TW200300081A - Pde9 inhibitors for treating cardiovascular disorders - Google Patents

Description

200300081 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域 '先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） C 明所屬領】 本發明係關於供用於治療多種疾病（特別是心血管疾 病）之具環鳥嘌呤核苷單磷酸（c G Μ P)專一性之磷酸二醋酶 5 第9型（以下稱為PDE9)抑制劑的新用途。此外，本發明係 關於新穎之PDE9抑制劑、其製備方法、其製備方法中使 用之中間物、及含有該等抑制劑之組成物。

^ ittr J 碌酸二酯酶酵素家族係水解環核苷酸（cGMp)及環腺嗓 10吟核有=單磷酸（CAMP)。CGMP及CAMP是調控及調節多項 細胞反應（包含生理及病理）之中樞。 D A Fisher等人鑑定出PDE9酵素係為可選擇性水解 cGMP及cAMP之pDE家族的一個新成員[j Bi〇丨㈤^心， vol 273, No 25, 15559-15564 (1998)]。PDE9被發現存在於 15多種人體組織，諸如：睪丸、腦、小腸、骨幹肌、心臟、 肺、胸腺及脾臟中。分析人體平滑肌細胞内，PDE9並不 存在。

【發明内容J 本發明人現今已於人體多種組織之居於血管系統内的 20平滑肌細胞中發現PDE9的存在。 因此依據本發明之第一個方面而言，本發明係提供一 種DE9抑制辦供用以製備一種供用於治療或預防—種心 血官疾病（或病症）藥物之用途。 #乂 4土的疋该心血管異常、疾病或病症是選自於··體循 200300081 玖、發明說明 %性（本質性）高血壓、肺部高血壓（例如··肺動脈高血壓、 新生兒肺部高血壓）、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、 動脈更化中風、血检、血管回縮能力降低之病症（例如 ’經官腔冠狀動脈氣球擴張術後病症）、周邊血管疾病、 5腎臟疾病（特別是糖尿病之併發症）、心絞痛（包含安定型、 非安疋型及變異型（Prinzmetal)心絞痛）、心肌缺血、以及 任何一種可藉由改善血液流通來改善末稍器官功能之至病 症。更佳的是該該心血管疾病是體循環性高血壓（systemic hypertension) 〇 1〇 邊心血官疾病可選擇性地涉及其他病症，特別是與高 血壓有關之疾病。 依據本發明另一方面而言，本發明係提供一種pDE9 抑制劑於製備-種供用以治療或預防一種選自了列病症之 藥物上的用途··男性性功能障礙（特別是男性勃起障礙， 15其亦被已知為性無能）、女性性功能障礙（FSD)(特別是女性 性慾過低之異常、女性性興奮異常、女性性交疼痛之異常 女性缺乏性咼潮之異常、陰蒂功能障礙、由脊椎受傷所 引發之功能障礙、以及由血清素再吸收抑制劑所誘發之性 功旎障礙）、早產、經痛、前列腺肥大症、尿道出口阻塞 2〇 、尿失禁、由硝酸鹽誘發之耐受症、支氣管炎、過敏性氣 喘、慢性氣喘、過敏性鼻炎、眼睛之疾病及病症（例如·· 月光眼及視神經病變、頁斑病變、眼内壓升高、眼部或動 脈阻塞）、腸胃蠕動異常徵候疾病（例如··大腸急躁症）、子 癲前症（pre-eclamsia)、川崎氏症（Kawasaki，s syndr〇me)、 200300081 玖、發明說明 石肖酉义i耐又症、多發性硬化症、神經病變（包含自主神經 及周故神紅病、交）、老年癡呆症、急性呼吸衰竭、皮膚壞 死、癌症、癌轉移、充頭、食道端動宄進症（nutcracker oesophagus) '肛裂、痒瘡、缺氧性血管收縮及血液透析期 5 間jk壓穩定性。 在不又限任何一種理論下，本發明人相信pDE9抑制 劑治療心血管疾病是藉由作用於二氧化氮/cGMP路徑來使 血官平滑肌鬆弛，俾以引發低血壓、增進血管流動，並藉 此保護該處於受血液流動影響病狀下之末稍器官的功能。 較仏地（在使用下文描述之分析法下），本發明之PDE9 抑制刎係在1 μΜ之濃度下具有一個高於4〇%之抑制pDE9 之抑制力。更佳地，本發明之PDE9抑制劑具有一個…⑼是 低於500 nM，最佳地，本發明之pDE9抑制劑具有一個ic〜 是低於50 nM。較佳地，本發明之pDE9抑制劑係具有一個 15大於之選擇性，更佳地是大於50，最 佳地是大於100。 較佳地’本發明之PDE9抑制劑具有口服生物可利用 性。口服生物可利用性係意指一次口服投藥有部分會進入 體循環。決定口服生物可利用性之因素是溶解度、膜通透 0性及代5射女定性。典型地係使用一種首先於活體外、其後 於活體内之擴增篩選技術來測定口服生物可利用性。 溶解度是藥物被腸胃道（GIT)所包含之水性成份溶解 之程度，其可藉由在該模擬GIT之適當酸鹼值下所進行之 活m外试驗來予以測定。較佳地，本發明之ρ〇Ε9抑制劑 200300081 玖、發明說明 係具有一個50毫克/毫升之最低溶解度。溶解度之測定可 藉由該技藝中所已知之標準方法，例如：於LiPinski CA以 a/.; Adv. Drug Deliv. Rev. 23(1-3)，3-25，1997所述之方法 ο 5 膜穿透性係意指一個化合物穿越GIT細胞。親脂性是 一個預估之關鍵，且其係藉由使用有機溶劑及緩衝液量測 活體外Log D7.4來予以界定。較佳地，本發明之PDE9抑制 劑係具有一個居於-2至+4之Log D7.4 ’更佳地是居於-1至 +3。該Log D可藉由該技藝中所已知之標準方法，例如： 10 Stopher，D及McClean，S; J. Pharm. Pharmacol. 42(2)，144, 1990 〇 單層細胞分析法，例如：實質性添加Caco2來預估在 流出轉運子（efflux transporter)(例如：P-St蛋白）存在下之 增益細胞膜通透性，即為Caco2流通量（Caco2 flux)。較佳 15 地，本發明之PDE9抑制劑係具有一個高於2xl0-0 cms_1之 Cac〇2流通量，更佳地是高於5xl(T6 cms·1。該Caco2流通量 可藉由該技藝中所已知之標準方法，例如：Arturs son, P及 Magnusson，C; J. Pharm. Sci. 79(7)，595-600, 1990。 代謝安定性係代表GIT或肝臟於吸收之過程中代謝化 20 合物之能力：初次通過效應（first pass effect)。分析系統例 如：微粒體（microsome)、肝細胞等等皆可預測代謝能力。 較佳地，本發明之PDE9抑制劑於一個與肝臟萃取液等效 之分析系統中所顯示之代謝安定性是低於0.5。分析系統 及數據之操作實例被描述於Obach，RS; Curr. Opin. Drug 200300081 玖、發明說明

Disc· Devel· 4(1)，36-44, 2001 &Shibata，YetaL;DrugMet/ Disp. 28(12)，1518-1523, 2000。 由於上述方法之間的交互影響，一個藥物具有人體口 服生物可利用率可藉由動物之活體内試驗來獲得更進一步 5驗證。於這些測定絕對生物可利用率之試驗中係經由口服 路徑以個別之化合物或攙於混合物中來投藥。靜脈内注射 路徑亦被使用於絕對測定（吸收％)中。估算動物口服生物 可利用率之實例可參見·· Ward，KW et aU Dnig<Disp> 29(1)，82-87, 2001 ; Berman，J et al·; J. Med· Chem· 40(6)， l〇 827-829, 1997及 Han KS and Lee，MG; Drug Met Disp 27(2)，221-226, 1999。 一個較佳之PDE9抑制劑是一個具有通式丨之化合物、 其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥。

15 其中 R1是Η或Cu烧基，其中R1被連接至&或N2; R2是任擇地被羥基或烷氧基取代之Cl_6烷基；任擇地 被烧基、羥基或烷氧基取代之Cs·7環烷基；任擇地被烷基 、經基或烧氧基取代之一個餘和之5-6員雜環（較佳的是四 20氫卩夫喃、四氫噻吩、吡咯啶或六氫吡啶）；hep或Ar1 ; R疋任擇地被1 - 2個分別選自Ar2之基團取代之（^丨6烧 10 200300081 玖、發明說明 基；任擇地被(^.6烷基取代之C3_7環烷基；OAr2 ; SAr2 ; NHC(0)Ci_6烷基；het1 ;二苯P#吡喃；及萘； 其中Ar1及Ar2係個別之具有化學式：

一 R5 R6之基團 其中R4、R5及R6是分別選自：氫、鹵素、苯氧基、苯 5 基、CF3、〇CF3、R7、SR7及OR7，其中R7是CN6烧基（其係 任擇地被取代以het3或一個任擇地被取代以1、2或3個分別 選自：IS素、CF3、OCF3、C〗_6烷基及Ci.6烷氧基之苯基基 團）；或其中R4與R5結合形成一個3或4個原子之接橋，其 中該接橋可以包含1或2個分別選自：〇、S及N之雜原子； 10 且 其中het1、het2及het3(其等可以是相同或不同）是包含i 、2或3個雜原子（分別選自：〇、s及N)之5-6員芳族雜環， 該雜環可任擇地被取代以1、2或3個取代基（任擇地分別選 自· Ci·6烧基、Ci_6烧氧基、鹵素及任擇地被取代以1、2或 15 3個分別選自：_素及Cw烷基基團之苯基）； 但有條件是當 a) R1被連接至N〗時，R^C】·3烷基且R2是丙基時，R3 之Ar1取代基不是曱基，且 b) R1被連接至N1時，R1是Ci·6烷基且R2是曱基時，R3 20之Afl取代基不是CN4烷基。 一習此技#之化學家可瞭解的是：以通式I表示之化 合物係涵概具有通式^及比之兩種化合物。 200300081 玖、發明說明

化合物、 一個更佳之PDE9抑制劑是一個具有通式^之 其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥

R1是Η或CV6烷基； R2是任擇地被羥基或烷氧基取代之Ci 0烷基；任擇地 被烷基、羥基或烷氧基取代之Cp環烷基；一個任擇地被 烧基、羥基或烧氧基取代之飽和之5-6員雜環（較佳的是四 10氫卩夫喃、四氫噻吩、吡咯啶或六氫吡啶）；het1或Ar1 ; φ R3是任擇地被1-2個分別選自Ar2之基團取代之Ci 6烷 基；任擇地被C】-6烷基取代之c3_7環烷基；〇Ar2 ; SAr2 ; NHC(0)Cl_6烷基；het1 ;二笨啪吡喃；及萘； 一 其中Ar1及Ar2係個別之具有化學式：之基團 15 其中尺4、r5&r6是分別選自··氫、鹵素、苯氧基、笨 基、CF3、OCF3、R7、SR7 及 or?，其中 Ric"烷基（任擇 地被取代以hef或一個任擇地被取代以1、2或3個分別選自 12 200300081 玖、發明說明 :鹵素、CF3、OCF3、C"烷基及Cl_6烷氧基之笨基基團） ’或其中R4與R5結合形成一個3或4個原子之接橋，其中今 接橋可以包含1或2個分別選自·· 〇、s及N之雜原子；且 其中het1、het2及het3(其等可以是相同或不同）是包含i 5 、2或3個雜原子（分別選自：Ο、S及N)之5-6員芳族雜琴， 該雜環可任擇地被取代以1、2或3個取代基（任擇地分別選 自：C!·6烷基、Cw烷氧基、_素及任擇地被取代以丨、2戈 3個分別選自：i素及Cu烷基基團之苯基）； 但有條件是當 10 a) Rl被連接至&時，R1是C〗·3烷基且R2是丙基時，y 之Ar1取代基不是甲基，且 b) R1被連接至N1時，RiSCw烷基且R2是甲基時，y 之Ar1取代基不是CN4烷基。 於本發明又一個具體例中係提供一個具有通式Ia之化 15合物，其中Rl是Η或Cw烷基；R2是選自：Cl·6烷基（直鏈 或支鏈、Cp環烷基及雜芳基）；R3是Cl_6烷基（直鏈或支鏈 、C3·7環烷基及雜芳基）其任擇地被取代以1_2個基團是各 自分別選自：Ar、C3_7環烧基、〇Ar、SAr、NC^C^c,俨 基、雜芳基、二苯啪吡喃及萘，其中： 2〇 Ar是^一個具有化學式：~之基團 其中R4、R5及R6是分別選自·· Η、_素、〇Ph、ph、 CF3、ocf3、sc"院基、Cl_6烷基及0Ci6烷基，其中該燒 基可任擇地被一個雜芳基或一個Ph基團取代，其中該Ph美 13 200300081 玖、發明說明 圑可任擇地被取代以^ 、2或3個分別選自：鹵素、CF3、

或3個取代基，每一 (含1、2或3個雜原子（分別選自：〇 ^雜環，該雜環可任擇地被取代以丨、2 個取代基係分別選自：Cl_6烷基、鹵素 及Ph，该Ph可任擇地被取代以1-3個選自鹵素及CM烷基之 3 時，R2 不能為-CH2CH2CH 、溶劑化物或前驅藥。 基團；但有條件是當R1是-CH3時 ;或一個其藥學上可接受之鹽、爲 1〇 除非另有指明，任何一個烷基基團皆可以是直鏈或支 鏈，且具有1至6個碳原子，較佳是1至4個，特別是1至;3個 碳原子。 ιδ素係思4日氣、氯、演或埃。 較佳地，R1是氫或CH3。更佳地，R1是氫。 15 較佳地’ R2是氫或C3_4烧基、環戊基或卩比σ定基，更佳 地，R2是3 -卩比σ定基。 較佳地，R3是任擇地被1或2個分別選自·· Αγ2、任擇 地被Cw烷基取代之〇3_7環烷基及het2之基團取代之Cl_3烷 基。更佳地，R3是任擇地被Aq取代之CN3烷基。最佳地， 20 R是被Ai*2取代之曱基。 較佳地，R4、R5及R6是分別選自：氫、鹵素、苯氧基 、苯基、CF3、〇CF3、R7、SR7 及 OR7，其中R7 是 Cl_6 烷基（ 可任擇地被取代以一個het3或一個任擇地被取代以1、2或3 個分別選自：鹵素、CF3、〇CF3、Cu烷基及CU6烷氧基之 14 200300081 玖、發明說明 苯基基團）；或其中R4與R5結合形成一個3個原子之接橋 ’其中該接橋可以包含1個氧原子。 更佳地，R4、R5&R6是分別選自··氫、鹵素、cf3、 OCF3、苯氧基及任擇地被苯基（該笨基任擇地被取代以鹵 5素、CF3、〇CF3或CN6烷基）取代之〇Ci6烷基。 又更佳地，R4、R5及R6是分別選自：氫、氯、OCF3、 CF3、笨氧基及被苯基取代之〇Ci 6院基。 最佳地，R4、R5及R6是分別選自：氫、氯、OCF3、及 被苯基取代之OCw烷基。 10 較佳地，het2是一個包含1或2個氮原子（可任擇地又包 含另-個雜原子）之5-6員芳族雜環，該雜環可任擇地被取 代以1、2或3個取代基，每一個取代係任擇地選自：烷 基_素及笨基（孩苯基任擇地被取代以1、2或3個選自： 鹵素及Ck烷基之取代基）。 15 更佳地，^是一個包含1或2域原子（可任擇地又包 s另-個雜原子）之5員芳族雜環，該雜環可任擇地被取代 乂 1们k自.Ck烷基、鹵素及笨基（該苯基任擇地被取代 以！、2或3個選自：鹵素及Clj基之取代基)之取代基。 又更佳地，—是一個包含1或2個氮原子(可任擇地又 2〇包含另一個雜原子)之5員芳族雜環’且係任擇地被取代以 笨基（該苯基任擇地被鹵素取代）。 最佳地，het2是咪唑基或鸣二唑基。 較佳之化合物是： 5-(3-氯千基）.3_異丙吨㈣鲁7_ 15 200300081 玖、發明說明 酮（化合物1); 3_異丙基5-(2-苯氧基苄基）-1，6_二氫-Q比唑啡[4,3-d], 啶-7-酮（化合物52); 3-(3-11比咬基）-5-(2-卞基氧千基）-156-二氫-[]比唾咐[4,3一 5 d]嘧啶-7-酮（化合物138); 3_異丙基_5_(2-三氟甲氧基千基）-1，6-二氫-[]比唾_[4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物156); 3-環戊基-5-(2-卞基氧基千基）-l，6-二氫-卩比σ坐哄[4,3-(j] 嘧啶-7-酮（化合物204); 10 3-(3-啦σ定基）_5-(2_三氟甲基千基）-1，6_二氫-Q比ϋ坐哄 [4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物215); 3-環戊基-5-(2-三氟甲氧基千基）-i，6-二氫-□比。坐哄[4,3_ d]嘧啶-7-酮（化合物258);及 3_(3_D比唆基）_5-(2_三氟曱氧基千基二氫_啦峻哄 15 [4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物260)。 前文所定義之具有通式I之化合物於第一個方面之各 種不同的具體例中是新穎的。因此依據第二個方面而言， 本發明係提供一個於第一個方面之各種不同的具體例中具 有如如文所定義之通式I之化合物、其藥學上可接受之鹽 20 、溶劑化物或前驅藥。 為避免猜疑，除非另有指明，否則該述語“取代，，係意 指被一個或數個定義之基團取代。 為避免猜疑，該述語‘‘分別，，係意指有多於一個以上之 取代基被挑選自數種可能之取代基，這些取代基可以是相 16 200300081 玖、發明說明 同或不同。

該具有通式I之化合物之藥學上可接受的鹽可包含一 個驗中心，例如：與無機酸（例如：氫氯酸、氫溴酸、氫 碘酸、硫酸、磷酸）、與羧酸或與有機磺酸形成之無毒性 5 酸加成鹽。實例包含：氫氯酸（HC1)、氫漠酸（HBr)、氫埃 酸（HI)、硫酸鹽、或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫 鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、號珀酸鹽、含糖鹽（saccharate)、 反-丁烯二酸鹽、順-丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒 石酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基 10 磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及二羥萘酸鹽。包含 一個酸中心之具有通式I之化合物可以與驗一起來提供藥 學上可接受之金屬鹽，特別是無毒性之鹼金屬及驗土金屬 鹽。實例包含該鈉、鉀、鋁、鈣、鎂及鋅鹽。可選擇性地 製備有機鹽，例如：二乙胺鹽。回顧適合之藥學用鹽請參 15 閱·· Berge 以 a/· J· Pharm. Sci·，66，1-19，1977; P L Gould， International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986)? 201-217; 及 Bighley et al. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，第 13卷， 453-497 頁。 20 具有通式I之化合物之藥學上可接受之溶劑化物包含 其水合物。 與本發明各種不同之鹽同時被包含於本發明範疇内的 是其等之多型異構物。 以下具有通式I之化合物、其藥學上可接受鹽、其溶 17 200300081 玖、發明說明 劑化物或其多型異構物皆被稱為"本發明化合物,，。 本务明化合物可以具有光學活性中心，且可因此呈數 種立體異構物之形式存在。所有的立體異構物及其等所構 成之混合物被包含於本發明所涵概之範疇内。消旋化合物 5可麥知那些技藝人士所已知之方法，肖由使用製備式高壓 液態層析(HPLC)及具有一光學活性駐留相之管柱來分離或 解消紅，產生個別之鏡像異構物。此外，光學活性中間物 化合物可以被解消旋，然後被使用來製備具有光學活性之 本發明化合物。 10 纟發明化合物可以呈種或數種互變異構物之形式存 在。所冑的立體異構物及其等所構成之混合物#包含於本 發明所涵概之範疇内。舉例而言，一個請求2_羥基吡啶基 之申請專利範圍可以同時包含其互變異構物之形式：…啦 咯酮基。 15 那#熟習此項技藝人士可瞭解的S ··本發明化合物之 某些受保護衍生物（可以在一個最終去保護之階段前被製 備）可以不具有藥學活性，其等可因此而於某些個例中: 被口服或非經腸道投藥，其後於體内被代謝形成具有藥學 活性之本發明化合物。此種衍生物可因此被稱為“前驅藥： 2〇 。此外，某些本發明化合物可以做為本發明其他化合物之 前驅藥。所有本發明之受保護衍生物及前驅藥皆被包含於 本發明所涵概之範嘧内。 適合供用於本發明化合物之前驅藥的實例被描· Drugs of Today，第 19卷，第 9號，1983, 499巧38 、 18 200300081 玖、發明說明

Topics in Chemistry，第 13 章，306-3 16 頁，及 H. Bundgaard 所著之“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985，第 1 章（這些文 獻之揭露内容在此併入本案作為參考文獻）。那些熟習此 項技藝人士亦可瞭解的是：某些被那些熟習此項技藝人士 5瞭解為动型部分”之部分，例如H· Bundgaard所著之 “Design 〇f pr〇drugS”(該文獻之揭露内容在此併入本案作為 參考文獻）中所述者可以在適當之官能基存在於本發明化 合物之内時，被置放於該適當之官能基上。較佳之本發明 化合物的前驅藥包含··酯、碳酸鹽酯、半酯、磷酸鹽醋、 10硝基酯、硫酸鹽酯、亞颯、醯胺、胺基甲酸酯、疊氮化合 物、磷醯胺、糖苔、醚、縮醛及縮酮。 本發明亦包含本發明化合物之所有適合的同位素變異 物。一個本發明化合物之同位素變異物係被定義為具有至 少一個原子被一個具有相同原子數但其原子量與自然界存 15在者不同之原子所取代。能夠被結合至本發明化合物内之 同位素的範例包含··氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之 同位素，諸如分別為 2h、3H、13c、14c、15N、180、17〇、 P、 P、 s、18f以及36C1。某些本發明化合物之同位素 又異物，例如那些具有併入的放射活性同位素（例如·· 3h )之化5物，可供使用於藥物及/或受質組織分佈之研 九中同位素爪（即，、碳_14(即I4C)由於製備及偵測容易 而為&別適宜的。再者’較重之同位素[例如說（即卿之 取代可以提供經由更高之代謝安定性而提供某種治療效益 (例如’增長之活體内半衰期或減低劑量需求），而因此在 19 200300081 玫、發明說明 某些情況下可能為較佳者。本發明化合物之同位素變異物 之製備通常是藉由習用之方法，例如：藉由闡述之方法或 藉由列述於下之實施例及製備例之製備方法來使用適用試 劑之適當同位素變異物。 5 纟發明化合物之製備可依照下列反應設計。於下列之 反應設計中，除非另有指明，否則〜化係如第一個方面 所疋義。這些設計構成本發明之另一個方面。

於本說明書全文中，通式係以羅馬數字I、II、ni、IV 等等來標示。這些通式之次群組則定義為：Ia、Ib、_ 10 專、----Iva、Ivb、Ivc 等等。 具有通式I之化合物可依據反應設計丨來予以製備自具 有通式II之化合物。適合之條件是一習‘知此項技藝人員所 熟知’且其包含使用試劑（例如：配於醇溶劑（例如：乙醇 或異丙醇或一個醇/水混合物)之三級丁氧化鉀、氫氧化鈉 15及碳酸鉀）來進行之驗催化環化反應。該反應可任擇地在

過氧化氫之存在下，於-個居於室温及溶劑迴流溫度之間 的溫度下被進行。

具有通式II之化合物可以依照設計2，藉由以具有通式 20 20 200300081 玖、發明說明 HI之化合物與具有通式IV之化合物反應來予以製備。這種 胺鍵形成反應可以在多種此項技藝人員所熟知之條件下 被進行。舉例而言，可藉由以一種試劑（例如··！，！_羰基二 咪唾（0〇1)或氟-；^，1^5]^’，；^’-四1^基酿胺六氟鱗酸鹽（丁1^11)) 5 或一種試劑組合（例如··氮雜苯啪三唑-1-基氧三（啦咯啶）· 鱗六氟磷酸鹽（PyAOP)及1 -羥基-7-氮雜苯啉三唑（H〇At))處 理後，繼之添加具有通式ΠΙ之化合物。 可遠擇性地’於設計2所示之反應可以藉由添加一種 胜肽偶合試劑（例如：〇-7-(氮雜苯哄三哇_1_基）_ n，n,n,，n, 10 -四甲基醯胺六氟磷酸鹽（HATU))至一個由具有通式m&IV 之化合物所構成之混合物中。此反應係在一個居於0。〇至 溶劑迴流溫度之間的溫度下，於一種適合之溶劑（例如： 一氣甲烷、吡啶、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N_二甲基 乙酿胺（DMA)M-甲基.2|各酉同）存在下被進行。該反應 15較佳是猎由在迴流溫度條件下以配於吡啶之C DI活化具有 通式IV之化合物來予以進行。 設計2 20

具有通式III之化合物可 以使用本案於下文中列述之製 備例以及歐洲專利案EP043756所述 之方法來予以製備自容 21 玖、發明說明 易製備之起始材料。 具有通式IV之化合物可以使用類似那些被列述於本案 夕下文^備例之方法來Μ製備自容易製備之起始材料。此 外，夕種具有通式斤之化合物是商業上可購得的。 5 一種具有通式I之化合物的藥學上可接受之鹽可以藉 < :-有通式I之化合物與所欲（適合）之酸或鹼混合在一起 ·

來予以令易地製備。此鹽會於溶液中沉殿，且可以過遽收 集或藉由揮發溶劑來予以回收。 I 本發明化合物可單獨被投藥，但通常會組合一種依所 10欲投藥路徑及標準藥學施用方法為適合之藥學賦形劑、稀 釋劑或載劑來予以投藥。 舉例而言，本發明化合物可以包含調味劑或調色劑， 呈藥錠、膠囊、多型微粒、膠體、薄膜、胚體（讀les)、 酏劑、溶劑或懸浮液之形式被口服、經頰或經舌下投藥， 15來供用於速釋、緩釋、變化釋放、持續釋放、脈衝釋放或 控釋之施用。本發明化合物也可以快速散浮或快速溶解之 · 劑型、或呈一種強力散浮、或為裹覆之顆粒來被投藥。適 ， 合之本發明化合物配方可以（依所欲）呈裹覆或無裹覆之形 式。 - 20 此種固體藥學組成物（例如：藥錠）可以包含賦形劑： 例如彳政晶狀纖維素、乳糖、擰檬酸鈉、碳酸鈣、二鹼價磷 酸鈣、苷胺酸及澱粉（較佳是玉米、馬鈴薯或西谷米澱粉） 、崩解劑：例如澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉 (croscarmellose sodium)及某些矽酸鹽複合物、以及顆粒化 22 200300081 玖、發明說明 結合劑·例如聚乙烯毗咯酮、羥基丙基甲基纖維素 (HPMC)、羥基丙基纖維素（Hpc)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠 。此外，可以包含潤滑劑：例如硬脂酸鎂、硬脂酸、山俞 酸苔油酯及滑石。 5 【實施方式】 一般實施例 一個典型之本發明藥錠配方包含大約001毫克至5〇〇 毫克之活性化合物，而藥錠填充重量則落在5〇毫克至1〇〇〇 毫克之範圍内。一個10毫克藥錠配方實例之說明如下： 10 成份 具有化學式I之化合物 10.000* 乳糖 64.125 殿粉 21.375 交聯叛甲纖維素納 3.000 15 (croscarmellose sodium) 硬脂酸鎂 1.500 *依照藥物活性來調整數量 本發明藥錠之製錠是藉由一種標準方法（例如）直接壓 20製法或一種濕式（或乾式）造粒法。該藥錠核心可以適人之 膜衣來予以裹覆。 -種類似形式之固體組成物也可以被使用做為明膠或 HPMC内之填充物。較佳之此種賦形劑包含：乳糖、殿粉 、一種纖維素、牛乳糖或高分子量之聚乙— 水子。對水性懸 25 浮液及/或賦形劑而言’本發明化合物可以处人☆ 奶」以結合多種甜味 23 200300081 玖、發明說明 劑或調味劑、有色物質或染料、乳化劑及/或散浮劑以及 稀釋劑（例如··水、乙醇、丙二醇及奋油）以及此等之組合 〇 變化釋放及脈衝釋放劑型可以包含賦形劑（諸如該等 5砰述於速釋劑型者）及另加之做為改變釋放速率的賦形劑 此等可被袤覆於該裝置上及/或被包含於該裝置體内部 。釋放速率改變劑包含，但不限制是··羥基丙甲基纖維素 、甲基纖維素m纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素 、聚氧化乙烯、黃原膠、羧f基纖維素（carb〇mer)、〒基 10丙稀酸錢共聚物、氫化紹油、標摘虫鼠、凡士林m、乙酸汰 酸纖維素、汰酸經基丙甲基纖維素、甲基丙稀酸共聚物以 及此等之混合物。變化釋放及脈衝釋放劑型可以包含一種 或種釋放速率改變劑之組合。釋放速率改變賦形劑可以 存在於兩種劑型内（即居於基質内）及/或在劑型上（即居於 15 外表面或裹覆）。 快速散浮或溶解劑型配方（FDDFs)可以包含下列成份 σ "斤巴甜酉曰石只内酯鉀（acesulfame potassium)、擰檬酸 、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮、二壞血酸、丙烯酸乙 二乙基纖維素、明膠、經基丙甲基纖維素、硬脂酸鎮、 2〇苷露醇、丙烯酸曱酯、薄荷調味劑、聚乙二醇、發煙矽、 一虱化矽、澱粉乙醇酸鈉、丁烯二酸硬脂酸鈉、山梨糖醇 木酉子。於本案中所使用之術語“分散，，或“溶解，，係描述 FDDFs與所使用之藥物的溶解度無關（意即可以製備一個藥 不岭解之陕速分散劑型，以及一個藥物可溶解之快速溶 24 200300081 玖、發明說明 解劑型）。 10 本發明化合物也可以非經腸道來被投藥，諸如：陰莖 海綿體内注射、靜脈内注射、動脈内注射、腹腔内注二 虫知蛛網膜下腔注射、心室内注射、尿道内注射、胸腔内注 射、顱骨内注射、肌肉内注射或皮下注射'或者可以藉由 輸液或無針頭注射技術來予以㈣。對此種非經腸道^藥 而言’最佳的是使用呈一種無菌水性溶液之形式，且其可 包含其他物質(例如)足量之鹽或葡萄糖’俾使該溶液與血 液等張。如為所需，該水性溶液應該予以適當地緩衝（較 佳是調整至一個酸鹼值落在3至9之間）。適宜之無菌之條 件下之非經腸道配方可以容易地藉由諸等習知此項技藝人 士所熟知之標準藥學技術來予以完成。 15 下列劑量位准及本案其他之劑量位准是供用於一般具 有體重居於大約65至70公斤之範圍内的病人。熟習此項技 藝人員可容易地決定出那些體重超出範圍之外的患者(例 如·兒童及老年人）所需要的劑量位准。 對方；口服及非經腸道投藥給病人而言，本發明化合物 之每曰劑量位准通常是由0.01毫克至500毫克（呈單一或區 分之劑量）。 因此本發明化合物之藥錠或膠囊可包含由大約〇 〇1毫 克至5〇〇亳克（例如：1〇毫克至25〇毫克）之活性化合物，來 供用於單一或（依適宜）於一段時間内兩次或多次投藥。於 任何一種情形下，醫師可以決定任何一名病患之最適宜的 灵IV、劑1 ’其可依年齡、體重及特殊病患之反應而變化。 25 200300081 玖、發明說明 上述劑量是例示一般病*。火扯、人上 心 S然會有定在高於或低於劑量 範圍之個例，且此等亦祜&人 丌破包έ於本發明之範疇内。熟習此 項技藝人士可以瞭解的县·丄士 ^ 鲆的疋·如有需要或為所欲時，本發明 化合物可以單一劑量被服用。 5 10 15 20 严明化合物也可藉由鼻内或藉由吸入來予以投藥， 且係便利地呈一種乾燥Iφ ”"末及劑或一種自承受壓力之瓶罐 帛浦。t腎、務化器或噴霧器噴出之喷霧，利用或不利 用-種適合之推進劑(例如：二氯二氧甲院、三氯氣甲垸 、二氯四氟乙烷、-種氫氟烷：例如1,U，2-四氟乙烷 (Α 134Α[1^ 1)^ l,l,l,2,3,3,3--t a 1¾ ^.(HFA 227EA[ 商名])氧化奴或其他適合之氣體）。於一個承受屋力 之噴霧罐内的情形中，其劑量單位可以藉由提供-個可輪 送一計量數量之閥來予以決定。該承受壓力之瓶罐、幫浦 、噴嘴、霧化器或噴霧器可以包含該活性化合物之一種溶 液或懸浮液，例如··使用—種乙醇及推進劑做為溶劑所構 成之此合物，其可額外地包含一種潤滑劑，例如：三油酸 山梨糖醇醋。供用於-個吸人器或充氣機（insufflator)内之 膠囊或卡£(例如：以日轉製成）可以被配方來包含-種由 種本心月化5物及—種適合之基材粉末（例如：乳糖或 澱粉）所構成之粉末混合物。 較佳是將喷物劑或乾燥粉末配方設計成每一個計量之 刻里或—吸，，(puff)包含由】吨至獅克之本發明化合物， 來供用於輸劑給病患。一個噴霧之一整日劑量會落在1叩 至50¾克之範圍内，其可呈單一劑量或（更普遍是）呈於一 26 200300081 玖、發明說明 曰中被區分之劑量。 可選擇性地，本發明化合物之投藥可以呈一種塞劑或 陰道藥检之形式，或呈一種膠體、水凝膠（hydrogd)、乳 液、溶液、乳霜、軟膏或撲用粉末來被施用於局部。本發 5明化合物也可以經皮膚或穿皮被投藥，例如：藉由使用一 種皮膚貼片。本發明化合物亦可藉由肺或肛門路徑被投藥 〇 本發明化合物也可以經由眼睛路徑來被投藥。供用於 眼目月犄’本發明化合物可以被配方為配於等張、調整酸鹼 10值、無菌生理食鹽水之微粒化懸浮液，較佳是配於等張、 調整酸鹼值、無菌生理食鹽水之溶液，任擇地可組合一種 保存劑，例如··苄基氯化銨。可選擇性地，本發明化合物 可以被配方呈一種軟膏，例如··凡士林。 供用於局部施用於皮膚時，本發明化合物可以被配方 15為種適合之包含活性化合物被散浮或被溶解其中之軟膏 ，例如一種由下列之一種或多種所構成之混合物：礦物油 、液體凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧乙烯 化a物乳化堪及水。可選擇性地，本發明化合物可以被 配方為一種適合之乳液或乳霜、散浮或被溶解於其中，例 20如··一種由下列之一種或多種所構成之混合物：礦物油、 單硬脂酸山梨糖醇酯、一種聚乙二醇、液體凡士林、聚山 梨糖醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟基硬脂酸醇、2_辛基十一 烷醇、苄基醇及水。 本發明化合物亦可以組合一種環糊精來被使用。環糊 27 200300081 玖、發明說明 精被已知可以與藥物分子形成包覆及非包覆之複合物。形 成一種樂物-環糊精複合物可以改變一個藥物之溶解度、 解離速率、生物可利用率及/或安定度性質。藥物_環糊精 複合物可供用於大部分之劑型及投藥路徑。一種直接與藥 5物形成複合物以外之可選擇性是環糊精被使用做為一種佐 劑添加物，例如：一種載劑、稀釋劑或溶解劑。、卜及 γ-環糊精是最常用且最適用之複合物，其被描述於w〇_A_ 91/11172、WO-A-94/02518及 WO-A-98/55 148。 本發明額外地包含一種組合是由一種PDE9抑制劑（特 10別是於第一方面之多項具體例中被定義之一種具有通式j 之化合物）組合一種或多種另加之活性試劑，其等係選自 a) —種PGI2前列腺素（例如：前列腺環素 (prostacyclin)或 iloprost); 15 b) 一種α-腎上腺素拮抗劑、α-受體拮抗劑或α-阻斷劍 (α-blockers)； 適合供用於本案之化合物包含：於1998年6月14日被 公司之PCT申請案WO99/30697内所引述之a-腎上腺素受體 括抗劑’該案中與仏腎上腺素受體拮抗劑有關之揭露内容 20 在此併入本案做為參考文獻，且係包含：具選擇性之αι_ 腎上腺素受體拮抗劑或腎上腺素受體拮抗劑及不具選 擇性之腎上腺素受體拮抗劑，適合之％-腎上腺素受體括 抗劑包含：酚妥拉明（Phentolamine)、酚妥拉明曱續醯酉楚 鹽、查諾頓（trazodone)、艾芙若辛（alfuzosin)、因朵拉明 28 200300081 玖、發明說明 (indoramin)、納U夫妥皮狄（naftopidil)、檀蘇羅辛 (tamsulosin)、達皮普拉 σ坐（dapiprazole)、g分諾笨胺 (phenobenzamine)、依達若山（idaz〇xan)、伊法拉山 (efaraxan)、由辛賓（yohimbine)、勞吾發（rauwolfa)、生物 5 鹼（alkaloids)、立可答 i5/2739(Recordati 15/2739)、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17503、SL 89.0591、多沙若辛 (doxazosin)、提拉若辛（terazosin)、阿賓諾奎（abanoquil)及 普拉若辛（prazosin);列舉自 US 6,037,346[2000年 3 月 14 曰] 之阻斷劑包含：二苯那寧（dibenarnine)、托拉若辛 10 (tolazoline)、三嗎若辛（trimazosin)、及二苯那寧 (dibenarnine) ; α-腎上腺素受體被引述於美國專利案編號 :4，188,390、4,026,894、3,511，836、4,315,007、 3,527,761、3,997,666、2,503,059、4,703,063、3,381，009 、4,252,721及2,599,000，每一案皆在此併入本案作為參考 15 文獻；腎上腺素受體拮抗劑包含：（clonidine)、 (papaverine)、（papaverine)氫氯酸、任擇地在一種 cariotonoic試劑（例如：普沙胺（pirxamine))之存在下； c) 一種一氧化氮-供應者（NO-donor)(—氧化氮-同效劑 )化合物，適用於本案之NO-供應者化合物包含有機硝酸鹽 20 ，例如：單-二-三-硝酸鹽或有機硝酸鹽酯，其包含三硝酸 苷油酯（亦被已知為硝化苷油）、5-單硝酸異山梨酯 (Isosorbide 5-mononitrate)、二硝酸異山梨酯、五赤蘚糖醇 四硝酸S旨、赤蘚醇四确酸S旨（Erythrityl Tetranitrate)、亞石肖 基鐵氰化鈉（Nitroprusside Sodium，SNP)、莫西多明（3- 29 200300081 玖、發明說明

morpholinosydnonimine molsidomine)、S-石肖基-N-乙酿基盤 尼西林胺（S-nitroso-N-acetyl penicilliamine，SNAP)、S-确 基-Ν·麵胱甘（S-nitroso-N-glutathione，SNO-GLU)、Ν-經基L-精胺酸、戊基石肖酸酯、林西多明（linsidomine)、林 5 西多明（linsidomine)氣化水合物、（SIN-1) S-硝基-N-半胱 胺酸、（diazenium diolates)(NONOates)、1，5-戊烧二石肖酸酯 ;L-精胺酸、人蔘、zizphi fructus、莫西多明 (molsidomine)、Re-2047、硝基化 maxisylyte衍生物（例如 被引述於已公開之PCT申請案WO 0012075 : NMI-678-11 10 及NMI-937); d) —種鉀離子通路開放劑；適用於本案之鉀離子通路 開放劑包含··尼可地爾（nicorandil)、克莫卡林 (cromokalim)、里可馬卡林（levcromakalim)、里馬卡林 (lemakalim)、賓那西狄（pinacidil)、西若賽（ciazoxide)、

15 敏若西狄（minoxidil)、嫩毒素（charybdotoxin)、格來布 (glyburide)、4-胺基Π比啶、氯化鋇； e) —種可調節動脈鈉離子釋出（natruretic)因子（亦被已 知為鈉離子釋出胜狀（natruretic peptide))，例如：中性内 胜肽酶抑制劑（NEP); 2〇 f) 一種可抑制血管收縮素轉換酵素（Angiotensin converting enzyme ，ACE)之化合物[例如：阿拉普利 (alacepril)、阿林普利（alindapril)、阿提普利（altiopril)、笨 那普利（benazepril)、苯那普利雷（benazaprilat)、開特普利 (captopril)、西若那普利（ceronapril)、西拉普利（cilazapril) 30 200300081 玖、發明說明 、西拉普利雷（cilazaprilat)、狄拉普利（delapril)、普利 (enalapril)、普利（enalaprilat)、普利（fosinopril)、咪唑普 利（imidapril)、引朵普利（indolapril)、里苯普利 (libenzapril)、里辛若普利（iisinopril)、莫維提普利 5 (moveltipril)、戊普利（pentoprii)、普引朵普利（perind〇pril) 、昆普利（quinapril)、昆普利雷（quinaprilat)、拉米普利 (ramipril)、螺普利（spirapril)、雷莫開普利（remocapril)、 提普羅泰（teprotide)、川多拉普利（trandolapril)及柔芬普利 (zofenopril)]或一個雙重ACE/NEP抑制劑（意即一個能夠抑 10 制ACE及NEP這兩者之化合物）[例如：歐馬帕崔雷 (omapatrilat)、法西多崔利（fasidotril)、米山普利 (mixanpril)、BMS-18921、MDL-100240及Z13752A]。 g) —種血管收縮素II受體阻斷劑（ARB)，例如：坎地 沙坦S旨（candesartan)、伊普羅沙坦醋（eprosartan)、耳比沙 15 坦6旨（irbesartan)、羅沙坦酯（losartan)、歐米沙坦6旨 (olmesartan)、歐米沙坦酯米多梭密（olmesartan medoxomil) 、沙拉辛（saralasin)、提米沙坦酷（temisartan)、威坦酉旨 (valsartan)； h) —種氧化氮-合成酶（NO-synthase)之受質，例如： 20 L-精胺酸； i) 一種鈣離子通路阻斷劑，例如··阿莫狄平 (amlodipine)、維拉巴米（verapamil)、普蘭尼狄平 (pranidipine)、阿里尼狄平（azelnidipine)及威坦狄平 (vatanidipine)； 31 200300081 玖、發明說明 j) 一種内皮素（endothenn)受體之拮抗劑或一種内皮素 轉換酵素之抑制劑； k) 一種降膽固醇試劑，例如··穩定素（statins)，穩定 ,丁、（statins)之範例疋·阿托瓦史坦丁約（at〇vastatjjn 5 caldUm)(力比多Lipitor)、思里瓦史坦汀鈉（ceHvastatin sodium)(貝可Baycol)、氟瓦史坦汀鈉（fluvastatin s〇diumx 里思可Lescol)、若瓦史坦汀鈉（1〇vastatin s〇diunl)(米瓦可 Mevarcol)、普雷瓦史坦汀納pravastatin s〇dium)(普雷瓦可 pravachol)及辛瓦史坦；;丁納 pravastatin s〇diijm)(柔可謝〇1) 10 ° l) 一種抗血·小板或抗血栓試劑，例如：tPA、UPA、萬 福靈（wafarin)、希魯丁（hirudin)及其他的血栓抑制劑··阿 斯匹靈（aspirin)、晋拉威斯（piavix)、西拉司托羅 (cilastozol)、庫拉司托羅（c〇iastoz〇i)、肝素（heparin)、血 15 栓形成素（thromboplastin)活化因子之抑制劑； m) —種PDE抑制劑[例如：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-六 氫Q比井石黃酸基）笨基]-1-甲基正丙基_1，6_二氫_7丹_啦嘻哄 [4,3-2d]^ 唆-7- 8同（威而鋼）叫1(1€11&打1);(6及，1237?)- 2,3,67，l2，l2a-六氫曱基_6-(3,4·次曱基二氧苯基）p比井 20 [2，1 . 6，1]D比 °定哄[3,4-6]引朵-1，4 -二 g同（犀利士）(tadaiafii IC-351); 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-六氫卩比井_1-基_1_石黃驗基 )-笨基]-5 -甲基-7 -丙基-3//~口米嗤哄1 [5，l-f][l，2,4]三井-4-酉同（ 威登飛）(vardenafil) ·’ 5-[2-乙氧基- 5-(4 -乙基六氫q比井_丨·美 石黃醯基）[1比唆-3-基]-3 -乙基- 2-[2-曱氧基乙基]6 -二氫- 7//- 32 200300081 玖、發明說明 吡咯啪[4,3-2d],啶-7,；及5-[5_乙醯基上丁氧基_3_啦咬 基]-3-乙基-2-(1-乙基_3_雜氮環丁烷基）-2,6-二氫J凡吡咯 哄[4,3-2d]嘧啶-7-酮；以及 η)種乙型阻斷劑、利尿劑（diuretic)或皮質醛g同之拮 5 抗劑。 當一個活性藥劑之組合被投藥時，該等活性藥劑可以 同時、分別或依序地被投藥。 欲被瞭解的是本案所有引述之治療係包含治療性、減 緩性及預防性治療。 0 本發明於另一方面係提供一種以一有效劑量之一種 PDE9抑制劑來治療一哺乳動物之心血管異常之方法。諸 等被引述於第一個方面之較佳具體例皆延伸至此方面。 下列實施例闡釋具有通式][之化合物的製備方法。 實施例1 5 具有通式la〗之化合物丨至126(參閱表3)之製備、分離 及純化如下。每一種化合物之定性是藉由a)諸等在下述條 件下予以測定之高壓液態層析（HPLC)駐留時間（η)，以及 b)諸等在下述條件下之質譜分析。 20

系列之具有通式IV之羧酸化合物（其中R3被定義於 33 200300081 玖、發明說明. 表3)(80 μηι〇1)被個別溶解於一個3 75%之配於二甲基乙醯 月女（400 μΐ)的三乙胺溶液中，然後被添加至一個％凹槽培 養盤。溶解羰基咪唑（13 mg，80 μηι〇1)於吡啶（212 μΐ)中， 其後添加至每一個凹槽内，該培養盤被置放於室溫下，歷 5時2小時。此時添加一個溶解於二甲基乙醯胺（400 μΐ)之得 自製備例6之產物的溶液。密封該培養盤並於一烘箱中於 氮氣下予以加熱至7 0 °C ，歷時1 8小時。使用一部 GENEVAC(45°C ’ 0.15 mbar)於歷時5.5小時内移除溶劑。 其後每一槽添加一個配於異丙醇（〇 5毫升）之卜丁氧化鉀 10 (268 mg，240 μιηοΐ)溶液，該培養盤被密封並予以移入一 部110 °C之烘箱，歷時15小時。移出該培養盤，並允其於 歷時2小時内冷卻至室溫。使用一部geNEVAC(45°C，0.15 mbar)於歷時5.5小時内移除溶劑。其後每一槽添加一個配 於異丙醇（0.5毫升）之對甲苯磺酸（30 mg，160 μηιοί)溶液。 15 該培養盤被置放於室溫下，歷時1 8小時。使用一部 GENEVAC(45°C，〇·15 mbar)於歷時5.5小時内移除溶劑。 >谷角午该殘基於二甲基亞砸·水（每槽〇.5 ml，9 ·· 1 v/v)，其 後每一個化合物係藉由製備式高壓液態層析（HPLC)來予以 純化’並以液相質譜儀（LC-MS)來定性該所欲之化合物。 34 20 200300081 玖、發明說明

表1 :製備式高壓液態層析（HPLC)之條件： 管柱 Phenomenex Luna C 1 85 5μηι, 150x10 mm i.d. 溫度 室溫 沖流液A 0.05%二乙胺（水溶液） 沖流液B 乙腈 樣品溶劑 配於水之90%二甲基亞硼 起始幫浦條件 A%95，Β%5，流速6毫升/分鐘 偵測 Gilston 119 uv 偵測器-225 nm 注射體積 600 μΐ 梯度時間表 時間（分鐘） Α% Β% 流速（毫升/分鐘） 0.0 95 5 6 0.2 95 5 6 7.0 5 95 6 9.0 5 95 6 9.1 95 5 6 10.5 95 5 6

35 200300081 玖、發明說明 表2 :液相層析質譜（LC-MS)之條件：

管柱 Phenomenex Luna Cl8, 5μιτι, 300x4.6 mm i.d. 溫度 40°C 沖流液A 0.05%二乙胺（水溶液） 沖流液B 乙腈 樣品溶劑 配於水之90°/〇二甲基亞硼 起始幫浦條件 A%90，B%10，流速3毫升/分鐘 注射體積 5毫升 偵測 產物之偵測係藉由紫外線（UV)及電漿喷射光 散射(ELSD) 紫外線(UV):起始範圍210nm，終止範圍280 nm 間隔5nm，閥值O.lmAU，波峰寬度0.4分鐘 電漿喷射光散射（ELSD) : Sedere Dedex 55， 溫度·· 40°C，氣體流速：2.3 bar 梯度時間表 時間（分鐘） A% B% 流速 (毫升/分鐘） 壓力 (bar) 0.0 90 10 3 400 2.2 5 95 3 400 2.4 5 95 3 400 2.5 90 10 3 400 工作平台：液相層析（LC) ES+ ··錐體電壓：26v，毛細管電壓·· 4.08 ; ES-:錐體電壓：-24v，毛細管電壓：-3.58kv ，毯覆式氣體：500公升/分鐘 溫度：130°C

36 200300081 玖、發明說明 表3 〇

化合物 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 1 3-氯苄基 1.95 303 2 4-乙氧基苄基 1.85 313 3 環己基曱基 1.92 275 4 3-苯氧基苄基 2.02 361 5 2-氣苄基 1.85 304 6 2-三氟曱基卞基 1.96 337 7 4-氣苄基 1.91 301 8 4-苄基氧苄基 2.05 375 9 二苯-4-基曱基 2.04 345 10 2-(2-氣苯基）乙基 1.93 318 11 2,4,6-三氟千基 1.89 323 12 3,5-雙三氟曱基苄基 2.07 405 13 3-二氟甲氧基卞基 1.97 353 14 4-正丁氧基卞基 2.08 341 15 3-甲基丁基 1.80 249 16 4-甲基氫硫基苄基 1.83 315 17 乙基 1.42 207 18 異丁基 1.63 235 19 4-曱氧基苄基 1.77 299 20 2,5-二甲基卞基 1.93 297 21 苄基氫 2.07 345 37 200300081 玖、發明說明 化合物 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 22 _丫〇 HN、〆 ............ H MeH 1.59 306 23 2 -氟-3-二氟曱基卞基 1.95 355 24 2,4·二氟苄基 1.82 305 25 2,3-二氟卞基 1.86 305 26 4-氟千基 1.80 287 27 2-[(2-味吐-1-基)-乙氧基]卞基 1.44 379 28 5 -氟-2-二氟甲基-卞基 1.98 355 29 2,6-二氯千基 1.97 338 30 2-氣-6-曱基卞基 2.03 334 31 2-甲氧基千基 1.76 299 32 4-甲基苯氧基甲基 1.92 299 33 3,4-二氟苄基 1.83 305 34 〇 1.73 340 35 4-曱基苄基 1.83 283 36 2-(4-曱氧基苯基)-1-苯基乙基 2.13 389 37 萘-1-基曱基 2.05 319 38 環戊基曱基 1.77 261 39 2,6-二氟卞基 1.83 305 40 3-甲基苄基 1.84 283 41 2,4-二甲基苄基 1.99 297 42 3-敗卞基 1.82 287 43 2,3,6-三氟苄基 1.91 323 44 4-氣苯氧基甲基 1.97 320 45 4-苯氧基苄基 2.05 361 46 2-氯-6-氣卞基 1.88 322

38 200300081 玖、發明說明 化合物 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 47 2-苄基氧苄基 2.04 375 48 4-甲基環己基曱2 2.02 289 49 liM-苯基丙基 2.09 297 50 2-[3-(4-氯苯基)_[1，2,4]_暍二唑-5-基]乙基 2.05 385 51 正戊基 1.83 249 52 2-苯氧基苄基 2.03 361 53 3,5-二甲基苄基 1.97 297 54 4-環戊基氧-3-曱氧基苄基 1.95 383 55 5-奈-2-基曱基 1.97 319 56 2,5 -二氣-笨基氮硫基甲基 2.09 370 57 1S-1-苯基乙基 1.95 283 58 2-甲基丁基 1.78 249 59 2,5-二氟苄基 1.86 305 60 苄基 1.77 269 61 4-甲基戊基 1.94 263 62 2-環己基乙基 2.07 289 63 2-氣-4-氟卞基 1.92 321 64 2-(4-三氟甲基苯基）乙基 2.03 351 65 2-乙氧基苄基 1.88 313 66 苯氧基甲基 1.85 285 67 3-甲氧基苄基 1.76 299 68 3-三氟甲基卞基 1.99 337 69 4-異丙基卞基 2.04 311 70 3,5-二氟卞基 1.89 305 71 2,5-二曱氧基苄基 1.80 329 72 2,3-二甲基卞基 2.04 313 73 3,4-二氣卞基 2.02 338 74 4-三氟1甲基卞基 1.93 337 75 2-甲基苄基 1.85 283 39 200300081 玖、發明說明 化合物 R3 駐留時間 (分鐘） Μ/ζ [Μ+Η] + 76 2-氟千基 1.80 287 77 4-苯基丁基 1.98 311 78 2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基 1.69 343 79 2-(3-甲氧基苯基）乙基 1.81 313 80 4 -乙氧基-3-曱氧基卞基 1.73 343 81 2-(2-曱基苯基）乙基 1.92 297 82 1-苯氧基乙基 1.86 299 83 2-(3 -氟苯基）乙基 1.85 301 84 2,2·二苯基乙基 2.06 359 85 1 -甲基丙基 1.73 235 86 3,4-二甲氧基苄基 1.65 329 87 1 -苯氧基丙基 1.97 313 88 (3-曱氧基苯氧基）甲基 1.86 315 89 2-(4 -氟苯基）乙基 1.85 301 90 (2-異丙基-5-曱基苯氧基）甲基 2.19 341 91 2-(2,5-二曱氧基苯基）丙基 1.77 343 92 3-(4,5-二甲氧基苯基）丙基 1.68 357 93 2,3-二甲氧基千基 1.84 329 94 (1,1-二苯基）乙基 2.26 359 95 2,3,4-三曱氧基苄基 1.80 359 96 1-(4-氣苯氧基）乙基 1.97 334 97 3,4,5-三甲氧基千基 1.69 359 98 (3-三氟曱基·苯基）硫代曱基 2.00 369 99 3-吡啶基甲基 1.28 270 100 (2-氯-4-氟苯基）硫代曱基 1.96 354 101 1-(4 -異丁基苯基）乙基 1.83 339 102 Me Η 1.87 297 103 (2 -甲基-1-笨基）丙基 2.13 311

40 200300081 玖、發明說明 化合物 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 104 2-萘氧基甲基 1.98 335 105 3-苯基丙基 1.87 297 106 2-(4-氣苯基）乙基 1.92 318 107 2-(4-甲氧基苯基）乙基 1.77 313 108 (環戊基）（苯基）曱基 2.27 337 109 (2-甲氧基苯氧基）曱基 1.82 315 110 (1-甲基-1-苯基）乙基 2.08 297 111 5-甲基-2-苯基-4-鸪唑基甲基 1.95 350 112 1-萘氧基甲基 2.06 335 113 2-(3,4-二氣苯基）乙基 2.10 352 114 2,4-二曱氧基苄基 1.78 329 115 3-(4-甲氧基苯基）丙基 1.86 327 116 異丙基 1.65 221 117 1-[(3-氟-4-苯基）苯基]乙基 2.27 377 118 (1,2-二苯基）乙基 2.20 359 119 [2-曱基-4-(苯氧基曱基)]苄基 2.05 389 120 2-(4-甲基笨基）乙基 1.94 297 121 (3,4-二曱基笨氧基）甲基 1.98 313 122 1-(4-氣笨基）乙基 2.09 318 123 [1-甲基-1-(4-氣苯基)]乙基 2.23 332 124 3,5_二曱氧基苄基 1.79 329 125 (2-甲基-1-苯基）丁基 2.24 325 126 3-苯氧基丙基 1.85 313

具有通式la2之化合物127至255(參閱表4)之製備、分 每隹及純化大致上疋藉由類似實施例1之方法，其係藉由以 適合之具有化學式ΙΠ之化合物與適合之羧酸1¥反應，惟其 41 200300081 玖、發明說明 等於所有的個例中之GENEVAC條件被調整為30度，0.15 mbar，歷時11小時。每一種化合物之定性是藉由a)諸等在 前述條件下予以測定之高壓液態層析（HPLC)駐留時間（rt) ，以及b)諸等在前述條件下之質譜分析。 表4

(la2) 化合物 R2 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 127 3_吡啶基 2,4-二氯苄基 1.24 373 128 3-吡啶基 環丙基甲基 0.92 268 129 3-吡啶基 2,6-二氟卞基 1.10 340 130 3-吡啶基 (4-曱基環己基）甲基 1.46 324 131 3-吡啶基 3-氯千基 1.23 339 132 3-吡啶基 2-乙氧基苄基 1.24 348 133 3-啦0定基 2-苯氧基苄基 1.46 396 134 3-吡啶基 2,3,5-三氟苄基 1.18 358 135 3-吡啶基 3_氟-4-三氟甲基卞基 1.37 390 136 3-吡啶基 5 -氟-2-三氟甲基卞基 1.29 390 137 3-吡啶基 5-溴-2-曱氧基苄基 1.30 413 138 3-吡啶基 2-苄基氧苄基 1.42 410 139 丁基 2-甲基苄基 1.44 297 140 丁基 2-甲氧基卞基 1.36 313 141 丁基 2-氯苄基 1.45 318 142 丁基 2-氟千基 1.34 301 143 丁基 2-氯-6-氟苄基 1.47 336 144 丁基 2,6-二氣苄基 1.56 352

42 200300081 玖、發明說明 化合物 R2 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 145 丁基 4-丁氧基苄基 1.72 355 146 丁基 環丙基甲基 1.14 247 147 丁基 2,6-二氟卞基 1.38 319 148 丁基 2-乙氧基卞基 1.48 327 149 丁基 3-千基氧千基 1.67 389 150 異丙基 2,4,5-三氟苄基 1.36 323 151 異丙基 2,4-二氣卞基 1.54 338 152 異丙基 5->臭-2-甲氧基卞基 1.46 378 153 異丙基 2,3,6-三氯苄基 1.59 373 154 異丙基 3-苄基氧苄基 1.59 375 155 異丙基 正丙基 0.96 221 156 異丙基 2-三氟甲氧基千基 1.49 353 157 三級丁基 3-氯苄基 1.61 318 158 三級丁基 5->臭-2-曱氧基卞基 1.68 392 159 異丁基 2,4,5-三氟苄基 1.42 337 160 異丁基 2-曱基千基 1.40 297 161 異丁基 環戊基曱基 1.39 275 162 異丁基 異丁基 1.20 249 163 異丁基 2-甲氧基千基 1.32 313 164 異丁基 2-氯卞基 1.41 318 165 異丁基 2-氟苄基 1.31 301 166 異丁基 2-氣-6-氟卞基 1.44 336 167 異丁基 2-甲基丁基 1.35 263 168 異丁基 2-三氟甲基卞基 1.53 351 169 異丁基 2,4-二氯卞基 1.61 352 170 異丁基 2,6-二氯苄基 1.54 352 171 異丁基 4-丁氧基卞基 1.69 355 172 異丁基 環丙基甲基 1.08 247 173 異丁基 2,6-二亂卞基 1.34 319 174 異丁基 3-氣苄基 1.44 318 200300081 玖、發明說明 化合物 R2 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 175 異丁基 2-乙氧基卞基 1.44 327 176 異丁基 2-苯氧基苄基 1.65 375 177 異丁基 2,3,5-三氟苄基 1.43 337 178 異丁基 5->臭-2-甲氧基卞基 1.53 392 179 異丁基 2-苄基氧苄基 1.64 389 180 異丁基 2-(2-°米吐-1-基·乙乳基)-卞基 1.12 393 181 異丁基 2,3,6-三氣苄基 1.66 387 182 異丁基 3-苄基氧苄基 1.64 389 183 異丁基 2,3-二氫苯啉D夫喃-5-基甲基 1.25 325 184 環戊基 2,4,5-三氟苄基 1.51 349 185 環戊基 2-甲基苄基 1.52 309 186 環戊基 異丁基 1.33 261 187 環戊基 2-甲氧基苄基 1.44 325 188 環戊基 2-氣卞基 1.52 330 189 環戊基 2-氟苄基 1.42 313 190 環戊基 2-氣-6-敗卞基 1.53 347 191 環戊基 2-曱基丁基 1.49 275 192 環戊基 2-三就甲基卞基 1.62 363 193 環戊基 2,4-二氣千基 1.70 364 194 環戊基 2,6-二氣苄基 1.61 364 195 環戊基 4-丁氧基苄基 1.80 367 196 環戊基 5-¾丙基曱基 1.22 259 197 環戊基 2,6-二氟卞基 1.44 331 198 環戊基 2,4,6-二曱氧基卞基 1.47 385 199 環戊基 3-氣千基 1.55 330 200 環戊基 2,5-二甲氧基千基 1.41 355 201 環戊基 2-乙氧基苄基 1.55 339 202 環戊基 2-苯氛基卞基 1.75 387 203 環戊基 3-氟-4-二氟甲基卞基 1.67 381 204 環戊基 2-苄基氧苄基 1.73 401 200300081 玖、發明說明 化合物 R2 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 205 環戊基 2-(2-味唑-1-基-乙氧基)苄基 1.20 405 206 環戊基 3-千基氧苄基 1.73 401 207 環戊基 正丙基 1.19 247 208 環戊基 2,3-二氫-苯併D夫喃-5-基甲基 1.35 337 209 異丙基 2-氣苄基 1.25 304 210 異丙基 2-氣-6-氟-卞基 1.25 322 211 異丙基 2,6-二氣卞基 1.33 338 212 異丙基 .2,5-二曱氧基卞基 1.15 329 213 3-吡啶基 2-三氟甲基苄基 1.26 372 214 3-吡啶基 2,6-二氣千基 1.24 373 215 3-吡啶基 2,5-二甲氧基卞基 1.13 364 216 3-吡啶基 正丙基 0.89 256 217 3-吡啶基 2,3-二氫苯夫喃-5-基甲基 1.07 346 218 3-吡啶基 2,4,6-三甲氧基卞基 1.20 394 219 丁基 異丁基 1.24 249 220 丁基 2-三氟甲基苄基 1.55 351 221 丁基 2,4-二氣卞基 1.63 352 222 丁基 2,5-二甲氧基苄基 1.34 343 223 丁基 2-苯氧基苄基 1.39 375 224 丁基 2-苄基氧苄基 1.67 389 225 丁基 2-{[(2-味唑基)乙基]氧}苄基 1.15 393 226 丁基 丙基 1.11 235 227 丁基 2,3-二氫苯啪Q夬喃-5-基曱基 1.28 325 228 丁基 2,4,6-三曱基卞基 1.68 325 229 丁基 2,4,6-三甲氧基苄基 1.40 373 230 異丙基 環丙基甲基 0.99 233 231 異丙基 2,3,5-三氟苄基 1.36 323 232 異丙基 2,3-二氫苯啪卩夫喃-5-基甲基 1.17 311 233 三級丁基 2-曱氧基苄基 1.51 313 234 三級丁基 2-氯苄基 1.57 318 200300081 玖、發明說明 化合物 R2 R3 駐留時間 (分鐘） M/z [M+H]+ 235 三級丁基 2-氣卞基 1.47 301 236 三級丁基 2-氣-6-氟卞基 1.55 336 237 三級丁基 2-三氟甲基千基 1.64 351 238 三級丁基 2,4-二氯卞基 1.74 352 239 三級丁基 2,6-二氣卞基 1.63 352 240 三級丁基 4-丁氧基苄基 1.88 355 241 三級丁基 環丙基甲基 1.33 247 242 三級丁基 2,6-二氟卞基 1.47 319 243 三級丁基 2,5-二甲氧基卞基 1.49 343 244 三級丁基 2-乙氧1基卞基 1.65 327 245 三級丁基 2-苯氧基苄基 1.82 375 246 三級丁基 4-CFr3-氟千基 1.72 369 247 三級丁基 2-苄基氧苄基 1.81 389 248 三級丁基 2,3-二氫苯哄D夫喃-5-基曱基 1.44 325 249 三級丁基 2,4,6-三曱基苄基 1.70 325 250 三級丁基 2,4,6-三曱氧基千基 1.54 373 251 異丁基 2,5-二甲氧基卞基 1.31 343 252 異丁基 丙基 1.06 235 253 異丁基 2,4,6-三曱基苄基 1.64 325 254 異丁基 2,4,6-三曱氧基苄基 1.38 373 255 環戊基 2,4,6-三甲基千基 1.74 337

實施例3 3-環戊基-5-(2-三氟曱氧基苄基）-1,6-二氫-啦唑_『4,3-〇11嘧 口定-7 -酮（彳匕合物2 5 6) 46 200300081 玖、發明說明

製備例28之產物（no毫克，0.303毫莫耳）及三級丁氧 化鉀（102¾克，0.909毫莫耳）被懸浮於異丙醇（5亳升）中， 此反應於氮氣下被加熱至迴流，歷時1 8小時。於減壓下濃 5縮該反應混合物，然後其殘基被分層於醋酸乙酯（20毫升） 及水（20毫升）之間。移除該水層，以2N氫氯酸（HQ)予以 酸化至酸鹼值為2，其後以醋酸乙酯（2x丨5毫升）予以萃取 之。以飽和之碳酸鈉溶液（3xl0毫升）清洗該集合之有機層 、乾燥於硫酸鎂（MgSOd之上、於減壓下濃縮，其後該殘 1〇基藉由於石夕膠上以二氣甲烷：甲醇（95:5，體積比）沖流之 閃爍層析法來予以純化，產生標題產物（21毫克），有如一 種灰白色固體，1HNMR(400MHZ，DMSO_d6):δ=7·36-7.41(2H，m)，7·29-7·36(2Η，m)，3 97-4 〇3(2H，㈣，2 冰 2.49(1H，m5 部分被溶劑遮蔽），182] 94(211，叫，166_ 15 1.79(2H9 m) , 1.58.1.65(2H5 m) ^ 1.49.1.58(2H? m) , ppm ; LRMS(電漿喷射）：m/z[M-H]+3 77。 具有通式la2之化合物257至26丨是藉由類似實施例3之 方法來予以製備自諸等列述於下列表5之起始材料。 200300081 玖、發明說明 表5 〇

化合物 R2 R3 起始 材料 數據 257 異丁基 2-三氟甲氧 基千基 製備例29 ]H NMR(400MHz? CDC13) :δ 8.64-8.74(lH，brs)，7·22 -7.41 (4H，m,部分被溶劑遮 蔽），4.15(2H，s) ^ 2.79-2.84(2H，d)，2.13-2.23 (1H， m) ^ 0.92-1.00(6H, d) ppm ;LRMS(電漿噴射）：m/z [M+H]+367，m/z[M-H]+365 258 3-吡啶基 2-三氟曱氧 基千基 製備例30 lU NMR(400MHz? CD3OD) :δ 9.34(lH，brs)，8.57-8.61 (1H，d)，8.43-8.48 (1H，m) ，7.32-7.47 (5H，m)，4·18 (2H, s)ppm ; LRMS(電漿喷 射）：m/z[M-H]+386 259 異丁基 2-(3-1 千 基-氧)卞基 製備例32 NMR(400MHz? CD3OD) :δ 7.2(m，6H) ; 7.0(d，1H， J 8.3 Hz) ； 6.9(m? 1H) ； 5.02 (s，2H) ; 4.0(s，2H)，3.3(m， 1H) ; 1.3(d，6H，J7.0 Hz); LRMS ·· m/z [M+H]+409 260 異丁基 2-(4-氣苄 基-氧)卞基 製備例33 !H NMR(400MHz，d6 丙酮） ：δ 7.45(d? 2H, J 8.3 Hz)； 7.35(d, 2H? J 8.3 Hz)； 7.24(m，2H) ; 7.08(d，1H，J 7.5Hz) ； 5.02(s? 2H) ； 4.08 (s，2H) ; 3.26(m，1H)，1.35 (d，6H，J 6.6Hz) ; LRMS : m/z[M+H]+409 261 異丁基 2-卞基氧-5-氣苄基 製備例35 巾 NMR(400MHz，d6 丙酮） ：δ 7.7-7.24(m, 7H) ； 7.1(d, 1H, J 8.7 Hz) ; 5.19(s, 2H) ；4.05(s, 2H) ； 3.22(m? 1H) ；2.8(bm, 2H) ； 1.32(d, 6H, J6.6Hz) LRMS : m/z [M+H]+ 409

48 200300081 玖、發明說明 复例4 MIlIl 苄基）-3-異丙某-2-甲某-2,6-二氤-7ίί^Α^Ι1·Μ] fcg：-7-酮（化合物262)

對一個由配於異丙醇(6亳升）之製備例31之產物所構成 之混合物添加三級丁氧化鉀（2.2克），然後予以攪拌於85°C 下歷時24小時，其後於室溫下歷時3天。抽氣濃縮所產生 之非均質混合物。對該殘基添加水（1〇毫升），繼之以3滴之 濃鹽酸。溶解所產生之沉澱物於醋酸乙酯（15〇毫升）中，然 10後以水（x2)清洗。該有機萃取液被乾燥於硫酸鎂（MgS04) 之上，然後予以濃縮來產生一個固體，其係藉由使用矽膠 ，以一種二氯甲烷：甲醇（由1〇〇 : 〇變化為99 : }再變化為 98 : 2)之溶劑梯度沖流之管柱層析法來予以純化，產生標

題產物；NMR (400MHz，CD3OD) : δ=7·39(1Η，s)， 15 7·28(1Η，s)，7·12(2Η，m) ’ 4·01(3Η，s)，3·96(2Η，s)， 3·26(1Η，m)，1·45(6Η，d)。 實施例5 二氟甲氧基士基）-3-苯 ^ι，6_二氫 叶[；唑_「4,3-〇11 嘧啶-7-酮（化合物263) ocf3 49 20 200300081 玖、發明說明

添加四（三苯基膦）|巴（22毫克，5莫耳％)至一個通入氮 氣之配於乙二醇二曱基醚（3毫升）之製備例36(164毫克， 〇·376毫莫耳）、笨基硼酸（69毫克，〇·56亳莫耳）、碳酸鈉 (119宅克，1 · 13毫莫耳，為一個配於〇. 8毫升之水的溶液） 5 溶液内。加熱該混合物至83°C，歷時18小時。於冷卻時， 该混合物以醋酸乙酷/四氫卩夫喃稀釋、其後以滴水清洗、 乾fe於硫酸鎂（MgSCU)之上、過濾然後抽氣濃縮。該殘基 藉由製備式高壓液態層析（HPLC)(乙腈-水梯度）予以純化 ’產生標題產物（15毫克），有如一種無色固體；NMR 10 (400MHz，CD3OD) : δ= 8.2(bs，2H) ; 7.4(m，9H) ; 4.1(s， 2H) ; LCMS : m/z [M+H]+387 〇 下列‘備例係描述某些被使用於前述實施例之中間物 的製備方法。 製備例1 15 芝二甲基_2,4·二氧代-己酸Λ其酯 於至溫及氮氣下溶解鈉小丸粒（3.39克，148毫莫耳）於 乙醇（100笔升）中，其後於歷時3〇分鐘内，以滴注添加一個 配於3-甲基-2-丁酮（18.9毫升，177毫莫耳）之草酸二乙酯 (20毫升，147毫莫耳）溶液。以乙醇（1〇〇亳升）稀釋該反應 20 ，其後予以加熱至60。〇，並在該溫度下予以攪拌2小時。 俟冷部至室溫後，該反應被傾倒至冰冷之2N氫氯酸 (HC1)(200毫升）内，然後以二乙酯（3⑻毫升）及醋酸乙酯 (3 00笔升）卒取。该集合之有機萃取液被乾燥於硫酸鎂 (MgSCU)之上、於減壓下濃縮，其後來該殘基係藉由於矽 50 200300081 玖、發明說明 膠上，以一種二氯甲烷：甲醇（由99 : 1變化為95 : 5，體 積比）之浴劑梯度沖流之閃燦管柱層析法來予以純化，產

生標題產物（23.8克），有如一種黃色的油；NMR (400MHz ’ CDCI3) : δ= 14·40-14·80(1Η，brs)，6·40(1Η，s) 5 ，4.30-4·39(2Η，四峰），2·60-2·71(1Η，五峰），1.35_ 1·40(3Η，t)，1·15-1·20(6Η，d)ppm ; LRMS(電漿噴射）：m/z [M-H]+185〇 製備例2 5-異丙基-lH-Dfch唑-3-羧酸乙基酯

於室溫及氮氣下添加水合麻（6.6毫升，134毫莫耳）至 一個配於乙醇（100亳升）之製備例1產物的溶液内。容許該 反應被進行於室溫下18小時，其後於減壓下移除溶劑。其 殘基被分層於被分層於二氯甲烷（3 00毫升）及水（3〇〇毫升） 15 之間’然後移除水層。該有機層以水（2x200亳升）清洗、 乾燥於硫酸鎂（MgSCU)之上、然後於減壓下濃縮。該殘基 藉由於矽膠上，以一種戊烷：醋酸乙酯（由4 : 1變化為2 :

1，體積比）之溶劑梯度沖流之閃爍管柱層析法來予以純化 ’產生標題產物（18.9克），有如一種白色固體；NMR 20 (400MHz，CDC13) : δ= 10.80-10·95(1Η，brs)，6.61(m，s) ，4.33-4.40(2H，四峰），2.98-3.08(lH，五峰），135-1·41(3Η，t)，1·24-1·32(6Η，d)ppm ; LRMS(電漿噴射）：m/z 51 200300081 玖、發明說明 [M-H]+ 181 〇 製備例3 5-異丙基-lH-Qbh11坐-3-藉酸

5 溶解得自製備例2之產物（1 8.9克，104亳莫耳）及1 μ 氫氧化納（NaOH)溶液（206毫升，259毫莫耳）於1，4_環氧己 · 烧（300毫升）中，於氮氣下加熱該反應混合物至5〇。〇，然後 予以稅拌3小時。冷卻該反應混合物，使用濃鹽酸調整至 酸鹼值2，其後於減壓下移除溶劑。該殘基固體與甲苯 10 (2X3 0宅升）共彿、予以溶解於醋酸乙g旨（5 〇〇毫升）中、然後 以水（200毫升）清洗。移除該水層，以醋酸乙酯（2χ2〇〇毫升 )萃取，然後乾燥該有機層於硫酸鎂（MgS04)之上。於減壓 下移除溶劑，其後該殘基固體與二氯甲烷（2x50毫升）共沸 來產生標題產物（14·7克），有如一種白色固體；NMR · 15 (400MHz，DMSO-d6) : 12·50-13·30(2Η，brs)，6.42(1Η， · s)，2.84·2·94(1Η，五峰），ι_15-1·19(6Η5 d)ppm ; LRMS(電 漿喷射）：m/z [M-H]+ 153。 · 製備例4 5-異丙基-4·-瑞基-1 Η-卩比1g坐-3-籍酸

52 20 200300081 玖、發明說明 方；至派下，分批添加得自製備例3之產物（5克，U乃毫 莫耳）至濃硫酸(25毫升）中，並予以授掉。其後加熱該反應 混合物至60°C，於滴注添加濃硝酸（7〇%，6毫升，9〇毫莫 耳）時，將溫度維持於6〇t：。該反應被攪拌於6(rc之下3小 5呀&卻至至溫，其後以攪拌傾倒至50毫升之冰上。俟歷 呀15分鐘後，藉由過濾來分離該白色沉澱物，以水清洗， 於減壓下乾燥，產生標題產物2克），有如一種白色固體 ;NMR (400MHz，DMSCM6) : δ: 13·86-13·93(1Η，brs) ’ 13·50-13·80(1Η，brs)，3·39-3·52(1Η，m)，1.18-1·30(6Η， 10 d)ppm ; LRMS(電漿噴射）：m/z [M-H]+ 198。 製備例5 異丙基-4·石肖基」卩比唑_3_游酸醯胺 Q Ο

nh2 於〇°c氮氣下，以滴注草醯氯（6·8毫升，77·6毫莫耳） 15 至一個含有二曱基甲醯胺（0.1毫升）之配於二氯曱烷（80毫 升）之得自製備例4之產物（5.15克，25.9毫莫耳）的溶液中。 δ亥反應被指;拌於〇 c下1小時，容許其回升至室溫，然後予 以攪拌另加之2小時。於減壓下移除溶劑，溶解該殘基於 甲笨（100亳升）中，其後通入氨氣至該溶液中，歷時2小時 20 。該反應被攪拌於室溫及氮氣下18小時，於減壓下予以濃 縮，其後溶解該殘基於熱曱醇（300毫升）中。過濾所產生之 沉澱物，然後於減壓下濃縮該過濾液。該殘基與水（3〇〇毫 53 200300081 玖、發明說明 升）共沸，於減壓下濃縮至大約80毫升，然後藉由過淚分 離該沉澱物。以水清洗該過濾液，其後抽氣乾燥來產生標 題產物（3.1克）’有如一種橘色的固體；NMR (400MHz ，DMSO-d6) : δ= 7·94-7·99(1Η，brs)，7·68·7·72(1Η, brs)， 5 3·45-3.55(1Η’ m) ’ L24-1 ·30(6Η，d)ppm ; LRMS(電漿噴射） :m/z [M+Na]+221 ’ [M-H]+ 197。 製備例6 胺基-5-異丙基-1H-- 3-幾酸酿胳

10 配於乙醇（3()毫升）之得自製備例5之產物（3克，15.1毫 莫耳）及10%碳上鈀（500毫克）被幾攪拌於氫氣（5〇 psi)及室 溫下，歷時1 8小時。過濾該反應，然後以甲醇毫升）、 二氯甲烷（50毫升）、乙醇（5〇毫升）及醋酸乙酯毫升）清洗 該固體。於減壓下濃縮該過濾液，該殘基藉由於矽膠上， 15以種一氣甲烧·甲醇（9 ·· 1，體積比）沖流之閃爍管柱層 析法來予以純化，產生標題產物（26克），有如一種灰白色 固體；1h NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=12·20-12·30(1Η， brs)，7.20-7.14(lH，brS)，6.85-6.95(lH，brS)，4.30-4·46(2Η，brs)，2.90-3.00(lH，m)，1·15-1·21(6Η，d)PPm ; 20 LRMS(電漿喷射）：m/z [M-H]+ 167，[2M-H]+335 ;分析值 :C 49.86，Η 7·21，N 33.07。C7HnN40 之理論值：c 49.99，H 7.19，N 33.31% 〇 54 玖、發明說明 ，、具有通式111之製備例7至10是藉由類似製備例⑴之 方法來予以製備自表6所列述之起始材料。 表6

(Nla) 製備例 R2 ----- 起始材料 7 丁基 己-2 - S同 8 三級丁基 三級丁基甲基酮 9 異丁基 異丁基甲基酮 10 環戊基 環戊基乙酮

一製備例11 .丙基-1-曱基-IH-Dt[:唑-3_鉍醢咚

於10%之碳上鈀存在下，配於乙醇之得自製備例12之 10 產物被氫化於5〇°C及50 psi之下，歷時2小時。過濾該反應 混合物、抽氣濃縮、然後與二氯甲烷共沸來產生標題產物 ’有如一種固體（0.16 克）；NMR(400MHz，CDC13): δ= 6·99(1Η，brs)，6·86(1Η，brs)，4·41(2Η，brs)，3·66(3Η， s)，3·02(1Η，m)，1·19(6Η，d)。 55 200300081 玖、發明說明

對-個由配於乙腈(6毫升)之得自製備例5之產物⑽ 5毫克）所構成之混合物添加碳酸絶（1〇7亳克），繼之添加石典 化甲院（40 μΐ)。該反應混合物被加熱於7rc下過夜。抽氣 濃縮該混合物，其後溶解該殘基於醋酸乙酯（2〇〇毫升）中， 然後以鹵水清洗。乾燥該有機萃取液於硫酸鎂（MgS〇〇之 上，移除溶劑，其後該殘基藉由於矽膠上，以戊烷··醋酸 10乙醋（1〇〇 : 〇至15 : 1至1 : 1)沖流之層析法來予以純化； ]H NMR(400MHz ^ CDC13) ： δ- 6.50(1H9 br.s) , 5.65(1Η br.s)，3·89(3Η，s)，3·43(1Η，m)，1.36(6Η，d)。 製備例13 4-胺基-5-(3-吡啶基比唑-3-# SI脸

於一部烘箱内，一個配於0.88M之氨（100亳升）之得自 製備例14之產物（1克）的溶液被加熱於100°C下過夜。抽氣 56 200300081 玖、發明說明 ’展、’伯4此合物’其後該殘基藉由使时膠以二氯曱烧：甲 西子（9 · 1)冲流之層析法來予以純化，產生標題產物（7〇9毫 克）。 _製備例1生 5 坐-3-羧酸乙酯

於歷時30分鐘内，對一個冰冷之配於乙醇（5〇毫升）之 乙醇鈉（34毫升，21% w/w)溶液滴注添加3-(氰基甲基）[]比啶 U0毫升）。該反應混合物被攪拌於〇°C下30分鐘。容許該反 10 應混合物回升至室溫，然後予以攪拌過夜。添加水，其後 以二氧化碳中和該溶液。當以醋酸乙酯及二氣甲烷（大約 1 〇〇〇毫升）萃取該混合物時，一種固體被沉澱。過濾該固 體來產生一標題產物（13.6克）。 製備例1 5 15 iiiiArlH-吡唾-3·# S參醯胺

Μ 標題產物是藉由類似製備例6之方法來予以製備自該 得自製備例16之產物。 57 200300081 玖、發明說明 製備例16 4-硝基- 5-(3-D|;卜定某- 3-# s參西| e|宇

標題產物是藉由類似製備例5之方法來予以製備自4 - 5 硝基-1H-Q比唑-3-羧酸（Sigma-Aldrich Chemical Co.)。 製備例17 (3-千基氧-笼基乙酸千基酯 σ' 3-羥基-苯基-乙酸（15.3克，101毫莫耳）、苄基溴（36 2克 10 ，202毫莫耳）及碳酸鉀（29.2克，202毫莫耳）被懸浮於二甲基 甲醯胺（300毫升）中，然後於氮氣下加熱該反應至迴流，歷時 44小時。冷卻該反應混合物，過濾，然後於減壓下濃縮該過 濾液。該殘基被分層於醋酸乙酯（2〇〇毫升）及水（2〇〇毫升）之間 。以鹵水（毫升）清洗該集合之有機萃取液、乾燥於硫酸納 15 (Na2S04)之上，纟後於減壓下移除溶劑。該殘基藉由於石夕膠 上，以戊烷：醋酸乙酯（95 ·· 5，體積比）沖流之閃爍管桎層析 法來予以純化，產生標題產物（10.7克），有如—種白色固體。 製備例18 (3-苄基氣-茉某V乙酿 58 200300081 玖、發明說明

cy 於氮氣及室溫下，添加IN之氫氧化鈉溶液（35毫升， 35毫莫耳）至一個配於曱醇（35〇毫升）之得自製備例17之產 物（5.3克，16亳莫耳）的溶液中。該反應被加熱至迴流2小 5 時’然後於減壓下移除溶劑。溶解該殘基於水（500毫升）中 ’其後以乙(3x350毫升）萃取之。以濃鹽酸酸化該水層 至酸鹼值1，其後藉由過濾來分離所產生之沉澱物，抽氣 乾無’產生標題產物（3.08克），有如一種白色固體，炫點 127-129。。； 1H NMR(400MHz，CDC13) : δ=7·26- 7·43(5Η， 10 m)，7.20-7·26(1Η，m，部分被溶劑遮蔽），6.84-6.96(3Η， m+s)，5·04(2Η，s)，3·62(2Η，s)ppm ; LRMS(電漿喷射）·· m/z [Μ-Η]+ 241 ;分析值：C 74.21，Η 5.82。Ci5H】40之理 論值：C 74.36，Η 5.82%。 製備例19 15 (4·羥基-3-甲氧基-苯基乙酸甲某酯

於乳氣下’添加濃硫酸（12宅升）至一個配於曱醇（4 5 〇 毫升）之（4-羥基-3·曱氧基-苯基）_乙酸（22.5克，123莫耳）的 溶液中，然後加熱該反應至90°C歷時2.45小時。其後冷卻 59 200300081 玖、發明說明 該反應至室溫，然後予以攪拌18小時，其後於減壓下移除 溶劑。懸浮該殘基於冰水（300毫升）中，然後以二乙酯 (2x300毫升）萃取之。該集合之有機萃取液以飽和之碳酸 IL鈉/谷液（2X 1 〇〇宅升）、鹵水（1 〇〇宅升）清洗、乾燥於硫酸 5 鈉（NajO4)之上、其後於減壓下移除溶劑。該殘基藉由於 石夕膠上’以一種環己烧：醋酸乙酯（由·· 2〇變化至7〇 : 30、60 · 40最終至1 : 1，體積比）溶劑梯度沖流之閃燦管 柱層析法來予以純化，產生標題產物（23克），有如一種黃 色的油；1H NMR(400MHz，CDC13) : δ=6.82-6.85( 1H，d) l〇 ，6·80(1Η，s)，6·76-6·79(1Η，d)，5·49(1Η，s)，3.86(3H，s) ’ 3·66(3Η，s)，3·53(2Η，s)ppm ; LRMS(電漿噴射）：m/z [M+Na]+ 219。 製備例20 (4-環戊氣基-3-甲氣基-笨基

60 200300081 玖、發明說明 移除溶劑後，添加戊烧（200亳升），然後過濾該懸浮液。於 減壓下〉農縮該過滤液’並藉由於石夕膠上，以一種環己烧： 酉皆酸乙酯（由90 ·· 10變化至85 : 1 5，體積比）溶劑梯度沖流 之閃爍管柱層析法來予以純化，產生標題產物（124克）， 5 有如一種無色 &&;1HNMR(400MHz，CD3OD): δ=6.79-6.85(2Η，m)，6·73-6·79(1Η，d)，4·73-4·79(1Η, bi*s) ，3·73(3Η, s)，3·64(3Η，s)，3.53(2Η，s)，1·74·1·89(6Η，m) ，1.56-1·57(2Η，m)ppm ; LRMS(電漿喷射）·· m/z [M+Na] + 287。分析值：C 68.01，Η 7.74。C15H2()04之理論值：C 10 68.16，Η 7.63%。 製備例21 (4-環戊氧基-3-曱氣某-笨基乙酸

添加氫氧化鈉（4.75克，119毫莫耳）至一個配於甲醇 15 (1⑻毫升V水（1〇〇毫升）之得自製備例20之產物（12.4克， 46.9毫莫耳）的溶液中，然後於室溫下攪拌該反應3.5小時 。於減壓下移除溶劑，以二乙醚（1〇〇毫升）清洗水層，其後 使用》辰鹽酸予以酸化至酸驗值2。以醋酸乙酯（2χ2〇〇亳升） 萃取之，該集合之有機萃取液以鹵水（丨〇〇亳升）清洗、乾燥 20於硫酸鈉（Na2S〇4)之上、然後於減壓下濃縮來產生標題產 61 200300081 玖、發明說明 物（11.1克）’有如一種白色的固體；1H NMR(400MHz， CD3OD) : δ二6·87(1Η，s)，6·81，6·86(1Η，d)，6.76-6.80OH， d)，4.75-4.79(lH，brs)，3.78(3H，s)，3.49(2H，s)，l.7i-1.89(6H，m)，1·56-1·64(2Η，m)ppm ; LRMS(電漿喷射）： 5 m/z [M-H]+ 249，[2M-H]+499。分析值：C 67.15，Η 7·25 。C14H18〇4之理論值：C 67.18，Η 7.25%。 製備例22 2.4-二甲基笨基-乙酸 以水與2,4-二曱基千基氰（70克，〇·48莫耳）混合，然後 10 緩慢添加濃硫酸（1〇6毫升，1.98莫耳）。加熱該反應至迴流 3小時，其後於歷時1 8小時内予以冷卻至室温。傾倒該混 合物至碎冰（500毫升）上，予以攪拌1小時，過濾分離所產 生之沉澱物。俟以水清洗之後，溶解該固體於1.2Μ之氫氧 化鈉溶液（500毫升）中，以二氯甲烷（2x250毫升）萃取之， 15 於迴流下以脫色碳（2克）處理該水層1 〇分鐘，其後趁熱通過 hyflo supercel來予以過濾。其後以濃鹽酸予以酸化該過濾 液，藉由過濾來分離所產生之沉澱物，以水清洗然後抽氣 乾無’產生標題產物（52.6克），有如一種白色的固體；1Η NMR(250MHz，CD30D/D20) : δ=6·88-7·03(3Η，m)，3.48-20 3·68(2Η，s)，2·23(6Η，s)ppm ο 製備例23 笨磺酸2-氣-匕 2-氣乙醇（1168克，14.8莫耳）與笨磺酸（278〇克，15.7 莫耳）一起被攪拌於-5°C下，然後在保持溫度低於0。〇下， 62 200300081 玖、發明說明 於歷時3小時内添加吡啶（2158克，27.2莫耳）。該反應被攪 拌於-5至0°C下歷時另加之3小時，其後容許於歷時18小時 内回升至室溫。俟傾倒入一個由冰（1 〇公升）及水（1 〇公升） 所構成之混合物之後，該反應被攪拌15分鐘，以乙醚（10 5 公升）萃取之，其後以5N氫氯酸（HCl)(2x2公升）及水（2x4公 升）清白有機層。較佳是乾燥於硫酸鎂（MgS04)之上，然後 於減壓下濃縮’產生標題產物（19 21克），有如一種橘色的 油；1H NMR(250MHz，CDC13) : δ=7·78-8·02(2Η，m)， 7·58-7·78(3Η，m)，4·20·4·45(2Η，t)，3.60-3.81(2H，t)ppm。 10 製備例24 1-羥基-苯基-乙酸乙基酯 溶解2-羥基-苯基乙酸（30.4克，0.2莫耳）於氯仿（200毫 升）中，然後添加硫醯氯（50毫升，0.2莫耳）。緩慢迴流該 反應2小時’其後於減壓下濃縮該混合物。該殘基被緩慢 15 傾倒入乙醇（200毫升）中，維持在10-20 °C之溫度下。於減 壓下移除溶劑，藉由加熱蒸餾來純化該殘基，產生標題產 物（3 1 ·6克）’有如一種黃色的油，溶點46-1501 ; Fmax( 薄膜 jniOcni'OO，酯）。 製備例25 20 I"2-(2-氯-乙氧某笨基1-乙酸乙某酯

分批添加50%之配於礦物油之氫化鈉克，169毫 63 200300081 玖、發明說明 莫耳）至一個配於二甲基甲醯胺（100亳升）之得自製備例24 之產物（30.4克，169毫莫耳）的溶液中。俟起泡終止後，加 熱該反應至110°C，歷時10分鐘，其後予以冷卻至室溫。 此時添加一個配於二甲基甲醯胺（5亳升）之2•氯_乙酯（37·2 5克’ 169宅莫耳）之溶液，然後加熱該反應至loot，歷時1 小時’其後於歷時1 8小時内予以冷卻至室溫。該反應混合 物被分層於二乙醚（300毫升）與水（300毫升）之間，其後移 除该有機層、以水（100毫升）清洗、乾燥於硫酸鎂（MgS〇4) 之上、其後於減壓下移除溶劑。藉由加熱蒸餾來純化該殘 10基’產生‘喊產物（22 ·0克），有如一種蒼黃色的油；溶點

• 170-180 C，Fmax(薄膜）1735cm_1(C=0，酉旨）；沒有 0-H 波峰；分析值：C 59.35，Η 6.29。C12H15C103之理論值： C 59·38，Η 6.23%。 製備例26 15 m2-咪唑-1-基-乙氧基茉基1-乙酸乙某酷

於室溫下，對一個配於乾燥二甲基甲醯胺（80毫升）之 咪哇（4.5克）溶液添加氫化鈉（3.17克之一個50%的懸浮液） 。加熱該反應至11 〇，歷時1 〇分鐘，其後予以冷卻至室 20 溫。添加配於二曱基甲醯胺（5亳升）之得自製備例25之產物 (16克），其後予以加熱至i〇〇°C，歷時4·5小時。該反應混 200300081 玫、發明說明 a物被~邠至室溫，然後添加水。以氯仿萃取該混合物， 該集合之萃取液被乾燥於硫酸鎂（MgS〇d之上、其後移除 /今劑，產生粗製之產物。該粗製之產物被轉化為氫氯酸鹽 ’然後藉由再結晶自異丙醇/醋酸乙酯來予以純化，產生 才和通產物為其氫氯酸鹽，溶點：129.5-130.5°C。 製備例27 基-乙氣基V苯基μ乙酸

於lOOt：下，得自製備例26之產物（3·5克，113毫莫耳） 10 被擾拌於50%之水性氫氣酸（20毫升）中，歷時6小時。俟冷 卻至室溫後，於減壓下移除溶劑，然後該殘基被再結晶自 異丙醇/醋酸乙酯來產生標題產物（2.73克），有如一種白色 固體；熔點 146-147。(：。Fmax(薄膜）172201^(00，酸）； 分析值：C 54.89，Η 5.25，N 8.90。C13H14N203.1 莫耳（氫 15 氣酸）HC1 ;理論值：C 55.22，Η 5.35，N 9.91%。 基_4_「2-(2-三氟甲氣基-茉基V乙醯胺基 羧酉 65 200300081 玖、發明說明

oVF

於氮氣及室溫下，添加羰基二咪唑（84亳克，〇5 15毫 莫耳）至一個配於四氫眹喃（4毫升）之2-三氟甲氧基苯基乙 酸（113毫克，0.515毫莫耳）溶液中。其後添加得自製備例 5 10之產物（100毫克，〇·515毫莫耳），然後攪拌該反應18小 枯。该反應混合物以水（20毫升）稀釋、以2N氫氯酸 予以酸化至酸鹼值2、其後以醋酸乙酯（2χ2〇毫升）萃取之 。该集合之有機萃取液被乾燥於硫酸鎂（MgS〇d之上、其 後於減壓下濃縮，產生標題產物（12〇毫克），有如一種灰白 1〇 色之固體；LRMS(電漿喷射）：m/z [M+H]+ 397，[M-H]+395。 具有通式II之製備例29至30是藉由類似製備例28之方 法來予以製備自表7所列述之起始材料。 200300081 玖、發明說明 表7

(II) 製備例 R1 R2 R3 起始之 口比峻 起始之酸 29 Η 異丁基 2-三氟曱氧基千基 製備例9 2-三氟甲氧基苯基乙酸 30 Η 3-H比咬基 2-三氟曱氧基卞基 製備例13 2-二氟曱氧基苯基乙酸 31 曱基 異丙基 3-氯〒基 製備例11 3-氣苯基乙酸 32 Η 異丙基 2-(3-氣苄氧基)-千基 製備例6 2-(3-氯苄氧基)-苯基乙酸 33 Η 異丙基 2-(4-氣苄氧基)-千基 製備例6 2-(4-氣卞氧基)-笨基乙酸 34 Η Η 2-三氟曱氧基苄基 製備例15 2-三氟曱氧基苯基乙酸 製備例35 5 4-{「（2-苄氧基-5-氯苯基基）-乙醯基1胺基丨-5-異丙基-1H-吡 唑-3-羧醯胺

於氮氣及室溫下，添加1_丙基膦酸環酸酐（0.39毫升之 一個50%之配於醋酸乙酯溶液，0.57毫莫耳）至一個配於二 10 曱基曱醯胺（4毫升）之2-苄氧基-5-氯苯基乙酸（132毫克， 0.475毫莫耳）、得自製備例6之產物（80亳克，0.475毫莫耳） 67 200300081 玖、發明說明 及二乙胺（〇 · 13 2宅升，0·95宅莫耳）之溶液中，然後授拌兮 反應18小時。該反應混合物以鹵水（20亳升）稀釋、以醋酸 乙酯（2x20毫升）萃取之。該集合之有機萃取液被乾燥於硫 酸鎂（MgS〇4)之上、其後於減壓下濃縮，產生標題產物 (191毫克），有如一種灰白色之固體；lCMS(液相層析質譜 ):m/z 427[M+H]+。 製備例3 6

Ml·二氟氧基卞基二氫邊b啉丨4υι嘧^^^

° 於室溫下，添加N_碘琥珀亞醯胺（326毫克，丨.45毫莫 耳）至一個配於乾燥二甲基甲醯胺（5毫升）之得自製備例37 之產物（300毫克，0.967毫莫耳）之溶液中。該混合物被加 熱於55°C下18小時、冷卻、其後抽氣濃縮。其殘基被溶解 於醋酸乙酉旨/四氫Q夫喃中、以水及鹵水清洗、乾燥於硫酸 15鎂（MgS04)之上、過濾、其後濃縮。藉由閃燦層析法 2%曱醇（MeOH)/二氯甲烷（C^c!2))來純化該粗製之產物， 產生標題產物（169毫克），有如一種灰白色之固體；咕 NMR(400MHz，CD3OD) ·· δ 7.35(m，4H)，4.1(s，2H); LCMS(液相層析質譜）·· ni/z 437[m+h]+。 20 製備例37 苄基上丄二吡唑_[4·3·_啶-7_酮 68 200300081 玖、發明說明 〇

F 此標題產物是藉由一個類似實施例3之方法來予以製 備自製備例34之產物；MS(質譜）：m/z [M+H]+311。 分析法_

5 本發明化合物抑制PDE9酵素之能力是使用下列活體 外分析法來予以測定。此分析法是使用重組（rec〇rnbinant) 之人類PDE9。 此分析法是使用經PDE9酵素水解5'核苷酸[3H]GMP產 生之[3H]cGMP。該[3H]cGMP結合至矽酸釔鹽之液閃鄰接 10 分析[Scintillation Proximity Assay (SPA)]之珠粒，然後以 閃爍計數來偵測。抑制活性是由相對於該不受抑制之對照 組活性來予以決定。

材料/試劑 •重組（recombinant)之人類PDE9酵素（以旗標（flag)標記）是 15 藉由在一個桿狀病毒（baculovirus)/sf9細胞之系統内表現 ’並藉由抗·旗標（FLAG)單株抗體之親和層析法來予以 純化製得（D A Fisher，J F Smith，J S Pillar，S H Denis，J B Cheng，C/wm·，273 : 15559-15564)。 •磷酸二酯酶液閃鄰接分析法（SPA)珠粒（矽酸釔鹽）是購自 20 Amersham Biotech。 • [3H]鳥嘌呤3'，5'-環磷酸鹽（[3H]cGMP)、銨鹽是購自 69 200300081 玖、發明說明

Amersham Biotech 〇 ϋί緩衝液及溶液之f備 •緩衝液A是將包含Tris.HCl(20 mM) '氯化鎂 (MgCl2.6H2〇)(5 mM)配製於水中。所產生之溶液被使用 5 於30°C，且具有一個酸鹼值是7.4。 •緩衝液B是將包含胎牛血清（BSA)(2毫克/毫升）配製於緩 衝液A中。其係新鮮配製且過濾滅菌。 • PDE9酵素溶液是配製於緩衝液b中（稀釋倍數係以所產生 之受質分解低於30%來予以決定，但通常是1 : 35,000)。 10 · CGMP受質是從一個鳥嘌呤y-環磷酸鹽（[3h]cGMP)之 50 nM貯存液中來予以配製成25 nM之最終分析濃度（以 才木5己受夤之活性16.0 Ci/毫莫耳計是配製為5毫升；即1 〇1(^/亳升是添加4 41[31^]〇〇]\/1?至4.996毫升之緩衝液八）。 •液閃鄰接分析法（SPA)之珠粒是配製一種散浮於水之珠 15 粒懸浮液（20毫克/毫升）(每一個包裝28毫升），其包含可 有效淬熄該反應之3 mM的冷cGMP。 化合物之製備 當被攙合於最終分析混合物内時，本發明化合物被稀 釋以一個50之倍數（即2μ1配於1〇〇 μ1)。本發明化合物之貯 2〇 存液是4 mM配製於二曱基亞砸[(DMS0)。以二曱基亞颯 (DMS0)稀釋1/8來配製成500 μΜ之溶液。 一個標準抑制劑之4 mM貯存液是配製於二曱基亞颯 (DMS0)。被選用之標準抑制劑是5-(3-溴千基）_3-正丙基· 1，6-二氫-7H-I1比唑啪[4,3d]嘧啶-7-酮。該溶液被進一步以 70 200300081 玖、發明說明 二甲基亞砸(DMS0)稀釋來配製成一個500 μΜ之溶液。 對10點之1/2 l0g稀釋而言，2〇0 μ1之化合物及標準溶 液被分置於一個96槽之V型凹底盤，其後以二甲基亞颯 (0“30)以1:3.16之步驟來予以稀釋。繼之進行序列稀釋 ，於微量分析盤上以二重複來分置2 μ1之化合物稀釋液， 對照組如下表所示是添加2 μΐ之二甲基亞砸[(DMS0)。

對照組 空白組 測試化合物之豨釋液 2μ1之二曱基亞颯(DMS0) 2μ1之二曱基亞唰DMS0) 2 μΐ之測試化合物 25μ1之緩衝液A 25 μΐ之緩衝液A 25 μΐ之緩衝液A 25μ1之酵素 25 μΐ之緩衝液B 25 μΐ之酵素 50μ1之受質 50μ1之受質 50μ1之受質 50μ1之用以終止之SPA 50 μΐ之用以終止之SPA 50 μΐ之用以終止之SPA

分析法 對被置分析盤上含有本發明化合物溶液（2 μΐ)之所有 10 的凹槽添加緩衝液Α(25 μΐ)。添加緩衝液Β(25 μΐ)至空白組 ，添加酵素溶液（25 μΐ)至除了空白組外之所有的凹槽。添 加受質溶液（50 μΐ)至每一個凹槽。密封該微量分析盤，然 後於3 0 C下予以培養於一個微量分析盤搖動器上1 5分鐘。 添加SPA珠粒溶液（5〇 μΐ)(含有過量之cGMP)至每一個凹槽 15 來終止該反應（注意：矽酸釔鹽珠粒很重，於添加至每一 個凹槽時需要一直搖動）。搖動該微量分析盤丨5分鐘，俾 以容許該珠粒結合GMP產物，其後允其置放30分鐘。 其後使用一不閃爍計數器（例如：NXT TopCount™)來 分析該微量分析盤。 71 200300081 玖、發明說明 對每個化合物而言，抑制百分比是以下列等式來計 算： (取大值之平均值一化合物測量值最大值之平均值 一最小值之平均值）χ100 5 IC5G數值疋由酵素活性對比化合物濃度之S形劑量反應 曲線圖來予以決定。預期之標準物IC50是落在30-50 nM之 ， 範圍内。… % 化合物抑制PDE1酵素之能力是藉由大致類似上述 · PDE9之分析法來予以測定。二者之差異如下：⑽由層析 10分離心室均質物之一個高速離心上清液之分液來分離出人 類PDE1酵素；ii)cGMp受質（1 _)是藉由結合：〇 436毫升 之一個未標記鳥嘌呤3，，5，·環磷酸鹽之1〇 μΜ貯存液與1〇 μΜ之[H]cGMP(15.6Ci/毫莫耳）、以及4.554毫升之緩衝液 A來予以配製；於分析法中cGMP之最終分析濃度是0.5 μΜ 15 ’ 1U)使用之標準PDE1抑制劑是5-[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）千 基]-1-甲基正丙基_1，6_二氫jH-n比唑啪[4,3·刃嘧啶-7-酮 籲 ’以及IV)於分析期間，微量分析盤被培養3〇分鐘。 k 本發明化合物之測試是使用上述分析法，且發現能夠 抑制PDE9酵素。 20 化合物卜21、23-31、33-7、118、127-208、213、214 及256-263被發現··在一個ιμΜ之濃度下，具有一個高於 40%之抑制PDE9的抑制力。 特別地，化合物52被發現具有一個抑制PDE9之IC50 是126μΜ ;化合物204被發現具有一個抑制PDE9之IC50是 72 200300081 玖、發明說明 143μΜ ;化合物258被發現具有一個抑制PDE9之IC50是 141μΜ。化合物52、204及25 8之PDE9/PDE1選擇性皆大於 10 ° 【圖式簡單說明】 5 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無

73

Claims (1)

1. 200300081 拾、申請專利範圍 1· 一種具有下式I之化合物、其藥學上可接受之鹽、溶劑 化物或前驅藥

   其中

   5 r1是Η或Ci_6烧基，其中R1被連接至N1或N2; R2是任擇地被羥基或烷氧基取代之CK6烷基；任擇 地被烷基、羥基或烷氧基取代之Cp環烷基；一任擇地 被烷基、羥基或烷氧基取代之飽和5-6員雜環；het〗或 Ar1 ； ίο K是任擇地被1或2個基團所取代之cN6烷基，該（ 等）基團分別選自於：Ar2 ;任擇地被Ci_6烷基取代之c3 7

   環烷基；OAr2 ; SAr2 ,· NHC^OWw烷基；heP ;二苯_ 吡喃；及萘； 其中Ar1及Ar2係個別地具有右式之基團：

   其中R、R及R是分別選自：氫、鹵素、苯氧基 、苯基、CF3、0CF3、R7、SR7及OR7，其中R7是任擇 地被het3或一個苯基基團所取代之c〗_6烷基，該笨基基 團任擇地被1、2或3個分別選自於鹵素、cp3、〇cf3、 CN0烷基及Cw烷氧基的基團所取代；或其中“與R5結 74 20 20030008! 拾、申請專利範圍 合形成一個3或4個原子之接橋，其中該接橋可併有1或 2個分別選自於0、S及N之雜原子；且 其中het 、het2及het。可為相同或不同，且其等是 含有1、2或3個分別選自於〇、S及n之雜原子的5_6員芳 族雜環，該雜環可任擇地被1、2或3個取代基所取代， 該（等）取代基分別選自於Cw烷基、Cl_6烷氧基、_素 及任擇地被1、2或3個分別選自於鹵素與Ci 6烷基之基 團所取代的苯基； 但有條件是當 a) R1被連接至N1，烷基且R2是丙基時，R3 不是被Ar1所取代之甲基，及 b) R1被連接至N1 ’ R1是C】_6烷基且R2是甲基時，R3 不是被Ar1所取代之CN4烷基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是具有 通式la之化合物、其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或

   前驅藥

   其中 R1是Η或Cw烷基； R2是任擇地被羥基或烷氧基取代之Cw烷基；任擇 地被烷基、羥基或烷氧基取代之CP環烷基；一個任擇 75 20 200300081 拾、申請專利範圍 地被烷基、羥基或烷氧基取代之飽和5-6員雜環；heti 或Ar】； R3是任擇地被1或2個基團所取代之CN6烷基，該（ 等）基團分別選自於：Ar2 ;任擇地被CN6烷基取代之c3_ 5 7環烷基；〇Ar2 ; SAr2 ; NHC(0)C〗.6烷基；het1 ;二苯 哄吡喃；及萘； 其中Ar1及At*2係個別地具有右式之基團：

   趕 其中R4、R5及R6是分別選自：氫、鹵素、苯氧基 0 、笨基、CF3、OCF3、R7、SR7及OR7，其中R7是任擇

   地被het3或一個笨基基團所取代之Cl_6烷基，該苯基基 團任擇地被1、2或3個分別選自於鹵素、cf3、〇CF3、 烷基及Cw烷氧基的基團所取代；或其中汉4與R5結 合形成一個3或4個原子之接橋，其中該接橋可併有 5 2個分別選自於Ο、S及N之雜原子；且 其中het 、het及het可為相同或不同，且其等是 含有1、2或3個分別選自於〇、S&N之雜原子的5_6員芳 族雜環，該雜環可任擇地被丨、2或3個取代基所取代， 〇 該（等）取代基分別選自於Cw烷基、Cw烷氧基、函素 〇 及任擇地被1、2或3個分別選自於函素與Ci6烷基之基 團所取代的苯基； 但有條件是當 幻…是仏.3烷基且R2是丙基時，R3不是被所取 76 200300081 拾、申請專利範圍 代之甲基，及 ,b) R1是CN0烷基且R2是甲基時’ R3不是被Ari所取 代之cN4烷基。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri是氫或Ch3。 5 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r】是氫。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2是C34院基 、環戊基或Dtta定基。 6·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中尺2是3_卩比咬 基。 10 7·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3是任擇地 被1或2個基團所取代之Cl」烷基，該（等）取代基係分別 選自·· Ar2 ;任擇地被(^_6烷基取代之Cp環烷基；及 het2 〇 8·如申請專利範圍第【或2項之化合物，其中R3是任擇地 15 被^2取代之Cw烷基。 9·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3是被Ar2取 代之甲基。 10.如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R4、汉5及A6 是分別選自於：氫、函素、苯氧基、苯基、cf3、OCh 20 、R7、SR7及0R7，其中R7是任擇地一個het3基團或一 個苯基基團所取代的Gw烷基，該苯基基團任擇地被1 、2或3個分別選自於鹵素、CF3、〇CF3、Ci6烷基及q· 6烷氧基之基團所取代；或其中尺4與R5結合形成一由3 個原子所構成之接橋，其中該接橋含有1個氧原子。 77 拾、申請專利範圍 L士申叫專利乾圍第1或2項之化合物，其中R4、R5&R6 疋刀別、自於氫、齒素、cf3、〇CF3、苯氧基以及任擇 被苯基所取代之〇(：1_6烷基，該苯基任擇地被鹵素、 CF3、QCF3或Cl-6烧基所取代。 12·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4、R1R6 疋刀別選自·氫、氣、0cf3、CF3、苯氧基、及被苯基 所取代之OCN6烷基。 13·如申睛專利範圍第1或2項之化合物，其中R4、R5&R6 10 是分別選自：氫、氣、0CF3、苯氧基、及被苯基所取 代之OCw烷基。 15 it如申請專利範圍第項之化合物，其中het2是一個含 有1或2個氮原子且任擇地含有另一個雜原子之5-6員芳 族雜環，該雜環可任擇地被丨、2或3個取代基所取代， 各個取代基係分別選自於：Ci-0烷基、^素，及任擇地 被1、2或3個選自於鹵素及c1-6烷基所取代的苯基。 20 15.如申請專利範圍第14項之化合物，其中“严是一個含有 1或2個氮原子且任擇地含有另一個雜原子之5員芳族雜 環，該雜環可任擇地被1個取代基所取代，該取代基係 選自於：C】-6烷基、鹵素，及任擇地被1、2或3個選自 於鹵素及Cw烷基所取代的苯基。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中het2是一個含有 1或2個氮原子且任擇地含有另一個雜原子之5員芳族雜 環，且係任擇地被苯基所取代，該苯基任擇地被齒素 所取代。 78 200300081 拾、申請專利範圍 17·如申請專利範圍第16項之化合物，其中het2是味唾基或 口号二唾基。 1 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是： 5·(3 -氯千基）-3_異丙基-1，6-二氫-Q比唑_ 痛 °定-7 -酉同（化合物1); 異丙基5_(2_苯氧基千基）-1，6_二氫-[]比唑哄[4 3 d] 嘧啶-7-酮（化合物52); 3-(3-卩比变基）·5_(2·千基氧苄基H，6-二氫坐哄 [4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物138); 3_異丙基·5-(2·二氟甲氧基卞基）-1，6-二氫·啦唾哄 [4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物156); 3_環戊基-5_(2·千基氧基苄基）_1，6_二氫·啦唾哄 [4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物204); 3-(3-吡啶基）-5_(2-三氟甲基苄基）-1，6_二氫_啦唑啉 15 [4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物215); 3-環戊基-5-(2-三氟甲氧基苄基卜込^二氫_啦唾哄 [4,3-d]嘧啶-7-酮（化合物258);及 3_(3-D比啶基）-5-(2-三氟甲氧基苄基二氫_D比唑 哄[4,3-d]。密 π定-7-_(化合物260)。 Ο Λ 19· 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物、其藥學上可 接受之鹽、溶劑化物或前驅藥之用途，其用於製備一 種供用以治療或預防一種心金管異常、疾病或病症之 藥物。 20.如申請專利範圍第19項之化合物、其藥學上可接受之 79 200300081 拾、申請專利範圍 鹽、溶劑化物或前驅藥的用途，其中該異常、疾病或 病症是體循環性高血壓（systemic hyper>tensiQn)。 21·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其藥學上可接受 之鹽或溶劑化物，其是供用做為一種藥物。 22·種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第丨或2項之 化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑化物與一種藥學 上可接受之賦形劑、稀釋劑或载劑。 23·—種用以製備如申請專利範圍第項之具有通式^之 化合物的方法，其包含令一具有下之化合物與一適 用於環化之試劑進行反應

   灰官異常、疾病或病症之藥物。

   1μΜ之/辰度下，具有一個高於40%之抑制PDE9的 項之用途，其中該PDE9抑制劑在 具有一個高於40%之抑制PDE9的 士申口月專利|已圍第25項之用途，其中該pDE9抑制劑對 於PDE9具有-1G倍高於pDE1者的選擇性。 80 200300081 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：

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