CN1713895A - 高剂量奈非那韦片剂和生产这种片剂的方法 - Google Patents

Abstract

描述了奈非那韦与粘合剂的重量比为约3∶1至约5∶1的高剂量奈非那韦片剂。按照以下方法生产高剂量奈非那韦片剂：在造粒过程中形成奈非那韦化合物和粘合剂的粒状混合物，然后加工形成片剂。在造粒过程中，向混合物中加入水分并向混合物施加机械能，并在不加水分和不施加机械能的情况下固化混合物。

Description

高剂量奈非那韦片剂和生产这种片剂的方法

发明领域

本发明涉及高剂量形式的奈非那韦片剂和生产这种片剂的方法。更具体地说，本发明涉及剂量显著大于现有片剂以减轻患者药丸负担的奈非那韦片剂。

发明背景

已表明可用HIV蛋白酶抑制剂治疗感染HIV的个体以预防或抑制病毒在患者内的快速增殖。HIV蛋白酶抑制剂能阻滞病毒中的关键酶通道，充分减低病毒滴度并减缓免疫系统的持续退化。已表明奈非那韦化合物特别是奈非那韦甲磺酸盐(Viracept)为治疗HIV感染患者的有效蛋白酶抑制剂。Dressman等人的美国专利US5484926中公开了奈非那韦甲磺酸盐和生产奈非那韦的方法，这里引入其公开内容作为参考。Babu等人的美国专利US5705647中公开了生产HIV蛋白酶抑制剂如奈非那韦甲磺酸盐的中间体，这里引入其公开内容作为参考。

奈非那韦甲磺酸盐已以片剂的形式提供，能提供剂量相当于250mg奈非那韦游离碱中。因此，当每日二次标准剂量为1250mg时，需要患者每日二次服用5片片剂。由于每日10片片剂对患者来说是比较大的药丸负担，因而减轻这种高药丸负担将是有利的，并能改善依从性。因此，需要能比现有250mg片剂提供更高奈非那韦剂量的奈非那韦片剂。

发明概述

本发明的高剂量奈非那韦片剂包含奈非那韦化合物和粘合剂。本发明的片剂中奈非那韦与粘合剂重量比为约3∶1至约5∶1。优选地，奈非那韦与粘合剂重量比大于约3.5∶1并小于约5∶1，更优选地为4∶1。优选奈非那韦化合物的存在量能足以提供相当于约625mg奈非那韦游离碱的奈非那韦剂量。奈非那韦化合物优选为奈非那韦甲磺酸盐，优选的粘合剂为硅酸钙。当奈非那韦化合物为奈非那韦甲磺酸盐时，化合物的存在量优选为约730mg每片剂。本发明的片剂还可包含至少一种赋形剂，其优选选自硬脂酸镁、交聚维酮(crospovidone)和胶体二氧化硅组成的组，并优选包衣。以片剂总重计，每个片剂优选包含约15wt％至约20wt％的交聚维酮、约0.1wt％至约0.5wt％的二氧化硅和约0.5wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁中的至少一种。以片剂总重计，优选的片剂包含约17.5wt％的交聚维酮、约0.25wt％的二氧化硅和约1wt％的硬脂酸镁。

包衣层优选为羟丙基甲基纤维素，其存在量优选为片剂重量的约1wt％至约3wt％，更优选为片剂重量的约2wt％。

本发明的方法包括在造粒过程中形成奈非那韦化合物和粘合剂的粒状混合物，并加工粒状混合物形成高剂量奈非那韦片剂，其中造粒过程包括向混合物中加入水分并向混合物施加机械能，并在至少一个不向混合物中加入水分也不向混合物施加机械能的固化步骤中固化混合物。优选地，每个固化步骤的固化时间为至少约1分钟，更优选固化时间为约1分钟至约30分钟，还更优选固化时间为约10分钟至约15分钟。在造粒混合物前可干混奈非那韦化合物和粘合剂。

造粒后，可在约60℃直至80℃的温度下干燥湿粒状混合物，优选干燥至水分含量为约4％至约8％LOD(干燥失量)。然后优选磨细干燥颗粒，并可与至少一种赋形剂如硬脂酸镁、交聚维酮和胶体二氧化硅混合。优选地，用孔径为约0.024英寸至约0.045英寸的圆孔筛磨细粒状混合物。

附图简述

图1为实施例1中所用方法的流程图；和

图2为实施例2中所用方法的流程图。

发明详述

本发明涉及高剂量奈非那韦片剂和生产这种片剂的方法。这里使用的术语“奈非那韦化合物”是指奈非那韦游离碱(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯基-硫-丁基)]-3-异喹啉羧酰胺)或其可药物接受盐，如奈非那韦甲磺酸盐(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-(苯基-硫-丁基)]-3-异喹啉羧酰胺单甲磺酸盐(mono-methane sulfone))。术语“高剂量”是指能有效地提供治疗剂量比250mg片剂提供的剂量大的奈非那韦片剂。通常，片剂中奈非那韦化合物的剂量相当于约531mg至约719mg、并优选约593mg至约656mg的奈非那韦游离碱。更优选地，奈非那韦化合物的剂量相当于约625mg的奈非那韦游离碱。也就是说，本发明的片剂提供的奈非那韦化合物的量足以提供与625mg剂量奈非那韦游离碱相同的治疗效果。例如，对于奈非那韦甲磺酸盐(优选的奈非那韦化合物)，需要提供与625mg剂量奈非那韦游离碱相同治疗效果的药物量为约730mg。应注意到，除非另外说明，本文给出的所有重量均对无水物质而言。考虑可能存在的任何残余水分或溶剂，那些本领域普通技术人员能理解到如何调整片剂中使用的各种成分的重量。

本发明的片剂包含奈非那韦化合物(“药物”)和粘合剂，药物/粘合剂重量比为约3∶1至约5∶1。优选地，药物/粘合剂重量比在约3.5∶1和约5∶1之间，更优选在约3.5∶1至约4.5∶1的范围内，还更优选为约4∶1。优选地，奈非那韦化合物为奈非那韦甲磺酸盐，粘合剂为硅酸钙(CaSiO₃)。硅酸钙作为粘合剂的使用在高剂量奈非那韦片剂中提供了最佳的溶解性和结晶性。

市售低剂量(250mg)形式奈非那韦片剂的药物/粘合剂比为约2∶1。本发明片剂的较高药物/粘合剂重量比使得在加工时更难吸收水。因此，为使药物-粘合剂基质的充分吸收水分，在造粒时需要至少一个固化步骤。在造粒过程中的每个固化步骤中，在本文所指“固化时间”的一段时间内不加入水分，并且不施加机械能。造粒时至少一个固化步骤的时间应足以吸收需要的水分以便能将造粒产物进一步加工成片剂。在现有250-mg奈非那韦片剂中不需要固化时间，因为250-mg片剂中粘合剂的较大比例使得不固化就可吸收水分。因此，与本发明的方法相比，其水的加入和机械能源如碾磨机和/或旋转混合器的使用在250mg片剂中生产中是连续的。

在一种实施方式中，按照以下方法生产本发明的高剂量奈非那韦片剂。考虑任何残余水分和/或溶剂，首先确定指定批量所需的奈非那韦化合物和粘合剂的量以及药物/粘合剂重量比。优选地，首先筛选奈非那韦化合物和粘合剂以除去任何结块。

然后混合奈非那韦化合物和粘合剂并湿法造粒。在造粒前可干混药物和粘合剂，或可在造粒设备内混合。优选地，在高剪切造粒机内进行造粒。

在造粒过程中，在造粒机运转下如通过旋转混合器和/或碾磨机向药物/粘合剂混合物中加入水。造粒过程还包括至少一个允许奈非那韦化合物/粘合剂混合物充分吸收水的固化步骤。在固化步骤中，不向混合物中加水和机械能，即停止加入水和任何旋转混合器和/或碾磨机运转。固化步骤所需的时间即固化时间典型地为至少约1分钟，优选为约1至约30分钟，更优选为约10至15分钟。造粒过程可包括1或多个固化步骤。优选地，造粒过程包括1至约6个固化步骤，更优选包括1至约3个固化步骤。造粒过程还可包括一个或多个施加机械能而不加入水分的湿法成块步骤。

造粒后，将粒状药物/粘合剂混合物加工成片剂。加工步骤可包括(但不限于)干燥、筛选、磨细、与赋形剂混合、挤压和包衣。有用的赋形剂包括(但不限于)交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

实施例

以下非限制性实施例描述本发明的优选实施方式，但并不应被认为是限制本发明，其范围由附加的权利要求限定。

实施例1

利用图1所示生产方法流程图生产片剂剂量相当于625mg奈非那韦游离碱的117490个片剂，总重为140.6kg。每个片剂平均含有730.6mg U.S.Spec.奈非那韦甲磺酸盐、182.7mg硅酸钙、196.7mg交聚维酮，NF(Kollidon，CF)、2.8mg胶体二氧化硅，NF和11.2mg硬脂酸镁，NF，平均总芯重为1173mg。用23.5mg Oradry Clear YS-2-19114-A包衣每个片剂，总的平均片剂重量为1196mg。加工过程中基本上除去加工时使用的任何水，以便片剂中剩余不超过约4％的残余水分。

通过具有圆边旋转混合器和0.032英寸圆孔筛的Quadro Comil筛选后，在Zanchetta Model Roto F900L造粒机的辊筒中向88.60kg(相当于无水和无溶剂的85.85kg)已用20目筛筛选的奈非那韦甲磺酸盐中加入21.47kg硅酸钙。将旋转混合器设在高速档和碾磨机设在低速档，混合药物和粘合剂约5分钟。然后调整旋转混合器至低速并保持1分钟。

然后按照如下过程造粒奈非那韦甲磺酸盐和硅酸钙的混合物。在5至10分钟时间内，以3至6kg/分钟的速度向混合物中加入30kg水，此时旋转混合器处于高速度和碾磨机处于低速度。然后停止加入水，在湿法成块步骤中将旋转混合器速度和碾磨机降低至低速并保持1分钟。然后关掉旋转混合器和碾磨机，使湿混合物固化10至15分钟的固化时间。然后将旋转混合器调回到低速，并在1至2分钟内再加入6kg水。然后打开碾磨机，然后将旋转混合器和碾磨机同时设置到低速再加入3kg水。再次停止加入水，在旋转混合器和碾磨机同时设置到低速时进行湿法成块步骤30秒。关掉旋转混合器和碾磨机，再将湿混合物固化10至15分钟的固化时间。在旋转混合器和碾磨机设置到低速时再在约1分钟的时间内加入3.8kg水。然后在不改变旋转混合器和碾磨机速度的情况下进行湿法成块步骤约1分钟。

然后在60±5℃下干燥粒状混合物直至水分含量达到4至8％LOD，目标值为6％LOD。然后用具有圆边旋转混合器、0.032英寸圆孔筛和0.2英寸隔板的Quadro Comil Model 196-S磨细干燥的混合物。

然后使用真空装料将全部干燥磨细的颗粒物的大约一半装入30立方英尺的“V”型混合器中，并向混合物中加入23.11kg交聚维酮，NF(Kollidon，CF)。然后将剩余的粒状混合物加入到混合物中，混合合并的原料30分钟。混合1.32kg硬脂酸镁，NF和0.32kg胶体二氧化硅，NF的混合物，并在向混合器中加入其它成分前通过20目的不锈钢筛，混合5分钟形成最终的混合物。

然后将最终的混合物压缩成白色椭圆形的在一侧凹陷为“V”和另一侧为“625”的0.750×0.425英寸(19.1×10.8mm)片芯。片剂的重量在1.144g至1.202g的范围内，目标值为1.173g。片剂的厚度在0.322英寸(8.18mm)至0.342英寸(8.69mm)的范围内，目标值为0.332英寸(8.43mm)，硬度在22Kp至34Kp的范围内，目标值为28Kp。脆碎度不超过1.0％，崩解时间不超过15分钟。

然后在Glatt PC 1500 60″包衣机上用在纯水中的2.76kg Opadry ClearYS-2-19114-A包衣片芯并干燥。发现片剂与市售250-mg奈非那韦片剂生物等效。

实施例2

利用图2所示生产方法流程图生产本发明的奈非那韦甲磺酸盐片剂。在500升箱式混合器中混合奈非那韦甲磺酸盐和硅酸钙15分钟，形成60kg药物/粘合剂重量比为4∶1的奈非那韦甲磺酸盐和硅酸钙的混合物。考虑存在3.1％的挥发物，对奈非那韦甲磺酸盐应用校正因子。监测混合粉末高度的变化以确定是否产生了松散，但未观察到任何明显的变化。将混合粉末卸入到聚乙烯袋衬里的纤维质圆筒内，表现出类似流体特征的流动。

在卸出的几分钟内，观察到大于10％的体积减少，过夜贮存后观察到几乎50％的减少。可以认为粉末混合物在卸出时变松散，导致体积的增加。因此，当混合物中的空气在贮存过程中慢慢散逸时，体积减小。

通过侧向给料机将粉末混合物输送入到双螺杆湿法造粒机(34-mmLeistriz造粒机)。下面描述所用类型螺杆设计的构成。螺杆造粒机在流动方向上包括以下部分：隔板、第一输送区、第一混合区、第二输送区、第二混合区、第三输送区、碾磨机区、隔板区和分流梭(torpedo)。在第一输送区和第一混合区注入造粒用水。造粒螺杆以300rpm运转，侧向给料机以200rpm运转。粉末混合物进料速度为7.8kg/小时，并以47ml/分钟注入水，以提供至少10kg/小时的稳定湿输出量。

干粉末混合物的水分含量为2.2％LOD，体积密度为0.15g/ml，堆积密度为0.25g/ml。湿颗粒的水分含量为27.88％LOD，体积密度为0.45g/ml，堆积密度为0.75g/ml。

在造粒过程中，固化药物/粘合剂混合物二次，一次是在混合物通过第二输送区时，一次是在其通过第三输送区时。

在入口温度为60℃和750cfm(ft3/m)的流化床干燥器中将湿颗粒物分成A和B二部分干燥至水分含量为4％至8％LOD。A部分最终的水分含量为4.81％LOD，B部分最终的水分含量低于目标含量3.7％LOD。尽管可输送二种干燥部分去加工，但仅B部分用于压制研究。

将干燥的颗粒物通过装有0.032英寸筛和0.150英寸筛、旋转混合器速度为2300rpm的Quadro Comil 197S。

在250升箱式混合器内混合磨细的颗粒物与外加赋形剂，首先与交聚维酮混合15分钟，然后再与预混合的胶体二氧化硅和硬脂酸镁的未结块混合物混合10分钟。以最后的片剂制剂总重计，使用的交聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁的量分别为16.44％、0.23％和0.94％。

在19-站(station)Kikusui Virgo压片机上使用0.750×0.425英寸(19.1×10.8mm)椭圆形深凹的冲压头压缩最后的混合物。在22rpm的最小压片机速度下进行压制，叶片式给料器速度为55rpm。预压缩为0.90吨(818kg)，主压缩为1.0吨(909kg)

在Accela Cota包衣系统中使用24英寸多孔锅为10kg片芯批料包衣Opadry光亮膜至理论重量增加2％。锅速保持在10rpm，喷涂速度在20和40ml/分钟之间。由于包衣时芯失去水分，没有观察到重量增加。

比较得到的625mg片剂与250g商业片剂的溶解曲线。625mg片剂17.1分钟的崩解时间为250mg片剂1.75分钟的若干倍长。但是，在不含胃蛋白酶的模拟胃流体中，625mg片剂在15分钟内的溶解为68％，而250mg片剂为78％；625mg片剂在45分钟内的溶解为88％，而250mg片剂的溶解为89％。

本发明不受这里公开的实施方式的限制。附加的权利要求旨在包括落在本发明实质精神和范围内的所有这类变更和实施方式。

Claims (15)

1.一种片剂，包含奈非那韦化合物和粘合剂，奈非那韦与粘合剂重量比为约3∶1至约5∶1。

2.权利要求1所述的片剂，其中奈非那韦化合物为奈非那韦甲磺酸盐。

3.权利要求1所述的片剂，其中奈非那韦化合物的存在量足以提供相当于约625mg奈非那韦游离碱的奈非那韦剂量。

4.权利要求3所述的片剂，其中奈非那韦化合物为奈非那韦甲磺酸盐，存在量为约730mg。

5.权利要求1所述的片剂，还包含至少一种赋形剂。

6.权利要求1所述的片剂，以片剂总重计，还包含约15wt％至约20wt％的交聚维酮、约0.1wt％至约0.5wt％的二氧化硅、约0.5wt％至约1.5wt％的硬脂酸镁中的至少一种和包衣层。

7.一种生产高剂量奈非那韦片剂的方法，该方法包括以下步骤：

在造粒过程中形成奈非那韦化合物和粘合剂的粒状混合物；和

加工粒状混合物形成高剂量奈非那韦片剂，其中造粒过程包括：

向粒状混合物中加入水分并向粒状混合物施加机械能；和

在至少一个不向混合物中加入水分也不向混合物施加机械能的固化步骤中固化粒状混合物。

8.权利要求7所述的方法，其中所述至少一个固化步骤的固化时间为至少约1分钟。

9.权利要求7所述的方法，还包括在造粒混合物前干混奈非那韦化合物和粘合剂。

10.权利要求7所述的方法，其中混合物中奈非那韦与粘合剂的重量比为约3∶1至约5∶1。

11.权利要求7所述的方法，还包括在约60℃直至约80℃的温度下干燥粒状混合物。

12.权利要求7所述的方法，还包括将粒状混合物干燥至水分含量为约4至约8％LOD。

13.权利要求7所述的方法，还包括磨细粒状混合物。

14.权利要求7所述的方法，还包括将粒状混合物与至少一种赋形剂混合。

15.权利要求7所述的方法，还包括将粒状混合物与选自硬脂酸镁、交聚维酮和胶体二氧化硅中的至少一种赋形剂混合。

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