TW200300690A

TW200300690A - Novel crystalline compound

Info

Publication number: TW200300690A
Application number: TW091134957A
Authority: TW
Inventors: Mark Edward Flanagan; Zheng Jane Li
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2003-06-16
Also published as: UY27567A1; EP1451192B1; ZA200404270B; EP1451192A1; CY1111311T1; NZ532366A; RU2004117088A; JP4201135B2; ES2357942T3; WO2003048162A1; GT200200234A; MXPA04005401A; AR037635A1; US20030130292A1; RU2315052C2; US7803805B2; CA2469350A1; NO20042721L; US6965027B2; ATE497962T1

Description

200300690 A7 B7 五、發明説明（1) 本發明係有關新穎結晶形式M (3R，4R)-4-甲基-3_[甲基-(7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]•哌啶-1-基}-3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽及其製備方法〉 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H-哦咯并[2,3-d]嘧啶-4-基 )-胺基]-哌啶-1-基卜3-酮基-丙腈具有化學式C16H2GN6〇及下面的構造式 h3c、

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製其合成載於2000年12月8日提出申請，現正申請中的美國專利申請序號09/7 32,669和200 1年5月31日提出申請的美國臨時專利申請序號60/294,775之中，彼等共同讓渡於本發明的受讓人且彼等以其全文以引用方式倂於本文。3-{(3R，4R)-4-甲基-3 -[甲基-(7 Η -吼略并[2，3 - d ]嘧B定-4 -基）-胺基]-喊n定-1 -基}-3 -酮基-丙腈和其對應的檸檬酸鹽可用爲蛋白質激酶，例如酵素]anus Kinast 3(後文也稱爲MK3)的抑制劑且因而可作爲免疫抑制劑用於器官移植排斥、異體移植、狼瘡、複發性硬化症、風濕性關節炎、牛皮癬、第1型糖尿病和糖尿病倂發症、癌症、氣喘、特應性皮膚炎、自體免疫型甲狀腺失調、潰瘍性結腸炎、克隆化症、阿茲海默爾氏症、白血病及宜於使用免疫抑制的其他適應症。 3-{(3^4幻-4-甲基-3-[甲基-(7：9-哦咯并[2,3-(1]嘧啶_4-基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_5 200300690 A7 B7 五、發明説明（2) )-胺基l·哌啶-1-基卜3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽的結晶形式經測定爲具有支撐錠劑開發可接受的固態性質。本發明也有關製備結晶型3-{(3R，4R)-4 -甲基-3-[甲基-(71^啦咯并[2,34]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽之方法。發明槪述

本發明係有關新穎結晶形式的3-{(3R，4R)-4 -甲基-3-[甲基- (7H-^咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基}·3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽，其可用於（a)治療或預防選自下列之中的失調症或狀況：器官移植排斥、異體移植、狼瘡、複發性硬化症、風濕性關節炎、牛皮癖、第1型糖尿病和糖尿病倂發症、癌症、氣喘、特應性皮膚炎、自體免疫型甲狀腺失調、潰瘍性結腸炎、克隆化症、阿茲海默爾氏症、白血病及其他自體免疫型疾病或（b)哺乳動物包括人類體內蛋白質激酶或J a nu s K i n a s e 3 (J AK 3 )之抑制。該新穎結晶形式會在約203 °C到約210t的溫度下熔化，且展現出一 X-射線繞射圖樣，其中特性峰以2 - 0度表出爲在5.7，16.1，20.2和20.5 等處，如圖1中所示者。X-射線粉末繞射圖樣的討論可參看 Stout & Jensen ， X-Ray Structure Determination; A

Practical Guide，MacMillan Co.，New York，Y.Y. (1968) ，其以全文以引用方式倂於本文。本發明也有關結晶形式的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基》 (7H-吼略并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基l·哌啶-1-基:l·3-酮基-丙腈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-6 - ^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300690 A7 B7 五、發明説明（3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 單棒檬酸鹽，其具有如圖2中所不的差不掃描熱量分析熱譜，具有一在約203 t到約210°C之間的溫度之特性峰，於5°C / 分的掃描速率下，具有在約1 99 °C到約206 °C之間的溫度之起始點（ο n s e t)。本發明也有關非晶態形式的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶- l-基}-3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽。本發明也有關一種藥學組合物，其可用於（a)治療或預防選自下列之中的失調症或狀況：器官移植排斥、異體移植、狼瘡、複發性硬化症、風濕性關節炎、牛皮癬、第1型糖尿病和糖尿病倂發症、癌症、氣喘、特應性皮膚炎、自體免疫型甲狀腺失調、潰瘍性結腸炎、克隆化症、阿茲海默爾氏症、白血病，和其他自體免疫病或（b)哺乳動物，包括人類，體內的蛋白質激酶或Janus Kinase 3(JAK3)之抑制，該組合物包括一對此等失調或狀況有效的量之式I化合物，及一藥學可接受載劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明也有關一種哺乳動物，包括人類、體內蛋白質激酶或J a nu s Ki n a s e 3 (J AK 3 )的抑制方法，其包括給該哺乳動物服用一有效量的式I化合物。本發明也有關一種治療或預防哺乳動物，包括人類的選自下列之中的失調症或狀況之方法：器官移植排斥、異體移植、狼瘡、複發性硬化症、風濕性關節炎、牛皮癬、第1型糖尿病和糖尿病倂發症、癌症、氣喘、特應性皮膚炎、自體免疫型甲狀腺失調、潰瘍性結腸炎、克隆化症、阿本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）_ 7 200300690 A7 B7 五、發明説明（4) 茲海默爾氏症、白血病、和其他自體免疫型疾病，該方法包括給該哺乳動物服用一有效治療此等狀況的量之式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明也有關一種製備3-{(3R，4R)-心甲基-3-[甲基_(7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽之方法，其包括將3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶- l-基}-3-酮基-丙腈與檸檬酸反應。圖式之簡略說明圖 1 爲 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯并[2,3-d] 口密啶-4-基）-胺基]-哌啶-l-基}-3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽的特性 X-射線粉末繞射圖樣（垂直軸：強度（計數）；水平軸：20(g )° 圖 2 爲 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]n密經濟部智慧財產局員工消費合作社印製啶-4-基）-胺基]-哌啶-1 -基} -3 -酮基-丙腈單檸檬酸鹽的特性差示掃描熱量分析熱譜（掃描速率：5°C/分；垂直軸：熱流（瓦/克）；水平軸：溫度（°C ))。發明之詳細說明本發明結晶形式的化合物3-U3R，4R)-心甲基-3、[甲基、 (7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜基卜3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽係按下面所述予以製備。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）· 8 - 200300690 A7 B7 五、發明説明（5) 流程1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ)Χ 297公釐）-9 - 200300690 A7 B7 五、發明説明（6) 流程2 nn

-N

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NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂

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no 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-1〇 - 200300690 A7 ________B7_ 五、發明説明（7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於流程y勺反應1中，係經由將式III {(3R，4R)-甲基-(4-甲基啶-3-基）-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·4-基）-胺化合物與氰基乙酸2,5-二酮基-吼咯烷-1-基酯在鹼，例如三乙胺的存在中反應而轉化成對應的式II 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙腈化合物。該反應混合物係在室溫下攪拌一段的1 5分鐘到約2小時之期間，較佳者約30分鐘。於流程1的反應2中，係將式II 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]•哌啶-l-基}-3-酮基-丙腈化合物與檸檬酸水溶液反應而將式II轉化成對應的式工 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜基}-3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於流程2J勺反應1中，係經由將式IV((3R，4R)-1_苄基-4-甲基-哌啶-3-基）-甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺化合物用氫在2〇% PdOH/C(5〇重量％的水）存在中，於極性質子型溶劑，例如乙醇內，予以處理而將式IV化合物轉化成對應的式III (3R，4R) -甲基- (4-甲基-哌啶-3-基）-(7H_吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4 -基）·胺化合物。反應混合物係在約4 5 °C到約7 5 °C，較佳者約60 °C，於約60psi，較佳者約50psi的壓力下攪拌一段約2天到約4天，較佳者約3天的期間。於流程i的反應2中，係經由將式ΙΠ (3R，4R)-甲基-(4-甲基-_ D定-3 -基）-(7 Η -吼略并[2，3 - d ]嚼B定-4 -基）-胺化合物與氰基乙酸 2,5-二酮基-啦咯烷-1-基酯在極性質子型溶劑，例如乙醇存在中反應而轉化成對應的式II 3-{(3R，4R)-4 -甲基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX297公釐）_ 200300690 A7 ___B7_ 五、發明説明（8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[甲基- (7H-D[i咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜3_ 酮基-丙腈化合物。該反應混合物係在室溫下攪拌一段約30 分到約3小時，較佳者約1小時之期間。於流程1的反應3中，係經由將式II 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙腈化合物於檸檬酸在極性溶劑，例如丙酮存在中反應而將式II轉化成對應的式I 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吼咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽化合物。該反應混合物係在約30 t到約50 °C ，較佳者約40 °C的溫度下攪拌約1小時到約3小時，較佳者約2小時之期間。所得反應混合物可視需要在約20 °C到約 40 °C，較佳者約30 t的溫度下繼續攪拌一段約3小時到約 5小時，較佳者約4小時之時間，接著在室溫下再攪拌約16 小時到約20小時，較佳者約1 8小時之期間。本發明可用習用方式使用一或多種藥學可接受的載劑予以調配。經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製用於經口給藥時，該藥學組合物可採錠劑形式，其中係以習用手段使用藥學可接受的賦形劑例如黏合劑（如，預加明膠的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素）；塡充料（如，乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（如硬脂酸鎂、滑石或氧化矽）；崩解劑（如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；或濕潤劑（如，月桂基硫酸鈉）。該錠劑可用技藝中熟知的方法予以塗覆。本發明化合物用於經口，非經腸或經頰給一般成人服本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（210/ 297公釐）-12_ " " - 200300690 A7 B7 五、發明説明（9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用以治療上述狀況（如風濕性關節炎）的提議劑量爲〇.丨到 1000毫克活性成分每單位劑量，其可，例如，每天服用1至 4次。式I化合物可用藥學上可接受的形式單獨地給用或組合一或多種加添物可調制哺乳動物免疫系統的藥劑，或消炎藥後使用，該等藥劑可包括但不限於環孢菌素A(如， Sandimmune® 或 Neoral®)，雷帕黴素，FK-506(它可尼 (tacrolimus)) ’ le flu no mide，deoxysperqualin，黴酣酸酯 (myco phenolate)(如 Cellcept®)，硫唑嘌鈴（azathioprine)(如 Imuran®) ， daclizumab(如 Zenapax®)，〇KT3(如 Orthocolone®) ’ AtGam ’阿斯匹靈，乙隨胺酣，異丁苯丙酸（ibuprofen)， naproxen，羅昔康（pir〇xicam)，和抗炎性類固醇類（如去氫皮質醇，地塞米松）；且此等藥劑可作爲相同或分開劑量型的部份，透過相同或不同的給藥途徑，及根據標準醫藥作業的相同或不同給藥時間表進行給藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 FK506(它可尼）係以0.1 〇-〇.15毫克/公斤體重的劑量每12 小時經口給用，於手術後則在前48小時內服用。其劑量係由血淸它可尼殘留水平予以監測。環孢菌素A (Sandimmune 口服或靜脈內調配物，或 Neoral®，口服溶液或膠囊）係以5毫克/公斤體重的劑量，於手術後的48小時內，每12小時經口給用。其劑量係以血液環孢菌素A殘留水平予以監測。活性劑可根據諳於此技者所熟知的方法予以調配供持續輸送所用。此等調配物的例子載於美國專利3,5 3 8,2 1 4; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 13 200300690 A7 B7

五、發明説明（1]D 4,060,598; 4，173,626; 3，1 19,742;及 3,492,397 號之中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物抑制Janus Kinase 3的能力，及隨後展現出其治療具Janus Kinase 3特徵的失調症或狀況之效用性係由下面的試管內（in vitro)檢定試驗予以證明。生物學檢定 IAK3 (JH1 :GST)酵素檢宙經濟部智慧財產苟g (工消費合作社印製 JAK3激酶檢定係利用在經桿狀病毒-感染的SF9細胞內表現且經在穀胱甘肽-Sepaharose上以親和層析術純化過的蛋白質（一種GST與人類JAK3催化功能部位的融合蛋白質）。反應的受質爲聚-榖胺酸-酪胺酸（PGT(4:1)，Sigma型錄 #P〇275)，其經以100微克/毫升在37 °C下塗覆在Nunc Maxi Sorp板上整夜。塗覆後的早上，洗淸該板三次並將；IAK3添加到裝有100微升激酶緩衝液（50mM HEPES，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgC12) + 0.2 Μ ATP+1 mM正釩酸 Na)的洞中。反應在室溫下進行3 0分後，再洗淸該板三次。於一所給洞內的磷酸化酪胺酸水平係經利用抗-磷酸酪胺酸抗體（ICN PY20，Cat，#69-1 5 1-1)以標準ELISA檢定予以定量分析。人類IL-2侬賴件T-細朐胚細朐增生的抑制此篩選係測量化合物，化合物在試管內對IL-2依賴性T-細胞胚細胞（T-cell blast)增生之抑制效應。由於透過IL-2受體的信號傳遞需要JAK-3，因此JAK-3的細胞活性抑制劑應該可抑制IL-2依賴性T-細胞胚細胞增殖。本紙張尺度適用中國國家標準（匸^)八4規格（210乂 297公釐）-14- 200300690 A7 ___B7_ 五、發明説明（1)| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此檢定所用的細胞係分離自新鮮人血。於使用Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma #A7054)分離單核細胞之後，使用 Lympho-Kwik T (One Lambda’ Inc. ’ Cat# LK-50T) 經由陰性篩選分離出原人類T-細胞。將T-細胞以1-2 x ΙΟ6/ 毫升在培養基（RPMI+10%熱抑活化胎牛血淸（Hyclone Cat# A-l 1 1 1-L) + 1%青黴素/鏈黴素（Gibco)內培養且經由添加10微克 / 毫升 PHA(Murex Diagnostics，Cat# HA16)予以誘導增生。於37 °C，5% C02中經3天之後，在培養基內淸洗細胞三次，再於培養基加100單位/毫升人類重組體IL-2(R&D System s，Cat# 202-IL)之內再懸浮到1-2 X 106細胞/毫升。一星期之後，該等細胞皆爲IL-依賴性且可經由每星期兩次給入等體積的培養基+100單位/毫升IL-2而維持在長達3星期。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製要檢定試驗化合物抑制IL-2依賴性T-細胞增生的能力時，將IL_2依賴性細胞洗3次，再懸浮於培養基中，然後在一平底96-洞微滴板（Falcon #3 53 075)中平板培養（50,000細胞/ 洞/0.1毫升）。從10mM試驗化合物在DMS0中的儲液，於三重複洞中從1 0 // m起始加入系列的2_倍化合物稀釋液。於一小時之後，於每一試驗洞中加入1 0單位/毫升的IL- 2。然後將儲板置於37 °C，5% C〇2中溫置72小時。接著用3H-胸腺嘧啶（0.5 // Ci/洞）（NEN Cat# NET-027A)脈衝諸板，且再溫浸1 8小時。之後用9 6 -洞板收穫器收取培養板並在 Packard Top Count閃爍計數器上測定摻加到增生細胞內的3 H-胸腺嘧啶之量。經由將增生抑制率％相對於試驗化合物濃本纸張尺度適用中國國家標準（〔~5)六4規格（210\297公釐）_15_ 200300690 A7 ______B7 五、發明説明（度標繪以分析數據。從該標繪圖定出IC5。値（// μ )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下面諸實施例示範說明本發明化合物的製備，但本發明不受彼等的細節所限制。熔點皆未校正過。NMR數據係以份數每百禺份（5 )表出且係相對於樣品溶劑（除非另有指明否則爲氘氯仿）的氘鎖定信號。實施例1 K (3R，4R)-4 -甲基-3-「甲基- (7Η-吼咯并「2,3-dl嘧啶-4-某V胺蟇1-哌啶-1-基卜3-酮基-丙膳m檸檬酸鹽將乙醇（13升），（3R，4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基）-(7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）胺（1.3公斤），氰基乙酸·2,5-二酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基-吡咯烷-1 -基酯（1 . 5公斤），和三乙胺（1 . 5升）在周溫下組合及攪拌。於反應完成後（以高壓液體層析術（HPLC)分析決定，約30分鐘），將溶液過濾，濃縮並與15升二氯甲烷共沸。將反應混合物用12升 0.5Ν氫氧化鈉溶液，12升食鹽水和 1 2升水依序萃洗。將有機層濃縮並用3升丙酮與其共沸（最後鍋溫爲42 t )。將所得溶液冷卻到20 °C至25 °C，接著添加10升丙酮。將溶液過濾後，透過線內過濾器加入檸檬水溶液（Q. 8公斤/4升水）。使反應混合物結粒。將該漿液冷卻後，過濾收集固體。將固體乾燥而得1.9公斤（71%) 3-{ (3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基 ]-哌陡-1 -基} - 3 -酮基-丙腈單檸檬酸鹽。然後將此物質與1 5 升 1:1乙醇/水組合並攪拌該漿液整夜。過濾出固體並乾燥而得1.7公斤（63 %以（3R，4R) -甲基-(4_甲基-哌卩定-3 -基）- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇!^)六4規格（210乂 297公釐）-16- 200300690 ΑΊ Β7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (7H-D[£咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）胺爲基準）白色結晶固體標題化合物。1H NMR(400MHZ)(D2〇）5HOD: 0.92(2H，d，J = 7.2Hz) ，0.96(1H，d，J = 7.6Hz)，1.66(lH，m)，1.80(lH，m)， 2.37(lH，m)，.2.58(2H，1/2 Abq，J=15.4Hz)，2.70(2H，1/2 Abq，J=154Hz)，3.23(2H，s)，3·25(1Η，s)，3.33(1H，m) ，3.46(1H，m)，3.81(4H，m)，4.55(1H，m)，6·65(1Η，d ，J = 3.2Hz)，7.20(1H，t J = 3.2Hz)，8.09(lH，m)。實施例2 h { (3R,4R)-4-甲基-34甲基- ΠΗ-吼咯并[2,3-dl嘧啶-4-基）-胺基卜哌啶-1 基卜3 -酮基-丙腈單櫸檬酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於79克（3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基）-甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺溶於2升乙醇中的溶液內加入79 克 20 %氫氧化鈀/碳（50重量％水）並在5 Opsi氫氣壓力下攪拌該混合物三天（在高溫[50 °C到70 °C ]下進行氫解可顯著地減短反應時間）。於濾過Celite®去除觸媒之後，添加51克的氰基乙酸2,5-二酮基-吼咯烷-1-基酯於該乙醇溶液中，並在室溫下攪拌所得混合物1小時，於此時減壓移除乙醇。將剩餘物再溶於1.0升二氯甲烷中並用0.6升飽和碳酸氫鈉水溶液和0.4升飽和碳酸氫鈉依序萃洗該溶液。用〇.4升二氯甲烷逆萃洗合倂水層，將二氯甲烷層合倂，以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮而得6 1克琥珀色油。然後將此物質再溶解於本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 200300690 A7 B7_ 五、發明説明（作 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 1升丙酮中並將該溶液加熱到40 °C °於該溶液中慢慢加入（以固體形式）細磨過的檸檬酸（37克）°在40 °C下繼續攪拌該混合物二小時（結粒完成）。於冷卻到室溫後，過濾收集固體，以丙酮洗淸及真空乾燥而得78.5克（66%，以（（3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3 _基）-甲基- (7H-吼咯幷[2,3-d]嘧啶- 4-基）-胺爲基準）微蒼白色結晶固體標題化合物。實施例3 3-n3R,4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶-4-基）-胺某1-_啶-1-某卜3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽經濟部智慧財產局W工消費合作社印製將（3R，4R)-3-{4-甲基-3-[甲基- (7Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜3-酮基-丙腈（23 0毫克/0.74毫莫耳）溶解在23毫升丙酮中的攪拌溶液加熱到40 °C。於此溶液中加入155毫克（0.81毫莫耳）細磨過的檸檬酸。將所得混合物在40 °C下攪拌2小時，然後在30 °C下攪拌4小時，接著在室溫下再攪拌1 8小時。於此時，過濾收集固體，用丙酮淸洗並真空乾燥而得280毫克（75%)白色結晶固體標題化合物。實施例4 收集34(3R，4R)-4-甲基- 3-f甲基-(7H-吡咯并f2,3-dl嘧啶-4-基 )-胺基1 -哌卩定-1 -基卜3 -酮某-丙睛單棒檬_鹽粉末X -射線繞射之方法本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 18 _ 200300690 ΚΊ ___Β7____ 五、發明説明（1名 3-{(31^，4幻-4-甲基-3-[甲基-(711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基 )-胺基]-哌啶- l-基}-3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽的粉末X-射線繞射圖樣是使用B r u k e 1· D 5 0 0 〇繞射儀（μ a d i s ο η，W i s c ο n s i η)收集的，該繞射儀裝有銅輻射，固定裂縫（丨.〇、1 0 ' 〇 6毫米）及Kevex固態偵檢器。依下述收集數據：Cu陽極；波長 1:1.54〇56;波長 2丄54439 (相對強度：〇5〇〇);從 3〇到4〇〇2 β度，使用0.04度的步進大小及^秒步進時間。該等結果皆經摘列於表1中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇/297公茨~7^· 200300690 B7 五、發明説明（作經濟部智慧財產¾員工消費合作社印製表1 粉末X-射線繞射峰表（± 0.2度） 2 0角 d-値A 相對強度‘ ％ 20角 d-値A 相對強度+ % 5.7 15.4 62.4 25.5 3.5 21.5 7.7 11.5 7.5 26.2 3.4 16.7 8.9 9.9 6.8 27.0 3.3 43.6 11.0 8.0 7.7 27.5 3.2 15.1 11.5 7.7 9.7 28.1 3.2 32.1 13.6 6.5 13.7 28.7 3.1 12.6 13.9 6.4 19.6 29.4 3.0 14.8 14.8 6.0 38 30.1 3.0 13.8 15.2 5.8 42.4 30.3 2.9 11 16.1 5.5 87.8 31.1 2.9 23.4 16.6 5.3 11.4 32.0 2.8 6.8 17.3 5.1 50.8 32.8 2.7 14.1 18.7 4.7 49.7 33.6 2.7 22.9 20.2 4.4 100 34.4 2.6 7.7 20.5 4.3 59.4 34.8 2.6 5.7 21.1 4.2 46.7 35.3 2.5 8.5 21.4 4.1 24 35.9 2.5 16.3 22.0 4.0 46.5 36.5 2.5 9.2 23.0 3.9 7.5 37.8 2.4 8.5 23.4 3.8 12.8 38.5 2,3 6,8 24.0 3.7 6 39.2 2.3 11.1 25.0 3.6 28.3 *譜峰強度可能依晶體尺寸和晶癖而變。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇X 297公釐）-20-

Claims

200300690 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1 1. 一種結晶形式的3-丨4 -甲基-3-[甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之結晶形式的3-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基卜哌啶-1-基卜3-酮基-丙腈單棒檬酸鹽，其包括一 X -射線粉末繞射圖樣，該圖樣具有以2 0度表出在約5.7、16.1、20.2和20.5處之特性譜峰〇 3 .如申請專利範圍第2項之結晶形式，其包括一粉末繞射圖樣，其具有以2- Θ角表出在大約下表所列處之特性譜峰， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 β角 2 β角 2 0角 2Θ角 5.7 17.3 25.5 32.8 7.7 18.7 26.2 33.6 8.9 20.2 27.0 34.4 11.0 20.5 27.5 34.8 11.5 21.1 28.1 35.3 13.6 21.4 28.7 35.9 13.9 22.0 29.4 36.5 14.8 23.0 30.1 37.8 15.2 23.4 30.3 38.5 16.1 24.0 31.1 39.2 16.6 25.0 32.0 4.如申請專利範圍第1項之結晶形式的3_{(3R,4R)-4-甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公董） -21 - -訂 ii· 200300690 8 88 8 ABCD 六、申請專利範圍 2 基-3-[甲基- (7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜基}_ 3 -酮基-丙腈單檸檬酸鹽，其具有約1 9 9 °C到約2 0 6 °C的起始熔化溫度。 5. —種非晶態形式的3-{(3R，4R)-4·甲基-3-[甲基- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶- l-基}-3-酮基-丙腈單棒檬酸鹽。 6. —種藥學組成物，其用以（a)治療或預防選自下列之中的失調症或狀況：器官移植排斥、異體移植、狼瘡、複發性硬化症、風濕性關節炎、牛皮癖、第1型糖尿病和糖尿病倂發症、癌症、氣喘、特應性皮膚炎、自體免疫型甲狀腺失調、潰瘍性結腸炎、克隆化症、阿茲海默爾氏症、白血病和其他自體免疫病或（b)哺乳動物，包括人類，體內的蛋白質激酶或Janus Kinase 3(JAK3)之抑制，該組合物包括一對此等失調或狀況有效的量之如申請專利範圍第1項所述化合物，及一藥學可接受載劑。 7. —種藥學組成物，其用以（a)治療或預防選自下列之中的失調症或狀況：器官移植排斥、異體移植、狼瘡、複發性硬化症、風濕性關節炎、牛皮癖、第1型糖尿病和糖尿病倂發症、癌症、氣喘、特應性皮膚炎、自體免疫型甲狀腺失調、潰瘍性結腸炎、克隆化症、阿茲海默爾氏症、白血病和其他自體免疫病或（b)哺乳動物’包括人類，體內的蛋白質激酶或Janus Kinase 3(JAK3)之抑制，該組合物包括一對此等失調或狀況有效的量之如申請專利範圍第1項所述化合物，單獨地或組合著一或更多種加添物的可調制哺乳 :22· ~ •裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 200300690 A8 B8 C8 ------------D8 TT、申凊專利範圍 3 動物免疫$ & Α & $統的藥劑或組合著抗炎藥，及一藥學可接受載劑。 • S種製備3_{(3R，4R)_4_甲基_3_[甲基-(7Η_吡咯并 [2 3 - d 1 _ ’ w疋Ι基）-胺基]-哌啶-l-基}-3-酮基-丙腈單檸檬酸鹽之方法，# μ f 其包括將M (3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7Η』比略并 ⑷疋-4 -基）_胺基]__卩定-ΐ_基卜3_酮基-丙腈與檸檬酉变反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）