TW200302129A - Novel apparatus and process - Google Patents

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200302129 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明所屬之枯浙頜域 本發明係關於一種製備晶形顆粒之新穎裝置，特別是被 界定顆粒範圍分布之顆粒，尤其是適合於吸入治療之治療 上有用物質或載劑物質之顆粒尺寸，其亦提供製備該物質 <方法。 先前技斯 用來生產許多產品之工業方法，特別是醫藥產品，需要 被界定顆粒範圍分布之純物質製備，純物質經常由較低純 度之溶液經結晶作用而製備，當結晶作用相對較緩慢地發 生時（例如大約要數小時），所生長的晶體經常為無固定形 狀且相對上為較大尺寸。 在吸入治療之領域中，一般預期治療分子之顆粒尺寸為 “適合吸入的”，其一般係指空氣動力直徑介於丨至10 μιη，尤 其在1至5 μηι之間，特別為1至3 μπι。用於吸入治療藥劑之載 體分子（如乳糖）典型所預期者為具顯著較大空氣動力直 & ’因此不能以相同於活性成分之程度穿透上呼吸道，且 100至150 μπι之空氣動力直徑一般被認為是合適的。然而， 此為一般化的，且於某些目的上，使用較低顆粒尺寸之載 體可能為較佳的，即使是和治療物質之尺寸不相上下。 在吸入領域外，晶體習性及尺寸之修飾為調整及最佳化 醫藥上及生物學上特性如流體特徵、解離率及生物利用性 之重要工具。 傳統上以輾磨或微磨（micronisati〇n)製備··用於吸入洽療所 預期顆粒尺寸之顆粒，此等方法依據所採用的精確條件， 200302129 月匕夠產生包括具有適當尺寸顆粒之顆粒分 ^ 十分布’輾磨適 口 ; t備上述所指較大尺寸之顆粒，而微磨、高八 述所_垂、丨 飞靨通合於製備上 k所彳曰較小尺寸之顆粒，然而，有多種缺 方法；έτ朗- 人輾磨及微磨 有關，包括具有所預期顆粒尺寸分率 j遮相對上會較 '、’，、可能產生較預期為較細緻之顯著顆粒 不έ μ u分率（其可能為 个良的，例如假設會影響生物利用性時）， 可^ ϋ _ 且產物減損一般 月匕疋要考慮的（例如機器塗覆期間）。微 半姑k i 试化產物之進一 I、為所屋生之顆粒表面-般大都為非晶形的（即具有 的結晶性）’ t存有非晶形區域轉變成結晶狀態傾向 :’此可能為未預期的，此夕卜，微磨化或輾磨產物可能對 =分吸收較結晶產物更具敏感生’微磨及輾磨方法亦遭 自其㈣能量強度A需要包封及其它剛量以€免塵土 暴增風險之缺點。 、快：沉澱(例如以反溶劑之溶液稀釋)可提供增加適當尺 寸 < 晶形顆粒，然而，此技術在醫藥工業上是眾所皆知難 、〗々且不發現具廣泛接受性’特別是與吸入產品相關 之醫藥工業。 使用超音波福射來增加純化中之有機物質的結晶作用之 、何 ϋ 於 Yurhevich et aL，( 1972), Primen. Ul'trazvuka Met·

Protsessakh，Mosk. Inst. Stali Splavov 67, 103-106。 在超音波輕射存在下使用連續流動槽來製備晶形顆粒之 方去及裝置被描述於專利申請案WO 〇〇/3881 1 (Glax〇 Group) 中。 200302129 (3) 發明說明續頁 我們現已發 因此，依據 晶形顆粒之方 槽中，將液體 動液體 >'昆合， 及反落劑以平 本發明之優 落劑之適當供 被預期只要進 “濕的’，方法， 中此方法之特 诗大約一致的 之 >瓦入所取代 們已發現如本 產品產量上升 本方法具有 夠產生較小尺 是小於2微米聋 依據本發明 顆粒之裝置， (i) 將該物質溶 (ii) 該物質之 (iii) 具有第一 (iv) 在獨立控 明一種新穎的方法及裝置來製備晶形顆粒。 本發明所提供之第一方面，為一種製備物質 法’其包含在超音波輻射存在下之連續流動 劑中物質之流動溶液與該物質反溶劑之流 ϋ收集所產生的結果晶形顆粒，其中此溶液 行接觸水流送進連續流動槽中。 點包括此方法能夠連續地進行（依溶液及反 應而定）之事實，甚至於特定應用上，其可能 行相對上之短時間，且既然此方法基本上為 其顯著地降低與乾微粒物質有關之危險。其 徵為在穩定狀態中，在混合室之流動槽中維 解離物質濃度，既然沉澱物質以進一步溶液 ’其使得此方法為連續及可再現地進行。我 發明之方法能夠為非常有效率的且經濟地將 至 95-98%。 插述於WO 00/3881 1中之全部優點，其中其能 寸之顆粒，尤其是低微米範圍之顆粒，特別 黃粒之尺寸。 之第二方面，其提供一種用來製備物質晶形 其包含： 解於液體溶劑之第一儲水槽； I體反溶劑之第二儲水槽； 及第二入水孔以及一個出水孔之混合室； 制之流速下分別經由第一及第二入水孔分送 200302129 (4) 發明說明續頁 此第一及第二儲水槽之内容物於混合室之方法，將其第一 及第二入水孔排列使得第一及第二儲水槽之内容物以平行 接觸水流送進混合室中； (v) 孔超音波輻射之發射源位於第一入水孔附近；且 (vi) 在出水孔處收集混合室所排放液體中之懸浮顆粒晶形 顆粒之工具。

依據本發明之第一及第二方面，較佳的液體反溶劑是與 液體溶劑可互混的。 第一及第二入水道較佳地是凸向流動槽中使得液體外流 至混合室之液體部分。 較佳地將由第一及第二入水道而來之流出物導向超音波 輻射之發射源。

在第一具體實施例中，第一及第二入水道彼此鄰近使得 每一入水道之外流液體與另一水流沿著接觸，依據入水道 開口處之物理特性，例如此接觸可能為，當檢視橫切面時 (當兩個入水道具有環形開口時）本質上為點接觸，或當檢 視切橫面時（當兩個入水道具有方形開口時）為線接觸。 在第二具體實施例中，第一及第二入水道被同軸地配置 使得一個入水道完全圍繞另一入水道，例如當檢視橫切面 時，在此配置中外流水流可具有同心環形接觸。此兩入水 道不須一定要同心的方位，然而以此為較佳，此外，開口 不須為環形，儘管其為較佳的6在此具體實施例中，内入 水道較佳為第一入水道（即物質在溶劑中之溶液之入水 道），此同軸排列可例如由在另一個入水道中提供一注射針 (5) 200302129 發明說明續頁 頭而形成。 較佳地此裝置進一步包含 量分送至混合室之液體之工 最佳之 >'昆合工鼻應為非輾磨 過頂的欖拌器。 混合經第一及第二入水道所大 具’此較佳的工具為攪拌器， 的’例如非輾磨磁性攪拌器或 預期〈搜摔速度將設為在混合室中能給予有效混合之程 度’但其不會引起旋轉及顆粒剪力效應。

旋轉效應是不被預期的’因為其具有擾亂由超音波福射 發射源所引起之空穴作用的傾向，此外，#由液體類微磨 方法，其可引起顆粒尺寸降低 。 剪力效應是不被預期的，因為其將會依不同攪摔器形式 而變化，並將易於降低顆粒尺寸及形狀之可預測性。

在獨立控制流速下分別經由第一及第二入水口分送第一 及第二儲存槽内容物至混合室之所欲工具，其包含一或多 個篆，較佳地弟一及第二儲存槽各自被提供一個聚。菜之 範圍為可取得的’且作為如本發明 < 裝置是適合的，例如 此泵可為蠕動泵，基本上為非嬬動栗為較佳。 第一及第二儲存槽之内容物 < 在一流速範圍下被分送至 混合室中，其將依據此物質、溶劑、反溶劑之本質及超音 波發射源之強度及頻率來選擇及理想化，物質在溶劑中相 對於反溶劑之溶解度為特別重要的變量，此比率愈低.，則 反溶劑相對於物質/溶劑溶液之流速可能愈低，通常反溶劑 之·卞速將會超過溶劑溶液流速，超過部份一般為^2: 1，例 > $ 1〇· 1 ,例如4: 1之比例特別適合於氟替卡松丙酸鹽 -9- 200302129 (6) 發明說明續頁 (fluticasone pr〇poinate)。溶劑溶液之典型流速範圍為1〇_〇〇亳 升/分叙，尤其是100至4〇〇毫升/分鐘，典型反溶劑流速範圍 為1-2000¾升/分鐘，尤其是3〇〇至12〇〇毫升/分鐘較高流速 足反落劑具有造成較小平均尺寸之晶形顆粒傾向。 此裝置t出水孔較佳被配置於混合室入水口上方，使得 此合至足液體在離開前由混合室之低處流向較高點，此佈 置可最佳化處合並使得流入及流出率迅速平衡。 混合1：較佳為在X切面中實質上為環形的。 認為出水口相對於入水口之位置有影響所生產之晶形顆 粒尺寸，不被理淪限制的，而相信入水口與出水口間距離 越大時，在流動槽中顆粒之平均殘留時間越大，晶形顆粒 要成熟的時間更長，當允許在容器中發生顆粒成熟，若降 低下游堵塞物之可能性時，其可為有利的。 出水口較佳地位於約混合室之上半部。 在本發明之特殊具體實施例中，以多種可選擇在不同高 度之出水口提供如本發明之裝置，然後可由被連接之不同 出水口來區分顆粒尺寸分率。 混合室可由傳統材料範圍製造，然而此等較佳由與物 質、溶劑或反溶劑不反應者中選出，混合室可為任何適當 的尺寸’不論疋適合於工作檯規模製備、工業前導試驗性 規模製備或工業製造規模。物質生產率為物質、濃度及流 速之函數，然而將一些物質用來說明示範生產率之目的作 表如下： -10- 200302129 (7) 發明說明續頁 物質 濃度 克/毫升 流速 愛升/分鐘 生產量 羥酸沙美特羅 (salmeterol xinafoate) 0.17 20 204公克/小時， 4.9公斤/24小時 氟替卡松丙酸鹽 0.07 30 126公克/小時， 3.0公斤/24小時 氟替卡松丙酸鹽 0.07 120 504公克/小時， 12.0公斤/24小時 羥酸沙美特羅與氟替卡松丙酸鹽合併 0.07 20 84公克/小時， 2.0公斤/24小時 鈉拉去坦鹽酸鹽 (Naratriptan hydrochloride) 0.025 30 45公克/小時， 1.1公斤/24小時 可由多種傳統顆粒捕捉技術中之一種工具來收集懸浮在 由混合室出水口排出液體之顆粒，例如過濾、離心、冷凍 乾燥或噴灑乾燥。 與過濾方法有關者，大範圍之適當過濾器為此項技藝中 熟習此藝者所知，過濾器之例子包括燒結（例如玻璃燒 結）、纖維過濾器（例如紙及硝基纖維速過濾器）及過濾膜。 我們已發現一種有利的過濾作用排列涉及被插入兩個瓦特 曼（Whatman)濾膜（例如瓦特曼54濾膜）間之玻璃纖維微過濾 器之使用。過濾器之顆粒尺寸約為所收集產物，經由選擇 使其完整通過過濾器之過濾器尺寸來修飾結束時顆粒之分 布是可能的β 為了在收集期間降低不被預期的顆粒間之“銜接”發生 率，我們已發現經由以物質之反溶劑徹底清洗濾塊以沖掉 任何殘留用來解離之溶劑為較佳的，較佳之反溶劑為主要 方法中所使用之相同溶劑。 -11 - 200302129 (8) 發明說明續頁 過濾器可以乾燥設施如真空及/或加熱來提供，為了促進 乾燥，特別是當反溶劑是相對地為非揮發性（例如為水） 時，我們發現以更揮發性的反溶劑來取代此反溶劑是有利 的，取代可經由在濾塊頂上置上一層第二反溶劑來達成。 於許多物質上，特別是經酸沙美特羅及氟替卡松丙酸鹽， 當第一反溶劑為水時，我們已發現以二異丙醚（IPE)取代水 是特別令人滿意的，因為約80%的二異丙醚可經由真空移除 且剩下的20%在40°C加熱移除。可選擇地，晶形物質顆粒可 在流體化過濾床上被收集並以加溫的惰性氣體如氮氣來達 到乾燥。可選擇地，在結晶作用系統中物質基本上是完全 由溶液析出的，可將混合室外流液放入喷灑乾燥設施中使 得溶劑/反溶劑混合物被蒸發並將收集的顆粒乾燥。 可選擇地，由混合室外流之晶形顆粒泥漿首先可以經過 交錯流動過濾裝置來濃縮，然後使用噴灑乾燥或冷凍乾燥 技術來分離。 一般而言，在使用之前，輕柔地經由粗糙的篩子過濾經 乾燥的產物以分類軟集合物而不引起原始顆粒之尺寸降 低。 約20 kHz以上之超音波頻率一般為合適的；在20-25 kHz之 範圍中的頻率是特別適合的，尤其是22 kHz，一般要避免較 此頻率為低者，因為其可能會落入人耳可聽到的範圍中。 由所提供之混合室平面圖形，特定頻率可能傾向於要註 銷，一般此現象可由探針頻率之適度調整來避免。超音波 能量在5-5000W之範圍中，較佳為10-1000W，例如以典型能 (9) 200302129 發明說明續頁 '之l〇_l〇〇W為合適的（雖然我 制）；一般而言使用較高能量可 區域比率為較佳，例如1_8之範 量/探針區域比率為1-80 們不擔心任何理論之上位限 獲得較小清粒’低能量/探針 圍，尤其是2-5 W/cm2。 超音波輻射發射源將位於 技 妗足夠接近入水口之位置，特別 是第一入水道，即其有效率 十地糈由引起混合液體之空穴作 用來幫助物質顆粒沉澱之噃 伟r ‘人壤·斤裳 β秀導。如上所提及，此發射源較 佳位於接近罘一入水口的； 〇距離，使得自第一及第二入水口 之外流液被導向它，此發斟、、搭 匕贽射源較佳包括一超音波探針（或 超過一個探針），然而亦可考慮被圍繞包圍之幾何學排列， 例如其中超音波能量轉換器經由導管傳送超音波輻射。超 首波發射源可被包含在本右& + 匕^在β有聲音輻射傳導液體（例如矽氧 樹脂或橄欖油)之保護性護套(例如一種由玻璃所製成者卜 較佳地在此區域中超音波探針之幾何排列面對入水口及出 水口之-外流液被導向類似負向增益角（negative細h⑽)如 圖3所示’圖3亦顯示一通常形式的超音波探針。 如本發明之進-步方面’我們提供_種使用如本發明之 裝置來製備物質之晶形顆粒之方法，其包含： ⑴將：―及第二錯存槽之内容物，在獨立：制流速下分別 經由第一及第二入水口分送至混合室中； (Π)在鄰近入纟口處供應超音波輕射(尤其是第一入水口 及 ㈣收集懸浮在由混合室之出水σ排放液體之晶形顆粒。 此方法係㈣適合於㈣用於吸^療之藥品或載體物 -13 - 200302129 發明說明續頁 (ίο) 質之物質顆粒。 適合於吸入治療之藥品物質之實例包括麻醉劑，例如可 待因、二氫嗎啡、麥角胺、芬太尼（fentanyl)或嗎啡；心絞痛 藥品，例如迪太贊（diltiazem);抗過敏劑，例如果莫喘 (cromoglycate)(例如為納鹽）、可多替芬（ketotifen)或奈多羅米 (nedocromil)(例如為鈉鹽）；抗傳染劑，例如頭孢子素、盤 尼西林、鏈黴素、磺胺劑、四環黴素及翩大密丁 (pentamidine);抗組織胺，例如美薩利連（methapyrilene);抗 炎劑，例如貝克每松（beclomethasone)(例如為二丙酸酯）、氟 替卡松（fluticasone)(例如為丙酸鹽）、氟尼索德（flunisolide)、 布地奈德（budesonide)、羅費普奈德（rofleponide)、莫米他松 (mometasone)(例如為糠酸酿）、西里奈德（ciclesonide)或特安喜 隆（triamcinolone)(例如為乙醯化物）；止咳藥，例如諾司卡賓 (noscapine);支氣管擴張劑，例如艾布特羅（albuterol)(例如為 硫酸鹽之自由鹼基）、沙美特羅（salmeteroi)(例如為 xinafoate)、麻黃素、腎上腺素、非語特羅（fenoterol)(例如為 氫溴酸鹽）、福莫特羅（f〇rmoterol)(例如為反丁缔二酸鹽）、異 丙腎上腺素（isoprenaline)、偏異丙腎上腺素（metaproterenol)、 脫經腎上腺素 （phenylephrine)、 苯基丙醇胺 (phenylpropanolamine)、匹布特魯（pirbuterol)(例如為酷酸鹽）、 雷普特魯（reproterol)(例如為鹽酸鹽）、里米特魯（rimiterol)、 特必林（terbuta〖ine)(例如為硫酸鹽）、艾索沙林（isoetharine)、 土羅布特魯（tulobuterol)或（-)-4-胺基-3,5-二氯基-α-[[[6-[2-(2-吡啶基）乙氧基]己基]甲基]苯甲醇；PDE4抑制劑，例如西羅 200302129 (11) 發明說明續頁 米德（cilomilast)或若氟米德（roflumilast);白血球三缔拮抗 劑，例如蒙地盧卡（montelukast)、帕盧卡（praniukast)及拉非盧 卡（zafirlukast);利尿劑，例如阿米洛利（amii〇ride);抗膽鹼 藥物，例如伊普托品（ipratropium)(例如為溴鹽）、第托品 (tiotropium)、阿托品（atropine)或奧托品（oxitropium);荷爾蒙， 例如可體松、氫化可體松或普利沙龍（prednisolone);黃嗓 呤’例如胺基非林（aminophylline)、茶驗醯膽驗（choline theophyllinate)、離胺酸茶驗醯或荼驗（lysine theophyllinate 或 theophylline);治療性蛋白質及胜肽，例如騰島素或升糖素； 及上述中之任一種之鹽類、酯類及溶劑化物。其它實例包 括4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基]乙基]胺 基]乙基-2(3H)-苯并二氫噻唑酮或布第可（butixicort)，及其鹽 類及溶劑化物。 其它適合於吸入治療之藥品物質中之特別有興趣者為· (211，311，43,51〇-2-[6-胺基-2-(13-羥基甲基-2-苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-5·(2-乙基-2H-四唑-5-基）-四氫-呋喃·3,4-二醇或其 鹽類（例如順丁缔二酸鹽）； (2S)-3-[4-({[4-(胺基羰基）-1-六氫吡啶基]羰基}氧基）苯 基]-2-[((23)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基）乙醯基]胺基}戊醯 基）胺基]丙酸或其鹽類（例如為自由酸或鉀鹽）；及 6α，9α-二氟基-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-ηβ-羥基-16α·甲基 小側氧基-雄固-1，4-二烯-Πβ-羰硫代酸S-氟基甲基醋。 其它如本發明之方法為有用的藥品物質之實例，包括口 服給藥之化合物如鈉拉去坦（例如為鹽酸鹽）。 -15- 200302129 (12) 發明說明續頁 如上所述之藥品物質包括以光學異構物之混合物存在之 非對稱性分子（例如為外消旋酯）或經純化之單一鏡像異構 物。 - 特別重要之藥品物質包括氟替卡松、貝克每松、沙美特 · 羅、沙布他醇（salbutamol)或其酯類、鹽類及溶劑化物。最重 要之物質為羥酸沙美特羅（包括外消旋酯或經純化之r-或s-鏡像異構物）。氟替卡松丙酸鹽亦為特別重要的。 載劑物質之實例包括乳糖，另一實例為己六醇。 籲 以適切於此物質所選出之溶劑及反溶劑液體，其較佳為 以所使用之比例可迅速可互混的。溶劑/反溶劑之適合合劑 包括丙酮/水、乙醇/1PA、甲醇/1PA、甲醇/水、DMF/水、DMAc/ 水、DMSO/水及可互換的對，甲醇/IPE亦為適當配對。 1，1，1，2-四氟乙烷（HFA134a)及 1，1，1，2,3,3,3-己氟基-11-丙烷 (HFA227)亦為有能力的溶劑或反溶劑，其可例如與乙醇配 對。然而此等氣體以液化形式之使用可能需要冷或加壓裝 置之使用。 0 如本發明方法之小顆粒生產，以溶劑與反溶劑之溶解性 質儘可能有較大差異為較佳，為了工業上效率之原因（特別 是為了降低液體整體體積），儘可能使用物質在溶劑中之較 高濃度為較佳，然而，此溶液必須為穩定的且不易在排出 * 至連續流動槽前發生結晶。最後要注意者，物質在溶劑中 . 之溶液在提升溫度下使用為較佳的，將反溶劑冷卻亦為較 佳的。 為了避免經溶解物質在管線上之未成熟前沉澱，其一般 -16 - (13) 200302129 發明說明續頁 希望事先準備好由第一泵浦抽取溶劑是較传的 ^ 干又住的，其以事先 準備好之泵浦抽取加熱溶劑之裝置可為較佳的 ^ 又m的，特別是當 溶解物質是接近其溶解度限制時。 @ 當此物質為丙酸氟替卡松時，我們提出此产 / 為丙g同 反溶劑為水。 當物質為羥酸沙美特羅時，我們提出此溶劑為甲醇。、 酮（更佳地為甲醇）且反溶劑為水或IMS (更佳地為水} ^

當此物質為沙布他醇硫酸鹽時，我們提出此溶劑為水 反溶劑為IMS。 當此物質為貝克每松二丙酸鹽時，我們提出此溶劑為ims 且反溶劑為水。 當此物貪為乳糖時，我們提出此溶劑為水且反溶劑為乙 醇0 當此物質為布地奈德時，我們提出此溶劑為IMS且反溶劑 為水。

當此物質為福莫特羅反丁晞二酸鹽或特必林硫酸鹽時， 我們提出此溶劑為甲醇或丙酮且反溶劑為水或IMS。 當此物質為2,6-二胺基_3-(2,3,5-三氯基苯基）吡畊時，我們 提出此溶劑為甲醇且反溶劑為水。 當此物質為2(S)-(2-苄醯基-苯基胺基）-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基β吐I基）·乙氧基]-苯基卜丙酸時，我們提出此溶劑為 丙酮且反溶劑為水。 當此物質為鈉拉去坦鹽酸鹽時，我們提出此溶劑為甲醇 且反溶劑為ΙΡΕ。 -17- 200302129 (14) 發明說明續頁 我們已發現依據本發明之方法是適合於當物質為混合物 時來生產混合物群，當物質為遮合物時，此方法具有特別 的優點，因其能夠生產各種同質性而不需任何調和步驟之 晶形顆粒混合物。當物質為溶劑及反溶劑之混合物時，其 必須為對所有混合物之成分疋適當的。在存結晶作用混合 物中差異性落解度易於造成w合物之產出比率不同於溶液 溶劑中之初始比率，並因此輸入部分之適當調整而達到所 欲輸出比例則為必要的。 如本發明之方法係特別適合於生產沙美特羅及氟替卡松 或其鹽類及酯類之晶形顆粒混合物，例如禮酸沙美特羅及 氟替卡松丙酸鹽°較佳溶劑為丙酮，較佳反溶劑為水，自 丙酮使用水作為反溶劑之再結晶作用易於引起沙美特羅與 氟替卡松之比率增加’相對於其在丙酮溶液中之比率。亦 預期此方法於生產福莫特羅及布地奈德或其鹽類及酯類之 晶形顆粒混合物疋合適的’例如福莫特羅反丁缔二酸鹽及 布地奈德。 如本發明之更進一步方面，我們提供由依據本發明之方 法所獲得之顆粒群。 適合於吸入治療之醫藥組成物中使用之藥品或載體物質 之顆粒可獲得，如乾粉末組成物（不管是含有純藥物，或與 載體混合之藥物，如乳糖）或加壓液體調配物（例如包含氫 氟烷壓縮氣體如HFA134a或HFA227之調配物）^ 適合於計量劑量吸入器之加壓液體調配物將保持在金屬 小罐中，一般為鋁罐（其可為塑膠内襯），其以缚切的劑量 -18- 200302129 (15) 發明說明續頁 體積之計量真空管來提供。 我們亦提供一種醫藥組成物，其包含依據本發明所製備 之顆粒群。 本發明可具有之優點包括此方法可在連續流動方式而不 需分組步驟下執行之事實，此方法具有相對上容易規模化 及此裝置能夠生產顆粒尺寸分布之非常高一致性指數（定 義為D10/D90X100)及在低微米範圍内之顆粒尺寸。 本發明將以圖la及圖2a之參考資料來說明，其中混合室5 具有一個含有與第一儲存槽3連接之第一入水口之入水道 (第一儲存槽3含有溶解在溶劑中之物質），以及連接至第二 儲存槽4之第二入水口（第二儲存槽含有反溶劑）。第一及第 二入水口可具有如圖lb平行排列或圖2b所示之同軸排列。 泵1及2將來自儲存槽3及4之液體在控制速率下遞送至混合 室5。超音波探針6位於僅於入水口上方之鄰近區域。當泵1 及2在運作時，將自儲存槽3及4之液體遞送至混合室5，並 可選擇地被攪拌，例如磁性攪摔子之輔助。收集經甴混合 室出口所產生之含有物質顆粒之流出液體，例如藉由過濾 器之工具。 一公升混合容器之典型尺寸如下： 寬· 15公分 總南度· c a · 3 8公分 在一公升體積標記處有一出水道，其為離瓶底部出水道 有ca.12公分高。 薗示簡要說明 -19- 200302129 (16) 發明說明續頁 圖la、2a :顯示如本發明之一裝置實例。 圖lb、2b ··顯示詳細之入水口排列（橫切）。 圖3 :顯示兩種形式之超音波探針相片（負向增益角型 式，顯示在最前面，以及普通形式，顯示在後面）（N.B.在圖 中顯示之活動末端可被忽視）。 間寫 IPA 異丙基醇

DMAc 二甲基乙醯胺 IMS .工業甲基化酒精溶液 DMF 二甲基甲醯胺 IPE 異丙基酸 DMSO 二甲基亞颯 RFA134a 1，1，1，2-四氟乙烷 HFA227 1，1，1，2,3,3,3-己氟基-11-丙烷

所有出版物包括（但不限於）專利及專利公告、此說明書 中所引證者在此皆併入參考文獻中，就每一個別出版物專 一性及各別地被指出要併入參考文獻中在此完整陳列。 全部說明書及所依據之申請專利範圍，除非上下文有其 他需要，否則“包含’’之詞及其變化如“包含”及“包括”應了 解為暗示包括所描述之整數或步驟或整數群但未排除其他 整數或步驟或整數或步驟之群。 實施方式 下列實例作為說明本發明之用。 實例 •20- 200302129 (17) 發明說明續頁 基本上如圖2a及2b所示，為所有實驗中使用之在底部有具 同軸的入水道之一連續流動反應槽且容器上半部處有流出 Ca•’使用具有負向增益角之超音波探針如在圖3中之詳細顯 示，在末端具有5公分直徑之探針，流入液體之同軸放入使 用大約具有約内部直徑1毫米之注射器至内部直徑2毫米之 注射器來達成。 以20kHz之頻率供應超音波，超音波探針最大能量為 500W « 實例1 两酸氟替卡松晶形顆粒之分t 實驗步驟 藉由加熱至56 C，將藥品物質（丙酸氟替卡松，Fp)( lwt) 落解於丙酮中（1>20份體積，依據實驗所需），然後使其冷 卻至25至35°C間，將第一個蠕動泵連接至該Fp/丙酮溶液且 第二個與水儲存槽連接，其中水溫範圍約3-3〇。〇。在開始用 泵抽取混合室前，以丙酮與水之溶液注入（每一個相同於相 對自兩儲存槽用栗抽之比例），經由此方式進行，在整個結 晶作用期間’水與丙酮之相對濃度雄持一定β藉由容器護 套液體通過經調和的加熱傳送，混合室之溫度維持在約-1〇 至+30°C之範圍。將FP/丙酮溶液之入水道及水之入水道以同 軸或平行排列（如在圖la/lb/2a/2b所示），並將超音波探針之 尖端放置在緊鄰入水道上方。以·非輾磨磁性攪拌子之輔助 揽拌或覆蓋撥拌子開始’此時超音波用w/cm2之強度（與 探針之頂‘面區域$關）’執行一超音波探針之比較實驗， 200302129 發明說明續頁 (18) 以零能量之超音波取代。由各種丙酮及水之混合物實行再 結晶作用（藉由改變每一個的流速）會受實驗設計中所設定 之參數控制。最後，泵會自動啟動。結晶在再結晶混合物 中之懸浮液經由排水口直接離開至過濾床，分離此泥漿並 以水清洗，在約20至50°C之真空中乾燥。

使用具有描述於WO 00/3881 1之直徑上相對輸入裝置，其 中節省輸入燃料排列及下表中所給之特定參數，以及下列 所給之容器尺寸，其他參數相似於在彼等使用本發明之實 驗中所使用者。 在比較實驗中所使用之混合室，直徑為5公分，高度為12.5 公分，出水道高度高於底部7公分，且入水道高度高於底部 1.5公分。 使用馬爾分恩（Malvern)雷射繞射顆粒整粒器估算樣品大

小且結果使用多次元模式調整軟體分析（如Design Expert 5)。 所獲得之結果如下： 輪廊 流速 毫升/分鐘 FP*之濃度 U/sound/W/cm2 馬爾分恩尺寸資料/微米 執行 編號 水 FP/丙酮 D10 D50 D90 A 480 120 1公克/18毫升 無 0.60 2.25 6.29 1 A 480 120 lg/18 2 0.52 2.08 5.10 2 A 600 120 lg/18 2 0.47 1.78 4.39 3 A 600 120 lg/3〇 4 0.43^ 1.51** 3.75** 4 A 360 120 lg/15 2 0.86 2.98 6.92 5 B 600 200 lg/18 2 0.53 2.06 4.93 6 C 480 120 lg/15 2 1.15 4.19 10.00 7 D 400 200 lg/18 2 1.88 5.13 11.86 8 精密度測量器：標準微米化FP 0.60 1.62 3.20 -22- 200302129 發明說明續頁 (19) 註解： * FP濃度表示為愛升溶劑（丙酮）中fp之公克數。 輪廓“A” ：如在圖lb及圖2b中之同軸輸入裝置。 輪廓“C” ：具有超音波探針鄰近水裝置上方之直徑上相對之 輸入裝置，如描述於WOOO/388 1 1。 輪廓“D” ：具有超音波探針鄰近FP/丙酮裝置上方之直徑上相 對之輸入裝置，如描述於WOOO/3881 1。 所有尺寸圖以2之結果平均為基礎，除了被標示* *者之外。 **在重複實驗中獲得〇·46、1·63及492·49微米之Dl〇、d50及D90 值，當此等D10及D50值與彼等之第一個實驗一致時，D9〇之 492.49微米圖不會被留意，因為會被認為是錯誤的且可能是 由於樣品中大顆粒之存在所引起。 由此等結果，第4號執行材料似乎在微磨化材料之顆粒分 布項目上有非常良好的搭配。使用如本發明輪廓A或b之實 驗在較較使用先前技藝輪廓之（：及D實驗獲得較細緻顆粒尺 寸分布（較小Dl〇、D50及D90)之結果。 實例2 可將依據本發明製備之氟替卡松丙酸鹽顆粒裝入鋁罐中 (例如於貫例1所描述，第4號執行），計量活門（華爾瓦 (Valois))可被摺疊且經由此活門加入已液化的HFAi34a。 實例3 可藉由混合依據本發明所製備之氟替卡松丙酸鹽（例如 在貫例1所描述，第4號執行）及被研磨的乳糖之顆粒來製備 用於吸入之乾粉末組成物。 -23- 200302129 (20) 發明說明續頁 圖式代表符號說明 1，2 泵 3 第一儲存槽 4 第二儲存槽 5 混合室 6 超音波探計

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Claims (1)

1. 200302129 拾、申請專利範圍 1. 一種製備物質晶形顆粒之方法，其包含在超音波輻射存 在下之連續流動槽中，將於液體溶劑中物質之流動溶液 與該物質反溶劑之流動液體混合，並收集所產生的結果 晶形顆粒，其中此溶液及反溶劑以平行輸送接觸水流送 進連績流動槽中。 2. —種用來製備物質晶形顆粒之裝置，其包含： (i) 將該物質溶解於液體溶劑之第一儲水槽； (ii) 該物質之液體反溶劑之第二儲水槽； (iii) 具有第一及第二入水孔以及一個出水孔之混合室； (iv) 在獨立控制之流速下分別經由第一及第二入水孔分 送此第一及第二儲水槽之内容物於混合室之方法，將其 第一及第二入水孔排列使得第一及第二儲水槽之内容物 以平行接觸水流送進混合室中； (v) 孔超音波輻射之發射源位於第一入水孔附近；且 (vi) 在出水孔處收集混合室所排放液體中之懸浮顆粒晶 形顆粒之工具。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中液體反溶劑與液體溶 劑為可互混的。 4. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中液，體反溶劑與液體溶 劑為可互混的。 5. 如申請專利範圍第2或4項之裝置，其中第一及第二入水 道凸向流動槽中使得液體外流至混合室之液_部分。 6. 如申請專利範圍第2、4及5項中任一項之裝置，其中將第 200302129 申請專利範圍續頁 7.如申請專利範圍第2或4至6項中任一項之裝置，其中第一 及第二入水道彼此鄰近使得每一入水道之外流液體與另 一水流彼此伴隨接觸。 8·如申請專利範圍第2或4至6項中任一項之裝置，其中將第 一及第二入水道同軸配置使得一個入水道完全圍繞另一 入水道。 9·如申請專利範圍第8項之裝置，其中内入水道為第一入水 道（即物質於溶劑中之溶液之入水道）。 10·如申請專利範圍第2或4至9項中任一項之裝置，其進一步 包含混合經第一及第二入水道所分送至混合室的液體之 工具。 11.如申請專利範圍第10項之裝置，其中混合工具包含攪摔 器。

   12.如申請專利範圍第2或4至11項中任一項之裝置，其中在 獨立控制流速下，分別經由第一及第二入水口分送第一 及第二儲存槽之内容物至混合室的工具，其包含一或多 個泵。 13. 如申請專利範圍第2或4至12項中任一項之裝置，其中出 水口被配置在混合室之入水口上方，使得混合室之液體 在離開前由混合室之低處流向較高點。 14. 如申請專利範圍第2或4至13項中任一項之裝置，其中混 合室在X切面中是實質上為環形的。 . 15. 如申請專利範圍第2或4至14項中任一項之裝置，其中在 200302129 申請專利範圍續頁 出水口處用來收集懸浮在由混合室排出之液體之顆粒包 含過濾器。 16·如申請專利範圍第1或3項之使用如申請專利範圍第2或4 ^ 至15項中任一項裝置之方法，其中包含： > (i) 將第一及第二儲存槽之内容物，在獨立控制流速下分 別經由第一及第二入水口分送至混合室中； (ii) 在鄰近入水口處供應超音波輻射（尤其是第一入水 口）；及 ❿ (iii) 收集懸浮在由混合室之出水口所排放液體之晶形顆 粒。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中此物質為適合於吸 入治療之藥品或載體物質。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中此物質為氟替卡 松、貝克每松、沙美特羅、沙布他醇或其酯類、鹽類及 溶劑化物。 19·如申請專利範圍第17項之方法，其中此物質為乳糖。 φ 20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中此物質為氟替卡松 丙酸鹽^ 21. 如申請專利範圍第18項之方法，其中此物質為羥酸沙美 特羅。 w 22. 如申請專利範圍第1、3、16或17項之方法，其中此物質 ， 為混合物。 23·如申請專利範圍第22項之方法，其中此物質為氟替卡松 丙酸鹽及羥酸沙美特羅之混合物 200302129 申請專利範圍續頁 24. 如申請專利範圍第20或23項之方法，其中溶劑為丙酮且 反溶劑為水。 25. 如申請專利範圍第21項之方法，其中溶劑為甲醇且反溶 劑為水。 26. 如申請專利範圍第16項之方法，其中此物質為鈉拉去坦 鹽酸鹽。 27. —種可由根據申請專利範圍第1、3或16至26項中任一項 之方法所獲得之顆粒群。 28· —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第27項之顆粒