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TWI404721B - 胺基－雜環化合物 - Google Patents

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TWI404721B
TWI404721B TW098146481A TW98146481A TWI404721B TW I404721 B TWI404721 B TW I404721B TW 098146481 A TW098146481 A TW 098146481A TW 98146481 A TW98146481 A TW 98146481A TW I404721 B TWI404721 B TW I404721B
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TW
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pyrimidin
dihydro
pyrazolo
ethyl
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TW098146481A
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TW201028422A (en
Inventor
Michelle Marie Claffey
Christopher John Helal
Patrick Robert Verhoest
Original Assignee
Pfizer
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Description

胺基-雜環化合物
本發明係關於一系列新穎化合物，其係為磷酸二酯酶類型9("PDE9")之選擇性抑制劑。更特定言之，本發明係關於吡唑并[3,4-d]嘧啶酮化合物，供使用於治療與預防神經變性疾病及其他被PDE9之調制所影響之疾病與病症。
環狀核苷酸環鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)與環腺苷單磷酸(cAMP)為重要第二信使，且因此為在極多種器官中控制與調節許多細胞事件之中心，於生理學與病理生理學兩者上。
環GMP係藉由甲脒基環化酶(GC)之催化反應而製自GTP，其係藉由一氧化氮(NO)所活化。環GMP係依次活化cGMP依賴性蛋白質激酶(cGK)，其係媒介局部與總體發出訊息。在心血管、神經及免疫系統中之多種生理過程係藉由NO/cGMP途徑所控制，包括離子通道傳導、糖原分解作用、細胞凋零及平滑肌鬆弛。於血管中，血管平滑肌之鬆弛會導致血管擴張與增加之血流量。
磷酸二酯酶(PDE)酵素族群會使cGMP與cAMP水解。PDE9酵素已被確認為PDE酵素族群之新穎成員，其會選擇性地使cGMP水解，勝過cAMP。參閱Fisher等人,J. Biol. Chem .,273(25),15559-15564(1998)。已發現PDE9係存在於多種人類組織中，意即睪丸、腦部、小腸、骨骼肌、心臟、肺臟、胸腺及脾臟，以及在多種組織之人類血管分佈內之平滑肌細胞中。
最近之研究已直接牽連阿耳滋海默氏病中之NO/cGMP/cGK發出訊息之機能障礙。例如，長期增強作用(LTP)(學習與記憶之生理關聯)因澱粉狀蛋白-β肽之瓦解，顯示係由於NO/cGMP發出訊息之功能障礙所造成。Puzzo等人,J. Neurosci .,25(29)：6887-6897(2005)。再者，於記憶工作上顯示不足之大白鼠中，此係由於前腦乙醯膽鹼酯酶之耗乏所致(其係與阿耳滋海默氏病有關聯)，一氧化氮擬似物之投藥會增加GC活性，且逆轉記憶工作上之認知力不足。Bennett等人,神經心理藥理學 ,32：505-513(2007)。因此，咸認能夠增強GC/NO/cGMP/cGK發出訊息級聯反應之治療劑可作為治療阿耳滋海默氏病及其他神經變性病症之新穎途徑使用。
藉由降低或防止cGMP被PDE9之水解作用，PDE9抑制劑會提高cGMP之胞內含量，因此增強或延長其作用。已發現在大白鼠中，於cGMP濃度上之增加會在社會與目標辨識試驗中導致學習與記憶上之改善。參閱，例如Boess等人,Neuropharmacology ,47：1081-1092(2004)。PDE9之抑制已被証實會增加LTP。Hendrix,BMC Pharmacol .,5(Supp 1)：55(2005)。
因此，有需要會有效治療可藉由抑制PDE9而被調節或正常化之症狀之PDE9抑制劑。
本發明係針對式(I)化合物，
及其藥學上可接受之鹽，其中R1 ,R2 ,R3 ,A及n均如本文中所定義。
本發明亦針對醫藥組合物，其含有式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑，且視情況進一步包含第二種藥劑。
本發明係進一步針對一種在需要抑制之哺乳動物中抑制PDE9之方法，其包括以下步驟，對該哺乳動物投予PDE9-抑制量之a)式I化合物或其藥學上可接受之鹽；或b)醫藥組合物，其包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑。
本發明係進一步針對一種在需要治療之哺乳動物中治療神經變性疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式I化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。
本發明係進一步針對一種在需要神經修復之哺乳動物中促進神經修復之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式I化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。
本發明又進一步針對一種在患有腦部損傷之哺乳動物中促進功能性恢復之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式I化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。
本發明又進一步針對一種在需要改善或治療之哺乳動物中改善認知力不足與治療認知力減弱之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式I化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。
本發明又進一步針對一種在需要增強之哺乳動物中增強認知力之方法，其包括對該哺乳動物投予認知力增強量之式I化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。
隨著前文及將在後文變得明瞭之本發明其他優點與特徵，本發明之性質可參考下文發明詳述與隨文所附之請求項而更清楚地明瞭。
發明詳述
本發明包括新穎式(I)選擇性PDE9抑制劑，
及其藥學上可接受之鹽，其中：R1 係選自下列組成之組群：(i)氫，(ii)(C1 -C4 )烷基，(iii)(C2 -C4 )烯基，(iv)(C2 -C4 )炔基，(v)(C1 -C4 )烷氧基，(vi)(C1 -C4 )鹵烷基，(vii)(C3 -C6 )環烷基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基，(viii) 4至10員雜環烷基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基，(ix)芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基，及(x)雜芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基；R2 係選自下列組成之組群：氫、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、氰基及(C3 -C6 )環烷基；R3 係選自下列組成之組群：(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基及(C1 -C4 )鹵烷基；n為1或2；A為-CR4 R5 -或-CHRa -CHRb -；R4 係選自下列組成之組群：(i)氫，(ii)(C1 -C7 )烷基，(iii)(C3 -C8 )環烷基，(iv) 4至10員雜環烷基，(v)芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，(vi)雜芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，及(vii) LR6 ，其中：L係選自下列組成之組群：-CH2 -、-NR7 -及-O-；R6 為芳基、雜芳基、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、4至10員雜環烷基或(C1 -C8 )烷氧基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基；且R7 為氫、甲基或乙基；R5 係選自下列組成之組群：氫、羥基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵素及(C1 -C6 )烷基；或R4 與R5 和彼等所連接之碳一起形成環烷基或雜環烷基環，其係視情況併入酮基，且係視情況被(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代；Ra 為(C1 -C4 )烷氧基或R8 -O-C(O)-，其中R8 為(C1 -C4 )烷基；及Rb 芳基、雜芳基或雜環烷基，視情況被鹵基、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代；或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環烷基或雜環烷基環，其係視情況併入酮基，且係視情況被(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代。
於式I化合物之一項具體實施例中，R1 係選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、視情況經取代之4至10員雜環烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
於另一項具體實施例中，R2 係選自下列組成之組群：氫、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、氰基及環丙基。
於另一項具體實施例中，R4 係選自下列組成之組群：(i)氫，(ii)芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，(iii)雜芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，及(iv) LR6 ，其中L係選自下列組成之組群：-CH2 -、-NR7 -及-O-；且R6 為芳基或雜芳基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基。
於另一項具體實施例中，R4 係如上述，且R5 係選自下列組成之組群：氫、羥基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基及(C1 -C6 )烷基；或R4 與R5 和彼等所連接之碳一起形成環狀酮。
於另一項具體實施例中，Ra 係如上述，且Rb 為芳基或雜芳基，視情況被鹵基、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基取代；或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環烷基或雜環烷基環，其係視情況併入酮基，且係視情況被(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代。
式I化合物之另一項具體實施例包括以下化合物，其中R1 為(C1 -C4 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或苯基；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：異丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；A為-CR4 R5 -；且L為-CH2 -或-O-。
在其他特殊具體實施例中，本發明亦關於如主題申請案之實例段落中實例1-175所述之化合物及其藥學上可接受之鹽。
已令人驚訝地發現本發明化合物會顯示藥理學活性，包括PDE9之選擇性抑制，其係使得彼等適合治療、預防及/或控制可藉由抑制PDE9而被調節或正常化之症狀。
本發明之化合物與中間物可根據IUPAC(國際純化學與應用化學聯合會)或CAS(化學文摘服務,Columbus,OH)命名法系統命名。
定義
於本文中使用之某些術語係一般性地如下文所定義：本文中各種含烴部份基團之碳原子含量可藉由指定碳原子在該部份基團中之最低與最高數目之字首表示。因此，例如(C1 -C6 )烷基係指一至六個碳原子(內含)之烷基。
"烷氧基"一詞係指經結合至氧原子之直鏈或分枝狀、單價、飽和脂族烴基團，該氧原子係被連接至核心結構。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、戊氧基等。
"烷基"一詞係意謂飽和單價直鏈或分枝狀脂族烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、第二-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基等。
"烯基"一詞係意謂具有一或多個雙鍵之部份不飽和直鏈或分枝狀脂族烴基。烯基之實例包括乙烯基(ethenyl)(亦稱為"乙烯基(vinyl)")、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、正-丁烯基、正-戊烯基等。"烯基"一詞包含具有"順式 "與"反式 "取向，或者，"Z "與"E "取向之基團。
"炔基"一詞係意謂具有一或多個參鍵之部份不飽和直鏈或分枝狀脂族烴基。炔基之實例包括1-丙炔基、2-丙炔基(亦稱為"炔丙基")、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等。
"芳基"一詞表示單環狀或多環狀芳族環系統，例如蒽基、苄基、茀基、茚基、萘基、菲基、苯基等。"芳基"一詞亦意欲包括此種環系統之部份氫化衍生物，例如1,2,3,4-四氫萘基。
"芳氧基"一詞表示經結合至氧原子之芳基，該氧原子係被連接至核心結構，譬如苄氧基。
"胺甲醯基(carbamoyl)"與"胺甲醯基(carbamyl)"術語表示經結合至羰基(C=O)之胺基(--NR'R")，該羰基係被連接至核心結構。
"環烷基"一詞表示飽和單環狀或雙環狀環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
"鹵素"與"鹵基"術語表示氯、溴、氟及碘原子與基團。
"鹵烷基"一詞係指烷基或環烷基取代基，其中至少一個氫基係被鹵素基團置換。在超過一個氫係被鹵素置換之情況下，鹵素可為相同或不同。鹵烷基之實例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4,4,4-三氟丁基、4,4-二氟環己基、氯基甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴基乙基等。
"鹵烷氧基"一詞係指烷氧基，其中至少一個氫基係被鹵素基團置換。在超過一個氫係被鹵素置換之情況下，鹵素可為相同或不同。鹵烷氧基之實例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯基甲氧基、溴基甲氧基等。
於本文中使用之"雜芳基"一詞包括雜環族不飽和環系統，含有一或多個雜原子，譬如氮、氧及硫。若雜芳基含有超過一個雜原子，則雜原子可為相同或不同。雜芳基可經由碳原子或雜原子結合。"雜芳基"一詞亦意欲包括此種環系統之部份氫化衍生物。雜芳基之實例包括呋喃基(furanyl)(亦稱為"呋喃基(furyl)")、二氫咪唑基、咪唑基(亦稱為"1,3-二唑基")、吲哚基、二唑基、基、唑基、異唑基、哌喃基、吡基(亦稱為"1,4-二唑基")、吡唑基(亦稱為"1,2-二唑基")、二氫吡唑基、吡基、嗒基(亦稱為"1,2-二基")、吡啶基(pyridyl)(亦稱為吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基(pyrimidinyl)(亦稱為"1,3-二基"與"嘧啶基(pyrimidyl)")、吡咯基、噻二基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、硫代呋喃基(亦稱為"硫苯基")、硫代哌喃基、三基、三唑基等。
"雜芳基"一詞亦包含其中2或3個環係被稠合在一起之基團，其中至少一個此種環含有雜原子作為環原子，包括以下基團，其中(a)雜環烷基(或雜環族酮)環係與芳基或雜芳基環稠合，或(b)環烷基(或環酮)環係與雜芳基環稠合。2-稠合環雜芳基之實例包括苯并二氧陸圜烯基、二氫苯并二氧陸圜烯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、四氫苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(亦稱為"苯并硫苯基"、"硫萘基"及"苯并硫代呋喃基")、苯并基、二氫苯并基、苯并唑基、基、異基、烯基、啈啉基(亦稱為"1,2-苯并二基")、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基)、吲唑基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、吲哚基、異吲哚基、啶基、氧硫伍圜并吡咯基、喋啶基、呔基、嘌呤基(亦稱為"咪唑并[4,5-d]嘧啶基")、哌喃并吡咯基、吡唑并一氮七圜烯基、四氫吡唑并一氮七圜烯基(例如四氫吡唑并[1,5-a]一氮七圜烯基)、吡唑并吡啶基、四氫吡唑并一氮七圜烯基(例如四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[3,4-d]嘧啶基)、吡啶并吡基(例如吡啶并[2,3-b]吡基)、吡啶并吡啶基、吡咯并吡唑基、二氫吡咯并吡唑基(例如二氫吡咯并[1,2-b]吡唑基)、喹唑啉基(亦稱為"1,3-苯并二基")、喹啉基(亦稱為"1-苯并基")、異喹啉基(亦稱為"2-苯并基")、喹基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、二硫萘基、噻吩并呋喃基(例如噻吩并[3,2-b]呋喃基)等。
3-稠合環雜芳基之實例包括吖啶基、二吖蒽基、三氮菲、咔唑基、咔啉基、呋喃并啈啉基、啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、苯氧硫陸圜烯基、啡基、噻嗯基、基等。
"雜環烷基"一詞表示飽和單環狀或多環狀環烷基，其中至少一個碳原子係被雜原子譬如氮、氧或硫置換。若雜環含有超過一個雜原子，則雜原子可為相同或不同。雜環烷基可經由碳原子或雜原子結合。雜環烷基較佳係具有4至10個成員。雜環烷基之實例包括一氮四圜基、二環己基、1,3-二氧伍圜基、四氫咪唑基、嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、四氫吡唑基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噻基等。
環狀基團可以超過一種方式結合至另一種基團。若未指定特定之結合排列，則所有可能之排列均為所意欲。例如，"吡啶基(pyridyl)"一詞包括2-,3-或4-吡啶基(pyridyl)(2-,3-或4-吡啶基(pyridinyl))。
"哺乳動物"一詞係意謂動物，包括例如狗、貓、乳牛、綿羊、山羊、馬及人類。較佳哺乳動物包括人類。
"酮基"一詞係意謂藉由碳原子與氧原子之組合所形成之羰基(C=O)。
"病患"一詞包括人類與非人類病患兩者。
"藥學上可接受"之措辭表示所指定之載劑、媒劑、稀釋劑及/或鹽通常於化學上及/或物理上可與其他成份(包含配方)相容，且於生理學上可與其接受者相容。
"鹽"一詞係指式(I)化合物之有機與無機鹽兩者。此種鹽可在化合物之最後單離與純化期間當場製成，或經由個別地使式(I)化合物、前體藥物或立體異構物與適當有機或無機酸或鹼反應，並單離如此形成之鹽而製成。代表性陰離子性鹽包括溴化物、氯化物、碘化物、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、萘二甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳酸生物酸鹽及月桂基磺酸鹽等。代表性陽離子性鹽包括鈉、鉀、鈣及鎂鹽等。一般性地參閱例如Berge等人,J. Pharm. Sci .,66,1-19(1977)。
式(I)化合物之鹽可容易地經由將式(I)化合物之溶液與所要之酸或鹼按適當方式混合在一起而製成。此鹽可自溶液沉澱，並藉過濾收集，或可藉溶劑之蒸發回收。
"基團"一詞表示一組原子，其在化學反應中表現得有如單一反應物，例如有機基團為一組原子，其係對含有其之化合物賦予特徵性質，或其在一系列反應或轉變期間仍然保持不變。
"對反應呈惰性之溶劑"或"惰性溶劑"之措辭係指不會以不利地影響其所要性質之方式，與起始物質、試劑、中間物或產物交互作用之溶劑或溶劑混合物。
於本文中使用之"治療"、"進行治療"、"經治療"或"治療作業"術語，係包括預防(例如預防性)、姑息或治癒用途或結果。
式(I)化合物可含有不對稱或對掌中心，因此係以不同立體異構形式存在。熟諳此藝者將明瞭的是，除非另有指明，否則本文中所述、所示及/或所討論之新穎化合物與中間物之所有立體異構物(例如對掌異構物與非對映異構物及其外消旋混合物)係在所請求發明之範圍內。此外，除非另有指明，否則本發明係包含所有幾何與位置異構物。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由一般熟諳此項技藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物(例如醇)反應，分離非對映異構物，並使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物。其他方法包括外消旋混合物使用對掌性鹽之解析，以及對掌性層析。
熟諳此藝者係進一步明瞭式(I)化合物可以結晶形式存在，作成水合物，其中水之分子係被併入其晶體結構內，及作成溶劑合物，其中溶劑之分子係被併入其中。所有此種水合物與溶劑合物形式係被認為是本發明之一部份。
執行者將明瞭某些式(I)化合物可以互變異構之異構物存在，意即該平衡係存在於兩種異構物之間，其係與彼此呈快速平衡。互變異構現象之常見實例為酮基-烯醇互變異構現象，意即
一種互變異構物係存在超過另一種之程度係依各種因素而定，包括取代型式與溶劑類型。根據本發明之其他實例係為熟諳此藝者所明瞭。式(I)之所有互變異構形式係被包含在本發明之範圍內，除非另有指明。
本發明亦包含以同位素方式標識之式(I)化合物，其係與本文中所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被併入式(I)化合物中之同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、硫、磷、氟及氯之同位素，譬如個別為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、18 F及36 Cl。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，其含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素，係在本發明之範圍內。
某些以同位素方式標識之式(I)化合物，例如於其中被併入放射性同位素譬如3 H與14 C者，可用於藥物及/或受質組織分佈檢測中。經氚化(意即3 H)與14 C同位素係為特佳，因其易於製備與可偵測性。再者，以較重質同位素譬如氘(意即2 H)取代可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可一般性地藉由進行類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以容易取得之同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。
本發明亦包括醫藥組合物，其包含一數量之式(I)化合物或該化合物之藥學上可接受鹽，及選用之藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑。於一項較佳具體實施例中，醫藥組合物係具有有效抑制哺乳動物中之酵素PDE9之量。在另一項較佳具體實施例中，哺乳動物為人類。
本發明係包括使用如式(I)中所提供之PDE9抑制劑化合物與一或多種其他醫藥活性劑之組合。若投予活性劑之組合，則其可以個別劑型相繼或同時地投予，或合併於單一劑型中。因此，本發明亦包括醫藥組合物，其包含一數量之：(a)第一種藥劑，包括式(I)化合物或該化合物之藥學上可接受鹽；(b)第二種醫藥活性劑；及(c)藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
各種醫藥活性劑可經選擇，供搭配式(I)化合物一起使用，依欲被治療之疾病、病症或症狀而定。可與本發明之組合物合併使用之醫藥活性劑係包括而不限於：
(i)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，譬如多臬佩吉(donepezil)鹽酸鹽(ARICEPT、MEMAC)、柳酸毒扁豆鹼(ANTILIRIUM)、毒扁豆鹼硫酸鹽(ESERINE)、美三風特(metrifonate)、新斯的明、更斯的明(ganstigmine)、吡啶斯的明(MESTINON)、安朋諾寧(ambenonium)(MYTELASE)、去甲卡利姆(demarcarium)、Debio 9902(亦稱為ZT-1；Debiopharm)、利發史替明(rivastigmine)(EXELON)、拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、雪花蓮胺氫溴酸鹽(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、塔克林(tacrine)(COGNEX)、托絲胺酸(tolserine)、順丁烯二酸維吖啶(velnacrine maleate)、美莫酉昆(memoquin)、希普金(huperzine)A(HUP-A；NeuroHitech)、吩絲胺酸(phenserine)及約卓風寧(edrophonium)(ENLON、TENSILON)；
(ii)澱粉狀蛋白-β(或其片段)，譬如經共軛至泛HLA DR-結合抗原決定部位(PADRE)之Aβ1-15 、ACC-001(Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106及V-950；
(iii)對澱粉狀蛋白-β(或其片段)之抗體，譬如貝品諸馬伯(bapineuzumab)(亦稱為AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、靜脈內Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(人化m266；Lilly)、PF-04360365(亦稱為RN-1219；Pfizer)、RN-6G(Pfizer)、R1450(Roche)、ACU-5A5、huC091，及在國際專利公報案號WO04/032868,WO05/025616,WO06/036291,WO06/069081,WO06/118959中，在美國專利公報案號US2003/0073655,US2004/0192898,US2005/0048049,US2005/0019328中，在歐洲專利公報案號EP0994728與1257584中，及在美國專利5,750,349中所揭示者；
(iv)澱粉狀蛋白-降低或抑制劑(包括會降低澱粉狀蛋白生產、蓄積及原纖維化者)，譬如可洛史催寧(colostrinin)、雙諾西絲胺酸(亦稱為BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、皮歐葛塔宗(pioglitazone)、可利歐喹啉(clioquinol)(亦稱為PBT1)、PBT2(Prana生物技術)、氟雙丙吩(ANSAID、FROBEN)及其R-對掌異構物塔倫弗必(tarenflurbil)(FLURIZAN)、硝基氟雙丙吩、菲諾丙吩(fenoprofen)(FENOPRON、NALFON)、異丁苯丙酸(ibuprofen)(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、異丁苯丙酸(ibuprofen)離胺酸鹽、甲氯滅酸、甲氯滅酸鈉(MECLOMEN)、吲哚美薩辛(indomethacin)(INDOCIN)、二氯苯胺苯乙酸鈉(VOLTAREN)、二可吩拿克(diclofenac)鉀、沙林達克(sulindac)(CLINORIL)、硫化沙林達克(sulindac)、二氟苯柳酸(DOLOBID)、那丙新(naproxen)(NAPROSYN)、那丙新(naproxen)鈉(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer醫藥)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、胰島素-降解酵素(亦稱為胰島素酶)、銀杏萃取物EGb-761(ROKAN、TEBONIN)、催米普賽特(tramiprosate)(CEREBRIL、ALZHEMED)、伊羅地塞(eprodisate)(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W(3,5-雙(4-硝基苯氧基)苯甲酸)、NGX-96992、臬普溶素(neprilysin)(亦稱為中性內肽酶(NEP))、青蟹-肌醇(亦稱為鯊肌醇)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)(LIPITOR)、辛伐制菌素(simvastatin)(ZOCOR)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、衣布塔莫倫(ibutamoren)甲烷磺酸鹽，及RAGE(關於經發展之糖化作用最終產物之受體)抑制劑，譬如TTP488(亦稱為PF-4494700；Transtech)與TTP4000(Transtech)，以及在美國專利7,285,293中所揭示者，包括PTI-777；
(v)α-腎上腺素能受體催動劑，譬如可樂寧(clonidine)(CATAPRES)、阿拉明(ARAMINE)、甲基多巴(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、太札尼定(tizanidine)(ZANAFLEX)、苯腎上腺素(亦稱為新福林)、美氧胺(methoxamine)、西拉唑啉(cirazoline)、胍發辛(guanfacine)(INTUNIV)、洛非西定(lofexidine)、甲苯噻、蒙達非尼(modafinil)(PROVIGIL)、阿卓非尼(adrafinil)及阿莫達非尼(armodafinil)(NUVIGIL)；
(vi) β-腎上腺素能受體阻斷劑(β阻斷劑)，譬如卡替歐羅(carteolol)、伊斯莫羅(esmolol)(BREVIBLOC)、拉貝塔羅(labetalol)(NORMODYNE、TRANDATE)、烯丙氧心安(oxprenolol)(LARACOR、TRASACOR)、品多羅(pindolol)(VISKEN)、丙喏羅(propanolol)(INDERAL)、梭達羅(sotalol)(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、替莫羅(timolol)(BLOCADREN、TIMOPTIC)、醋丁醯心安(acebutolol)(SECTRAL、PRENT)、萘羥心安(nadolol)(CORGARD)、美多心安(metoprolol)酒石酸鹽(LOPRESSOR)、美多心安(metoprolol)琥珀酸鹽(TOPROL-XL)、胺醯心安(atenolol)(TENORMIN)、丁氧胺及SR 59230A(Sanofi)；
(vii)抗膽鹼能藥，譬如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)、丁替林(butriptyline)、苄托品甲烷磺酸鹽(COGENTIN)、三己苯尼地(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奧菲那啉(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪素、阿托品(ATROPEN)、莨菪鹼(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基東莨菪鹼(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托帖洛定(tolterodine)(DETROL)、氧丁炔寧(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、溴化戊硫乃定、丙泛西林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、環利(cyclizine)、丙咪鹽酸鹽(TOFRANIL)、丙咪順丁烯二酸鹽(SURMONTIL)、洛非丙胺(lofepramine)、去鬱敏(desipramine)(NORPRAMIN)、多慮平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、三甲丙咪(SURMONTIL)及胃長寧(glycopyrrolate)(ROBINUL)；
(viii)抗搐搦藥，譬如胺甲醯氮(TEGRETOL、CARBATROL)、羧咪(TRILEPTAL)、苯妥英鈉(PHENYTEK)、磷苯妥因(fosphenytoin)(CEREBYX、PRODILANTIN)、二維丙若斯(divalproex)鈉(DEPAKOTE)、加巴潘亭(gabapentin)(NEURONTIN)、普瑞加巴林(pregabalin)(LYRICA)、托吡酯(topirimate)(TOPAMAX)、法普酸(DEPAKENE)、法普酸鈉(DEPACON)、1-苄基-5-溴尿嘧啶、丙加拜得(progabide)、苄氯丙醯胺、坐尼斯醯胺(zonisamide)(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP-465022、瑞提加賓(retigabine)、塔拉潘尼(talampanel)及去氧苯比妥(primidone)(MYSOLINE)；
(ix)抗精神病藥，譬如路拉西東(lurasidone)(亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)、阿利吡拉唑(aripiprazole)(ABILIFY)、氯丙(chlorpromazine)(THORAZINE)、鹵哌啶酮(HALDOL)、依洛伯利酮(iloperidone)(FANAPTA)、氟噻噸(flupentixol)癸酸鹽(DEPIXOL、FLUANXOL)、利血平(reserpine)(SERPLAN)、哌迷清(pimozide)(ORAP)、氟奮乃靜(fluphenazine)癸酸鹽、氟奮乃靜(fluphenazine)鹽酸鹽、普氯伯(prochlorperazine)(CO MPRO)、阿西那平(asenapine)(SAPHRIS)、阿巴伯利酮(abaperidone)、洛克塞平(loxapine)(LOXITANE)、美沙利達(mesoridazine)、莫林酮(molindone)(MOBAN)、羥哌氯丙(perphenazine)、甲硫噠、胺碸噻噸(thiothixine)、三氟拉(trifluoperazine)(STELAZINE)、氯氮平(clozapine)(CLOZARIL)、正可洛札平(norclozapine)(ACP-104)、瑞培里酮(risperidone)(RISPERDAL)、巴里伯利酮(paliperidone)(INVEGA)、美哌隆(melperone)、歐蘭雜平(olanzapine)(ZYPREXA)、奎爾替平(quetiapine)(SEROQUEL)、色亨哚(sertindole)、蘇必利(sulpiride)(MERESA、DOGMATYL、SULPITIL)、塔尼坦特(talnetant)、阿米蘇來得(amisulpride)、吉普拉西酮(ziprasidone)(GEODON)、布隆那絲林(blonanserin)(LONASEN)、ACP-103(Acadia醫藥)及雙非普蘭(bifeprunox)；
(x)鈣通道阻斷劑，譬如尼瓦地平(nilvadipine)(ESCOR、NIVADIL)、代柏地平(diperdipine)、胺若地平(amlodipine)(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、非若地平(felodipine)(PLENDIL)、尼卡地平(nicardipine)(CARDENE)、硝苯吡啶(nifedipine)(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003及其母體化合物尼莫地平(nimodipine)(NIMOTOP)、尼索地平(nisoldipine)(SULAR)、尼蘭地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)(LACIPIL、MOTENS)、勒肯尼地平(lercanidipine)(ZANIDIP)、利發里(lifarizine)、迪耳替阿簡(diltiazem)(CARDIZEM)、異博停(verapamil)(CALAN、VERELAN)、AR-R 18565(AstraZeneca)及約尼卡汀(enecadin)；
(xi)兒茶酚O-轉甲基酶(COMT)抑制劑，譬如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩塔卡朋(entacapone)(COMTAN)及托酚酮；
(xii)中樞神經系統刺激劑，譬如咖啡鹼、菲曼(phenmetrazine)、吩二美拉(phendimetrazine)、苯異妥英、芬坎法明(fencamfamine)(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、苯丙胺乙茶鹼(fenethylline)(CAPTAGON)、哌苯甲醇(pipradol)(MERETRAN)、二甲胺乙醇(亦稱為二甲胺基乙醇)、吩奈酸甲酯(DAYTRANA)、鹽酸哌醋甲酯(RITALIN)、脫吩奈酸甲酯(dexmethylphenidate)(FOCALIN)、安非他命(單獨或併用其他CNS刺激劑，例如阿得羅(ADDERALL)(安非他命天冬胺酸鹽、安非他命硫酸鹽、右旋安非他命蔗糖酸鹽及右旋安非他命硫酸鹽))、右旋安非他命硫酸鹽(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、甲基苯異丙胺(DESOXYN)、利迭非塔胺(lisdexamfetamine)(VYVANSE)及甲基苯異丙基苄胺(DIDREX)；
(xiii)皮質類固醇，譬如潑尼松(STERAPRED、DELTASONE)、氫化潑尼松(PRELONE)、氫化潑尼松醋酸鹽(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、氫化潑尼松磷酸鈉(ORAPRE DODT)、甲基氫化潑尼松(MEDROL)；甲基氫化潑尼松醋酸鹽(DEPO-MEDROL)及甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉(A-METHAPRED、SOLU-MEDROL)；
(xiv)多巴胺受體催動劑，譬如阿樸嗎啡(APOKYN)、溴麥角環肽(PARLODEL)、卡伯哥林(cabergoline)(DOSTINEX)、二氫瑞西定(dihydrexidine)、二氫麥角卡里鹼、吩諾多片(fenoldopam)(CORLOPAM)、利蘇來得(lisuride)(DOPERGIN)、伯郭內酯(pergolide)(PERMAX)、皮利貝迪(piribedil)(TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉米佩索(pramipexole)(MIRAPEX)、昆皮洛(quinpirole)、羅賓尼羅(ropinirole)(REQUIP)、洛提哥汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙利左坦(sarizotan)；
(xv)多巴胺受體拮抗劑，譬如四苯拿(tetrabenazine)(NITOMAN、XENAZINE)、7-羥基胺氧平(hydroxyamoxapine)、達哌啶酮(droperidol)(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、冬培利酮(domperidone)(MOTILIUM)、L-741742、L-745870、拉可洛來得(raclopride)、SB-277011A、SCH-23390、約可吡片(ecopipam)、SKF-83566及胃復安(metoclopramide)(REGLAN)；
(xvi)多巴胺再攝取抑制劑，譬如諾米吩辛(nomifensine)順丁烯二酸鹽(MERITAL)、伐諾司林(vanoxerine)(亦稱為GBR-12909)及其癸酸酯DBL-583以及阿米庚酸(amineptine)；
(xvii)γ-胺基-丁酸(GABA)受體催動劑，譬如氯苯胺丁酸(baclofen)(LIORESAL、KEMSTRO)、西克芬(siclofen)、戊巴比妥(NEMBUTAL)、丙加拜得(progabide)(GABRENE)及克羅美噻唑(clomethiazole)；
(xviii)組織胺3(H3)拮抗劑，譬如西普洛凡(ciproxifan)及在美國專利公報案號US2005-0043354,US2005-0267095,US2005-0256135,US2008-0096955,US2007-1079175及US2008-0176925；國際專利公報案號WO2006/136924,WO2007/063385,WO2007/069053,WO2007/088450,WO2007/099423,WO2007/105053,WO2007/138431及WO2007/088462；以及美國專利7,115,600中所揭示者；
(xix)免疫調制劑，譬如葛拉提拉莫(glatiramer)醋酸鹽(亦稱為共聚物-1；COPAXONE)、MBP-8298(合成髓磷脂鹼性蛋白質肽)、反丁烯二酸二甲酯、吩哥利莫得(fingolimod)(亦稱為FTY720)、洛奎尼美斯(roquinimex)(LINOMIDE)、拉喹莫德(laquinimod)(亦稱為ABR-215062與SAIK-MS)、ABT-874(人類抗-IL-12抗體；Abbott)、利圖西馬伯(rituximab)(RITUXAN)、阿連圖馬伯(alemtuzumab)(CAMPATH)、達可利諸伯(daclizumab)(ZENAPAX)及那塔利諸馬(natalizumab)(TYSABRI)；
(xx)免疫壓抑劑，譬如胺甲喋呤(TREXALL、RHEUMATREX)、絲裂黃酮(mitoxantrone)(NOVANTRONE)、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)(CELLCEPT)、黴菌酚鈉(MYFORTIC)、硝基脒唑硫嘌呤(AZASAN、IMURAN)、巰基嘌呤(PURI-NETHOL)、環磷醯胺(NEOSAR、CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(LEUKERAN)、克拉利賓(cladribine)(LEUSTATIN、MYLINAX)、α-胎蛋白、恩塔臬西伯(etanercept)(ENBREL)及4-苄氧基-5-((5-十一基-2H-亞吡咯-2-基)甲基)-2,2'-雙-1H-吡咯(亦稱為PNU-156804)；
(xxi)干擾素，包括干擾素β-1a(AVONEX、REBIF)與干擾素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(或其甲基或乙基酯)，單獨或併用DOPA脫羧酶抑制劑(例如卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、羥苄絲肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟基甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛或間-羥苄基肼)；
(xxiii)N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，譬如美漫汀(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、金剛胺(SYMMETREL)、阿肯前列素(acamprosate)(CAMPRAL)、貝松洛迪(besonprodil)、氯胺酮(KETALAR)、迪路西明(delucemine)、迪沙那比諾(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右羥嗎喃(dextrorphan)、卓索洛迪爾(traxoprodil)、CP-283097、喜曼坦(himantane)、愛旦塔哚(idantadol)、依片宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、蘭西胺(lancicemine)、羥甲左嗎南(levorphanol)(DROMORAN)、LY-233536與LY-235959(兩者均為Lilly)、美沙酮(methadone)(DOLOPHINE)、尼拉美山(neramexane)、伯井弗帖(perzinfotel)、苯環力定(phencyclidine)、太安臬亭(tianeptine)(STABLON)、迪左席平(dizocilpine)(亦稱為MK-801)、EAB-318(Wyeth)、伊菠因、老剌木鹼、提列塔胺(tiletamine)、利魯唑(riluzole)(RILUTEK)、阿提加尼爾(aptiganel)(CERES0TAT)、加維提尼爾(gavestinel)及瑞馬西醯胺(remacemide)；
(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，譬如西列葛林(selegiline)(EMSAM)、西列葛林(selegiline)鹽酸鹽(1-地普瑞尼(deprenyl)、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭(dimethylselegilene)、布洛發洛明(brofaromine)、苯乙肼(NARDIL)、反苯環丙胺(PARNATE)、莫可若貝胺(moclobemide)(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙芬醯胺(safinamide)、異羧吉得(isocarboxazid)(MARPLAN)、菸肼醯胺(NIAMID)、瑞沙吉林(rasagiline)(AZILECT)、異丙異菸肼(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、衣丙洛再得(iproclozide)、托氧酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、脫氧佩加寧(desoxypeganine)、野芸香素(亦稱為特列巴辛(telepathin)或巴那史多林(banasterine))、野芸香副鹼、林尼內酯(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)及巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)；
(xxv)蠅蕈鹼受體(特別是M1亞型)催動劑，譬如氯化胺甲醯甲膽鹼(DUVOID、URECHOLINE)、伊他美林(itameline)、毛果芸香鹼(SALAGEN)、NGX267、檳榔鹼、L-687306(Merck)、L-689660(Merck)、呋索碘銨(furtrethonium iodide)(FURAMON、FURANOL)、呋索銨(furtrethonium)苯磺酸鹽、呋索銨對-甲苯磺酸鹽、McN-A-343、氧震顫素、沙可美林(sabcomeline)、AC-90222(Acadia醫藥)及卡巴可(carbachol)(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)；
(xxvi)神經保護藥物，譬如2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-酮肟、脫莫提雷斯(desmoteplase)、安那提邦(anatibant)、蝦青素、神經肽NAP(例如AL-108與AL-208；兩者均為Allon治療劑)、神經史托(neurostrol)、佩蘭配臬(perampenel)、依斯普尼可林(ispronicline)、酒石酸雙(4-β-D-哌喃葡糖基氧基苄基)-2-β-D-哌喃葡糖基-2-異丁酯(亦稱為指洛新(dactylorhin)B或DHB)、弗莫巴汀(formobactin)、札利普洛墊(xaliproden)(XAPRILA)、乳胱胺酸、代美玻林(dimeboline)鹽酸鹽(DIMEBON)、代蘇吩通(disufenton)(CEROVIVE)、阿蘭迪克(arundic)酸(ONO-2506、PROGLIA、CEREACT)、胞二磷膽鹼(亦稱為胞嘧啶核苷5'-二磷醯膽鹼)、也達拉逢(edaravone)(RADICUT)、AEOL-10113與AEOL-10150(兩者均為Aeolus醫藥)、AGY-94806(亦稱為SA-450與Msc-1)、粒性細胞-菌落刺激因子(亦稱為AX-200)、BAY-38-7271(亦稱為KN-387271；Bayer AG)、安克洛酶(ancrod)(VIPRINEX、ARWIN)、DP-b99(D-Pharm公司)、HF-0220(17-β-羥基表雄甾酮；Newron醫藥)、HF-0420(亦稱為寡特羅平(oligotropin))、吡哆醛5'-磷酸鹽(亦稱為MC-1)、微纖溶酶、S-18986、皮可洛坐坦(piclozotan)、NP031112、塔可利馬斯(tacrolimus)、L-絲胺醯基-L-甲硫丁胺醯基-L-丙胺醯基-L-離胺醯基-L-麩胺醯基-甘胺醯基-L-纈胺酸、AC-184897(Acadia醫藥)、ADNF-14(國家衛生研究所)、氮氧化二苯乙烯薁、SUN-N8075(Daiichi Suntory生物醫學研究)及唑那巴臬(zonampanel)；
(xxvii)菸鹼酸受體催動劑，譬如表巴提素、ABT-089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)、EVP-6124、R3487(亦稱為MEM3454；Roche/Memory醫藥)、R4996(亦稱為MEM63908；Roche/Memory醫藥)、TC-4959與TC-5619(兩者均為Targacept)及RJR-2403；
(xxviii)正腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝取抑制劑，譬如阿托莫西汀(atomoxetine)(STRATTERA)、多慮平(doxepin)(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、諾三替林(nortriptyline)(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、胺氧平(amoxapine)(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、瑞玻西汀(reboxetine)(EDRONAX、VESTRA)、威氧(viloxazine)(VIVALAN)、馬普洛替林(maprotiline)(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、丁胺苯丙酮(WELLBUTRIN)及拉達沙吩(radaxafine)；
(xxix)其他PDE9抑制劑，譬如BAY 73-6691(Bayer AG)，以及在美國專利公報案號US2003/0195205,US2004/0220186,US2006/0111372,US2006/0106035及USSN 12/118,062(2008年5月9日提出申請)中所揭示者；
(xxx)其他磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包括(a) PDE1抑制劑(例如長春波西亭(vinpocetine)(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)，及在美國專利6,235,742中所揭示者，(b)PDE2抑制劑(例如赤蘚式-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY 60-7550，及在美國專利6,174,884中所述者)，(c)PDE4抑制劑(例如羅利普蘭(rolipram)、Ro 20-1724、艾布迪拉特(ibudilast)(KETAS)、皮可米拉特(piclamilast)(亦稱為RP73401)、CDP840、西若米拉斯特(cilomilast)(ARIFLO)、洛弗拉斯特(roflumilast)、托非米拉斯特(tofimilast)、歐列米拉特(oglemilast)(亦稱為GRC 3886)、帖妥米拉特(tetomilast)(亦稱為OPC-6535)、里利米發特(lirimifast)、茶鹼(UNIPHYL、THEOLAIR)、阿洛非林(arofylline)(亦稱為LAS-31025)、多索非林(doxofylline)、RPR-122818或美仙布林(mesembrine))，及(d)PDE5抑制劑(例如席墊那費(sildenafil)(VIAGRA、REVATIO)、塔達拉費(tadalafil)(CIALIS)、閥墊那費(vardenafil)(LEVITRA、VIVANZA)、烏墊那費(udenafil)、阿凡那非(avanafil)、二吡達莫(dipyridamole)(PERSANTINE)、E-4010、E-4021、E-8010、札普那斯特(zaprinast)、PF-489791(Pfizer)、UK-357903(Pfizer)、DA-8159，以及在國際專利申請案WO2002/020521,WO2005/049616,WO2006/120552,WO2006/126081,WO2006/126082,WO2006/126083及WO2007/122466中所揭示者)；
(xxxi)喹啉類，譬如奎寧(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽及葡萄糖酸鹽)、氯喹(chloroquine)、甲基氯喹、羥氯喹(PLAQUENIL)、甲氟喹(LARIAM)及胺酚(amodiaquine)(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)；
(xxxii)β-分泌酶抑制劑，譬如WY-25105、(+)-吩絲胺酸(phenserine)酒石酸鹽(POSIPHEN)、LSN-2434074(亦稱為LY-2434074)、PNU-33312、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2 -乙醯基-D-精胺醯基L-精胺酸)、洛西制菌素(loxistatin)(亦稱為E64d)及CA074Me；
(xxxiii)γ-分泌酶抑制劑，譬如LY-411575(Lilly)、LY-685458(Lilly)、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-N-[2-乙基-1(S)-(羥甲基)丁基]苯磺醯胺；
(xxxiv)血清素(5-羥色胺) 1A(5-HT1A )受體拮抗劑，譬如史皮普酮(spiperone)、左旋-品多羅(pindolol)、BMY 7378、NAD-299、S(-)-UH-301、NAN 190、WAY 100635、列可坐坦(lecozotan)(亦稱為SRA-333；Wyeth)；
(xxxv)血清素(5-羥色胺)4(5-HT4 )受體催動劑，譬如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羥色胺) 6(5-HT6 )受體拮抗劑，譬如米安斯林(mianserin)(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫吉平(methiothepin)(亦稱為美提替平(metitepine))、利坦絲胺酸(ritanserin)、ALX-1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(亦稱為SGS518；Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、RO 43-68544、Ro 63-0563、RO 65-7199、Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)及PRX-07034(Epix)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再攝取抑制劑，譬如阿拉丙雷特(alaproclate)、西塔洛蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、約西塔洛蘭(escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、可洛米胺(clomipramine)(ANAFRANIL)、杜奧西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、芬弗拉胺(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伯斯胺(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達平(indalpine)、米那西普蘭(milnacipran)(IXEL)、帕西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、色他林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、搓唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、溫拉發辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、吉美利定(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、必西發定(bicifadine)、脫文拉發辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布索吩辛(brasofensine)及提索吩辛(tesofensine)；
(xxxviii)營養因子，譬如神經生長因子(NGF)、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養素-3(NT-3)、心臟營養素-1、腦部-衍生之神經營養因子(BDNF)、神經胚素、鎳紋石與神經膠質-衍生之神經營養因子(GDNF)，及會刺激營養因子生產之藥劑，譬如丙戊非林(propentofylline)、艾地苯醌(idebenone)、PYM50028(COGANE；植物醫藥(Phytopharm))及AIT-082(NEOTROFIN)；
及其類似物。
本發明亦包括在哺乳動物中抑制PDE9之方法，其包括對需要此種抑制之哺乳動物投予PDE9抑制量之：(a)式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽；或(b)醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，在藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑中；單獨或併用如上述之第二種藥劑。
本發明亦包括在哺乳動物中治療藉由PDE9抑制所媒介症狀之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之：(a)式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽；或(b)醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，在藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑中；單獨或併用上述之第二種藥劑。
可藉由本發明之方法治療、控制或預防之症狀，係包括與神經變性有關聯之疾病及病症，譬如：Alexander疾病、ALP疾病、阿耳滋海默氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS；亦稱為Lou Gehrig氏疾病或運動神經元疾病)、失調毛細管擴張、Batten疾病(亦稱為Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten疾病)、平斯旺勾氏癡呆(皮質下動脈硬化腦病)、兩極病症、牛海綿狀腦病(BSE)、Canavan疾病、化學療法所引致之癡呆症、Cockayne徵候簇、腎上腺基底變性、Creutzfeldt-Jakob疾病、抑鬱、Down氏徵候簇、額顳葉退化症(包括額骨與顳骨癡呆症、字義癡呆症及進行性非流暢型失語症)、Gerstmann-Strassler-Scheinker疾病、青光眼、亨丁頓氏病(舞蹈病)、與HIV有關聯之癡呆症、運動過強、Kennedy氏疾病、Korsakoff氏徵候簇(健忘性虛構徵候簇)、Krabbe氏疾病、Lewy氏體癡呆症、語言障礙進行性失語症、Machado-Joseph疾病(脊髓與小腦失調症類型3)、多發性硬化、多發性系統萎縮(橄欖體橋腦小腦萎縮)、重症肌無力、巴金生氏病、Pelizaeus-Merzbacher疾病、Pick氏病、初老期癡呆症(溫和認知力減弱)、原發性側索硬化、原發進行性失語症、輻射引致之癡呆症、Refsum氏疾病(植烷酸儲存疾病)、Sandhoff疾病、Schilder氏疾病、精神分裂症、字義癡呆症、老年癡呆症、Shy-Drager徵候簇、脊髓與小腦失調症、脊髓性肌肉萎縮症、Steele-Richardson-Olszewski疾病(進行性核上麻痺)、脊髓癆、遲發運動困難、血管澱粉樣變性病及血管癡呆症(多梗塞癡呆症)。
神經變性疾病或病症較佳為阿耳滋海默氏病。
可藉由本發明方法治療或控制之與PDE9有關聯之其他症狀與病症，係包括泌尿生殖器系統之病症，譬如性機能障礙、注意力不足病症(ADD)、注意力不足活動過度病症(ADHD)、糖尿病，心血管病症或疾病，譬如系統性高血壓、肺高血壓、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥瘤硬化、中風、血栓形成、降低之血管不閉合之症狀(例如經皮經管腔冠狀血管造形術後)、末梢血管疾病，腎病、絞痛(包括安定、不安定及變異型(Prinzmetal)絞痛)及其中經改善之血流會導致經改善末端器官功能之任何症狀。
本發明亦關於在患有對腦部、脊髓或末梢神經之外傷性或非外傷性損傷之病患中促進神經修復與功能性恢復之方法。外傷性腦部傷害包括密閉頭部傷害(其中頭顱並未破碎)與開放或穿透頭部傷害(其中物體係貫穿頭顱且突破硬膜)，其中突然外傷(例如意外事故、掉落、攻擊)係藉由撕裂、拉伸、瘀傷或腫脹造成對腦部組織之傷害。非外傷性腦部傷害之原因包括動脈瘤、中風、腦膜炎、由於缺氧症所致之氧喪失、缺氧或絕血、腦部腫瘤、感染(例如腦炎)、中毒、物質濫用等。本發明可用於治療由於腦部傷害以及神經變性疾病與病症所造成之認知力減弱與認知機能障礙。
本發明亦關於在哺乳動物包括人類中預防上述症狀之方法，其包括以下步驟，對該哺乳動物投予一數量之：(a)式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽；或(b)醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，在藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑中；單獨或併用如上文所述之第二種藥劑，作為經設計以預防該症狀之適當劑量服用法之一部份。
本發明亦關於增強認知力與改善認知力不足之方法，包括在認知、專注、學習、記憶、傳達、推理及問題解決上之不足。
適當劑量服用法、所投予各劑量之量及在化合物劑量間之間隔，於其他考量之中，係依被使用之本發明式(I)化合物、被使用之醫藥組合物類型、被治療病患之特徵及欲被治療症狀之類型與嚴重性而定。一般而言，關於式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之有效劑量係在每天約0.1毫克至約3,500毫克之範圍內。對於具有身體質量為約70公斤之正常成年人類，在每公斤身體質量約0.01毫克至約50毫克範圍內之劑量典型上係為足夠，且較佳為每公斤約0.2至2.5毫克，在每日單一或分離劑量中。投藥可在單一(例如每日一次)或多劑量中或經由恒定灌注。
於一般劑量範圍內之一些變化性可能需要，依被治療病患之年齡與質量、所意欲之投藥途徑、被投予之特定化合物等而定。對特定哺乳動物病患之劑量範圍與最適宜劑量之測定，係在具有本發明揭示內容利益之熟練技術人員之能力內。
式(I)化合物可藉由多種習用投藥途徑投予，包括口腔、面頰、舌下、眼睛、局部(例如經皮)、非經腸(例如靜脈內、肌內或皮下)、直腸、腦池內、陰道內、腹膜腔內、膀胱內、區域(例如粉末、軟膏或液滴)、鼻及/或吸入劑型，或使用"急驟"配方，意即允許藥物溶解於嘴巴中，無需使用水。正如熟諳此藝者所明瞭，適當劑量服用法、所投予各劑量之量及在化合物劑量間之間隔，係依被使用之式(I)化合物或其前體藥物、被使用之醫藥組合物類型、被治療病患之特徵及/或被治療症狀之嚴重性而定。
以某數量之活性成份製備各種醫藥組合物之方法係為已知，或為熟諳此藝者在明白此揭示內容之後所明瞭。參閱，例如Remington氏醫藥科學,Mack出版公司(Easton,PA),第19版(1995)。
關於此種組合物之適當醫藥載劑、媒劑及稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。藉由將本發明化合物與藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑合併所形成之醫藥組合物係容易地以多種劑型投予，譬如片劑、粉末、錠劑、糖漿、可注射溶液等。
供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，係將活性化合物與至少一種惰性習用醫藥賦形劑(或載劑)互混，譬如檸檬酸鈉、碳酸鈣或磷酸二鈣，或(a)填料或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇及矽酸；(b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉；(e)溶解阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如四級銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如高嶺土與膨土；及/或(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊與片劑之情況中，此劑型可進一步包含緩衝劑。
固體劑型可被調配成經修正之釋出與搏動釋出劑型，含有賦形劑，譬如上文關於立即釋出劑型所詳述者，伴隨著充作釋出速率改變劑之其他賦形劑，此等係被塗覆在裝置之本體上及/或被加入其中。釋出速率改變劑包括但不限於羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素醋酸酯、聚氧化乙烯、三仙膠(xanthan gum)、甲基丙烯酸銨共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、纖維素醋酸酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。經修正之釋出與搏動釋出劑型可含有一種釋出速率改變賦形劑或其組合。
本發明之醫藥組合物可進一步包含快速分散或溶解劑量配方(FDDF)。如本文中所使用以描述FDDF之分散或溶解術語係依被使用藥物之溶解度而定，意即在藥物為不溶性之情況中，可製成快速分散劑型，而在藥物為可溶性之情況中，可製成快速溶解劑型。
類似型式之固體組合物亦可在軟或硬充填明膠膠囊中被採用作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
固體劑型，譬如片劑、糖衣錠、膠囊及顆粒，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層及一般熟諳此藝者所習知之其他塗層。其亦可包含遮光劑，且亦可為組合物，以致其係以延遲、持續或控制方式釋出活性化合物。可採用之包埋組合物之實例為聚合體物質與蠟類。活性化合物亦可呈微包覆形式，若適當則具有一或多種上文所提及之賦形劑。
供口服投藥之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，譬如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻種子油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，或此等物質之混合物等。
除了活性化合物以外，醫藥組合物可進一步包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠，或此等物質之混合物等。亦可加入增甜劑、矯味劑及芳香劑。
本發明之醫藥組合物可進一步包含佐劑，譬如防腐、潤濕、乳化及分散劑。本發明組合物之微生物污染之防止可以各種抗細菌與抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、花楸酸等。亦可能期望加入等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。可注射醫藥組合物之長期吸收可藉由能夠延遲吸收藥劑之使用所影響，例如單硬脂酸鋁與明膠。
對非經腸投藥而言，可採用在芝麻或花生油中之溶液、丙二醇水溶液，或在無菌水溶液中。若必要，則此種水溶液應經適當地緩衝，且液體稀釋劑係首先以足夠鹽水或葡萄糖賦予等滲性。此等水溶液係特別適合靜脈內、肌內、皮下及腹膜腔內投藥。關於此點，所採用之無菌水性媒質全部均容易地藉由熟諳此藝者所已知之標準技術取得。
對於鼻內投藥或藉吸入之投藥，式(I)化合物可合宜地以來自被病患擠壓或泵送之泵噴霧劑容器之溶液或懸浮液形式，或以來自加壓容器或霧化罐之氣溶膠噴霧呈現形式傳輸，並利用適當推進劑，例如二氧化碳、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其他適當氣體。在加壓氣溶膠之情況中，可經由提供閥門，決定劑量單位，以傳輸經計量之量。加壓容器或霧化罐可含有本發明化合物之溶液或懸浮液。供使用於吸入器或吹入器中之膠囊與藥筒(例如製自明膠)可經調配，含有一或多種本發明化合物與適當粉末基料(譬如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
本發明之醫藥組合物亦可經設計，供獸醫用途上之治療，其中本發明化合物或其獸醫上可接受之鹽或其獸醫上可接受之溶劑合物或前體藥物，係以適當可接受之配方，根據一般獸醫實務投藥，且獸醫業者將決定對特定動物為最適當之服藥使用法與投藥途徑。
一般而言，式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可根據下文圖式與實例中所揭示之舉例途徑，以及藉由一般熟諳此藝者所已知或在明白本發明揭示內容後所明瞭之其他習用製備程序製成。此等方法係構成本發明之進一步方面。
關於圖式與實例中所述反應之一些起始化合物係按本文中所示製成。所有其他起始化合物可得自一般商業來源，譬如Sigma-Aldrich公司,St. Louis,MO。
除非另有指明，否則下列實驗縮寫具有表1中所指示之意義：
於本發明圖式與實例中所揭示之方法係僅欲供舉例說明本發明之目的，而非欲被解釋為對其之限制。
 實驗程序
實驗係通常在惰性大氣(氮或氬)下進行，特別是在採用氧-或水份-敏感性試劑或中間物之情況中。一般係使用市購溶劑與試劑，而無需進一步純化，在適當情況下，包括無水溶劑(通常為得自Aldrich化學公司(Milwaukee,WI)之Sure-SealTM 產物)。質量光譜法數據係從液相層析法-質量光譜法(LCMS)或大氣壓力化學電離(APCI)儀器配置作報告。關於核磁共振(NMR)數據之化學位移係參考得自所採用經氘化溶劑之殘留吸收峰或參考四甲基矽烷標準物，以每百萬份之份數(ppm,δ)表示。
實例1 6-{(1R)-1-[3-(4-甲基吡啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　甲烷磺酸(1S)-1-[4-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙酯(C5 )之製備
A.　5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(C1)之製備.　於四氫-2H-哌喃-4-基肼二鹽酸鹽(參閱R.R. Ranatunge等人,J. Med. Chem. 2004,47 ,2180-2193)(43克，228毫莫耳)在EtOH(300毫升)中之溶液內，慢慢添加乙醇鈉(32.6克，479毫莫耳)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。然後，將反應混合物轉移至(乙氧基亞甲基)丙二腈(27.8克，228毫莫耳)在EtOH(300毫升)中之溶液內。於室溫下攪拌30分鐘後，將反應物在回流下加熱2小時。接著，使其冷卻至室溫，且於真空中濃縮，獲得C1 ，為橘色固體，將其使用在下一步驟，無需純化。
B.　5-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(C2 )之製備.　將C1 (<228毫莫耳)在EtOH(300毫升)中之溶液以35%過氧化氫水溶液(100毫升)，接著以濃氨水溶液(300毫升)處理。將反應混合物於室溫下攪拌48小時，然後，以飽和硫代硫酸鈉水溶液(800毫升)使反應淬滅。在真空中移除大部份EtOH，提供固體，將其藉過濾單離，並以水(2 x 200毫升)與乙醚(2 x 150毫升)洗滌，提供C2 ，為固體。產量：31克，147毫莫耳，64%，歷經2個步驟。MS(APCI)m/z 211.2(M+1).1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.70(m,2H),1.93(m,2H),3.40(m,2H),3.95(dd,J=11.1,3.2Hz,2H),4.26(m,1H),6.24(m,2H),6.67(br s,1H),7.20(br s,1H),7.66(s,1H)。
C.　(1S)-2-([4-胺甲醯基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}-1-甲基-2-酮基醋酸乙酯(C3 )之製備.　將(1S)-2-氯基-1-甲基-2-酮基醋酸乙酯(30克，199毫莫耳)添加至C2 (38.1克，181毫莫耳)在無水二氧陸圜(1000毫升)中之懸浮液內。將混合物於回流下加熱2小時，然後在真空中濃縮，提供C3 ，將其使用於下一步驟，無需純化。
D.　6-[(1S)-1-羥乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶4-酮(C4 )之製備.　將C3 (<181毫莫耳)在水(700毫升)中之懸浮液以無水碳酸鉀(100克)處理。將混合物於45℃下加熱約18小時，然後以醋酸中和，並以氯仿(4 x 1升)萃取。將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，並在真空中移除溶劑，提供C4 ，為灰白色固體。產量：43.1克，163毫莫耳，90%，歷經2個步驟。LCMS m/z 265.2(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.67(d,J=6.6Hz,3H),1.92(br d,J=13Hz,2H),2.39(m,2H),3.62(br dd,表觀br t,J=12,12Hz,2H),4.15(br dd,J=11.7,4Hz,2H),4.84(tt,J=11.6,4.3Hz,1H),4.90(q,J=6.7Hz,1H),8.08(s,1H),10.65(br s,1H)。
E.　化合物C5 之製備.　將C4 (20.0克，75.7毫莫耳)在二氯甲烷(400毫升)中之溶液以三乙胺(15.8毫升，113毫莫耳)處理，冷卻至0℃，並攪拌30分鐘。將氯化甲烷磺醯(99%，5.92毫升，75.7毫莫耳)逐滴添加至冷反應物中，使其溫熱至室溫，歷經接著18小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化(梯度液：0%至5% MeOH在二氯甲烷中)。混合溶離份之再層析係提供另外之產物，獲得C5 ，為固體。總產量：10.6克，31.0毫莫耳，41%。LCMS m/z 341.1(M-1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.86(d,J=6.6Hz,3H),1.93(br d,J=12Hz,2H),2.39(m,2H),3.23(s,3H),3.61(ddd,表觀td,J=12,12,2.1Hz,2H),4.16(br dd,J=11.4,3.5Hz,2H),4.86(tt,J=11.7,4.2Hz,1H),5.70(q,J=6.7Hz,1H),8.08(s,1H)。
步驟2. 　2-一氮四圜-3-基-4-甲基吡啶(C9 )之製備
A.　3-[(甲磺醯基)氧基]一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C6 )之製備.　將3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(97%，5.0克，28毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液以三乙胺(7.8毫升，56毫莫耳)處理，並冷卻至0℃。將氯化甲烷磺醯(2.28毫升，29.3毫莫耳)在二氯甲烷中之溶液逐滴添加至冷反應物中，使其在0℃下保持2小時，然後，使其溫熱至室溫，歷經接著18小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物溶於醚中，及過濾。使濾液在真空中濃縮，並使殘留物經由矽膠層析純化(溶離劑：5:1庚烷：EtOAc，接著為2:1庚烷：EtOAc)，提供C6 ，為固體。產量：6.5克，26.0毫莫耳，93%。LCMS m/z 503.1(2M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.44(s,9H),3.06(s,3H),4.09(ddd,J=10.4,4.2,1.2,2H),4.27(ddd,J=10.4,6.6,1.2Hz,2H),5.19(tt,J=6.6,4.2Hz,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ28.23,38.33,56.45(br),67.25,80.29,155.80。
B.　3-碘基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C7 )之製備.　將碘化鉀(12.9克，77.7毫莫耳)與C6 (6.5克，26.0毫莫耳)在DMF(40毫升)中合併。將反應混合物於110℃下攪拌16小時，然後在真空中濃縮，以水稀釋，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。過濾，並於真空中移除溶劑，獲得殘留物，使其藉矽膠層析純化(溶離劑：4:1庚烷：EtOAc)，獲得C7 ，為固體。產量：6.2克，21.9毫莫耳，84%。LCMS m/z 284.0(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.43(s,9H),4.28(m,2H),4.46(m,1H),4.64(m,2H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ2.57,28.27,61.49,80.09,155.52。
C.　3-(4-甲基吡啶-2-基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C8 )之製備.　將1,2-二溴乙烷(98%，0.031毫升，0.35毫莫耳)添加至鋅粉(98%，354毫克，5.3毫莫耳)在THF(15毫升)中之懸浮液內，並將反應混合物加熱至回流，歷經1小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以氯化三甲基矽烷(99%，0.045毫升，0.35毫莫耳)處理，且攪拌1小時。此時，逐滴添加C7 (1.0克，3.53毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。將反應物在60℃下攪拌1小時，並冷卻至室溫，添加2-溴基-4-甲基吡啶(97%，0.486毫升，4.2毫莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(99%，82.9毫克，0.071毫莫耳)，且將混合物於回流下加熱1小時，然後在室溫下攪拌約18小時。使反應物經過Celite(矽藻土)過濾，並使濾液濃縮，然後以EtOAc與飽和碳酸鈉水溶液處理。藉過濾移除所形成之沉澱物，且以EtOAc洗滌濾餅。將合併之濾液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化(梯度液：1:4至1:1 EtOAc：庚烷)，提供C8 ，為固體。產量：245毫克，0.987毫莫耳，28%。LCMS m/z 249.2(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.44(s,9H),2.33(s,3H),3.82(tt,J=8.9,6.0Hz,1H),4.13(m,2H),4.28(dd,表觀t,J=8.7,8.7Hz,2H),6.98(d,J=5.0Hz,1H),7.05(s,1H),8.43(d,J=5.0Hz,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ20.96,28.36,34.90,54.6(vbr),79.30,122.46,122.88,147.67,149.30,156.38,160.64。
D.　化合物C9 之製備.　將化合物C8 (124毫克，0.50毫莫耳)與二氯甲烷(2毫升)混合，並以三氟醋酸(1毫升)處理。將反應混合物於室溫下攪拌約18小時，然後在真空中濃縮，獲得化合物C9 ，將其使用於下一步驟，無需純化，假定為定量轉化。LCMS m/z 149.1(M+1)。
步驟3. 　標題化合物1 之合成.　將化合物C5 (114毫克，0.333毫莫耳)與化合物C9 (74.1毫克，0.50毫莫耳)在乙腈(2毫升)與甲苯(2毫升)中合併，且以三乙胺(0.116毫升，0.83毫莫耳)處理。將反應混合物加熱至90℃，歷經5小時，然後冷卻，並於真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化(溶離劑：100:1氯仿：MeOH)，提供化合物1 ，為固體。產量：92毫克，0.23毫莫耳，69%。LCMS m/z 395.1(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.91(m,2H),2.34(s,3H),2.37(m,2H),3.44(dd,表觀t,J=7,7Hz,1H),3.60(m,4H),3.77(m,3H),4.14(br d,J=11.6Hz,2H),4.83(tt,J=11.6,4.2Hz,1H),6.99(d,J=5.0Hz,1H),7.03(s,1H),8.06(s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H)。
實例2
6-[環丙基(3-苯氧基一氮四圜-1-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　6-[氯基(環丙基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C13 )之製備
A.　6-(二甲氧基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C10 )之製備.將二甲氧基醋酸甲酯(19.9克，148毫莫耳)和化合物C2 (15.6克，74.2毫莫耳)與分子篩(16克)合併，並將混合物以第三-丁醇鉀在THF中之溶液(1.0M，150毫升，150毫莫耳)處理。將反應混合物加熱至回流，歷經約18小時；然後，將其過濾，且將所收集之固體以另外之THF沖洗。以醋酸使合併之濾液中和，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：5% MeOH在氯仿中)，獲得C10 ，為白色固體。產量：9.8克，33毫莫耳，44%。MS(APCI) m/z 295.2(M+1).1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.91(br d,J=10.5Hz,2H),2.38(m,2H),3.48(s,6H),3.60(dd,J=11,12,2H),4.14(br d,J=11Hz,2H),4.90(m,1H),5.22(s,1H),8.10(s,1H),9.52(br s,1H)。
B.　羥基[4-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲烷磺酸(C11 )之製備.將化合物C10 (1.0克，3.4毫莫耳)與鹽酸水溶液(1N，10毫升)及THF(10毫升)合併，且以對-甲苯磺酸單水合物(646毫克，3.40毫莫耳)處理。將反應混合物加熱至67℃，歷經16小時，於此段時間，其變成淡黃色溶液。使其冷卻至室溫，且以1N氫氧化鈉水溶液調整至pH 7。添加亞硫酸氫鈉(707毫克，6.79毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，於真空中移除溶劑，接著與EtOH共沸三次，提供粗製C11 ，為灰白色固體，其仍然含有過量亞硫酸氫鈉與等量之對-甲苯磺酸，鈉鹽。將此粗製物質使用於下一反應。回收：2.9克，假定為定量。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),僅產物吸收峰：δ1.84(m,2H),2.11(m,2H),3.54(br dd,表觀t,J=12,12Hz,2H),3.98(br dd,J=11.3,4Hz,2H),4.38(br s,1H),4.88(m,1H),4.93(br s,1H),6.78(br s,1H),8.08(s,1H)。
C.　6-[環丙基(羥基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C12 )之製備.　將得自前一步驟之粗製C11 (1.45克，<1.7毫莫耳)在THF(10毫升)中配成漿液，並以環丙基溴化鎂在THF中之溶液(0.50M，33.9毫升，17毫莫耳)分次處理。發現稍微放熱，且反應物變成黃色；將其加熱至回流，歷經16小時，然後冷卻至室溫，並以氯化銨水溶液(3M，20毫升)使反應淬滅{注意：放熱及氣體釋出}。將混合物於室溫下攪拌1小時，然後以二氯甲烷萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物經由矽膠層析純化(梯度液：二氯甲烷至2.5% MeOH在二氯甲烷中)，提供C12 ，為淡黃色固體/膠質，被外來環丙基物質污染，如藉由1 H MR評估。將此物質取至下一步驟。產量：252毫克，<0.87毫莫耳，<51%。LCMS m/z 289.3(M-1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),僅產物吸收峰：δ0.56(m,4H),1.24(m,1H),1.90(m,2H),2.36(dddd,J=12,12,12,4.6Hz,2H),3.58(dd,J=12,12Hz,2H),4.12(br dd,J=11.7,4Hz,2H),4.17(d,J=7.0Hz,1H),4.81(tt,J=11.6,4.2Hz,1H),8.04(s,1H)。
D.　化合物C13 之製備.　將C12 (252毫克，<0.87毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液以三乙胺(0.18毫升，1.3毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.08毫升，1.0毫莫耳)處理，並將其在室溫下攪拌16小時。然後，將反應物倒入水中，且以二氯甲烷萃取混合物。將合併之有機層以水洗滌兩次，以1N鹽酸水溶液一次，及以飽和碳酸氫鈉水溶液一次，接著，以硫酸鎂脫水乾燥。過濾，並於減壓下移除溶劑，提供殘留物，使其藉矽膠層析純化(梯度液：二氯甲烷至1.5% MeOH在二氯甲烷中)，提供C13 ，為淡黃色膠質。產量：100毫克，0.32毫莫耳，19%，歷經三個步驟。LCMS m/z 309.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ0.68(m,2H),0.79(m,1H),0.93(m,1H),1.74(m,1H),1.95(m,2H),2.40(m,2H),3.62(br dd,J=12,12Hz,2H),4.16(br d,J=12Hz,2H),4.21(d,J=9.5Hz,1H),4.86(tt,J=11.7,4.2Hz,1H),8.12(s,1H),11.00(br s,1H)。
步驟2. 　標題化合物2 之合成.　將化合物C13 (100毫克，0.32毫莫耳)、3-苯氧基一氮四圜(75.6毫克，0.407毫莫耳)及三乙胺(0.102毫升，0.732毫莫耳)在乙腈(3毫升)中合併，且加熱至回流，歷經16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入水中。將所形成之混合物以二氯甲烷萃取兩次，且將有機層以水，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮；經由矽膠層析純化(溶離劑2.5% MeOH在二氯甲烷中)，獲得化合物2 。產量：27毫克，0.064毫莫耳，20%。LCMS m/z 422.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ0.46(m,2H),0.58(m,1H),0.77(m,1H),0.86(m,1H),1.93(m,2H),2.39(m,2H),2.63(d,J=8.9Hz,1H),3.19(dd,J=7.6,6.1Hz,1H),3.52(dd,J=7.9,6.0Hz,1H),3.61(m,2H),3.83(br dd,J=7,7Hz,1H),4.01(br dd,J=7,7Hz,1H),4.15(br dd,J=11.4,4Hz,2H),4.82(tt,J=11.8,4.2Hz,1H),4.85(m,1H),6.78(br,d,J=8.6Hz,2H),6.98(br t,J=7.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,7.4Hz,2H),8.07(S,1H),9.74(br s,1H)。
實例3 1-環丁基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　5-胺基-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲腈(C14 )之製備.使環丁基肼二鹽酸鹽(11.63克，73.12毫莫耳)在EtOH(110毫升)中之懸浮液於冰浴中冷卻，並以固體乙醇鈉(9.95克，146毫莫耳)分次處理45分鐘，同時保持反應混合物之內部溫度在大約0℃下。將混合物於冰浴下攪拌另外一小時，然後逐滴添加(乙氧基亞甲基)丙二腈(8.93克，73.1毫莫耳)在EtOH(70毫升)中之溶液，歷經約1.5小時，其速率為保持反應混合物之內部溫度在0℃與5℃之間。然後，使反應物溫熱至室溫，歷經約18小時，接著，將其在回流下加熱1.5小時。在冷卻至室溫後，於真空中移除溶劑，且使殘留物在EtOAc與水之間作分液處理。將水層以另外之EtOAc萃取兩次，並將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液於減壓下濃縮，提供粗製C14 ，將其使用於下一步驟，無需純化。產量：14.1克，>100%質量回收率。1 H NMR(300MHz,CDCL3 )δ1.9(m,2H),2.4(m,2H),2.65(m,2H),4.25(br s,2H),4.45(m,1H),7.5(s,1H)。
步驟2. 　5-胺基-1-環丁基-1H-吡唑-4-羧醯胺(C15 )之製備.使粗製C14 (14.1克，<73.12毫莫耳)在冰浴中冷卻，並以預冷卻(冰浴)之濃硫酸(55毫升)處理。移除冷卻浴，且將反應混合物攪拌，直到獲得溶液為止。於室溫下攪拌約18小時後，將反應混合物傾倒在冰上，使其本身於冰浴中冷卻，接著，藉由添加濃氫氧化銨水溶液調整至大約11-12之pH值。藉過濾收集所形成之沉澱物，且以水洗滌三次，然後以乙醚三次，提供C15 ，為黃色固體。產量：6.0克，33毫莫耳，45%，歷經兩個步驟。MS(APCI)m/z 181.2(M+1).1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.73(m,2H),2.27(m,2H),2.44(m,2H),4.68(m,1H),6.15(m,2H),6.6(br s,1H),7.2(br s,1H),7.68(s,1H)。
步驟3. 　(1S)-2-[(4-胺甲醯基-1-環丁基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1-甲基-2-酮基醋酸乙酯(C16 )之製備.　將(1S)-2-氯基-1-甲基-2-酮基醋酸乙酯(3.86毫升，30.5毫莫耳)慢慢添加至C15 (5.00克，27.7毫莫耳)在無水二氧陸圜(120毫升)中之冰冷懸浮液內。將混合物於111℃下加熱8小時，然後冷卻，並在室溫下攪拌約18小時。使反應物在真空中濃縮，提供C16 ，將其使用於下一步驟，無需純化。
步驟4. 　1-環丁基-6-[(1S)-1-羥乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C17 )之製備.　化合物C17 係根據關於實例1中之C4 合成之一般程序製成，惟使用C16 代替C3 。另外，於此情況中，使粗產物經由矽膠層析純化(溶離劑：50:1氯仿：MeOH)，獲得C17 ，為固體。產量：5.70克，24.3毫莫耳，87%。LCMS m/z 235.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.64(d,J=6.6Hz,3H),1.91(m,2H),2.44(m,2H),2.75(m,2H),4.26(br s,1H),4.89(q,J=6.6Hz,1H),5.25(m,1H),8.06(s,1H),11.07(br s,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ14.93,22.42,29.84,50.92,67.67,104.42,134.66,151.71,159.25,161.48。
步驟5. 　甲烷磺酸(1S)-1-(1-環丁基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酯(C18 )之製備.　化合物C18 係根據關於實例1中之C5 合成之一般程序製成，惟使用C17 代替C4 ，且層析純化係以氯仿中之0.5%至1% MeOH，而非二氯甲烷中之0%至5% MeOH進行，提供C18 ，為固體。產量：6.0克，19.2毫莫耳，79%。LCMS m/z 311.4(M-1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.85(d,J=6.6Hz,3H),1.93(m,2H),2.46(m,2H),2.78(m,2H),3.23(s,3H),5.29(m,1H),5.69(q,J=6.6Hz,1H),8.08(s,1H),11.65(br s,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ14.93,20.39,29.84,38.75,51.07,74.91,104.98,134.71,151.07,155.61,159.27。
步驟6. 　1-環丁基-6-[(1R)-1-(3-羥基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C19 )之製備.　使3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(2.50克，14.4毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升)中，並以三氟醋酸(3.7毫升，48毫莫耳)處理；將反應物在室溫下攪拌約18小時。於真空中移除溶劑，且將殘留物與乙腈(20毫升)及甲苯(20毫升)混合。然後添加經微細研磨之碳酸鉀(13.3克，96毫莫耳)，接著為化合物C18 (3.0克，9.6毫莫耳)，並將混合物加熱至90℃，歷經5小時。在冷卻至室溫後，使反應物於真空中濃縮，以水稀釋，且以二氯甲烷萃取。將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物經由矽膠層析純化(溶離劑：2% MeOH在氯仿中)，提供C19 ，為固體。產量：1.95克，6.74毫莫耳，70%。MS(APCI)m/z 287.9(M-1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.90(m,2H),2.44(m,2H),2.76(m,2H),3.17(br dd,J=7,4Hz,1H),3.28(br dd,J=7,4Hz,1H),3.58(m,3H),4.44(m,1H),5.28(m,1H),8.12(s,1H)。
步驟7. 　標題化合物3 之合成.　將2-氯基嘧啶(79.2毫克，0.691毫莫耳)、第三-丁醇鉀(163毫克，1.45毫莫耳)及化合物C19 (200毫克，0.691毫莫耳)在THF(5毫升)中合併，且將混合物於70℃下加熱8小時。使反應物冷卻至室溫，並在真空中濃縮；使殘留物於水與二氯甲烷之間作分液處理。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由矽膠層析純化(溶離劑：0.5%至1%。MeOH在氯仿中)，提供3 ，為固體。產量：109毫克，0.297毫莫耳，43%。LCMS m/z 368.4(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.38(v br s,3H),1.91(m,2H),2.45(m,2H),2.76(m,2H),3.32(v br s,1H),3.53(v br m,2H),3.97(v br s,2H),5.28(m,2H),6.99(t,J=4.9Hz,1H),8.07(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,2H)
實例4 1-異丙基-6-[1-(3-苯氧基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲腈(C20 )之製備.將(乙氧基亞甲基)丙二腈(12.83克，105毫莫耳)與異丙基肼鹽酸鹽(11.06克，100毫莫耳)在EtOH(250毫升)中合併。逐滴添加二異丙基乙胺(36.6毫升，210毫莫耳)，造成一部份反應混合物溫熱。將反應物於室溫下攪拌約18小時，然後，在真空中移除揮發性物質，並使所形成之黏稠黃色油溶於二氯甲烷中，且裝填至短矽膠管柱上。使管柱以二氯甲烷(約300毫升)，接著以EtOAc與己烷之1:1混合物(約750毫升)溶離，及在減壓下濃縮EtOAc：己烷溶離劑，提供C20 ，為淡黃色固體。產量：12.1克，80.6毫莫耳，81%。LCMS m/z 151.1(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.26(d,J=6.6Hz,6H),4.41(七重峰,J=6.5Hz,1H),6.52(br s,2H),7.53(s,1H)。
步驟2. 　5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-羧醯胺(C21 )之製備.將化合物C20 (4.0克，27毫莫耳)與濃硫酸(約10毫升)合併，且於室溫下攪拌2小時。然後，將反應物傾倒在冰上，以濃氫氧化銨水溶液調整至pH　9，並以二氯甲烷與THF之混合物萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提供C21 。產量：3.02克，18.0毫莫耳，67%。LCMS　m/z　169.3(M+1).　1 H　NMR(400MHz,CD3 OD)δ1.39(d,J=6.6Hz,6H),4.39(七重峰,J=6.6Hz,1H),7.69(s,1H)。
步驟3. 　5-[(2-溴基丙醯基)胺基]-1-異丙基-1H-吡唑-4-羧醯胺(C22 )之製備.　使化合物C21 (16.8克，100毫莫耳)溶於無水DMF(400毫升)與三乙胺(30.8毫升，221毫莫耳)之混合物中，並在冰浴中冷卻至0℃。逐滴添加溴化2-溴基丙醯(43.2克，200毫莫耳)，且將反應物於0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下2小時。接著，使反應混合物濃縮至約五分之一原先體積，並於EtOAc(800毫升)與2N鹽酸水溶液(800毫升)之間作分液處理。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(800毫升)、飽和氯化鈉水溶液(800毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，且在減壓下移除溶劑，提供C22 ，為橘色殘留物，將其使用於下一步驟，無需純化。
步驟4. 　6-(1-溴基乙基)-1-異丙基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C23 )之製備.　將對-甲苯磺酸單水合物(9.5克，50毫莫耳)添加至粗製C22 (得自前一步驟，<100毫莫耳)在無水甲苯(800毫升)中之懸浮液內，將燒瓶裝上Dean-Stark集氣瓶，並將混合物於回流下加熱16小時。然後，使反應物冷卻至室溫，且以EtOAc稀釋。將所形成之混合物以碳酸氫鈉水溶液，然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化(溶離劑：100:1氯仿：MeOH)，獲得C23 (被第二種成份污染)，為米黃色固體。產量：11.2克，<39.3毫莫耳，<39%，歷經兩個步驟。LCMS m/z 285.4(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )(僅主要成份)：δ1.45(d,J=6.7Hz,3H),1.46(d,J=6.7Hz,3H),1.99(d,J=6.8Hz,3H),4.96(七重峰,J=6.6Hz,1H),5.13(q,J=6.8Hz,1H),8.06(s,1H),12.36(br s,1H)。
步驟5. 　標題化合物4 之合成.　將3-苯氧基一氮四圜鹽酸鹽(260毫克，1.40毫莫耳)、C23 (200毫克，0.701毫莫耳)及碳酸鉀(290毫克，2.1毫莫耳)在乙腈(10毫升)中合併。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在回流下3小時。使反應物於真空中濃縮，以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物在矽膠上層析(溶離劑：200:1氯仿：MeOH)，提供4 。產量：149毫克，0.42毫莫耳，60%。MS(APCI) m/z 354.0(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.53(d,J=6.6Hz,6H),3.22(br dd,J=6,7Hz,1H),3.39(br dd,J=6.5,6.5Hz,1H),3.55(q,J=6.6Hz,1H),3.87(m,2H),4.83(m,1H),5.02(七重峰,J=6.6Hz,1H),6.77(d,J=7.7Hz,2H),6.97(m,1H),7.28(dd,J=8.5,7.5Hz,2H),8.06(s,1H),9.85(br s,1H)。
實例5 2-氟基-5-[(1-{1-[4-酮基-1-(四氫-2H-哌喃4-基) -4,5-二氫-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙基}一氮四圜-3-基)氧基]苯甲腈
步驟1. 　5-[(2-溴基丙醯基)胺基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(C24 )之製備.使C2 (5.0克，23.8毫莫耳)與三乙胺(3.65毫升，26.2毫莫耳)在無水DMF(50毫升)中之溶液於冰浴中冷卻，並以溴化2-溴基丙醯(5.4克，25毫莫耳)逐滴處理。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，並於環境溫度下攪拌另外2小時。將反應物在EtOAc(200毫升)與2N鹽酸水溶液(500毫升)之間作分液處理；將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液(400毫升)、飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，並濃縮濾液，提供粗製C24 ，為橘色殘留物，將其使用於下一步驟，無需純化。
步驟2. 　6-(1-溴基乙基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C25 )之製備.　將得自前一步驟之C24 (<23.8毫莫耳)在甲苯(100毫升)中之懸浮液以對-甲苯磺酸(2.3克，11.9毫莫耳)處理，並使用Dean-Stark集氣瓶加熱至回流，歷經6小時。然後，使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，且以碳酸氫鈉水溶液，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提供殘留物，使其藉矽膠層析純化(溶離劑：100:1氯仿：MeOH)。使所形成之黃橘色固體接受第二個矽膠管柱(溶離劑：100:1氯仿：MeOH)，提供C25 ，為黃色固體。產量：1.1克，3.36毫莫耳，14%，歷經兩個步驟。純度：85% LCMS。LCMS m/z 327.0,329.1，關於兩種溴同位素(M+1)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ1.92(m,2H),2.06(d,J=6.3Hz,3H),2.31(m,2H),3.63(m,2H),4.08(m,2H),4.94(m,1H),5.09(q,J=6.6Hz,1H),8.05(s,1H)。
步驟3. 　6-[1-(3-羥基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃4-基)-1,5-二氫4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C26 )之製備.　將3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(519毫克，3.00毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液以三氟醋酸(0.77毫升，10毫莫耳)處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌約18小時。添加另外之三氟醋酸(0.5毫升)，且將反應物攪拌另外3小時。在減壓下移除溶劑，並將乙腈(40毫升)添加至殘留物中，接著為固體碳酸鉀(2.76克，20毫莫耳)與C25 (654毫克，2.00毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後加熱至90℃，歷經3小時。使反應物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，及過濾；將殘留固體以另外之二氯甲烷洗滌。使合併之濾液在真空中濃縮，接著，使其接受矽膠層析(溶離劑：40:1至20:1氯仿：MeOH)，提供C26 。產量：368毫克，1.15毫莫耳，58%。MS(APCI) m/z 320.0(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.91(m,2H),2.38(dddd,表觀qd,J=12,12,12,4.6Hz,2H),3.17(br s,1H),3.28(br s,1H),3.52-3.68(m,5H),4.14(dd,J=11.3,3.6Hz,2H),4.46(m,1H),4.85(tt,J=11.6,4.2Hz,1H),8.10(s,1H)。
步驟4. 　甲烷磺酸1-{1-[4-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙基}一氮四圜-3-基酯(C27 )之製備.　將C26 (1.34克，4.20毫莫耳)在二氯甲烷(30毫升)中之溶液以三乙胺(1.17毫升，8.41毫莫耳)，然後以氯化甲烷磺醯(0.49毫升，6.3毫莫耳)逐滴處理。將反應物在室溫下攪拌約18小時，接著添加飽和碳酸鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取水層兩次。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化兩次(梯度液：0%至4% MeOH在二氯甲烷中)，獲得C27 ，為固體。產量：1.12克，2.82毫莫耳，67%。LCMS m/z 398.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.90(m,2H),2.29(m,2H),3.10(s,3H),3.39(dd,J=8.3,5.4Hz,1H),3.44(dd,J=8.4,5.3Hz,1H),3.62(m,3H),3.76(br dd,J=7.4,7.4Hz,1H),3.84(br dd,J=7.4,7.4Hz,1H),4.10(br d,J=11.6Hz,2H),4.97(tt,J=11.6,4.2Hz,1H),5.15(m,1H),8.03(s,1H)。
步驟5. 　標題化合物5 之合成.　將化合物C27 (50毫克，0.13毫莫耳)、2-氟基-5-羥基苯甲腈(34.5毫克，0.25毫莫耳)及碳酸鉀(52.2毫克，0.38毫莫耳)在乙腈(5毫升)中合併，且將混合物於回流下加熱約18小時。在真空中移除溶劑，提供殘留物，使其藉矽膠層析純化(梯度液：1%至3% MeOH在二氯甲烷中)，提供5 ，為固體。產量：19毫克，0.043毫莫耳，33%。LCMS m/z 439.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ1.37(d,J=6.6Hz,3H),1.89(m,2H),2.29(dddd,J=12,12,12,5Hz,2H),3.28(dd,J=8.3,5.4Hz,1H),3.35(m,1H),3.61(m,3H),3.86(br dd,J=7,7Hz,1H),3.92(br dd,J=7,7Hz,1H),4.09(br dd,J=11.6,3.7Hz,2H),4.90(m,被水吸收峰遮蔽，假定為1H),4.98(tt,J=11.6,4.3Hz,1H),7.19(m,2H),7.28(m,1H),8.03(s,1H)。
實例6 1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　甲烷磺酸(1S)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酯(C32 )之製備
A.　5-胺基-1-環戊基-1H-吡唑-4-甲腈(C28 )之製備.　使環戊基肼二鹽酸鹽(50.9克，0.294莫耳)在無水EtOH(640毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以乙醇鈉(40.0克，0.588莫耳)分次處理2小時。將混合物在0℃下攪拌45分鐘，然後以(乙氧基亞甲基)丙二腈(35.9克，0.294莫耳)在EtOH中之溶液逐滴處理1小時。於添加之後，將反應物在0℃下攪拌30分鐘，接著溫熱至室溫，歷經1小時。將混合物於回流下加熱2小時，冷卻至室溫，且在真空中濃縮，然後，將殘留物與水混合，且過濾所形成之懸浮液。將所收集之固體以水洗滌三次，接著以乙醚與己烷之1:1混合物三次，提供C28 ，為米黃色固體。產量：44.0克，0.250莫耳，85%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.69(m,2H),1.92(m,2H),2.06(m,4H),4.34(m,1H),7.50(s,1H)。
B.　5-胺基-1-環戊基-1H-吡唑-4-羧醯胺(C29 )之製備.於0℃下，將化合物C28 (44.0克，0.250莫耳)分次添加至濃硫酸(200毫升)中。在添加完成後，使反應混合物從0℃溫熱至室溫，並攪拌約18小時。將反應混合物傾倒在冰上，然後藉由添加濃氫氧化銨水溶液達到pH 9-10。將所形成之固體藉過濾收集，以水洗滌三次，接著以乙醚與己烷之1:1混合物洗滌三次，提供C29 ，為灰白色固體。產量：39.8克，0.205莫耳，82%。LCMS m/z 195.4(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.57(m,2H),1.80(m,4H),1.92(m,2H),4.52(m,1H),6.15(s,2H),6.61(br s,1H),7.15(br s,1H),7.62(s,1H)。
C.　(1S)-2-[(4-胺甲醯基-1-環戊基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1-甲基-2-酮基醋酸乙酯(C30 )之製備.將(1S)-2-氯基-1-甲基-2-酮基醋酸乙酯(12毫升，95毫莫耳)慢慢逐滴添加至C29 (16.4克，84.4毫莫耳)在無水1,4-二氧陸圜(200毫升)中之冰冷懸浮液內。於0℃下攪拌40分鐘後，將反應混合物在回流下加熱2小時。然後，使其冷卻至室溫，並於真空中濃縮，獲得C30 ，將其直接使用在下一步驟。
D.　1-環戊基-6-[(1S)-1-羥乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C31 )之製備.　使得自前一步驟之化合物C30 (假定為84.4毫莫耳)溶於水(200毫升)與THF(20毫升)之混合物中。在此溶液中添加碳酸鉀(60克，0.43莫耳)，並將所形成之混合物於50℃下加熱2天。使反應混合物冷卻至室溫，且以EtOAc(2 x 200毫升)萃取。將合併之有機萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提供C31 ，為黃褐色固體。產量：17.5克，70.5毫莫耳，84%，歷經2個步驟。LCMS m/z 249.4(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.41(d,J=6.6Hz,3H),1.67(m,2H),1.90(m,4H),2.06(m,2H),4.61(q,J=6.6Hz,1H),5.13(m,1H),8.02(s,1H)。
E.　C32 之製備.　將C31 (93%純度重量比，87.74克，328.6毫莫耳)在2-甲基四氫呋喃(408毫升)中之溶液以4-甲基嗎福啉(54.4毫升，495毫莫耳)處理，5分鐘後，接著為氯化甲烷磺醯(26.7毫升，345毫莫耳)。使反應物溫度保持在25與40℃之間，歷經3小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以移除嗎福啉鹽，並將濾餅以5-10份體積之2-甲基四氫呋喃洗滌。使濾液在真空中濃縮，然後藉矽膠層析純化(溶離劑：9:1 EtOAc：己烷)。合併純溶離份，且濃縮，獲得C32 ，為微黃色固體。產量：48.6克，149毫莫耳，45%。將混合溶離份合併，及濃縮，提供40克殘留物，使其藉由以甲基第三-丁基醚(100毫升)研製而純化，提供另外之C32 ，為白色固體。合併產量：79.5克，244毫莫耳，74%。LCMS m/z 325.1(M-1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.75(m,2H),1.86(d,J=6.8Hz,3H),1.99(m,2H),2.13(m,4H),3.23(s,3H),5.18(m,1H),5.70(q,J=6.7Hz,1H),8.07(s,1H),11.04(br s,1H)。
步驟2. 　2-一氮四圜-3-基嘧啶二甲烷磺酸鹽(C34 )之製備.
A.　3-嘧啶-2-基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C33 )之製備.將鋅粉(150.1克，2.30莫耳)與分子篩(50克)在反應燒瓶中合併，且於真空下經火焰乾燥10分鐘。一旦燒瓶已回復至室溫，即於其中添加THF(4升)，並添加1,2-二溴乙烷(24.4毫升，0.28莫耳)。將反應混合物加熱至50℃，歷經10分鐘，然後，使其回復至環境溫度，此時添加氯化三甲基矽烷(33.5毫升，0.264莫耳){注意：稍微地放熱}。將混合物在室溫下攪拌約18小時。緩慢添加C7 (500克，1.77莫耳)，歷經1.5小時，接著再攪拌18小時。於另一個燒瓶中，將2-溴基嘧啶(253克，1.59莫耳)與分子篩(85克)在THF(1.3升)中合併，且使混合物脫氣。將此混合物以肆(三苯膦)鈀(0)(32.7克，0.0283莫耳)處理，然後添加至含有得自C7 之反應混合物之燒瓶中。將反應物攪拌25小時，然後經過矽藻土過濾。使濾液在減壓下濃縮，接著於飽和碳酸鈉水溶液(2升)與EtOAc(2升)之間作分液處理。以EtOAc(2 x 2升)萃取水層，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所形成之黃色液體殘留物以甲基第三-丁基醚(500毫升)研製，並藉過濾移除沉澱物。濾液之部份濃縮會造成固體之沉澱作用；此時，使混合物在冰水浴中冷卻。過濾，然後提供固體，將其以最少量之冷甲基第三-丁基醚洗滌，獲得C33 ，為白色固體，將其直接取用至下一步驟中。產量：131克，0.557莫耳，31%。GCMS m/z 180([M-第三-丁基]+1)；136([M-BOC]+1).1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.45(s,9H),4.0(m,1H),4.3(m,4H),7.2(t,1H),8.75(d,2H)。
B.　化合物C34 之製備.　將甲烷磺酸(108.3毫升，1.67莫耳)添加至C33 (131克，0.557莫耳，得自前一步驟)在二氯甲烷：二氧陸圜(9:1比例，1升)中之冰冷溶液內。使混合物溫熱至室溫，歷經約18小時，並攪拌。將沉澱物過濾，且以甲基第三-丁基醚洗滌，提供C34 ，為白色固體。產量：180克，0.550莫耳，99%。LCMS m/z 136.2(M+1).1 H NMR(300MHz,D2 O)δ2.55(s,6H),4.33(m,5H),7.64(t,J=5.3Hz,1H),8.90(d,J=5.2Hz,2H).13 C NMR(75MHz,D2 O)δ36.47,38.53,49.98,121.63,158.08,164.37。
步驟3.　 標題化合物6 之合成.　將化合物C32 (35克，107毫莫耳)和C34 (38.62克，118毫莫耳)與乙腈(700毫升)混合，並將非均相反應混合物以三乙胺(134毫升，961毫莫耳)處理，且加熱至80℃，歷經3.5小時。反應物變得均勻及淡黃色。使產物在80-90℃之鍋溫下藉蒸餾濃縮，直到350-500毫升乙腈仍然存在為止。然後，當使其冷卻至室溫時，使其結晶。將混合物攪拌約18小時，接著過濾，獲得6 ，為固體。產量：21克，57.5毫莫耳，54%。關於在類似條件下製成，但經層析而非結晶之6 之試樣，產物之較少對掌異構物係藉由對掌性層析，使用Chiralpak AD-H管柱移除(5微米；2.1 x 25公分；流動相：70:30二氧化碳：MeOH；流率65克/分鐘)。化合物6 為第二個溶離之對掌異構物，滯留時間大約3.35分鐘。LCMS m/z 366.2(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.72(m,2H),1.97(m,2H),2.11(m,4H),3.58(m,2H),3.71(dd,J=7.1,7.1Hz,1H),3.79(m,2H),4.00(m,1H),5.16(m,1H),7.19(t,J=4.9Hz,1H),8.05(s,1H),8.72(d,J=5.0Hz,2H),9.86(br s,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ18.07,24.73,32.38,32.45,37.61,56.69,57.69,57.78,65.09,105.09,119.00,134.54,157.11,157.93,160.39,169.82(未發現一個芳族信號)。
實例7 6-[(1R)-1-(3-喹啉-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　2-一氮四圜-3-基喹啉(C37 )之製備.
A.　2-碘基喹啉(C35 )之製備.將2-氯喹啉(8.18克，50.0毫莫耳)、氯化三甲基矽烷(98%，6.48毫升，50.0毫莫耳)及碘化鈉(98%，15.3克，100毫莫耳)與丙腈(50毫升)混合，並於回流下加熱約18小時。然後，使反應物冷卻至室溫，且以氫氧化鈉水溶液(1N，25毫升)使反應淬滅。在以EtOAc萃取後，使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並於真空中濃縮。經由矽膠層析純化(梯度液：0-100%醋酸乙酯在庚烷中)，獲得C35 。產量：5.33克，20.9毫莫耳，42%。LCMS m/z 255.9(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.57(ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.75(m,4H),8.05(br d,J=8.5Hz,1H)。
B.　3-喹啉-2-基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C36 )之製備.　化合物C36 係根據關於實例1中之C8 合成之一般程序製成，惟使用C35 代替2-溴基4-甲基吡啶，且於添加鈀觸媒與C35 後，將反應物在50℃下攪拌18小時。純化係經由矽膠層析進行(梯度液0-100% EtOAc在庚烷中)，提供C36 。產量：1.05克，3.69毫莫耳，47%。LCMS m/z 285.1(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.48(s,9H),4.07(m,1H),4.30(dd,J=8.6,5.9Hz,2H),4.41(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.53(ddd,J=8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.72(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.81(br d,J=8.1Hz,1H),8.07(br d,J=8.5Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H)。
C.　C37 之製備.　將C36 (1.0克，3.5毫莫耳)在含甲醇鹽酸(1.25M，50毫升，62毫莫耳)中之溶液，於室溫下攪拌18小時。在產物使用6N氫氧化鈉水溶液轉化成自由態鹼後，使反應混合物於真空中濃縮，並以二氯甲烷萃取。在真空中移除溶劑，提供C37 。產量：310毫克，1.68毫莫耳，48%。LCMS m/z 185.2(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ3.80(dd,J=8.0,8.0Hz,2H),3.91(dd,J=7.4,7.4Hz,2H),4.16(m,1H),7.54(d,1=8.3Hz,1H),7.56(ddd,J=8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.74(ddd,J=8.4,6.9,1.6Hz,1H),7.96(m,2H),8.32(d,J=8.5Hz,1H)。
步驟2. 　標題化合物7 之合成.　化合物7 係根據關於實例1中之1 合成之一般程序製成，惟使用C37 代替C9 ，且層析係以0-10% EtOAc在EtOH中之梯度液進行，獲得7 ，為玻璃物質。產量：480毫克，1.11毫莫耳，79%。LCMS m/z 431.1(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.38(d,J=6.6Hz,3H),1.93(br d,J=12.6Hz,2H),2.39(m,2H),3.63(m,4H),3.79(m,1H),3.87(m,2H),4.06(m,1H),4.15(m,2H),4.86(tt,J=11.7,4Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.54(ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.73(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H)。
實例8 6-{(1R)-1-[3-(6-甲基吡啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　2-一氮四圜-3-基-6-甲基吡啶(C39 )之製備
A.　3-(6-甲基吡啶-2-基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C38 )之製備.　化合物C38 係根據關於實例1中之C8 合成之一般程序製成，惟使用2-溴基-6-甲基吡啶代替2-溴基-4-甲基吡啶。產量：397毫克，1.60毫莫耳，45%。LCMS m/z 249.2(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.46(s,9H),2.54(s,3H),3.85(tt,J=8.8,6.1Hz,1H),4.13(dd,J=8.6,6.1Hz,2H),4.30(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),7.55(dd,J=7.7,7.7Hz,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ24.72,28.65,35.42,55.2(v寬廣),79.61,118.32,121.61,137.05,156.75,158.39,160.60。
B.　化合物C39 之製備.　化合物C39 係根據關於實例1中之C9 合成之一般程序製成,惟使用C38 代替C8 。產量：74.1毫克，0.50毫莫耳，100%。LCMS m/z 149.1(M+1)。
步 驟2. 　化合物8 之合成.　化合物8 係根據關於實例1中之1 合成之一般程序製成，惟使用C39 代替C9 。化合物8 係以灰白色固體單離。產量：41毫克，0.104毫莫耳，31%。LCMS m/z 395.1(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.91(br d,J=12.6Hz,2H),2.38(m,2H),2.54(s,3H),3.45(dd,J=6.5,6.5Hz,1H),3.55-3.65(m,4H),3.72-3.85(m,3H),4.14(dd,J=11.4,3.9Hz,2H),4.84(tt,J=11.6,4.2Hz,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),7.53(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),8.06(s,1H).1 3C NMR(100MHz,CDCl3 )δ18.19,24.54,32.17,36.64,53.69,57.53,58.65,65.16,67.01,105.31,118.39,121.25,134.72,136.64,151.89,157.86,158.08,159.73,160.80。
實例9 6-{(1R)-1-[3-(4-氟基苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　3-(4-氟基苯氧基)一氮四圜(C40 )之製備.　將氫氧化鈀(500毫克)與1-(二苯甲基)-3-(4-氟基苯氧基)一氮四圜(500毫克，1.50毫莫耳)在乙醇(50毫升)中合併，且於50psi下氫化18小時。然後，使反應混合物經過矽藻土過濾，且在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化(溶離劑：00:5:2氯仿：MeOH：濃氫氧化銨水溶液)，提供C40 。產量：188毫克，1.12毫莫耳，75%。LCMS m/z 168.1(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ2.44(br s,1H),3.76(m,2H),3.89(m,2H),4.91(m,1H),6.66(m,2H),6.93(m,2H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ54.55,70.81,115.43,115.51,115.76,115.99,152.96,156.15,158.53。
步驟2. 　標題化合物9 之合成.　化合物9 係根據關於實例1中之1 合成之一般程序製成，惟使用C40 代替C9 。產量：258毫克，0.624毫莫耳，85%。LCMS m/z 414.4(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.91(br d,J=12.6Hz,2H),2.37(m,2H),3.23(br s,1H),3.40(m,1H),3.61(m,3H),3.88(br s,2H),4.14(dd,J=11.5,4.0Hz,2H),4.754.88(m,2H),6.71(m,2H),6.97(m,2H),8.06(s,1H)。使此物質(80%ee)接受層析，使用Chiralpak　AS-H管柱(溶離劑：85:15二氧化碳：MeOH)，接著為矽膠層析純化(溶離劑：100:1氯仿：MeOH)，提供純對掌異構物9 。產量：102毫克。對掌異構物過量：100%；LCMS與1 H NMR基本上未改變。
實例10 6-{(1R)-1-[3-(5-氯基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　2-一氮四圜-3-基-5-氯基嘧啶(C42 )之製備
A.　3-(5-氯基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C41 )之製備.　化合物C41 係根據關於實例1中之C8 合成之一般程序製成，惟使用5-氯基-2-碘基嘧啶代替2-溴基-4-甲基吡啶，在室溫下進行反應，且層析純化係使用1:4 EtOAc：庚烷進行。產量：1.13克，4.19毫莫耳，42%。LCMS m/z 270.1(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.44(s,9H),4.00(tt,J=8.8,6.0Hz,1H),4.21(dd,J=8.5,6.0Hz,2H),4.31(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),8.66(s,2H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ28.32,35.59,54.0(br),79.48,129.47,155.69,156.32,168.01。
B.　化合物C42 之合成.　化合物C42 係根據關於實例1中之C9 合成之一般程序製成，惟使用C41 代替C8 。產量：170毫克，1.00毫莫耳，100%。LCMS m/z 170.1(M+1)。
步驟2. 　標題化合物10 之合成.　化合物10 係根據關於實例1中之1 合成之一般程序製成，惟使用C42 代替C9 。產量：240毫克，0.577毫莫耳，86%。LCMS m/z 416.0(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.91(br d,J=12.6Hz,2H),2.38(m,2H),3.52-3.64(m,4H),3.68(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),3.78(dd,J=7.7,7.7Hz,2H),3.99(m,1H),4.14(dd,J=11.3,4.0Hz,2H),4.83(tt,J=11.6,4.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.67(s,2H),9.9(br s,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ18.02,32.18,37.06,53.76,56.80,57.83,65.02,67.03,105.32,129.44,134.74,151.88,155.60,157.81,160.52,167.62。
實例11 6-[(1R)-1-(3-苯基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶4-酮
步驟1. 　3-苯基一氮四圜(C43 )之製備.　化合物C43 係根據關於實例9中之C40 合成之一般程序製成，惟使用1-(二苯甲基)-3-苯基一氮四圜(參閱M.C Hillier & C-y. Chen,J. Organic Chem . 2006,71,7885-7887)代替1-(二苯甲基)-3-(4-氟基苯氧基)一氮四圜，且矽膠層析係以作為溶離劑之100:5:1氯仿：MeOH：濃氫氧化銨水溶液進行。產量：427毫克(含有若干不純物)，<3.21毫莫耳，<19%。LCMS m/z 134.0(M+1).1 HNMR(400MHz,CD3 OD),僅產物吸收峰：δ4.02(m,2H),4.11(m,3H),7.29(m,5H)。
步驟2. 　標題化合物11 之合成.　化合物11 係根據關於實例1中之1 合成之一般程序製成，惟使用C43 代替C9 ，且層析純化係以作為溶離劑之200:1氯仿：MeOH進行。產量：485毫克，1.28毫莫耳，67%。對掌異構物過量：89.5%。LCMS m/z 380.2(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.34(d,J=6.6Hz,3H),1.92(br d,J=12.6Hz,2H),2.39(m,2H),3.25(dd,J=5.6,5.6Hz,1H),3.38(dd,J=5.8,5.8Hz,1H),3.51(q,J=6.7Hz,1H),3.62(m,2H),3.79(m,3H),4.15(br dd,J=11.5,3.4Hz,2H),4.84(tt,J=11.6,4.2Hz,1H),7.23-7.37(m,5H),8.07(s,1H),9.87(br s,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ18.23,32.17,34.96,53.72,59.03,60.24,65.43,67.01,105.31,126.80,128.56,134.74,141.41,151.83,157.78,160.56(未發現一個芳族信號)。使此物質接受對掌性層析(管柱：Chiralpak AD-H,2.1 x 25公分；流動相：85：15二氧化碳：MeOH；流率65克/分鐘)，提供純對掌異構物11 。產量：333毫克。對掌異構物過量：100%；LCMS與1 H NMR基本上未改變。
實例12 6-[(1R)-1-(3-吡 -2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
步驟1. 　2-一氮四圜-3-基吡(C45 )之製備
A.　3-吡-2-基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C44 )之製備.化合物C44 係根據關於實例1中之C8 合成之一般程序製成，惟使用2-碘基吡代替2-溴基-4-甲基吡啶。產量：360毫克，1.53毫莫耳，43%。LCMS　m/z 236.2(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.46(s,9H),3.91(tt,J=8.7,5.9Hz,1H),4.18(dd,J=8.5,6.0Hz,2H),4.32(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.50(d,J=1.7Hz,1H),8.60(dd,J=2.5,1.5Hz,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ28.35,32.59,54.55(br),79.63,143.17,143.70,144.52,156.30(未發現一個低磁場信號)。
B.　C45 之製備.　化合物C4 5係根據關於實例1中之C9 合成之一般程序製成,惟使用C44 代替C8 。產量：67.6毫克，0.500毫莫耳，100%。LCMS　m/z 136.1(M+1)。
步驟2. 　標題化合物12 之合成.　化合物12 係根據關於實例1中之1 合成之一般程序製成，惟使用C45 代替C9 ，且層析純化係以作為溶離劑之200:1，然後100:1氯仿：MeOH進行。MS(APCI)m/z 382.2(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.35(d,J=6.6Hz,3H),1.90(br d,J=12.5Hz,2H),2.36(m,2H),3.50(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),3.56-3.67(m,4H),3.81(m,2H),3.93(m,1H),4.13(br dd,J=11.5,3.6Hz,2H),4.84(tt,J=11.7,4.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.51(d,J=1.7Hz,1H),8.57(dd,J=2.5,1.7Hz,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ17.92,32.15,34.10,53.73,56.95,58.35,64.93,66.98,105.25,134.69,143.10,143.93,144.23,151.79,155.54,157.98,160.19。
實例13 1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶4-酮
步驟1. 　1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-羥基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(C46 )之製備.　化合物C46 係根據關於實例3中之C19 合成之一般程序製成，惟使用C32 代替C18 。產量：2.0克，6.6毫莫耳，69%。MS(APCI)m/z 302.0(M-1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.71(m,2H),1.97(m,2H),2.10(m,4H),3.18(m,1H),3.28(m,1H),3.51-3.65(m,3H),4.44(m,1H),5.17(m,1H),8.09(s,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ18.25,24.69,32.41,57.75,61.87,62.15,62.57,64.63,104.92,134.62,152.11,159.04,160.41。
步驟2. 　標題化合物13 之合成.　化合物13 係根據關於實例3中之3 合成之一般程序製成，惟使用C46 代替C19 。產量：130毫克，0.34毫莫耳，21%。LCMS m/z 382.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.34(d,J=6.6Hz,3H),1.70(m,2H),1.94(m,2H),2.08(m,4H),3.25(br s,1H),3.42(br s,1H),3.56(br s,1H),3.92(br s,2H),5.15(m,1H),5.27(m,1H),6.96(t,J=4.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,2H),9.89(br s,1H).13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ18.02,24.68,32.36,57.71,58.44,60.22,65.14(br),65.31,105.02,115.58,134.51,151.93,157.89,159.38,163.99(未發現一個芳族信號)。使此物質(85% ee)接受層析，使用Chiralpak　AS-H管柱(溶離劑：90:10二氧化碳：MeOH)，接著為矽膠層析純化(溶離劑：100:1氯仿：MeOH)，提供純對掌異構物13 。產量：68毫克。LCMS m/z 382.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.37(br s,3H),1.72(m,2H),1.96(m,2H),2.10(m,4H),3.30(br s,1H),3.47(br s,1H),3.60(br s,1H),3.96(br s,2H),5.16(m,1H),5.29(m,1H),6.98(t,J=4.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.50(d,J=4.8Hz,2H),9.87(br s,1H)。
其他實例
不為市購可得之實例14-87化合物之合成中所使用之側鏈(如下文表2中所示)係根據下述方法製成：
製備1 3-(4-三氟甲基苯氧基)一氮四圜之製備
A.　1,1-二苯基甲胺(C47 )之製備.　將二苯甲酮(250克，1.37莫耳)、甲醯胺(250毫升)及85%甲酸(31.5毫升)之混合物加熱至190℃，歷經3小時。使反應混合物冷卻至140℃，並倒入冷水(1.2升)中。藉過濾收集所形成之沉澱物，於其中添加濃鹽酸水溶液(600毫升)，且將反應混合物在回流下於激烈攪拌下加熱。藉過濾收集鹽酸鹽，並以水，然後以乙醚洗滌。將白色結晶以2.5N氫氧化鈉水溶液處理，且以乙醚萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物於減壓下蒸餾，獲得C47 ，為無色油。產量：227.5克，1.24莫耳，90%。
B.　1-(二苯甲基)一氮四圜-3-醇鹽酸鹽(C48 )之製備.　將2-(氯基甲基)環氧乙烷(260克，2.81莫耳)與C47 (500克，2.73莫耳)在MeOH(1升)中之溶液於回流下加熱4天。在減壓下移除溶劑，提供白色沉澱物，將其藉過濾收集。將固體以丙酮洗滌，並乾燥，提供C48 ，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
C.　甲烷磺酸1-(二苯甲基)一氮四圜-3-基酯(C49 )之製備.於0℃下，將氯化甲烷磺醯(180克，1.57莫耳)添加至C48 (360克，1.31莫耳)與三乙胺(330克，3.26莫耳)在二氯甲烷(3升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，然後以二氯甲烷萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得C49 。產量：360克，1.14莫耳，87%。
D.　1-(二苯甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]一氮四圜(C50 )之製備.　於C49 (317克，1.0莫耳)在乙腈(1.5升)中之溶液內，添加4-(三氟甲基)酚(194.4克，1.2莫耳)與碳酸鉀(165.6克，1.2莫耳)。將反應混合物在回流下加熱約20小時，然後，將混合物過濾，並於真空中濃縮。添加二氯甲烷(800毫升)，將有機相以水洗滌，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：5:1己烷：乙醚)，提供C50 。產量：373克，0.97莫耳，97%。
E.　化合物P1 之製備.　於C50 (191克，0.50莫耳)在MeOH(2升)中之溶液內，添加10%氫氧化鈀/碳(9.6克)，並使此懸浮液在45psi下於60℃下氫化約18小時。過濾反應混合物，且使濾液濃縮，獲得P1 ，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。產量：86.6克，0.40莫耳，80%。LCMS m/z 218.1(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.85(m,2H),3.96(m,2H),4.99(m,1H),6.77(d,2H),7.50(m,2H)。
製備2 3-(3-氯苯氧基)一氮四圜之製備
A.　1-(二苯甲基)一氮四圜-3-醇鹽酸鹽(C48 )之製備.化合物C48 係根據製備1中所述之程序製成，惟使用1,3-二氯丙-2-醇代替2-(氯基甲基)環氧乙烷。產量：4321克，15.7莫耳，48%。
B.　甲烷磺酸1-(二苯甲基)一氮四圜-3-基酯(C49 )之製備.化合物C49 係根據製備1中所述之程序製成，獲得C49 ，為黃色固體。產量：303克，0.96莫耳，91%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ2.91(s,3H),3.13(m,2H),3.55(m,2H),4.31(s,1H),4.02(m,1H),7.14(m,2H),7.20(m,4H),7.31(m,4H)。
C.　3-(3-氯苯氧基)-1-(二苯甲基)一氮四圜(C51 )之製備.在0℃下，於氫化鈉(60%，分散於油中，25.2克，0.63莫耳)在DMF(1.5升)中之經攪拌懸浮液內，添加3-氯酚(70.88克，0.63莫耳)。在添加完成後，將反應混合物攪拌1小時，然後以一份添加C49 (200克，0.63莫耳)。將反應物於回流下加熱3小時，以水稀釋，並以EtOAc(3 x 1升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，且在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：石油醚)，獲得C51 ，為淡黃色固體。產量：123克，0.35莫耳，51%。
D.　化合物P2 之製備.　在室溫下，於C51 (200克，0.569莫耳)在二氯甲烷(2升)中之溶液內，逐滴添加氯甲酸2-氯乙酯(75毫升，0.726莫耳)。在添加完成後，將反應混合物攪拌4小時，並濃縮至乾涸。使殘留物溶於MeOH(2升)中，且將反應混合物在回流下加熱3小時。使混合物於真空中濃縮，及添加乙醚(500毫升)；過濾所形成之沉澱物，獲得P2 ，為白色固體。產量：60克，0.27莫耳，44.5%。LCMS m/z 184.4(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ3.95(m,2H),4.43(m,2H),5.15(m,1H),6.85(m,1H),6.97(s,1H),7.08(m,1H),7.32(m,1H),9.58(br s,2H)。
製備3 3-(3-氟基苯氧基)一氮四圜之製備
A.　3-(3-氟基苯氧基)-1-(二苯甲基)一氮四圜(C52 )之製備.　化合物C52 係根據關於製備2中之C51 合成所述之程序製成，惟使用3-氟基酚代替3-氯酚。產量：9.5克，28.5毫莫耳，85%。將此物質用於下一步驟，無需另外純化。
B.　化合物P3 之製備.　於C52 (5克，15毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之經攪拌溶液內，添加甲酸銨(4.2克，75毫莫耳)，接著添加10%鈀/碳(1克)，並將所形成之懸浮液在回流下加熱6小時。然後，經過矽藻土藉由過濾移除觸媒，且以EtOH洗滌固體。使合併之濾液於真空中濃縮，提供殘留物，使其藉矽膠層析純化(溶離劑：EtOAc：己烷)，獲得P3 ，為其自由態鹼。其係藉由在含乙醇鹽酸中，於0℃下攪拌而被轉化成其鹽酸鹽。1小時後，在減壓下移除溶劑，並將所得之殘留物攪拌，及以乙醚洗滌，而得P3 ，為灰白色固體。產量：1.5克，9.0毫莫耳，50%。熔點104-106℃。MS m/z 168(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ3.94(br s,2H),4.42(br s,2H),5.05-5.11(m,1H),6.71-6.74(dd,J=2.2,2.2Hz,1H),6.76-6.80(m,1H),6.82-6.87(m,1H),7.32-7.37(m,1H),9.61(br s,2H)。
製備4 2-一氮四圜-3-基吡啶二鹽酸鹽之製備
A.　3-吡啶-2-基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C53 )之製備.化合物C53 係根據關於實例1中之C8 製備所述之程序製成，惟使用2-溴基吡啶代替2-溴基4-甲基吡啶。產量：15.7克，67毫莫耳，67%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.40(s,9H),3.87-4.04(m,3H),4.15-4.19(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.74(dd,J=6,6Hz,1H),8.59(d,J=4Hz,1H)。
B.　化合物P4 之製備.　將鹽酸在二氧陸圜中之溶液(4M，67毫升，0.27莫耳)添加至C53 (15.7克，67毫莫耳)在MeOH(600毫升)中之溶液內。將反應混合物於40-50℃下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使殘留物自MeOH再結晶，獲得P4 。產量：11.2克，54.1毫莫耳，80%。MS(APCI) m/z 135.1(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ4.26-4.31(m,4H),4.48-4.57(m,1H),7.77(dd,J=7.1,7.1Hz,1H),8.06(d,J=7.1Hz,1H),8.36(dd,1H,J=7,7.1Hz),8.76(d,J=7Hz,1H),9.57(s,1H),9.89(s,1H)。
製備5 4-一氮四圜-3-基吡啶二鹽酸鹽之製備
化合物P5 係根據關於製備4中之P4 合成所述之一般程序製成，濾出所形成之沉澱物，並自MeOH/THF混合物再結晶，提供二鹽酸鹽P5 。產量：6.6克，31.9毫莫耳，68%。MS(APCI) m/z 135.1(M+1).1 H　NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ4.14.2(m,2H),4.27-4.45(m,3H),8.1(d,J=6.6Hz,2H),8.91(d,J=6Hz,2H),9.66(br s,1H),9.82(br s,1H)。
製備6 3-一氮四圜-3-基吡啶二鹽酸鹽之製備
化合物P6 係根據關於製備4中之P4 合成所述之一般程序製成，提供二鹽酸鹽P6 。產量：8克，38.6毫莫耳，53%。MS(APCI) m/z 135.1(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ4.13-4.22(m,2H),4.26-4.36(m,3H),8.00(dd,J=6.1,6.1Hz,1H),8.65(d,J=6.1Hz,1H),8.81(d,J=6.1Hz,1H),9.01(s,1H),9.52(br s,1H),9.74(br s,1H)。
製備7 5-一氮四圜-3-基嘧啶二鹽酸鹽之製備
化合物P7 係根據關於製備4中之P4 合成所述之一般程序製成,提供二鹽酸鹽P7 。產量：5.2克，25毫莫耳，39%。1 H NMR：(400MHz,DMSO-d6 )δ4.15-4.22(m,3H),4.24-4.30(m,2H),9.02(s,2H),9.17(s,1H),9.41-9.57(s,1H),9.59-9.75(s,1H)。
製備8 3-一氮四圜-3-基嗒 二鹽酸鹽之製備
A.　3-嗒-3-基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C54 )之製備.化合物C54 係根據實例1中之C8 合成中所述之程序製成，惟使用3-氯基嗒代替2-溴基4-甲基吡啶。產量：5克，18.5毫莫耳，10%。
B.　化合物P8 之製備.　化合物P8 係根據製備P4 中所述之程序製成，惟使用C54 代替C53 。產量：3.7克，15.3毫莫耳，54%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ4.13-4.22(m,2H),4.26-4.36(m,3H),8.00(dd,J=6,6Hz,1H),8.65(d,J=6Hz,1H),8.81(d,J=6Hz,1H),9.01(s,1H),9.52(br s,1H),9.74(br s,1H)。
製備9 4-一氮四圜-3-基嘧啶參(三氟醋酸鹽)之製備
A.　3-{[甲氧基(甲基)胺基]羰基}一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C55 )之製備.於1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-羧酸(22.3克，0.111莫耳)在THF(250毫升)中之溶液內，分次添加1,3-二環己基碳化二亞胺(24.4克，0.150莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(15.0克，0.154莫耳)在乙腈(300毫升)與三乙胺(22.6毫升，0.162莫耳)之混合物中之懸浮液內。將所形成之混合物於室溫下攪拌24小時，接著，使反應物在真空中濃縮。使殘留物溶於水(300毫升)與EtOAc(800毫升)中，分離有機層，以5%檸檬酸水溶液(2 x 200毫升)、水(2 x 150毫升)及飽和氯化鈉水溶液(2 x 150毫升)洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥。過濾，並移除溶劑，獲得C55 ，為淡黃色油。產量：28.15克，0.12莫耳，100%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.12-4.09(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.63(s,3H),3.17(s,3H),1.40(s,9H)。
B.　3-乙醯基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C56 )之製備.將C55 (27.1克，0.111莫耳)在THF(200毫升)中之溶液逐滴添加至溴化甲基鎂在THF與甲苯之混合物(25:75)(99.0毫升，0.139莫耳)中之1.4M溶液內，歷經40分鐘，同時，使反應溫度保持於大約0℃下。在添加完成後，將混合物於10-15℃下攪拌2小時，接著在室溫下1小時。使反應混合物冷卻至0℃，並以10%檸檬酸水溶液(150毫升)使反應淬滅。分離有機層，且以EtOAc(2 x 300毫升)萃取水層。將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液(2 x 250毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，並移除溶劑，獲得殘留物，使其藉矽膠層析純化(溶離劑：氯仿)，而得C56 。產量：20.6克，0.10莫耳，93%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ4.04-4.02(m,4H),3.43-3.35(m,1H),2.16(s,3H),1.42(s,9H)。
C.　3-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C57 )之製備.　將C56 (20.6克，0.103莫耳)在DMF二甲基縮醛中之溶液於回流下加熱45小時。使反應混合物蒸發，並與甲苯(2 x 200毫升)共沸，獲得C57 ，將其使用於下一步驟，無需另外純化。產量：28.0克，0.11莫耳，>100%。
D.　3-嘧啶-4-基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C58 )之製備.將甲脒鹽酸鹽(4.96克，0.062莫耳)與C57 在MeOH中之溶液(75毫升)依序添加至甲醇鈉(3.33克，0.062莫耳)在MeOH(75毫升)中之溶液內。將反應混合物於回流下加熱50小時，將溶劑交換成二氧陸圜，並將混合物在回流下加熱另外40小時。此時，於真空中移除溶劑，且將殘留物以水(150毫升)與EtOAc(250毫升)處理。分離有機層，並以EtOAc(2 x 250毫升)萃取水層。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：EtOAc)，獲得C58 。產量：2.0克，8.5毫莫耳，21%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ9.18(d,J=1.2Hz,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),7.48(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),4.21-4.17(m,2H),4.02-3.98(m,2H),3.96-3.88(m,1H),1.39(s,9H)。
E.　化合物P9 之製備.　將三氟醋酸(9.9毫升，14.7克，0.13莫耳)添加至C58 (1.9克，8毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之0-5℃溶液內。將反應混合物於冷卻下攪拌30分鐘，接著在室溫下1小時。於減壓下移除溶劑，並使所形成之殘留物與二氯甲烷(5 x 50毫升)及MeOH(5 x 50毫升)共沸，獲得P9 ，為褐色漿液。產量：2.42克，7.9毫莫耳，99%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ9.33(br s,1H),9.00(br s,1H),9.24(d,J=1.2Hz,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),7.52(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),4.33-4.19(m,5H)。
製備10 4-一氮四圜-3-基-2-甲基嘧啶參(三氟醋酸鹽)之製備
化合物P10 係根據製備9中所述之一般程序製成，提供P10 ，為白色固體。產量：20.8克，42.2毫莫耳，96%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ15.29(br s,2H),9.15(br s,1H),8.83(br s,1H),8.66(d,J=5.1Hz,1H),7.31(d,J=5.1Hz,1H),4.29-4.15(m,5H),2.65(s,3H)。
製備11 2-[(3S)-四氫吡咯-3-基氧基]嘧啶三氟醋酸鹽之製備
A.　(3S)-3-(嘧啶-2-基氧基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(C59 )之製備.　於(3S)-3-羥基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(990毫克，5.29毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液內，慢慢添加第三-丁醇鉀(593毫克，5.29毫莫耳)。將反應混合物攪拌30分鐘，然後添加2-氯基嘧啶(606毫克，5.29毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌，並藉薄層層析法監測。在減壓下移除溶劑，且將殘留物以EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液處理。分離有機層，並將水層以EtOAc萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(梯度液：0%至100% EtOAc在己烷中)，獲得C59 。產量：1.29克，4.9毫莫耳，92%。LCMS m/z 266.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.43(s,9H),2.10-2.25(m,2H),3.50-3.64(m,4H),5.51(m,1H),6.93(m,1H),8.50(m,2H)。
B.　化合物P11 之製備.　將C59 (1.29克，4.85毫莫耳)與三氟醋酸(5毫升)在二氯乙烷(15毫升)中之混合物於室溫下攪拌4小時。在真空中移除溶劑，並使產物於高真空下乾燥，獲得三氟醋酸鹽P11 ，將其使用於下一步驟，無需另外純化。LCMS m/z 166.2(M+1)。P11 之(R)-對掌異構物可以相同方式，使用(3R)-3-羥基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯作為起始物質而製成。
製備12 2-一氮四圜-3-基-5-甲基嘧啶二鹽酸鹽之製備
A.　2-氯基-5-甲基嘧啶(C60 )之製備.　將2,4-二氯-5-甲基嘧啶(50克，0.31莫耳)、水(500毫升)及鋅粉(50克，0.94莫耳)之混合物於回流下加熱過夜。過濾反應混合物，並以二氯甲烷(3 x 500毫升)萃取濾液。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物自石油醚再結晶，獲得化合物C60 ，為白色固體。產量：27.9克，0.22莫耳，75%。LCMS m/z 129.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ2.25(s,3H),8.40(s,2H)。
B.　2-碘基-5-甲基嘧啶(C61 )之製備.　將已冷卻至0℃之氫碘酸(13毫升)添加至C60 (2.0克，15.6毫莫耳)中，並將反應混合物於0℃下攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物中和，且以硫代硫酸鈉處理。將水層以EtOAc萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(梯度液：0%至100% EtOAc在庚烷中)，獲得C61 ，為白色粉末。產量：1.54克，6.99毫莫耳，45%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ2.24(s,3H),8.29(s,2H)。
C.　3-(5-甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C62 )之製備.化合物C62 係根據關於實例1中之C8 合成所述之程序製成，惟使用2-碘基-5-甲基嘧啶C61 代替2-溴基-4-甲基吡啶。產量：1.01克，4.05毫莫耳，81%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.44(s,9H),2.37(s,3H),4.25(m,3H),4.33(m,2H),8.78(s,2H)。
D.　化合物P12 之製備.於C62 (469毫克，1.88毫莫耳)在丙-2-醇中之溶液內，添加鹽酸在丙-2-醇中之溶液(1N，0.376毫升，3.76毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使混合物濃縮，將殘留物以二氯甲烷稀釋，且以氫氧化鈉水溶液(6N，0.625毫升，3.76毫莫耳)處理。將有機層傾析，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之固體以二氯甲烷(1毫升)與乙醚(10毫升)之混合物研製，過濾，並以乙醚洗滌，獲得P12 。產量：203毫克，1.36毫莫耳，72%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ2.34(s,3H),4.18-4.23(m,5H),8.66(s,2H)。
製備13 2-(一氮四圜-3-基甲基)嘧啶之製備
A.　2-(氯基甲基)嘧啶(C63 )之製備係由M.G.N. Russel ＆ R.W. Carling,J. Med. Chem .,2005,48 ,1367-1383，且由Y. Todoroki ＆ M. Sawada,Bioorganic ＆ Med. Chem .,2004,13,363-386所述。
B.　三苯基(嘧啶-2-基甲基)氯化鏻(C64 )之製備.　於C63 (8克，48.5莫耳)在苯(80毫升)中之溶液內，添加三苯膦(12.7克，48.5莫耳)，並將混合物在回流下加熱約24小時。使反應混合物冷卻至室溫後，將所形成之固體過濾，且以苯(80毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，獲得C64 。產量：17.1克，48.2莫耳，99%。LCMS(ES+ )m/z 355.2(M+ )。
C.　3-(嘧啶-2-基亞甲基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C65 )之製備.　將C64 (900毫克，2.3毫莫耳)與第三-丁醇鈉(221毫克，2.3毫莫耳)在二甲亞碸(20毫升)中之混合物於室溫下攪拌1小時，然後添加3-酮基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(473毫克，2.76毫莫耳)。將反應混合物攪拌約18小時，以二氯甲烷(50毫升)稀釋，並以水(25毫升)處理。將混合物攪拌10分鐘，且將有機層傾析，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物預吸附在矽膠上，並藉層析純化，獲得C65 。產量：460毫克，1.86毫莫耳，80%。LCMS(ES+ ) m/z 248.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.46(s,9H),4.67(s,2H),4.94(m,2H),6.44(br s,1H),7.03(t,J=4.9Hz,1H),8.65(d,J=5.0Hz,2H)。
D.　3-(嘧啶-2-基甲基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C66 )之製備.　於六氫吡啶(1.27克，14.9毫莫耳)與甲酸(1.59毫升，14.9毫莫耳)在EtOH(50毫升)中之混合物內，添加C65 (3.5克，14.2毫莫耳)與鈀(10%重量/碳，350毫克)。將反應混合物加熱至78℃，歷經5小時，經過矽藻土墊過濾，並在真空中濃縮。使殘留物預吸附於矽膠上，且藉層析純化(梯度液：庚烷：EtOAc)，獲得C66 。產量：3.23克，13.0毫莫耳，92%。LCMS(ES+ ) m/z 250.4(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.41(s,9H),3.09(m,1H),3.24(d,J=7.7Hz,2H),3.72(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),4.07(dd,J=8.5,8.5Hz,2H),7.13(t,J=4.9Hz,1H),8.63(d,J=5Hz,2H)。
E.　化合物P13 之製備.　P13 係根據關於製備11中之P11 合成所述之程序製成，惟使用C66 代替C59 。將化合物P13 使用於下一步驟，無需另外純化。
製備14 2-四氫吡咯-3-基-嘧啶之製備
A.　2-乙烯基嘧啶(C67 )之製備.將第三-丁醇鈉(1.22克，12.7毫莫耳)添加至C64 (4.5克，12.7毫莫耳)在THF(13毫升)中之溶液內，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。添加甲醛在水中之溶液(37%，2.8毫升，38毫莫耳)，且將混合物再攪拌18小時。使反應混合物預吸附在矽膠上，及藉層析純化兩次(溶離劑：乙醚)，獲得C67 。產量：950毫克，8.96毫莫耳，71%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ5.72(dd,J=10.6,2.1Hz,1H),6.60(dd,J=17.4,2.1Hz,1H),6.86(dd,J=17.4,10.6Hz,1H),7.11(t,J=4.9Hz,1H),8.68(d,J=4.8Hz,2H)。
B.　2-(1-苄基四氫吡咯-3-基)嘧啶(C68 )之製備.於C67 (888毫克，8.37毫莫耳)在二氯甲烷(8毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(0.19毫升，2.51毫莫耳)，接著逐滴添加N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苄胺(2.58克，10.9毫莫耳)在二氯甲烷(8毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌約18小時。使反應混合物預吸附於矽膠上，並藉層析純化(梯度液：二氯甲烷：MeOH)，獲得C68 。產量：1.37克，5.73毫莫耳，68%。LCMS(ES+ ) m/z 240.4(M+1)。
C.　2-四氫吡咯-3-基-嘧啶(P14 )之製備.於甲酸銨(166毫克，2.51毫莫耳)在MeOH(8毫升)中之混合物內，添加C68 (600毫克，2.51毫莫耳)在EtOH(2毫升)與鈀/碳(10%，60毫克)中之溶液。將反應物加熱至60℃，歷經46小時，然後，在室溫下留置24小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並使濾液預吸附於矽膠上。經由矽膠層析純化(梯度液：庚烷：EtOAc)，獲得P14 。產量：120毫克，0.80毫莫耳，32%。此物質為不純的，如藉1 H NMR評估，但使用之而無需另外純化。
製備15 2-一氮四圜-3-基4，6-二甲基嘧啶之製備
化合物P15 係根據關於製備12中之P12 合成所述之一般程序製成，惟使用2-氯基-4,6-二甲基嘧啶(2-氯基-4,6-二甲基嘧啶之合成係由G. Vlad ＆ I.T. Horvath,J. Organic Chem .,2002,67 ,6550-6552所述)代替2-氯基-5-甲基嘧啶，提供P15 。產量：345毫克，2.11毫莫耳，43%。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ2.44(s,6H),4.00(m,2H),4.14(m,3H),7.12(s,1H)。
製備16 2-一氮四圜-3-基-5-環丙基嘧啶之製備
A.　2-氯基-5-環丙基嘧啶(C69 )之製備.　化合物C69 係根據由D. J. Wallac & C-y. Chen,Tetrahedron Letters ,2002,43 ,6987-6990所述之程序，製自5-溴基-2-氯基嘧啶。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ0.79(m,2H),1.14(m,2H),1.87(m,1H),8.36(s,2H)。
B.　2-一氮四圜-3-基-5-環丙基嘧啶(P16 )之製備.　化合物P16 係根據關於製備12中之P12 合成所述之一般程序製成，惟使用2-氯基-5-環丙基嘧啶C69 代替2-氯基-5-甲基嘧啶。產量：303毫克，1.73毫莫耳，59%。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ0.82(m,2H),1.10(m,2H),1.96(m,1H),4.2-4.3(br m,5H),8.55(s,2H)。
製備17 2-一氮四圜-3-基-4-甲基嘧啶之製備
化合物P17 係根據關於製備51中所述之P12 合成之一般程序製成，惟使用2-氯基-4-甲基嘧啶(2-氯基-4-甲基嘧啶之合成係由D.B. Harden & M.J. Mokrosz,J . Organic Chem.,1998,53,4137-4140所述)代替2-氯基-5-甲基嘧啶，提供P17 。產量：647毫克，4.34毫莫耳，87%。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ2.52(s,3H),4.0(m,2H),4.12(m,2H),4.18(m,1H),7.23(d,J=5.4Hz,1H),8.59(d,J=5.4Hz,1H)。
製備18 5-(一氮四圜-3-基甲基)-2-甲基吡啶之製備
A.　3-(碘基甲基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C70 )係根據由W.A. Slusarchyk & S.A. Bolton,Bioorganic & Med. Chem. Letters ,2002,12 ,3235-3238所述之程序製成。
B.　{[1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基]甲基}(碘基)鋅(C71 )之製備.　在氬氣下，使鋅粉(116.5克，1.78莫耳)懸浮於二甲基乙醯胺(300毫升)中。添加氯化三甲基矽烷與1,2-二溴乙烷之混合物(7:5 v/v，34.5毫升)，並將混合物攪拌20分鐘。於水冷卻下，添加C70 (426.8克，1.437莫耳)在二甲基乙醯胺(650毫升)中之溶液，且將反應混合物攪拌過夜。化合物C71 之所形成溶液之濃度為大約1莫耳/升，並將其使用於下一步驟。
C.　3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C72 )之製備.　使5-溴基-2-甲基吡啶(25克，0.145莫耳)溶於二甲基乙醯胺(150毫升)中，並使溶液脫氣。在氬大氣下，於此溶液中添加肆(三苯膦)鈀(0)(5克，4.4毫莫耳)、碘化銅(1.7克，8.7毫莫耳)及化合物C71 之1莫耳/升溶液(170毫升)。將反應混合物在50℃下攪拌12小時；於此段期間內，發現觸媒之部份分解，且添加另外量之肆(三苯膦)鈀(0)(5克，4.4毫莫耳)與碘化銅(0.9克，4.7毫莫耳)。將反應混合物在50℃下攪拌48小時，冷卻，並倒入飽和氯化銨水溶液(600毫升)與乙醚(600毫升)之混合物中。將所形成之混合物攪拌30分鐘，且經過一層矽藻土過濾，以移除不溶性不純物。分離有機層，並以乙醚(4 x 300毫升)萃取水層。使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：EtOAc)，獲得化合物C72 。產量：27.9克，0.106莫耳，73%。
D.　化合物P18 之製備.　在0℃下，使化合物C72 (27.9克，0.106莫耳)溶於三氟醋酸(100毫升)中，並將反應混合物在此溫度下攪拌2小時，然後蒸發。使殘留物與苯共沸，將所形成之三氟醋酸鹽以碳酸鉀之30%溶液處理，且以二氯甲烷萃取自由態鹼產物數次。使合併之有機萃液蒸發，及藉矽膠層析純化(溶離劑：氯仿：MeOH：氨)，獲得化合物P18 。產量：3.8克，0.024莫耳，23%。LCMS m/z 163.1(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ2.40(s,3H),2.79(m,3H),2.93(m,1H),3.23(m,2H),3.44(m,2H),7.12(d,1H),7.45(dd,1H),8.26(d,1H)。
製備19 4-(一氮四圜-3-基氧基)苯甲腈鹽酸鹽之製備
化合物P19 係根據關於製備1中之C50 合成所述之一般程序製成，惟使用4-羥基苯甲腈代替4-(三氟甲基)酚。最後去除保護步驟係如製備2中之P2 之製備內所述，獲得P19 ，為白色固體。產量：34.9克，0.166毫莫耳，71%。熔點88-90℃。
製備20 3-(4-甲基苯氧基)一氮四圜之製備
化合物P20 係根據關於製備1中之P1 合成所述之一般程序製成，惟使用4-甲基酚代替4-(三氟甲基)酚，獲得P20 ，為黃色油。產量：3.6克，0.02莫耳，69%。LCMS m/z 164.1(M+1).1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ2.24(s,3H),3.48(m,2H),3.72(m,2H),4.89(m,1H),6.67(d,2H),7.06(d,2H)。
製備21 2-(一氮四圜-3-基氧基)吡啶之製備
A.　3-(吡啶-2-基氧基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C73 )之製備.　化合物C73 係根據關於實例3之製備中所述最後步驟之程序，製自3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯，獲得C73 。產量：578毫克，2.31毫莫耳，80%。LCMS(ESI) m/z 251.4(M+1)1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.43(s,9H),3.96(m,2H),4.30(m,2H),5.30(m,1H),6.75(m,1H),6.87(m,1H),7.57(m,1H),8.08(m,1H)。
B.　化合物P21 之製備.　化合物P21 係按關於實例3中之C19 製備內之3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯所述，藉由C73 以三氟醋酸之去除保護而製成，然後使用於偶合步驟中。
製備22 3-(吡 -2-基氧基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備
化合物P22 係根據關於製備21中之P21 合成所述之一般程序，使用2-氯基吡替代2-溴基吡啶而製成，獲得P22 。LCMS(ESI) m/z 252.4(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.43(s,9H),3.97(m,2H),4.32(m,2H),5.30(m,1H),8.03(dd,J=2.5,1.2Hz,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=1.2Hz,1H)。按關於實例3中之C19 製備內之3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯所述，使化合物P22 以三氟醋酸去除保護，然後使用於偶合步驟中。
製備23 3-(嘧啶-2-基氧基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備
化合物P23 係根據製備21中之P21 製備內所述之一般程序製成，惟採用2-氯基嘧啶代替2-溴基吡啶，獲得P23 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.42(s,9H),4.02(m,2H),4.30(m,2H),5.29(m,1H),6.97(t,J=4.9Hz,1H),8.50(d,J=4.9Hz,2H)。按關於實例3中之C19 製備內之3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯所述，使化合物P23 以三氟醋酸去除保護，然後使用於偶合步驟中。
製備24 3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯之製備
化合物P24 係根據P21 製備中所述之一般程序製成，惟使用2-氯基-4,6-二甲基嘧啶代替2-溴基吡啶，獲得P24 。LCMS(ESI) m/z 280.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.39(s,9H),2.34(s,6H),3.96(m,2H),4.25(m,2H),5.26(m,1H),6.66(s,1H)。按關於實例3C19 製備中之3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯所述，使化合物P24 以三氟醋酸去除保護，然後使用於偶合步驟中。
製備25 3-苄基一氮四圜-3-醇之製備
A.　1-(二苯甲基)一氮四圜-3-酮(C74 )之製備.　在0℃下，於吡啶三氧化硫(29.95克，188毫莫耳)在DMSO(100毫升)中之溶液內，添加DMSO(50毫升)中之三乙胺(26.2毫升)與C48 (15.0克，62.7毫莫耳)。5分鐘後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。以飽和氯化鈉水溶液使反應淬滅，且以EtOH萃取；將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：1:1:100:200 MeOH：三乙胺：EtOAc ：己烷)，獲得C74 ，為黃色固體。產量：12.2克，51.4毫莫耳，82%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.02(s,4H),4.61(s,1H),7.23(m,2H),7.32(m,4H),7.49(m,4H)。
B.　3-苄基-1-(二苯甲基)一氮四圜-3-醇(C75 )之製備.　於C74 (5.8克，24.4毫莫耳)在無水乙醚(200毫升)中之溶液內，在-78℃下，添加苄基氯化鎂(1.0M，24.4毫升，24.4毫莫耳)。使混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌過夜。使混合物冷卻至0℃，以水使反應淬滅，且經過矽藻土過濾。將濾液以EtOAc萃取，並將有機萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：1:9 EtOAc：己烷)，獲得C75 ，為白色固體。產量：3.0克，9.1毫莫耳，37%。
C.　3-苄基一氮四圜-3-醇(P25 )之製備.化合物P25 係根據製備1之P1 製備中所述之程序製成，惟使用C75 代替C50 。MS m/z 164.1(M+1)。
製備26 3-苄基-3-氟基一氮四圜之製備
A.　3-苄基-1-(二苯甲基)-3-氟基一氮四圜(C76 )之製備.於C75 (0.64克，1.95毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之溶液內，在-78℃下，添加(二乙胺基)三氟化硫(0.51毫升，3.89毫莫耳)。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反應物以EtOAc稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液，然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化(溶離劑：1:9 EtOAc：己烷)，獲得C76 ，為黃色油。產量：0.52克，1.57毫莫耳，81%。MS m/z 332.1(M+1)。
B.　3-苄基-3-氟基一氮四圜(P26 )之製備.化合物P26 係根據製備1之P1 製備中所述之程序製成，惟使用C76 代替C50 ，獲得P26 。將化合物P26 使用於下一步驟，無需進一步純化。MS m/z 166.2(M+1)。
製備27 3-苄基一氮四圜之製備
A.　3-苯亞甲基-1-(二苯甲基)一氮四圜(C77 )之製備.　於溴化苄基三苯基鏻(7.31克，16.86毫莫耳)在無水二甲亞碸中之懸浮液內，添加第三-丁醇鉀(2.08克，18.54毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加C74 (2.0克，8.43毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃過夜，以冰水使反應淬滅，並以乙醚(4 x 300毫升)萃取。將合併之有機萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於熱己烷(100毫升)中，且冷卻至室溫。藉過濾移除所形成之固體，並蒸發濾液，獲得C77 ，為黃色固體。產量：2.8克，8.93毫莫耳，定量。MS m/z 312.3(M+1).1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.96(m,2H),4.14(m,2H),4.60(m,1H),6.18(s,1H),7.05(m,2H),7.20-7.35(m,9H),7.47(m,4H)。
B.　3-苄基-1-(二苯甲基)一氮四圜(C78 )之製備.　於C77 (0.85克，2.74毫莫耳)在MeOH(20毫升)與己烷(20毫升)中之溶液內，添加鈀/碳(10%潮濕，200毫克)。使反應混合物在帕爾裝置中，於室溫下，在40psi之氫下氫化6小時。將混合物過濾，並在真空中濃縮，獲得C78 ，將其使用於下一步驟，無需另外純化。
C.　3-苄基一氮四圜(P27 )之製備.　化合物P27 係根據製備1之P1 製備中所述之程序製成，惟使用C78 代替C50 ，獲得P27 。將化合物P27 使用於下一步驟，無需另外純化。MS m/z 148.2(M+1)。
製備28 5-(一氮四圜-3-基甲基)嘧啶之製備
A.　3-(嘧啶-5-基甲基)一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(C79 )之製備.　化合物C79 係根據關於製備18中之C72 合成之一般方法製成，惟使用5-溴基嘧啶代替5-溴基-2-甲基吡啶。產量：51.5克，0.206莫耳，83%。
B.　5-(一氮四圜-3-基甲基)嘧啶(P28 )之製備.　將C79 (51.5克，0.026莫耳)在MeOH(100毫升)中之溶液以鹽酸在二氧陸圜中之溶液(4M，250毫升)處理，並將混合物攪拌18小時。於真空中移除溶劑，且使殘留物與MeOH一起再蒸發。使殘留物經由矽膠層析純化兩次(溶離劑：氯仿：MeOH：氨)，提供P28 。產量：3.2克，0.021莫耳，10%。1 H NMR(DMSO-d6 )δ2.9(m,3H),3.2(m,2H),3.4(m,2H),8.7(s,2H),9.0(s,1H)。
製備29 2-氯基吡啶并[2,3-d]嘧啶之製備
A.　吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-醇(C80 )之製備.　將2-胺基菸鹼醛(100克，0.82莫耳)與尿素(220克，3.67莫耳)之混合物加熱至165℃，歷經4小時。當油浴已冷卻至90℃時，添加水(350毫升)，並使反應物進一步留置冷卻，歷經約18小時。然後，將混合物過濾，且使固體懸浮於水(1升)中，及在超音波浴中放置1小時。將此程序重複兩次，以水一次，接著以MeOH，獲得C80 ，為白色固體，將其使用於下一步驟，無需另外純化。產量：145克>100%。
B.　2-氯基吡啶并[2,3-d]嘧啶(P29 )之製備.　將氯化磷醯(750毫升)與C80 (145克，≦0.82莫耳，得自前一步驟)之混合物於回流下加熱4小時。在冷卻至室溫後，於減壓下移除氯化磷醯，並將所形成之油狀物與固體以冷二氯甲烷稀釋，及傾倒在冰上。以飽和碳酸氫鈉水溶液使此混合物中和，且經過矽藻土過濾。以二氯甲烷(5 x 1.5升)萃取濾液，接著合併有機萃液，使其以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提供P29 ，為橘色固體，使用之而無需另外純化。產量：30克，0.18莫耳，22%，歷經兩個步驟。LCMS m/z 165.9(M+1).1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.6(m,1H),8.4(m,1H),9.3(m,1H),9.4(s,1H)。
其他實例88-175之化合物係根據下述方法A至E製成，如下表3中所示。
方法A N-取代之6-(1-胺基乙基)-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之製備
將胺類(0.14毫莫耳)稱重置於小玻瓶中，並以6-(1-溴基乙基)-1-環戊基-1,5-二氫4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(22毫克，0.07毫莫耳，以類似實例5中之C25 合成之方式製成，惟使用C29 代替C2 )在DMF：乙腈之1：5混合物(0.6毫升)中之溶液處理。添加碳酸鉀(29毫克，0.21毫莫耳)，並使反應物振盪，且於82℃下加熱8小時。然後，使反應物冷卻至室溫，並添加水(1.5毫升)與EtOAc(2.5毫升)。使反應物形成旋渦後，分離有機部份，且通過硫酸鈉之短管柱。重複此方法兩次。使各反應之已合併濾液於真空中濃縮，接著以三氟醋酸在二氯甲烷中之3%溶液(0.5毫升)處理。使混合物振盪15分鐘，在真空中移除溶劑，及使粗製試樣溶於DMSO(1毫升)中，並藉製備型HPLC純化(管柱：Xterra製備型MSC18 ，5微米，19 x 100毫米；溶劑A：0.1%三氟醋酸在水中(v/v)；溶劑B：乙腈；梯度液：5%至95%B)，獲得最後實例。
方法B N-取代之6-[(1R)-1-胺基乙基]-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并 3,4-d]嘧啶4-酮之製備
將第三-丁氧羰基-保護胺類(0.1毫莫耳)添加至1:1三氟醋酸：二氯甲烷之溶液(0.75毫升)中，並於室溫下振盪18小時。使反應物在真空中濃縮，且添加三乙胺在1:1甲苯：乙腈中之2.33mM溶液(0.15毫升)。接著，添加已溶於1:1甲苯：乙腈(0.6毫升)中之甲烷磺酸(1S)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酯(C32 ，16.3毫克，0.05毫莫耳)，並將反應物加熱至90℃，歷經8小時。使反應物冷卻至室溫，且留置48小時，然後添加1N氫氧化鈉水溶液(1.5毫升)與EtOAc(2.2毫升)。使反應物形成旋渦，及分離有機層，並裝填至強陽離子交換固相萃取(SCX SPE)藥筒上。重複此萃取方法兩次，接著為SPE管柱以EtOAc(5毫升)之最後洗滌。粗產物係藉由使管柱以三乙胺在MeOH中之溶液(1N，6毫升)溶離而釋出。使溶離劑在真空中濃縮，溶於DMSO(1毫升)中，且藉製備型HPLC純化(管柱：XBridge C18 ，5微米；19 x 100毫米；溶劑A：0.03%氫氧化銨在水中(v/v)；溶劑B：0.03%氫氧化銨在乙腈中(v/v)；梯度液：15%至95% B)，提供最後實例。
方法C N-取代之6-[(1R)-1-胺基乙基]-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之製備
使胺鹽酸鹽(0.150毫莫耳)溶於1:1二氯乙烷：甲醇(2.4毫升)中，並裝填至SCX SPE管柱上。將來源小玻瓶以另外之1:1二氯乙烷：MeOH(2.4毫升)沖洗，將其添加至管柱中，且使管柱以MeOH(4毫升)溶離。胺之自由態鹼係藉由使管柱以MeOH中之三乙胺(1N)溶離而釋出。使此等溶離劑在真空中濃縮，並以三乙胺在1:1甲苯：乙腈中之溶液(0.83mM，0.15毫升)處理。接著，添加C32 (16.3毫克，0.05毫莫耳)在1:1甲苯：乙腈(0.6毫升)中之溶液，且將反應物加熱至90℃，歷經8小時。然後，使反應物在室溫下振盪18小時，並添加氫氧化鈉水溶液(1N，1.5毫升)與醋酸乙酯(2.2毫升)。使反應物形成旋渦，及分離有機物質，且裝填至SCX SPE管柱上。重複此萃取方法兩次，接著為管柱以EtOAc(5毫升)之最後洗滌。粗產物係藉由使管柱以三乙胺在MeOH中之溶液(1N，6毫升)溶離而釋出。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於DMSO(1毫升)中，且藉由下列製備型HPLC方法之一純化。方法1(管柱：XBridge C18 ，5微米，19 x 100毫米；溶劑A：0.03%氫氧化銨在水中(v/v)；溶劑B：0.03%氫氧化銨在乙腈中(v/v)，使用適當梯度液)；方法2(管柱：XBridge C18 ，5微米，19 x 100毫米；溶劑A：0.05%三氟醋酸在水中(v/v)；溶劑B：0.05%三氟醋酸在乙腈中(v/v)，使用適當梯度液)；方法3(管柱：Atlantis dC18 ，5微米，19 x 100毫米；溶劑A：0.05%三氟醋酸在水中(v/v)；溶劑B：0.05%三氟醋酸在乙腈中(v/v)，使用適當梯度液)，提供最後實例。
方法D O-取代之6-[1-(3-羥基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之製備
於醇類(0.1毫莫耳)中，添加DMF(0.77毫升)中之甲烷磺酸1-{(1R)-1-[4-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙基}一氮四圜-3-基酯(20毫克，0.05毫莫耳)。添加碳酸銫(49毫克，0.15毫莫耳)，並將反應物加熱至70℃，歷經20小時。使反應物冷卻至室溫，且添加EtOAc(2毫升)，然後，將反應物加熱至35℃，並振盪。使反應物離心，以分離微粒子，且將2.4毫升反應混合物轉移至SCX-SPE管柱。將另外2.4毫升EtOAc添加至反應容器中，並轉移至SCX-SPE管柱。將管柱以MeOH(5毫升)洗滌，然後所要之產物係以三乙胺在MeOH中之溶液(6毫升)溶離而釋出。於真空中移除溶劑。添加三氟醋酸在二氯甲烷中之溶液(10%，0.5毫升)，且使混合物振盪15分鐘。在真空中移除溶劑，並使粗製試樣溶於DMSO(0.6毫升)中，及使用關於方法A所述之條件純化，獲得最後實例。
方法E O-取代之6-[1-(3-羥基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之製備
產物係藉由按照方法D之一般程序合成，惟使甲烷磺酸1-{(1R)-1-[4-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙基}一氮四圜-3-基酯(20毫克，0.05毫莫耳)溶於0.50毫升乙腈中，而非DMF，並使用碳酸鉀(21毫克，0.15毫莫耳)代替碳酸銫。使用關於方法A所述之條件，使化合物純化，以提供最後實例。
a 管柱：Waters Xterra MS C18 3.0x50毫米，5微米；流動相A：0.1% TFA在水中
(v/v)；流動相B：乙腈；流率1.6毫升/分鐘
b 管柱：Xbridge苯基4.6x50毫米，5微米；流動相A：0.03%NH4 OH在水中(v/v)；流動相B：0.03% NH4 OH在乙腈中(v/v)；流率2毫升/分鐘
c 管柱：Atlantis dC18 4.6x50毫米，5微米；流動相A：0.1% TFA在水中(v/v)；流動相B：100%乙腈；流率2毫升/分鐘
d 管柱：Symmetry C8 4.6x50毫米，5微米；流動相A：0.1% TFA在水中(v/v)；流動相B：100%乙腈；流率2毫升/分鐘
e 管柱：Symmetry C8 4.6x50毫米，5微米；流動相A：0.03% NH4 OH在水中(v/v)；流動相B：0.03% NH4 OH在乙腈中(v/v)；流率2毫升/分鐘
生物學擬案
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽在哺乳動物(例如人類)中，於治療或預防疾病(譬如本文中所詳述者)上之利用性，可在一般熟諳此藝者所已知之習用檢測，包括下文所述之檢測中，藉由其活性証實。此種檢測亦提供一種方式，而其中式(I)化合物之活性可與其他已知化合物之活性比較。
磷酸二酯酶9(PDE9)抑制活性
PDE9 IC50 ，384-井檢測：使待測化合物溶解於100%二甲亞碸中，並在15%二甲亞碸/水中稀釋至所需要之濃度。使PDE9A酵素慢慢地解凍，並於含有1.3mM MgCl2 之50mM Tris HCl緩衝劑(pH 7.5，在室溫下)中稀釋。藉由添加PDE9A酵素至含有試驗藥物與放射配位體(50nM3 H-cGMP)之384-井板中，起始培養。於室溫下三十分鐘培養後，將10μM 6-苄基-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮添加至板之各井中，以終止反應。然後，將磷酸二酯酶SPA珠粒(Amersham/GE)在0.2毫克/井之濃度下添加至檢測板中。待測化合物之活性係藉由度量由於3 H-cGMP放射配位體之酵素分裂所造成之3 H-5'GMP量評估。結合至SPA珠粒之3 H-5'GMP之含量係在Microbeta Trilux計數器(PerkinElmer)中，藉由檢測板之paralux計數而測得。非專一性結合係於飽和濃度之6-苄基-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(10μM)存在下，藉由放射配位體結合測定。各待測化合物之IC50 值(專一性結合之50%抑制作用發生下之濃度)係藉由濃度-回應之非線性回歸(曲線吻合)計算而得，且係示於下表4中。
PDE9 IC50 ，96-井檢測：檢測係使用磷酸二酯酶閃爍親近(SPA)檢測(GE保健生命科學)進行。檢測係在96井透明底部微滴定板(Costar 3632,Corning公司)中進行。人類重組PDE9酵素係於SF-9細胞中產生，使細胞丸粒在緩衝劑(20mM Tris,2mM苯甲脒，1mM EDTA,250mM蔗糖,100μM PMSF,pH 7.5，具有HCl)中音振，於4℃下，在40,000x克下離心20分鐘。將上層清液儲存於-80℃下。將[8-3 H]鳥嘌呤核糖苷3',5'-環狀磷酸鹽(TRK 392，GE保健生命科學)在檢測緩衝液(50mM Tris-HCl,pH 7.5，含有1.3mM MgCl2 )中稀釋，以致使最後井濃度為50nM。使待測化合物溶於DMSO中，在經蒸餾H2 O中稀釋，並於20% DMSO/80% H2 O中連續性地稀釋，以提供2% DMSO之最後濃度。對於此檢測，將PDE9以檢測緩衝液稀釋，以致使20%或較少之受質被水解成5'GMP。各檢測井含有10微升待測化合物或溶劑、40微升[3 H]cGMP及50微升酵素，背景係藉由高濃度之PDE抑制劑測定。藉由添加酵素起始檢測，並在室溫下進行30分鐘。藉由添加足以完全抑制酵素活性之10微升PDE9抑制劑，使檢測終止，接著立即添加每井50微升SPA珠粒。將板密封，渦旋，允許設定>300分鐘，然後於Wallac TriLux MicroBeta LSC中計數。各待測化合物之IC50 值係示於下表4中。
在整個本專利說明書中引用之所有參考資料均明確地併於本文供參考。
雖然本發明之某些目前較佳具體實施例已被描述於本文中，但熟諳本發明有關技藝者所明瞭的是，所述具體實施例之變型與修正可在未偏離本發明之精神與範圍下施行。因此，所意欲的是，本發明僅限於隨文所附之請求項及可適用法規所要求之範圍。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 係選自下列組成之組群：(i)氫，(ii)(C1 -C4 )烷基，(iii)(C2 -C4 )烯基，(iv)(C2 -C4 )炔基，(v)(C1 -C4 )烷氧基，(vi)(C1 -C4 )鹵烷基，(vii)(C3 -C6 )環烷基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基，(viii)4至10員雜環烷基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基， (ix)芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基，及(x)雜芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基；R2 係選自下列組成之組群：氫、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、氰基及(C3 -C6 )環烷基；R3 係選自下列組成之組群：(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基及(C1 -C4 )鹵烷基；n為1或2；A為-CR4 R5 -或-CHRa -CHRb -；R4 係選自下列組成之組群：(i)氫，(ii)(C1 -C7 )烷基，(iii)(C3 -C8 )環烷基，(iv)4至10員雜環烷基，(v)芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、 鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，(vi)雜芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，及(vii)LR6 ，其中：L係選自下列組成之組群：-CH2 -、-NR7 -及-O-；R6 為芳基、雜芳基、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、4至10員雜環烷基或(C1 -C8 )烷氧基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基；且R7 為氫、甲基或乙基；R5 係選自下列組成之組群：氫、羥基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵素及(C1 -C6 )烷基；或R4 與R5 和彼等所連接之碳一起形成環烷基或雜環烷基環，其係視情況併入酮基，且係視情況被(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代；Ra 為(C1 -C4 )烷氧基或R8 -O-C(O)-，其中R8 為(C1 -C4 )烷基；及Rb 為芳基、雜芳基或雜環烷基，視情況被鹵基、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代；或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環烷基或雜環烷基 環，其係視情況併入酮基，且係視情況被(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代，其中芳基係為(C6 -C14 )芳基，雜芳基係為(C5 -C10 )雜芳基，及雜環烷基係為4至10員雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1 係選自下列組成之組群：(i)(C1 -C4 )烷基，(ii)(C3 -C6 )環烷基，(iii)(C1 -C4 )鹵烷基，(iv)4至10員雜環烷基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、氰基、羧基及胺甲醯基，(v)芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，及(vi)雜芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基；R2 係選自下列組成之組群：氫、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )鹵烷基、氰基及環丙基；R4 係選自下列組成之組群： (i)氫，(ii)芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，(iii)雜芳基，視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基，及(iv)LR6 ，其中：L係選自下列組成之組群：-CH2 -、-NR7 -及-O-；且R6 為芳基或雜芳基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氰基、羧基及胺甲醯基；R5 係選自下列組成之組群：氫、羥基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基及(C1 -C6 )烷基；或R4 與R5 和彼等所連接之碳一起形成環狀酮；及Rb 為芳基或雜芳基，視情況被鹵基、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基取代；或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環烷基或雜環烷基環，其係視情況併入酮基，且係視情況被(C1 -C8 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵基、(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C3 )鹵烷基取代，其中芳基係為(C6 -C14 )芳基，雜芳基係為 (C5 -C10 )雜芳基，及雜環烷基係為4至10員雜環烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為(C1 -C4 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或苯基；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：異丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；A為-CR4 R5 -；且L為-CH2 -或-O-。
  4. 如請求項3之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為甲基、乙基、環丙基或苯基；R4 係選自下列組成之組群：氫、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡基、嗒基、呔基、喹唑啉基、啶基、喹喏啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C3 -C6 )環烷基、胺甲醯基及LR6 ；R5 係選自下列組成之組群：氫、甲基、羥基及鹵基；或R4 與R5 和彼等所連接之碳一起形成苯并哌喃酮；且R6 為苯基、嘧啶基、吡啶基、吡基、喹喏啉基、呔基、嗒基、喹唑啉基、啶基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基，其每一個可視情況被一至三個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、鹵基、(C1 -C4 )鹵烷基、(C1 -C4 )鹵烷氧基及氰基。
  5. 如請求項4之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中： R1 為甲基或乙基；n為1；R3 為環戊基或四氫-2H-哌喃基；R4 為嘧啶基或LR6 ；R5 為氫、甲基、羥基或氟基；L為-O-；且R6 為視情況經取代之苯基。
  6. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為甲基、乙基、環丙基或苯基；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：異丙基、環丁基、環戊基及四氫-2H-哌喃-4-基；n為1；A為-CHRa -CHRb -；Ra 為甲氧基或R8 -O-C(O)-，其中R8 為甲基；且Rb 為視情況被鹵基取代之苯基；或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成二氫喹啉酮，視情況被鹵基取代。
  7. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群：1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-4-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-3-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-5-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-嗒-3-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-5-基甲基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-4-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-喹啉-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(嘧啶-2-基氧基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[(3S)-3-(嘧啶-2-基氧基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-{3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]一氮四圜-1-基}乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基四氫吡咯-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(5-環丙基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-氟苄基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；(3aR,9bR)-2-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]-1,2,3,3a,5,9b-六氫-4H-吡咯并[3,4-c]喹啉-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(6-溴基吡啶-2-基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；(3aR,9bR)-8-氯基-2-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]-1,2,3,3a5,9b-六氫-4H-吡咯并[3,4-c]喹啉-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-苯基四氫吡咯-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(2,3-二甲氧基苯基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；4-({1-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]一氮四圜-3-基}氧基)苯甲腈； 1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-甲基苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-甲氧基苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(3-甲氧苯基)-3-甲基四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(2-氯苯基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(2-氟苯基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-氟苯基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(3-氯苯基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-(3-吡啶-4-基四氫吡咯-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(2-甲基苯氧基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(3-氯苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1S)-1-[(3R)-3-(2-氯苯氧基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(吡啶-3-基氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(2,5-二氯苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；4-{1-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]四氫吡咯-3-基}-N,N-二甲基苯甲醯胺；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(2,5-二甲氧基苯基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(2-甲氧基苯氧基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-苄基一氮四圜-1-基)乙基]-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；N-環丁基-3-{1-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]四氫吡咯-3-基}苯甲醯胺；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(3,4-二氟苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(4-氯苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[(3S)-3-(2-甲氧基苯氧基)四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；2-({(3R)-1-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]四氫吡咯-3-基}氧基)苯甲腈；1-環戊基-6-[(1R)-1-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]一氮四圜-1-基}乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (3R,4S)-1-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]-4-(4-氟苯基)四氫吡咯-3-羧酸甲酯；1-環戊基-6-{(1R)-1-[(3S,4R)-3-甲氧基-4-苯基四氫吡咯-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-環戊基-6-[(1R)-1-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]一氮四圜-1-基}乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(2-氯基-5-氟基苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-環戊基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-[(1R)-1-(1-環戊基-4-酮基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基]螺[一氮四圜-3,2'-烯]-4'(3'H)-酮；1-環戊基-6-{(1R)-1-[3-(4-氟基苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；或其藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群：6-{(1R)-1-[3-(4-甲基吡啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[環丙基(3-苯氧基一氮四圜-1-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；2-氟基-5-[(1-{1-[4-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙基}一氮四圜-3-基)氧基]苯甲腈；6-[(1R)-1-(3-喹啉-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(6-甲基吡啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-{(1R)-1-[3-(4-氟基苯氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(5-氯基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-苯基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-吡-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-嘧啶-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-吡啶-2-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-吡啶-4-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-吡啶-3-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-嘧啶-5-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-嗒-3-基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(3-氟苄基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-[(1R)-1-(3-苯氧基一氮四圜-1-基)乙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(6-甲基吡啶-2-基)一氮四圜-1-基]丙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(1R)-1-(3-吡啶-2-基一氮四圜-1-基)丙基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]丙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(5-氯基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]丙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基甲基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(5-環丙基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(1R)-1-[3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；及6-{(1R)-1-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)一氮四圜-1-基]乙基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；或其藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群：1-環丁基-6-{(1R)-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)一氮四圜-1-基]乙基}-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；與 1-異丙基-6-[1-(3-苯氧基一氮四圜-1-基)乙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；或其藥學上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑。
  11. 如請求項10之組合物，其係進一步包含第二種藥劑，其中第二種藥劑係選自下列組成之組群：代美邦(dimebon)、多臬佩吉(donepezil)、雪花蓮胺(galantamine)、美漫汀(memantine)、利發史替明(rivastigmine)及塔克林(tacrine)。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備在需要抑制之哺乳動物中抑制PDE9之藥物。
  13. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備在需要治療之哺乳動物中治療神經變性疾病之藥物。
  14. 如請求項13之用途，其中疾病為阿耳滋海默氏病。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備在需要神經修復之哺乳動物中促進神經修復之藥物。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備在患有腦部損傷之哺乳動物中促進功能性恢復之藥物。
  17. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備在需要治療之哺乳動物中治療認知力減損之藥物。
  18. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備在需要增強之哺乳動物中增強認知力之藥物。
  19. 如請求項12至18中任一項之用途，其中哺乳動物為人類。
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