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CN1251990A - 含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂 - Google Patents

含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂 Download PDF

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CN1251990A CN98804095A CN98804095A CN1251990A CN 1251990 A CN1251990 A CN 1251990A CN 98804095 A CN98804095 A CN 98804095A CN 98804095 A CN98804095 A CN 98804095A CN 1251990 A CN1251990 A CN 1251990A
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Abstract

本发明公开了一种与现有制剂相比较具有较小重量的新型复合阿莫西克拉维(co－amoxiclav)制剂,不仅该制剂以8∶1的比例含有阿莫西林(amoxycillin)和克拉维酸钾(potassium clavnlanate),而且该制剂是由阿莫西林颗粒以及阿莫西林和克拉维酸盐的颗粒制备的。

Description

含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂
本发明涉及含有阿莫西林和克拉维酸盐的新型药物制剂(co-amoxiclav)、它们的制备方法及其在治疗上的用途。
产品复合阿莫西克拉维(co-amoxiclav)由Smithkline Beecham公司以Augmentin的品名销售，用于治疗细菌感染。它含有β-内酰胺抗菌剂阿莫西林(以三水合物存在)和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(以钾盐存在)的组合物。提供了含有不同比例阿莫西林和克拉维酸的各种制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂(可重新构成含水糖浆剂)和包含分散颗粒的袋装剂。因此，可以买到含有阿莫西林与克拉维酸比例为2∶1、4∶1和7∶1的片剂和粉剂(可重新构成含水糖浆剂)，同时可以买到具有同样比例的以及8∶1的袋装剂(Augmentin，Smithkline Beecham，France，‘poudre pour suspension buvable a 100mg/mlnourisson’，含有100mg阿莫西林和12.5mg克拉维酸)。这将在制备方法上导致复杂性，因为在早期的方法，每种具有不同比例的产品是通过将不同量的阿莫西林和克拉维酸盐混合在一起单独进行制备。
此外，为了安全地贮存和运输，克拉维酸盐已同稀释剂混合，通常为1∶1的比例。对于非片剂组合物，此稀释剂为硅胶(例如产品SyloidAL-1)，对片剂组合物，稀释剂为微晶纤维素(例如产品Avicel)进一步增加了制备工艺的复杂性。
因此仍需要设计更有效的制备方法，以便减少其工艺的复杂性并提高其经济实用性。现已发现通过应用含有固定比例阿莫西林和克拉维酸盐的普通半成品颗粒可以实现此目的，然后通过在方法的最后一步加入适当量的阿莫西林来实现具有不同比例的最终制剂。含有阿莫西林和克拉维酸盐颗粒的组合物在GB 2005538-A(Beecham Group)、WO 95/28927(Smithkline Beecham)和WO 95/25516(SmithklineBeecham)中已有叙述。但它们没有提出将阿莫西林和克拉维酸盐颗粒与阿莫西林颗粒组合。
由于药物的绝对量增加了，因此片剂大小也增加了，这使得该片剂难于吞下。片剂还含有制备片剂必需的和提高药代动力学效能必需的赋形剂如崩解剂、稀释剂、润滑剂。这些赋形剂进一步增加了片剂的总重量。并且，按常规实践配制的片剂进一步增加了片剂的重量和体积，因为此片剂含有由上面提到的克拉维酸钾和稀释剂1∶1的混合物组成的克拉维酸钾。因此，当前出售的含有500/125和875/125mg阿莫西林加克拉维酸盐(以相应的游离酸的重量表示)的(包衣)片剂分别重1050和1482mg，其中药物分别占约70％和81％重量。较早的专利申请中公开的实验性配方提出了重872mg(未包衣)(GB 2005538-A，实施例1)、950mg(未包衣)、1050mg(包衣)(WO 92/19227，实施例14和15)的500/125mg片剂，以及重1350mg(未包衣)和1450mg(包衣)(WO 92/19227，实施例14和15)的875/125mg片剂。因此，需要提供对于给定的药物量具有同样大小的片剂制剂。
新型复合阿莫西克拉维(co-amoxiclav)1000/125mg每天2次(bd)的给药方式，需要有合适的片剂制剂。迄今尚未提供这种单位剂量的片剂制剂，因为考虑到仅仅增加现有875/125mg片剂的大小会得到令患者吞服不能接受的大片剂。
因此第一方面，本发明提供一种含有阿莫西林和克拉维酸盐比例为n∶1的药物制剂，这里n为1～16，该制剂包括：
含有阿莫西林和克拉维酸盐比例为m∶1～1∶1的第一组颗粒，这里m为小于n的数字；以及
含有阿莫西林但没有克拉维酸盐的第二组颗粒；
按第一组与第二组颗粒之间的比例将使阿莫西林与克拉维酸盐之间的总比例为n∶1。
优选地n为2，4，6，7，8或14。
优选地m为1～5，更优选地为1，2或4。
优选地第一组颗粒含有阿莫西林与克拉维酸盐的比例为1∶1、2∶1或4∶1，更优选地为2∶1。
第二方面，本发明提供了含有不同比例阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂从2∶1至14∶1的范围，例如可选择2∶1、4∶1、6∶1、7∶1、8∶1和14∶1，它们可从具有固定比例(例如1∶1或2∶1，优选2∶1)阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒以及含有阿莫西林的第二组颗粒，通过混合不同相对比例的这二组颗粒而制得。
因此，例如具有比例为4∶1、7∶1和8∶1的序列含量组合物可以按如下制得：使含有阿莫西林与克拉维酸盐比例为2∶1的颗粒分别与不同相对量的含有阿莫西林的颗粒混合，例如按3∶2、3∶5和3∶6的比例混合。
除非另有说明，这里应用的术语“阿莫西林”和“克拉维酸盐”包括游离的母体酸和衍生物(例如其盐)。
重量和比例用母体化合物阿莫西林或克拉维酸的重量表示，除非另有说明，否则本申请自始至终应用该术语。
阿莫西林合适的衍生物为阿莫西林三水合物、无水阿莫西林和阿莫西林的碱金属盐(如阿莫西林钠)优选地是通过适当的干燥法，对用作颗粒制备原料的阿莫西林三水合物的平衡相对湿度(ERH)小心地进行控制，以使它不损害制剂的其他方面。ERH低于50％较好，低于30％更好，最好为10～20％。
合适的克拉维酸衍生物为克拉维酸的碱金属盐，例如克拉维酸钾。
本发明的制剂优选地含有阿莫西林三水合物和克拉维酸钾，该组合已获得管理部门的认可，因此是特别有利的。
用于本发明组合物中的合适颗粒以前在WO 92/19277(SmithklineBeecham)和GB 2005538-A(Beecham Group)中已有叙述。合适的颗粒除含有阿莫西林和(假如存在)克拉维酸之外，还可含有通常用于这种颗粒剂的赋形剂，例如颗粒内崩解剂、颗粒内润滑剂和颗粒内稀释剂。
合适的颗粒内的崩解剂包括淀粉(例如玉米淀粉和大米淀粉)、交联的聚维酮(交联的N-乙烯-2-吡咯烷酮)，(LPVP)、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和甲醛-干酪素，或它们的混合物。优选的颗粒内崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠和CLPVP，尤其是CLPVP，例如以商品名Polyplasdone XL和Polyplasdone XL-10销售的产品。颗粒内崩解剂占颗粒重量的0.1～10％较好，优选地占1.0～8.0％，占1.25～3.5％更好。
合适的颗粒内润滑剂是本领域常用的那些润滑剂，例如长链脂肪酸如硬脂酸或其盐，尤其是II族金属盐例如镁盐或钙盐。优选的润滑剂为硬脂酸镁。应用的润滑剂以低比例应用较好，例如0-1％，优选地为0～0.5％，更好为0～0.35％。如果该颗粒是由已经用辗压机辗压过的成分制成，那么可以完全不用润滑剂。
当所述颗粒含有克拉维酸钾时，颗粒最好含有颗粒内稀释剂如硅胶(它们也可以作为颗粒内干燥剂)，例如产品Syloid AL-1，或微晶纤维素(它们也可以作为压制辅助剂)，例如产品Avicel。颗粒内稀释剂如果存在的话，优选的是硅胶，因为它具有良好的干燥作用。通常稀释剂相对于克拉维酸钾的重量比约为1∶1，该颗粒由克拉维酸钾与硅胶或微晶纤维素的1∶1混合物制成。但是也发现，有可能将颗粒内稀释剂(尤其是硅胶)的相对用量减少到更低的水平，并且甚至可以不用它。因此，本发明的另一方面是提供了一种颗粒，它含有如前所规定的阿莫西林和克拉维酸盐以及颗粒内稀释剂，颗粒内稀释剂占克拉维酸钾重量的0～100％，占0～50％较好，占5～25％更好，占5～15％最好，通常占约10％。最好含有干燥稀释剂，其比例可占阿莫西林加克拉维酸盐重量的0.5～5％，占1～3％更好。这种颗粒使之可以制备具有减少了总重量和大小的最终制剂(尤其是片剂)。
在颗粒中阿莫西林和克拉维酸钾(如果存在)的比例通常占该颗粒重量的90～99.9％，优选92～99％，例如95～99％，或96.5～98.75％。当该颗粒含有稀释剂时，此稀释剂的含量可以达到该颗粒重量的30％，优选地达到25％，达到10％更好，最好达到5％。当该颗粒含有稀释剂时，该颗粒将含有相应较低比例的阿莫西林或阿莫西林加克拉维酸盐，例如可以占该颗粒重量的70～99.9％，占85％较好，占90％更好，通常占93～97％。
阿莫西林颗粒含有95～99％重量的阿莫西林三水合物，优选地含96～98％，更好含96.5～97.5％，并且含1～5％重量的淀粉羟基乙酸盐或CLPVP，优选的为2～4％、更优选地为2.5～3.5％。最优选的颗粒基本上是由约97％重量的阿莫西林三水合物和3％重量的CLPVP组成。
优选的阿莫西林和克拉维酸钾颗粒含有比例为2∶1的阿莫西林和克拉维酸盐；存在的硅胶占克拉维酸钾的5～15％(重量)。通常占约10％(重量)；存在的CLPVP占阿莫西林三水合物的0.5～5％(重量)，优选地为1～4％，通常占约3％。
在颗粒中阿莫西林和克拉维酸盐(如果存在)的微粒大小优选地在1μm～300μm范围内，最好为10μm～200μm。阿莫西林/克拉维酸微粒合适的大小分布通常为＞200μ，占5％或更低；200～100μ，占5～15％；100～50μ，占7.5～15％；＜50μ，占70％或更多。
可以以多种成品制剂的形式提供本发明的颗粒，包括例如片剂(如吞咽片剂、可分散的片剂或咀嚼片、泡腾片)；胶囊剂；含水糖浆剂和袋装剂。它们可以按如下制备：使所述颗粒与通常用于此剂型的加入的颗粒外赋形剂混合，然后进一步加工成最终剂型。
本发明的片剂含有颗粒外崩解剂例如，玉米淀粉和大米淀粉、CLPVP、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶或微细纤维素、低取代的羟丙基纤维素(即部分地由2-羟基丙基取代的纤维素，例如低于25％被取代，优选7～16％被取代)、交联的羧甲基纤维素钠、可膨胀的离子交换树脂、甲醛-干酪素或海藻酸盐。优选的颗粒外崩解剂为低取代的羟丙基纤维素，例如产品L-HPC LH-11(由Shinetsu得到)。它还具有有用的粘合特性，使之对于相对较低比例的成分，也可以制成具有良好硬度的片剂。其他一些有用的颗粒外崩解剂包括CLPVP和淀粉羟基乙酸钠。
颗粒外崩解剂对片剂总重量的比例可以在宽的范围内变化，例如占总片重的0.1～25％。例如可优选地以占总片重的0.1～15.0％应用低取代的羟丙基纤维素、CLPVP或淀粉羟基乙酸钠，更优选地为1.0～10.0％，最优选地为3.0～8.0％。如果应用纤维素或含有纤维素的组合物(例如以上所述含有约80～90％重量的纤维素)，那么颗粒外崩解剂可以占总片重的1～20％(重量)。分散的片剂往往可以含有相对较高比例的颗粒外崩解剂，以便有助于溶解过程。
本发明的片剂还可以含有颗粒外润滑剂，例如长链脂肪酸如硬脂酸或其盐，尤其是II族金属盐，例如镁盐或钙盐，优选硬脂酸镁。应用的颗粒外润滑剂优选占片重的0.1～2％，占0.2～0.5％更好，通常占0.3～0.4％(重量)。
本发明的制剂还含有颗粒外干燥剂如硅胶。它可以达到占该制剂重量的5％，优选的达到2％。小心地控制用作颗粒的阿莫西林三水合物的平衡相对湿度，使之可以应用相对较小比例的颗粒外干燥剂。
片剂还可以含有其他常规的赋形剂，通常占总片剂重量达到约10％，例如矫味剂，如薄荷醇、欧薄荷、香草或果味香料，矫味剂通常占总片重达到约0.5～5％，还有甜味剂，例如甜味素，每单位剂量含有约15mg。赋形剂还可能包括着色剂、防腐剂、混悬助剂和填充剂如二氧化硅、微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖、山梨糖醇、碳酸钙或碳酸镁。这些赋形剂最好与颗粒外崩解剂和润滑剂(如果存在)混合。存在于片剂中的这些物质应具有低含量的游离水分，因此最好预先干燥。
本发明的片剂还可以含有已知类型的泡腾对，例如一种固体酸和一种碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，它们在与水接触时产生二氧化碳有助于片剂的崩解，例如柠檬酸一钠(56.04％w/w)和碳酸氢钠(43.96％w/w)。泡腾对最好以颗粒形式提供，可按WO 97/02014(SmithklineBeecham Laboratories Pharmaceutiques)所述方法，由无水粉末状柠檬酸一钠和粉末状碳酸氢钠在一起辊压制成颗粒。
例如为了使片剂美观、适口性或生产的目的，对该片剂可按常规方法进行薄膜包衣。合适的包衣材料包括羟丙基纤维素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物(如以商品名Eudragit出售的产品)、树脂等。另外，包衣有肠包衣，例如肠包衣在酸性胃液里不会溶解，但在碱性消化液中是可溶的。肠包衣片可使该片剂通过胃进入十二指肠，并在此处被吸收。合适的肠包衣材料包括邻苯二醋酸纤维素。
优选地以含水薄膜包衣技术进行薄膜包衣，这样可以不需要有机溶剂。用于该技术合适的聚合物包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素(例如由FMC公司以商品名Aqua-Coat(商标)提供的一种乳状液组合物中的乙基纤维素)、甲基羟基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”，例如以商品名Povidone(商标)供应的)、羧甲基纤维素钠和丙烯酸聚合物(例如以商品名Eudragit(商标)供应的已知的甲基丙烯酸酯)。
优选的聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，最好与聚乙二醇(PEG)合并应用。低分子量(200～600)的PEG在室温下为液体，可用作增塑剂。高分子量(900～8000)的PEG在室温下为蜡样固体，并且可以同低分子量的PEG和其他的聚合物(如HPMC)并用，以改变薄膜的性质和有助于片剂光泽。
通过含水薄膜包衣技术应用的优选聚合物为一个或多个羟丙基甲基纤维素与一个或多个PEG的混合物。HPMC聚合物具有以下的优点：在体液和水中有溶解度，不影响片剂的崩解、溶解度或药物利用度，可形成适应性强的薄膜，没有不适宜的味道和气味，对热、光、空气、湿度稳定，与稳定剂、着色剂、遮光剂具有互配伍性并具有光泽。该羟丙基甲基纤维素的作用是作为薄膜形成剂，而聚乙二醇的作用是作为增塑剂。在薄膜包衣中羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇的比例优选7.5∶1～5.5∶1，例如6.5∶1±10％。所述羟丙基甲基纤维素最好应用具有6cps与15cps的比例约为2∶1～4∶1，例如约3∶1±10％。所述聚乙二醇最好应用聚乙二醇4000和6000的混合物形式，其比例约为1∶2～2∶1，例如约为1∶1。所述薄膜包衣还可以优选包括遮光剂，例如二氧化钛(白色)。在薄膜包衣中该遮光剂优选地与羟丙基甲基纤维素的比例约为1∶1±10％。
应用薄膜包衣材料最好借助于含水薄膜包衣技术，因为应用该方法形成的特征性膜似乎还有利于提高生物利用度的均一性。适合于含水薄膜包衣的固体填料为约10～30％w/v，通常为10～20％，例如15％±2％。
优选地应用薄膜包衣，以便保持薄膜材料的干重相当于全部包衣片剂重量的0.5～5％，优选1～4％，更好占1.5～3.5％。
在本发明的片剂中，阿莫西林与克拉维酸盐优选占总片重的60～98％(按所应用的具体形式的重量，例如阿莫西林三水合物或克拉维酸钾的重量计算)。
本发明提供了方便的单位剂量形式的片剂，例如标定含有125/62.5、250/62.5、250/125、500/62.5、500/125、875/125和1000/125mg阿莫西林/克拉维酸盐的片剂。所述片剂在服用之前可以分散在水中，或者可以咀嚼或整个地吞服。
熟悉本技术的专业人员易明白，对于本发明的片剂，其颗粒可能成为由片剂压制而形成粉碎状态，因此不具有独立的外形，或者可以被再分为或被破碎成更小的颗粒。本发明意图包括含有破碎颗粒的这样一种结构的片剂。颗粒的大小优选最大直径在100μm～2mm的范围内，更好约为1mm±0.25mm。
该片剂最好包装在能阻止大气湿气侵入的容器内，例如本领域常用的泡罩包装或密塞瓶等。最好瓶子中还有干燥剂以保护克拉维酸盐。
通过减少所用赋形剂的相对量，尤其是颗粒内稀释剂的相对量，以及将用于片剂的颗粒外赋形剂的用量减至最小，可以制得减少了重量的片剂。通过小心地控制各种赋形剂以及阿莫西林三水合物的水分含量，以保证不需要较大的干燥剂用量，有助于减少片剂的重量。因此，另一方面，本发明提供了一种片剂组合物，该组合物包括如前面所规定的含有阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒，以及含有阿莫西林但没有克拉维酸盐的第二组颗粒，其中所有赋形剂的合并重量小于未包衣片芯重量的20％，优选小于18％，更好小于15％，通常为10～12％。这样提供的片剂使患者容易吞服。此外，由于使用较少的原料，这样就只有较少的材料需要运输进出工厂，并且设备的载量能力有效地增加了，因为每片只需处理较少的原料，因此，这种减少了重量的片剂成本较低。
优选的减少了重量的片剂包含：
阿莫西林颗粒，它基本上由占约97％重量的阿莫西林三水合物和占约3％重量的CLPVP组成；
阿莫西林和克拉维酸钾颗粒，它含有的阿莫西林和克拉维酸钾的比例为2∶1；硅胶/约占克拉维酸钾重量的10％，和约占3％的CLPVP；以及
颗粒外赋形剂包括：
硅胶(优选占0.5～2.0％，占约1.0～1.2％更好)；低取代的羟丙基纤维素(优选占3～8％，占5～6％更好)；胶体二氧化硅(优选占0.1～0.5％，占0.1～0.3％更好)；硬脂酸镁(优选占0.2～0.5％，占0.3～0.4％更好)；或者
CLPVP(优选占3～10％，占5～8％更好)；以及硬脂酸镁(优选占0.2～0.5％，占0.3～0.4％更好)。
优选的500/62.5mg片剂具有片芯重量在700～800mg范围内，更好为720～780mg。优选的500/125mg片剂具有片芯重量在800～950mg范围内，更好为800～900mg，最好为800～850mg。
优选的875/125mg片剂具有片芯重量在1250～1375mg范围内，更好为1250～1325mg。优选的1000/125mg片剂的片芯重量在1400～1550mg范围内，更好为1425～1475mg。
特别优选的500/125mg片剂具有总重量(片芯+包衣)小于900mg，最优选的为小于850mg。特别优选的500/62.5mg片剂具有总重量(片芯+包衣)小于850mg，最优选的为小于800mg。特别优选的875/125mg片剂具有总重量(片芯+包衣)小于1400mg，最优选的为小于1350mg。特别优选的1000/125mg片剂具有总重量(片芯+包衣)小于1550mg，更好为1500mg。
本领域的技术人员容易明白，上述片剂也可以借助于更常用的方法用含有阿莫西林和克拉维酸盐最终比例为例如4∶1、7∶1或8∶1的一组颗粒，而不是用以上所述的两组颗粒，用相同比例的颗粒内和颗粒外赋形剂来制备。本发明包括所有的这类片剂。
如上所述，片剂中1000/125mg单位剂量可以作为单片优选减轻片重的片剂来提供。优选地减轻了片重的1000/125mg片剂含有占片芯重量83～95％的阿莫西林和克拉维酸盐，更好为85～93％，最好为87～91％药用赋形剂占片芯重量的5～17％，更好占7～15％，最好占9～13％不包括任何包衣。然而熟悉本领域的专业人员容易明白，该剂量也可以用两片500/62.5mg片剂来提供(阿莫西林/克拉维酸盐＝8∶1)。这种片剂本身将比较小，由于它们含有较少的药物，因此这种片剂也可能是以较常用的制剂为基础，例如现有的500/125mg片剂，在此就不需要减轻该片剂的重量和大小。因此，另一方面，本发明提供了含有约500mg阿莫西林和约62.5mg克拉维酸钾和药用赋形剂的片剂。熟悉本技术领域的专业人员将进一步意识到，1000/125mg剂量可能通过并用500/125mg阿莫西林/克拉维酸盐片剂和500mg阿莫西林片剂来提供，例如应用现有的这类片剂，或者使一种或另一种能够较容易地相互区别，例如借助于形状或颜色。患者对这样两种片剂方案的适应可以通过提供泡形罩包装的外观设计来提高，使每个泡形罩内含有两种片剂。本发明包括所有这些方法。
1000/125mg单位剂量还可以咀嚼片、泡腾片提供，这样，必须吞服整个大片的问题可通过患者在吞服之前咀嚼或破碎成较小的碎片而解决。因此，又一方面，本发明提供了含有1000/125mg阿莫西林和克拉维酸盐的可咀嚼片剂、任选的泡腾片剂。
咀嚼片可以按下法制备，将前面叙述的颗粒与通常用于形成咀嚼片片基的颗粒外赋形剂例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖或乳糖(单独应用或并用)混合，根据最终片重，赋形剂优选占10～30％，更好为占15～20％。该片剂还可以含有常用的润滑剂(例如硬脂酸镁)、甜味剂(例如甜味素或糖精钠)以及矫味剂和着色剂。崩解剂可以作为颗粒外赋形剂加入，以便给患者在服用前将该片剂任意分散在少量的水中。合适的崩解剂包括以纤维素为基础的产品例如微细纤维素、微晶纤维素或羟丙基纤维素以及淀粉乙酸钠和CLPVP。根据最终片剂的重量，崩解剂优选占5～30％，更好为5～15％。
优选地咀嚼片还需要有泡腾对。含有250/125或250/62.5mg阿莫西林/克拉维酸盐的泡腾咀嚼片以前已在EP 0396335 A1(BeechamGroup plc)中叙述。合适的泡腾对在本领域是熟知的，通常包括一种固体酸和一种碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如柠檬酸、柠檬酸一钠或柠檬酸氢钠以及碳酸钠和碳酸氢钠)，它们在与水接触时产生二氧化碳。其他药用酸/碱或碱土金属碳酸盐混合物也可以应用，例如酒石酸、己二酸、富马酸或苹果酸以及碳酸(或碳酸氢)钠、钾或钙或甘油碳酸钠(sodiumglycine carbonate)。优选地以分子的化学当量为基础，按照4∶3～1∶3的范围，更优选地按照约2∶3(酸性成分∶碱性成分)应用这两种成分。
优选泡腾对含有柠檬酸/碳酸氢钠和柠檬酸一钠/碳酸氢钠，尤其是柠檬酸一钠(56.04％ w/w)和碳酸氢钠(43.96％ w/w)。它们最好以颗粒剂提供，该颗粒剂是按WO 97/02014(Smithkline BeechamLaboratories Pharmaceutiques)所述方法，由无水粉末状柠檬酸一钠与粉末状碳酸氢钠共同压制而成。适合等级的无水粉末状柠檬酸一钠包含基本上(即约大于90％)在0～500μm范围内的颗粒，优选地为355μm，更优选的是0～250μm。合适等级的颗粒可以从下列公司买到：Roche(无水粉末状柠檬酸一钠，大于0.250mm的颗粒最多占5％ w/w)，Boehringer Ingelheim(无水柠檬酸一钠，Art-Nr661511，最少90％ w/w的颗粒＜0.150mm)，Jungbunzlauer(最多5％ w/w的颗粒＞0.355mm)，以及Haarmann & Reimer Corp(最多1％的颗粒＞0.500mm)。合适等级的粉末状碳酸氢钠包含基本上(即约大于90％)在0～500(优选270)μm范围内的颗粒，更好是在0～130μm范围内。该合适等级的粉末状碳酸氢钠可以从下列公司买到：Solvay，颗粒等级为0～13(经过筛选法，颗粒大小，最多＞0.16mm；15g/kg)，超细颗粒(经过筛选法，颗粒大小，最多＞0.125mm，20g/kg)。
泡腾对优选占最终片重5～30％，更好为5～15％，通常占约10％。
这里所述的颗粒除用于片剂之外还可用于制备其他药物剂型。例如，它们可以用于制备按照合适的单位剂量，含有游离分散的颗粒制剂的袋装剂，在服用之前于水中重新构成糖浆剂型，例如可供小儿服用。这种游离分散的颗粒制剂还可以含有赋形剂如甜味剂、增稠剂、防腐剂(如苯甲酸钠)、缓冲剂(如柠檬酸钠)。
优选的袋装剂含有：
阿莫西林颗粒，它主要由阿莫西林三水合物(约占97％(重量))和CLPVP(约占3％(重量))组成；
阿莫西林和克拉维酸钾颗粒，它含有2∶1比例的阿莫西林和克拉维酸盐；硅胶，约占克拉维酸钾重量的10％，和CLPVP，约占阿莫西林三水合物重量的3％；以及
含有硅胶(优选占5～20％，更好占约10～15％)和矫味剂(优选占2～10％，更好占3～8％)的颗粒外赋形剂。
这种袋装剂最好以“无糖的”制剂提供，它含有人工合成的甜味剂如甜味素，而不是糖。此剂优选含有1～10％甜味素，更好为约1～5％。
与含有相应重量阿莫西林和克拉维酸盐的现有的袋装剂相比，本发明袋装剂减少了重量，因此可以包装在较小的药袋内，这样就节省了包装费用。
合适的剂型还包括胶囊剂，它可以任选含有颗粒外润滑剂，如果存在的话，在药用胶囊内该润滑剂最好占该颗粒重量的0.5％以下。药用胶囊可以是能在胃内溶解以释放其内容物的常用的胶囊，例如由明胶制得的胶囊。
上述袋装剂和胶囊剂优选地含有单位剂量的阿莫西林，例如袋装剂通常含有125/31.25、250/31.25、250/62.5、500/125、500/62.5、875/125或1000/125mg阿莫西林/克拉维酸盐。
其他适用的剂型包括儿科用剂型，在使用前将它重新构成含水混悬液剂。该剂型还可以含有颗粒外赋形剂，例如干燥剂(如硅胶或干燥的麦芽糖糊精)、增稠剂(如黄原胶、羧甲基纤维素钠、硅胶和羟丙基甲基纤维素)、防腐剂(如苯甲酸钠)、甜味剂(如甜味素、双氧噁噻嗪钾和糖精钠)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助流剂(如胶性二氧化硅)以及矫味剂(如果味矫味剂)。发现这种制剂较少成粉末状，因此不会粘附在装它们的瓶子内侧，这样就增加了它们的防污特性。此外，优选的剂型具有较低的松散度，因此可用较小的容器包装。含有适当量阿莫西林和克拉维酸盐的制剂可以重新构成水溶液使用，例如100/12.5mg/ml于30ml水中，100/12.5mg/ml于60ml水中，125/31.25mg/5ml于60～80ml水中，250/62.5mg/5ml于60～80ml水中。
本领域的专业人员易明白，上述药袋装剂、胶囊剂和儿科剂型均可以通过较普通的方法制得：应用含有阿莫西林和克拉维酸盐的一组颗粒(而不是用前述的两组颗粒)，最终比例为4∶1、7∶1或8∶1，并应用同样比例的颗粒外和颗粒内赋形剂。本发明包括所有的这些剂型。
再一方面，本发明提供了如以上所规定的含有阿莫西林和克拉维酸盐比例为n∶1，优选2∶1、4∶1、7∶1和8∶1的药物制剂，该制剂含有主要由阿莫西林和克拉维酸盐、CLPVP(作为颗粒内崩解剂)(占阿莫西林三水合物重量的0.5～5％，优选1～4％，通常为约3％)以及硅胶(作为颗粒内稀释剂/干燥剂，占克拉维酸钾重量的5～15％，通常为约10％)组成的颗粒。
另一方面，本发明提供了一种方法，用于制备本发明上面规定的制剂，该方法包括使含有阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒与含有阿莫西林但不含有克拉维酸盐的第二组颗粒以合适的比例在一起混合，然后再进一步处理，例如压制成片剂、装在小药囊、瓶子或胶囊中，得到最终需要的剂型。
人们容易明白，通过应用含有给定比例的阿莫西林和克拉维酸盐(例如2∶1)的颗粒作为通用的中间体，然后按不同相对量加入只含有阿莫西林的颗粒，得到不同的最终比例，这样可容易地制得具有不同比例阿莫西林和克拉维酸盐的一系列不同的制剂。
人们还将进一步懂得，应用含有硅胶的颗粒，并且用硅胶作为颗粒外赋形剂而不是用微细纤维素使之可形成一系列具有较少不同类型赋形剂的不同类型的剂型，因而进一步减少了制备方法的复杂性。
优选地是将阿莫西林和克拉维酸盐(如果存在)(药物)粉碎并过筛，得到所需大小范围的微粒。优选地将颗粒内崩解剂也粉碎并过筛，得到合适大小的微粒，例如在CLPVP的情况，颗粒大小约为30μ，但微粒大小似乎不是关键性的。然后使制得的药物与颗粒内赋形剂于干燥状态下混合在一起，在压力下压制。可以用常规的干法压制法，例如压制、辗压、挤压等，压制法合适的压力为30～200kN，例如对于阿莫西林颗粒用70～100kN，优选80～90kN，对于阿莫西林/克拉维酸盐颗粒用50～80kN，优选60～70kN。上述颗粒配方尤其适合用辗压机压制。用辗压机压制含有阿莫西林和克拉维酸钾颗粒在WO 92/19227和WO 95/28927(Smithkline Beecham)中已有叙述。
已知克拉维酸钾对湿气是高度敏感的，因此优选在低湿度(例如＜30％RH，优选＜20％RH，最好在7～10％RH)下制备本发明制剂。
为了进一步加工成片剂，需要将所述颗粒粉碎并过筛，以便得到合适大小的颗粒。按普通的方法(例如在普通压片机上)压制成片剂。作为任选的另一步骤，可以按上述方法将片剂进行包衣。
本发明制剂通常可用于治疗细菌感染，尤其是治疗例如一种或多种上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿道感染、皮肤和软组织感染。
因此，再一方面，本发明提供了应用含有阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒和含有阿莫西林但不含有克拉维酸盐的第二组颗粒制备治疗细菌感染的药物。
下面仅以实施例说明本发明。实施例中重量和％是阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的实际重量和％，而不是相应游离酸的当量。
在下面的实施例中优选应用阿莫西林三水合物，其中平衡相对湿度在10～20％范围内，因此可使干燥剂的相对含量减至最低水平。实施例1  阿莫西林颗粒
将阿莫西林三水合物粉碎并用0.04或0.027英寸(1.0～0.7mm)孔径筛子过筛，与分子量约为1百万和密度为1.22mg/cm3的干燥的交联聚乙烯吡咯烷酮(CLPVP)(商品名为Polyplasdone XL)于混合机中混匀15分钟，得到的混合物含有3.4％CLPVP(按重量计)。用辗压机于控制压力50kN下将混合物压实。压实的片状物在粉碎机上制粒，或通过1mm孔径的筛子制粒，得到合适大小的颗粒。实施例2  阿莫西林颗粒
阿莫西林三水合物                     97.087％
CLPVP(Polyplasdone XL)                2.913
将粉碎了的阿莫西林三水合物和交联聚维酮(湿度＜2％，用1mm筛号过筛)分别称重，然后于混合机(Amox first)中混匀，粉碎和混合操作均在受控制的区域(t°＝20±1℃，RH＜30％)内进行。得到的混合物装入双层聚乙烯袋中并置于贴上标签的容器内，贮存，备下一步辗压用。
在装有测压仪压力为15kN的输料漏斗中以恒定速度将混合物装入辗压强度为80～90kN的Bepex辗压机中。得到的碎片置于装有1mm孔径筛子的振荡式制粒机上进行定分度。通过1mm筛子而未成颗粒物质作再循环处理。颗粒称重并装入双层聚乙烯袋和小桶内。辗压和定分度在受控制区域(t°＝20±1℃，RH＜30％)内进行。实施例3  阿莫西林颗粒
应用与实施例1相同的方法制备颗粒，该颗粒含有97.12％(重量)阿莫西林三水合物以及作为颗粒内崩解剂占2.88％(重量)的淀粉羟基乙酸钠(商品名“Primogel”)。实施例4  阿莫西林/克拉维酸盐颗粒
应用与实施例1相同的方法，制备含有阿莫西林和克拉维酸盐比例为2∶1的颗粒，该颗粒含有：
阿莫西林三水合物                            46.3％
克拉维酸钾                                  24.3
硅胶(Syloid AL-1)                           24.3
CLPVP(Polyplasdone XL)(干燥的)              1.38
应用克拉维酸钾和硅胶的1∶1混合物(根据克拉维酸钾的实际重量)。实施例5  阿莫西林/克拉维酸盐颗粒
应用与实施例1相同的方法，制备含有阿莫西林和克拉维酸盐比例为2∶1以及与实施例4相比含有较小比例硅胶的颗粒，该颗粒含有：
阿莫西林三水合物                           63.3％
克拉维酸钾                                 31.7
硅胶(Syloid AL-1)                           3.1
CLPVP(Polyplasdone XL)(干燥的)              1.9
于受控制的区域(t°＝20±1℃，RH＜30％)内，将粉碎的阿莫西林、交联聚维酮(水分＜2％)和硅胶(经1mm筛孔过筛)以及阿莫西林三水合物/克拉维酸钾(经1mm筛孔过筛)的1∶1混合物连续地装到混合机中并混匀。然后将混合物装入双层聚乙烯袋中并置于贴有标签装有干燥剂的容器内贮存，备辗压用。
在装有测压仪压力为15kN的输料漏斗中以恒定速度将混合物装入辗压强度为60～70kN的Bepex辗压机中。得到的碎片置于装有1mm孔径筛子的振荡式制粒机上进行定分度。通过1mm筛子而未成颗粒物质作再循环处理。颗粒称重并装入双层聚乙烯袋和小桶内。辗压和定分度在受控制区域(t°＝20±1℃，RH＜30％)内进行。实施例6  减少重量的片剂
含有500mg/62.5mg、500mg/125mg、875mg/125mg或1g/125mg阿莫西林/克拉维酸盐的减少了重量的片剂可以按下法制备：
以2∶1比例将含有阿莫西林和克拉维酸盐的颗粒(实施例5)与含有阿莫西林的颗粒(实施例2)混合，得到带有颗粒外赋形剂(尤其是以低取代的羟丙基纤维素作为颗粒外崩解剂时)的总比例分别为8∶1、4∶1、7∶1或8∶1的混合物，这样总的组合物为如下：
                                   500/125    875/125    1g/125
                                     mg         mg         mg片芯                                     mg         mg         mg阿莫西林三水合物(理论上为100％；相当于 573.87    1004.272    1147.74500mg，875mg或1g 100％的阿莫西林)克拉维酸钾(理论上为100％；相当于       148.93     148.930    148.930125mg 100％克拉维酸)硅胶1(颗粒内)                          14.89      14.890     14.890CLPVP(颗粒内)                           17.21      30.130     34.430硅胶1(颗粒外)                            8.3      14.000     16.000低取代的羟丙基纤维素2                  50.00      70.000     80.000胶性二氧化硅3                           1.70       2.700      3.000硬脂酸镁                                 3.00       4.600      5.300总重量(片芯)                            817.9    1289.520    1450.29包衣羟丙基甲基纤维素5cP                      6.93      10.925     12.288羟丙基甲基纤维素15cP                     2.31       3.642      4.096聚乙二醇4000                            1.369       2.158      2.427聚乙二醇6000                             1.369      2.158      2.427二氧化钛                                 9.022     14.225     15.997包衣的总重量                                21     33.108     37.235包衣片的总重量                           838.9   1322.628   1487.525
                                   500/62.5  500/62.5   500/62.5
                                      mg        mg         mg片芯                                      mg        mg         mg阿莫西林三水合物(理论上为100％；相当于  573.87    573.87     573.87500mg，875mg或1g 100％的阿莫西林)克拉维酸钾(理论上为100％；相当于         74.46     74.46      74.46125mg 100％克拉维酸)硅胶1(颗粒内)                            7.45      7.45       7.45CLPVP(颗粒内)                            17.21     17.21      17.21硅胶1(颗粒外)                             7.4      15.3       17.2低取代的羟丙基纤维素2                    44.5      61.3       78.4胶性二氧化硅3                            1.50      1.50       1.50硬脂酸镁                                   2.7       2.8        2.8总重量(片芯)                            729.09    753.89     772.99包衣(同上)                                  19        19         19包衣片的总重量                          748.09    772.89     792.99
1：Syloid AL-1；
2：L-HPC LH-11或等效物；
3：Aerosil 200或等效物。
片剂的制备是在受控制的区域(t°＝20±1℃，RH＜30％)内进行。按下法制备压缩的混合物：将阿莫西林颗粒；阿莫西林/克拉维酸盐2∶1的颗粒；硅胶、L-HPC LH-11和胶性二氧化硅(经0.5mm筛孔过筛)加到混合机中，混匀。然后加入硬脂酸镁(经0.5mm筛孔过筛)，接着进一步混合均匀。然后用中凹的椭圆形冲模压制，得到所需重量的片剂。在压片操作中每5～15分钟将未包衣的片剂取样，并检查其硬度、厚度、平均重量、均匀度和易碎性。
未被包衣的片芯用包衣混悬液(15％ w/w的水混悬液)进行薄膜包衣：在合适的包衣机械上，旋转片芯并喷涂薄膜包衣混悬液，直到应用完理论量的薄膜包衣材料(WO 95/28927，Smithkline Beecham)。
然后将薄膜包衣片贮存在合适的密封容器中。
对于500/125mg片剂，该片剂有总重量为约817.9mg，它含有63mg颗粒外赋形剂加上约21mg包衣。阿莫西林三水合物和克拉维酸钾占该片剂片芯重量约89.6％。将该片剂与现有的500/125mg片剂相比，后者片芯重1050mg，其中阿莫西林三水合物和克拉维酸钾占约69.3％，微晶纤维素占约27％。可以将该量减半，得到250/62.5mg片剂。
在875/125mg片剂中，阿莫西林三水合物和克拉维酸钾占该片剂片芯重量的89.43％。将其与现有的875/125mg片剂相比，后者片芯重1450mg，其中阿莫西林三水合物和克拉维酸钾占约80％，微晶纤维素占约15.6％(WO 95/28927，Smithkline Beecham)。
在1g/125mg片剂中，阿莫西林三水合物和克拉维酸钾占该片剂片芯重量的89.4％。可以将该量减半，得到500/62.5mg片剂。实施例7  减少重量的片剂
含有500mg/125mg、875mg/125mg或1g/125mg阿莫西林/克拉维酸盐的减少重量的片剂可以按下法制备：以2∶1的比例将含有阿莫西林和克拉维酸钾的颗粒(实施例5)与含有阿莫西林的颗粒(实施例1)混合，得到带有颗粒外赋形剂(尤其是CLPVP作为颗粒外崩解剂)的总比例分别为4∶1、7∶1或8∶1的颗粒混合物，这样总的组合物为如下：
                                     500/125    875/125    1g/125
                                        mg        mg         mg片芯                                        mg        mg         mg阿莫西林三水合物(以测得的阿莫西林         578.7     1012.7     1157.4含量86.4％为基础；相当于500mg，875mg或1g 100％的阿莫西林)克拉维酸钾(以测得的KCA含量82.5％          151.5      151.5      151.5为基础；相当于125mg 100％克拉维酸)硅胶1(颗粒内)                          15.2     15.2     15.2CLPVP(颗粒内)                           17.4     30.4     34.7CLPVP(颗粒外)                             60       90      100硬脂酸镁                                3.00     4.50      5.0总重量(片芯)                           825.8   1304.3   1463.8
1：Syloid AL-1；
对于上述片芯包衣合适的基础包衣溶剂为如下二甲硅油200                              0.04mg乙基纤维素                               3.21羟丙基甲基纤维素15cps                    12.8二氧化钛混悬液                           11.34邻苯二甲酸二乙酯                         3.78包衣的总重量                             31.17实施例8  500mg/125mg和1g/125mg小药囊剂
应用与实施例1和5相同的方法制备颗粒。然后以合适的比例将此颗粒与常用的袋装剂赋形剂混合，得到含有下述成分的袋装剂配方：
                               500/125mg     1g/125mg理论上100％的阿莫西林三水合物       573.87mg      1147.4(相当于500mg或1g 100％的阿莫西林)理论上100％克拉维酸钾(相当于        148.93        148.93125mg 100％克拉维酸)CLPVP(颗粒内)                       17.21         34.42硅胶1(颗粒内)                      14.89         14.89硅胶1(颗粒外)                      65.00         130.00甜味素                              15.00         30.00梨-柠檬-草莓矫味剂                  30.00         60.0总重量                              864.90        1565.98
1：Syloid AL-1
按比例使用基于1g/125mg的制剂，可以制备含有500/62.5mg和250/31.25mg的袋装剂。实施例9  250/62.5、500/125和875/125mg袋装剂
应用与实施例1和5相同的方法制备颗粒。然后以合适的比例将所述颗粒与常用的袋装剂赋形剂混合，得到含有下述成分的袋装剂配方：
                              250/62.5    500/125    875/125
                                 mg          mg         mg阿莫西林三水合物(以测得的阿莫西林  289.35      573.87     1147.4含量86.4％为基础；相当于250、500或875mg 100％阿莫西林)克拉维酸钾(以测得的K clav含量       75.75      148.93     148.9382.5％为基础；相当于62.5和125mg100％克拉维酸)CLPVP(颗粒内)                         8.7        17.4       30.4硅胶1(颗粒内)                        7.6        15.2       15.2硅胶1(颗粒外)                      167.5         335        335甜味素                                  6       12.00      12.00梨-柠檬-草莓矫味剂                    107         214        214微晶纤维素                          213.1       426.2      229.2
1：Syloid AL-1实施例10  100mg/12.5mg混悬液剂-30ml
应用与实施例1和5相同的方法制备颗粒。然后以合适的比例将所述颗粒与常用的混悬液剂赋形剂混合，得到含有下述成分的袋装剂配方：理论上100％的阿莫西林三水合物                 3443.22mg(相当于3000mg 100％的阿莫西林)理论上100％克拉维酸钾(相当于                   446.79375mg 100％克拉维酸)CLPVP(颗粒内)                                  103.29硅胶1(颗粒内)                                  44.68硅胶1(颗粒外)                                 500.00黄原胶                                          25.20羧甲基纤维素钠                                 250.00苯甲酸钠                                        51.00疏水性胶性二氧化硅                              15.00甜味素                                          96.00硬脂酸镁                                        10.00草莓矫味剂                                     150.00总重量                                        5135.50mg
1：Syloid AL-1
在即将服用之前将此制剂配成30ml水溶液。同样的制剂也可以配成60ml水溶液。实施例11  可咀嚼的泡腾片剂(1g/125mg)
                                            mg阿莫西林三水合物(相当于阿莫西林1000.0)       1147.74克拉维酸钾(相当于克拉维酸125.0)               148.93CLPVP                                          34.43硅胶1(颗粒内)                                 14.89硅胶1(颗粒外)                                120.00柠檬酸单钠                                    156.91碳酸氢钠                                      123.09微晶纤维素2                                  280.00矫味剂                                         90.00甜味素                                         40.00硬脂酸镁                                       30.00甘露糖醇DC                                    614.01总重量                                         2,800
1：交联聚维酮
2：Syloid AL-1
3：Avicel PH112实施例12  普通的500/125mg片剂片芯阿莫西林三水合物(相当于阿莫西林500.0)            578.87克拉维酸钾(相当于克拉维酸125.0)                  148.93无水胶性二氧化硅                                  10.50淀粉羟基乙酸钠1                                  21.00硬脂酸镁                                           7.27微晶纤维素                                     加至1050包衣甲基羟基丙基纤维素                                11.88聚乙二醇4000                                       1.76聚乙二醇6000                                       1.76二氧化钛                                          11.60二甲硅油                                           0.14包衣                                              27.14总重量                                           1077mg
1：(Primojel/Explotab)实施例13  500/125mg片剂片芯阿莫西林三水合物(相当于阿莫西林500.0，            581.4以含量86％为基础)克拉维酸钾(相当于克拉维酸62.5，                    76.2以含量82％为基础)胶性二氧化硅                                        8.2淀粉羟基乙酸钠                                     16.4微晶纤维素                                        129.1硬脂酸镁                                            5.7重量                                              817.0包衣同实施例6                                          24.5总重量                                            841.5mg
将阿莫西林、克拉维酸盐(作为克拉维酸盐和阿莫西林的1∶1混合物或作为克拉维酸盐与微晶纤维素的1∶1混合物)、大部分微晶纤维素和部分硬脂酸镁混合在一起。将该混合物经辗压机辗压并粉碎得到颗粒。所述颗粒与淀粉羟基乙酸钠、胶性二氧化硅、剩余的微晶纤维素(约总量的38.55％)和硬脂酸镁混合，并将其混合物压制成片芯。最后，将该片芯用水性包衣悬液进行包衣。
上述实施例1～13各成分的重量和相对比例可以围绕所列举的数字变化，但是优选地在±10％以内，更好在±5％以内，最好在±2.5％以内。如果有必要并且是可以的，那么可以应用过量的活性成分。
应该明白，上述制剂也可以使用含有最终比例为4∶1、7∶1或8∶1的阿莫西林和克拉维酸盐的一组颗粒，而不是应用所述的两组颗粒，并用使相同比例的颗粒内和颗粒外赋形剂来制备。本发明包括所有的这些制剂。

Claims (27)

1.一种按比例n∶1含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂，这里n为数字1～16，该制剂包括：
按比例m∶1～1∶1含有阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒，这里m为小于n的数字；以及
含有阿莫西林但不含有克拉维酸盐的第二组颗粒；
控制第一组颗粒和第二组颗粒之间的比例，使阿莫西林和克拉维酸盐之间的总比例为n∶1。
2.权利要求1的制剂，其中第一组颗粒含有比例为1∶1或2∶1的阿莫西林和克拉维酸盐。
3.权利要求1或2的制剂，其中n为2、4、6、7、8或14。
4.权利要求1～3中任何一项的制剂，其中阿莫西林是作为阿莫西林三水合物存在。
5.权利要求1～4中任何一项的制剂，其中克拉维酸盐是作为克拉维酸钾存在。
6.权利要求1～5中任何一项的制剂，其中的颗粒含有颗粒内崩解剂。
7.权利要求1～6中任何一项的制剂，其中第一组颗粒主要由阿莫西林、克拉维酸钾、硅胶和颗粒内崩解剂组成。
8.权利要求1～6中任何一项的制剂，其中第二组颗粒主要由阿莫西林和颗粒内崩解剂组成。
9.权利要求6-8中任何一项的制剂，其中颗粒内崩解剂为交联的N-乙烯-2-吡咯烷酮和淀粉羟基乙酸钠。
10.权利要求1～9中任何一项的制剂，另外还含有低取代的羟丙基纤维素作为颗粒外赋形剂。
11.前述权利要求中任何一项的制剂，可以是片剂、袋装剂、胶囊剂或可以重新构成含水糖浆剂的粉剂形式。
12.一种包含如权利要求1中所规定的含有阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒以及含有阿莫西林但不含有克拉维酸盐的第二组颗粒的片剂，其中所有赋形剂的总重量小于该片剂未包衣片芯重量的20％。
13.权利要求12的片剂，它含有：
主要由占约97％(重量)的阿莫西林三水合物和占约3％(重量)的CLPVP组成的阿莫西林颗粒；
含有2∶1比例阿莫西林对克拉维酸盐的阿莫西林和克拉维酸钾颗粒；硅胶，占克拉维酸钾重量约10％；CLPVP，占约3％；以及
包括硅胶、低取代的羟丙基纤维素或CLPVP、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的颗粒外赋形剂。
14.权利要求13的片剂，其中片芯具有下列重量：
500/62.5mg-700至800mg；
500/125mg-800至950mg；
875/125mg-1250至1350mg；以及
1000/125mg-1400至1550mg。
15.一种阿莫西林/克拉维酸盐片剂具有以下总片重(片芯+包衣)：
500/62.5mg-小于850mg；
500/125mg-小于900mg；
875/125mg-小于1400mg；以及
1000/125mg-小于1550mg。
16.一种含有阿莫西林和克拉维酸盐以及药用赋形剂的1000/125mg片剂，存在的阿莫西林和克拉维酸盐占片芯(不包括包衣)重量的83～95％，药用赋形剂占5～17％。
17.一种片剂，含有约500mg阿莫西林和约62.5mg克拉维酸钾以及药用赋形剂。
18.一种片剂的泡形罩包装，在每一泡形罩中有两片权利要求17的片剂。
19.权利要求17中所述的两片片剂的用途，是提供1000mg阿莫西林和125mg克拉维酸钾的单位剂量。
20.一种可咀嚼的、任选为泡腾片的片剂，它们含有约1000mg阿莫西林和约125mg克拉维酸盐。
21.权利要求20的可咀嚼泡腾片，其中泡腾对为柠檬酸单钠和碳酸氢钠，并优选以颗粒提供。
22.一种用于制备上述权利要求中任何一项所述制剂的方法，包括以合适的比例将含有阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒与含有阿莫西林但不含有克拉维酸盐的第二组颗粒以及其他的赋形剂混合在一起，然后如果需要，可进一步处理该混合物，以便得到最终所需要的剂型。
23.权利要求22的方法，包括用制粒机制备第一组和/或第二组颗粒的预备步骤。
24.含有比例为2∶1的阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒和含有阿莫西林但不含有克拉维酸盐的第二组颗粒在制备含有大于2∶1比例的阿莫西林与克拉维酸盐的药物制剂中的应用。
25.含有阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒和含有阿莫西林但不含有克拉维酸盐的第二组颗粒在制备治疗细菌感染的药物中的应用。
26.上述权利要求中任何一项所述的颗粒，含有阿莫西林和克拉维酸盐，加上按克拉维酸盐的重量以比例1∶1～1∶20存在的颗粒内稀释剂。
27.一系列含有2∶1～14∶1，例如选自2∶1、4∶1、6∶1、7∶1、8∶1和14∶1的不同比例阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂，是由具有固定比例阿莫西林和克拉维酸盐，例如1∶1或2∶1，优选2∶1的第一组颗粒以及含有阿莫西林的第二组颗粒，通过混合不同相对比例的这两组颗粒来制备。
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