, kancer kože, tiroidne žlezde, ili adrenalne žlezde. Specifičnije, "kancer" uključuje, ali nije ograničen na sledeće kancere: Oralni: bukalne šupljine, usne, jezika, usta, farinksa; Srca: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom; Pluća: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija ili epidermoidni, nediferencirani karcinom malih ćelija, nediferencirani karcinom velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; Gastrointestinalni: ezofagusa (karcinom skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumor, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, adenom vilusa, hamartom, leiomiom), kolona, kolona-rektuma, kolorektalni, rektuma; Genitourinarnog trakta: bubrega (adenokarcinom, Vilmsov tumor [nefroblastom], limfom), mokraćne bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom interstitialnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); Jetre: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, žučnih puteva; Kosti: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikularnih ćelija), multipli mijelom, maligni tumor hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfrom (koštano-hrskavičave egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori gigantskih ćelija; Nervnog sistema: lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meningi (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, i sarkom); Ginekološki: materice (endometrijalni karcinom), cerviksa (cervikalni karcinom, pretumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), Falopijevih tuba (karcinom), dojke; Hematološki: krvi (mijeloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom), Hočkinova bolest, non-Hočkinov limfom, [maligni limfom] vlasaste ćelije, limfoidni poremećaji; Kože: maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karpošijev sarkom, keratoakantom, displastični mladeži, lipom, angiom, dermatofibrom; Tiroidne žlezde: papilarni tiroidni karcinom, folikularni tiroidni karcinom, nediferencirani tiroidni kancer, medularnog tiroidnog karcinom, multipla endokrina neoplazija tipa 2A, multipla endokrina neoplazija tipa 2B, familijani medularni tiroidni kancer, feohromocitom, paragangliom; i Adrenalnih žlezda: neuroblastom;

[0057] U nekim primerima izvođenja, kancer je odabran od kancera pluća ili pankreasa. U drugim primerima izvođenja, kancer je odabran od kancera pluća, kancera glave i vrata, kancera pankreasa, kancera želuca, ili kancera mozga. U drugim primerima izvođenja, kancer je odabran od nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera pankreasa, kancera žučnih puteva, kancera glave i vrata, kancera mokraćne bešike, kolorektalnog kancera, glioblastoma, ezofagealnog kancera, kancera dojke, hepatocelularnog karcinoma, ili kancera jajnika.

[0058] Tako, termin "kancerska ćelija" kako se ovde koristi, uključuje ćeliju pogođenu bilo kojim od prethodno identifikovanih stanja. U nekim primerima izvođenja, kancer je odabran od kolorektalnog, tiroidnog kancera, ili kancera dojke.

[0059] Termin "mijeloproliferativni poremećaji", uključuje poremećaje kao što su policitemija vera, trombocitemija, mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom, hipereozinofilni sindrom, juvenilna mijelomonocitna leukemija, sistemska bolest mast ćelija i hematopoetski poremećaji, posebno, akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), akutna promijelocitna leukemija (APL) i akutna limfocitna leukemija (ALL).

Farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolekovi

[0060] Prema opisu, pored jedinjenja ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolekovi jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da budu uključeni u kompozicije za lečenje ili prevenciju ovde identifikovanih poremećaja.

[0061] Prema opisu, jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da postoje kao farmaceutski prihvatljivi derivati.

[0062] "Farmaceutski prihvatljiv derivat" je adukt ili derivat koji je sposoban da, nakon primene kod pacijenta kome je to potrebno, obezbedi, neposredno ili posredno, jedinjenje kako je ovde inače opisano, ili metabolit ili njegov ostatak. Primeri farmaceutski prihvatljivih derivata uključuju, ali bez ograničenja, estre i soli takvih estara.

[0063] "Farmaceutski prihvatljiv derivat ili prolek" označava bilo koji farmaceutski prihvatljiv estar, so estra ili drugi derivat ili njegovu so jedinjenja ovog pronalaska koji je sposoban da, nakon primene kod recipijenta, obezbedi, ili neposredno ili posredno, jedinjenje ovog pronalaska ili njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak. Posebno poželjni derivati ili prolekovi su oni koji povećavaju biološku raspoloživost jedinjenja ovog pronalaska kada se takva jedinjenja primene kod pacijenta (npr., omogućavanjem oralno primenjenom jedinjenju da se lakše apsorbuje u krv), ili koji olakšavaju dostavu parentalnog jedinjenja u biološki odeljak (npr., mozak ili limfni sistem) u odnosu na parentalnu vrstu.

[0064] Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, estre, aminokiselinske estre, fosfatne estre, soli metala i sulfonatne estre.

Farmaceutske kompozicije

[0065] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja i kompozicije koja su korisna kao inhibitori ATR kinaza.

[0066] Jedan aspekt opisa obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenje formule VE-822, i takođe sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum.

[0067] Farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum, kako se ovde koristi, uključuje bilo koji i sve rastvarače, razblaživače, ili druge tečne vehikulume, pomoćna sredstva za dispergovanje ili suspendovanje, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulzifikaciju, konzervanse, čvrsta veziva, lubrikante i slično, prema tome šta je pogodno za određeni željeni dozni oblik. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) opisuje različite nosače koji se koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako neki konvencionalni nosač nije inkompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, na primer stvaranjem bilo kakvog neželjenog biološkog dejstva ili na drugi način štetnom interakcijom sa bilo kojom drugom komponentom(ama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova upotreba je predviđena u okviru obima ovog pronalaska.

[0068] Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali bez ograničenja, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, delimične glicerinske smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidnu siliku, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilenblok polimere, lanolin, šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove kao što su kukuruzni skrob i skrob krompira; celulozu i njene derivate kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; sprašeni tragakant; slad; želatin; talk; ekscipijense kao što su kakao buter i voskovi za supozitorije; ulja kao što je ulje od kikirikija, ulje semena pamuka; ulje suncokreta; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estre kao što su etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferisanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginsku kiselinu; vodu bez pirogena; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatno puferisani rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za davanje arome i mirisa, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da budu prisutni u kompoziciji, u skladu sa procenom osobe koja je formuliše.

Kombinovane terapije

[0069] Drugi aspekt ovog pronalaska je usmeren prema jedinjenjima za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno; pomenuti postupak obuhvata primenu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i dodatnog terapeutskog sredstva, kao što je definisano u patentnim zahtevima. U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i dodatnog terapeutskog sredstva.

[0070] U nekim aspektima opisa, pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo je antikancersko sredstvo. U drugim primerima izvođenja, pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje oštećuje DNK. Treba razumeti da dodatno terapeutsko sredstvo može da sadrži jednu ili više terapija. U još jednom primeru izvođenja, pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano od zračne terapije, hemoterapije, ili drugih sredstava tipično korišćenih u kombinaciji sa zračnom terapijom ili hemoterapijom, kao što su radiosenzibilizatori i hemosenzibilizatori. U još jednom primeru izvođenja, pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo je jonizujuće zračenje. U nekim primerima izvođenja, pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo sadrži jonizujuće zračenje i sredstvo koje oštećuje DNK.

[0071] Kao što je poznato stručnjaku u oblasti, radiosenzibilizatori su sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa zračnom terapijom. Radiosenzibilizatori deluju na brojne različite načine, uključujući, ali bez ograničenja, povećanje osetljivosti kancerskih ćelija na zračnu terapiju, delovanje u sinergiji sa zračnom terapijom da bi se obezbedilo poboljšano sinergističko dejstvo, aditivno delovanje sa zračnom terapijom, ili zaštitu okolnih zdravih ćelija od oštećenja izazvanog zračnom terapijom. Isto tako, hemosenzibilizatori su sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa hemoterapijom. Slično, hemosenzibilizatori deluju na brojne različite načine, uključujući, ali bez ograničenja, povećanje osetljivosti kancerskih ćelija na hemoterapiju, delovanje u sinergiji sa hemoterapijom da bi se obezbedilo poboljšano sinergističko dejstvo, aditivno delovanje sa hemoterapijom, ili zaštitu okolnih zdravih ćelija od oštećenja izazvanog hemoterapijom.

[0072] Primeri sredstava koja oštećuju DNK koja mogu da budu korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja: sredstva na bazi platine, kao što su karboplatin, nedaplatin, satraplatin i drugi derivati; Topo I inhibitore, kao što su topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i drugi derivati; Topo II inhibitore, kao što su etopozid (VP-16), daunorubicin, doksorubicin, mitoksantron, aklarubicin, epirubicin, idarubicin, amrubicin, amsakrin, pirarubicin, valrubicin, zorubicin, tenipozid i drugi derivati; antimetabolite, kao što su članovi familije folne kiseline (metotreksat, pemetreksed i srodna jedinjenja); purinski antagonisti i pirimidinski antagonisti (tioguanin, fludarabin, kladribin, citarabin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, 5-fluorouracil (5FU) i srodna jedinjenja); alkilirajuća sredstva, kao što su azotni iperiti (ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil, mehloretamin, ifosfamid i srodna jedinjenja); nitrozouree (npr. karmustin); triazeni (dakarbazin, temozolomid); alkil sulfonati (npr. busulfan); prokarbazin i aziridini; antibiotike, kao što su hidroksiurea, antraciklini (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i drugi derivati); antracendioni (mitoksantron i srodna jedinjenja); članove familije Streptomyces (bleomicin, mitomicin C, aktinomicin); i ultraljubičasto zračenje.

[0073] Druge terapije ili antikancerska sredstva koja mogu da budu korišćena u kombinaciji sa inventivnim sredstvima predmetnog pronalaska uključuju hirurško lečenje, zračnu terapiju (u nekoliko primera, gama-zračenje, zračnu terapiju neutronskim zrakom, zračnu terapiju elektronskim zrakom, protonsku terapiju, brahiterapiju i sistemske radioaktivne izotope, da navedemo nekoliko), endokrinu terapiju, modifikatore biološkog odgovora (interferone, interleukine, i faktor nekroze tumora (TNF) da navedemo nekoliko), hipertermiju i krioterapiju, sredstva za ublažavanje sporednih efekata (npr., antiemetike) i druge odobrene hemoterapeutske lekove, uključujući, ali bez ograničenja, sredstva koja oštećuju DNK koja su ovde nabrojana, otrove deobnog vretena (vinblastin, vinkristin, vinorelbin, paklitaksel), podofilotoksine (etopozid, irinotekan, topotekan), nitrozouree (karmustin, lomustin), neorganske jone (cisplatin, karboplatin), enzime (asparaginazu) i hormone (tamoksifen, leuprolid, flutamid i megestrol), Gleevec™, adriamicin, deksametazon i ciklofosfamid.

[0074] Jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe da se upotrebi u lečenju kancera u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih terapeutskih sredstava: abareliks (Plenaxis depot<®>); aldesleukin (Prokine®); aldesleukin (Proleukin®); alemtuzumab (Campath®); alitretinoin (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamin (Hexalen®); amifostin (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); arsen trioksid (Trisenox®); asparaginaza (Elspar®); azacitidin (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); beksaroten kapsule (Targretin®); beksaroten gel (Targretin®); bleomicin (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfan intravenski (Busulfex®); busulfan oralni (Myleran®); kalusteron (Methosarb®); kapecitabin (Xeloda®); karboplatin (Paraplatin®); karmustin (BCNU®, BiCNU®); karmustin (Gliadel®); karmustin sa polifeprosan 20 implant (Gliadel Wafer®); celekoksib (Celebrex®); cetuksimab (Erbitux®); hlorambucil (Leukeran®); cisplatin (Platinol®); kladribin (Leustatin ®, 2-CdA®); klofarabin (Clolar®); ciklofosfamid (Cytoxan®, Neosar®); ciklofosfamid (Cytoxan Injection®); ciklofosfamid (Cytoxan Tablet®); citarabin (Cytosar-U®); citarabin lipozomal (DepoCyt®); dakarbazin (DTICDome®); daktinomicin, aktinomicin D (Cosmegen®); darbepoetin alfa (Aranesp®); daunorubicin lipozomal (DanuoXome®); daunorubicin, daunomicin (Daunorubicin®); daunorubicin, daunomicin (Cerubidine®); denileukin diftitoks (Ontak ®); deksrazoksan (Zinecard®); docetaksel (Taxotere®); doksorubicin (Adriamycin PFS®); doksorubicin (Adriamycin®, Rubex®); doksorubicin (Adriamycin PFS Injection®); doksorubicin lipozomal (Doxil®); dromostanolon propionat (dromostanolone®); dromostanolon propionat (masterone injection®); Elliott-ov B rastvor (Elliott’s B Solution<®>); epirubicin (Ellence®); epoetin alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustin (Emcyt®); etopozid fosfat (Etopophos®); etopozid, VP-16 (Vepesid®); eksemestan (Aromasin®); filgrastim (Neupogen®); floksuridin (intraarterijalni) (FUDR®); fludarabin (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabin (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®); goserelin acetat (Zoladex Implant®); goserelin acetat (Zoladex®); histrelin acetat (Histrelin implant®); hidroksiurea (Hydrea®); ibritumomab tiuksetan (Zevalin®); idarubicin (Idamycin®); ifosfamid (IFEX®); imatinib mezilat (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon A®); interferon alfa-2b (Intron A®); irinotekan (Camptosar ®); lenalidomid (Revlimid®); letrozol (Femara®); leukovorin (Wellcovorin®, Leucovorin®); leuprolid acetat (Eligard ®); levamizol (Ergamisol®); lomustin, CCNU (CeeBU®); mekloretamin, azotni iperit (Mustargen®); megestrol acetat (Megace®); melfalan, L-PAM (Alkeran®); merkaptopurin, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotreksat (Methotrexate®); metokssalen (Uvadex®); mitomicin C (Mutamycin®); mitotan (Lysodren ®); mitoksantron (Novantrone®); nandrolon fenpropionat (Durabolin-50®); nelarabin (Arranon®); nofetumomab (Verluma®); oprelvekin (Neumega®); oksaliplatin (Eloxatin®); paklitaksel (Paxene®); paklitaksel (Taxol®); paklitaksel proteinbound čestice (Abraxane<®>); palifermin (Kepivance<®>); pamidronat (Aredia<®>); pegademaza (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargaza (Oncaspar®); pegfilgrastim (Neulasta®); pemetreksed-dinatrijum (Alimta®); pentostatin (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plikamicin, mitramicin (Mithracin®); porfimer natrijum (Photofrin®); prokarbazin (Matulane®); kvinakrin (Atabrine®); rasburikaza (Elitek®); rituksimab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); streptozocin (Zanosar®); sunitinib maleat (Sutent®); talk (Sclerosol®); tamoksifen (Nolvadex®); temozolomid (Temodar®); tenipozid, VM-26 (Vumon®); testolakton (Teslac®); tioguanin, 6-TG (Tioguanine®); tiotepa (Tioplex®); topotekan (Hycamtin®); toremifen (Fareston®); tositumomab (Bexxar®); tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); trastuzumab (Herceptin®); tretinoin, ATRA (Vesanoid®); uracil iperit (Uracil Mustard Capsules®); valrubicin (Valstar®); vinblastin (Velban®); vinkristin (Oncovin®); vinorelbin (Navelbine®); zoledronat (Zometa®) i vorinostat (Zolinza®).

[0075] Za sveobuhvatnu diskusiju o ažuriranim terapijama raka pogledati, http://www.nci.nih.gov/, listu onkoloških lekova odobrenih od strane FDA na http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, i The Merck Manual, Seventeenth Ed.

1999.

Kompozicije za primenu kod subjekta

[0076] Inhibitori ATR kinaze ili njihove farmaceutske soli mogu da budu formulisane u farmaceutske kompozicije za primenu kod životinja ili ljudi. Ove farmaceutske kompozicije, koje sadrže određenu količinu ATR inhibitora efikasnu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koja su ovde opisana i farmaceutski prihvatljiv nosač, su drugi aspekt predmetnog opisa.

[0077] Tačna količina jedinjenja potrebna za lečenje će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti, i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, konkretnog sredstva, njegovog načina primene, i slično. Jedinjenja pronalaska su poželjno formulisana u jediničnom doznom obliku zbog lakoće primene i ujednačenosti doze. Izraz "jedinični dozni oblik", kako se ovde koristi, odnosi se na fizički odvojenu jedinicu sredstva pogodnu za pacijenta koji treba da se leči. Jasno je, međutim, da će ukupnu dnevnu upotrebu jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska odrediti nadležni lekar u okviru precizne medicinske procene. Specifični nivo efektivne doze za bilo kog konkretnog pacijenta ili organizam će zavisiti od brojnih faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifične kompozicije koja se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene, puta primene, i brzine ekskrecije specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanja lečenja; lekova koji se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci. Termin "pacijent", kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.

[0078] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije dodatno sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Na primer, hemoterapeutska sredstva ili druga antiproliferativna sredstva mogu da budu kombinovna sa jedinjenjima ovog pronalaska za lečenje proliferativnih bolesti i kancera. Primeri poznatih sredstava sa kojima ove kompozicije mogu da se kombinuju su nabrojani gore u tekstu u odeljku "Kombinovane terapije" i takođe u specifikaciji. Neki primeri izvođenja obezbeđuju istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu kombinovanog preparata.

Načini primene i dozni oblici

[0079] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene kod ljudi i drugih životinja oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao pomoću prahova, masti, ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja pronalaska mogu da budu primenjena oralno ili parenteralno u doznim nivoima od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta dnevno, jedan ili više puta dnevno, da bi se dobilo željeno terapeutsko dejstvo.

[0080] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, ali bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u ovoj oblasti kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulzifikatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, masline, ricinusa, i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe da uključuju adjuvanse kao što su sredstva za kvašenje, emulzifikatori i sredstva za suspendovanje, zaslađivači i sredstva za davanje arome i mirisa.

[0081] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu da budu formulisane u skladu sa poznatim stanjem tehnike korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje ili kvašenje i sredstava za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom razblaživaču ili rastvaraču prihvatljivom za parenteralnu primenu, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvarčima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rstvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu bilo koje blago fiksno ulje može da se koristi uključujući sintetske mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, koriste se u pripremi injektabilnih preparata.

[0082] Injektabilne formulacije mogu da se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili uključivanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilne čvrste kompozicije koja može da se rastvori ili disperguje u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.

[0083] U cilju produžavanja dejstva jedinjenja predmetnog pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji je slabo rastvoran u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena aporpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom vehikulumu. Injektabilni depo oblici se prave obrazovanjem mikroinkapsuliranih matrica jedinjenja u bio-razgradivim polimerima kao što je polilaktidpoliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode konkretnog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja jedinjenja može da se kontroliše. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije se takođe pripremaju zatvaranjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima tela.

[0084] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritantnim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na temperaturi tela i stoga se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje.

[0085] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumska kiselina, b) vezivnim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) ovlaživačima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja, g) sredstvima za kvašenje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što su kaolinska i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži puferska sredstva.

[0086] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u meko i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenasa kao laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikola velike molekularne težine, i slično. Čvrsti dozni oblici tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. One mogu izborno da sadrže sredstva za davanje neprozirnosti i mogu takođe da budu takvog sastava da oslobađaju samo aktivno sredstvo(a), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri kompozicija za oblaganje koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u meko i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenasa kao laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikola velike molekularne težine, i slično.

[0087] Aktivna jedinjenja mogu takođe da budu u mikroinkapsuliranim oblicima sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je gore navedeno. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge, obloge sa kontrolisanim oslobađanjem i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može da bude pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, što je uobičajena praksa, dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje, kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže sredstva za puferisanje. Oni mogu izborno da sadrže sredstva za davanje neprozirnosti i mogu takođe da budu takvog sastava da oslobađaju samo aktivno sredstvo(a), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri kompozicija za oblaganje koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.

[0088] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, prahove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima koji mogu da budu potrebni. Oftalmičke formulacije, kapi za uši i kapi za oči su takođe obuhvaćene opsegom ovog pronalaska. Dodatno, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisane dostave jedinjenja u telo. Takvi dozni oblici mogu da se naprave rastvaranjem ili raspoređivanja jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Poboljšivači apsorpcije mogu takođe da se koriste za povećanje protoka jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.

[0089] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da budu primenjene oralno, parenteralno, inhalacionim sprejem, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantiranog rezervoara. Termin "parenteralni", kako se ovde koristi, uključuje, ali nije ograničen na, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intraartikularnu, intrasinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intrahepatičnu, intralezionalnu i intrakranijalnu injekciju ili infuzione tehnike. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski.

[0090] Sterilni injektabilni oblici kompozicije ovog pronalaska mogu da budu vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu da budu formulisane u skladu sa tehnikama poznatim u stanju tehnike korišćenjem pogodnih srestava za dispergovanje ili kvašenje i sredstava za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom razblaživaču ili rastvaraču koji je parenteralno prihvatljiv, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu, bilo koja blaga fiksna ulja mogu da se koriste uključujući sintetske mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što su oleinska kiselina i njeni derivati glicerida su korisne za pripremu injektabilnih preparata, kao i prirodna farmaceutski-prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže razblaživač ili sredstvo za dispergovanje na bazi alkohola dugog lanca, kao što su karboksimetil celuloza ili slična sredstva za dispergovanje koja se uobičajeno koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika uključujući emulzije i suspenzije. Ostali uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao što su Tween, Span i druga emulzifikujuća sredstva ili poboljšivači bio-raspoloživosti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih, ili drugih doznih oblika mogu takođe da se koriste u svrhu formulacije.

[0091] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da budu oralno primenjene u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali bez ograničenja, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste uključuju, ali bez ograničenja, laktozu i skrob kukuruza. Lubrikanti, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa sredstvima za emulzifikovanje i suspendovanje. Po želji, određeni zaslađivači, sredstva za davanje arome i boje mogu takođe da se dodaju.

[0092] Alternativno, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene u obliku supozitorija za rektalnu primenu. One mogu da se pripreme mešanjem sredstva sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se topiti u rektumu kako bi se oslobodio lek. Takvi materijali uključuju, ali bez ograničenja, kakao buter, pčelinji vosak i polietilen glikole.

[0093] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu takođe da se primene topikalno, posebno kada ciljna mesta za lečenje uključuju oblasti ili organe koji su lako dostupni za topikalnu primenu, uključujući bolesti oka, kože, ili donjeg intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih oblasti ili organa.

[0094] Topikalna primena za donji intestinalni trakt može da se postigne formulacijom rektalne supozitorije (videti gore) ili pogodnom formulacijom klizme. Topikalnotransdermalni flasteri mogu takođe da se koriste.

[0095] Za topikalne primene, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao pogodna mast koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, jedinjenje polioksietilena, jedinjenje polioksipropilena, emulzifikujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao pogodni losion ili krema koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Pogodni nosači uključuju, ali bez ograničenja, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil voštane estre, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.

[0096] Za oftalmičku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, sterilnom slanom rastvoru sa podešenim pH, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, sterilnom slanom rastvoru sa podešenim pH, ili sa, ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmičke upotrebe, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao mast kao što je vazelin.

[0097] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu takođe da se primene pomoću nazalnog aerosola ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije i mogu da se pripreme kao rastvori u slanom rastvoru, uključujući benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, pokretače apsorpcije za pojačanje bio-raspoloživosti, fluorougljenike, i/ili druga uobičajena sredstva za poboljšaje rastvorljivosti ili dispergovanje.

[0098] Količina inhibitora protein kinaze koja može da se kombinuje sa materijalima nosača da bi se proizveo jedinični dozni oblik će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči, konkretnog načina primene. Poželjno, kompozicije treba da budu formulisane tako da doza od između 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/danu inhibitora može da se primeni kod pacijenta koji prima ove kompozicije.

[0099] Takođe treba razumeti da će specifično doziranje i režim lečenja za svakog konkretnog pacijenta zavisiti od brojnih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, dijetu, vreme primene, brzinu ekskrecije, kombinaciju leka, i procenu nadležnog lekara i ozbiljnost konkretne bolesti koja se leči. Količina inhibitora će takođe zavisiti od konkretnog jedinjenja u kompoziciji.

Primena sa dodatnim sredstvom

[0100] U zavisnosti od određenih stanja posredovanih protein kinazom koja treba da se leče ili spreče, dodatni lekovi, koji se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju tog stanja, mogu da budu primenjeni zajedno sa jedinjenjima ovog pronalaska.

[0101] Ova dodatna sredstva mogu da budu primenjena odvojeno od jedinjenja ili kompozicije koja sadrži inhibitor protein kinaze, kao deo višestrukog doznog režima. Alternativno, ova sredstva mogu da budu deo pojedinačnog doznog oblika, pomešana sa inhibitorom protein kinaze u jednoj kompoziciji.

[0102] Još jedan aspekt ovog pronalaska je usmeren na jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno; pomenuti postupak obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Primeri dodatnih terapeutskih sredstava uključuju, ali bez ograničenja, sredstva koja oštećuju DNK, anti-kancerska sredstva, i sredstva koja inhibiraju ili modulišu protein za reparaciju isecanjem baza.

[0103] Još jedan aspekt ovog pronalaska je usmeren na jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno; pomenuti postupak obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antikancerskog sredstva, kao što je definisano u patentnim zahtevima. U nekim primerima izvođenja, pomenuto antikancersko sredstvo je odabrano od sredstava na bazi platine, kao što su karboplatin, nedaplatin, satraplatin i drugi derivati; Topo I inhibitora, kao što su topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i drugi derivati; Topo II inhibitora, kao što su etopozid (VP-16), daunorubicin, doksorubicin, mitoksantron, aklarubicin, epirubicin, idarubicin, amrubicin, amsakrin, pirarubicin, valrubicin, zorubicin, tenipozid i drugi derivati; antimetabolita, kao što su članovi familije folne kiseline (metotreksat, pemetreksed i srodna jedinjenja); purinski antagonisti i pirimidinski antagonisti (tioguanin, fludarabin, kladribin, citarabin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, 5-fluorouracil (5FU) i srodna jedinjenja); alkilirajućih sredstava, kao što su azotni iperiti (ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil, mehloretamin, ifosfamid i srodna jedinjenja); nitrozouree (npr. karmustin); triazeni (dakarbazin, temozolomid); alkil sulfonati (npr. busulfan); prokarbazin i aziridini; antibiotika, kao što su hidroksiurea, antraciklini (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i drugi derivati); antracendioni (mitoksantron i srodna jedinjenja); članove familije Streptomyces (bleomicin, mitomicin C, aktinomicin); i ultraljubičastog zračenja.

[0104] Još jedan aspekt ovog pronalaska je usmeren na jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno; pomenuti postupak obuhvata primenu jedinjenja ovog pronalaska sa dodatnim terapeutskim sredstvom koje inhibira ili moduliše protein za reparaciju isecanjem baza. U nekim primerima izvođenja, protein za reparaciju isecanjem baza je odabran od UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNK glikozilaze); APE1, APEX2 (AP endonukleaze); LIG1, LIG3 (DNK ligaze I i III); XRCC1 (LIG3 pomagača); PNK, PNKP (polinukleotid kinaze i fosfataze); PARP1, PARP2 (poli(ADP-riboza) polimeraze); PolB, PolG (polimeraze); FEN1 (endonukleaze) ili aprataksina. U drugim primerima izvođenja, protein za reparaciju isecanjem baza je odabran od PARP1, PARP2, ili PolB. U skladu sa pronalaskom, protein za reparaciju isecanjem baza je odabran od PARP1 ili PARP2.

[0105] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska i terapeutsko sredstvo koje inhibira ili moduliše protein za reparaciju isecanjem baza se dalje primenjuju sa dodatnim terapeutskim sredstvom. U nekim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje oštećuje DNK odabrano od jonizujućeg zračenja ili cisplatina. U nekim primerima izvođenja, protein za reparaciju isecanjem baza PARP1 ili PARP2. U drugim primerima izvođenja, sredstvo koje inhibira ili moduliše PARP1 ili PARP2 je odabrano od olapariba (takođe poznatog kao AZD2281 ili KU-0059436), inipariba (takođe poznatog kao BSI-201 ili SAR240550), velipariba (takođe poznatog kao ABT-888), rukapariba (takođe poznatog kao PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, ili AZD2461.

[0106] Drugi primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera; pomenuti postupak obuhvata primenu jedinjenja ovog pronalaska sa sredstvom koje oštećuje DNK odabranim od jonizujućeg zračenja ili cisplatina i sredstva koje inhibira ili moduliše PARP1 ili PARP2. U nekim primerima izvođenja sredstvo koje oštećuje DNK je cisplatin. U drugim primerima izvođenja, sredstvo koje oštećuje DNK je jonizujuće zračenje. U predmetnom pronalasku, jedinjenje je VE-822.

[0107] Drugi aspekt opisa obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera; pomenuti postupak obuhvata primenu jedinjenja formule I, koje je preciznije definisano u patentnim zahtevima;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde su varijabile kao što je ovde definisano, sa sredstvom koje inhibira ili moduliše PARP1 ili PARP2.

[0108] U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak dodatno obuhvata primenu sredstva koje oštećuje DNK kod pacijenta. U nekim primerima izvođenja, sredstvo koje oštećuje DNK je cisplatin. U drugim primerima izvođenja, sredstvo koje oštećuje DNK je jonizujuće zračenje.

[0109] U nekim primerima izvođenja, sredstvo koje inhibira ili moduliše PARP1 ili PARP2 je odabrano od olapariba (takođe poznatog kao AZD2281 ili KU-0059436), inipariba (takođe poznatog kao BSI-201 ili SAR240550), velipariba (takođe poznatog kao ABT-888), rukapariba (takođe poznatog kao PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, ili AZD2461. U drugim primerima izvođenja, sredstvo koje inhibira ili moduliše PARP1 ili PARP2 je veliparib (takođe poznatog kao ABT-888) ili rukaparib.

[0110] U predmetnom pronalasku, jedinjenje je VE-822.

Biološki uzorci

[0111] Kao inhibitori ATR kinaze, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su takođe korisni u biološkim uzorcima. Ovde je opisan postupak za inhibiciju aktivnosti ATR kinaze u biološkom uzorku, gde postupak obuhvata dovođenje u kontakt pomenutog biološkog uzorka sa jedinjenjem koje je ovde opisano ili kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje. Termin "biološki uzorak", kako se ovde koristi, označava in vitro ili ex vivo uzorak, uključujući, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal biopsije dobijen iz sisara ili njegove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte. Termin "jedinjenja koja su ovde opisana" uključuje jedinjenja formule I.

[0112] Inhibicija aktivnosti ATR kinaze u biološkom uzorku je korisna za različite svrhe koje su poznate stručnjaku u oblasti. Primeri takvih svrha uključuju, ali bez ograničenja, transfuziju krvi, transplantaciju organa i skladištenje bioloških uzoraka.

Ispitivanje protein kinaza

[0113] Dodatni aspekt opisa odnosi se na ispitivanje protein kinaza u biološkim i patološkim fenomenima; ispitivanje puteva intracelularnog prenosa signala posredovanih takvim protein kinazama; i uporednu procenu novih inhibitora protein kinaze. Primeri takvih upotreba uključuju, ali bez ograničenja, biološke testove kao što su enzimski testovi i testovi na ćelijama.

[0114] Aktivnost jedinjenja kao inhibitora protein kinaze može da se ispituje in vitro, in vivo ili ćelijskoj liniji. In vitro testovi uključuju testove koji određuju inhibiciju aktivnosti kinaze ili ATPazne aktivnosti aktivirane kinaze. Alternativni in vitro testovi kvantitativno određuju sposobnost inhibitora da se veže za protein kinazu i merenje može da se postigne ili radioaktivnim obeležavanjem inhibitora pre vezivanja, izdvajanjem kompleksa inhibitor/kinaza i određivanjem količine vezane radioaktivne oznake, ili izvođenjem eksperimenta kompeticije u kome se novi inhibitori inkubiraju sa kinazom vezanom za poznate radioligande. Detaljni uslovi za ispitivanje jedinjenja koje je korišćeno u ovom pronalasku kao inhibitor ATR prikazani su u primerima u nastavku teksta.

[0115] Ovde je takođe opisano jedinjenje za upotrebu u postupku za modulaciju enzimske aktivnosti dovođenjem u kontakt ovde opisanog jedinjenja sa ATR kinazom.

Jedinjenja za upotrebu u lečenju

[0116] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja gde je ATR kinaza uključena u bolesno stanje. U dodatnom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja povezanog sa ATR kinazom, gde je inhibicija enzimske aktivnosti uključena u lečenje bolesti. U dodatnom aspektu, ovaj opis obezbeđuje jedinjenje koje inhibira enzimsku aktivnost vezivanjem za ATR kinazu za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja. Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja povezanog sa kinazom inhibicijom enzimske aktivnosti ATR kinaze pomoću inhibitora ATR kinaze.

[0117] Jedan aspekt opisa odnosi se na jedinjenje, ili kompoziciju koja sadrži pomenuto jedinjenje, za upotrebu u postupku za inhibiciju aktivnosti ATR kinaze kod pacijenta. U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak se koristi za lečenje ili prevenciju stanja odabranog od proliferativne i hiperproliferativne bolesti, kao što je kancer.

[0118] Dodatni aspekt opisa obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje, sprečavanje, ili smanjenje ozbiljnosti proliferativne ili hiperproliferativne bolesti koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive kompozicije koja sadrži jedinjenje, kod subjekta kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, pomenuti subjekt je pacijent. Termin "pacijent", kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno čoveka.

[0119] U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak se koristi za lečenje ili prevenciju kancera. U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak se koristi za lečenje ili prevenciju tipa kancera sa solidnim tumorima. U još jednom primeru izvođenja, pomenuti kancer je odabran od sledećih kancera: oralnog: bukalne šupljine, usne, jezika, usta, farinksa; srca: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom; pluća: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija ili epidermoidni, nediferencirani karcinom malih ćelija, nediferencirani karcinom velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; gastrointestinalnog: ezofagusa (karcinom skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumor, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, adenom vilusa, hamartom, leiomiom), kolona, kolona-rektuma, kolorektalnog, rektuma; genitourinarnog trakta: bubrega (adenokarcinom, Vilmsov tumor [nefroblastom], limfom), mokraćne bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom interstitialnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); jetre: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, žučnih puteva; kosti: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikularnih ćelija), multipli mijelom, maligni tumor hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfrom (koštano-hrskavičave egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori gigantskih ćelija; nervnog sistema: lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meningi (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, i sarkom); ginekološkog: materice (endometrijalni karcinom), cerviksa (cervikalni karcinom, pretumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), Falopijevih tuba (karcinom), dojke; kože: maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karpošijev sarkom, keratoakantom, displastični mladeži, lipom, angiom, dermatofibrom; tiroidne žlezde: papilarni tiroidni karcinom, folikularni tiroidni karcinom, nediferencirani tiroidni kancer, medularnog tiroidnog karcinom, multipla endokrina neoplazija tipa 2A, multipla endokrina neoplazija tipa 2B, familijani medularni tiroidni kancer, feohromocitom, paragangliom; i adrenalnih žlezda: neuroblastom.

[0120] U nekim primerima izvođenja, kancer je odabran od ovde opisanih kancera. U nekim primerima izvođenja, pomenuti kancer je kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer pankreasa, kancer želuca, ili kancer mozga. U drugim primerima izvođenja, kancer je odabran od kancera pluća ili pankreasa. U nekim primerima izvođenja, kancer pluća je nesitnoćelijski kancer pluća ili sitnoćelijski kancer, kao što je skvamozni nesitnoćelijski kancer pluća. U drugim primerima izvođenja, kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke.

[0121] U drugim primerima izvođenja, kancer je odabran od nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera pankreasa, kancera žučnih puteva, kancera glave i vrata, kancera mokraćne bešike, kolorektalnog kancera, glioblastoma, ezofagealnog kancera, kancera dojke, hepatocelularnog karcinoma, ili kancera jajnika.

[0122] U određenim primerima izvođenja, "efikasna količina" jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije je ona količina koja je efikasna u smislu lečenja pomenute bolesti. Jedinjenja i kompozicije, prema postupku predmetnog pronalaska, mogu da budu primenjena korišćenjem bilo koje količine i bilo kog puta primene efikasnog u lečenju ili smanjenju ozbiljnosti pomenute bolesti.

[0123] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku za inhibiciju ATR kod pacijenta. Drugi primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod pacijenta.

[0124] Neki primeri izvođenja koji obuhvataju primenu kod pomenutog pacijenta dodatnog terapeutskog sredstva odabranog od sredstva koje oštećuje DNK; gde je pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo odgovarajuće za bolest koja se leči; i pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo se primenjuje zajedno sa pomenutim jedinjenjem kao pojedinačni dozni oblik ili odvojeno od pomenutog jedinjenja kao deo višestrukog doznog oblika.

[0125] U nekim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK je odabrano od jonizujućeg zračenja, radiomimetika neokarzinostatina, sredstva na bazi platine, Topo I inhibitora, Topo II inhibitora, antimetabolita, alkilatirajućeg sredstva, alkil sulfonata, antimetabolita, ili antibiotika. U drugim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK je odabrano od jonizujućeg zračenja, sredstva na bazi platine, Topo I inhibitora, Topo II inhibitora, ili antibiotika.

[0126] Primeri sredstava na bazi platine uključuju cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, nedaplatin, satraplatin i druge derivate. Druga sredstva na bazi platine uključuju lobaplatin, i triplatin. Druga sredstva na bazi platine uključuju tetranitrat, pikoplatin, satraplatin, ProLindac i aroplatin.

[0127] Primeri Topo I inhibitora uključuju kamptotecin, topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i druge derivate. Drugi Topo I inhibitori uključuju belotekan.

[0128] Primeri Topo II inhibitora uključuju etopozid, daunorubicin, doksorubicin, mitoksantron, aklarubicin, epirubicin, idarubicin, amrubicin, amsakrin, pirarubicin, valrubicin, zorubicin i tenipozid.

[0129] Primeri antimetabolita uključuju članove familije folne kiseline, purinske familije (antagonisti purina), ili pirimidinske familije (antagonisti pirimidina). Primeri familije folne kiseline uključuju metotreksat, pemetreksed i srodna jedinjenja; primeri purinske familije uključuju tioguanin, fludarabin, kladribin, 6-merkaptopurin i srodna jedinjenja; primeri pirimidinske familije uključuju citarabin, gemcitabin, 5-fluorouracil (5FU) i srodna jedinjenja.

[0130] Neki drugi specifični primeri antimetabolita uključuju aminopterin, metotreksat, pemetreksed, raltitreksed, pentostatin, kladribin, klofarabin, fludarabin, tioguanin, merkaptopurin, fluorouracil, kapecitabin, tegafur, karmofur, floksuridin, citarabin, gemcitabin, azacitidin i hidroksiureu.

[0131] Primeri alkilirajućih sredstava uključuju azotne iperite, triazene, alkil sulfonate, prokarbazin i aziridine. Primeri azotnih iperita uključuju ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil i srodna jedinjenja; primeri nitrozourea uključuju karmustin; primeri triazena uključuju dakarbazin i temozolomid; primeri alkil sulfonata uključuju busulfan.

[0132] Drugi specifični primeri alkilirajućih sredastava uključuju mehloretamin, ciklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, hlorambucil, melfalan, Prednimustine, bendamustin, uramustin, estramustin, karmustin, lomustin, semustin, fotemustin, nimustin, ranimustin, streptozocin, busulfan, manosulfan, treosulfan, karbokvon, TioTEPA, triazikvon, trietilenmelamin, prokarbazin, dakarbazin, temozolomid, altretamin, mitobronitol, aktinomicin, bleomicin, mitomicin i plikamicin.

[0133] Primeri antibiotika uključuju mitomicin, hidroksiureu; antracikline, antracenedione, antibiotike familije Streptomyces. Primeri antraciklina uključuju doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i druge derivate; primeri antracenediona uključuju mitoksantron i srodna jedinjenja; primeri antibiotike familije Streptomyces uključuju bleomicin, mitomicin C i aktinomicin.

[0134] U određenim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo na bazi platine je cisplatin ili oksaliplatin; pomenuti Topo I inhibitor je kamptotecin; pomenuti Topo II inhibitor je etopozid; i pomenuti antibiotik je mitomicin. U drugim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo na bazi platine je odabrano od cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, nedaplatina, ili satraplatina; pomenuti Topo I inhibitor je odabran od kamptotecina, topotekana, irinotekana/SN38, rubitekana; pomenuti Topo II inhibitor je odabran od etopozida; pomenuti antimetabolit je odabran od članova familije folne kiseline, purinske familije, ili pirimidinske familije; pomenuto alkilirajuće sredstvo je odabrano od azotnih iperita, nitrozourea, triazena, alkil sulfonata, prokarbazina, ili aziridina; i pomenuti antibiotik je odabran od hidroksiuree, antraciklina, antracenediona, ili antibiotika familije Streptomyces.

[0135] U nekim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je jonizujuće zračenje. U drugim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je cisplatin ili karboplatin. U drugim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je etopozid. U dodatnim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je temozolomid.

[0136] U određenim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je odabrano od jednog ili više od sledećeg: cisplatin, karboplatin, gemcitabin, etopozid, temozolomid, ili jonizujućeg zračenja.

[0137] U drugim primerima izvođenja, dodatna terapeutska sredstva su odabrana od jednog ili više od sledećeg: gemcitabina, cisplatina ili karboplatina i etopozida. U drugim primerima izvođenja, dodatna terapeutska sredstva su odabrana od jednog ili više od sledećeg: cisplatina ili karboplatina, etopozida, i jonizujućeg zračenja. U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer pluća. U nekim primerima izvođenja, kancer pluća je nesitnoćelijski kancer pluća ili sitnoćelijski kancer pluća.

[0138] Drugi primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje sitnoćelijskog kancera pluća; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa cisplatinom i etopozidom.

[0139] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta jedinjenja formule I u kombinaciji sa gemcitabinom i cisplatinom. U nekim primerima izvođenja, nesitnoćelijski kancer pluća je skvamozni nesitnoćelijski kancer pluća.

[0140] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera dojke; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta jedinjenja formule I u kombinaciji sa cisplatinom. U nekim primerima izvođenja, kancer dojke je trostruko negativni kancer dojke.

[0141] U predmetnom pronalasku, jedinjenje je VE-822.

[0142] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje kancera pankreasa; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa drugim poznatim tretmanom za kancer pankreasa. Jedan aspekt pronalaska uključuje primenu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa gemcitabinom. U nekim primerima izvođenja, kancer pankreasa sadrži jednu od sledećih ćelijskih linija: PSN-1, MiaPaCa-2 ili Panc-1. Prema dodatnom aspektu, kancer sadrži jednu od sledećih primarnih tumorskih linija: Panc-M ili MRC5.

[0143] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje ovde opisano jedinjenje u kombinaciji sa sredstvom na bazi platine za upotrebu u postupku za lečenje kancera dojke. U nekim primerima izvođenja, kancer dojke je trostruko negativni kancer dojke. U drugim primerima izvođenja, sredstvo na bazi platine je cisplatin. Još jedan primer izvođenja obezbeđuje ovde opisano jedinjenje u kombinaciji sa cisplatinom za upotrebu u postupku za lečenje trostruko negativnog kancera dojke.

[0144] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje ovde opisano jedinjenje u kombinaciji sa cisplatinom i etopozidom za upotrebu u postupku za lečenje sitnoćelijskog kancera pluća.

[0145] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje ovde opisano jedinjenje u kombinaciji sa cisplatinom i gemcitabinom za upotrebu u postupku za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća. U nekim primerima izvođenja, nesitnoćelijski kancer pluća je skvamozni nesitnoćelijski kancer pluća. Jedinjenje može da bude jedinjenje formule I. U predmetnom pronalasku, jedinjenje je VE-822.

[0146] Dodatni aspekt pronalaska uključuje primenu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa zračnom terapijom. Sledeći dodatni aspekt obezbeđuje ovde opisano jedinjenje u kombinaciji sa zračnom terapijom za upotrebu u postupku za ukidanje kontrolne tačke G2/M indukovane zračenjem.

[0147] Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera pankreasa; pomenuti postupak obuhvata primenu na kancerske ćelije pankreasa ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa jednom ili više terapija protiv kancera. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se kombinuje sa hemoradioterapijom, hemoterapijom, i/ili zračnom terapijom. Kao što će stručnjaku u oblasti biti jasno, hemoradioterapija se odnosi na tretmanski režim koji uključuje i hemoterapiju (kao što je gemcitabin) i zračenje. U nekim primerima izvođenja, hemoterapija je gemcitabin.

[0148] Sledeći dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za povećanje osetljivosti kancerskih ćelija pankreasa na terapiju kancera odabranu od gemcitabina ili zračne terapije; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa terapijom kancera.

[0149] U nekim primerima izvođenja, terapija kancera je gemcitabin. U drugim primerima izvođenja, terapija kancera je zračna terapija. U još jednom primeru izvođenja terapija kancera je hemoradioterapija.

[0150] Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za inhibiciju fosforilacije Chk1 (Ser 345) u kancerskoj ćeliji pankreasa; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja, nakon lečenja sa gemcitabinom (100 nM) i/ili zračenja (6 Gy), na kancersku ćeliju pankreasa.

[0151] Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za radiosenzibilizaciju hipoksične PSN-1, MiaPaCa-2 ili PancM tumorske ćelije; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja na tumorsku ćeliju u kombinaciji sa zračnom terapijom.

[0152] Sledeći dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za senzibilizaciju hipoksične PSN-1, MiaPaCa-2 ili PancM tumorske ćelije; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja na tumorsku ćeliju u kombinaciji sa gemcitabinom.

[0153] Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za senzibilizacija PSN-1 i MiaPaCa-2 tumorskih ćelija na hemoradioterapiju; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja na tumorske ćelije u kombinaciji sa hemoradioterapijom.

[0154] Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za narušavanje kontrolnih tačaka čelijskog ciklusa indukovanih oštećenjem; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa zračnom terapijom na kancersku ćeliju pankreasa.

[0155] Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za inhibiciju popravke DNK oštećenja putem homologne rekombinacije u kancerskoj ćeliji pankreasa; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više od sledećih tretmana: hemoradioterapijom, hemoterapijom i zračnom terapijom.

[0156] U nekim primerima izvođenja, hemoterapija je gemcitabin.

[0157] Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za inhibiciju popravke DNK oštećenja putem homologne rekombinacije u kancerskoj ćeliji pankreasa; pomenuti postupak obuhvata primenu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa gemcitabinom i zračnom terapijom.

[0158] U nekim primerima izvođenja, kancerske ćelije pankreasa su izvedene iz ćelijske linije pankreasa odabrane od PSN- 1, MiaPaCa-2 ili Panc-1.

[0159] U drugim primerima izvođenja, kancerske ćelije pankreasa su u pacijentu obolelom od kancera.

[0160] Dodatni aspekt pronalaska obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više od sledećih dodatnih terapeutskih sredstava: cisplatinom ili karboplatinom, etopozidom i jonizujućim zračenjem. Neki primeri izvođenja sadrže primenu kod pacijenta ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom, etopozidom i jonizujućim zračenjem. U nekim primerima izvođenja kombinacija je cisplatin, etopozid i jonizujuće zračenje. U drugim primerima izvođenja kombinacija je karboplatin, etopozid i jonizujuće zračenje.

[0161] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za podsticanje ćelijske smrti kancerske ćelije; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta ovde opisanog jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje.

[0162] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za sprečavanje ćelijske popravke oštećenja DNK u kancerskim ćelijama; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta ovde opisanog jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje. Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za sprečavanje ćelijske reparacije izazvane oštećenjem DNK u kancerskim ćelijama; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta jedinjenja formule I, koje je preciznije definisano u patentnim zahtevima, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje.

[0163] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za senzibilizaciju ćelija na sredstva koja oštećuju DNK; pomenuti postupak obuhvata primenu kod pacijenta ovde opisanog jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje.

[0164] U nekim primerima izvođenja, postupak se koristi na kancerskoj ćeliji koja ima defekte u ATM signalnoj kaskadi. U nekim primerima izvođenja, pomenuti defekt je izmenjena ekspresija ili aktivnost jednog ili više od sledećeg: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, ili SMC1. U drugim primerima izvođenja, pomenuti defekt je izmenjena ekspresija ili aktivnost jednog ili više od sledećeg: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ili H2AX. U drugom primeru izvođenja, ćelija je kancerska ćelija koja eksprimira onkogene koji oštećuju DNK. U nekim primerima izvođenja, pomenuta kancerska ćelija ima izmenjenu ekspresiju ili aktivnost jednog ili više od sledećeg: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, ciklin E, ciklin A i Rb.

[0165] Prema još jednom primeru izvođenja, postupak se koristi na kanceru, kancerskoj ćeliji, ili ćeliji koja ima defekt u proteinu uključenom u reparaciju isecanjem baze ("protein za reparaciju isecanjem baze"). Ima mnogo postupaka poznatih u stanju tehnike za određivanje da li tumor ima defekt u reparaciji isecanjem baza. Na primer, sekvenciranje proizvoda genomske DNK ili iRNK svakog gena za reparaciju isecanjem baza (npr., UNG, PARP1, ili LIG1) može da se izvede na uzorku tumora da bi se ustanovilo da li su mutacije za koje se očekuje da će modulisati funkciju ili ekspresiju genskog proizvoda prisutne (Wang et al., Cancer Research 52:4824 (1992)). Pored inaktivacije pomoću mutacija, tumorske ćelije mogu da modulišu gen za popravku DNK hipermetilacijom njegovog promotorskog regiona, što vodi smanjenoj ekspresiji gena. Ovo se najčešće postiže korišćenjem reakcije lančane polimerizacije (PCR) specifične za metilaciju da bi se kvantitativno odredili nivoi metilacije na promotorima gena za reparaciju isecanjem baza od interesa. Analiza metilacije promotora gena za reparaciju isecanjem baza je komercijalno dostupna na (http://www.sabiosciences.com/DNK_metilation_product/HTML/MEAH-421A.html).

[0166] Najzad, nivoi ekspresije gena za reparaciju isecanjem baza mogu da se procene neposrednim kvantitativnim određivanjem nivoa iRNK i proteinskih proizvoda svakog gena korišćenjem standardnih tehnika kao što su kvantitativna lančana reakcija polimerizacije povezana sa reverznom transkriptazom (RT-PCR) i imunohistohemija (IHC), redom (Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al., Journal of Pathology 225:414 (2011)).

[0167] U nekim primerima izvođenja, protein za reparaciju isecanjem baza je UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNK glikozilaze); APE1, APEX2 (AP endonukleaze); LIG1, LIG3 (DNK ligaze I i III); XRCC1 (LIG3 pomoćnik); PNK, PNKP (polinukleotid kinaza i fosfataza); PARP1, PARP2 (poli(ADP-riboza) polimeraze); PolB, PolG (polimeraze); FEN1 (endonukleaza) ili aprataksin.

[0168] U nekim primerima izvođenja, protein za reparaciju isecanjem baza je PARP1, PARP2, ili PolB. U drugim primerima izvođenja, protein za reparaciju isecanjem baza je PARP1 ili PARP2.

[0169] Gore opisani postupci (sekvenciranje gena, metilacija promotora i ekspresija iRNK) mogu takođe mogu da se koriste za karakterisanje statusa (npr., ekspresije ili mutacije) drugih gena ili proteina od interesa, kao što su onkogeni koji oštećuju DNK koje eksprimira tumor ili defekti u ATM signalnoj kaskadi ćelije.

[0170] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje upotrebu ovde opisanog jedinjenja kao radiosenzibilizatora ili hemosenzibilizatora.

[0171] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I kao jedinog sredstva (monoterapija) za lečenje kancera. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule I se koriste za lečenje pacijenata koji imaju kancer sa defektom u odgovoru na oštećenje DNK (DDR). U drugim primerima izvođenja, pomenuti defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ili H2AX. Prema još jednom primeru izvođenja, postupak se koristi na kanceru, kancerskoj ćeliji, ili ćeliji koja eksprimira onkogene koji oštećuju DNK.

Jedinjenja i kompozicije za upotrebu

[0172] Jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano za upotrebu kao radiosenzibilizator ili hemosenzibilizator. Dodatni aspekt opisa obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano za upotrebu kao pojedinačno sredstvo (monoterapija) za lečenje kancera.

[0173] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano za lečenje pacijenata koji imaju kancer sa defektom u odgovoru na oštećenje DNK (DDR). U nekim primerima izvođenja, pomenuti defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ili H2AX. U drugim primerima izvođenja, pomenuti defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, ili SMC1.

[0174] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenja ili kompozicije koje su ovde opisane za lečenje kancera. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija je dodatno kombinovana sa dodatnim terapeutskim sredstvom koje je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija je dodatno kombinovana sa sredstvom koje oštećuje DNK koje je ovde opisano.

[0175] U nekim primerima izvođenja, kancer ima defekt u putu koji je ovde opisan.

Proizvodnja lekova

[0176] Jedan primer izvođenja obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili kompozicije koja je ovde opisana za proizvodnju leka za upotrebu kao radiosenzibilizator ili hemosenzibilizator. Dodatni aspekt opisa obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili kompozicije koja je ovde opisana za proizvodnju leka za upotrebu kao pojedinačno sredstvo (monoterapija) za lečenje kancera.

[0177] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili kompozicije koja je ovde opisana za proizvodnju leka za lečenje pacijenata koji imaju kancer sa defektom u odgovoru na oštećenje DNK (DDR).

[0178] U nekim primerima izvođenja, pomenuti defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ili H2AX. U drugim primerima izvođenja, pomenuti defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, ili SMC1.

[0179] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili kompozicije koja je ovde opisana za proizvodnju leka za lečenje kancera. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija se kombinuje sa dodatnim terapeutskim sredstvom, kao što je sredstvo koje oštećuje DNK, ovde opisano. U drugom primeru izvođenja, kancer ima defekt u putu koji je ovde opisan.

ŠEME I PRIMERI

[0180] Jedinjenja opisa mogu da se pripreme u skladu sa koracima koji su opšte poznati osobama sa prosečnim poznavanjem ove oblasti. Specifičnije, jedinjenja mogu da se pripreme prema šemama i primerima opisanim u WO 2010/071837. Ova jedinjenja mogu da budu analizirana poznatim metodama, uključujući, ali bez ograničenja, LCMS (tečnu hromatografiju-masenu spektrometriju) i NMR (nuklearnu magnetnu rezonancu). Sledeće opšte šeme ilustruju kako pripremiti jedinjenja predmetnog opisa. Bilo koji primeri dati su samo u svrhu ilustracije. Spektri H-NMR su snimani na 400 MHz upotrebom instrumenta Bruker DPX 400. Uzorci za masenu spektrometriju su analizirani na masenom spektrometru MicroMass Quattro Micro koji radi u pojedinačnom MS modu sa jonizacijom elektrosprejem.

Šema I-A1: Priprema jedinjenja u kojima je –L-R<1>aromatični amid

[0181] Jedinjenja ciklični amidi predmetnog opisa u kojima je -L-R<1>aromatični amid mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-A1: komercijalno dostupan estar 1 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 2. Grupa karboksilne kiseline učestvuje u reakciji kuplovanja sa aminom što vodi do nastanka cikličnih amidnih jedinjenja formule IA-1.

Šema I-A2: Priprema jedinjenja u kojima je –L-R<1>aromatični amid

[0182] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima je -L-R1 aromatični amid mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-A2, varijaciji sintetske sekvence prikazane na šemi I-A1 koja se sastoji u korišćenju metil estra 1 kao polaznog materijala. Estar 1 se pretvara u karboksilnu kiselinu 3 koja učestvuje u reakciji kuplovanja sa aminom da bi se dobio amid 4. On reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije što vodi do nastanka jedinjenja formule IA-2.

Šema I-B1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0183] Jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-B1: metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Karboksilna kiselina u 8 zatim učestvuje u reakciji kuplovanja sa hidrazidom (X=O) ili tiohidrazidom (X=S) da bi se obrazovao 9. Najzad, acilhidrazid u 9 podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja predmetnog opisa (formula I na šemi I-B1). Transformacija intermedijera 8 u jedinjenja formule IB-1 je takođe izvedena postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija).

Šema I-B2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0184] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-B2, varijaciji sintetičke sekvence prikazane na šemi I-B1. Hidrazid 5 učestvuje u reakciji kuplovanja sa funkcionalnom grupom karboksilne kiseline da bi se obrazovao intermedijer 9 (X=O). Kao na šemi I-B1 acilhidrazid zatim podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja formule IB-2. Kada R5 predstavlja fragment koji je vezan za prsten oksadiazola preko C-N veze, tada tioizocijanat može da se koristi za stvaranje intermedijera 9 (X=S); tioacilhidrazid tada podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja formule IB-2.

Šema I-B3: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0185] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-B3: funkcionalna grupa R u 10 ili 6 (acid i hidrazid redom, oba pripremljena od metil estra 3 putem hidrolize i hidrazinolize redom) učestvuje u kuplovanju sa pogodnim partnerom (R5CXNHNH2kada se polazi od 10; R5COOH/R5==S kada se polazi od 6) da bi se obrazovao acilhidrazidni intermedijer 11. Sledeća ciklodehidratacija dovodi do nastanka jedinjenja 12 u kome je obrazovan prsten 1,3,4-oksadiazola. Transformacija polaznog 10 ili 6 u intermedijer 12 je takođe izvedena postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija). Ručica broma u oksadiazolu 12 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobilo jedinjenje formule IB-3. Kada R grupa u formuli IB-3 sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.

Šema I-C1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0186] Jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-C1: nitril 2 reaguje sa hidroksilaminom da bi se dobio intermedijer 13. Hidroksi grupa u 13 reaguje sa acil hloridima što dovodi do nastanka intermedijera 14 koji podleže ciklodehidrataciji da bi se dobila jedinjenja formule IC-1.

Šema I-C2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0187] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-C2: komercijalno dostupan nitril 1 reaguje sa hidroksilaminom da bi se dobio intermedijer 15. Hidroksi grupa u 15 reaguje sa acil hloridima što dovodi do nastanka intermedijera 16 koji podleže ciklodehidrataciji da bi se dobio intermedijer 17. Ručica broma 17 se zatim koristi za izvođenje Suzukijeve reakcije sa boronskom kiselinom kao partnerom za kuplovanje da bi se dobila jedinjenja formule IC-2. Kada R grupa u formuli IC-2 sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.

Šema I-D1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0188] Jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-D1: metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Karboksilna kiselina u 8 zatim učestvuje u reakciji kuplovanja sa tiohidrazidom da bi se obrazovao 18. Najzad, tioacilhidrazid u 18 podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja formule ID-1. Transformacija intermedijera 8 u jedinjenja formule I-D1 može da se izvede postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija).

Šema I-D2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0189] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-D2: karboksilna funkcionalna grupa u 10 učestvuje u kuplovanju sa pogodnim partnerom (R5CSNHNH2) da bi se obrazovao tioacilhidrazidni intermedijer 19. Sledeća ciklodehidratacija vodi jedinjenju 20 u kome je obrazovan prsten 1,3,4-tiadiazola. Transformacija polaznog 10 u 20 je izvedena postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija). Ručica broma u tiadiazolu 20 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule I-D2. Kada R grupa u formuli I-D2 sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.

Šema I-E1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja izoksazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0190] Jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja izoksazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-E1: Komercijalno dostupan 2-amino-3,5-dibromo pirazin 21 podleže Sonogashira kuplovanju sa TMS-acetilenom da bi se dobio intermedijer 22, čija amino grupa može da bude potpuno zaštićena kao vrsta diBoc 23. Suzuki kuplovanjem sa preostalom ručicom broma, sa istovremenim uklanjanjem zaštite TMS dobija se intermedijer 24. Alkin 24 najzad reaguje u reakciji ciklokondenzacije sa N-hidroksiaroil hloridom da bi se dobila jedinjenja formule I-E1.

Šema I-E2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja izoksazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0191] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja izoksazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-E2: Sa intermedijera 23 zaštićenog sa TMS, opisanog na šemi I-E1 može da se ukloni zaštita da bi se otkrilo jedinjenje alkina 25. Alkin 25 reaguje u ciklokondenzaciji sa N-hidroksiaroil hloridom da bi se dobio intermedijer 26 u kome je obrazovan prsten izoksazola. Ručica broma i izoksazolu 26 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja 27. Konačno uklanjanje N-zaštitnih grupa u 27 otkriva jedinjenja formule I. Kada R grupa u formuli I-E2 sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.

Šema I-E3: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja izoksazol

[0192] Jedinjenja formule I-E3 mogu da se naprave prema koracima prikazanim na šemi I-E3. Reduktivna aminacija između jedinjenja 1 i amina (npr., J<5>p1-NH2), vodi do jedinjenja 2. Uslovi za reduktivnu aminaciju uključuju, na primer, kombinovanje jedinjenja 1 sa J<5>p1-NH2u metanolu da bi se obrazovao iminski intermedijer koji se redukuje sa NaBH4da bi se obrazovalo jedinjenje 2. Jedinjenje 2 tada može da se zaštiti pomoću zaštitnih grupa za azot koje su poznate stručnjacima u oblasti. Na primer, jedinjenje 2 može da se kombinuje sa (Boc)2O i Et3N u DCM da bi se obrazovalo jedinjenje 3 (gde je PG = Boc).

[0193] Jedinjenje 3 može da se kombinuje sa hidroksilamin hidrohloridom pod pogodnim uslovima za obrazovanje oksima da bi se obrazovalo jedinjenje 4. Pogodni uslovi za obrazovanje oksima uključuju jednofazni postupak ili dvofazni postupak. Jednofazni postupak obuhvata mešanje 1 ekvivalenta jedinjenja 3 sa 1.1 ekvivalentom NH2OH.HCl u 10:1 zapr./zapr. smeši THF/voda. Dvofazni postupak obuhvata prvo uklanjanje zaštitne grupe sa ketal grupe jedinjenja 3 koja prelazi u aldehidnu grupu pod pogodnim uslovima za uklanjanje zaštite, a zatim obrazovanje oksima pod pogodnim uslovima za obrazovanje oksima u dve faze da bi se obrazovalo jedinjenje 4.

[0194] Jedinjenje 4 može da se kombinuje sa aminopirazinom zaštićenim BOC grupom prikazanim na šemi I-E3 pod pogodnim uslovima za obrazovanje izoksazola da bi se obrazovalo jedinjenje 5. Jedinjenje 4 se transformiše i učestvuje u [3+2] cikloadiciji da bi se obrazovao izoksazol 5. Ova transformacija može da se izvede u jednom reakcionom sudu, ali zahteva dva odvojena koraka. Prvi korak je oksidacija funkcionalne grupe oksima u nitron, ili sličan intermedijer sa istim stepenom oksidacije, na primer hlorooksim. Ova reaktivna vrsta zatim reaguje sa alkinom u [3+2] cikloadiciji da bi se obrazovao izoksazolski adukt.

[0195] Najzad, jedinjenje 5 podleže reakciji kuplovanja pomognutoj metalom da bi se obrazovalo jedinjenje 6. Na primer, jedinjenje 5 može da se kombinuje sa boronskom kiselinom pod uslovima za Suzuki unakrsno-kuplovanje da bi se obrazovalo jedinjenje formule 6.

Šema I-F1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0196] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-F1 polazeći od metil estra 3. Estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 4. Kada R grupa sadrži fragment karboksilne kiseline, može dalje da se transformiše na ovom stadijumu (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike. Metil estar grupa u 4 se zatim transformiše u hidrazid reakcijom sa hidrazinom da bi se dobilo jedinjenje 5. Najzad, hidrazidna grupa u 5 učestvuje u reakciji kuplovanja sa nitrilom i nakon toga podleže ciklodehidrataciji čime se dobijaju jedinjenja formule I-F1.

Šema I-F2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0197] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-F2: funkcionalna grupa R u 1 ili 3 (nitril i metil estar redom) učestvuje u kuplovanju (nakon odgovarajuće transformacije 3 u hidrazid 6) sa pogodnim partnerom za kuplovanje (R5CONHNH2kada se polazi od 1; R5CN ako se koristi 6). Sledeća ciklodehidratacija vodi do intermedijera 7 u kome je obrazovan prsten 1,2,4-triazola. Ručica broma u triazolu 7 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobilo jedinjenja formule I-F2. Kada R grupa u formuli I-F2 sadrži fragment karboksilne kiseline, može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.

Šema I-G1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja benzoksazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0198] Jedinjenja benzoksazola formule VI mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-G1: komercijalno dostupan nitril 1 reaguje sa amino fenolom da bi se dobio benzoksazol koji zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule I-G1.

Šema I-H1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja benzotiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0199] Jedinjenja benzotiazola formule VI mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-H1: komercijalno dostupan nitril 1 reaguje sa aminobenzentiolom da bi se dobio benzotiazol koji zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule I-H1.

Šema I-H2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja benzotiazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0200] Alternativno, jedinjenja benzotiazola formule VI mogu da se pripreme prema šemi I-H2; metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Ciklizacija intermedijera 8 sa amino benzentiolom vodi do nastanka jedinjenja formule I-H2.

Šema I-I1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja imidazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0201] Jedinjenja benzimidazola formule I mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-I1: metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Ciklizacija intermedijera 8 sa benzen 1,2-diaminom vodi do nastanka jedinjenja formule I-I1.

Šema I-I2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja imidazol

gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q

[0202] Alternativno, jedinjenja benzimidazola formule I mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-I2: karboksilna funkcionalna grupa u 3 reaguje sa benzen 1,2-diaminom da bi se dobio benzimidazolski intermedijer 9. Intermedijer 9 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule I-12.

Primer 2: Test inhibicije ćelijske ATR:

[0203] Sposobnost jedinjenja da inhibiraju intracelularnu ATR kinazu može da se ispita korišćenjem testa imunofluorescentne mikroskopije za detekciju fosforilacije ATR supstrata histona H2AX u ćelijama obrađenim hidroksiureom. HT29 ćelije se zasejavaju pri gustini od 14 000 ćelija po bunarčiću u crne ploče za snimanje sa 96 bunarčića (BD 353219) u McCoyevom 5A medijumu (Sigma M8403) obogaćenom sa 10% foetalnim goveđim serumom (JRH Biosciences 12003), rastvorom penicilina/streptomicina razblaženim 1:100 (Sigma P7539) i 2mM L-glumtaminom (Sigma G7513), i ostave preko noći da se pričvrste za podlogu na 37°C u 5% CO2. Jedinjenja se zatim dodaju ćelijskom medijumu od finalne koncentracije od 25 µM u trostrukim serijskim razblaženjima i ćelije se inkubiraju na 37°C u 5% CO2. Nakon 15 minuta, hidroksiurea (Sigma H8627) se dodaje u finalnoj koncentraciji od 2mM.

[0204] Nakon 45 minuta obrade sa hidroksiureom, ćelije se operu u PBS, fiksiraju 10 minuta u 4% formaldehidu razblaženom u PBS (Polysciences Inc 18814), operu u 0.2% Tween-20 u PBS (pufer za pranje), i permeabilizuju tokom 10 minuta u 0.5% Triton X-100 u PBS, sve na sobnoj temperaturi. Ćelije se zatim operu jednom u puferu za pranje i blokiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi u 10% kozjem serumu (Sigma G9023) razblaženom u puferu za pranje (pufer za blokiranje). Za detekciju nivoa fosforilacije H2AX, ćelije se zatim inkubiraju 1 čas na sobnoj temperaturi u primarnom antitelu (mišje monoklonsko antitelo protiv fosforilisanog histona H2AX Ser139; Upstate 05-636) razblaženom 1:250 u puferu za blokiranje. Ćelije se zatim operu pet puta u puferu za pranje pre inkubacije tokom 1 časa na sobnoj temperaturi u mraku u smeši sekundarnog antitela (kozje anti-mišje antitelo konjugovano sa Alexa Fluor 488; Invitrogen A11029) i Hoechst boje (Invitrogen H3570); razblaženim 1:500 i 1:5000, redom, u puferu za pranje. Ćelije se zatim operu pet puta u puferu za pranje i najzad se doda 100 ul PBS u svaki bunarčić pre snimanja.

[0205] Snima se intenzitet Alexa Fluor 488 i Hoechst boja u ćelijama korišćenjem programa BD Pathway 855 Bioimager i Attovision software (BD Biosciences, Version 1.6/855) da bi se kvantitativno odredilo bojenje fosforilisanog H2AX Ser139 i DNK, redom. Procenat nukleusa pozitivnih na fosforilisani H2AX u sklopu od 9 snimaka pri uvećanju od 20x se zatim izračunava za svaki bunarčić korišćenjem programa BD Image Data Explorer software (BD Biosciences Version 2.2.15). Nukleusi pozitivni na fosforilisani H2AX se definišu kao Hoechst-pozitivni regioni od interesa koji sadrže intenzitet Alexa Fluor 488 1.75-puta veći od prosečnog intenziteta Alexa Fluor 488 u ćelijama koje nisu obrađene hidroksiureom. Procenat H2AX-pozitivnih nukleusa se na kraju predstavlja na grafiku nasuprot koncentraciji za svako jedinjenje i vrednosti IC50 za intracelularnu inhibiciju ATR se određuju korišćenjem programa Prism software (GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).

[0206] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe da budu ispitivana drugim postupcima poznatim u stanju tehnike (videti Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); i Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol.281:125-41 (2004)).

Primer 3: Test inhibicije ATR:

[0207] Sposobnost jedinjenja da inhibiraju ATR kinazu može da se ispita korišćenjem testa ugradnje radioaktivnog fosfata. Testovi se izvode u smeši 50 mM Tris/HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2i 1 mM DTT. Finalne koncentracije supstrata su 10 µM [γ-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) i 800 µM ciljnog peptida (ASELPASQPQPFSAKKK).

[0208] Testovi se izvode na 25°C u prisustvu 5 nM ATR pune dužine. Štok rastvor pufera za test se priprema tako da sadrži sve gore navedene reagenase, osim ATP i ispitivanog jedinjenja od interesa.13.5 µL štok rastvora se dodaje u ploču sa 96 bunarčića nakon čega se dodaje 2 µL štoka DMSO koji sadrži serijska razblaženja ispitivanog jedinjenja (tipično počevši od finalne koncentracije od 15 µM sa trostrukim serijskim razblaženjima) u duplikatu (finalna koncentracija DMSO je 7%). Ploča se pre-inkubira 10 minuta na 25°C i reakcija započinje dodatkom 15 µL [γ-33P]ATP (finalne koncentracije 10 µM).

[0209] Reakcija se zaustavlja posle 24 časa dodatkom 30 µL 0.1M fosforne kiseline koja sadrži 2mM ATP. „Multiscreen“ ploča sa 96 bunarčića sa fosfoceluloznim filterom (Millipore, kat. br. MAPHN0B50) se prethodno obrađuje sa 100 µl 0.2M fosforne kiseline pre dodavanja 45µL ispitivane smeše u kojoj je reakcija zaustavljena. Ploča se opere sa 5 x 200 µl 0.2M fosforne kiseline. Nakon sušenja, 100 µL tečnog scintilacionog koktela Optiphase ’SuperMix’ (Perkin Elmer) se dodaje u svaki bunarčić pre scintilacionog brojanja (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).

[0210] Nakon uklanjanja srednjih vrednosti pozadinskog šuma za sve eksperimentalne tačke, Ki(app) podaci se izračunavaju nelinearnom regresionom analizom podataka o početnoj brzini korišćenjem programskog paketa Prism (GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).

Primer 4: Test senzibilizacije na cisplatin

[0211] Sposobnost jedinjenja da senzibilizuju kolorektalne kancerske ćelije HCT116 na cisplatin može da se ispita korišćenjem testa ćelijske vijabilnosti tokom 96 časova (MTS). HCT116 ćelije, koje imaju defekt u ATM prenosu signala za cisplatin (videti, Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); videti takođe, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)) se zaseju pri gustini od 470 ćelija po bunarčiću u polistirenske ploče sa 96 bunarčića (Costar 3596) u 150 µl McCoy-evog 5A medijuma (Sigma M8403) obogaćenog 10% fetalnim goveđim serumom (JRH Biosciences 12003), rastvorom penicilina/streptomicina razblaženim 1:100 (Sigma P7539), i 2 mM L-glumtaminom (Sigma G7513), i ostave preko noći da se pričvrste za podlogu na 37°C u 5% CO2. Jedinjenja i cisplatin se zatim dodaju istovremeno u ćelijski medijum u dvostrukim serijskim razblaženjima od najveće finalne koncentracije od 10 µM kao potpuna matrica koncentracija u finalnoj ćelijskoj zapremini od 200 µl, i ćelije se zatim inkubiraju na 37°C u 5% CO2. Posle 96 časova, 40 µl reagensa MTS (Promega G358a) se dodaje u svaki bunarčić i ćelije se inkubiraju 1 čas na 37°C u 5% CO2. Najzad, apsorbancija se meri na 490 nm korišćenjem čitača SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) i koncentracija jedinjenja potrebna da smanji vrednost IC50 samog cisplatina za najmanje 3 puta (do 1 decimalnog mesta) može da se saopšti.

Primer 5: Aktivnost protiv HCT116 pojedinačnog sredstva

[0212] Akrivnost jedinjenja kao pojedinačnog sredstva protiv kolorektalnih kancerskih ćelija HCT116 može da se ispita korišćenjem testa ćelijske vijabilnosti tokom 96 časova (MTS). HCT116 ćelije se zaseju pri gustini od 470 ćelija po bunarčiću u polistirenske ploče sa 96 bunarčića (Costar 3596) u 150 µl McCoy-evog 5A medijuma (Sigma M8403) obogaćenog 10% fetalnim goveđim serumom (JRH Biosciences 12003), rastvorom penicilina/streptomicina razblaženim 1:100 (Sigma P7539), i 2 mM L-glumtaminom (Sigma G7513), i ostave preko noći da se pričvrste za podlogu na 37°C u 5% CO2. Jedinjenja se zatim dodaju u ćelijski medijum u dvostrukim serijskim razblaženjima od najveće finalne koncentracije od 10 µM kao potpuna matrica koncentracija u finalnoj ćelijskoj zapremini od 200 µl, i ćelije se zatim inkubiraju na 37°C u 5% CO2. Posle 96 časova, 40 µl reagensa MTS (Promega G358a) se dodaje u svaki bunarčić i ćelije se inkubiraju 1 čas na 37°C u 5% CO2. Najzad, apsorbancija se meri na 490 nm korišćenjem čitača SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) i vrednosti IC50 mogu da se izračunaju.

Primer 6: Farmakokinetika

[0213] Analiza farmakokinetičkih parametara bez uključivanja prostora je urađena korišćenjem Watson Bioanalytical LIMS (Version 7.4; Thermo Fisher Scientific) iz uzoraka krvi ili plazme. Sledeći parametri su procenjivani nakon intravenskog (IV) doziranja; poluvreme eliminacije (T1/2= ln(2)/λz, gde je λz konstanta brzine prvog reda povezana sa završnim (log-linearnim) delom krive.

[0214] Površina ispod krive (AUClast= površina ispod krive od vremena doziranja do poslednje merljive koncentracije). Površina ispod krive ekstrapolira do beskonačnosti (AUC0-∞= AUClast+ Clast/λz). Klirens (Cl; Cl = DoseIV/AUC0-∞). Površina ispod krive prvog momenta (AUMClast= površina ispod krive koncentracija puta vreme nasuprot vremenu od vremena doziranja do poslednje merljive koncentracije). Površina ispod krive prvog momenta ekstrapolira do beskonačnosti (AUMC0-∞= AUMClast+ ClastX t/λz Clast/λz2). Srednje vreme zadržavanja (MRT =AUMC0-∞/AUC0-∞) i volumen distribucije u stalnom stanju (Vdss=MRT x Cl).

[0215] Klirens i volumen distribucije mogu takođe da se dobiju korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku u oblasti (videti npr., Handbook of Essential Pharmacokinetics, Pharmacodynamics i Drug Metabolism for Industrial Scientists, Younggil Kwon, pp 18-28 (Noncompartmental Approach)).

Primer 7 : Test za klonogeno preživljavanje ćelija

[0216] Jedinjenja mogu da budu ispitana u testu za klonogeno preživljavanje ćelija pod uslovima poznatim stručnjaku u oblasti za procenu efikasnosti dejstva različitih kombinovanih terapija na kancerske ćelije.

[0217] Inhibitori ATR VE-821 (referentno jedinjenje) i VE-822 su ispitivani u testu za klonogeno preživljavanje ćelija sa zračenjem (jonizujuće zračenje), pojedinačno i takođe u kombinaciji sa ABT-888, snažnim inhibitorom PARP1 i PARP2. Klonogeno preživljavanje kancerskih ćelija iz RKO i MDA-MB-231 kancerskih ćelijskih linija je procenjeno i rezultati su prikazani na slikama 1, 2 i 3.

Primer 8: Sinergistička dejstva VE-822 sa rukaparibom selektivna prema kanceru

[0218] Slika 4. Ćelije H23 nesitnoćelijskog kancera pluća (a), U2OS osteosarkoma (b), HCT116 kolorektalnog kancera (c), MCF7 kancera dojke (d), HT144 melanoma (e), HT29 kolorektalnog kancera (f) i PSN1 kancera pankreasa (g) su tretirane u triplikatu naznačenim koncentracijama VE-822 i rukapariba tokom 96 časova, gustina ćelija je merena pomoću testa 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijuma (MTS) i sinergija je analizirana sa intervalom poverenja od 95% pomoću programa MacSynergy II software. Opseg sinergije je posmatran od jakog (a) do neznatnog (g). Grafikoni sinergije mogu da se analiziraju korišćenjem postupaka opisanih kod Reaper et al, "Selective Killing of ATM- or p53-deficient cancer cells through inhibition of ATR", Nat. Chem. Bio. 2011, April 13;9 (7):428-430. Podaci pokazuju da VE-822 ispoljava sinergiju sa inhibitorom PARP rukaparibom u mnogim (ali ne svim) kancerskim ćelijskim linijama in vitro.

Primer 9: Sinergistička dejstva VE-822 sa rukaparibom u kancerskim i ćelijama koje nisu kancerske

[0219] Slika 5. Ćelije H23 nesitnoćelijskog kancera pluća (a) i HFL1 normalnih pluća (b) su tretirane u triplikatu naznačenim koncentracijama VE-822 i rukapariba tokom 96 časova, gustina ćelija je merena pomoću testa 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijuma (MTS) i sinergija je analizirana sa intervalom poverenja od 95% pomoću programa MacSynergy II software. Grafikoni sinergije mogu da se analiziraju korišćenjem postupaka opisanih kod Reaper et al, "Selective Killing of ATM- or p53-deficient cancer cells through inhibition of ATR", Nat. Chem. Bio.2011, April 13;9 (7):428-430. Podaci pokazuju da VE-822 ispoljava sinergiju sa inhibitorom PARP rukaparibom u kancerskim ali ne i u normalnim ćelijama in vitro.

Primer 10: Sinergistička dejstva VE-822 sa rukaparibom i jonizujućim zračenjem

[0220] Slika 6a. Ćelije H23 nesitnoćelijskog kancera pluća (a) i HFL1 normalnih pluća (b) su tretirane u triplikatu naznačenim koncentracijama VE-822 i rukapariba zajedno sa 2 greja (Gy) IR, gustina ćelija je merena posle 96 časova pomoću testa 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijuma (MTS) i sinergija je analizirana sa intervalom poverenja od 95% pomoću programa MacSynergy II software modifikovanim za ispitivanje trostruke kombinacije (Nguyen et al, PLOS One 5:9332). Grafikoni sinergije mogu da se analiziraju korišćenjem postupaka opisanih kod Reaper et al, "Selective Killing of ATM- or p53-deficient cancer cells through inhibition of ATR", Nat. Chem. Bio. 2011, April 13;9 (7):428-430. Podaci pokazuju sinrgistička dejstva selektivna za kancer za kombinaciju VE-822, inhibitora PARP rukapariba i jonizujućeg zračenja (IR).

Primer 11: Sinergistička dejstva VE-822 sa rukaparibom i cisplatinom

[0221] Slika 6b. Ćelije H23 nesitnoćelijskog kancera pluća (a) i HFL1 normalnih pluća (b) su tretirane u triplikatu naznačenim koncentracijama VE-822 i rukapariba zajedno sa 80 nM cisplatina, gustina ćelija je merena posle 96 časova pomoću testa 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijuma (MTS) i sinergija je analizirana sa intervalom poverenja od 95% pomoću programa MacSynergy II software modifikovanog za ispitivanje trostruke kombinacije (Nguyen et al, PLOS One 5:9332). Grafikoni sinergije mogu da se analiziraju korišćenjem postupaka opisanih kod Reaper et al, "Selective Killing of ATM- or p53-deficient cancer cells through inhibition of ATR", Nat. Chem. Bio. 2011, April 13;9 (7):428-430. Podaci pokazuju sinrgistička dejstva selektivna za kancer za kombinaciju VE-822, inhibitora PARP rukapariba i cisplatina.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom, naznačeno time što pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo inhibira protein za reparaciju isecanjem baza; i gde je protein za reparaciju isecanjem baza PARP1 ili PARP2; za upotrebu u a) podsticanju ćelijske smrti u kancerskoj ćeliji kod pacijenta; ili b) povećanju osetljivosti ćelija na sredstva koja oštećuju DNK kod pacijenta. 2. Jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom, naznačeno time što pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo inhibira protein za reparaciju isecanjem baza; i gde je protein za reparaciju isecanjem baza PARP1 ili PARP2; za upotrebu u lečenju kancera kod pacijenta. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde jedinjenje predstavlja
4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde jedinjenje predstavlja farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja
5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što: a) pomenuta ćelija predstavlja kancersku ćeliju koja ima defekt u ATM signalnoj kaskadi, ili pomenuta kancerska ćelija ili kancer ima defekt u ATM signalnoj kaskadi; na primer gde pomenuti defekt predstavlja izmenjenu ekspresiju ili aktivnost jednog ili više od sledećeg: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, i SMC1; ili b) gde pomenuta ćelija predstavlja kancersku ćeliju koja eksprimira onkogen koji oštećuje DNK, ili pomenuta kancerska ćelija ili kancer eksprimira onkogen koji oštećuje DNK; na primer, gde pomenuta kancerska ćelija, kancer, ili ćelija ima izmenjenu ekspresiju ili aktivnost jednog ili više od sledećeg: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Ciklin E, Ciklin A, i Rb.
6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što pomenuti kancer, kancerska ćelija, ili ćelija ima defekt u proteinu za reparaciju isecanjem baza; i gde je, izborno, protein za reparaciju isecanjem baza PARP1 ili PARP2.
7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde je pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo Olaparib (takođe poznat kao AZD2281 ili KU-0059436), Iniparib (takođe poznat kao BSI-201 ili SAR240550), Veliparib (takođe poznat kao ABT-888), Rukaparib (takođe poznat kao PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, ili AZD2461.
8. 8. Jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom, gde pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo inhibira protein za reparaciju isecanjem baza; i gde je protein za reparaciju isecanjem baza PARP1 ili PARP2; za upotrebu a) kao radiosenzibilizator ili hemosenzibilizator kod pacijenta; ili b) u lečenju pacijenta koji ima kancer sa defektom u odgovoru na oštećenje DNK (DDR); na primer, gde je pomenuti defekt mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, ili SMC1.
9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, gde je jedinjenje
10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, gde jedinjenje predstavlja farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja
11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-10, gde pomenuti kancer, kancerska ćelija, ili ćelija ima defekt u proteinu za reparaciju isecanjem baza; gde izborno, protein za reparaciju isecanjem baza predstavlja PARP1 ili PARP2.
12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-11, gde je pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo Olaparib (takođe poznat kao AZD2281 ili KU-0059436), Iniparib (takođe poznat kao BSI-201 ili SAR240550), Veliparib (takođe poznat kao ABT-888), Rukaparib (takođe poznat kao PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, ili AZD2461.
13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju izabranu iz grupe koja se sastoji od ćelije oralnog kancera, ćelije kancera srca, ćelije kancera pluća, ćelije gastrointestinalnog kancera, ćelije kancera genitourinarnog trakta, ćelije kancera jetre, ćelije kancera kosti, ćelije kancera nervnog sistema, ćelije ginekološkog kancera, ćelije kancera kože, ćelije kancera tiroidne žlezde i ćelije kancera adrenalne žlezde; na primer, gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz oralnog kancera izabranu iz grupe koja se sastoji od: kancera bukalne šupljine, kancera usne, kancera jezika, kancera usta, i faringealnog kancera; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera srca izabranu iz grupe koja se sastoji od: sarkoma (angiosarkoma, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma, liposarkoma), miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, i teratoma; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera pluća izabranu iz grupe koja se sastoji od: bronhogenih karcinoma (skvamoznih ćelija, epidermoidnog karcinoma, nediferenciranih karcinoma malih ćelija, nediferenciranih karcinoma velikih ćelija, adenokarcinoma), alveolarnog (bronhiolarnog) karcinoma, bronhijalnog adenoma, sarkoma, limfoma, hondromatoznog hamartoma, i mezotelioma; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz gastrointestinalnog kancera izabranu iz grupe koja se sastoji od: ezofagealnog kancera (karcinoma skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinoma, leiomiosarkoma, limfoma), kancera želuca (karcinoma, limfoma, leiomiosarkoma), kancera pankreasa (duktalnog adenokarcinoma, insulinoma, glukagonoma, gastrinoma, karcinoidnih tumora, vipoma), kancera tankog creva (adenokarcinoma, limfoma, karcinoidnih tumora, Karpošijevog sarkoma, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), kancera debelog creva (adenokarcinoma, tubularnog adenoma, adenoma vilusa, hamartoma, leiomioma), kancera kolona, kancera kolona-rektuma, kolorektalnog kancera, i kancera rektuma; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera genitourinarnog trakta izabranu iz grupe koja se sastoji od: kancera bubrega (adenokarcinoma, Vilmsovog tumora [nefroblastoma], limfoma), kancera mokraćne bešike, uretralnog kancera (karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma prelaznih ćelija, adenokarcinoma), kancera prostate (adenokarcinoma, sarkoma), i kancera testisa (seminoma, teratoma, embrionalnog karcinoma, teratokarcinoma, horiokarcinoma, sarkoma, karcinoma interstitialnih ćelija, fibroma, fibroadenoma, adenomatoidnih tumora, lipoma); gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera jetre izabranu iz grupe koja se sastoji od: hepatoma (hepatocelularnog karcinoma), holangiokarcinoma, hepatoblastoma, angiosarkoma, hepatocelularnog adenoma, hemangioma, i kancera žučnih puteva; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera kosti izabrana iz grupe koja se sastoji od: osteogenog sarkoma (osteosarkoma), fibrosarkoma, malignog fibroznog histiocitoma, hondrosarkoma, Juingovog sarkoma, malignog limfoma (sarkoma retikularnih ćelija), multiplog mijeloma, malignog tumora hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfroma (koštano-hrskavičave egzostoze), benignog hondroma, hondroblastoma, hondromiksofibroma, osteoidnog osteoma, i tumora gigantskih ćelija; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera nervnog sistema izabranu iz grupe koja se sastoji od: kancera lobanje (osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma, osteitisa deformansa), meningealnog kancera (meningioma, meningiosarkoma, gliomatoze), kancera mozga (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], multiformnog glioblastoma, oligodendroglioma, švanoma, retinoblastoma, kongenitalnih tumora), kancera kičmene moždine, neurofibroma, meningioma, glioma, i sarkoma; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz ginekološkog kancera izabranu iz grupe koja se sastoji od: kancera materice (endometrijalnog karcinoma), cervikalnog kancera (cervikalnog karcinoma, pretumorske cervikalne displazije), kancera jajnika (karcinoma jajnika [seroznog cistadenokarcinoma, mukoznog cistadenokarcinoma, neklasifikovanog karcinoma], tumora granulozno-tekalnih ćelija, tumora Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminoma, malignog teratoma), kancera vulve (karcinoma skvamoznih ćelija, intraepitelijalnog karcinoma, adenokarcinoma, fibrosarkoma, melanoma), vaginalnih kancera (karcinoma bistrih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, botrioidnog sarkoma (embrionalnog rabdomiosarkoma), kancera Falopijevih tuba (karcinoma), i kancera dojke; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera kože izabranu iz grupe koja se sastoji od: malignog melanoma, karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, Karpošijevog sarkoma, keratoakantoma, displastičnih mladeža, lipoma, angioma, i dermatofibroma; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera tiroidne žlezde izabranu iz grupe koja se sastoji od: papilarnog tiroidnog karcinoma, folikularnog tiroidnog karcinoma; medularnog tiroidnog karcinoma, multiple endokrine neoplazije tipa 2A, multiple endokrine neoplazije tipa 2B, familijanog medularnog tiroidnog kancera, feohromocitoma, i paraganglioma; i gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera adrenalnih žlezda i izborno pomenuti kancer adrenalnih žlezda predstavlja neuroblastom; na primer, gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera pluća ili kancera pankreasa; gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz kancera pluća, kancera glave i vrata, kancera pankreasa, kancera želuca, ili kancera mozga; ili gde pomenuta ćelija ili kancerska ćelija predstavlja ćeliju iz nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera pankreasa, kancera žučnih puteva, kancera glave i vrata, kancera mokraćne bešike, kolorektalnog kancera, glioblastoma, ezofagealnog kancera, kancera dojke, hepatocelularnog karcinoma, ili kancera jajnika.
14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-12, gde je pomenuti kancer solidni tumor izabran iz grupe koja se sastoji od: oralnog kancera, kancera srca, kancera pluća, gastrointestinalnog kancera, kancera genitourinarnog trakta, kancera jetre, kancera kosti, kancera nervnog sistema, ginekološkog kancera, kancera kože, kancera tiroidne žlezde i kancera adrenalne žlezde; na primer, gde pomenuti kancer predstavlja oralni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera bukalne šupljine, kancera usne, kancera jezika, kancera usta, i faringealnog kancera; gde pomenuti kancer predstavlja kancer srca izabran iz grupe koja se sastoji od: sarkoma (angiosarkoma, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma, liposarkoma), miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, i teratoma; gde pomenuti kancer predstavlja kancer pluća izabran iz grupe koja se sastoji od: bronhogenih karcinoma (skvamoznih ćelija, epidermoidnog karcinoma, nediferenciranih karcinoma malih ćelija, nediferenciranih karcinoma velikih ćelija, adenokarcinoma), alveolarnog (bronhiolarnog) karcinoma, bronhijalnog adenoma, sarkoma, limfoma, hondromatoznog hamartoma, i mezotelioma; gde pomenuti kancer predstavlja gastrointestinalni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: ezofagealnog kancera (karcinoma skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinoma, leiomiosarkoma, limfoma), kancera želuca (karcinoma, limfoma, leiomiosarkoma), kancera pankreasa (duktalnog adenokarcinoma, insulinoma, glukagonoma, gastrinoma, karcinoidnih tumora, vipoma), kancera tankog creva (adenokarcinoma, limfoma, karcinoidnih tumora, Karpošijevog sarkoma, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), kancera debelog creva (adenokarcinoma, tubularnog adenoma, adenoma vilusa, hamartoma, leiomioma), kancera kolona, kancera kolona-rektuma, kolorektalnog kancera, i kancera rektuma; gde pomenuti kancer predstavlja kancer genitourinarnog trakta izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera bubrega (adenokarcinoma, Vilmsovog tumora [nefroblastoma], limfoma), kancera mokraćne bešike, uretralnog kancera (karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma prelaznih ćelija, adenokarcinoma), kancera prostate (adenokarcinoma, sarkoma), i kancera testisa (seminoma, teratoma, embrionalnog karcinoma, teratokarcinoma, horiokarcinoma, sarkoma, karcinoma interstitialnih ćelija, fibroma, fibroadenoma, adenomatoidnih tumora, lipoma); gde pomenuti kancer predstavlja kancer jetre izabran iz grupe koja se sastoji od: hepatoma (hepatocelularnog karcinoma), holangiokarcinoma, hepatoblastoma, angiosarkoma, hepatocelularnog adenoma, hemangioma, i kancera žučnih puteva; gde pomenuti kancer predstavlja kancer kosti izabran iz grupe koja se sastoji od: osteogenog sarkoma (osteosarkoma), fibrosarkoma, malignog fibroznog histiocitoma, hondrosarkoma, Juingovog sarkoma, malignog limfoma (sarkoma retikularnih ćelija), multiplog mijeloma, malignog tumora hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfroma (koštano-hrskavičave egzostoze), benignog hondroma, hondroblastoma, hondromiksofibroma, osteoidnog osteoma, i tumora gigantskih ćelija; gde gde pomenuti kancer predstavlja kancer nervnog sistema izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera lobanje (osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma, osteitisa deformansa), meningealnog kancera (meningioma, meningiosarkoma, gliomatoze), kancera mozga (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], multiformnog glioblastoma, oligodendroglioma, švanoma, retinoblastoma, kongenitalnih tumora), kancera kičmene moždine, neurofibroma, meningioma, glioma, i sarkoma; gde pomenuti kancer predstavlja ginekološki kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera materice (endometrijalnog karcinoma), cervikalnog kancera (cervikalnog karcinoma, pretumorske cervikalne displazije), kancera jajnika (karcinoma jajnika [seroznog cistadenokarcinoma, mukoznog cistadenokarcinoma, neklasifikovanog karcinoma], tumora granulozno-tekalnih ćelija, tumora Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminoma, malignog teratoma), kancera vulve (karcinoma skvamoznih ćelija, intraepitelijalnog karcinoma, adenokarcinoma, fibrosarkoma, melanoma), vaginalnih kancera (karcinoma bistrih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, botrioidnog sarkoma (embrionalnog rabdomiosarkoma), kancera Falopijevih tuba (karcinoma), i kancera dojke; gde pomenuti kancer predstavlja kancer kože izabran iz grupe koja se sastoji od: malignog melanoma, karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, Karpošijevog sarkoma, keratoakantoma, displastičnih mladeža, lipoma, angioma, i dermatofibroma; gde pomenuti kancer predstavlja kancer tiroidne žlezde izabran iz grupe koja se sastoji od: papilarnog tiroidnog karcinoma, folikularnog tiroidnog karcinoma; medularnog tiroidnog karcinoma, multiple endokrine neoplazije tipa 2A, multiple endokrine neoplazije tipa 2B, familijanog medularnog tiroidnog kancera, feohromocitoma, i paraganglioma; i gde pomenuti kancer adrenalnih žlezda predstavlja neuroblastom; na primer, gde pomenuti kancer predstavlja kancer pluća ili pankreasa; gde pomenuti kancer predstavlja kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer pankreasa, kancer želuca, ili kancer mozga; ili gde pomenuti kancer predstavlja nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer pankreasa, kancer žučnih puteva, kancer glave i vrata, kancer mokraćne bešike, kolorektalni kancer, glioblastom, ezofagealni kancer, kancer dojke, hepatocelularni karcinom, ili kancer jajnika.
15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenje kancera prema bilo kom od patentnih zahteva 2-7, gde pomenuti kancer predstavlja solidni tumor izabran iz grupe koja se sastoji od: oralnog kancera, kancera srca, kancera pluća, gastrointestinalnog kancera, kancera genitourinarnog trakta, kancera jetre, kancera kosti, kancera nervnog sistema, ginekološkog kancera, kancera kože, kancera tiroidne žlezde i kancera adrenalne žlezde; na primer, gde pomenuti kancer predstavlja oralni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera bukalne šupljine, kancera usne, kancera jezika, kancera usta, i faringealnog kancera; gde pomenuti kancer predstavlja kancer srca izabran iz grupe koja se sastoji od: sarkoma (angiosarkoma, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma, liposarkoma), miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, i teratoma; gde pomenuti kancer predstavlja kancer pluća izabran iz grupe koja se sastoji od: bronhogenih karcinoma (skvamoznih ćelija, epidermoidnog karcinoma, nediferenciranih karcinoma malih ćelija, nediferenciranih karcinoma velikih ćelija, adenokarcinoma), alveolarnog (bronhiolarnog) karcinoma, bronhijalnog adenoma, sarkoma, limfoma, hondromatoznog hamartoma, i mezotelioma; gde pomenuti kancer predstavlja gastrointestinalni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: ezofagealnog kancera (karcinoma skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinoma, leiomiosarkoma, limfoma), kancera želuca (karcinoma, limfoma, leiomiosarkoma), kancera pankreasa (duktalnog adenokarcinoma, insulinoma, glukagonoma, gastrinoma, karcinoidnih tumora, vipoma), kancera tankog creva (adenokarcinoma, limfoma, karcinoidnih tumora, Karpošijevog sarkoma, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), kancera debelog creva (adenokarcinoma, tubularnog adenoma, adenoma vilusa, hamartoma, leiomioma), kancera kolona, kancera kolona-rektuma, kolorektalnog kancera, i kancera rektuma; gde pomenuti kancer predstavlja kancer genitourinarnog trakta izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera bubrega (adenokarcinoma, Vilmsovog tumora [nefroblastoma], limfoma), kancera mokraćne bešike, uretralnog kancera (karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma prelaznih ćelija, adenokarcinoma), kancera prostate (adenokarcinoma, sarkoma), i kancera testisa (seminoma, teratoma, embrionalnog karcinoma, teratokarcinoma, horiokarcinoma, sarkoma, karcinoma interstitialnih ćelija, fibroma, fibroadenoma, adenomatoidnih tumora, lipoma); gde pomenuti kancer predstavlja kancer jetre izabran iz grupe koja se sastoji od: hepatoma (hepatocelularnog karcinoma), holangiokarcinoma, hepatoblastoma, angiosarkoma, hepatocelularnog adenoma, hemangioma, i kancera žučnih puteva; gde pomenuti kancer predstavlja kancer kosti izabran iz grupe koja se sastoji od: osteogenog sarkoma (osteosarkoma), fibrosarkoma, malignog fibroznog histiocitoma, hondrosarkoma, Juingovog sarkoma, malignog limfoma (sarkoma retikularnih ćelija), multiplog mijeloma, malignog tumora hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfroma (koštano-hrskavičave egzostoze), benignog hondroma, hondroblastoma, hondromiksofibroma, osteoidnog osteoma, i tumora gigantskih ćelija; gde pomenuti kancer predstavlja kancer nervnog sistema izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera lobanje (osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma, osteitisa deformansa), meningealnog kancera (meningioma, meningiosarkoma, gliomatoze), kancera mozga (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], multiformnog glioblastoma, oligodendroglioma, švanoma, retinoblastoma, kongenitalnih tumora), kancera kičmene moždine, neurofibroma, meningioma, glioma, i sarkoma; gde pomenuti kancer predstavlja ginekološki kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera materice (endometrijalnog karcinoma), cervikalnog kancera (cervikalnog karcinoma, pretumorske cervikalne displazije), kancera jajnika (karcinoma jajnika [seroznog cistadenokarcinoma, mukoznog cistadenokarcinoma, neklasifikovanog karcinoma], tumora granulozno-tekalnih ćelija, tumora Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminoma, malignog teratoma), kancera vulve (karcinoma skvamoznih ćelija, intraepitelijalnog karcinoma, adenokarcinoma, fibrosarkoma, melanoma), vaginalnih kancera (karcinoma bistrih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, botrioidnog sarkoma (embrionalnog rabdomiosarkoma), kancera Falopijevih tuba (karcinoma), i kancera dojke; gde pomenuti kancer predstavlja kancer kože izabran iz grupe koja se sastoji od: malignog melanoma, karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, Karpošijevog sarkoma, keratoakantoma, displastičnih mladeža, lipoma, angioma, i dermatofibroma; gde pomenuti kancer predstavlja kancer tiroidne žlezde izabran iz grupe koja se sastoji od: papilarnog tiroidnog karcinoma, folikularnog tiroidnog karcinoma; medularnog tiroidnog karcinoma, multiple endokrine neoplazije tipa 2A, multiple endokrine neoplazije tipa 2B, familijanog medularnog tiroidnog kancera, feohromocitoma, i paraganglioma; i gde pomenuti kancer adrenalnih žlezda predstavlja neuroblastom; na primer, gde pomenuti kancer predstavlja kancer pluća ili pankreasa; gde pomenuti kancer predstavlja kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer pankreasa, kancer želuca, ili kancer mozga; ili gde pomenuti kancer predstavlja nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer pankreasa, kancer žučnih puteva, kancer glave i vrata, kancer mokraćne bešike, kolorektalni kancer, glioblastom, ezofagealni kancer, kancer dojke, hepatocelularni karcinom, ili kancer jajnika.
16. 16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, u kombinaciji sa sredstvom koje oštećuje DNK; gde je pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK prikladno za bolest koja se leči; i pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK je zajedno sa pomenutim jedinjenjem u vidu pojedinačnog doznog oblika ili odvojeno od pomenutog jedinjenja kao deo višedoznog oblika; na primer, gde je pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK hemoterapija ili zračna terapija; izborno, gde je pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK jonizujuće zračenje, radiomimetik neokarzinostatin, sredstvo na bazi platine, inhibitor Topo I, inhibitor Topo II, antimetabolit, alkilirajuće sredstvo, alkil sulfonati, ili antibiotik; na primer, gde je pomenuto sredstvo na bazi platine cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, nedaplatin, Lobaplatin, triplatin tetranitrat, pikoplatin, satraplatin, proLindak, ili aroplatin; pomenuti inhibitor Topo I je kamptotecin, topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan, ili belotekan; pomenuti inhibitor Topo II je etopozid, daunorubicin, doksorubicin, aklarubicin, epirubicin, idarubicin, amrubicin, pirarubicin, valrubicin, zorubicin, ili tenipozid; pomenuti antimetabolit je aminopterin, metotreksat, pemetreksed, raltitreksed, pentostatin, kladribin, klofarabin, fludarabin, tioguanin, merkaptopurin, 6-merkaptopurin, fluorouracil, 5-fluorouracil, kapecitabin, tegafur, karmofur, floksuridin, citarabin, gemcitabin, azacitidin, ili hidroksiurea; pomenuto alkilirajuće sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od azotnih iperita, nitrozourea, triazena, alkil sulfonata, prokarbazina, aziridina; mehloretamina, ciklofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, hlorambucila, melfalana, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, karmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, streptozocina, busulfana, manosulfana, treosulfana, karbokvona, tioTEPA, triazikvona, trietilenmelamina, prokarbazina, dakarbazina, temozolomida, altretamina, i mitobronitola; i pomenuti antibiotik je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksiuree, antraciklina, antracenediona, antibiotika iz familije Streptomyces, aktinomicina, bleomicina, mitomicina, i plikamicina; na primer, gde pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK predstavlja jedno ili više od sledećeg: cisplatin, karboplatin, gemcitabin, etopozid, temozolomid, i jonizujućeg zračenja.