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TW200406392A - Thiazolidinones, their production and use as pharmaceutical agents - Google Patents

Thiazolidinones, their production and use as pharmaceutical agents Download PDF

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Publication number
TW200406392A
TW200406392A TW092112164A TW92112164A TW200406392A TW 200406392 A TW200406392 A TW 200406392A TW 092112164 A TW092112164 A TW 092112164A TW 92112164 A TW92112164 A TW 92112164A TW 200406392 A TW200406392 A TW 200406392A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
doc
alkylene
group
phenyl
Prior art date
Application number
TW092112164A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schwede
Volker Schulze
Knut Eis
Bernd Buchmann
Hans Briem
Siemeister Gerhard
Bomer Ulf
Parczyk Karsten
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

200406392 玖、發明說明： 、 【發明所屬之技術領域】 . 本發明有關噻唑啶酮、其製法及作為似馬球激酶（Plk)之 抑制劑用以治療各種疾病之方法。 【先前技術】 腫瘤細胞藉未抑制之細胞循環過程加以區別。另一方面 ，此係基於控制蛋白質如RB、p 16、p21、p53等之流失以及 細胞循環過程之所謂加速劑（胞轉蛋白相關之激酶（Cdks)) 活化作用。該Cdks為藥理性已知之抗腫瘤標的蛋白質。除 了 Cdks以外，描述可調節新細胞循環之絲胺酸/蘇胺酸激酶 ，所謂之‘似馬球激酶’，其不僅涉及調節細胞循環亦涉及在 有絲分裂及胞質分裂期間之其他過程統合（形成纺垂體裝 置、染色體分離）。因此此類蛋白質提出應用於治療性調停 增殖性疾病如癌症之應用上之有利點（Descombes及Nigg. .Embo J，17; 1328 ff，1998; Glover等人，Genes Dev 12，3777 ff，1998)。
Plk-1之高表現速率見於‘非小細胞肺’癌（Wolf等人， Oncogene，14，543 ff，1997)、見於黑素瘤（Strebhardt等人， JAMA，283, 479 ff，2000)、見於‘鱗細胞癌瘤，（Knecht等人， Cancer Res，59，2794 ff，1999)及見於‘食道癌瘤’（Tokumitsu 等人，Int J Oncol 15, 687 ff，1999)。 腫瘤病患中高表現速率與不良預後之關聯性顯示於大部 分之多樣腫瘤（Strebhardt等人，JAMA，283，479 ff，2000, Knecht 等人，Cancer Res，59，2794 ff，1999 及 Tokumitsu 等人， 85238.doc 200406392
Int J Oncol 15, 687ff，1999)。 ，
Plk-1於小IIH-3T3細胞構成表現導致惡性轉型（增殖增加、 於軟瓊膠中生長、菌落形成及於無毛小鼠中之腫瘤發展） (Smith等人，Biochem Biophys Res Comm，234, 397ff，1997)。
Plk-1抗體微量注射於HeLa細胞中導致不當之有絲分裂 (Lane等人·； Journal Cell Biol，135，1701ff，1996)。 而‘20-mer’反意寡聚物可抑制Plk-1在A549細胞中表現並 終止其存活之能力。亦可能在無毛小鼠中顯現明顯之抗腫 瘤活性，(Mundt 等人，Biochem Biophys Res Comm，269, 377ff·，2000)。 與HeLa細胞相較，抗-Plk抗體微注射於非-不朽人類Hs68 細胞顯示明顯較高之細胞分率，其在G2維持生長遏止且顯 示遠較少之不當有絲分裂訊號（Lane等人，Journal Cell Biol， 135, 1701ff，1996)。 與腫瘤細胞相反，反意-寡-分子可抑制靈長人類 mesangial細胞之該生長及生存率（Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff·，2000)。 於哺乳類中，目前除了 Plk-1以外，有三種其他馬球-激酶 被描述為以促有絲分裂反應謗杳且在細胞循環之G1期展現 其功能。一方面，有所謂之Prk-Plk-3 (老鼠-Fnk=纖維母細 胞生長因子-謗發之激酶；Wiest等人，Genes，Chromosomes &amp; Cancer，32:384ff，2001)、Snk/Plk-2 (血清謗發之激酶，Liby 等人，DNA Sequence，11，527-33, 2001)及sak/Plk4 (Fode等人， Proc. Natl. Acad· Sci. U.S.A·，91，6388ff; 1994) 〇 85238.doc 200406392 、馬求族群之pik-l及其他激酶如pik_2、pik-3及Pik二4 之抑制作錢表可治療各種疾病之保證策略。 見已喪現P塞啥淀酮為馬球族群激酶之適宜抑制劑。 馬球族群之Plk區域内之序列相似性在及之間，因 此激酶之抑制劑與此族群之一或多種其他激酶發生部分相 互作用仁k抑制劑結構而異，該作用亦可選擇性發生或 車乂好僅對馬球族群之一種激酶發生作用。 本發明之化合物基本上可抑制似馬球激酶，基於其作用 ，例如可抗癌症如實心腫瘤及白血癌；自動免疫疾病如牛 皮癬儿颈及夕發性硬化、化學療法誘發之禿頭及黏膜炎 •’心臟血管疾病如狹窄、動脈硬化及再狹窄；感染疾病如 單細胞寄生蟲如睡病蟲、住血原蟲、或由真菌產生之疾病 ;腎病疾病如絲球體腎炎、慢性神經退化疾病如亨丁頓氏 (Huntington’s)疾病、肌萎縮性侧索硬化、帕金森氏 (Parkinson’s)疾病、AIDS痴呆及阿玆海默氏（Alzheimer，s)疾 病、急性神經退化疾病如腦絕血及神經外傷；病毒感染如 巨細胞感染、泡療、B及C型肝炎及HIV疾病。 - 【發明内容】 因此本發明有關通式〗之化合物：
85238.doc (I)， 200406392 其中 X及Y备相同或不同且代表氫、芳基、氰基、C3-C6-環烷 基或-C〇OR4、-C〇NR15-(CH2)n-R25、-C〇〇R25、-CONR15R16 或_C〇RU之基，
Ri、R11、R12
、R R19及R20為相同或不同且代表氫、Ci-Cnr烷基、C2-C10-烯基、CVCi。-炔基、（COOR14HCH2)n-、（C3-C6-環烷基) -C 1 - C 4 -伸燒基、C3-C6&quot;·稼燒基、苯基績驢基、苯基 -C3-C6-環烷基、Ci-Cnr烷醯基、CVC6-烷氧基-CVCV 伸烷基、Ci-Cr烷氧基羰基伸烷基、羥基 -CrCV伸烷基、-Ci-CV烷基-〇_Si(苯基h-cvcv烷基 、或代表C〇OR14、_C〇R13、_S02R18、-(CH2)n-NR15R16 或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 或-NRUR12之基、或
或代表芳基、雜芳基、雜環基、芳基_Cl_C4-伸烷基 、雜芳基-C「C4-伸烷基、芳氧基-Cl-C4-伸烷基、雜 85238.doc -9- 200406392 芳氧基-CVCV伸烷基或芳基-Ci-C4_伸烷氧基-Ci-C4-伸燒基’其視情況在一或多個位置以·相同或不同方 式經Ci-CV燒基、C2_C6-缔基、C2_C6_块基、CrC6-環 烷基、CpCr環烷氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基、 Ci-C4-烷氧基、苯氧基、苄氧基、Ci_C4_烷基硫烷基 、下基硫烷基、苯基硫烷基、二甲胺基、乙醯基胺 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙 醯基、-CO-Ci-Cr烷基、1_亞胺基乙基或硝基取代， 或代表在一或多個位置經氟取代之c1-c『烷基； R及R為相同或不同且代表氫、Ci_C6_烷基、羥基 伸 k 基、C3-C6-環燒基、或代表 _c〇〇R14、_c〇nr15r16 、C〇Rl3、-S〇2Rl8、-NRUR12、-(CH2)n-A、
(C=0)p-(NH)m-(CH2)n-A * (0)k-(CH2)n-A - 貪 或代表方基、雜芳基或雜環基，其視情況在一或多 個位置以相同或不同方式經Ci_c6_烷基、c3_c6_環烷 基、鹵基-CVC6-烷基、鹵基_Ci_c6_烷氧基、鹵素、 氰基、羥基-(VCV伸烷基、羥基_Ci_c6•伸烷氧基、 芳基、雜芳基、雜環基、-Ci_C6_垸基_c〇〇R8之基取 代、或經-ORW、_C0Rl3、_c⑽Rl4、_nr11r12、 85238.doc -10· 200406392 -NRn-CO-NRnR12、-NRn-CO-R13、_NRn-S〇2-R13、、 -(Cii2)n-C〇-NR15R16、-SR10或-S02R18之基取代， R4、R8、R9、R10、 R13、R14、R17 及R18為相同或不同且代表氫、Cl-c1(r烷基、羥基-Ci-Cr 伸燒氧基_0：「(：6-伸烷基、Ci-CV烷氧基-CO-CpCV伸 烷基、-(CH2)n-C〇-NR15R16、C2-C10-婦基、C2-C『炔 基、（C3-C6-環烷基伸烷基、鹵基-d-CV烷基 、，羥基-CVC6-伸烷基、（c〇〇R14)_(cH2)n-、羥基 -(CH2)n-〇-(CH2)n、C3-C6-環虎基、Cl-Cl()_^g產基或代 表-NRnR12、-(CH2)n-CO-R25、_(CH2)n-NR15R16、 C00R14-(CH2)nK0R13之基、或 代表芳基、雜芳基、雜環基、芳基_Ci_C4_伸烷基、雜芳 基-Ci-C4-伸烷基、芳氧基&lt;1_(：4_伸烷基、雜芳氧基 -CVCV伸烷基或芳基_Ci_C4_伸烷氧基伸烷基 ’其視情況在一或多個位置以相同或不同方式經 Ci-CV说基、c2-c6-晞基、c3-cv環烷基、C3-C6-環-垸 氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基-CVCV烷基、（VCV 烷氧基、苯氧基、芊氧基·、C1-C^烷基硫烷基、苄基 硫烷基、苯基硫烷基、二甲胺基、乙醯基胺基、三 氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙醯基、 -CO-Ci-C6-烷基、：1-亞胺基乙基或硝基取代，或代表 在一或多個位置經氟取代之C1-C『烷基、或代表 -NR R -COR13 ^ , -(CH2)n-NR15R16 , 85238.doc -11 - 200406392 -(CH2)n-C(CH2)q-(CH2)nNR15R16、或
〈 y(CH2)n-CH-(CH2)n-OH ^ I 或 R2 及 R3、 R11 及 R12、 R15 及 R16、 及 R19及R2Q在各例中彼此獨立一起形成3-至10-員環，其可 視情況含一或多個氮、氧或硫原子， 或 - R3代表氫， 及 R2 代表-(L-M)之基，其中 L 代表-C(O)-、-S(〇)2-、-C(〇)N(R7)-、-S(0)2N(R7)-、 -C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(0)〇-、-C(〇）〇-或-C(〇）S-基，及 M 代表氫、CrCw烷基、C2-C1G-烯基、C2-C1G-炔基、
85238.doc -12- 200406392 苯基. (C3-C6-環坑基伸燒基 -cvc6-環燒基、（^‘七酿基、Ci_C4成氧基_Ci_k 伸烷基、Cl々烷氧基羰基々c4_伸烷基、羥基 _Cl_ClQ_伸烷基、或代表芳基、雜芳基、雜環基、芳 基-ca-伸燒基、雜芳基-Ci_C4_伸垸基、芳氧基 -G-C4-伸烷基、雜芳氧基-Ci_C4_伸烷基或芳基 -C^C4-伸烷氧基-Cl_C4_伸烷基，其視情況在一或多 個位置以相同或不同方式經Cl_C4_烷基、C2_C6_晞基 、，C3-C6-環燒基、（：3&lt;6-環烷氧基、苯基、氰基、鹵 素、苯氧基、卞氧基、鹵基-CrC4-烷氧基、鹵基_c「c6_ 燒基、硝基、-CVC6-燒基COOR8、-C2-C6-埽基c〇〇R8 、-C2-C6-块基 COOR、-C1-C6-燒基 〇R9、—CyC 缔芙 OR9、-C2-C6-決基 OR9取代，或經-〇Ri。、_nr11r12、 -C〇R13、_C〇OR14、_C〇NR15R16、_SR17、_ςη pis、 S〇2NR19R2(^_C(NH)(NH2)取代，或代表在一或多個 位置經氟取代之Cl-Cl G-炫基，及 R7代表氫、CVCnr烷基、c2-Ci〇-烯基、C2-C1G-炔基-、 C3-C6-環燒基、（C3-C6-環k基hCpCV伸境基、芳基 -(VC4-伸烷基， A 代表視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基， R22代表氫、輕基-Ci-C6_疏基、或代表-OR1q、_nrur12 、-COR13、-C〇NR15R16、-S〇2Rl8、-NR15-(〇s&gt;nr' (CH2)n-R24、-NR15-(c==0)-NRl6-(CH2)n-R24之基， R23代表氫或(VCV烷基’ 85238.doc -13- 200406392 R 代表氮、笨基、Ci-C6-烷氧基或代表_((^2)11-(：〇0-C 1 6 -燒基， 2 3 戈表OR之基或代表C2_C6_缔基、苯基、p比違基、 咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3-C6-環烷基、或
其視情況在一或多個位置以相同或不同方式經鹵素 Ι-CV燒基、羥基-Ci_c6-烷基或經_〇义1()或&lt;〇〇1114 之基取代， m、p及k在各例中獨立代表〇或1， η 代表〇、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10， q代表1或2，及其立體異構物、立體異構物之混合物 及其鹽代表用於抑制PLK之有價值化合物且可用於 上述疾病。 亙體異構物定義為E/Z-及R/S-異構物以及E/Z-及R/S-異 構物之混合物。 _ fe基於各例中定義為直鏈或分支烷基例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、、第二丁基、第三丁基、戊 基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。 燒氧基於各例中定義為直鏈或分支烷氧基例如甲氧基、 乙氧基、·丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬 氧基或癸氧基。 85238.doc -14- 200406392 締基取代基於各 _ 疋我為直鏈或分支，且意指下列基 • c*样基，、丙媒 -_ 土、丁 埽 基、丁 ·卜埽 _2_基、丁 _2_ 、希2-基、2-甲基_丙_2_烯-1-基、2_甲基_丙_1_ 丁 ^埽-3_基、丁 _3_埽基及烯丙基。 块基於各例中定義為直鏈或分支块基，其含2_6個，較好 2-4個C原子。例如可述及下列基：乙炔基、丙块小基、丙 块-3-基、丁小块小基、丁+炔_4_基、丁：炔+基、丁小 块：-3 -基寺。 雜環基代表包括夂12個碳原子之烷基，其替代碳原子含 有或夕個相同或不同之雜原子如氧、硫或氮，且在一或 多個碳或氮原子上可含有其他取代基。碳上之取代基可為 =0、-OH、-Ci-CV羥基烷基、烷基或c〇NRi5Ri6。氮上之取 代基可為烷基、COR13、-COOR14、_CONR15R16、-S02R18或 S〇2NR19R20。 至於雜環基可述及例如環氧乙基、氧雜環丁基、氮雜環 丙基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、二氧環戊基 、咪唑啶基、吡唑啶基、二氧環己基、哌啶基、嗎啉基-、 二硫環己基、硫嗎啉基、哌畊基、三硫環己基、奎寧環基 、P比哈酮基、N-曱基P比嘻淀基、2-#呈基甲基峨p各咬基、3-#呈基吡洛啶基、N-甲基喊畊基、N-乙醯基喊畊基、N-甲基 磺醯基喊畊基、4-羥基喊啶基、4-胺基羰基喊啶基、2-羥基 乙基哌唉.基、4·羥基甲基哌啶基等。 環烷基於各例中定義為環丙基、環丁基、環戍基及環己 基。 85238.doc -15- 200406392 裒k基走義為單環抵基環如環丙基、環丁基、環戊基'、 環己基或環-庚基，但亦可為雙環或三環，如金剛烷基^ 3-至8-員飽和、部分飽和或不飽和環之共用_分定義為其 中視情況之一或多個可能雙鍵可含於環中之環系統，如環 晞基如環丙缔基、環丁埽基、環戊埽基、冑己缔基、環庚 烯基或環辛烯基，而可鍵連至雙鍵及單鍵兩者。 鹵素定義為氟、氯、溴或碘。 各例中之芳基具有6]2個竣原+，例如萘基、聯苯基及 特別是苯基。 、各例中，雜芳基包括3-16環原子且替代碳，環中可含一 或夕個相同或不同之雜原子如氧、氮或硫且可為單_、二· 或三環且此外各例中可為苯并縮合者。 例如可述及噻吩基、呋喃基、吡咯基、噚唑基、嘧唑基 、咪唑基、吡唑基、異吟唑基、異嘧唑基、嘮二唑基、三 坐基p塞一唑基等及其苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并 塞为基本并P号吐基、苯并咪峻基、⑼唆基、4丨嗓基、異 吲哚基等；或吡啶基、嗓畊基、嘧啶基、吡畊基、三守基 等及其苯并衍生物如喳諾基、異喳諾基等；或哼庚因、氮 雜環辛基、_,井基”㈣基、異㈣基K基、苯并 米唑基、％呤基等及其苯并衍生物；或喳啉基、異喳啉基 唓17林基、献畊基、p奎嗤琳基、p奎巧琳基、萘淀基、喋淀 基、咔π坐基、吖丁呢基、吩畊基、吩噻畊基、吩噚畊基、 咕嘲基等。 較佳之雜芳基為例如5_環雜芳族化合物如噻吩、呋喃、 85238.doc -16 - 200406392 呤唑、嘍唑、咪唑及其苯并衍生物及6_環雜芳族化合物如 吡哫、嘧啶-、三畊、喹啉、異喳啉及其苯并衍生物。 各例中’芳基包括3-12碳原子且可為苯并縮合。 例如，可述及：環丙晞基、環戊二缔基、苯基、托品基 、環辛二烯基、茚基、莕基、莫基 '聯苯基、芴基、蒽基 等。 右包δ fe:基，有機及無機驗之該生理可相容鹽宜為，例 如可溶之鹼及鹼土鹽以及曱基葡糖胺、二甲基-葡糖胺、 乙基-葡糖胺、離胺酸、丨，6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、 肌胺酸、絲胺醇、三-羥基-甲基_胺基-甲烷、胺基丙二醇、 Sovak鹼及1-胺基_2,3,4-丁三醇之鹽。 若包含驗性基，有機及無機酸之該生理可相容鹽宜為， 例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸等。 本發明之通式I化合物異含有可能之互變態且包含或 異構物，或若存在對掌性中心，亦可含有消旋物及對映異 構物。亦包含雙鍵異構物。 較佳為通式I之化合物，其中 X及Y為相同或不同且代表氫、芳基、氰基、環烷 基或代表-COOR4、-CONRi5_(CH2Vr25、c〇〇r25、 _C〇NR15R16或_C〇R13之基，
Ri、Rn、R12 R15、R16 R19及R20為相同或不同且代表氫、Ci-Ci〇_烷基、c^Cw 烯基、C2-C1Q-块基、（COORi4MCH2V、（Crk環烷 85238.doc -17- 200406392 基hCrCU-伸烷基、c^C：6-環烷基、苯基磺醯基、笨 基-CVCV環烷基、烷醯基、.Cl-c6_烷氧基 -CrCV伸烷基、C1-C4-烷氧基羰基-Ci-CV伸烷基、羥 基-CVC4-伸烷基、-CVCV烷基-O-Si(苯基h-Ci-CV烷 基、或代表 C〇〇R14、_C〇R13、_S〇2R18、_(CH2)n-NR15R16 或-(CHA-qCHOHCHANR1^16或-NR&quot;Ri2之基、或
或代表芳基、雜芳基、雜環基、芳基-Cl_C4-伸烷基、 4芳基-Ci-C4-伸燒基、芳氧基伸燒基、雜芳 氧基-CVC4-伸烷基或芳基-CVCV伸烷氧基-C「CV伸 燒基，其視情況在一或多個位置以相同或不同方式 經匕心-燒基、c2-c6-烯基’、C2-C6-块基、CrCV環燒 基C3-C6_%fe氧基、豕基、氣基、鹵素、經基、CfC^ k氧基、苯氧基、芊氧基、C^CU-燒基硫燒基、苄基 石足.垸基、苯基硫烷基、二甲胺基、乙醯基胺基、三 氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙醯基、 基、1-亞胺基乙基或硝基取代，或代表 1 ϊ',ν 85238.doc -18- 200406392 在一或多個位置經氟取代之CVCn-烷基； ， R2及R3為相同或不同且代表氫、q々隸，基心々 伸燒基、C3_C6-環燒基、或代表COOR14、-CONR15R16 、-C〇R 、-S〇2Rl8、-NRuR12、-(CH2)n-A之基、
•(C=〇)p-(NH)m-(CH2)n-A
^^^-(0)k-(CH2)n-A 會 或代表芳基、雜芳基或雜環基，其視情沉在一或多 個位置以相同或不同方式經烷基、c3-c6-環烷 基、鹵基-cvc6-烷基、鹵基-c^-CV烷氧基、鹵素、 氰基、羥基-CrCr伸烷基、羥基-Cl-C6_伸烷氧基、 芳基、雜芳基、雜環基、-C厂C6-烷基_C00R8之基取 代、或經 _〇R10、-COR13、_C〇〇R14、-NRUr12、 -NRu-C〇-NRuR12、-NRn-CO-R13、-NRu-S〇2-R13' -(CH2)n_CO-NR15R16、-SR1g或-S〇2R18之基取代， R4、R8、r9、 R10、R13、 R14、R17 及R18為相同或不同且代表氫、d-Cw燒基、經基-CpCV 伸烷氧基-Ci-cv伸烷基、cvcv烷氧基-co-eve^-伸 烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C1(r烯基、c2-c1(r块 85238.doc -19- 200406392 基、（c3-c6-環烷基hCi-CV伸烷基、鹵基-CVCV烷基 、羥基-Cl-C64 烷基、（C00R&quot;KCH2)n_、羥基 -(CH2)n-0-(CH2)n、CrC6-環燒基、CVCw-燒醯基或代 表-NRur
-(CH2)n-C〇-RU 、-(CH2)n-NR15R COORl4-(CH2)n-或-COR13之基、或代表芳基、雜芳基 、雜環基、芳基-Ci-C4·伸烷基、雜芳基-CVCV伸燒 基、芳氧基-CrC4-伸烷基、雜芳氧基-Cl-C4-伸烷基 或芳基-CrC：4-伸烷氧基-Ci-C4*·伸烷基，其視情況在 一或多個位置以相同或不同方式經Cl_C6-烷基、 C2-C6-烯基、c3-C6-環烷基、c3-c6-環烷氧基、苯基、 氰基、鹵素、羥基-Ci-C6·烷基、烷氧基、苯氧 基、卞氧基、C1-C4-燒基硫燒基、节基硫燒基、苯基 石Jfl燒基、二甲胺基、乙酿基胺基、三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙醯基、-CO-Ci-Q-烷基 、1-亞胺基乙基或硝基取代，或代表在一或多個位置 經氟取代之C「C1()-烷基、或代表-NRnR12、-COR13、 -S02R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或
85238.doc -20- 200406392 或 R2 及 R3，-R11 及 R12、 R15 及 R16、 及 R及R在各例中彼此獨立一起形成3_至丨〇_員環，其可 視情況含一或多個氮、氧或硫原子， A 代表視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基， 2 2 R 代表氫、羥基-C「C6-烷基、或代表_〇rig、_nr11r12 、-COR&quot;、c〇nr15r16、-S〇2Rl8、nr15 (c=幻视 16-(CH2)n-R24、-NR15-(C=0)-NR16-(CH2)n-R24之基， r23代表氫或CVC6-烷基， R代表氫、苯基、Cl-C6_烷氧基或代表-(CH2)n-COO-Ci-C6-燒基， R代表-0RlG之基或代表c2-c6-烯基、苯基、吡啶基、 味吐基、嗎啉基、哌啶基、c3-c6-環烷基、或 …6 一 其視情沉在一或多個位置以相同或不同方式經鹵素 、Cl_C6_燒基、羥基-CVC6-烷基或經-OR10或-C〇〇R14 之基取代， m、p及k在各例中獨立代表〇或1， η 代表〇、1、2、3、4、5、6、7、8、9或1()， 7;. j 85238.doc -21 - 200406392 q 代表1或2，及其立體異構物、立體異構物之混合物 及其— 鹽。 _ 經選擇之化合物為通式〗之化合物，其中 X及Y為相同或不同且代表氫、苯基、氰基、環烷 基或代表_C〇〇R4、_c〇NR15-(CH2)n-R25、_C〇〇R25、 _C〇NR15R16或_C〇R13之基， R 代表氫、冬基、C1-C6-捉基、C3-C6-環燒基、輕基- C1-C4-伸烷基、Ci-cv燒氧基-Ci-cv伸烷基、或代表-c丨-ς6-燒基- O-Si(苯基）2-Ci-C6-燒基， R2及R3為相同或不同且代表氫、Ci-Cr燒基、經基-C1-C4-伸烷基、環己基、或代表COOR14、-CONR15R16、-C0R13 、-S02R18、_NRUR12、-(CH2)n-A之基、
if^^-iCsCOp-iNi^iTHCl-yrvA
if/ 4-(〇)k-(CH2)n-A 或代表苯基、说淀基、莕基、聯苯基、味峻基、W 峻基、異碟吐基、三峻基、苯并三峻基、p奎淋基、 異0查淋基、p塞嗤基、p比咬基、蒽基、P比唾淀基、4 吐基、酞畊基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基 、異噚唑基、茚滿基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基或 85238.doc -22-
200406392 其視情況在一或多個位置以相同或不同方式經 Ci-C6-燒基、基、卣基-Ci_C6-fe基、鹵基 -Ci-C6-燒氧基、鹵素、氰基、三咬基、四口坐基、經 基-Ci-Cp伸烷基、羥基-Ci-Cf伸烷氧基、嗎啉基、 -CVC6-烷基-COOR8之基取代、或經-〇R1G、-COR13、 -C〇〇R14、-NRnR12、-NRn-CO-NRuR12、-NRn-CO-R13 、-NRn-S02-R13、-(CH2)n-C〇-NR15R16、-SR10或-S〇2R18 之基取代， 或 R2與R3 —起形成哌啶或嗎啉環， A 代表下式基：
R4代表氫、Q-CV烷基、鹵基-CrCV烷基、羥基-Ci-CV 85238.doc -23- 200406392 烷基、羥基-(CH2)n-〇-(CH2)n…或代表 _(CH2)n-C〇-Rr25 、-(:CH2)n-NR15R16之基、或代表苯基或苄基，其視情 況經羥基-CrCr烷基取代，
R8、R
、Ri4、R 及R16為相同或不同且代表氫、烷基、羥基-(VC6-伸垸基、（C〇〇R14)-(CH2)n…或代表苯基、吡啶基或 口密呢基，其視情況經鹵素或經-c〇-Ci_C6-烷基取代$、 或代表-COR13、-S02R18、-(CH2)n_NR15R16、-(CH2)n-(CH3)q-(CH2)nNR15R16之基或
R1()代表氫、Ci-Cio-烷基、輕基-Ci-cv伸燒基、輕基 -CVC6-伸烷氧基-CVCV伸烷基、Ci-CV烷氧基 -CO-Ci-CV伸烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、或代表苯 基，其視情況經鹵素或經-CO-Ci-CV烷基取代、或代 表-C〇R13、_S〇2R18 或 C〇〇R14-(CH2)n-之基， R13 代表氫、Ci-CiQ-烷基、c2-c1(r埽基、C2-C1(r炔基、 85238.doc -24- 200406392 C1'C6-烷氧基-C2-C6-晞基、Cl-C6_烷氧基_C2-C6•烯氧 基-CyCV晞基、苯基或代表下式基：-
R 代表CrCio-烷基、羥基、羥基-CVCV烷基或代表 -NRur12、
或代表苯基其視情況在一或多個位置以相同或不同 方式經CrCr烷基取代， R 代表氫、羥基-Ci-CV烷基、或代表_orig、_NR11R12 、一COR13、-CONR&quot;!^、-S〇2Rl8、nr15-((&gt;s)_nr16一 (CH2)n-R24或-Nr1、(c=〇)_nr16_(CH2^r24之基， r23代表氫或CVC6-烷基， R24代表氫、苯基、Cl-(V烷氧基或代表·（ch^-coo- 烷基， R25代表-or1g之基或代表Q-Cr烯基、苯基、吡啶基、 米吨基、嗎琳基、tr瓜淀基、C3_C6-環燒基、或 6 - 其視情況在一或多個位置以相同或不同方式經鹵素 τ85238.doc /Z' ； - 2j - 200406392 、Ci-CV 燒基、羥基 烷基或經-〇ri(^_c〇〇r44 之基取代， . m、p及k在各例中獨立代表， η 代表〇、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10， q代表1或2，及其立體異構物、立體異構物之混合物 及其鹽。 為了使用本發明化合物作為醫藥劑，使後者作成醫藥製 劑型悲，其除了供經腸或非經腸道投藥之活性成分以外」 含有適宜醫藥有機或無機惰性支撐介質如水、明膠、阿拉 伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚伸烷二 醇等。該醫藥製劑可呈固體型態例如錠劑、包衣錠劑、栓 劑或膠囊、或呈液體型態例如溶液、懸浮液、或乳液。再 者，其視情況含佐劑如保存劑、安定劑、濕潤劑或乳化劑 ;用以改變等張壓力之鹽或緩衝劑。 違等醫藥製劑亦為本發明標的。 就非經腸道投藥而言，特別適宜者為注射溶液或懸浮液 、尤其活性化合物於聚羥基乙氧化蓖麻油之水溶液。 至於載劑系統，亦可使用表面活性佐劑如膽汁酸或植物 磷脂質之鹽，但亦可為其混合物·，以及微脂體或其成分。 就經口投藥而言，特別適宜者為含滑石及/或碳氣_或 黏合劑之錠劑、包衣錠劑或膠囊，該載劑如 〜月4观孔搪、玉米或 馬鈴薯澱粉。該投藥亦可以液態進行，如並 /、中視情況添加 有甜味劑之果汁。 經腸、非經腸道及經口投藥亦為本發明之授的 -26- 7 85238.doc 200406392 活性成分之劑量可隨投藥方法、病患年齡及體重、欲治 療疾病之‘型及嚴重性及類似因素而異。該日劑量為 0.5-1000毫克，較好50-200毫克，因而該投藥可以一次投藥 之單一劑量或分成兩次或多次日劑量投藥。 本發明標的亦包含使用通式I化合物用以製造供治療癌 症、自動免疫疾病、心臟血管疾病、化學治療劑-誘發之禿 髮及黏膜炎、感染性疾病、腎病疾病、慢性及急性神經退 化疾病及病毒感染之醫藥劑之用途，而該癌症定義為實$ 腫瘤及白血癌；自動免疫疾病定義為牛皮癖、禿頭及多發 性硬化；心臟血管疾病定義為狹窄、動脈硬化及再狹窄； 感染疾病足我為由單細胞寄生蟲如睡病蟲所引起者；腎病 疾病如絲球體腎炎；慢性神經退化疾病定義為亨丁頓氏疾 病、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏疾病、AIDS痴呆及阿玆 海默氏疾病；急性神經退化疾病定義為腦絕血及神經外傷 ，病毒感染定義為巨細胞感染、泡療、B及C型肝炎及HI V 疾病。 本發明標的亦包含用以治療上述疾病之醫藥劑，其含有 至少一種通式I之化合物以及醫藥劑及適宜之調配物質及 載體。 本發明通式I之化合物為似-馬球激酶如Plkl、pik2、pik3 及Plk4之優異抑制劑。 若未述及起始化合物之製造，則該起始化合物為已知或 可藉類似已知化合物般製造或類似本文所述方法製造。亦 可说以平行反應裔或藉組合操作程序進行本文所述所有反 85238.doc -27- 200406392 若異構物未呈彼此平衡狀態時，異構物混.合物可依據慣 用方法例如結晶法、層析法或鹽形成法分離成異構物，如 分離成對映異構物、非對映異構物或E/Z異構物。 鹽之製造係以一般方式使式][化合物溶液與等量或過友 鹼或酸（其视情況呈溶液態）混合，及分離沉澱物並以〜里 式操作該溶液而進行。 又方 本發明化合物之製造 下列實例說明本發明化合物之製造，伸 、 範圍並不限於該等實例。 斤申清化合物之 下列方法圖表製造： 本發明之通式工化合物可依據 85238.doc 28- 200406392
ch(oz)3 乙酸酐 (ΙΠ) CH(OZ)3 R2R3NH
Y R2R3NH 通式I之化合物
若x或y=CO〇R4: 1·Κ〇Η (酯水解） 2. 酸之活化作用 3. R4OH或 R2R3NH 若 R1，R2 或 R3 帶有官能基： 如以下列之其他官能基化作用 1.RCOC1 或 RNCO或 R1 成 2·胺 f 或 CONR2R3 通式I之化合物 85238.doc 29- 其中X、Y及R1具有通式I所示定義且烷基之 通式II及III中間化合物之製備係自其中X、Y及R1具有通式工 所示定義之通式（iv)至（Vi)之游離物進行。首先，通式~)化 合物添加至通式（IV)之硫代異氫酸酯中。該添加一般在適宜 驗存在下進行。至於驗宜為例如三烷胺，但亦可為氫化鈉 或氫化_。 通式（Vi)之化合物與α -鹵素取代之醯基鹵化物或酯反應 ，接著獲得通式III之中間產物。此反應一般在惰性溶劑如 四氫呋喃中，在-2(TC至+50。(：之溫度進行。藉通式m之; 間產物與原甲酸三烷基酯及乙酸奸在大部分例中於升溫 (100-200°C)之溫度反應而獲得通式π之中間產物。 由通式II之化合物，可藉添加胺獲得本發明之通式j化合 物。此反應可在所有適宜有機溶劑如丙嗣、醇、二垸基酸 、燒類或環燒類中進行。 若所用之胺為液體，則反應亦可在無溶劑之下進行。大 β为例中反應溫度介於_2〇°C至+80°C之間。除了 NH3之外， 導入之胺可為一級或二級。 游離物及中間產物之官能基在導入期間可視情況經保護。 胺添加至通式II化合物中係在易可能在使用用以產生大 量通式I化合物之平行合成之反應條件下完成。 或者’本發明之通式！化合物亦可直接由通式ΙΠ之中間產 物製得。該等例中，胺在與(：：11(〇2)3反應中添加，而ζ具有 通式π所不之意義。該等反應在大部分例中在8〇_22〇它之溫 度進行。 通式I至III及iv至vi之所有官能基又可經改質。後述中， 85238.doc -30- 200406392 定義例如雙键及參鍵之導入、雙鍵及參鍵之氫化、其他取 代基之導入、g旨、酸胺、酸等之斷裂。同時專入之所有保 護基在適宜中間或最後階段中再度斷裂。 通式I之取代基R1、R2或R3之官能基例如胺、醇、_化物 或羧酸又可特別官能基化獲得通式][之其他化合物。 若通式I化合物中之R2或R3先代表氫，則此基視情況藉與 視h /兄取代之虎酸基_、芳燒臨基_、燒氧基燒驢基鹵、 芳氧基烷醯基鹵、烷基_、異氰酸酯、硫代異氰酸酯或烷 基-或芳棊磺醯基氯反應藉平行合成而產生。 因此本發明標的又包含通式^及ΠΙ之化合物：
[und = and] 其中X、Y及R1具有通式I所示之意義，且z代表Ci-Cw烷 基，其作為製造本發明通式I化合物之有價值中間產物。-較佳為其中Z代表C1-C10-烷基之通式II中間化合物。 【實施方式】 下列實例描述本發明化合物之製備而不用以限制本發明 化合物在該實例中。 實例1 (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(Ε/Ζ)-苯基胺基亞甲基-噻唑 啶-2-亞基）-乙酸乙酯 85238.doc -31 - 200406392
方法A 3 ·4克實例b)所述之化合物懸浮於15毫升，乙二醇中。添加 2 · 8耄升原甲酸三乙酯及1. $毫升苯胺。反應混合物於水分離 益中回流2小時。接著倒入冰水中。再攪拌3小時，接著濾 除沉殿物。所得固體以水洗滌。接著自乙酸乙酯與二異® 醚之混合物中再結晶，獲得2.9克產物。
方法B 200毫克實例c)所述物質及〇·2毫升苯胺於2毫升丙酮之溶 液在50°C攪拌3小時。冷卻後沉澱之產物予以濾除並自二異 丙醚再結晶。獲得185毫克產物。 ^-NMR (CDCI3): 5=1,30-1.47 (6H); 4.30 (2H); 4.42 (2H); 7·04·7·18 (3H); 7·37 (2H); 7·62 (1H); 8·13 (1H，異構物 B); 8·13(1Η，異構物 B); 10.55 (1Η) ppm。 實例2 4-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亞曱基）_3_乙基-4-氧代塞 唑啶_5_(E/Z)-亞基甲基]-胺基卜笨甲酸甲酯
類似實例1方法A，自2克實例b)所述物質、1.7毫升原曱 85238.doc -32- 200406392 酸三乙酯及1.65克4-胺基苯甲酸乙酯獲得157克產物。， ^-NMR (D6-DMSO): 5=1.20-1.35 (9H)； 4.20-4.35 (6H)* 7.42 (2H); 7·49 (2H，異構物 B); 7.90 (2H); 8.22 (1H); 8.51 (1H，異構物 B); 10.70 (1H) ppm。 實例3 (E或Z)-氰基-{3 -乙基- 5-(E/Z)-[(4-甲氧基-苯基胺基）_亞甲 基]-氧代-p塞峻咬-2-亞基}-乙酸乙酉旨
類似實例1方法A，自2克實例b)所述物質、1 ·7毫升原甲 酸三乙酯及1.23克.4-胺基苯曱醚獲得1.8克產物。 ^-NMR (D6-DMSO): 5=1.22 (6H); 3.61 (3H); 4.22 (4H); 6·93 (2H); 7·28 (2H); 8·10 (1H); 8·38 (1H，異構物 B); 10.49 (1H); 19.58 (1Η，異構物 B) ppm。 實例4 (E或Ζ)-(5-(Ε/Ζ)-{[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-亞甲基卜3-乙基 -4-氧代4塞唑啶-2-亞基）-氰基乙酸乙酯
類似實.例1方法B，自150毫克實例c)所述物質、〇·〇5毫升 二乙醇胺於2毫升丙酮中獲得go毫克產物。 lH-NMR (D6-DMSO)； 6=1.15-1.28 (6H)； 3.50-3.70 (8H); 85238.doc -33- 200406392 4·15_4·30 (4H); 4.92 (1H); 5.09 (1H); 7.80 (1H) ppm。 ， 實例5 - (E或Z)-散基- (3 -乙基-4-氧代- 5-(E/Z)-(成淀-1-基亞甲基）塞 唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯
類似實例1方法B，自150毫克實例c)所述物質、〇·〇56毫升 哌啶於2、毫升丙酮中獲得126毫克產物。 ^-NMR (CDC13): 5=1.32 (6H); 1.72 (6H); 3.55 (4H)； 4.29 (2H); 4·41 (2H); 7·65 (1H) ppm。 實例6 (E或Z)·氰基-(3-乙基-5-(Ε/Ζ)-(嗎啉-4-基亞曱基）-4•氧代^塞 唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯
類似貫例1方法B，自150毫克實例c)所述物質、〇 〇5毫升 嗎啉於2毫升丙酮中獲得146毫克產物。 ^-NMR (CDCI3): 6=1.32 (6H); 3.60 (4H); 3.78 (4H)； 4 29 (2H); 4.40 (2H); 7·60 (1H) ppm。 實例7 (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-環己基胺基亞甲基_3_乙基氧代_噻 唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯 85238.doc -34- 200406392
Q 類似實例1方法B，自150毫克實例c)所述物質、0.065毫升 環己胺於2毫升丙酮中獲得148毫克產物。 ^-NMR (CDC13)： 5=1.15-1.45 (12H); 1.78 (2H); 1.97 (2H)； 3.25 (1H); 4.22-4.42 (4H); 5.00 (1H); 7.18 (1H，異構物 B); 7·70 (1H); 8·82 (1H;異構物 B) ppm。 一 實例8 (E或Z)-氣基- (5-(E/Z)_二乙胺基亞甲基-3-乙基_4_氧代塞口坐 咬-2-亞基）-乙酸乙酉旨
類似實例1方法B，自150毫克實例〇所述物質、〇〇58毫升 二乙胺於2毫升丙酮中獲得丨6毫克產物。 3.50 (4H); 4；20 iH-NMR (D6-DMSO): δ=1·1(Μ·30 (12H)· (4H); 7.80 (1Η) ppm 0 實例9 -乙基）-甲基胺基]_ (E或Z)-氰基-(3 -乙基-5-(E/Z)-{[(2_經基-乙 亞甲基氧代-嘧唑啶亞基&gt;乙酸乙酯
85238.doc -35- 200406392 類似實例1方法B，自15〇毫克實例c)所述物質、0.045毫升 N-甲基乙醇被於2¾升丙酮中獲得156毫克產物。 ^-NMR (D6-DMSO)： 5 = 1.22 (6H); 3.27 (3H); 3.48-3.68 (4H); 4.20 (4H); 4.91 (1H); 7.78 (1H) ppm。 實例10 (E或Ζ)-{5-(Ε/Ζ)-[(4-胺基甲醯基-苯基胺基）-亞甲基]-3 -乙 基-4-氧代-噻唑啶-2-亞基卜氰基乙酸乙酯
類似實例1方法Β，自15〇毫克實例c)所述物質、76毫克4-胺基爷S&amp;胺於2毫升丙_中獲得16 5毫克產物。 iH-NMR (D6-DMSO): δ=1·23 (6H); 4.24 (4H); 7.26 (1H); 7.38 (2H); 7·45 (2Η，異構物 b); 7.89 (3H); 8·24 (1H); 8.51 (1Η，兴構物 B); 10.65 (1H) ppm。 實例11 (E或Z)-(5-(E/Z)-胺基伸甲基_3_乙基-4_氧代^塞唑啶-2-亞基) -氰基乙酸乙酯
〇·3毫升2莫耳當量之乙醇氨溶液添加至15〇毫克實例c)所 述化合物之2毫升乙醇溶液中。接著在5〇t：攪拌丨小時以上 。冷卻後沉澱之產物予以過濾並自二異丙醚再結晶。獲得 85238.doc -36- 200406392 109毫克產物。 ~ ^-NMR (D6-DMSO): 5=1.13-1.28 (6H); 4.18 (4H); 7.70 (1H); 8.00-8.20 (2H) ppm。 實例12 (E或Z)-氰基+3-乙基-4-氧代-5-(Ε/Ζ)-苯基胺基亞甲基-噻 唑啶-2-亞基）-乙酸 Q 〇 200耄克實例1所述化合物溶於i毫升二呤烷中。添加2〇〇 愛克氫氧化鉀之1毫升乙醇溶液，在7〇t攪拌6小時以上。 接f添加1NHC1(PH 1)。又攪拌2小時，且濾除沉澱。粗產 物自二氯甲烷/甲醇（8+2)再結晶，獲得100毫克產物。 ^-NMR (D6-DMSO): 5=1.21 (3H); 4.22 (2H)； 7.08 (1H); 7·28-7·41 (4H); 8.17 (1H); 8.43 (1H，異構物 Β);10·47 (1H); 1〇·52 (1H，異構物 b) ppm。 實例13 2-(3-乙基_4_氧代-5-(Ε/ζ&gt;苯基胺基亞甲基^塞唑啶亞基） -丙二酸二乙酯
類似實例1方法Α，自44〇毫克實例e)所述化合物、〇·4毫升 原甲酸三乙酯及〇·2毫升苯胺於5毫升乙二醇中獲得23〇毫克 85238.doc -37- 200406392 產物。 1 — H-NMR (CDC13): 5 = 1.15-1.38 (9H); 3.79 (2H); 4.25-4.38 (4H); 7.00-7.15 (3H); 7·42 (2H); 7.65 (1H); 10.46 (1H) ppm。 實例14 2-(3 -乙基氧代-5_(E/Z)·苯基胺基亞甲基-嘧唑啶-2-亞基） -丙二腊
類似實例1方法B，自15〇毫克實例i)所述物質、0·06毫升 苯胺於2毫升丙酮中獲得124毫克產物。 'H-NMR (D6-DMSO): δ-1.21 (3H); 4.10 (2H); 7.11 (1H); 7·30-7·43 (4H); 8.33 (1H); 10.58 (1Η) ppm。 實例15 2-(3-乙基-4-氧代_5-(E/Z)-[哌啶-1-基亞甲基]-嘧唑啶-2-亞 基）-丙二腊
類似實例1方法B，自15〇亳克實例i)所述物質、0.066毫升 哌啶於2毫升丙酮中獲得14〇毫克產物。 ^-NMR (CDCI3): 6=1.32 (3H); 1.72 (6H)； 3.51 (4H); 4.21 (2H); 7·69 (1H) ppm。 實例16 85238.doc -38 - 200406392 2-（3-乙基-5-基）-丙二赌 (E/Z)-[嗎琳基亞甲基氧代^塞唑啶
類似實例1方法B，自15〇毫克實例丨）所述物質、〇〇5δ毫升 嗎啉於2毫升丙酮中獲得丨38毫克產物。 H-NMR (CDC13): δ=1·31 (3H); 3.56 (4H); 3.78 (4H); 4 23 (2H); 7.67 (1Η) ppm。 實例17 乙基-5-(E/Z)-[(4-甲氧基-苯基胺基）_亞甲基]•‘氧代 喧π坐咬-2-亞基卜丙二腈
類似實例1方法B，自15〇毫克實例丨）所述物質、82毫克4一 胺基苯甲醚於2¾升丙嗣中獲得157毫克產物。 · lH-NMR (D6-DMSO)： 5=1.20 (3H, 3.72 (3H); 4.07 (2H); 6·94 (2H); 7.28 (2H); 8.23 (1H); 10.53 (1H) ppm。 實例18 4-[(2-二氰基亞甲基-3 -乙基-4-氧代-噻唑啶-5-(E/Z)_亞基甲 基）胺基；k芊醯胺
85238.doc -39- 200406392 類似貫例1方法B，自150毫克實例i)所述物質、9〇毫克4, 胺基卞酿胺於2愛升乙醇中獲得丨54毫克產物-。 tNMR (D6-DMSO): Sy.22 (3H); 4 〇8 (2H); 7 28 (2H); 7.83-8.00 (3H); 8·40 (1H); 8·52 (1H，異構物 B); 1〇 65 (1H) 實例19 4-[(2-二氰基亞甲基-3-乙基_4_氧代塞唑啶-5_(E/Z)_亞基甲 基）胺基]胃芊曱酸乙酯
類似實例1方法B，自150毫克實例i)所述物質、u〇毫克‘ 胺基苯曱酸乙酯於2毫升丙g同中獲得140毫克產物。 lH-NMR (D6-DMSO): 6=1.38 (6H); 4.28 (2H); 4.37 (2H)； 7·11 (2H); 7·14 (2H，異構物 B); 7·69 (1H); 7·9〇 (1H，異構杨 B); 8.08 (2H); 8·25 (2Η，異構物 B); 10.57 ppm。 實例20 2-(5-(E/Z)-胺基亞甲基-3-乙基-4 -氧代-P塞峻淀-2 -亞基）-丙 二腈
類似實例11，自150毫克實例i)所述化合物及〇·3毫升2莫 耳當量之乙醇氨溶液於2毫升乙醇中獲得1〇1毫克產物。 85238.doc -40- 200406392 ^-NMR (CDC13): δ==1.16 (3H)； 4.02 (2H); 7.82 (1H); 8·10_8.40&lt;2Η) ppm。 . 實例21 (E或Z)-(3-乙基-4-氧代-5-(£/2)-苯基胺基亞甲基·噻唑啶_2· 亞基）乙腈
α 85毫克實例12所述化合物溶於丨毫升甲醇。添加〇2毫升 2Ν HC1並在50°C攪拌30分鐘。接著倒入冰水中。抽氣過濾 沉澱並自曱醇再結晶。獲得53毫克產物。 ^-NMR (CDCI3): 5=1.03 (3H)； 3.70 (2H); 5.31 (1H); 7.03 (1H); 7·22 (2H); 7.31 (2H); 8.04 (ιΗ); 9·76 ⑽ ppm。
85238.doc -41 - 200406392 類似實例1方法B，自實例c)所述中間產物製備下列化合 物：— '
實例 R&quot; 分子量 MS (ESI) 編號 M+l 22 ch3so2—* 421.48 422 23 ' ch3so2 421.48 422 24 h〇2c b-* 387.41 388 25 Η020_^^. 387.41 388 26 co2h (&gt;* 387.41 388 27 - .403.41 404 HO—\—* 28 HOX K 403.41 404 OH
85238.doc -42- 200406392
85238.doc -43- 200406392 1 -實例 R&quot; 分子量 MS (ESI) 編號》 — - M+l 35 H〇2c 貪 405.41 406 F 36 HOX * K 466.30 466/468 H Br 37 HOX * H 423J9 424 H F F 38 H02C * p 401.43 402 39 HO,C * ~rs 401.43 402 40 h〇2c * 401.43 402 41 437.48 438 85238.doc -44- 200406392 實例 編號 分子量 MS (ESI) , M+l 42 437.48 438 43 η 〇 371.41 372 44 309.34 310 45 (X 入 386.42 387 46 人 428.47 429 47 Λα· 386.42 387 - 48 Η2Νγ〇 5. 386.42 387 85238.doc 45- 200406392 實例 編號 R&quot; 分子量 MS (ESI) M+l 49 Η2Νγ〇 σ 386.42 387 50 SO-NH, Φ 禽 422.49 423 51 s〇2nh, cy 422.49 423 52 hA 0 a 400.45 401 53 S〇，NH， ά. 422.49 423 54 ' 407.46 408 55 V 〆〇 325.34 326 85238.doc -46- 200406392 實例 編號 R2 分子量 MS (ESI) - M+l 56 V 〆〇 325.34 326 57 α 人 387.41 388 58 400.45 401 59 °i-q 佘 400.45 401 60 HVQ 脅 373.42 374 61 h〇2c 429.49 430 85238.doc -47- 200406392
實例 編號 分子量 MS (ESI) M+l 62 Or 329.37 330 類似實例1方法B，自實例c)所述中間產物製備下列化:各 物：
85238.doc 48- 200406392
85238.doc 49- 200406392 類似實例1方法B，自實例1)所述中間產物製備下列化I- 物· __^一#_
實例/ 編號- R2 分子量 MS (ESI) M+l 71 —Or 357.43 358 72 一 . ★ } 451.50 452 73 401.44 402 74 373.43 374 - 75 h2n \=/ -400.46 401 76 HO \=J 387.46 388 85238.doc -50- 200406392 類似實例1方法B，自實例〇)所述中間產物製備下列 物： 二^厂 ：
實例- 編號' Rz 分子 MS (ESI) M+l 77 Or 357.43 358 78 ^ * \ 451.50 452 ' 79 401.44 402 80 373.43 374 81 400.46 401 — 82 HO \=/ 387.46 388 — 85238.doc -51 - 200406392 類似實例1方法B，自實例r)所述中間產物製備下列洽. 物： 一
Λ 實例二 編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 83 Or 371.46 372 84 一 1 脅 1 465.53 466 85 414.47 415 86 η〇-^〇 387.46 388 87 \_Z~V-* 414.48 415 -52- 85238.doc 200406392 類似實例1方法B，自實例t)所述中間產物製備下列彳 物
。-〇 實例 編號_ R&quot; 1 分子量 MS (ESI) M+l 88 Or 405.48 406 89 HO—-- 421.48 422 90 H〇2C~-^ 449.49 450 91 /-〇* HO 435.50 436 92 1 it 499.55 500 93 448.50 449 94 一 435.50 436 -53 - 85238.doc 200406392 類似實例1方法B，自實例w)所述中間產物製備下列彳^合 物：η- '
實例 編號 Rz 分子量 MS (ESI) / M+l ' 95;- 372.45 373 96 Or- 342.42 343 97 1 : 436.49 437 、 * 1， 98 h〇2c—， 386.43 387 99 HO—^—★ 358.42 359 100 385.45 386 101 HO 372.45 373 .:. 85238.doc -54- 200406392 類似實例1方法B，自實例z)所述中間產物製備下列化二合--物：*
實例^ 編號- R1 分子量 MS (ESI) M+l 102 HO—'y Η普. 479.56 480 103 -Or ' 375.45 376 104 . ★ 469.52 470 105 H〇2c 419.46 420 106 HO^ -- 391.45 392 107 h2n \z=j 418.48 419 : 85238.doc -55 - 200406392 實例二 編號 分子量 :MS (ESI) M+l 108 HO 405.48 406 109 hovO-* 419.50 420 110 435.50 436 111 /^Qr 405.48 406 類似實蚵13，自實例e)所述中間產物製備下列化合物： 〇
〇 r2\ 〇 實例 編號 Rz 分子量 MS (ESI) M+l 112 h〇~G^' 406.46 407 -56- 85238.doc 200406392 實例 編號一 分子量： MS (ESI)- , M+l _ 113 433.49 434 η2νΜ_/^ 114 420.49 421 115 484.53 485 * 類似實例1方法A，自實例aa)所述中間產物製備下列化合 物：
實例 編號 Rz ] 分子量 MS (ESI) M+l 116 Or 426.54 427 117 442.54 443
85238.doc -57- 200406392 類似實例1方法A，自實例ab)所述中間產物製備下列化1 物：.二一，
實钶_ 編號 分子量 MS (ESI) M+l 118 v〇* h2n \=J 390.47 391 119 ’Or ! 347.44 348 ' -- 120 H。乂} 363.44 364 121 377.47 378 122 會 -441.51 442 85238.doc 58- 200406392 類似實例1方法B，自實例ag)所述中間產物製備下列化=合· 物：巧 '
實例 編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 123 Or 597.80 598 124 叫 it 691.88 692 125 613.81 614 126 640.83 641 127 ' 627.83 628 _ 128 /。普， 627.83 628 85238.doc -59- 200406392 實例129 二 (E或幻责基-[3_(2_羥基-乙基）-4_氧代。⑵/之)-苯基胺基亞 甲基-坐咬-2-亞基]-乙酸乙酉旨
OH 0.3¾升1莫耳當量之氟化四丁銨之四氫吱喃溶液添加至 125毫克實例123所述化合物之5毫升四氫呋喃溶液中。使·&amp; 在5 0 C孝撒拌3小時。接著反應混合物倒入冰冷卻之飽和= 化知〉谷液中。又撥掉2小時並過滤。粗產物自乙酸命 ' 畔興二氯甲 烷之混合物中再結晶，獲得38毫克產物。 分子量：359.40; MS (ESI): [M+1]'峰：360。 7 S3 85238.doc -60- 200406392 類似貫例 129) ’ 自實例 124)、125)、126)、127)及 128)¾ 備下列童13 0)、131)、132)、133)及 134) ··:
實例^ 編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 130 脅 453.47 454 131 375.40 376 132 r H&gt; h2n \=J 402.43 403 133 389.43 390 134 389.43 390 85238.doc 200406392 φ 實例135 二. (Ε或Ζ)：Τ$&lt;Ε/Ζ)-[3-(2-氯-苯基）-脲基亞甲基:]_3_乙基冰氧 代-嘧唑啶-2-亞基卜氰基乙酸乙酯
CN 13 5微升異氰酸2-氯苯酯添加至150毫克實例11之化合物 於5毫升四氫呋喃之溶液中。在球型管中加熱至i〇(rc歷{争. 48小時5冷卻後’反應混合物真空蒸發濃縮。殘留物藉矽 膠管柱層析以己坑/乙故乙醋之混合物純化。獲得1 8 1毫克 產物。 1H-NMR (DMS0-d6) ’ 主要異構物：1 30-1.42 (611);4.18- 4.30 (4H); 7.12 (1H); 7.35 (1H); 7.51 (1H); 8.00 (1H); 8.25 (1H); 8.78 (1H); 11.08 (1H) ppm 〇 二. 類似實例135)，獲得下列化合物：
200406392 實例138 5-(E/Z)-[(甲苯_4_續臨基胺基） (E或Z)二記基-{3-乙基_4-氧代_5_(e/2 -亞甲基]-邊吐咬-2-亞基}_乙酸乙酯
尸坏稱成之溶液中。接 。以乙酸乙酯萃取， 著反應辱合物倒入冰冷卻至2N鹽酸中。以 有機相以飽和氯化鈉水落液洗滌，以硫酸鈉乾燥及真空蒸 發;辰縮。殘留物藉矽膠管柱層析以由己燒/乙酸乙酯所構成 之混合物純化。獲得155毫克產物。 1H-NMR (DMSO-d6): 5=1.12-1.24 (6H); 2.33 (3H)； 4.15- 4·22 (4H); 7·31 (2H); 7.62 (2H); 8·18 (1H) ppm。 二 實例139 . 1 (E或Ζ)-[5-(Ε/Ζ)-(苯磺醯基胺基-亞曱基）-3-乙基-4-氧代^塞 唑啶-2-亞基]-氰基乙酸乙酯 ·
類似實例138)所述化合物製備實例139。 1H-NMR (DMSO-d6): δ=1·ΐ2-ΐ·25 (6H); 4.10-4.22 (4H); 7.52-7.67 (3H); 7.78 (2H); 8·〇5 (1H) ppm。 實例140 -63- 7'· 85238.doc 200406392 (E或Z)-氰基_[5_(E/Z)_(N，N_二甲胺基磺醯基胺基-亞甲基〉 _3-乙基fpe氣代—塞唑啶亞基]_乙酸乙酿：
470微升三乙胺及18〇微升N，N_二甲基醯胺基磺醯氯添加 至由150毫克實例丨丨所述化合物於5毫升曱苯所構成之溶液 中回&quot;ιϋ.16小時。接著反應混合物倒入冰冷卻之鹽酸中 。以乙哆乙酯萃取，有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫 酸鈉乾燥及真空蒸發濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析以己烷/ 乙酉父乙酷所構成之混合物純化。獲得5 2毫克產物。 1H-NMR (DMSO-d6): 5=1.12-1.22 (6H)； 2.60 (6H); 4.10-4·25 (4H); 8.05 (1H) ppm。 實例141 (E或Z)-氰基+3-(2_甲氧基-乙基）_‘氧代·5_(ε/ζ兴苯基胺1 亞甲基-嘍唑啶-2-亞基]-乙酸乙酯
Cln Η 類似實例1方法B，自150毫克實例aj·)所述化合物及46微升、 苯胺於3毫升乙醇中獲得123毫克產物。 ^ 1H-NMR (DMS〇-d6)，主要異構物：23 (3H)· 3 25 (3H); 3.61 (2H); 4.20 (2H); 4.46 (2H); 7.u (1H); 7 3〇_7 43 85238.doc -64- 200406392 (5H); 8·20 (1H) ppm。 — 類似妻確彳1方法B ’自實例am)所述中間化合物製備下列化 合物：
實例^ R2 分子量 MS (ESI) 編號 M+l 142 〇- 329.38 330 143 1 * 423.45 424 144 h〇2C_^!_, 373.39 374 145 h〇-〇-* 345.38 346 146 359.40 360 147 373.43 374 148 372.40 373 85238.doc -65- 200406392 實例 編號y 分子量 MS (ESI) ~ 二 M+1 149 〇 408.46 409 實例150 (E或Z)-氰基-(3-環丁基-4-氧代_5_(E/Z)_苯基胺基亞甲基_嘍 唑啶-2-亞基）_乙酸乙酯 之
50¾克實例aq)所述化合物及17毫克苯胺導入2毫升乙醇 中並回流攪拌3小時。冷卻後沉澱之產物予以過濾並自乙醇 再結晶2次。獲得與pH-有關之5_(Ε/Ζ)·異構物混合物之12‘ 克標題化合物。 lH-NMR(DMSO-d6,與心003儲存，主要異構物）：㈣25 (3H); 1.40-1.90 (2H); 2.35 (2H); 2.90 (2H); 4.23 (2H); 5 13 (1H); 7.10 (1H); 7.25-7.43 (4H); 8.15 (1H); 10.45 (1H) ppm 〇 85238.doc -66 - 200406392 類似實例150)所述之化合物，獲得下列化合物：
實例 編號 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 151 H〇U. 385.44 386 實例編號， 150 152 Γ 409.47 410 實例編號 150 153 Η〇Λοα. _ 463.51 464 實例編號 150 154 -HOrm. 1 455.53 456 實例編號 150 155 、Nmx Η 488.61 489 實例編號二 150 156 ca 420.49 421 實例編號― 150 157 〇Ντχ 454.55 455 實例編號 150 158 Η〇 473.55 474 實例編號 150 一 85238.doc -67- 200406392 實例159 (E 或 Z)：ijir基-{3 -乙基 氧孜 - 一 ^^5·(Ε/Ζ)_[(4-磺:基-苯基胺基；μ 亞甲基Ρ塞峻咬-2-亞基卜乙酸乙酉旨 ΗΟ
、100毫*實例C)所述化合物、0.1毫升三乙胺及74毫克4-4 胺酸導今2毫升乙醇中並回流擾掉3小時。移除溶劑且粗產 物自乙醇再結晶。以酸性離子交換劑處理後，獲得4〇毫克 之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6, *K2C〇3儲存，主要異構物）^ 1.10-1.45 (6H); 4.15.4.35 (4Η); 7.27 (2Η); ?.5? (2H)； (1H); 10·60 (1H) ppm 〇 實例160 (e或z)-氰基]3-乙基-HE/ZH(6,基，恭]_基胺基亞甲 基]-4-氧代-嘍唑啶-2-亞基卜乙酸乙酯 -
100¾克貫例c)所述化合物及68毫克丨_胺基羥基萘g 入2毛升乙醇中並回流攪拌3小時。移除溶劑且粗產物自乙 醇再結晶。獲得82毫克之pH_有關之5-(E/z)_異構物之標題 85238.doc •68- 200406392 化合物。 二 1H-N^m (DMS〇-d6，與〖2(：〇3 儲存）：δ=Ι·15-1·35 (6H); 4.10-4.30 (4H); 7.08-7.22 (3H); 7.40 (1H); 7.60 (1H); 8.01 (1Η，異構物 A); 8.08 (1H); 8.70 (1Η，異構物 B); 9·95 (1Η， 異構物A); 10.01 (1Η，異構物B); 10.65 (1Η，異構物A); 11.40 (1H，異構物 B) ppm。 85238.doc 69- 200406392 類似地製備下列化合物：
實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 161 368.42 369 實例編號’ 160 162 334.36 335 實例編號 160 163 /==N 410.46 411 貫例編號 160 164 ΗΝ、·ν^ Ν=Ν —. ' * 411.44 412 實例編號 160 165 443.57 444 實例編號 160 166 349.37 350 實例編號 160 * 167 364.45 365 實例編號 160 168 442.54 443 實例編號 160 169 Η2ΝΤΧ 358.42 359 實例編號· 1.60 170 ca H 384.418 385 實例編號 160 85238.doc -70- 200406392 實例171 . (E或Z)囊基]3_乙基_4_氧代_5_(e/zh(3-呢 _ 基胺基）-亞甲基]-心坐淀-2-亞基}-乙酸乙醋
OnJCl 60毫克實例ar)所述化合物、11〇毫克碳酸鉀及18微升哌k 溶於2毫DMF中並在室溫攪拌24小時。反應混合物與二氯 甲烷混合並以水洗滌3次。藉矽膠層析純化後，獲得22毫克 之pH-有關之5-(Ε/Ζ)_異構物之標題化合物。 1H-NMR (DMS0-d6，與K2C〇3儲存，主要異構物）: δ-1.13-1.34 (6H); 1.34-1.57 (6H); 2.20-2.37 (4H); 3.40 (2H); 4.15-4.33 (4H); 7.00 (1H); 7.12-7.34 (3H); 8.20 (1H); 10.56 (1Η) ppm 〇 7'7為 85238.doc -71 - 200406392 類似地製備下列化合物：
實例 編號 R1 分子 量 MS (ESI) [M+l】+ 合成 類似 172 483.59 484 實例編號， 171 173 ςαχ H〇 J 484.62 485 實例編號 171 174 UjDl. 482.6 483 實例編號 ^ 171 175 &quot;qjOl. HO， 1 456.56 457 . 實例編號 171 176 OOX 442.54 443 實例編號 171 . 177 h°OjOl. 456.56 457 實例編號 171 85238.doc 72- 200406392 實例178 一 (E或Z)賓基-(3-乙基·5侦z)_{[4_(2_嗎琳冰.基-乙氧基）·苯 基胺基]-亞甲基M-氧代”塞峻咬_2_亞基乙酸乙酯
84¾克貫例av)所述化合物、97毫克碳酸鉀及18微升嗎:林 溶於5毫#DMF中並在室溫攪拌丨8小時。真空濃縮溶劑，殘 留物置入乙酸乙酯中並以水洗滌3次。藉石夕膠層析純化後， 獲得23毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6，與K2C03儲存，主要異構物）: 5=1.15-1.30 (6H); 2.38-2.55 (4H); 2.68 (2H); 3.54 (4H); 4.05 (2H); 4.15-4.30 (4H); 6.94 (2H); 7.20 (2H); 8.14 (1H); 10.48 (1H) ppm 〇 -73- Ά*: 85238.doc 200406392 類似地製備下列化合物：
實例 編號 R1 分子 量 MS (ESI) [M+l】+ 合成 類似 179 Ο 〜。XX 470.6 471 實例編號 178 180 CT〜。以 456.6 457 實例編號 178 181 '〇 〜。XX HO * 472.6 473 實例編號 178 182 ορα, HO 486.6 487 實例編號 178 183 :〇 〜。tx 486.6 487 實例編號 178 184 500.6 501 實例編號 178 185 h2V〇 〜。tx 〇 513.6 514 實例編號 178 186 CCOk OH 500.6 501 實例編號 178 187 U 〜。U. 512.6 513 實例編號 178 188 Xi〜。众 485.6 486 實例編號 178 85238.doc -74- 200406392 實例18 9 二 (E或Ζ^Ι-Ε/ΖΗΡ-ί；4-乙醯基-喊啡-1-基甲基）_苯基胺基] 亞甲基}-3 -乙基-4-氧代-噻峻啶-2-亞基）_氰基乙酸乙酯
60毫克實例at)所述化合物溶於2毫升THF中，與41微升三 乙胺及8·5微升乙醯氯混合，並在室溫攪拌2小時。反應混^ 物與水辱合並以乙版乙酉旨卒取。在碎膠層析純化後，獲得 19毫克之pH-有關之5-(Ε/Ζ)-異構物之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6,與尺20〇3儲存，主要異構物）：δ=111_ 1.35 (6H); 1.18 (3H); 2.22-2.42 (4H); 3.38-3.55 (6H); 4.13- 4.31 (4H); 7.03 (1H); 7.15-7.38 (3H); 8.20 (1H); 10.57 (1Η) ppm 〇 實例190 (E或Z)-[5-(E/Z)-( {乙酸基-[3-(4-乙酸基-喊呼小基甲基）_笨 基]-胺基卜亞甲基）-3·乙基-4-氧代-P塞唑啶-2-亞基]-氰基乙 酸乙酯
60毫克-實例at)所述化合物溶於2毫升THF中，與45微升三 乙胺及16微升乙醯氣混合，並在室溫攪拌隔夜。反應混合 物與水混合並以乙酸乙酯萃取。在矽膠層析純化後，獲得 85238.doc -75 - 200406392 42¾克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 = lH-N^FR(DMS〇-d6，與 K2C〇3儲存，主要異:構物）：3=11一〇_ 1.30 (6H); 1.95 (3H); 2.02 (3H)； 2.26-2.47 (4H); 3.25-3.40 (4H); 3.55 (2H); 4.01-4.25 (4H); 7.37-7.49 (2H); 7.51-7.68 (2H); 8.58 (1H) ppm。 實例191 (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(4-甲烷磺醯基_哌畊-；1-基 甲基）-苯基胺基]-亞甲基}-4-氧代^塞唑啶亞基）_乙酸乙酉^
y〇ja 類似實例189)，自60毫克實例at)所述化合物、45微升三 乙胺及16毫克甲烷磺醯氯，及在矽膠層析純化後，獲得乃 耄克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6，與K2C03儲存，主要異構物）：} a孓 1.34 (6H), 2.38-2.56 (4H); 2.88 (3H); 3.04-3.18 (4H); 3 51 (2H); 4.14-4.32 (4H); 7.05 (1H); 7.18-7.38 (3H); 8.20 (1H)； 10·56 (1H) ppm。 實例192 — (E或Ζ)-(5-(Ε/Ζ)-{[3-(4-第三丁基胺基甲醯基-哌畊基甲卜 基）-苯基-胺基]-亞甲基}-3 -乙基-4-氧代—塞峻淀-2-亞基）_氨 基-乙酸乙酯 85238.doc -76- 200406392
類似實例189)，自60毫克實例at)所述化合物、45微升三 乙胺及14毫克異氰酸第三丁酯，及在矽膠層析純化後，獲 得31毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 lH-NMR(DMSO-d6，與尺2003儲存，主要異構物）：δ=1.14-1.35 (15H); 2.20-2.35 (4H); 3.15-3.28 (4H); 3.46 (2H); 4.15-4.33 (4H);-5.68-5.79 (1H); 7.03 (1H); 7.15-7.38 (3H); 8.21 (1H); 10·57 (1Η) ppm 〇 實例193 (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-{[3-(4-二甲基胺磺醯基-哌畊-基甲 基）-苯基胺基]-亞甲基卜3 -乙基-4 -氧代- τι盡嗤淀-2-亞基）-乙 酸乙酉旨
類似實例189)，自60毫克實例at)所述化合物、45微升三 乙胺及20毫克N，N-二曱基醯胺基磺醯氣，及在矽膠層析純 化後’獲侍15毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合 物。 lH-NMR(DMSO-d6,與K2C03儲存，主要異構物）：5=115-1.35 (6H); 2.35-2.50 (4H); 2.75 (6H); 3.16 (4H); 3.51 (2H); 4.15-4.32 (4H); 7.02 (1H); 7.14-7.37 (3H); 8.22 (1H); 10.59 gg, 85238.doc -77- 200406392 (1H) ppm 0 類似備下列化合物：
實例 編號 R1 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 194 547.7 548 實例編號 191 195 — '从OJX 513.6 514 實例編號 189 196 、。〜°Λχα. 557.7 558 實例編號 189 實例197 (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(Ε/Ζ)-{[3-(嗎啉-4-羰基）-苯基胺基]_ 亞甲基}-4-氧代-嘧唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯
100¾克實例24)所述化合物、〇·〇4毫升三乙胺及93毫克 TBTU導入2毫升DMF中並在室溫攪拌30分鐘。添加26微升:: 嗎琳’並_在室溫攪拌隔夜。反應混合物與碳酸氫鋼溶液混 合並以乙酸乙酯萃取。藉矽膠層析純化後，獲得57毫克之 pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 /' V -λ 85238.doc -78- 200406392 主要異構物）：δ=1 .I¾-4H); 7:10 (1H); 7·30- 1H-NMR (DMSO-d6,與尺2(：03儲存， 1·32 (6Η7γ，3·45-3·75 (8H); 4·15-4.30 (4H); 7:10 入48 (3H); 8·25 (1H); 1〇·57 (lH)Ppm。 實例198 (£或2)-氰基-(3_乙基-5-$/2)-{[3-(2-嗎4木-4-基_乙 醯基）-苯基胺基]-亞甲基卜4-氧代-噻唑啶亞基&gt; 乙基胺基甲 乙酸乙酯
〇0 類似實例197)，自100毫克實例24)所述化合物、〇 〇4毫升 二乙胺、93¾克TBTU及39微升4-(2-胺基乙基）嗎啉，並藉 矽膠層析純化後，獲得26毫克之pH-有關之5-(E/z)_異構物 之標題化免物。 1H-NMR (DMSO-d6，與〖2(：03儲存，主要異構物）：} 18· 1.35 (6H)? 2.35-2.50 (6H); 3.40 (2H); 3.58 (4H); 4.15-4.35 (4H); 7.45 (2H); 7.57 (1H); 7.77 (1H); 8.30 (1H); 8.53 (1H); 10.65 (1H) ppm 〇 實例199 (E或Z)-氰基-(3 -乙基- 5-(E/Z)-{[4-(2-嗎琳-4-基-乙基胺基甲 酉&amp;基）-苯基胺基]-亞甲基}-4-氧代-遠峻淀-2-亞基）-乙酸乙酯· 782· 85238.doc
類似實例197)，自100毫克實例25)所述化合物、0 〇4毫升 -79- 200406392 三乙胺、93毫克TBTU及39微升4-(2-胺基乙基）嗎琳，並ί.-矽膠層f耗化後，獲得84毫克之pH-有關之夂(E/Z)_異構杨 之標題化合物。 1H-NMR (DMS〇-d6,與K2C〇3儲存，主要異構物δ=115_ 1.34 (6H); 2.34-2.48 (6H); 3.30-3.45 (2H); 3.50-3.64 (4H); 4.15-4.33 (4H); 7.33 (2H); 7.82 (2H); 8.21-8.40 (2H); 10.65 (1Η) ppm 0 實例200 ^ (E或Ζ)·Ί基- (3 -乙基- 5-(E/Z)- {[4-(嗎琳-4-羰基）_苯基胺基]-亞甲基}_4_氧代-p塞唾攻-2-亞基）-乙酸乙酉旨
類似實例197)’自100毫克實例25)所述化合物、〇 〇4毫升 三乙胺、93毫克TBTU及26微升嗎啉，並藉矽膠層析純化後 ，獲得40毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 lH-NMR(DMSO-d6’ 與 K2C03 儲存，主要異構物）：§=11-5_ 1.35 (6H); 3.40-3.70 (8H); 4.16-4.32 (4H); 7.27-7.48 (4H); 8.25 (1H); 10.64 (1H) ppm 0 85238.doc -80- 200406392 類似地製備下列化合物： 85238.doc
實例 編號 R1 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 201 COyCk 〇 476.56 477 實例編號-197 &quot; 202 -- 〇 477.54 478 實例編號 197 203 491.57 492 實例編號 197 204 〇N〜Y〇k 1 497.62 498 實例編號 197 205 广nyCk 9 乂。。 498.56 499 實例編號 197 206 〇 430.48 431 實例編號 197 207 〇 494.57 495 實例編號 197— 208 497.62 498 實例編號： 197 -81- 200406392 實例二 編號 Ά R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 209 H 1 0 457.55 458 實例編號 197 210 483.59 484 實例編號 197 211 Ον^^γΟχ* 一 〇 513.62 514 實例編號 197 212 0 497.62 498 實例編號 197 213 511.60 512 實例編號 197 214 、ο〜^α. 〇ι 526.66 527 實例編號 197 215 ΗΧνα 〇 470.547 471 實例編號 197 216 Η°χνα. 0 484.574 485 實例編號 197 217 〇 497.573 498 實例編號 197 218 -ΟγΧΧ 0 454.548 455 實例編號 197 -82- 85238.doc 200406392 實例_ 編號〜 &amp; 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 219 cv〇k 0 440.522 441 實例編號 197 實例220 (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-羥基-乙氧基）_苯基胺 基]-亞甲基卜4-氧代-嘧唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯 =
2克實例c)所述化合物及1 · 14克實例au)所述化合物導入 50毫升乙#中並回流攪拌4小時。反應混合物熱過濾，且固 體自乙醇再結晶，獲得1.78克之pH-有關之5-(E/Z)_異構物之 標題化合物。 lH-NMR(DMS〇-d6,與^⑶;儲存，主要異構物）：弘丨14_ 1.34 (6H); 3.70 (2H); 3.95 (2H); 4.15-4.32 (4H); 4.88 (1H); 6·94 (2H); 7·25 (2H); 8.12 (1H); 10.50 (1H) ppm。 實例221 (E或Z)-氰基_(3-乙基-5-(Ε/ζ)_{[；Η2-甲氧基_乙醯胺基&gt;苯 基胺基]-亞甲基}-心氧代-噻唑啶-2-亞基）_乙酸乙酯
85238.doc -83- 200406392 75毫克實例be)所述化合物溶於5毫升二氯甲烷中，與_- 升2_莫垄奮量鹽酸之乙醚$ 合並在室溫攪拌1 8小時。反應 混合物於旋轉蒸發器中蒸發至乾燥狀態並溶於5毫升乙醇 中。添加93微升二乙胺及63毫克實例c)所述化合物且回流授 拌7小時。反應混合物蒸發濃縮，並藉矽膠層析純化，獲得 41毫克之PH_有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 lH-NMR(DMS〇-d6,與&amp;2(：〇3儲存，主要異構物）：δ==1.14_ 1.33 (6H); 3.39 (3H); 4.00 (2H); 4.15-4.32 (4H); 6.96 (1H); 7.25 (1ΙΓ); 7.33 (1H); 7.72 (1H); 8.15 (1H); 9.80 (1H); 10.65 (1Η) ppm 〇 實例222 (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(3-嗎啉-4-基-丙醯胺基）_ 豕基胺基]-亞甲基} -4-氧代—塞唆咬-2-亞基）-乙酸乙酯
92¾克貫例bg)所述化合物溶於4毫升二氯甲燒中，與5毫 升2-莫耳當量鹽酸之乙醚混合並在室溫攪拌丨8小時。反應 混合物於旋轉蒸發器中蒸發至乾燥狀態並溶於3毫升乙醇 中。添加166微升三乙胺及60毫克實例幻所述化合物且回琉 與水混合並以二氯甲烷？ 攪拌4小時。反應混合物蒸發濃縮， 萃取。蒸-發濃縮溶液並藉矽膠層析純化，獲得65毫克之pi 有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。
85238.doc -84- 200406392 1.35 (6H), 2.35-2.46 (6H); 3 4〇 (2HV ^ ‘〆- ，，刊 UH)，3·58 (4H); 4.18-4.¾ (4H); 7*i(%7.50 (2H); 7.51-7.59 ΠΗ、· 7 7Wi:t (1H), 7.75 (1H)； 8.53 (1H); 10·64 (1H) ppm o 實例223 (E或幻-氰基-(3-乙基-5_(e/zh[3_(2_嗎啦_4_基-乙燒續酸胺 基）-苯基胺基]-亞甲基M_氧代_口塞咬唉_2_亞基乙酸乙酯 厂 . 52毫克實例bi)所述化合物溶於3毫升二氯甲烷中，盥^毫 升2-莫耳當量鹽酸之乙醚混合並在室溫攪拌18小時。：： 混合物於旋轉蒸發器中蒸發至乾燥狀態並溶⑻毫升乙醇 中。添加5 5修升三乙胺及3 〇毫克實例c)所述化合物且回流攪 拌7小時。反應混合物蒸發濃縮，與水混合並以二氯甲烷萃 取。备發;辰縮各液並藉碎膠層析純化，獲得1丨毫克之Η 有關之5-(Ε/Ζ)-異構物之標題化合物。 lH-NMR(DMSO-d6,與〖2(：03 儲存，主要異構物）· s==i 16_ 1.31 (6H); 2.29 (4H); 2.67 (2H); 3.20-3.34 (2H)； 3.47 (4H)· 4·16-4·30(4Η);6.90(1Η);7·01(1Η);7·11(1Η);7·28(1Η)· 8.14 (1H); 9.93 (1H); 1〇·61 (1H); ppm。 — 85238.doc -85- 200406392
類似實例22卜222及223)， 下列化#愁： 自實例c)所述之中間產物獲H
實例 編號 R1 分子 量 IMS (ESI) [M+l】+ 合成 類似了 224 〜、。〜 ' Η 474.535 475 實例編號 221 225 483.59 484 實例編號 222 226 rN^INXX -，O H 512.632 513 實例編號 222 227 xja. Η 436.511 437 實例編號 221 228 519.644 520 實例編號 223 229 广 N、S:N^O^ Η 548.686 549 實例編號 223 230 人人众 Η Η 457.552 458 實例編號 221 231 - 499.589 500 實例編號 222 85238.doc -86- 200406392 一實例 編號 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成二 類似二 232 483.59 484 實例編號 222 233 513.616 514 實例編號 222 234 0^Ytx 497.617 498 實例編號 222 235 一- ' 9ιγϊκχχ. 527.643 528 實例編號 222 236 499.589 500 實例編號 222 .237 〇ϋα. 512.632 513 實例編號 222 238 457.552 458 實例編號 221 類似實例160)，自實例c)所述之中間產物獲得下列化合物：
-87- 85238.doc 200406392
實例 編號 Rz 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 239 〇ο^α. 442.537 443 實例編號 160 240 426.538 427 貫例編號__ 160 241 _ ' xra. 455.58 456 實例編號 160 242 φΧ ΗΟ 456.564 457 實例編號 160 85238.doc 88- 200406392 類似實例178)，自實例ba)所述之中間產物獲得下列化啥 物：二^ :
85238.doc
實例 編號 R&quot; 分子I 量 MS (ESI) [M+l]+ 合成 類似 243 469.607 470 實例編號 178 244 440.565 441 實例編號 178 245 ,Η〇?^α. 470.591 471 實例編號 178 246 ΗΟ 456.564 457 實例編號 178 247 HYV 470.591 471 實例編號 178 248 Η〇&quot;Υ&quot;Ί 4S4.618 485 實例編號 178 249 〇 H2N&quot;V^1 497.617 498 實例編號 178 · •89- 200406392 實例 編號 分子 量 MS (ESI) (M+l]+ 合成 ^類似 250 Η?% 484.618 485 實例編號 178 251 Η〇ίΝ^α. 498.645 499 實例編號 178 252 496.629 497 Example No. 178 253 454.592 455 Example No. 178 254 °^α. 456.564 457 Example No. 178 -90- 7：9,4 85238.doc 200406392 實例255 二 (E或幻-二知基-(3-乙基-5-(Ε/ζ：Μ[心(3-嗎啉_4^基_丙氧基）/苯 基胺基]-亞甲基卜4-氧代4塞唑啶_2-亞基）_乙酸乙酯 〇〜0广
uo：tC 130毫克實例be)所述化合物溶於5毫升二氯甲烷中，與3 毫升2-萬车當量鹽酸之乙醚混合並在室溫攪拌ls小時。反 應混合物於旋轉蒸發器中蒸發至乾燥狀態並溶於3毫升乙 醇中。添加168微升三乙胺及89毫克實例幻所述化合物且回 流攪拌4小時。反應混合物蒸發濃縮，與水混合並以二氯甲 烷萃取。蒸發濃縮溶液並藉矽膠層析純化，獲得33毫克之 pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 1H-NMR (DMS0-d6，與k2C〇3儲存，主要異構物）^丨」％ 1.30 (6H); 1.85 (2H); 2.29-2.45 (6H); 3.58 (4H); 3 97 (2H)· 4.16-4.30 (4H); 6.95 (2H); 7.25 (2H); 8.12 (1H)； 10.48 〇H)： ppm Q ， 實例256 (E或Z)-氰基-(3-環丙基-4-氧代-5_(Ε/Ζ)·[(3,4,5_三甲氧基_苯 基胺基）-亞甲基]-嘧唑啶-2-亞基）_乙酸乙醋 85238.doc -91 - 200406392
方法c 31毫克實例ay)所述物質及18毫克3,4,5-三甲氧基苯胺於1 毫升DM^a之溶液在1 〇〇。〇搖晃6小時。添加乙酸乙酯及半飽 和之氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取。有機溶劑蒸 發後所得之粗產物藉HPLC純化。獲得4毫克之pH-有關之 5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6)： 5=1.00 (2H), 1.18 (2H)? 1.28 (3H), 3·02 (1H)，3·61 (3H)，3·81 (6H)，4·23 (2H)，6·63 (2H)，6·78 (2Η，Ζ-異構物），8·18 (1Η)，8.42 (1Η，Ζ-異構物），ΐΐ·1〇 (1Η)， 11.20 (1Η，Ζ-異構物）ppm。 實例257 - (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(Ε/Ζ)-[(1Η-β唑基胺基）-亞甲基] -4-氧代-噻唑啶-2-亞基卜乙酸乙酯
-92 ?% 85238.doc 200406392
方法D 30毫：^實例c)所述物質及13毫克心胺基:吲唑於i毫升 DMSO之落液在i〇〇°c搖晃6小時。所得反應混合物藉HpLC 純化。獲得8毫克之PH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 tNMR (DMSO-d6)·· δ=1·28 (6H)，4·27 (4H)，6·75 (2H)， 7.13 (1Η)，7·40 (1Η)，7·55 (1Η，Ζ-異構物），7·72 (1Η)，8〇〇 (1Η)，8.28 (1Η)，8·59 (1Η，Ζ-異構物），ιι·3ΐ (1Η)，12·46 (1Η) 12·55 (1Η，Ζ-異構物）ppm。 : 實例 258/,._ (E或Z)-氰基-{3_ 丁基_5_(E/ZH(6_甲氧基_吡啶·％基胺基）_ 亞甲基]-4-氧代-P塞唆淀-2-亞基}-乙酸乙酉旨
類似實例6；3方法C，自3 1毫克類似實例c)般製得之N_正丁 基衍生物及12毫克2-甲氧基-5-胺基-吡啶於1毫升DMSO中 ’獲得12毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物 'H-NMR (DMSO-d6): 5=0.91 (3H); L27 (3H)5 1.32 (2H)J 1·61 (2H_)·，3·82 (3H)，4·2 (4H)，6.82 (1H)，7·77 (1H)，8「5 (2Η)，11.25 (1Η)，11.30 ppm。 實例259 85238.doc -93- 200406392 (E或Z)-氰基-{3-環丙基-5-(E/Z)-{[4-(4-甲胺基-苄基）-苯=基 月安基]-亞，鼠_基}-4 -氧代-坐淀-2-亞基}•乙&amp;乙酿
類似實例63方法C，自3 1毫克實例yc)所述之物質及22 =毫 克4-(4-科--甲胺基+基）-苯基胺於1毫升DMSO中，獲得1〇毫 克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6): δ=1.〇 (2Η), 1.15 (2Η)? 1.28 (3Η), 2.62 (3Η)? 3.02 (1Η)3 3.74 (2Η), 4.23 (2Η)? 5.43 (1Η), 6.46 (2Η)，6·93 (2Η)，7·16 (4Η)，8.05 (1Η)，8·35 (1Η，Ζ-異構物）， 11.16 (1Η)，11.25 (1Η，Ζ-異構物）ppm。 -實例260 (E或Z)-氰基-[3-環丙基-4-氧代-5-(E/Z)-〇塞唑-2-基胺基-亞 甲基）-噻唑啶-2-亞基]乙酸乙酯 -
類似實例63方法C，自31毫克實例yC)所述之物質及⑺毫 克2-胺基嘧唑於1毫升DMS0中，獲得7毫克之pH_有關之 85238.doc -94- 200406392 5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 二 1H-NMJ^；(DMSO-d6)： δ=1.02 (2Η)5 1.18 (2Η)? 1.28 (3Η)? 3.04 (1Η)，4·22 (2Η)，7·20 (1Η)，7·39 (1Η)，8·22 (1Η)，11.86 (1Η) ppm ο 實例261 (Ε或Ζ)-氰基-(3-環丙基-4-氧代-5-(Ε/Ζ)-苯基胺基-亞甲基一 噻唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯
類似實例1方法Β，自54毫克實例yc)所述之物質及52毫克 苯胺於5毫升EtOH中，獲得94毫克之PH-有關之5-(E/Z)-異構 物之標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6): 5=1.10 (2H), 1.17 (2H), 1.28 (3H)? 3·03 (1H)，4.22 (2H)，7·08 (1H)，7·31 (4H)，8·11 (1H)，8·41 (1Η，Ζ-異構物），10.39 (1Η)，10·51(1Η，Ζ-異構物）ppm。 實例262 — (E或 基-[3-環丙基-5-(E/Z)-({4-[2-(2-經基-乙氧基）-乙 氧基]-苯基胺基卜亞曱基）-4-氧代-魂吐淀-2-亞基]-乙酸乙酯 85238.doc -95- 200406392
類似實例1方法B，自154毫克實例yc)所述之物質及1^毫 克2-[2-(4-胺基-苯氧基）-乙氧基；μ乙醇於5毫升Et〇H*，獲得 160¾克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 = iH_NyR-(DMS〇-d6): δ=0·99 (2H)，1·17 (2H)，1·25 (3H)， 3.02 (1Η)，3·49 (4Η)，3·72 (2Η)，4·07 (2Η)，4·22 (2Η)，4.62 (1Η)，6·93 (2Η)，7·23 (2Η)，7·32 (2Η，Ζ-異構物），8·02 (1Η)， 8·31 (1Η，Ζ-異構物），1〇·31 (1Η)，10.51 (1Η，Ζ-異構物）ppm。 實例263 6-{[2-(Ε或Ζ)-(氣基-乙氧基後基-亞甲基）-3-環丙基-4 -氧代_ 嘍唑啶-5-(E，Z)-亞基-甲基]-胺基}-莕-2-羧酸
類似實例1方法B，自154毫克實例yc)所述之物質及105毫卜 克6-胺基__-莕-2-羧酸於5毫升EtOH中，獲得147毫克之pH-j 關之5-(E/Z)·異構物之標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6): δ=1·〇2 (2H)，1·20 (2H)，ι·28 (3H)， 85238.doc -96- 200406392
(1H)，8#(1H)，8.52 (1H)，10.62 (1Η)，10·70 (·1Η，Z-異構物)， 12.96 (1H) ppm 0 實例264 (E 或 Z)-氰基-{3-異丁基-4-氧代 _5_(e/z)_[(3,4,5-5 甲氧基 苯基胺基）-亞甲基]-嘧唑啶-2-亞基卜乙酸乙酯
類似實例63方法C，自32毫克類似實例c)般製備之沁異丁 基衍生物及18毫克3,4,5-三甲氧基苯胺於1毫升dms〇中，獲 得9毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6): δ=0·88 (6H)，1·27 (3H)，2·12 (1H)， 3·63 (3Η)，3·81 (6Η)，4·06 (2Η)，4.22 (2Η)，6.67 (2Η)，6·78 (2Η，Ζ-異構物），8·3〇 (1Η)，8·54 (ιη，Ζ-異構物），11.20 (1Η)， 11.25 ppm ο 實例265 _ (Ε或Ζ)-氰基-[3-異丁基-4-氧代_5-(Ε/Ζ)-〇塞峻-2-基胺基-亞L 甲基）-噻5坐啶-2-亞基]-乙酸乙酯 —’ 85238.doc -97- 200406392
類似實例63方法C，自32毫克類似實例c)般製備之^異丁 基衍生物及10毫克2-胺基嘧唑於1毫升DMSO中，獲得5毫克 之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 = 1H-NMR-(DMSO-d6)： δ-0.89 (6Η), 1.28 (3Η), 2.12 (1Η), 4.05 (2H)5 4.24 (2H), 7.25 (1H)5 7.42 (1H), 8.32 (1H), 11.95 (1H) ppm o 實例266 (E或Z)-氰基-{3-異丁基_(E/Z)_5-[(6-甲氧基-p比啶-3-基胺基） -亞甲基M-氧代-P塞唑啶-2(Z)-亞基卜乙酸乙酯
類似實例63方法C，自32毫克類似實例c)般製備之N-異7 基衍生物及13毫克2-甲氧基-4-胺基-p比啶於1毫升DMSO中卜 ，獲得8毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6): δ=0·88 (6H)，1·27 (3H)，2.12 (1H)， 3·82 (3Η)，4.08 (2Η)，4.22 (2Η)，6·82 (2Η)，7·78 (1Η)，8.18 85238.doc -98- 200406392 (2H)，8·31 (2H，Ζ·異構物），u 25 (1H)，11.30 (1H，Z_ 異構物). 實例267 (E或Z)-氰基-(3-異丁基心甲基胺基_苄基广苯 基胺基]-亞甲基}-4-氧代—塞唑啶亞基）_乙酸乙酯
類似貫例64方法D，自30毫克實例c)所述物質及21毫克 4-(4-Ν·甲胺基芊基）_苯基胺於1毫升dmso中，獲得9毫克之 pH-有關之5-(Ε/Ζ)-異構物之標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6): δ=1·22 (6Η)，2·64 (3Η)，3·73 (2Η)， 4·21 (4Η)，6.51 (2Η)，6·95 (2Η)，7.19 (4Η)，8.16 (1Η)，8·42 (1Η，Ζ''異構物），11·25 (1Η)，11.30 (1Η，Ζ-異構物）ppm。 實例268 (E或Z)-氰基乙基-5_(E/Z)_[(4_羥基·苯基胺基）_亞甲基] _心氧代-噻唑啶亞基}_乙酸乙酯
類似實例1方法B，自5〇毫克實例c)所述物質及20毫克4-說基-苯胺於1毫升EtOH中，獲得37毫克之PH-有關之 85238.doc -99- 200406392 5-(E/Z)·異構物之標題化合物。 二. (DMSO-d6)： 5=1.24 (6H)? 4.20 (4H), 6.75 (2H)? 7.15 (2互)，—7.21 (2H, Z-異構物），8·05 (1H)，8.35 (1H，Z-異構 物），9.40 (1H)，9.45 (1H，Z-異構物），11·45 (1H)，11.60 (1H， Z-異構物）ppm。 類似方法B)、C)或D)亦製備下列化合物：
實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) M+l 269 - jD 471.58 472 270 HO. γι ★ 415.51 416 271 XX ★ 417.48 413 272 貪 427.57 428 -100- 85238.doc 200406392
85238.doc 101 - 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) , M+l 279 OH \ 貪 438.51 439 280 Ν’ 512.53 513 281 A 490.50 491 282 Η * 517.63 518 283 c ΟΗ 507.57 508 酿Q 85238.doc 102- 200406392 實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 284
453.60 454 285
376.44 377 286
411.52 412 287
490.63 491 288
XX 414.53 415 ci 289 435.93 436 290
375.45 376 S87 85238.doc 103- 200406392 實例編號一* ——，，^- _ R2 分子 量 MS (ESI) M+l 291
461.54 462 292 Χλ 471.62 472 293
463.56 464 294 α 415.51 416 295 ΗΝ 一 Ν
413.46 414 296
378.48 379 297
411.48 412 85238.doc 104- 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) , M+l 298 ο NH (X 脅 528.61 529 299 5 . 373.44 374 300 3 舞 422.51 423 301 &lt;K * 376.44 377 302 ( !x. 422.51 423 303 A 422.51 423 8ΰ'3· 85238.doc - 105 - 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) , M+l 304 /I Cl 6 \ 貪 435.93 436 305 HO i 387.46 388 306 _一 ；-0 Η /Ν X ★ 462.57 463 307 0、 1 456.56 457 308 . 373.44 374 309 貪 413.54 414 310 X h2n ★ 386.47 387 ^：： g85238.doc 106- 200406392 實例 R2 分子 MS (ESI) 編號 量 M+l HO、 311 XX ★ 387.46 388 85238.doc -107- 200406392 類似方法B)、C)或D)亦製備下列化合物：
實例 編號‘ R2 分子量 MS (ESI) M+l 312 Η。 .Τ1 ★ 399.47 400 313 ΟΗ - ★ 401.44 402 314 kX * 411.52 412 315 H〇Y^n OC ★ 421.48 422 δ ϊ 85238.doc -108 - 200406392 實例編號 分子量 MS (ESI) M+l 316 453.44 454 317
418.54· 419
422.46 423 319
423.46 424 320
360.39 361 321
395.48 396 322
405.48 406 85238.doc 109- 200406392 實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 323 1 /Ν&quot;τ 脅 398.49 399 324 h13c〆。' a * 455.58 456 325 HO c 399.47 400 326 貪 405.48 406 327 HNX^ X 394.45 395 328 a 395.44 396 329 、N 貪 357.39 358 〇 ib 85238.doc 110- 200406392 實例編號 R2 :- 分子量 MS (ESI) _ M+l 330 脅 360.39 361 331 〇 * ^ X 406.46 407 332 u 406.46 407 333 丫 、人 X 俞 413.45 414 334 Cl A 419.89 420 335 Γ^Ι Q\* 431.51 432 336 X 371.42 372 85238.doc 111 · 200406392 實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 337 - Η ★ 446.53 447 338 &quot;XX ★ 386.43 387 339 - 、 食 440.52 441 340 357.39 358 341 -α0χχ 脅 447.51 448 342 * 397.50 .398 IS 85238.doc -112- 200406392 實例編琴^ : R2 分子量 MS (ESI) M+l 343 h2n〆 ★ 370.43 371 344 0 ★ • 434.31 435 345 _ fr 〇 ]l ★ 459.52 460 346 貪 463.53 464 347 OH —s 〇、 415.47 416 348 • 1 〇\ 0 \ 貪 385.44 386 349 -N * 359.41 360 85238.doc -113 - 200406392 實例編號 4 R2 分子量 MS (ESI) M+l 350 -— 0 HvvVi 0 音 456.48 457 351 HOv Χκ * 371.42 372 85238.doc -114- 200406392 類似方法B)、C)或D)亦製備下列化合物：
實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 352 HO. XX 责 435.50 436 353 OH XX 禽 437.47 438 354 脅 447.56 448 355 Q ΝΗ &gt;;α * 547.61 548 85238.doc -115 200406392 實例編號 分子量 MS (ESI) M+l 356
457.51 458 357
XX 489.47 490 358
471.54 472 HO、 359
Cl
441.89 442 360 458.50 459
OH 361
532.52 533 85238.doc -116- 200406392 實例編號 分子量 MS (ESI) M+l 362
473.59 474 363 396.43 397 364
431.51 432 365
510.62 511 366
XX 434.52 435 367 481.53 482 368
483.55 484 85238.doc 117- 200406392
85238.doc 118- 200406392
85238.doc 119- 200406392 類似方法B)、C)或D)亦製備下列化合物 η
〇 實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 381 k) \ 貪 413,54 414 382 〇 脅 465.55 466 383 Xi F | FV^ F \ 脅 476.48 477 384 \ v° 0么、 Η * 503.60 504 85238.doc -120- 200406392 1實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 385 362.41 363 386 ★ 397.50 398 387 &quot; ' Η (X 476.60 477 388 1 /Ν\ 0 \ if 400.50 401 389 '-α * 361.42 362 390 、〆 〆 ό 447.51 448 391 N 。鐵 貪 464.57 465 85238.doc 121 - 200406392 實例編號 R2 分子量 H13cr 392 457.59 MS (ESI) M+l 458 HO、 393 α. 401.49 402 394 ，：
407.49 395 a 364.45 365 396
HN
396.47 397 397
Q NH&gt;ca 397.46 514.59 398 515 85238.doc 122 200406392
85238.doc -123 - 200406392
85238.doc -124- 200406392 類似方法B)、C)或D)亦製備下列化合物：
實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 414 H。 V 脅 415.51 416 415 -Q NH * 527.62 528 416 脅 434.58 435 417 438.51 439 L ‘u. 8523 8.doc -125 - 200406392 實例編號 分子量 418 405.45 MS (ESI) ιΜ+1 406 419
453.60 454 420 ^
411.52 412 421
421.52 422 422
490.63 491 423
XX 414.53 415 424
497.62 85238.doc -126- 200406392 實例編號 分子量 MS (ESI) M+l 425
375.45 376 426
Ok 471.62 472 HO、 427 a 415.51 416 428
HN—-N
413.46 414 429
410.50 411 430
411.48 412 431 415.47 416 85238.doc -127- 200406392 實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 432
NH 528.61 529 433
Ca 373.44 374 434
422.51 423 435 376.44 377 436
422.51 423 437 cc 422.51 423 438
462.57 463 85238.doc -128- 200406392 實例編號 ..--4 ____ 〜· R2 分子量 MS (ESI) M+l 439 CX * 456.56 457 440 Κ 373.44 374 441 - :ex〆 α * 463.56 464 85238.doc -129- 200406392 類似方法C)或D)亦製備下列化合物：
實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 442 NH * 499.57 500 443 .0 V OH 、人* 410.45 411 444 1 CX * 386.47 387 445 -认 貪 347.40 348 85238.doc -130- 200406392
85238.doc 131 - 200406392
實例編號 一 R2 分子量 MS (ESI) M+l 453 _ Cl 也. 394.45 395 454 f J) cc 394.45 395 455 &quot; &quot;XX ★ 374.42 375 456 〇 Λ XX 428.51 429 457 A. 345.38 346 458 ♦ 373.43 374 459 kX # 387.46 383 85238.doc 132- 200406392 實例編號 R2 分子量 MS (ESI) M+l 460 s, 1 * 399.51 400 461 ★ '406.53 407 462 - F X \ * 462.45 463 463 \ V0 _々人 Η ， 489.58 490 464 /〇、Ν Ηλ 348.38 349 465 HS、 0 k .. 貪 375.47 376 466 a \ 401.44 402 85238.doc -133- 200406392 實例編號 分子量 MS (ESI) M+1 467 H〇Y^«
444.47 445
HN
382.44 383
447.51 448 470
383.47 384 471
394.45 395 472
OH
359.40 360 849 85238.doc 134- 200406392 實例編號 ^ R2 分子量 MS (ESI) M+l 473 0 ★ 435.50 436 474 h2n^ 3 \ 禽 358.42 359 475 .HOr〇 401.44 402 476 H〇ij 1 401.44 402 477 ηλ έ 405.41 406 478 〇 C 415.47 416 85238.doc -135- 200406392 實例479 3 (E或Z)H-(3-乙基-5-(Ε/ΖΗ[4_(3♦林_4备丙基胺基^甲 酿基）-苯基胺基]-亞甲基}-4-氧代”塞以_2_亞基）_乙酸乙酉旨
首先，0.018¾升二乙胺及42¾克丁 BTU之〇·5毫升DMF溶 液添加至39笔克貫例25)所述化合物之1毫升懸浮液中 。接著添加19毫克N-(3-胺基丙基）_嗎啉之〇·5毫升DMF。混 合物在室溫搖晃隔夜。蒸發溶劑且所得粗產物藉111&gt;1(：：純化 。獲得11毫克之pH-有關之5-(E/Z)-異構物之標題化合物。 H-NMR (DMSO-d^)! 5=1.32-1.48 (6H); 1.77-1 90 (2H)* 2.52-2.68 (6H); 3.58 (2H); 3.70-3.80 (4H); 4.23-4.35 (2H); 4.40-4.50 (2H); 7.1 (2H); 7.85 (2H); 8.03 (1H); 9.00 (1H); 11.65 (1H) ppm 〇 實例480 (E或Z)-裹基-{5-(E/Z)-[(4_{[(2 -二甲胺基，乙基）_甲基胺基 甲酿基]-甲基]-苯基胺基）-亞甲基]-3 -乙基-4 -氧代- τι塞吐咬 -2-亞基卜乙酸乙酉旨 -136- S4 ) 85238.doc 200406392
類似實例479所述方式 構物之標題化合物。 製備25毫克之pH-有 關之5-(E/Z)-異 2·80,2·88 (6H); 4.18^4.30 (4H); ^-NMR (DMSO-d6)： 5=1.20-1.32 (6H)； 3.05 (3H); 3.20-3.26 (2H); 3.58-3.73 (4H)； 7.21 (2H); 7.28 (2H); 8.18 (1H); 8.87 (1H); l〇.53 〇H) ppm 實例481 (e或z)m&gt;({H2_(2-二甲胺基]山二甲基乙基胺基甲
酿基）-乙基]-苯基胺基卜亞甲基）_%乙基_4_氧代-嘧唑啶_2_ 亞基]-乙酸乙酉旨 A
類似實例479所述方式，製備17毫克之pH-有關之5_(E/Zi_ 異構物之標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6)； §=〇.90 (6H); 1.20-1.32 (6H); 2.65-2.90 (10H)，3.03 (2H); 4.19-4.31 (4H); 7.17-7.29 (4H); 7.28 85238.doc -137- 200406392 (2H); 8.18 (1H); 8.80 (1H); 10.50 (1H) ppm。 類似Mi製備下列化合物：
實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l】+ 482 : ~丫〇 1 C!\J\ XX 貪 492.00 493 483 丫0 XX 貪 ί 534.03 535 484 Ό cs^k XX. 532.06 533 485 ★ .518.04 519 85238.doc -138- 200406392
實例 編號 一 R2 分子 量： MS (ESI) [M+l]+ 486 Η C，\^ f° X 534.08 535 487 i ΗΝγ〇 --· ；'Ό 、* 534.08 535 488 〇 Η C，V^ f° X 貪 548.06 549 489 (I Η αχ f X 532.06 533 490 η η f Λ it 546.09 547 85238.doc 139- 200406392 實例 編號 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ ΥΊ
I/O 491 c,xx 560.12 561
N
492 clOk 561.10 562
493
560.12 561 494
560.12 561 495 I σΝ&gt; 568.10 569 85238.doc 140- 200406392
實例 編號 496 497 498 499 500 85238.doc R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+
141 520.05 521 506.02 507 562.13
561.10 563 521 562 200406392 實例 編號 — R2 分子 量 ： MS (ESI) [M+l]+ 501 CO 丫。 \ 504.99 506 502 1 0 _ H TJ 485.61 486 503 Η υ 527.64 528 504 Γί ι Η C \ 525.67 528 505 Η k 511.64 512 506 〇 527.69 528 85238.doc 142- 200406392
85238.doc 143- 200406392 實例 編號 一 R2 分子 量： MS (ESI) [M+l]+ 514 〇 \ 553.72 554 515 1 H U L 561.70 562 516 i 〇 H 1 513.66 514 517 | 0 1 XX 499.63 500 518 555.74 556 519 H u 513.66 514 144- 85238.doc 200406392
521
498.60 499 522 523
485.61 486 527.64 528 524
〇
525.67 528 • 525
511.64 512 85238.doc -145 200406392
85238.doc 146- 200406392
85238.doc -147- 200406392 實例編號 539
540
498.60 499 541
457.55 458 542
499.59 500 543
497.62 498 544
483.59 484 85238.doc -148- 200406392 實例 編號 R2 〇 分子 量- 545
K
499.63 iMS (ESI) [M+l]+ 500 546
,Ν、 〇
499.63- 500 547 ff
497.62 498 548 〇
511.64 512 549 525.67 526 550 Ο
526.66 527 551
525.67 526 85238.doc 149- 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 552 〇
525.67 526 553
555
471.58 472
85238.doc -150- 200406392 實例 編號 R2 分子 量： MS (ESI) [M+l]+ 558 HO u. ★ 526.66 527 559 cn u. * 470.55 471 560 — Η 1 1 丫0 XX 禽 471.58 472 561 〇〜 Η …丫0 XX ★ 513.62 514 562 0〜 Η 义丫〇 Ό. -* 511.64 512 563 Ό〜 Η ，Ν\^° XX 貪 497.62 498 85238.doc 151 - 200406392 實例 編號 R2 分子 量： MS (ESI) [Μ+1Γ 564 —)Η 夕0 * 513.66 514 565 * 513.66 514 566 θΝ Η \ * 527.64 528 567 〇 Η Ό \ * 511.64 512 568 η Η Ν V \ 會 525.67 526 Λ: 85238.doc -152- 200406392
實例 編號 / R2 分子 量 MS (ESI) [Μ+1Γ
569
539.70 540
571 539.70 540
573 547.68 548
85238.doc 153- 200406392 實例 編號 574 R2
分子 量 MS (ESI) [M+1 疒 499.63 500 575
541,71 542 ★
85238.doc 154- 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 579 一 1 i ? * 492.00 493 580 〇,又 ό 534.03 &gt; 535 581 :'0〜hA Cl ό \ 貪 532.06 533 582 Cl 禽 518.04 519 583 人 Cl ό \ 貪 534.08 535 584 八 * 534.08 535 585 人 CI 6 \ 脅 548.06 549 85238.doc 155 - 200406392 實例 編號 R2 分子 量_ MS (ESI) [M+l]+ 586 —- 0 &lt;〇|Ν^^ίί 人 Cl 6 \ + 532.06 533 587 O H ' Cl 6 # 546.09、; 547 588 560.12 561 589 1 I H 0 561.10 562 590 一 0 Cl \ 貪 560.12 561 591 〇 6k 560.12 561 592 ΐΓ^Ι 〇 Cl 會 568.10 569 85238.doc 156- 200406392 實例 編號 _ R2 分子 量： MS (ESI) [M+l]+ 593 —J一&amp; Cl 6. * 520.05 521 594 人 Cl ό 506.02 - 507 595 - 1 Cl ό 562.13 563 596 ά. 520.05' 521 597 H〇\ ^ 0 C! 〇Η。 貪 561.10 562 598 οτΛ χ 6 \ 貪 504.99 506 85238.doc 157- 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [Μ+1Γ 599 ΊΑ 貪 471.58 472 600 Ο^Λ Η … （ 脅 513.62 514 601 0〜入 X ★ 511.64 512 602 Ο^Λ Η X * 497.62 498 603 」Ηί 貪 513.66 514 85238.doc 158- 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 604 —Μ 八0 * 513.66 514 605 〇0 H( 貪 527.64 528 606 、 〇 O H, ( * 511.64 512 607 O v ( ★ 525.67 526 608 力 H| 貪 539.70 540 85238.doc -159· 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 609 V 〇 /Ο Η ( * 540.69 541 610 〇 J H) 1 貪 539.70 540 611 o y X 食 539.70 540 612 C Ί 〇 人 1 H r 脅 547.68 548 613 H X 貪 499.63 500 ：.y： 85238.doc -160- 200406392 實例 編號 R2 分子 量- MS (ESI) [M+l]+ 614 X 禽 485.61 486 615 1 X 禽 541.71 542 616 Η Vj &quot;S 禽 499.63 500 617 Η〇\/ 1 X 貪 540.68 541 618 cr^ X 脅 484.57 485 85238.doc -161 - 200406392 實例 編號 R2 分子 量： MS (ESI) [M+l]+ 619 、* 503.65 504 620 0 \ 545.68 · 546 621 0 \ 543.71 544 622 0 、* 529.68 530 623 〇 乂 H 545.73 546 624 /N\ 、 X 545.73 546 625 X ‘ 559.71 560 c7〇 85238.doc -162- 200406392 實例 編號 一 R2 分子 量： MS (ESI) [M+l]+ 626 543.71 544 627 u H XX. 557.74 . 558 628 jO—^Ck. 571.76 572 629 572.75 573 630 Ο Η Χα, 571.76 572 631 〇一入XX 571.76 572 oi'i: 85238.doc -163- 200406392 實例 編號 R2 分子 量_ MS (ESI) [M+l]+ 632 —α 'H 1 X 579.74 580 633 Xl 531.70 ' 532 634 0 \ 517.67 518 635 -ϊ 0 \ 573.78 574 636 € 531.70 532 637 HC S 0 人 ， 572.75 573 372 85238.doc 164- 200406392 實例 編號 R2 聲- 分子 量： MS (ESI) [M+l]+ 638 _ 0 &gt; 516.64 517 639 、 ★ 475.54 - 476 640 一 ' Η 6 \ ★ 517.58 518 641 6 \ 禽 515.61 516 642 * 501.58 502 643 产人 J Η Λ ♦ 517.62 518 644 入 、 X 貪 517.62 518 85238.doc •165- 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 645 —V 〇 ό * 531.61 532 646 6 k:, ★ 515.6.1 \ 516 647 :◦ Η Ί ά \ ， 529.63 530 648 xr^dk 543.66 544 649 - 0 广人 ό k 544.65 545 650 人 6 \ 禽 543.66 544 651 0^¾ \ 會 543.66 544 涵 ^ 85238.doc 166- 200406392 實例 編號 R2 分子 量 MS (ESI) [M+l]+ 652 Ό 〇 1 H I 6. 貪 551.64 552 653 * 503.60' 504 654 :人 έ 1 ★ 489,57 490 655 一 1 ά ★ 545.68 546 656 食 503.60 504 657 H% 0 ΛΛ A 544.65 545 85238.doc 167- 200406392 實例 編號 分子 量 MS (ESI) [M+l]+
85238.doc -168 - 200406392
373 85238.doc 169- 200406392
S?3· 85238.doc -170- 200406392 實例 編號 R2 分子 量- MS (ESI) [M+l]+ 678 —一- 〇 520.61 521 679 * 499.63 500 680 541.67 542 681 U XX ★ 539.70 540 682 貪 525.67 526 683 、H ★ 541.71 542 684 、〇^ HNr^r^ ° 會 541.71 542 85238.doc -171 - 200406392 實例 編號 R2 分子 量： MS (ESI) [M+l】+ 685 一Ο. Η \ 脅 555.70 556 686 Ο Η 539.70 , 540 687 Π Η 禽 553.72 554 688 567.75 568 689 Η 〇 568.74 569 690 〇 Η \ 貪 567.75 568 691 〇 Η * 567.75 568 85238.doc -172- 200406392 實例 編號 R2 分子 量： i\IS (ESI) [M+l 疒 一 692 1 Η 575.73 576 693 * 527.69 528 694 513.66 514 695 1 - 〇 ★ 569.77 570 696 527.69 528 697 0 貪 568.74 569 85238.doc -173 - 200406392 實例 編说 _ R2 分子 量- MS (ESI) [M+lf 698 Q Η ° 貪 512.63 513 實例699 (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(7-羥基-萘·κ基胺基 &gt;亞甲 基]-4-氧代—塞唆淀_2_亞基}-乙酸乙酯 =
類似實例1方法Β，自98毫克實例c)所述物質及52·5毫克7_ 羥基-1-苯基胺獲得91·8毫克產物。 W-NMMDMSO-c^，與1^03儲存，主要異構物）：δ=1 13_ 1.35 (6Η)，4·08-4·39 (4Η)，7·16 (1Η)，7.23-7.38 (3Η)，7.73 (1Η)，7·84 (1Η)，8·05 (1Η)，9·99 (1Η)，1〇·57 (1Η) ppm。 _ 實例700 (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(5-羥基U-基胺基）-亞甲 基]-4-氧代&lt;塞唑啶-2-亞基卜乙酸乙酯 —
類似實例1方法B，自98毫克實例c)所述物質及47.8毫克5- Λ 85238.doc -174- 200406392 羥基-2-萘基胺獲得111毫克產物。 iH-NyRJDMSO-dS，與1^03 儲存，主要異構物）：S=1 % (3H)，1.27 (3H)，4.18-4.34 (4H)，6·76 (1H)，7.22-7.35 (2H) 7·44 (1H)，7·70 (1H)，8_10 (1H)，8·36 (1H)，10.11 (1H)，10.70 (1Η) ppm 〇 實例701 (E或Ζ)-(5-(Ε/Ζ)-{[4-(2-羧基-乙基胺基甲醯基）_苯基胺基 亞曱基}-3-乙基-4-氧代-嘧唑啶-2-亞基）-氰基乙酸乙酯=
類似實例1方法Β，自98毫克實例c)所述物質及68.7毫克 3-(4-胺基芊胺基）_丙酸獲得U1毫克產物。 ΐΗ-ΝΜη(〇Μ30-(1ό，與 K2C03儲存，主要異構物）：δ=1 24 (3Η)，1·27 (3Η)，2.46-2.54 (2Η)，3.38-3.50 (2Η)，4·18-4·31 (4Η)，7·37 (2Η)，7·83 (2Η)，8·27 (1Η)，8·46 (1Η)，1〇·6 (寬， 2Η) ppm ο 實例702 (Ε或Ζ)-{5-(Ε/Ζ)-[(4-羧基甲基硫烷基-苯基胺基）_亞曱基] -3-乙基-4-氧代-p塞唑啶_2_亞基卜氰基乙酸乙酯 —
類似實例1方法B，自98毫克實例c)所述物質及60.5毫克 85238.doc -175- 200406392 (4-胺基苯基硫基）-乙is»獲仔112¾克產物。 iH-NMRCDMSO-dS，與尺2€〇3儲存，主要異構物）：s=1.24 (3H)，1,27 (3H)，3·74 (2H)，4.16-4.32 (4H)，7.25-7.41 (4H)， 8.18 (1H)，10.54 (1H)，12·74 (1H) ppm。 實例703 (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(Ε/Ζ)-[(1Η-吲哚-6-基胺基）-亞甲基] -4-氧代-嘧唑啶-2-亞基}-乙酸乙酯
類似實例1方法B，自98毫克實例c)所述物質及43.6毫克 1H4I哚-6-基胺獲得81.6毫克產物。 iH-NMR(DMSO_d6，與〖2(：03儲存，主要異構物）：！ ·24 (3H)， 1·26 (3H)，4.15-4.32 (4H)，6·42 (1H)，7·08 (1H)，7·33_7.43 (2Η)，' 7.47 (1Η)，8·19 (1Η)，10.59 (1Η)，11·14 (1Η) ppm。 實例704 (Ε或Ζ)_氰基-{3 -乙基-5-(Ε/Ζ)-[(3-羥基-4-甲基-苯基胺基）_ 亞曱基]-4-氧代塞唆淀-2-亞基}-乙酸乙酉旨
類似實例1方法Β，自98毫克實例c)所述物質及4〇·6毫克^一 月i基-2-甲基本g分獲得§9.9毫克產物。 iH-NMI^DMSO-dS，與^⑶;儲存，主要異構物）：㈣24 85238.doc -176- 200406392 (3Η)，1·26(3Η)，2·07(3Η)，4.16-4·29(4Η)，6·66(1Η)，6·71-(1Η)，7,(1Η)，8·〇4 (1Η)，9.56 (1Η)，1〇·49 (ΙΗ) ppm。 實例705 (E或Z)-氰基·{、乙基-5-(E/z)_[(3_羥基_4_甲氧基-苯基胺基） -亞甲基]-4-氧代塞峻矣_2_亞基}_乙酸乙酯
類似實例1方法B，自98毫克實例c)所述物質及46 〇毫克孓 胺基-2-甲氧基_苯酚獲得88 〇毫克產物。 H-NMR (DMSO-d6，與 K2C03儲存，主要異構物）：24 (3H)，1·26 (3H)，3·75 (3H)，4·16-4·30 (4H)，6.67-6.79 (2H)， 6.90 (1Η)，8·02 (1Η)，9·31 (1Η)，1〇·42 (1Η) ppm。 實例706 (E或Ζ)-{5-(Ε/Ζ)-[(4-溴-苯基胺基）_亞甲基]-3-乙基-4-氧代- 噻唑啶-2-亞基}-氰基乙酸乙酯
類似實例1方法B，自98毫克實例c)所述物質及56.8毫克本 溴-苯胺獲得90.7毫克產物。 h-NMR (DMS〇-d6，與 K2C03儲存，主要異構物）：8=1.2^4 (3H)，1·26 (3H)，4.17-4.31 (4H)，7·29 (2H)，7.52 (2H)，8.18 (1Η)，10.55 (1Η) ppm 〇 85238.doc -177- 200406392 實例707 (E或Z)-_|氰1[3.乙基·4·氧代冬(£/2).口井士基胺基亞甲 基）-嘧唑啶-2-亞基]-乙酸乙酯
類似貫例1方法Β，自196毫克實例c)所述物質及1〇6毫克 酞_-5-基胺獲得172毫克產物。 = H-NMR(DMSO-d6’ 與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ=1·26 (3Η), 1.27 (3Η), 4.17-4.35 (4Η), 7.84-8.06 (3Η), 8.21 (1Η), 9·68 (1H)，9·94 (1H)，1〇·89 (1H) Ppm。 ’ 實例708 (E或 ZH氰基-{3-乙基-5-[(2-甲基-1，3-二氧代 _2,3-二氫·1H_ 異吲哚-5-(E/Z)-基胺基）-亞甲基]-4-氧代-嘍唑啶亞基卜 乙酸乙酯
類似貫例1方法B ’自9 8毫克貫例c)所述物質及$ $ 〇毫克* 胺基甲基酞醯亞胺獲得108毫克產物。 _ iH-NMR (DMSO-d6，與 K2C03儲存，主要異構物）· δ=1 % (3Η)，1·28 (3Η)，3·05 (3Η)，4.16-4.37 (4Η)，7·67 (1Η)，7·7’2 (1Η)，7.79 (1Η)，8·29 (1Η)，1〇·57 (1Η) ppm 〇 實例709 85238.doc -178- 200406392 (E或ZH氰基-{3•乙基_5_(e/zh(5_甲基.[…]三峻-3 基胺基)—-至甲基Μ-氧代雀唑咬丄亞基卜乙酸乙酯
類似只例1方法Β，自98.0毫克實例c)所述物質及32·4毫克 3-胺基-5-甲基-1，2,4-三唑獲得95·〇毫克產物。 ^-NMRCDMSO-dS，與ΚΚ〇3儲存，主要異構物）：§ = 1乏3 (3H)，1.26 (3H)，2·33 (3H)，4·23 (4H)，8·30 (1H)，11·31 (1H)， 13.39 (1Η) ppm 〇 實例710 (E或Z)_[氰基_{3_乙基-5-(E/Z)-[(lH_吲唑-5-基胺基）_亞甲基] -4-氧代-τι塞竣淀-2-亞基}-乙酸乙酉旨
類似實例1方法B，自98.0毫克實例c)所述物質及43.9毫-克 5 -胺基4卜坐獲得1 〇 1毫克產物。 iH-NMRCDMSO-dS，與尺20：〇3 儲存，主要異構物）：δ=1.25 (3Η)，1·26 (3Η)，4.23 (2Η)，4.25 (2Η)，7.37 (1Η)，7·55 (1Η&gt;， 7·68 (1Η)，8·04 (1Η)，8·23 (1Η)，10.62 (1Η)，13.09 (1Η) ppm。 實例711 (E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-(E/ZH(lH-吲唑-7-基胺基）-亞甲基] -4-氧代-嘍唑啶-2-亞基卜乙酸乙酯 85238.doc -179- 200406392
類似實例1方法B ’自148·2毫克實例c)所述物質及146·5毫 克7-胺基⑼唑獲得64.0毫克產物。 h-NMMDMSO-dS，與仏⑶；儲存，主要異構物）：扣丨25 (3H)，1·26 (3H)，4·14_4·35 (4H)，6.99-7.18 ⑽，7·31 (1H)， 7.44-7.63 (1Η)? 8.07-8.30 (2Η), 10.20 (1Η)? 13.04 (1Η) ppm^ 實例712: (E 或 Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(l -氧代 _2,3_ 二氫 •1H-異啕哚-4-基胺基）-亞甲基]-嘍唑啶亞基卜乙酸乙酉旨
類似實例1方法B，自101愛克實例c)所述物質及2〇〇毫克 4-胺基-2,3·二氳異啕哚-1-酮獲得214毫克產物。 iH-NMRCDMSO-dG，與 K2C03 儲存，主要異構物）：g=i η (3H)5 1.17 (3H), 4.04-4.22 (4H), 4.38 (2H), 7.31-7.44 (3H), 8.07 (1H)，8·56 (1H)，10·26 (1H) ppm。 實例713 _ (E或Z)-氰基-{3 -乙基-4·氧代-5-(Ε/Ζ)-[(1-氧代- i，2_二氫-異: p奎淋-5-基胺基）-亞甲基]-p塞峻淀-2-亞基卜乙酸乙gg
ϋ; 85238.doc - 180 - 200406392 類似實例1方法B，自111毫克實例c)所述物質及204毫克… 5-胺基異喳啉-1_酮獲得284毫克產物。： iH-NMRCDMSO-dS，與 K2C03 儲存，主要異構物）··δ = 1·23 (3Η)，1·25(3Η)，4·13-4·30(4Η)，6·74(1Η)，7·26(1Η)，7·43-7·63 (2Η)，8·00-8·11 (2Η)，10.50 (1Η)，11.41 (1Η) ppm。 實例714 (E或Z)-[[5-(E/Z)-({4-[2-(4-胺基-苯基）-乙基]-笨基胺基}靖亞 甲基）-3 -乙基-4-氧代-P塞σ坐淀-2-亞基]-氰基乙酸乙醋 一
類似實例1方法Β，自296毫克實例c)所述物質及212毫克 4,4’-伸乙基二苯胺獲得178毫克產物。 H-NMR (DMSO-d6 ’與Κ2〇〇3儲存，主要異構物）：δ=1·24 (3Η)，1·26 (3Η)，2.71 (4Η)，4.14-4.32 (4Η)，4·82 (2Η)，6.47 (2Η)，6·85 (2Η)，7·10-7·25 (4Η)，8·18 (1Η)，10.51 (1Η) ppm。 實例715 (E或Ζ)-[(5-(Ε/Ζ)][4-(4-胺基·爷基）_苯基胺基]-亞甲基卜3_ 乙基-4-氧代-Ρ塞唑啶-2-亞基）-氰基乙酸乙酯 一
類似實例1方法Β，自980毫克實例c)所述物質及654毫克 831 85238.doc -181 - 200406392 雙-(4-胺基苯基）-甲烷獲得1β24克產物。 H-NyR〈DMS〇-d6 ’與K2CO3儲存，主要異構物μ (3H)，1·27 (3H)，3.70 (2H)，4.15-4.30 (4H)，4·88 (2H)，6·49 (2Η)，6.86 (2Η)，7·16 (2Η)，7·24 (2Η)，8·15 (1Η)，10.52 (1Ii) ppm 0 實例7 1 6 (E或Z)-[散基- [3 -乙基- 5- (E/Z)-({4-[4_(3 -乙基-硫月尿基)_爷其] -冬基胺基}-亞甲基）-4-氧代-ϊτ塞吐淀-2-亞基]-乙酸乙酿 -
17.5微升異硫代氰酸乙酯添加至89·7毫克實例715製備之 化合物於〇·1毫升DMSO之溶液中，並在25°C攪拌18小時。 接著與8毫升乙醇混合，加熱至50。〇，在G4-熔料中過滤並 以乙醇再度清洗。真空乾燥後，獲得66 〇毫克所需產物。 iH-NMRpMSO-dd，與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ=ΐ.〇9 (3Η)，1·24 (3Η)，1·26 (3Η)，3·46 (2Η)，3·87 (2Η)，4.15-4.30 (4H)，7.08-7.34 (8H)，7·66 (1H)，8·17 (1H)，9·36 (1H)，10.52 (lH)ppm〇 實例717 (E或 Z)-[氰基 _[3-乙基-4-氧代-5-(e/Z)-({4-[4-(3-苯基-脲基）ί 基]-苯基胺基卜亞甲基）-ρ塞吐淀亞基]-乙酸乙酯
S3-2- 85238.doc -182- 200406392 類似實例716，自89·7毫克實例715所述物質及2丨.7微升異.. 氰酸苯雙獲得92.0毫克產物。 ： iH-NMR (DMSO-d6，與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ=1.24 (3Η)，1·26 (3Η)，3.85 (2Η)，4.16-4.30 (4Η)，6·95 (1Η)，7.13 (2Η)，7.17-7.32 (6Η)，7.36 (2Η)，7.43 (2Η)，8·17 (1Η)，8.59 (2H)，10·53 (1H) ppm ο 實例718 (E或Z)-[氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[4-(3-甲氧基甲基-脲基）_ +基]-苯玉胺基卜亞甲基）-4 -氧代-P塞吐-2-亞基]-乙酸乙酉旨
類似實例716，自89·7毫克實例715所述物質及17·4微升異 氰酸甲氧基甲酯獲得85.0毫克產物。 (DMSO-d0，與尺2(：03 儲存，主要異構物）：δ=1·24 (3Η)，1·26 (3Η)，3.18 (3Η)，3.82 (2Η)，4.16-4.29 (4Η)，4.50 (2Η)，6·91 (1Η)，7.09 (2Η)，7·18 (2Η)，7.24 (2Η)，7·32 (2Η)， 8·16 (1Η)，8·56 (1Η)，10,52 (1Η) ppm。 實例719 ' (E或Z)-[氰基_[3_乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[4-(3-苯基硫脲 基）-苄基]•苯基胺基}-亞甲基）-p塞吐淀-2-亞基]-乙酸乙酯
’二85238.doc -183 - 200406392 類似實例716，自89.7毫克實例715所述物質及24·0微升異- 氰酸苯孽獲得91.0毫克產物。 ： iH-NMRpMSO-dG，與1^2(：〇3儲存，主要異構物）：δ=1.24 (3Η)，1·26(3Η)，3·88(2Η)，4·17·4·30(4Η)，7.14(1Η)，7·15- 7.41 (9Η)，7·46 (2Η)，8.17 (1Η)，9·73 (2Η)，1〇·53 (1Η) ppm。 實例720 (E或Ζ)-[氰基-[5-(E/Z)-({4-[4-(3-乙氧基羰基甲基-脲基 &gt; 苄 基l·苯基胺基卜亞甲基）-3-乙基-4-氧代-嘧唑啶-2-亞基]，乙 酸乙酯/
類似實例716，自89.7毫克實例715所述物質及23.0微升異 氰酸酯基乙酸乙酯獲得106毫克產物。 iH^NMRCDMSO-dS，與 K2C〇3 儲存，主要異構物）：δ=1.24 (6Η)，1·26 (3Η)，3·78-3·89 (4Η)，4·10 (2Η)，4.17-4.30 (4Η)， 6·39 (1Η)，7·07 (2Η)，7·18 (2Η)，7·24 (2Η)，7·30 (2Η)，8:17 (1Η)，8.71 (1Η)，10·51 (1Η) ppm。 丨 實例721 (E或Z)-[2-氰基-2-(3 -乙基-4-氧代- 5-(E/Z)-苯基胺基亞甲基^ 噻唑啶-2-亞基）-乙醯胺基]-乙酸乙酯
85238.doc -184- 200406392 6〇·0*克參考例x製得之酸溶於〇·75毫升二甲基甲醯胺並 與67.1Φ 克—TBTU及21.1毫克三乙胺在25°C攪:拌30分鐘。接 著添加26.2耄克甘胺酸甲酯鹽酸鹽，並在25°C攪拌20小時。 以200笔升乙酸乙酯稀釋，以2〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌 1次及以20毫升飽和氯化鈉溶液洗滌1次。以硫酸鈉乾燥及 過濾後，於真空中蒸發濃縮。所得粗產物藉厚層層析以己 烷/乙酸乙酯1:1純化。此方法中獲得251毫克所需產物。 iH-NMR (DMSO-d6，與 K2C03 儲存，主要異構物）· S=1 (3H)，3·65 (3H)，3·91 (2H)，4·24 (2H)，7.07 (1H)，7.26-7.40 (4Η)，8·06 (1Η)，8.12 (1Η)，10.34 (1Η) ppm。 實例722 (E或Z)-[2-棄基-2-(3 -乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基胺基亞甲基· 遠峡淀-2-亞基）-Ν-ρ比淀-3-基甲基-乙酸胺
類似實例721，自60毫克實例XX)所述之酸及22.6毫克3_吡 啶甲基胺獲得47.3毫克產物。 W-NMMDMSO-dS，與 K2C03儲存，主要異構物）：δ=1 25 (3Η)，4.23 (2Η)，4.38 (2Η)，7·〇7 (1Η)，7.24-7.39 (4Η)，7·13 (1Η)，7.80 (1Η)，8·09 (1Η)，8·43 (1Η)，8·49 (1Η)，8·58 (1Η)，;: 10.29 (1H) ppm 0 實例723 (E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代_5-(E/z)_苯基胺基亞甲基一 -185 - 85238.doc 200406392 魂吐症-2-亞基）-N-(3-咪。坐-1-基-丙基）_乙醯胺
類似實例721，自60毫克實例XX)所述之酸及26.2毫克1-(3-胺基丙基）_咪唑獲得34.1毫克產物。 W-NMRpMSO-dS，與 K2C03儲存，主要異構物）· δ=1 25 (3Η)，1.93 (2Η)，3_17 (2Η)，3.97 (2Η)，4·23 (2Η)，6.90 ㈣， 7·05 (1Η)，7·20 (1Η)，7·24·7·39 (4Η)，7.66 (1Η)，7·78 (1Η)， 8.11 (1Η)，10.31 (1Η) ppm。 實例724 (E或Z)-[2-氰基-2-(3 -乙基·4-氧代-5_(e/Z)-苯基胺基亞甲基_ 口塞17坐淀-2 -亞基）-N - (4 -氣-卞基）-乙酿胺
類似實例721 ’自100耄克實例XX)所述之酸及43.6毫克4-氟字胺獲得122.3毫克產物。 iH-NMR (DMSO-d6，與 K2C〇3 儲存，主要異構物δ=;ι 24 (3Η)，4·23 (2Η)，4·32 (2Η)，7.06 ⑽，7·15 (2Η)，7.25-7.42 (6Η)，8·09 (1Η)，8·34 (1Η)，10.29 (1Η) ppm 〇 實例725 (E或Z)-[2-氰基_2-(3 -乙基-4-氧代_5-(E/Z)-苯基胺基亞甲基_ 違唑啶-2-亞基）-N-(3-嗎啉-4-基-丙基）_乙醯胺 85238.doc -186- 200406392 _ Ά攻，。。： ；\ 颌似只例721 ’自60毫克實例XX)所述之酸及30·1毫克4-(3_ 胺基丙基）-嗎ρ林獲得34 9毫克產物。 H-NMR (DMS〇-d6，與〖2(：〇3儲存，主要異構物）：δ吐24 (3Η)，1.64 (2Η)，2.27-2.39 (6Η)，3.25 (2Η)，3·61 (4Η)，4.22 (2Η), 7.05 (1Η), 7.22-7.39 (4Η), 7.76 (1Η), 8.10 (1Η), 10.30 (1Η) ppm 〇 實例726 (E或ZH2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基胺基亞甲基_ 嘧唑哫-2-亞基）-N-(2-嗎啉-4-基·乙基）_乙醯胺
類似實例Ml，自60毫克實例χχ)所述之酸及37·2毫克4_(2_ 胺基乙基）-嗎啉獲得37.2毫克產物。 iH-NMI^DMSOW，與〖2(：03儲存，主要異構物）：δ=1 24 (3Η)，2.35-2.47 (6Η)，3·30 (2Η)，3.57 (4Η)，4·22 (2Η)，7.06 (1Η), 7.24-7.40 (4Η)3 7.54 (1Η), 8.10 (1Η), 10.31 (1Η) ppm 〇 [ 實例727 (E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代_5-(E/z)_苯基胺基亞甲基_ 嘧唑啶-2-亞基）-N-[3-(2-氧代-吡咯啶_丨_基）_丙基]_乙醯胺 833 85238.doc -187- 200406392
類似實例721，自60毫克實例xx)所述之酸及29·6毫克 胺基丙基）-2 -峨p各淀嗣獲得3 6.7毫克產物。 iH-NMRQMSO-dS，與 K2C〇3 儲存，主要異構物）：s=i24 (3H), 1.65 (2H), 1.93 (2H), 2.23 (2H), 3.08-3.23 (4H), 3.28- 3.38 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.22-7.38 (4H), 7.66 (1H), 8.11 (ΐρ，10.30 (1H) ppm。 實例728 (E或Z)-[&gt;氰基-N-環己基-2-(3-乙基-4-氧代_5_(E/Z)_苯基胺 基亞甲基-遠α坐咬-2 -亞基）_乙驢胺
類似實例721，自60毫克實例XX)所述之酸及21.1毫克環己 基胺獲得24.4毫克產物。 - iH-NMR^MSO-dS，與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ=1.24 (3H)? 1.25-1.80 (10Η), 3.56-3.72 (1H)? 4.22 (2H)5 6.87 (1H), 7·07 (1H)，7.18-7.40 (4H)，8·08 (1H)，10.27 (1H) ppm。 — 實例729 (E或Z)-[4-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基胺基亞甲 基-遠吐咬-2-亞基）-乙驢胺基]-峰淀-1-複乙酉旨 833 85238.doc -188- 200406392
類似實例721，自60毫克實例xx)所述之酸及36·〇毫克4-胺 基哌啶-1-羧酸乙酯獲得41.2毫克產物。 iH-NMRpMSO-de，與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ=1·19 (3Η)，1·24 (3Η)，1·50 (2Η)，1·65-1·80 (2Η)，2·85 (2Η)，3·§4 (1Η)，3·96 (2Η)，4.04 (2Η)，4·22 (2Η), 7·05 (1Η)，7·19-7·43 (5Η)，8·11 (1Η)，10.29 (1Η) ppm 〇 實例730 (Ε或Ζ)-[2-氣基-2-(3 -乙基-4-氧代- 5-(Ε/Ζ)-苯基胺基亞曱基_ ρ塞吐咬-2-亞基）-N-(3-經基-丙基）_乙酸胺
颏似只例721，自100¾克貫例χχ)所述之酸及26·2毫克％ 胺基-1-丙醇獲得61·6毫克產物。 心叫刪⑽，與K2C〇3错存，主要異構物）：δ=ΐ 23 OH), 1.63 (2Η), 3.36 (2Η), 3.46 (2Η), 4.23 (2Η), 4.53 (IHi, 7.05 (1H), 7.20-7.38 (4H), 7.62 (1H), 8.10 (1H)j 10.29 (1H) ppm o 實例731 、5-斤/2)-苯基胺基亞甲基_ (E或Z)-[2 -棄基- 2- (3 -乙基-4 -氧代 85238.doc -189- 200406392 噻峻啶-2-亞基）-N-(4-甲氧基-苄基）_乙醢胺
α 類似實例721，自80·0毫克實例χχ)所述之酸及38.3毫克4-甲氧基苄基胺獲得35.7毫克產物。 h-NMR^DMSO-dS，與〖2(：03 儲存，主要異構物）：δ=1·23 (3Η)，3·73 (3Η)，4·22 (2Η)，4·27 (2Η)，6·88 (2Η)，7·04 (lri)， 7.20-7.3? (6Η)，8.06-8.23 (2Η)，1〇·28 (1Η) ppm。 實例732 (Ε或Ζ)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(Ε/Ζ)-苯基胺基亞甲基-遠嗤咬-2-亞基）-Ν-[&gt;(4-羥基-苯基）·乙基]-乙醯胺
類似實例721，自80.0毫克實例XX)所述之酸及38.3毫克 2-(4-羥基苯基）_乙基胺獲得19·4毫克產物。 iH-NMR (DMSO-d6，與 K2C03 儲存，主要異構物）：s=1.24 (3H)，2·67 (2H)，3·32 (2H)，4·21 (2H)，6·70 (2H)，6.88 (1Η&gt;，_ 7·〇1 (2Η)，7.13-7.38 (5Η)，8·15 (1Η)，9·18 (1Η)，10.32 (1Η):: ppm 〇 實例733 (E或Z)_[N-晞丙基_2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代_5_(E/Z)_苯基胺 3QI 85238.doc -190- 200406392 基亞甲基-噻唑啶-2-亞基）-乙醯胺
α 類似實例721，自80·0毫克實例χχ)所述之酸及16·0毫克烯 丙基胺獲得65.3毫克產物。 h-NMR (DMSO-d6，與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ=1·24 (3Η)，3.79 (2Η)，4.22 (2Η)，5·06 (1Η)，5·12 (1Η)，5·84 (lrf)， 7·03 (1Β)，7.19-7.37 (4Η)，7.65-7.76 (1Η)，8·12 (1Η)，10.29 (1H) ppm ο 實例734 (E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5 _(E/Z)-苯基胺基亞甲基一 遠唑啶-2-亞基）-N-(2-經基-乙基）-乙醯胺
類似實例721，自80.0毫克實例xx)所述之酸及17.1毫克乙 醇胺獲得15.1毫克產物。 115^]\411(〇]\/180-(16，與1^2€03儲存，主要異構物）：3：=1.22 (3H)，3·25 (2H)，3.46 (2H)，4·21 (2H)，4·73 (1H)，7·00 (1H·)， 7.10-7.39 (5H)，8·16 (1H)，10·32 (1H) ppm。 實例735 (E或Ζ)-[2·氰基-2-(3 -乙基-4-氧代- 5-(E/Z)-苯基胺基亞曱基一 口基哇咬-2-亞基）-N-(4-J^基-丁基）_乙酿胺 3Q2 85238.doc -191 - 200406392
類似實例721，自80.0毫克實例χχ)所述之酸及24.9毫克4-胺基-1-丁醇獲得57.9毫克產物。 i-NMR (DMSO-d6，與K2C〇3儲存，主要異構物）·· δ=1·22 (3Η)，1·37-1·56 (4Η)，3.17 (2Η)，3·40 (2Η)，4·21 (2Η)，4·39 (1Η)，7·01 (1Η)，7.12-7.39 (5Η)，8·15 (1Η)，10.27 (1Η) ρρηΓ。 實例736, (Ε或Ζ)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(Ε/Ζ)-苯基胺基亞甲基_ 口塞峻咬-2-亞基羥基-己基）-乙醯胺
類似實例721，自80.0毫克實例χχ)所述之酸及32.7毫克心 月；基-1-己醇獲得7毫克產物。 iH-NMRpMSO，，與 K2C03儲存，主要異構物):δ=1·16_ 1·53 (11Η), 3.15 (2Η), 3.38 (2Η)5 4.21 (2Η)3 4.34 (1Η)5 6.87 (1Η)? 7.01 (1Η), 7.14-7.40 (4Η)5 8.13 (1Η)? 10.28 (1Η) ppm 〇 實例737 (Ε或Ζ)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(Ε/Ζ)-苯基胺基亞甲基」 遠唑啶-2-亞基）_乙醯胺 ’
-192- 200406392 類似實例72卜自100毫克實例XX)所述之酸及0.1毫升適當· 之71^氨_^；；甲醇溶液獲得73.1毫克產物。 ： iH-NMR (DMSO-d6，與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ = 1.24 (3Η)，4·22 (2Η)，7·05 (1Η)，7·09_7·40 (6Η)，8·10 (1Η)，10.34 (1Η) ppm 〇 實例738 (E或Z)-[N-乙基-2-氰基-2-(3 -乙基-4-氧代-5-(E/Z)_苯基胺基 亞甲基塞峻淀-2_亞基）-乙酿胺 =
類似貫例721 ’自200毫克實例xx)所述之酸及ο.%毫升2M 乙胺之THF落液獲得144毫克產物。 H-NMR(DMSO-d6，與 K：2C03 儲存，主要異構物）：δ=1·〇7 (3Η)，、1.23 (3Η)，3.21 (2Η)，4·22 (2Η)，7·06 (1Η)，7.22-7.40 (4Η), 7.66 (1Η)，8·10 (1Η)，1〇·28 (1Η) ppm。 實例739 - (E或ZM氰基-(3-乙基氧代-5-(E/z)_苯基胺基亞甲基_嘧 口坐淀-2-亞基）-乙酸羥基-丙基酯
100毫克參考例X所製得之酸溶於1.25毫升二甲基甲固 與112毫&amp;则、34·5微升三乙胺、U)毫克4-NH 85238.doc -193 - 200406392 基P比咬及50.6微升1，3 -丙二醇混合，並在60至90°C間攪拌4 小時及查C攪拌16小時。以70毫升乙酸乙:酯稀釋及以1〇 毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌！次，以1〇毫升以硫酸洗滌1次 及以10耄升水洗條1次。以硫酸鋼乾燥及過滤後，真空蒸發 濃縮。所得粗產物藉矽膠管柱層析及己烷/〇-1〇〇%乙酸乙酯 /0-20%乙醇純化，依此方式獲得29 8毫克所需產物。 WNMRfDMSO-dS，與1^03儲存，主要異構物）：s=1.25 (3H)，1·79 (2H)，3.52 (2H)，4.19-4.31 (4H)，4·57 (1H)，7.10 (1Η)，7·2:9-7·41 (4Η)，8.21 (1Η)，10.55 (1Η) ppm。 實例740 (E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5_(E/Z)_苯基胺基亞甲基^塞 唑啶-2-亞基）-乙酸-2-(2-羥基_乙氧基乙酯
通似貝例739，自1 〇〇耄克實例χχ)所述之酸及“ο微升二 乙二醇獲得59.6毫克產物。 iH-NMMDMSO-dS，與匕2〇〇3儲存，主要異構物）：S=1.25 (3H)，3·46-3·54 (4H)，3.69 (2H)，4.20-4.35 (4H)，4·62 (1H)， 7·10 (1Η)，7.29-7.41 (4Η)，8·22 (1Η)，10.55 (1Η) ppm。 一 實例741 (E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代_5_(E/Z)_苯基胺基亞甲基_嘧 唑啶-2-亞基）-乙酸-2-[雙孓羥基-乙基）·胺基]•乙酯 85238.doc -194- 200406392
類似實例739，自100毫克實例xx)所述之酸及139微升三 乙醇胺獲得17.9毫克產物。 'H-NMR (DMSO-d6，與1^03儲存，主要異構物)：δ=1·25 (3Η)，2·63(4Η)，2·83(2Η)，3·44(4Η)，4·17-4·41(6Η)，7·0=6-7·15 (1甩，7.25-7.42 (4Η)，8.17-8.26 (1Η)，10·48-10·62 (1Η) ppm 〇 實例742 斤或2)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基胺基亞甲基-嘧 也啶-2-亞基）-乙酸-4-羥基甲基-苯酯
類似實例739，自100毫克實例xx)所述之酸及86·9毫克心 羥基芊基醇獲得47.1毫克產物。’ ipi-NMR (DMSO-d0，與K2C03儲存，主要異構物）：g=1糾 (3H)，4.32 (2H)，4.52 (2H)，5.25 (1H)，7.09 (1H)，7.16 (2H)，: 7.23-7.44 _，8·27 (1H)，10.66 (1H) ppm。 實例743 (E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代_5_(Ε/Ζ)_苯基胺基亞甲基_4 85238.doc -195- 200406392 。坐淀-2-亞基）-乙酸- 4- (3-經基-丙基）-苯酉旨
α 類似實例739，自1〇〇毫克實例XX)所述之酸及106.5毫克 3-(4-羥基苯基）丙醇獲得51.3毫克產物。 iH-NMRCDMSO-dS，與 K2C03 儲存，主要異構物）··δ=1』1 (3Η)，1·?3 (2Η)，2·64 (2Η)，3.43 (2Η)，4.32 (2Η)，4·49 (1Η)， 7.07-7.16 (3Η), 7.26 (2Η)? 7.30-7.43 (4Η), 8.21-8.30 (1Η)? 10.60-10.70 (1Η) ppm。 實例744 (E或ZH氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基胺基亞甲基-嘧 峻啶-2_亞基）-乙酸_3-(2-羥基-乙基）_苯酯
類似貫例739，自1〇〇毫克實例χχ)所述之酸及89·3微升 2-(3-羥基苯基）乙醇獲得32.8毫克產物。 h-NMR (DMSO-d6，與K2C03儲存，主要異構物》δ=1 34
實例745 7.01-7.18: (Ε或ΖΜ氰基-(3-乙基-4-氧代-苯基胺基亞甲基-噻 鶴了 85238.doc -196- 200406392 唑啶-2-亞基）_乙酸4,4,4-三氟丁基酯
α 類似實例7 3 9，自100毫克實例XX)所述之酸及34.5微升 4,4,4-三氟丁醇獲得28.0毫克產物。 iH-NMRpMSO-dS，與〖2€：03 儲存，主要異構物）：δ=1·25 (3Η)，1·90(2Η)，2·38(2Η)，4_18_4·33(4Η)，7·11(1Η)，7·2=8-7.44 (5Η3, 8·21 (1Η)，10.56 (1Η) ppm。 實例746 (E或Z)-散基- (3 -乙基-4*«氧代- 5-( E/Z) -苯基胺基亞甲基塞口坐 啶-2-亞基）-乙酸-4-羥基甲基芊酯
類似實例739，自100毫克實例χχ)所述之酸及96.7毫克1,4-苯二甲醇獲得39·4毫克產物。 ' iH-NMRCDMSO-dS，與K2C〇3儲存，主要異構物）：δ=1.24 (3Η)5 4.25 (2Η)5 4.49 (2Η)5 5.20 (1Η)? 5.25 (2Η)5 7.11 (1Η)3 7.36-7.44 (8Η)，8·21 (1Η)，ΐ〇·55 (1Η) ppm。 — 實例747 (Ε或Ζ)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5_(Ε/Ζ)-苯基胺基亞曱基_嘍唑 啶-2-亞基）-乙酸-2-(2-羥基_乙基 &gt; 苯酯 85238.doc -197- 200406392
類似實例739，自100毫克實例xx)所述之酸及83·7微升2-( 罗至基冬基）-乙辱獲得32.0¾克產物。 iH-NMRCDMSO-dS，與 K2C03 儲存，主要異構物）：δ=1·32 (3Η)，2.69 (2Η)，3·61 (2Η)，4·32 (2Η)，4·68 (1Η)，7.02-7.44 (9Η)，8.26 (1Η)，1〇·65 (1Η) ppm。 = 實例748: (E或ZM氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基胺基亞甲基^塞 唑啶-2-亞基）·乙酸2-(4-溴-苯基）-2-氧代-乙酯
30耄克參考例X製得之酸溶於由3毫升丙酮及〇·9毫升 DMSO所構成之混合物中並與73 8毫克碳酸鋰及277·6毫克 2,4’_二溴苯乙酮混合。在25°C攪拌18小時後，以2〇〇毫升乙 酸乙酯稀釋並以各20毫升之半濃縮之氯化鈉溶液洗滌2次 。以硫酸鈉乾燥及過濾後，於真空中蒸發濃縮。所得粗I 物藉矽膠管柱層析及己烷/〇-4〇%乙酸乙酯純化。此方式中 ’獲得278.4毫克所需產物。 h-NMMDMSO-d。與KAO3儲存，主要異構物）：s=i七 (3H), 4.26 (2H), 5.59 (2H), 7.08 (1H), 7.13-7.48 (4H), 7.63, 85238.doc ιηο 200406392 8.05 (4H)，8·24 (1H)，10.56 (1H) ppm。 較好Ϊ甩於製造本發明之噻唑啶酮之中間勑之製造·· 實例a) 氰基-乙基硫代胺基甲醯基-乙酸乙酯
4.25¾升異硫代氣乙g旨在25C下添加於由5克氰基乙&amp; 乙酯及5¾升三乙胺所構成之混合物中。接著在5〇。〇又揽掉 6小時。接著反應混合物真空蒸發濃縮。殘留物置入乙醇中 並倒入150毫升冰冷卻之1N鹽酸中。在25°C又攪拌3小時， 接著濾除殘留物。所得固體以水再洗滌。獲得7克產物。 實例b) (E或Z)-氣基- (3 -乙基-4-氧代-p塞峻淀_2-亞基）-乙酸乙酉旨
7.82克實例a)所述化合物溶於1〇〇毫升四氫呋喃中。緩慢 添加3.9毫升溴乙醯氯溶液並在25它攪拌8小時。接著反應混 合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。又攪拌丨小時接著以乙酸 乙酯萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥: 並真2蒸發濃縮。所得粗產物自乙酸乙酯/二異丙醚之混合 物中再結晶。獲得7.7克產物。 H-NMR (CDC13): δ=1·36 (6H); 3.70 (2H); 4·32 (4H) ppm。 85238.doc -199- 200406392 實例C) (E或基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基氧代塞唑啶 -2-亞基）-乙酸乙酯
1.54克實例b)所述物質、2.5毫升原甲酸三乙酯及3.5毫升 乙酸酐之混合物回流8小時。接著反應混合物倒入冰水中。 又攪拌^、時，接著濾除殘留物。所得固體以水再洗滌。獲 得1.28克產物。 ^-NMR (CDC13)： 5=1.38 (9H); 4.20.4.40 (6H); 7.72 (1H) ppm 0 實例d) 2-乙基硫代胺基甲醯基-丙二酸二乙酿
5·7毫升三乙胺及4.9 酸二乙酯 類似實例a)，自6克丙二酸二乙酯 笔升硯代異氰酸乙酯獲得8·5克產物 實例e) 2-(3-乙基-4-氧代-噻唑啶_2_亞基）_丙
85238.doc •200- 200406392 類似實例b)，自12.5克實例d)所述物質及5笔升溴乙醯氣 於四氫吱喃中獲得10.2克產物。 ^-NMR (CDC13)： 5=1.16 (3H); 1.25 (3H)； 1.31 (3H), 3.66 (2H); 3.76 (2H); 4.20-4.35 (4H) ppm。 實例f) 2-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-嘧唑啶亞基l· 丙二酸二乙酯
類似實例c)，自1.8克實例e)所述化合物、2.5毫升原甲酸 三乙酯及3.5毫升乙酸酐獲得1.3克產物。 ^-NMR (CDC13)： 5=1.15-1.40 (12H); 3.75 (2H); 4.20-4.45 (6H); 7·75 (1H) ppm。 實例g) 2,2-二氰基-N_乙基-硫代乙醯胺
類似實例a)，自20克丙二酸二腈、20毫升三乙胺及17毫 升硫代異氰酸乙酯獲得31.8克產物。 一 實例h) 2-(3-乙基-4-氧代-嘧唑啶-2-亞基丙二腈
-201 - 2 85238.doc 200406392 類似實例b)，自8.73克實例g)所述物質及4.8笔升溴乙醯氯 於四氫嘍嘀中獲得8.1克產物。 'H-NMR (CDC13): 5=1.36 (3H); 4.〇〇 (2H)； 4.19 (2H) ppm 〇 實例i) 2-(5-(Ε/Ζ)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-p塞唑啶-2-亞基）_ 丙二猜
類似實例c)，自3.4克實例h)所述化合物、6.9毫升原甲酸 三乙酯及9.6毫升乙酸酐獲得3,4克產物。 'H-NMR (CDC13)： 5=1.31 (3H); 1.39 (3H); 4.18-4.35 (4H); 7·8 1 (1H) ppm。 實例j) 氰基乙基硫代胺基甲醯基-乙酸丙酯
類似實例a)，自3.5克氰基乙酸丙酯、3.5毫升三乙胺及2.55 毫升硫代異氰酸乙酯獲得5.6克產物。 實例k) — (E或Z)-氰基-(3 -乙基-4-氧代-p塞吐咬-2-亞基）-乙酸丙@旨
-202- Ή 3 85238.doc 200406392 類似實例b) ’自7克1)所述化合物及2.7毫升溴乙醯氯於 100毫升w氫呋喃中獲得4.95克產物。 ： ^«NMR (CDC13)： 5=1.00 (3H); 1.37 (3H); 1.73 (2H); 3.69 (2H); 4.20 (2H); 4·31 (2H) ppm。 實例1) (E或Z)-氰基- (5-(E/Z) -乙氧基亞甲基-3-乙基-4 -氧代-p塞π坐咬 -2-亞基）_乙酸丙酯
類似實例c)，自4·95克2)所述化合物、7.45毫升原甲酸三 乙酯及10毫升乙酸酐獲得4.26克產物。 lH-NMR (CDC13)： 5=0.99 (3H); 1.30-1.45 (6H); 1.75 (2H); 4.15-4.30 (4H); 4·38 (2H); 7·71 (1H) ppm 0 實例m) 氰基-乙基硫代胺基甲醯基-乙酸異丙酯
類似實例a)，自4克氰基乙酸異丙酯、4毫升三乙胺及3毫 升硫代異氰酸乙酯獲得6.7克產物。 一 實例η) (Ε或Ζ)-氰基-(3-乙基-4-氧代4塞唑啶-2-亞基）-乙酸異丙酯
-203 - /i， 85238.doc 200406392 類似實例b)，自6·7克1)所述化合物及3.15毫升溴乙酿氯於 100毫升氫呋喃中獲得6.18克產物。 ， 'H-NMR (CDC13): 5=1.28-1.40 (9H); 3.70 (2H); 4.3〇 nu 5·13 (1H) ppm。 乂 實例〇) (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代^塞唉一 -2-亞基）-乙酸異丙酯
類似實例c)，自2克2)所述化合物、3毫升原甲酸=7 一 G S旨及 4.3毫升乙酸酐獲得1·77克產物。 ^-NMR (CDC13): 5=1.25-1.45 (12H); 4.23 (2H)； 4.37 5.12 (1H); 7.70 (1H) ppm。 ’ 實例P) 氰基-乙基硫代胺基曱si基-乙酸第三丁酯
類似實例a)，自5克氰基乙酸第三丁酯、5,6寮斗- 寸二乙胺及 5毫升硫代異氰酸乙酯獲得8克產物。 實例q) (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-P塞唑啶_2-亞基）_乙酸第一 昂二丁酷
85238.doc -204- 200406392 類似實例b)，自9·8克1)所述化合物及3.6毫升溴乙酸氯於 150毫升氫呋喃中獲得7.1克產物。 ： lH-NMR (CDCI3)： 6=1.32 (3H); 1.55 (9H); 3.68 (2H)； 4.30 (2H) ppm 0 實例r) (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基氧代^塞吐淀 -2 -亞基）-乙酸第三丁酉旨
類似實例c)，自6.16克2)所述化合物、8.8毫升原甲酸三乙 酯及12.6毫升乙酸酐獲得4.6克產物。 ^-NMR (CDCI3): 5=1.30-1.45 (6H); 1.55 (9H); 4.24 (2H); 4.35 (2H); 7·69 (1H) ppm。 實例s) (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代^塞吐淀-2-亞基）-乙酸苄酯
1.75克氰基乙酸苄酯於10毫升二甲基甲醯胺之溶液添加 至0°C之〇·4克氫化鈉（60%)之5毫升二甲基甲醯胺懸浮液中: 。在0°C又攪拌1〇分鐘，接著添加876微升硫代異氰酸乙酯^ 之5毫升二甲基甲醯胺溶液。接著在25°C又攪拌2小時。接 著在0°C添加1毫升溴乙醯氯之5毫升二甲基甲醯胺溶液，並 85238.doc -205 - 200406392 在2 5 C又撥掉15小時。接著反應混合物倒入飽和竣酸氫納 溶液。0二氯甲燒萃取，有機相以飽和氯化:納溶液洗務， 以硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析以 己烷/乙酸乙酯構成之混合物純化。獲得1 ·丨克產物。 'H-NMR (CDCls): 5=1.35 (3H); 3.70 (2H); 4.30 (2H); 5.31 (2H); 7.30-7.48 (5H) ppm 0 實例t) (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-P塞峻每 -2-亞基&gt;乙酸苄酯
類似實例c)，自11克1)所述化合物、1.49毫升原甲酸三乙 酯及2.1毫升乙酸酐獲得1.26克產物。 ^-NMR (CDCI3)： 5=1.30-1.45 (6H); 4.25 (2H); 4.38 (2H) 5·29 (2H); 7.30-7.48 (5H); 7·72 (1H) ppm 〇 實例u) - 2-氰基-2-乙基硫代胺基甲醯基-N，N-二甲基乙醯胺
類似實例a)，自3克N，N-二甲基氰基乙醯胺、4毫升三乙 胺及2.8毫升硫代異氰酸乙酯獲得3.3克產物。 實例v) , 2·(Ε或Z)-氰基·2_(3-乙基-4-氧代-魂唑啶_2_亞基）_N，N_二甲 -206- 34 ? 85238.doc 200406392 基乙醯胺
類似實例b)’自2.3克1)所述化合物及丨.54毫升溴乙醯氯於 70毫升四氫呋喃中獲得1.77克產物。 ^-NMR (CDC13)： 6=1.33 (3H); 3.05-3.20 (6H); 3.70 (2H); 4.24 (2H) ppm 0 = 實例w): 2-(E或Z)-氰基-2-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-嘧 唑啶-2-亞基）-N，N-二甲基乙醯胺
類似實例c) ’自1.77克2)所述化合物、2.83毫升原甲酸三 乙酯及4.05毫升乙酸酐獲得1.65克產物。 !H-NMR (CDCI3): 5=1.30-1.40 (6H); 3.05-3.15 (6H); 4.20 (2Η);4·31 (2H); 7·63 (1H) ppm。 實例x) 2 -氣基-N-乙基-3-氧代-3-苯基-硫代丙酿胺
類似貫例a)’自1.5克冬甲酿基乙骑、ι·6毫升三乙胺及1 45 毫升硫代異氰酸乙酯獲得2.24克產物。 &quot;8-5238.doc -207 - -.7·· ^ ^ 200406392 實例y) 2-(E或乙基-4-氧代-噻唑啶-2-亞基）-3_氧代_3-苯基_丙浐
類似實例b)，自2.24克1)所述化合物及1.29毫升溴乙酸氯 於50毫升四氫呋喃中獲得182克產物。 ^-NMR (CDC13): δ-1.43 (3H)； 3.71 (2H); 4.43 (2H); 7.48-7·6〇 (3Η；); 7.80-7.88 (2Η) ppm。 實例z) 亞基）-3-氧代-3-苯基-丙赌
類似實例c)，自1.8克2)所述化合物、2.52毫升原甲酸三乙 酉旨及3.63毫升乙酸纤獲得1.46克產物。 iH-NMR (CDC13): δ=1·38_1·50 (6H); 4.31 (2H); 4.49 (2H); 7.40-7.58 (3H); 7.80-7.88 (3Η) ppm 〇 實例aa) 3 -乙基_2-(E或Z)-(2-氧代-1，2·二苯基-亞乙基）^塞&lt;淀_4_酮
85238.doc -208 - 200406392 1·96克爷基苯基g同於ι〇毫升二甲基甲酸胺之溶液在〇艺添 加至0.4^¾化鈉（60%)之5毫升二甲基甲醯胺懸浮液中。在 0°C又攪拌10分鐘，接著添加876微升硫代異氰酸乙酯之5毫 升二甲基甲醯胺溶液。接著在25°C又攪拌2小時。接著在〇。〇 添加1毫升溴乙醯氯之5毫升二甲基甲醯胺溶液，在2yc又 攪拌1 5小時。接著反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。 以一氟甲燒萃取’有機相以飽和氣化鋼溶液洗滌，以硫酸 鈉乾燥並真空蒸發濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析以己烷厂乙 酸乙酯吋構成之混合物純化。獲得1.24克產物。 'H-NMR (CDC13): 5=0.74 (3H); 3.25 (2H); 3.70 (2H); 7.10-7·30 (10H) ppm。 實例ab) (E或Z)-(3-乙基-4-氧代-嘍唑啶_2-亞基）-苯基-乙腈
1.15克苄基氰化物之10毫升二甲基甲醯胺溶液在〇。〇添加 至0.4克氫化鈉（60%)之5毫升二甲基甲醯胺懸浮液中。在〇°c 又揽掉10分鐘’接著添加8 7 6微升硫代異氰酸乙醋之5毫升 二甲基甲酿胺溶液。接著在25°C又揽拌2小時。接著在〇°c 添加1毫升溴乙醯氯之5毫升二甲基甲醯胺溶液並在25 °C又: 攪拌15小時。接著反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。/ 以一氣甲燒萃取，有機相以飽和氯化納溶液洗滌，以硫酸 鈉乾燥及真空蒸發濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析以己烷/乙 85238.doc -209- 200406392 酸乙酯構成之混合物純化，獲得1.4克產物。 lH-NMK；(CDCl3): 5=1.45 (3H); 3.71 (2H); 4.30 (2H)； 7.30-7·50 (5H) ppm。 實例ac) 2-(第三丁基-二苯基矽烷氧基）-乙胺
34克噑唑及78毫升第三丁基二苯基矽烷基氯在〇°C添加 至15毫升2-胺基乙醇之150毫升N，N-二甲基曱醯胺溶液中。 在25°C又攪拌16小時。接著反應混合物倒入冰冷卻之飽和 碳酸氫鈉溶液中。以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和氯化納 溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥及真空蒸發濃縮。粗產物藉硬膠 管柱層析以己烷/乙酸乙酯所構成之混合物純化，獲得45 ^ 克產物。 實例ad) 第三丁基-(2-異硫代氣红酿基-乙氧基）-二苯基碎燒 -
5 · 2 3毫升硫代碳驢氣之5 0愛升四氫啥喃溶液在〇 t緩丨县、、添 加至18·7克1)所述化合物之250毫升四氳唉喃溶液中。接著 在25°C又攪拌1 ·5小時。接著反應混合物倒入冰水中。 yJs L· 酸乙酯萃取，有機相以飽和氯化納溶液洗滌，以硫酸舞 85238.doc -210- 200406392 紐並真空蒸爹濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析以己烷/乙酸乙 酉曰構成之濃合物純化，獲得7 · 9克產物。 ： H，NMR(CDC13)K.08(9H);3.58(2H);3.79(2H);7.38-7.48 (6H); 7.65-7.70 (4H) ppm。 實例ae) [2-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基）_乙基硫代胺基甲醯基]_氰 基-乙酸乙酯
8.9克2)所製造之化合物於2毫升四氫呋喃之溶液添加至 2.53毫升氰基乙酸乙酯及3·5毫升三乙胺之溶液中。在75。〇 又攪拌16小時。接著真空蒸發濃縮。殘留物置入乙醇中並 倒入冰冷卻之2N鹽酸中。在25°C又攪拌丨小時接著以二氯甲 烷萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並 真空蒸發濃縮，獲得10.7克產物。 實例af) - (E或Z)-{3-[2-(第三丁基-二苯基_矽烷氧基）_乙基卜4_氧代_ 碟11 坐淀-2-亞基}-氣基乙酸乙酉旨
85238.doc -211- 200406392 2.2毫升溴乙醯氯之20毫升四氫呋喃溶液緩慢添加至10.7 克3)所遣祀合物之250毫升四氫呋喃溶液中’在25°C又攪拌 5小時，接著反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。又攪掉 1小時並以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌， 以硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析以 己烷/乙酸乙酯所構成之混合物純化，獲得6.87克產物。 lH-NMR (CDC13): 5=0.97-1.05 (9H); 1.34 (3H)； 3.59 (2H)； 3.95 (2H); 4.29 (2H); 4.58 (2H); 7.30-7.48 (6H); 7.55-7.65 (4H) ppm 0 實例ag) (E或Z)-{3-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基）_乙基]-5·(Ε/Ζ)_ 乙氧基亞甲基-4-氧代-ρ墓嗤淀-2-亞基}-氣基乙酸乙酉旨
類似實例c)，自2克4)所述之化合物、1 ·5 7毫升原甲酸三 乙酯及2.2毫升乙酸酐獲得2.0克產物。 lH-NMR (CDCI3)： 5=0.95-1.00 (9H); 1.30-1.48 (6H); 3.93 (2H); 4.22-4.35 (4H); 4.62 (2H); 7.30-7.45 (6H); 7.55-7.62^ (4H); 7·68 (1H) ppm。 實例ah) 氰基-(2-甲氧基-乙基硫代胺基曱醯基）-乙酸乙酯 85238.doc -212- 200406392
類似實例a)，自1克氰基乙酸乙酯、1毫升三乙胺及1·14 克硫代異氰酸2-甲氧基乙酯獲得1.49克產物。 實例ai) (E或Z)-氰基-〇(2-曱氧基-乙基）-4-氧代-嘧唑啶-2-亞基]-乙 酸乙酯
類似實例b)，自1.49克1)所述化合物及645微升溴乙醯氯 於7毫升四氫呋喃中獲得940毫克產物。 ^-NMR (CDC13): 5=1.35 (3H); 3.35 (3H); 3.69 (2H); 3.74 (2H); 4·30 (2H); 4.56 (2H) ppm。 實例aj) (E或Z)-氰基-〇(E/Z)_乙氧基亞甲基冬(2_甲氧基·乙基&gt;4_ 氧代-違峻咬-2-亞基]-乙酸乙酯
類似實例c)，自940毫克2)所述化合物、毫升原甲酸三 乙酯及1·8毫升乙酸酐獲得675毫克產物。 fSi&amp;8.doc -213· 200406392 ^-NMR (CDCI3)： 5=1.32-1.42 (6H); 3.33 (3H); 3.70 (2H); 4.20-4.3_i t4H); 4_59 (2H); 7.72 (1H) ppm。： 實例ak) 氰基-甲基硫代胺基甲醯基-乙酸乙酯
類似實例a) ’自5克氣基乙酸丙酯、5毫升三乙胺及3.6克 硫代異氰酸甲酯獲得6克產物。 = 實例al) 7 (E或Z)-氰基-(3 -甲基-4-氧代塞峻咬-2-亞基）_乙酸乙酯
類似實例b)，自4.95克1)所述化合物及2.7毫升溴乙醯氯於 100毫升四氫呋喃中獲得4.35克產物。 iH-NMR (CDC13): δ=1·35 (3H); 3·70 (3H); 3.73 (2H); 4.32 (2Η) ppm 0 實例am) (E或Z)-氰基_(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-甲基氧代^塞唑啶 -2-亞基）-乙酸乙酯
7·4毫升原甲酸三乙 類似實例c),自4.33克2)所述化合物 85238.doc -214- 200406392 酯及10毫升_乙酸肝獲得3·5克產物。 ^-NMl (CDC13)： δ=1.32-1.42 (6H); 3.72 (3H); 4.20-4.38 (2H); 7·71 (1Η) ppm。 實例an) 硫代異氰酸酯基-環丁烷 s cf 2.0克環丁胺導入50毫升THF中，在0°C與2.3毫升硫代碳 酉龜氯混舍並在室溫揽拌3 0分鐘。反應混合物與碳酸氩鈉溶 液混合並以乙酸乙酯萃取。移除溶劑後，獲得3克粗產物之 標題化合物。 ^-NMR (CDCI3): 5=1.63-1.93 (2H); 2.15-2.50 (4H); 4.05 (1H) ppm。 實例ao) 氰基-環丁基硫代胺基甲醯基·乙酸乙酯
N 類似實例a)，自2.7克氰基乙酸乙酯、4.3毫升三乙胺及3.0 克實例an)之化合物，並經5夕膠層析純化（二氣甲燒/甲醇 80:20)純化後，獲得2.6克標題化合物。 實例ap) (E或Z)-氰基-(3-環丁基-4-氧代-嘍唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯
85238.doc -215 - 200406392 類似實例^)，自2.0克實例ao)所述化合物及ι·ι毫升溴乙酸 氣於四氫喹喃中反應，並自乙醇再結晶，獲得340毫克標題 化合物。 ^-NMR (CDCI3)： 5=1.35 (3H); 1.70-1.95 (2H); 2.40^2.52 (2H); 2.70-2.90 (2H); 3·65 (2H); 4·30 (2H); 5.10 (1H) ppm。 實例aq) (E或Z)-氰基- (3-稼丁基-5-(E或Z)-乙氧基亞甲基-4-氧代- π塞 唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯 =
類似實例c)，自450毫克實例ap)所述化合物、0.66毫升原 曱酸三乙酯及0.93毫升乙酸酐並再結晶後，獲得434毫克產 物。 ^-NMR (CDCI3): 6=1.30-1.45 (6H); 1.70-1.98 (2H); 2.35-2.52 (2H); 2.80-3.00 (2H); 4.15-4.38 (4H); 5.20 (1H); 7.65 (1H) ppm 0 實例ar) (E或Ζ)-{5-(Ε/Ζ)-[(3_溴甲基-苯基胺基）-亞甲基]-3-乙基-4-氧代-4唑啶-2-亞基氰基乙酸乙酯
752毫克實例60)所述化合物、2.70克三苯膦及2.66克四溴 85238.doc -216- 200406392 化碳溶於100毫升THF中，並在室溫攪拌1小時。反應混合物 與水混合显以乙酸乙酯萃取。在矽膠層析純把後，獲得685 毫克之與pH-有關之5-(E/Z)-異構物混合物之標題化合物。 W-NMI^DMSO-dS，與1：2(：03儲存，主要異構物）：3=1.18-1.35 (6H); 4.18^4.32 (4H); 4.78 (2H); 7.16 (1H); 7.25-7.41 (2H); 7.45 (1H); 8·20 (1H); 10.60 (1H) ppm。 實例as) 4-(3-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亞甲基）-3 -乙基-4-氧代-p塞吐淀-乏(E/Z)-亞基甲基]-胺基}-爷基）-喊p井-1-幾酸第三丁酉旨
乂 又 〇ja 類似貫例2 2 5)’自7 5 0毫克實例ar)所述化合物、7 〇 〇毫克 碳酸鉀及480毫克1-第三丁氧基羰基哌畊於5〇毫升DMF中 ，並'藉矽膠層析純化後，獲得680毫克之與pH-有關之 5-(E/Z)-異構物混合物之標題化合物。 iH-NMRCDMSO-dS，與〖2(：03儲存，主要異構物）：§=116_ 1.32 (6H); 1.40 (9H); 2.21-2.40 (4H); 3.21-3.45 (4H); 3.46 (2H); 4.15-4.33 (4H); 7.04 (1H); 7.16-7.47 (3H)； 8.20 (1H); 10.56 (1H) ppm 0 實例at) (E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3-哌畊小基_甲基_ 苯基胺基）-亞甲基]-p塞吐啶-2-亞基卜乙酸乙酯 -85238.doc -217- 200406392 _； HN0為丫上厂 ： 680毫克實例as)所述化合物於20毫升二氯甲烷中與10毫 升三氟乙酸混合並在室溫攪拌2小時。在旋轉蒸發器中蒸除 溶劑，獲得850毫克之與pH-有關之5-(E/Z)-異構物混合物粗 產物之標題化合物。 實例au) 2-(4-胺基-苯氧基）-乙醇 2克2-(4·硝基苯氧基）乙醇溶於80毫升THF中，與420毫克 鈀/碳於乙醇中混合並在室溫及常壓下氫化隔夜。反應混合 物經矽藻土過濾，且於旋轉蒸發器上蒸除溶劑後，獲得1.6 克粗產物之化合物。 ^H-NMR (CDC13)： 5=3.00-3.70 (3H); 3.85-3.95 (2H); 3.95-4·08 (2H); 6.55-6.70 (2H); 6.70-6.84 (2H) ppm。 實例av) (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-碘-乙氧基）-苯基胺基]-亞甲基}-4-氧代—塞。坐淀-2-亞基）-乙酸乙醋
560毫克實例219)所述化合物、440毫克三苯膦及144毫克 85238.doc -218- 200406392 咪唑溶於50—毫升THF，逐部分與426毫克碘混合並在室溫攪 拌隔夜丄发應混合物與水混合並以乙酸乙g旨:萃取。在石夕膠 上層析純化後，獲得550毫克之與pH_有關之5-(E/Z)-異構物 混合物之標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6，與 K2C03儲存，主要異構物）：3=1.18-1.32 (6H); 3.51 (2H); 4.18-4.30 (6H); 6.98 (2H); 7.27 (2H); 8.13 (1H); 10.50 (1H) ppm。 實例aw) fl基丙基硫代胺基甲酿基-乙酸乙酉旨
4·85毫升氰基乙酸乙酯、5.24毫升三乙胺及5.0克硫代異 氰酸環丙酯在50°C攪拌隔夜。所得之反應混合物以10毫升 EtOH稀釋並緩慢添加至220毫升1 MHC1中。攪拌2小時。產 生之沉澱物抽氣過濾並以水洗滌。固體溶於二氯甲烷並以 飽和氣化鈉溶液洗滌。有機相乾燥（MgS04)及自產物移除溶 劑，獲得6.9克產物。 'H-NMR (CDC13)： 5=0.78 (2H), 0.94 (2H)? 1.29 (3H), 2.73 (1H)，4.18 (2H)，4.89 (1H)，11·18 (1H) ppm。 實例ax) (E或Z)-氰基-(3-環丙基-4-氧代-嘧唑啶-2-亞基）-乙酸乙酯
85238.doc -219- 200406392 類似實例b)，自6·9克實例ya)所述化合物及3·3毫升溴乙驢 氯於2HL毫:升四氫呋喃中’並自乙醚/己烷再:結晶後，獲得 6.2克產物。 MS (CI/NH3) m/z=270 (Μ+Η20)+ 實例ay) (E或Z)-氰基-(3_環丙基-5-(E或Z)-乙氧基-亞甲基-4-氧代塞 唑啶-2-(Z)-亞基）-乙酸乙酯
類似實例c)，自6.22克實例yb)所述化合物、9·61毫升原甲 酸三乙酯及13.46毫升乙酸酐以乙醚攪拌後，獲得4·22克產 物0 'H-NMR (CDCI3): 5=1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H)，4.21 (2H)，4·31 (2H)，7·65 (1H) ppm 0 實例az) (E或Z)-[氰基-(3 -乙基-4 -氧代-5-(E/Z) -苯基胺基亞甲基- π塞 唑啶-2-亞基）-乙酸
1.50克實例1所製得之酯溶於19毫升二噚烷，與7.5毫升氫 氧化鉀之乙醇溶液混合接著在2yc攪拌18小時。以15〇毫升 水稀釋，以1N硫酸酸化至pH 2，在一熔料上抽氣過濾固體並 85238.doc -220- 200406392 在70 C真空中乾燥。所得產物可未經純化用於次一階段。 lH-NM&amp;(DMS0-d6,與 KAO3 儲存，主要異構物）：s=1 23 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1H), 7.27-7.42 (4H), 8.14 (1H), 10.42 (1H)，13.05 (1H) ppm 〇 實例ba) (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-碘-乙基苯基胺基]•亞 甲基} -4-氧代塞u坐淀-2-亞基）-乙酸乙酉旨
類似實例av)，自1.0克實例459)所述化合物、817毫克三 苯膦、267毫克咪唑及793毫克碘，在矽膠層析純化後，獲 知1.06克之與pH-有關之5-(E/Z)-異構物混合物之標題化合 物。 iH-NMR (DMSO-d6 ’ 與 K2C03儲存，主要異構物）：δ=1 1.32 (6H); 3.10 (2H); 3.46 (2H); 4.17-4.32 (4H); 7.20-7.31 (4H); 8·20 (1H); 10·51 (1Η) ppm。 ’ 實例bb) (4-羥基苯基）-羧酸第三丁酯
3克4-胺基苯酚溶於50毫升二氯甲烷並在〇°c與15毫升二 異丙胺及6 · 6克二碳酸二-第三丁酯混合並在室溫攪拌18小 時。水相操作並自乙酸乙酯/己烷再結晶後，獲得1 ·〇6克標 S3 4 85238.doc -221 - 200406392 題化合物。 實例bc)_ : · [4-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-苯基]-幾酸第三丁酉旨
0 一 XX 又 X Η 89毫克實例bb)所述化合物溶於4毫升丁酮並與13〇毫升 碳酸鉀、35毫克碘化四丁基銨及ι〇〇微升4彳3-氯·丙基嗎啉 混合並回流攪拌4小時。水相操作及藉矽膠層析純化後，獲 得160毫克標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6): 5=1.46 (9H); 1.85 (2H); 2.28-2.45 (6H); 3.56 (4H); 3.93 (2H); 6.81 (2H); 7.31 (2H); 9.10 (1¾) ppm 〇 實例bd) (3-胺基-苯基）-幾酸第三丁酉旨
5克1，3-伸苯二胺溶於50毫升二氯甲烷中並在〇。〇與24毫 升二異丙基胺及10· 8克二碳酸二-第三丁酯混合並在室溫攪 拌18小時。水相操作及自乙酸乙酯/己烷再結晶後，獲得4.74 克標題化合物。 lR&quot;NMR (cdC13)： 8=1,50 (9H); 3.68 (2H); 6.35 (1H); 6.40 (1H); 6.52 (1H); 6·96 (1H); 7·04 (1H) ppm。 實例be) 85238.doc -222· 200406392 [3-(2-甲氧基-乙酿胺基）_苯基]_幾酸第三丁酯 /又XX又〇x 200毫克實例bd)所述化合物溶於1〇毫升四氫呋喃中並與 400微升三乙胺及136微升甲氧基乙醯氯混合並在室溫攪拌 1 8小時。水相操作及藉矽膠層析純化後，獲得乃毫克標題 化合物。 W-NMR (DMSO-d6)·· δ=1·45 (9H); 3·32 (3H); 3·95 (2扣· 7.06 (1ET); 7.15 (1H); 7.28 (1H); 7.83 (1H); 9.34 (1H); 9.7〇 (1H) ppm o 實例bf) (3 -丙烯醯基胺基-苯基）_幾酸第三丁酯
300毫克實例bd)所述化合物溶於1〇毫升四氫吱喃中並食 4 0 0微升二乙胺及15 6微升丙晞酸氣混合並在室溫攪掉1 $小 時。水相操作及藉矽膠層析純化後，獲得290毫克標題化合物。 iH_NMR (DMSO-d6): δ=1·49 (9H); 5.73 (1H); 6·24 (1H)· 6.45 (1H); 7.05 (1H); 7.16 (1H); 7.40 (1H); 7.84 (1H)； 9.47 (1H); 10.10 (1H) ppm。 實例bg) [3-(3-嗎琳-4-基-丙醯胺基）-苯基]-叛酸第三丁酉旨
85238.doc -223 - 200406392 100毫克實例bf)所述化合物溶於3毫升四氫呋喃中並與 158彳政升二-乙胺及50微升嗎琳混合並回流攪# 4小時。水相 杈作及藉矽膠層析純化後，獲得92毫克標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6): 6=1.47 (9H); 2.33-2.49 (6H); 2.60 (2H); 3.58 (4H); 7.03 (1H); 7.13 (1H); 7.3〇 (1H); 7.74 (1H); 9·34 (1H); 10.10 (iH) ppm。 實例bh) (3-乙晞磺醯基胺基-苯基）_羧酸第三丁酯 :
JCCl 人X Η Η 640毫克貫例bd)所述化合物溶於1 〇毫升四氫峡喃中並與 1.3笔升二乙胺及430微升2-氯乙燒續酸氯混合並在室溫攪 拌18小時。水相操作及藉矽膠層析純化後，獲得55〇毫克標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6): 5=1.46 (9H); 6.04 (1H); 6.11 (IH); 6.65-6.80 (2H); 7.12 (2H); 7.40 (1H); 9.38 (1H); 9.91 (1H) ppm。 實例bi) [3-(2-嗎啉-4-基-乙烷磺醯基胺基&gt;苯基羧酸第三丁酯
人。X 100毫克實例bh)所述化合物溶於3毫升四氫味喃中並與 13 9微升三乙胺及44微升嗎淋混合並在室溫攪拌12小時。水 相操作及藉矽膠層析純化後，獲得52毫克標題化合物。 -224- 337 85238.doc 200406392 'H-NMR C〇MSO-d6): 5=1.46 (9H); 2.30 (4H); 2.55 (2H); 3.21 (2H.);&quot;3.48 (4H); 6.78 (1H); 7.04-7.19 (2H); 7.40 (1H); 9.33 (1H); 9·73 (1H) ppm。 下列實例描述本發明化合物之生物活性： PLK酵素分析 自桿病毒-感染之昆蟲細胞（His)純化重組人類Plk-1 (6xHis) 〇 10奈克（以重組方式產生並純化之）PLK酵素與生物素化 之酪蛋白及33P-T-ATP作為受質，於384-洞Greiner小體積微 滴定盤中以15微升體積在室溫培育90分鐘（在緩衝液中之 終濃度：660奈克/毫升PLK; 0.7微莫耳酪蛋白，0.5微莫耳 ATP 包含 400 nCi/毫升 33P_r_ATP ; 10 毫莫耳 MgC12，1毫莫 耳MnC12 ; 0·01% NP40 ; 1毫莫耳DTT，蛋白質抑制劑；0.1 毫莫耳Na2V03於50毫莫耳HEPES，pH 7.5)。未了完成反應 ，添加5微升之終止溶液（500微莫耳ATP ; 500毫莫耳EDTA ;1% Triton X100; 100毫克/毫升鏈黴肽-塗佈SPA珠粒於PBS) 。微滴定盤以薄膜密封後，藉離心（10分鐘，1500 rpm)沉降珠 粒。33P- r -ATP併入酪胺酸中欲作為藉/3-計數之酵素活性之 指標。抑制計活性程度參照溶劑對照組（=未抑制之酵素活 性=0%抑制作用）及含300微莫耳沃曼青黴素（wortmannin)之 數批次之平均值（=完全抑制之酵素活性=100%抑制作用）。 測試物質以各種濃度使用（0微莫耳，以及0.01-30微莫耳之 範圍）。溶劑二甲基亞颯之終濃度於所有批次中均為1.5%。 增殖分析 85238.doc -225 - 200406392 培育之人類MaTu乳房腫瘤細胞於96-洞多滴定盤中以200 微升對應ΐ長培養基中，以5000細胞/測量點:之密度平舖。 24小時後，一盤之細胞（零-點之盤）以結晶紫（參見下列）著 色’同時其他盤之培養基以新鮮培養基（200微升）置換，於 其中添加各種濃度之測試物質（〇微莫耳，以及O.OUO微莫 耳之範圍，溶劑二甲基亞颯之終濃度為0.5%)。細胞在測試 物質存在下培育4天。以結晶紫使細胞著色測定細胞增殖·· 細胞藉添加20微升/測量點之11%戊二醛溶液在室溫固定][5 分鐘。©定之細胞以水洗滌3次循環後，盤在室溫乾燥。細 胞藉添加100微升/測量點之0.1%結晶紫溶液（藉添加乙酸設 定pH為3)著色。著色之細胞以水洗滌3次循環後，盤在室溫 乾燥。藉添加100微升/測量點之1〇%乙酸溶液溶解染料。藉 光度计在5 9 5 nm之波長測足消光。藉使所測得之值對零_點 之盤消光值（=0%)及未處理（0微莫耳）細胞之消光（=1〇〇%) 標準化而測定細胞生長變化百分比。 兩次分析結果列於下表： 4匕合物 編號 PLK-1之抑制作用 IC50 [奈莫耳1 腫瘤細胞增值之抑制作 —用（MaTujjC50 [微 4 10 - ---- 200 11 400 —-—___ 15 12 100 - ---------- 2 21 230 ------- 22 510 24 ----——— 230 ------- -—--—_ 26 6300 -226- S33 85238.doc 200406392 化合物 編號—，·- —PLK-1之抑制作用 IC50 [奈莫耳] 腫瘤細胞增值之抑制作 用（MaTu) iC50 [微莫耳] 28 2300 30 250 31 1900 32 1700 33 420 35 2800 36 1800 37 3500 38 3000 39 5900 40 1700 45 680 47 410 48 270 50 240 - 52 260 53 460 55 1500 56 2200 58 270 59 180 60 290
85238.doc -227 - 200406392 【圖式簡單說明】 圖1顯示_prk-i之功能 ： 其中： 1. 進入有絲分裂：Plk_l-活化之CDC25C。此導致CDK/胞 轉蛋白B複合物之活化作用並使細胞自G2轉化成M-狀 態。 2. 有絲分裂之約制：Plk-Ι在胞質分裂期間尤其形成雙極 紡垂體裝置期間及後期有絲分裂期間之染色體分離+ 扮赍重要角色。在中心體突變期間亦需要Plk-Ι並結合 至所謂之‘傳動素驅動’。 3. 有絲分裂完成：Plk-Ι活化該APC/C錯合物（後期促進錯 合物/胞質體（cyclosome) ; Kotani等人，1998)。APC/C作 為E3-酵素催化特定受質如胞轉蛋白B之聚泛激素化作 用。此蛋白質之泛激素化作用僅導致其降解成蛋白解 體（proteasome)。其隨後引起細胞循環調節劑降低至臨 界值並自細胞之所謂G1 -狀態中之有絲分裂相退出 (M + G1 轉換）。 85238.doc -228 -

Claims (1)

  1. 200406392 拾、申請專利範園： 1. 一種通•式I之化合物，
    其中 ， x及γ為相同或不同且代表氫、芳基、氰基、C3-C6-環烷 基或-C〇〇R4、-C〇NR15-(CH2)n-R25、-COOR25、 -CONR15R16或 _C〇Ru之基， R1、R11、R12 R15、R16 R19及R20為相同或不同且代表氫、Ci-Ci〇_烷基、C2-Ci〇-、^ C2-C10-^i &gt; (COOR14)-(CH2)n-&gt; (C3-C6-if^ 基伸烷基、C3_C6-環烷基、苯基磺醯基、苯 基-C3-C6-環烷基、Ci-Cnr烷醯基、CVCV烷氧基 -Q-CV伸烷基、CVCV烷氧基羰基-CVC4-伸烷基、 羥基烷基、-CVC6-烷基-O-Si(苯基h-CVCV 烷基、或代表 COOR14、-COR13、-S02R18、 -(CH2)n-NR15R16 或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或 -NRnR12之基、或 85238.doc 200406392
    (CH2)n-CH-{CH2)n-OH 或代表芳基、雜芳基、雜環基、芳基伸烷基 、雜芳基-C「C4_伸烷基、芳氧基-d-CV伸烷基、雜 芳氧基-Ci-C4-伸烷基或芳基-CrCf伸烷氧基 -CrC4-伸烷基，其視情況在一或多個位置以相同或 不同方式經CVCV烷基、c2_c6-烯基、c2-c6-炔基、 CrCV環烷基、c^cv環垸氧基、苯基、氰基、鹵素 、羥基、Ci-cv烷氧基、苯氧基、苄氧基、Cl-C4-坑基硫烷基、芊基硫烷基、苯基硫烷基、二甲胺基 、乙醯基胺基、三氟曱基、三氟甲氧基、三氟甲基 硫烷基、乙酿基、-CO-C^CV烷基、1-亞胺基乙基 或硝基取代’或代表在一或多個位置經氟取代之 CVCw烷基； R2及R3為相同或不同且代表氫、Ci_C6-烷基、羥基_Ci_C6_ 伸燒基、C3-C6-環燒基、或代表c〇〇r14、_c〇nr15r16 、-cor13 …S〇2R18、Nriir12、(CH2)n_A、 85238.doc 200406392
    (C=0)p-{NH)m-(CH2)n-A
    (0)k-{CH2)n-A 或代表芳基、雜芳基或雜環基，其視情況在一或多 個位置以相同或不同方式經燒基、c3_c6_環燒鲁 基、鹵基-Ci-CV燒基、鹵基-Ci-CV燒氧基、鹵素、 氰基、無基-Ci-CV伸燒基、經基·CrCs-伸燒氧基、 芳基、雜芳基、雜環基、-Ci-C6-垸基-COOR8之基取 代、或經-〇R10、_COR13、-CQOR14、_NRnR12、 -NRn-CO-NRUR12、-NRn-CO-R13、_NRn_S02-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-S02R18之基取代， R4、R8、R9、R10、 3 f R13、R14、R17 及R18為相同或不同且代表氫、烷基、羥基-Ci-Cr 伸烷氧基-cvc6-伸烷基、CVCV烷氧基-CO-Ci-CV 伸烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10_晞基、C2-C10· 炔基、（C3-C6-環烷基）·(ν(：4-伸烷基、鹵基-cvcv 貌基、羥基-CVC6-伸烷基、（&lt;：ΟΟΙ114)-(〇：Η2)η·、羥基 -(CH2)n-〇-(CH2)n、C3-C6-環垸基、CrCw-燒醯基或 代表 _NRnR12、-(CH2)n-CO-R25、-（CH2)n-NR15R16、 C〇〇R14-(cH2)n•或-COR13之基、或 85238.doc ^ 200406392 代/表芳基、雜芳基、雜環基、芳基/广匕-伸烷基、 雜方基-Ci-C4·伸烷基、芳氧基-Cl_c4:伸烷基、雜芳 氧基-cvc：4·伸烷基或芳基_C1_C4_伸烷氧基 伸烷基，其視情況在一或多個位置以相同或不同方 式經CVCV烷基、C2_C6-烯基、c3-c6_環烷基、c3-C6-環氧基、苯基、氰基、鹵素、輕基烷基、 Cl-cv垸氧基、苯氧基、芊氧基、C1-C4-烷基硫烷基 、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲胺基、乙醯基&amp; 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟曱基硫烷基、乙 酸基、-CO-C^CV烷基、1-亞胺基乙基或硝基取代 ’或代表在一或多個位置經氟取代iCi-Cio-烷基、 或代表-NRUR12、-COR13、-S02R18、-(CH2)n-NR15R16 、-(CH2)n-C(CH2)q-(CH2)nNR15R16、或
    或 R2 及 R3、 R11 及 R12、 85238.doc -4- 200406392 R15 及 R16 反 : 及汉在各例中彼此獨立一起形成3-至1 〇-員環，其可 視情況含一或多個氮、氧或硫原子， 或 R代表氫， 及 R代表-(L-M)之基，其中 ， T 代表-C(O)-、_s(0)2-、_C(〇)N(R7)-、_S(0)2N(R7)· 、-C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(0)0…c(0)0-或-C(0)S- 基，及 M 代表氫、Ci-CiG-烷基、C2_C1(r烯基、C2-Cl。-炔基、 (c3-c6-環垸基hCVCV伸燒基、C3-C6-環燒基、苯基 -c3-c6-環烷基、cvcw烷醯基、烷氧基-c^cv 伸烷基、c^cu-烷氧基羰基-CrCr伸烷基、羥基 -C^Cio-伸燒基、或代表芳基、雜芳基、雜環基、芳 基-C^cv伸烷基、雜芳基伸烷基、芳氧基 -C^C4-伸烷基、雜芳氧基—C^CU-伸烷基或芳基 -Ci-CU-伸燒氧基-Ci-C4-伸燒基，其視情況在一或多 個位置以相同或不同方式經CrCc烷基、C2-C6-晞基 、C3-C6-環燒基、C3-C6-環燒氧基、苯基、氰基、鹵 素、苯氧基、芊氧基、鹵基-C^CV烷氧基、鹵基 -CVC6-烷基、硝基、-cvc6_ 烷基 COOR8、_c2-c6-烯 基 COOR8、_C2_C6-块基 c〇〇R8、_Ci_c6燒基〇119、
    85238.doc 200406392 -c2-c6-烯基OR9、-C2-C6-炔基〇R9取代，或經七J^o 、-Nr11r12、-COR13、-COOR14、-C0NR15R16、-SR17 、-S02R18' S02NR19R2Q 或-C(NH)(NH2)取代，或代 表在一或多個位置經氟取代icl_c1(r烷基；及 R?代表氫、Cl_Cw烷基、C2-C1Q-烯基、c2-c1(r炔基、 C3-C6-環燒基、（C3_c6-環烷基伸烷基、芳基 -CVC4-伸燒基， A 代表視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基，， R 代表氫、每基-Ci-C6-燒基、或代表、·nrUrU 、他13、彻Rl5Rl、S〇2R18、·νκ'(叫nr16_ (CH2)n_R24之基， R23代表氫Sc^-cv烷基， R24代表氫、苯基、Cl_C6_烷氧基或代表_(CH丄· COO-Ci-CV 烷基， R25代表-〇1^之基或代表^/^埽基、苯基、吡啶基、 咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3_C6_環烷基、或
    其視情況在—或多個位置以相同或不同方式經南 素、烷基、羥基_Ci_C6{基或經观10或 -COOR14之基取代， m η 卩及1&quot;在各例中獨立代表〇或1， 代表0、1、 4 7、8、9或 10， ·〕·Η.. 85238.doc -6- 200406392 q 代表1或2，及其立體異構物、立體異構物之混合物 及，其鹽。 ： 如申請專利範圍第1項之通式I之化合物，其中 X及Y為相同或不同且代表氫、苯基、氰基、c3_c6-環烷 基或代表 _COOR4、_C〇NR15-(CH2)n-R25、-COOR25 、-CONR15R16 或-COR13 之基， Ri、R11、R12 R15、R16 〜 R及-R20為相同或不同且代表氫、CrCio-燒基、C2-C10-締基、C2-C1Q-炔基、（COOR14)-(CH2)n_、（C3-C6·環烷 基伸烷基、C3-C6-環烷基、苯基磺醯基、苯 基-C3-C6-環烷基、CVQo-烷醯基、CVCV烷氧基 -CVCV伸烷基、Ci-Cr烷氧基羰基-Ci-CV伸烷基、 羥基-CVC4-伸烷基、-CVCV烷基-O-Si(苯基）2-CVCV 虎基、或代表 COOR14、-COR13、-SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或 -NRnR12之基、或
    85238.doc 200406392 或代^表芳基、雜芳基、雜環基、芳基_Ci_C4_伸烷基 、·雜芳基-Ci-Cc伸烷基、芳氧基_Ci 伸烷基、雜 芳氧基-Ci-CU-伸烷基或芳基_c广C4-伸烷氧基 -Ci-C；4-伸$元基’其視情況在一或多個位置以相同或 不同方式經CVCV烷基、c2_c6_埽基、C2_C6_炔基、 CrC6-環烷基、C^C：6-環烷氧基、苯基、氰基、鹵素 、羥基、CVC4-烷氧基、苯氧基、苄氧基、Ci_c4_ 烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲胺基 、乙醯基胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基 硫烷基、乙醯基、CO-CrQ烷基、卜亞胺基乙基 或硝基取代，或代表在一或多個位置經氟取代之 C1-C1G-烷基； R2及R3為相同或不同且代表氫、Ci_c6_烷基、羥基 伸烷基、c3-c6_環烷基、或代表C00R14、_c〇nr15r16 -C〇R、-S〇2r18、-NRuR12、-(CH2)n-A之基、 |^/;*—(C=〇)p-(NH)m-(CH2)n-A -
    (0)k-{CH2)n-A 或代表芳基、雜芳基或雜環基，其視情況在一或多 個位置以相同或不同方式經q-C6·烷基、c3-c6-環烷 基、鹵基_Ci_CV烷基、鹵基_Ci-CV烷氧基、鹵素、 85238.doc 200406392 氰基、羥基-CrCr伸烷基、羥基·ί：ι-(：6-伸烷氧基、 芳！、雜芳基、雜環基、-Ci-CV烷基：COOR8之基取 代、或經-OR10、-COR13、-C〇OR14、-NRnR12、 -NRu-C〇-NRnR12、-NRn-CO-R13、-NRn-S〇2-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-S02R18之基取代， . R4、R8、R9、 · R10、R13、 R14、R17 · 及R18為相同或不同且代表氫、Ci-Cio-烷基、羥基-CrCe-伸烷氧基-CVCV伸烷基、Ci_C6-烷氧基-CO-C^CV 伸烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-Cnr晞基、C2-C10-炔基、（C3-C6-環烷基hCVCV伸烷基、鹵基-Ci-Q-垸基、羥基-CVCV伸烷基、（COOR14)-(CH2)n-、羥基 -（CH2)n-〇-(CH2)n、C3-C6-環 基、C!-Ci〇-燒酿基或 代表-NRUR12、_(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、 C00R14-(CH2)nK0R13之基、或代表芳基、雜芳 ^ 基、雜環基、芳基-Ci_C4-伸烷基、雜芳基-Cl_c4-伸 燒基、芳氧基伸烷基、雜芳氧基-Ci-Cr伸烷 基或芳基伸烷氧基-Ci-Cr伸烷基，其視情況 在一或多個位置以相同或不同方式經Cl_C6_烷基、 C2-C6-缔基、C3-C6-環烷基、c3-c6-環烷氧基、苯基 、氰基、鹵素、羥基-Cl-C6-烷基、（VC4-烷氧基、 冬氧基、卞氧基、Ci-C4-fe基硫燒基、爷基硫燒基 、苯基硫烷基、二甲胺基、乙醯基胺基、三氟甲基 85238.doc -9- 200406392 、三氟甲氧基、三氟甲基硫燒基、乙醯基、_C〇-Ci-C(5-烷m、1-亞胺基乙基或硝基取代，或:代表在一或多 個位置經氟取代之Ci-Cio-烷基、或代表-NRnRi2、 -COR13&gt; -S02R18-(CH2)n.NR15R16&gt; .(CH2)n.C(CH3)q- (CH2)nNR15R16、或
    -(CH^n-CH-iCH^n-OH R2及 R3、 Ru及 R12、 R15 及 R16 · 及 R及R2Q在各例中彼此獨立一起形成3_至員環，其可 視情況含一或多個氮、氧或硫原子， A 代表視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基， R22代表氫、羥基-Cl_c6-燒基、或代表·〇RlG、_nrUr12 、-COR13、-CONI^R16、-so2r18、-NR1(C = S) nr16_ (CH2)n_R24、_nr15〇〇)_nr16-(ch^_r24之基， 85238.doc -10- 200406392 R 代表氫或CVC6-垸基， 24 . 代表氫、苯基、Ci-Q-烷氧基或代表-(cH2)n-COO-CrCV烷基， 2 5 R 代表-〇RlG之基或代表c2-c6-烯基、苯基、吡啶基、 咪吃基、嗎啉基、哌啶基、c3_C6_環烷基、或
    其視情況在一或多個位置以相同或不同方式經鹵 素、Ci-C6-烷基、羥基-Ci-CV烷基或經-〇R10或 -COOR14之基取代， Π1、P及k在各例中獨立代表osi， n 代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10， q 代表1或2，及其立體異構物、立體異構物之混合物 ' 及其鹽。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之通式I之化合物，其中 X及Y為相同或不同且代表氫、苯基、氰基、c3_C6_環烷 基或代表_C〇OR4、_c〇NR15-(CH2)n-R25、_COOR25 、_CONR15R16*_CORi3之基， Rl代表氫、苯基、CVCV烷基、C3-C6_環烷基、羥基 -CrCV伸烷基、Cl-C6-烷氧基-Cl-C6_伸烷基、或代 表-CVCV烷基-O-Si(苯基h-Ci-CV烷基， R2及R3為相同或不同且代表氫、Ci-C6-烷基、羥基-Cl_C4· 伸烷基、環己基、或代表_C〇〇r14、-C〇NR15r16、 85238.doc -11- 200406392 -COR13、-S〇2R18、-NRUR12、-(CH2)n-A之基
    -(C=0)p-(NH)m-(CH2)n-A (0)k-{CH2)n-A 或代表苯基、吡啶基、莕基、聯苯基、咪唑基、啕 唑基、異嘧唑基、三唑基、苯并三唑基、喳啉基、 異π奎琳基、違咬基、峨峻基、蒽基、p比嗅淀基、口号 也基、自太畊基、咔嗤基、苯并咪唑基、苯并p塞唆基 、異吟唑基、茚滿基、喇哚基、嘧啶基、噻二唑基或
    Η 其視情況在一或多個位置以相同或不同方式經 Ci-CV'燒基、C3-C6-環燒基、自基-Ci-C6_燒基、鹵基 -Ci-C6·燒氧基、鹵素、氰基、三唑基、四唑基、羥 基-CrC6-伸坑基、幾基-Ci-CV伸烷氧基、嗎淋基、 -CVC6_燒基-COOR8之基取代、或經-〇riq、c〇r13 85238.doc -12- 200406392 NRn.CO-NRnR12 、-COOR14 、 -NRuR12 、 -败u-CO-R13、-NR's〇2_Rl3、-、-SR1G或-so2R18之基取代， (CH2:)n-CO-NR15R16 或 R與R3 —起形成tr底咬或嗎琳環 A 代表下式基：
    R代表氫、Cl_C6-烷基、鹵基_ci-C6-烷基、羥基-Ci-cv 烷基、羥基-(CH2)n-0-(CH2)n-、或代表 _(CH2)n_C0-R25 ' 、-(CH2)n-NR15R16之基、或代表苯基或芊基，其視 情況經羥基-Ci-Cr烷基取代， R8、R11、 R12、R14、R15 及R16為相同或不同且代表氫、CVCl〇_烷基、羥基_Ci_C6_ 伸烷基、（C00R14)-(CH2)n-、或代表苯基、吡啶基或 嘧啶基，其視情沉經鹵素或經-CO-C^Cr烷基取代 、或代表-COR13、-S02R18、-(CH2)n-NR15R16、 85238.doc -13-
    (CH2)n-CH-&lt;CH2)n-OH 200406392 Rl0代表氫、CVCh-烷基、羥基-cvcv伸烷基、裡基 -CVCV伸烷氧基-Ci-CV伸烷基、cvc6-嫁氧基 -CO-Ci-CV伸烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、或代表苯 基，其視情況經鹵素或經-co-cvcv烷基取代 '或 代表-COR13、-S02R18 或 COOR14_(CH2)n-之基’ Rl3代表氫、CVCnr烷基、C2-C1(r晞基、C2-C1(r炔基、 、CVCV烷氧基-C2-C6-烯基、CrCV烷氧基-c2-cv烯氧 基-c2-c6-烯基、苯基或代表下式基：
    R18代表Ci-Cio-烷基、羥基、羥基-Ci-cv烷基或代表 _NRnR12、
    85238.doc -14- 200406392 二、笨基其視情況在一或多個位置以相同或不 22 ^万式經C!-CV烷基取代， ： 、、表氫^羥基·^1·06*·烷基、或代表_0111()、-NRUR12 C0NR R、-s〇2Rl8、nr15-(c=s)-nr16_ r23 获 /n_R24或视15-(C=Q)-NRl6-(CH2)n-R24之基， R24代表氫或CV(V烷基， 、氫苯基、C1-C6_烷氧基或代表-(CH2)n_C00_ C1-C6_烷基， 2 5 R代表领10之基或代表C2-C6-缔基、苯基”比淀基、 味絲、嗎淋基”底咬基、c3_c6_環垸基、或 m η q /、視Nl况在一或多個位置以相同或不同方式經鹵 素Cl_C6-烷基、羥基-C^CV烷基或經_〇R10或 -COOR14之基取代， P及k在各例中獨立代表〇或1， 代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或1()， · 代表1或2，及其立體異構物、立體異構物之混合物 及其鹽。 4. 一種通式II及III之化合物， 20^ Η ν Η 〇 R1 (II) (ill), 及 85238.doc 15- 200406392 其中X、Y及R1具有如通式〗之定義，且z代表烷基 ’其係作為製造通式I化合物之中間產物。： 5·如申請專利範圍第4項之通式II及III之化合物，其為其中 Z代表Ci-CU-烷基之通式π化合物。 6. 一種如申請專利範圍第1或2項之通式I之化合物用以製 造醫藥劑之用途，該醫藥劑係用以治療癌症、自動免疫 疾病、化學治療劑-謗發之禿髮及黏膜炎、心臟血管疾病 、感染性疾病、腎病疾病、慢性及急性神經退化疾病及 病毒感染。 7·如申請專利範圍第6項之用途，其特徵為該癌症定義為實 心腫瘤及白血癌；自動免疫疾病定義為牛皮癖、禿頭及 多發性硬化；心臟血管疾病定義為狹窄、動脈硬化及再 狹窄’感染疾病足義為由早細胞寄生蟲所引起者；腎病 疾病如絲球體腎炎；慢性神經退化疾病定義為亨丁頓氏 (Huntington’s)疾病、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏 (Parkinson’s)疾病、AIDS痴呆及阿玆海默氏（Alzheimer，s) 疾病；急性神經退化疾病定義為腦絕血及神經外傷；·病 毒感染定義為巨細胞感染、泡疹、B及C型肝炎及HIV疾 病。 8· —種醫藥劑，其含有至少一種如申請專利範圍第丨或2項 之化合物。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥劑，係用以治療癌症、自動 免疫疾病、心臟血管疾病、感染性疾病、腎病疾病、神 經退化疾病及病毒感染。 85238.doc -16- 200406392 1〇·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其含有適宜之調配 劑物質-及載體。 ： 11 · 一種如申請專利範圍第1或2項之通式I化合物及醫藥劑 之用途，係作為似馬球（polo-like)激酶之抑制劑。 12·如申請專利範圍第11項之用途，其中該激酶為Plk卜Plk2 、Plk3 或 Plk4 〇 13· —種如申請專利範圍第丨或2項之通式I化合物之用途，係 王供經腸、非經腸遒及經口投藥之醫藥製劑。 14 ·如申請專利範圍第3項之化合物，係含適宜之調配物物質 及載體。 15 ·如申請專利範圍第8項之醫藥劑，係含適宜之調配物物質 及載體。 85238.doc 17-
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