TW200302111A - Increased-dosage nelfinavir tablet and method of making same - Google Patents

Description

200302111 玫、發明說明 【發明所屬技術^領域】 發明領域 本發明係有關乃爾芬納偉赫（Nelfinavir)錠劑之一種高 5劑1形式，及有關製造該錠劑之方法。更詳細地，本發明 係有關乃爾芬納偉赫錠劑，其劑量顯著高於目前可取得的 錠劑，以減輕病患的藥丸負擔。 C Jl 發明背景 1〇 已顯不可能以HIV-蛋白酶抑制劑治療受到HIV感染的 個體，以阻止或抑制該病毒在病患體内的快速增殖作用。 HIV-蛋白酶抑制劑阻斷該病毒之一關鍵酵素途徑，顯著降 低病毒量，及減緩免疫系統的持續衰退。已顯示在治療受 到HIV感染的病患方面，乃爾芬納偉赫化合物（特別是乃爾 15芬納偉赫甲磺酸鹽（ViracePt@))係一有效的蛋白酶抑制劑 。乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽及乃爾芬納偉赫的製造方法，係 揭露於授予Dressman等人之第5,484,926號美國專利，其揭 露内容在此併入本案以為參考資料。用於製造mv_蛋白酶 抑制劑之中間產物（諸如乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽），係揭霖 2〇於授予^匕等人之第5,705,647號美國專利，其揭露内容在 此併入本案以為參考資料。 乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽目前能以錠劑取得，其提供相 當於250毫克乃爾芬納偉赫游離鹼之一劑量。因此，因為 母天二次的標準劑量為125〇毫克，病患每天需要服用$顆 200302111 玖、發明說明 鲮剎一次。對於病患而言，一天10顆錠劑係一沈重的藥丸 負擔，若能減輕該沈重的藥丸負擔將為有利的，且能增進 遵從醫囑性。 C 明内穷】 5 發明概要 本發明的鬲劑量乃爾芬納偉赫錠劑包含一種乃爾芬納 偉赫化合物及一種黏合劑。本發明錠劑之乃爾芬納偉赫一 黏合劑重量比例約為3:1至5:1。乃爾芬納偉赫相對於黏合 劊之重里比例較佳高於約3.5:丨及低於約5:1，及更佳約為 10 4:1。乃爾芬納偉赫化合物之存在量，較佳係足以提供相 备於約625 t克乃爾芬納偉赫游離鹼之一乃爾芬納偉赫劑 置。該乃爾芬納偉赫化合物較佳為乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽 ，及黏合劑較佳為矽酸鈣。當該乃爾芬納偉赫化合物為乃 爾芬納偉赫甲磺酸鹽時，該化合物較佳以每錠劑約73〇毫 15 克之里存在。本發明的錠劑可進一步包括至少一種賦形 劑（其較佳選自下列群中：硬脂酸鎂、交聯型聚乙烯基咄 咯烷酮及膠體二氧化矽）’及較佳為經膜衣塗覆者。各錠 劑較佳包括下列中之至少一者：約15至20重量％的交聯型 聚乙烤基吼17各烧酮、約〇 · 1至〇 · 5重量％的二氧化石夕及約〇. 5 20 至1 ·5重量％的硬脂酸鎂（以錠劑總重為基礎）。較佳的錠劑 係包括約17.5重量％的交聯型聚乙烯基咄咯烷酮、〇.25重量 %的二氧化矽及約1重量％的硬脂酸鎂（以錠劑總重為基礎）。 膜衣較佳為羥基丙基甲基纖維素，其較佳以錠劑重量 之約1至3%之一量存在，更佳以錠劑重量之約2%之一量存 200302111 玖、發明說明 在。 本發明的方法包括在-粒化方法中形成一種 偉赫化合物與-種黏合劑之粒化混合物，然後加工二 5 10 15 化方法包括在混合物中添加水分與施加機械能，及在至少 一熟化步驟（其中未在該混合物中添加水分與施加機械㈤ 中熟化該混合物。各熟化步驟的熟化時間較佳至少約^分 鐘’熟化時間更佳約i分鐘至3〇分鐘，及熟化時間甚至更 仫、、勺10 77釦至1 5分鐘。在進行混合物的粒化作用之前，可 將该乃爾芬納偉赫化合物與該黏合劑乾燥摻合。 在粒化作用之後，該濕式粒化混合物可在約60t:至最 高約，之_溫度乾燥’較佳乾燥至水分含量約為4至心 LOD(乾燥損耗）。然動交佳將經乾燥的顆粒粉碎，及可與 至少一種賦形劑（諸如硬脂酸鎂、交聯型聚乙烯基咣咯烷 S同及膠體二氧切）摻合。粒化混合物較佳係以孔尺寸約 0.024英吋至0.045英吋的圓孔篩加以粉碎。 圖式簡單說明 第1圖係第1例中所用方法之流程圖；及 第2圖係第2例中所用方法之流程圖。 20 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 本發明係有關一種高劑量乃爾芬納偉赫錠劑，及有關 製造該-錠劑之-種方法。如用於此，“乃爾芬納偉赫化 合物’’係指乃爾芬納偉赫游離驗（1，1-二甲基乙基）十氫_2_ 200302111 玖、發明說明 [2-羥基-3-[(3_羥基_2_曱基苯甲醯基）胺基]（苯基-硫代_ 丁基）]3-異喳啉羧基醯胺或其藥學上可接受的鹽類（諸如 乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽（u_二甲基乙基）十氫_2_[2_羥基-3_ [(^工基甲基本甲酿基）胺基]-4_(苯基-硫代_丁基）]_3_異 5啥琳竣基g!胺單-曱烧礙）。“高劑量，，一詞，係指乃爾芬納 仏赫紅％彳所提供之一治療劑量有效地高於一個毫克錠 別中所提供者。一般而言，一錠劑中的乃爾芬納偉赫化合 物劑1係相當於約53丨毫克至7 19毫克（及較佳約亳克至 656亳克）的乃爾芬納偉赫游離鹼。乃爾芬納偉赫化合物的 1〇劑量更佳係相當於625亳克的乃爾芬納偉赫游離鹼。亦即 ，本發明的錠劑所提供之乃爾芬納偉赫化合物量，係足以 提供與625毫克乃爾芬納偉赫游離鹼劑量相同之治療效應 。例如，就乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽（較佳的乃爾芬納偉赫 化合物）而言，提供與625毫克乃爾芬納偉赫游離鹼劑量相 15同的治療效應所需之藥物量，約為730毫克。應瞭解除非. 另外說明之，否則在此所述的所有重量係無水物質的重量 。嫻熟技藝者將暸解如何針對任何殘留水分或可能存在的 溶劑，而調整錠劑中所用的各組份之重量。 本發明的旋劑包含一種乃爾芬納偉赫化合物（“藥物，，） 2〇與一種黏合劑，而藥物/黏合劑的重量比例約為3:1至5:1。 藥物/黏合劑的重量比例較佳介於約3·5:1至約5:1，更佳介 於約3.5:1至約4.5:1之範圍，及甚至更佳約為4:1。乃爾芬 納偉赫化合物較佳為乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽，而黏合劑較 佳為矽酸鈣（CaSi〇3)。使用矽酸鈣作為黏合劑，可在高啷 200302111 ίο 15 20 玖、發明說明量乃爾芬納偉倾财提供最佳的溶解作用與結晶度。 可商品取得之乃爾芬納偉赫旋劑的低劑量形式⑽毫 克）’其藥物/黏合劑比例約為2:1。本發明的錠劑之較高: 藥物/黏合劑重量比例’使得加工處理期間的吸水作二 為困難。結果，為將充分的水分吸入藥物_黏合劑基質: ，在粒化作用期間需要至少-個熟化步驟。在粒化作用的 各熟化步驟期間’在此處稱作“熟化時間，，的一段時間内， 未"】、、加水刀與未施加機械能。粒化作用期間之至少一個熟 化步驟之時間，歧以吸收該粒化產物進—步加 = 劑所需的水分。目前可取得的25G毫克乃爾芬納偉赫= 並不需要熟化時間’因為25〇毫克錠劑中之較高比例的點 合劑毋需熟化作用即可吸收水分，相反於本發明的 方法’在250毫克錠劑的製造作用中係持續地添加水分與 使用機械能來源（如切碎機及/或葉輪）。 2實施例中，以下列方法製造本發明的高劑量乃爾 ::1。首先測定-特定批料量所需的乃爾芬納偉 =物樹劑之量以及藥物/黏合劑重量比例(將任何 汶餘水分及/或溶劑納考 合物與黏合劑過篩，二I::先將乃_芬納綠 然=乃爾芬納偉赫化合物與黏合劑混合及進行濕式 粒化。在粒化作用少、V 則’可將該藥物與黏合劑乾燥摻合， 或可在粒化裝置中适人 ^ 中進行。 …繼作用較佳在高剪切粒化器 在粒化作用期間，在粒化器的作用（如藉由葉輪及/或

10 200302111 玖、發明說明 之下’在藥物/黏合劑混合物t添加水。粒化方法 符二至少—㈣化步驟’以容許乃爾芬納偉赫化合物/ 1二合物吸收足量的水分。在熟化步驟期間，未在混 二中添峨或施加機械能’亦即停止水的添加作用及 日士 ριΓ輪及/或切坪機的運作。熟化步驟的時間（亦即熟化 守曰典型地至少約1分鐘，較佳约1分鐘至30分鐘’及更 ίο 15

::約1。分鐘至15分鐘。該粒化方法可包括一或多個熟化步 驟。該粒化方法較佳包括…個熟化步驟，及更佳包括】 至3個熟化步驟。該粒化方法可進一步包括一或多個濕式 鬼化ν心，其中施加機械能但未添加水分。 制在粒化作用之後，將粒化的藥物/黏合劑混合物加工 製成旋劑。加工處理步驟可包括（但不限於）乾燥' 過筛、 粉碎、與賦形劑摻合、壓製及塗覆。適用的賦形劑包括（ 但不限於)交聯型聚乙烤基爾_、膠體二氧化石夕及硬 脂酸鎮。

下列非限制性實例係用以說明本發明的較佳實施例， 而不應視作限制本發明；本發明的範疇係由所附的申請專 利範圍界定之。 20复1复 使用如第1圖所示的製造方法流程，製造1 17,490個錠 d (其劑量相當於625 t克乃爾芬納偉赫游離鹼）之批料及總 重為140.6公斤。就平均為1173毫克的核心總重而言，各 錠劑平均含有730.6毫克美國規格的乃爾芬納偉赫甲磺酸 11 200302111 玖、發明說明 10 15 20 鹽、182.7毫克石夕酸@、196·7毫克交聯型聚乙婦基吼d各炫 酮（NF等級（Kollidon，CF))、2.8毫克膠體二氧化矽（NF等級 )及η·2毫克硬月旨酸鎮（NF等級）。各旋劑以23,5毫克〇ρ— Clear YSJ-Wm-A塗覆，使得平均的旋劑總重為^州毫 克。在該方法期間，實質上將加工處理中所用的任一水分 移除，藉此在錠劑中所留存的殘餘水分約不超過4%。 在過篩通過一個Quadro C〇mil (具有一圓形邊緣的葉輪 及-個0.032英忖圓孔筛）之後，在詹齊塔（—he叫型號 R〇t〇觸⑽化器的粒化槽中，將21.47公斤石夕酸㈣加至 已過篩通過-個2〇網孔篩之88 6公斤乃爾芬納偉赫甲石黃酸 鹽（相當㈣·85公斤的無水或無溶劑者）中。在葉輪設定於 高速及切碎機設定於低速之情況下，將藥物與黏合劑混合 5分鐘。然後將葉輪速度轉換至低速達丨分鐘。 然後如下列方式將乃爾芬納偉赫甲石黃酸鹽與石夕酸舞粒 化。在葉輪設定於高速及切碎機設定於低速之情況下，以 5至1〇分鐘之時間’以3至6公斤/分鐘之速度將㈣斤的水 添加至該混合物中。然後停止添加水’在濕式塊化步驟中 將茱輪速度與切碎機降至低速達i分鐘。然後將葉輪與切 件機關閉’然後讓濕式混合物熟化1〇至⑽鐘的熟化時間 二然後將葉輪調回低速，及以…分鐘之時間再添加6公 的水1㈣切碎機啟動’在葉輪與切碎 進行濃式塊 力㈣秒。將葉輪與切碎機關閉，讓濕式混合物再熟化

12 200302111 坎、發明說明 在葉輪與切碎機速度設定於低速

號196-S(具有一圓形邊緣的葉輪、一 一個0.032英吋圓孔篩及 一個0.2英吋隔板）粉碎該乾燥混合物。 10至15分鐘的熟化時間。 之情況下，以約1分鐘之b: 將經乾燥與粉碎的全部粒化物中之大約一半，以真空 裝載方式置入“V”型摻合器（30立方英呎）中，及在摻合器 1〇中添加23·Π公斤父聯型聚乙烯基咄咯烷酮（NF等級 (Kollidon，CF))。然後將剩餘的粒化混合物添加至摻合器 中’將所混合的物質攪拌3 〇分鐘。將1 · 3 2公斤硬脂酸鎂 (NF等級）與0.32公斤膠體二氧化矽（NF等級）之一混合物混 a，及過師通過一個2 0網孔不銹鋼篩，然後添加至推合器 15 的其他組份中，及混合5分鐘以形成一最終摻合物。 然後將該最終摻合物壓製成白色橢圓形的0.750x0.425 英吋（19· 1χ1〇·8毫米）錠劑核心，其在一側具有“V”而在另 一側具有“625”的凹入圖案。鍵劑重量係自1 · 144克至1.202 克，而標的重量為1.173克。錠劑厚度係自0.322英吋（8.18 20 毫米）至0.342英吋（8.69毫米），而標的厚度為0.332英对 (8.43毫米）；及硬度係自22^^至34〖？，而標的硬度為28 Kp。跪度不超過1 .〇〇/〇，及崩解作用不超過1 5分鐘。 然後在格勒特（Glatt) PC 1500 60”塗覆機上，以純水 中的2.76公斤Opadry Clear YS-2-19114-A塗覆錠劑核心， 200302111 玖、發明說明 及加以乾燥。發現該等趁劑與可商品取得的25〇毫克乃爾 芬納偉赫錠劑具有生物相當性。 第2例 5 使用如第2圖所示的製造方法流程，製造本發明的乃 爾芬納偉赫甲石黃酸鹽㈣。乃爾芬納偉赫尹石黃酸鹽與石夕酸 每在一個5〇0公升的料斗式摻合器令捧合15分鐘’以形成 崎斤的乃爾芬納偉赫^酸鹽與石夕_摻合物（藥物/黏 合劑重量比例為4:1)。針對所存在的31%揮發性物質，而 在乃爾芬納偉赫曱碏酸蹢卜你田 付 10 15 20 研Τ』夂風上知用一修正因子。監測所摻合 粉末的高度變化以判定是否發生起氣泡作用，但未觀察到 顯著的變化。將摻合粉末排至以聚乙稀袋櫬裡的纖維桶中 及该粉末顯不特徵性的流體狀流動作用。 在排入數分鐘之内，觀察到體積減少10%以上，而儲 存過夜之後觀察到體積減少幾乎50%。據信該粉末推合物 在排出期間被充氣，而導致體積之增加。因而，摻合物中 的空氣在儲存期間緩慢地逸散出，體積亦隨之減少。 粉末摻合物係經由一個側《進料機而進料至一個雙螺 桿濕式粒化器（34毫米的利斯崔茲（Leistriz)粒化器）中= 用類型的螺桿設計組份係說明於後。該螺桿粒化器在流動 2向料包括下列部份個隔板一個第―輸㈣:、 一個第一混合部份、一個第二輸送部份、一、 lu弗一混合部 伤、-個第三輸送部份、一個切碎機部份、一個隔板部份 及-個魚雷形部件。粒化用水係於第一輪送部份與第—混 合部份注人。粒化螺桿係於遍rpm運作，而側式進料$ 14 200302111 玫、發明說明 係於200 rpm運作。粉末摻合物的進料速率為7·8公斤/小時 而水係以47毫升/分鐘注人，以提供至少1()公斤/小時之一 致性濕式產出。 具有體積始、度的乾燥粉末摻合物之水分含量為2·2% 5 LOD，體積密度為〇.15克/毫升，而振實密度狀城/毫升 。濕式粒化物的水分含量為27 88% L〇D，體積密度為〇 45 克/毫升，而振實密度為〇 75克/毫升。 在粒化作用期間，將藥物/黏合劑摻合物熟化二次， 一次係於該摻合物通過第二輸送部份之際，而一次係於通 10 過第三輸送部份之際。 濕式粒化物係分二部份（八與B)以750 cfm(立方英呎/分 鐘）在一流化床乾燥器（入口溫度為6〇。〇中乾燥，直至水分

含量為4至8% LOD。A部份的最終水分含量為4 81% L〇D ，而B部份則低於3·7% L0D之標的含量。雖然繼續加工處 15理該二經乾燥的部份，但B部份僅用於壓實試驗。 經乾燥的粒化物通過一個Quadr〇 c〇mil 197S(配備有 们0.032英吋篩、一個〇15〇英吋篩及葉輪速度為以⑼ rpm) 〇 在一個250公升的料斗式摻合器中，將經粉碎的粒化 20物與外部賦形劑摻合，首先與交聯型聚乙烯基 咄咯烷_摻 口 15分釦，然後與先前經摻合與去團塊的膠體二氧化矽與 硬脂酸鎮混合物再摻合10分鐘。交聯型聚乙稀基口比略燒酮 、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂的用量分別為16 44%、〇 23% 及〇 · 9 4 % (以最終的錠劑配方總重為基礎）。 15 200302111 玖、發明說明 在使用0.750x0.425英吁〇9·Ιχ1〇·8毫米）的糖圓形、深 凹形衝模之19臺型Kikusui Virg〇屋錠機中，_最終摻 合物。塵製機係於22 rpm的最低屢製速度運作，而葉片式 給料器係於55 rpm運作。製作用為G9qwi8公斤）， 5 而主壓製作用為1.0噸（909公斤）。 在使用-個24英时多孔盤之阿塞拉科塔（a⑽^ c㈣ 塗覆系統上，以0padry透明膜塗覆1〇公斤的㈣核心批料 ’直至達到重量增加2%之理論值。盤速絲持於ig㈣， 10 15 20 而噴土速度係於20與4〇亳升/分鐘之間。因塗覆期間核 心水分損失之故，未觀察到重量之增加。 比較所製得的625亳克錠劑與25()亳克商品化錠劑之溶 解f生貝。625宅克錠劑的171分鐘崩解時間係比w毫克錠 劑T·75分鐘長數倍之久。然而，在不具有胃蛋白酶之模 b月液中625 $克錠劑在i 5分鐘之内溶解娜，相較於 250亳克錠劑溶解78%;而奶毫克鍵劑在^分鐘之内溶解 88%，相較於250亳克錠劑溶解89%。 所附的申請專 之所有該等修

本I明不X限於在此所揭露的實施例。 J 1巳圍,“人‘蓋本發明的實際精神與範缚内 飾與實施例。 【圖式簡單說明】 第1圖係第1例中所用方法之流程圖；及 第2圖係第2例中所用方法之流程圖。 【圖式之主要元件代表符號表】 16

Claims (1)

1. 200302111 200302111 m- 拾、申i 種錠劑，其包括一種乃爾芬納偉赫（Nelfinavir)化合 物與-種黏合劑，及其具有自約3:1至約5:1之乃爾芬納 偉赫相對於黏合劑的重量比例。 2·如申請專利範圍第1項之錠劑，其t該乃爾芬納偉赫化 合物係乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽。 3·如申請專利範圍第丨項之錠劑，其中該乃爾芬納偉赫化 合物係以足以提供相當於約625亳克乃爾芬納偉赫游離 驗之一乃爾芬納偉赫劑量之一量存在。 4·如申請專利範圍第3項之㈣，其中該乃爾芬納偉赫化 10 合物係乃爾芬納偉赫甲磺酸鹽，及係以約73〇毫克之一 量存在。 5. 如申請專利範圍第丨項之錠劑，其進一步包括至少—種 赋形劑。 15 6. 如申請專利範圍P項之錠劑，其進_步包括下列中之 至少-者：約!5至約20重量％的交聯型聚乙烯基吡咯烷 _、約(U至約0.5重量％的二氧化石夕、約〇5至約μ重 量％的硬脂酸鎂（以錠劑總重為基礎），及_膜衣 7. 一種製造一而劑量乃爾芬納偉赫錠劑 … < 万法，該方法 包括下列步驟： 在一粒化方法中形成一種乃疆穴 ^刀、納偉赫化合物與 一種黏合劑之一粒化混合物；及 加工處理該粒化混合物以形点 _ 成—向劑量乃爾芬納 知赫鍵劑’其中該粒化方法包括： 在粒化混合物中添加水分與施加機械& .及 17 20 2o〇3〇2lli ίο 15 20 拾、申請專利範圍 在未在混合物中添加水分與施加機械能的至少一 個熟化步驟中，熟化該粒化混合物。 &如申請專利範圍第7 j盲 > 古、土 - , 固乐/項之方法，其中該至少一個熟化步 驟之熟化時間係至少約丨分鐘。 9·如申：專利範圍第7項之方法，其在該混合物的粒化作 用之前，進一步包括乾燥摻合該乃爾芬納偉赫化合物 與一種黏合劑之作用。 ω·如申請專利範圍第7項之方法，其中該混合物中之乃爾 芬納偉赫化合物相對於黏合劑的重量比例係自約3:丄至 約 5:1 〇 11.如申請專利範圍第7項之方法，其進一步包括在約6(rc 至最高約8 G t之-溫度乾燥該粒化混合物之作用。 12·如申請專利範圍第7項之方法，其進-步包括乾燥該粒 化混合物至水分含量約為4至8%L0D之作用。 U·如申請專利範圍第7項之方法，其進—步包括粉碎該粒 化混合物之作用。 14.如申請專利範圍笛7 弟7員之方法，其進一步包括摻合該粒 化混合物與至少一種賦形劑之作用。 •如申請專利範圍第7項之方法，其進—步包括令該粒化 混合物與至少—種賦形劑相摻合，該賦形劑係選自於 由下列所構成之群中：硬脂酸鎂、交聯型聚乙稀基扯 哈烧_及膠體二氧化石夕。

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