TARIFNAME MINERALOKORTIKOID RESEPTÖR MODÜLATÖRLERI OLARAK BENZOKSAZINON AMIDLERI TEKNIK SAHA Teknik alan, endotelyumda oksidatif stresi azaltabilen ve bu nedenle vasküler fonksiyonu gelistirebilen mineralokortikoid (MR) reseptör modülatörleri olarak hareket eden benzoksazinon amidlerinin belirli deriveleri (farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari dahil) ile, bunlarin hipertansiyon, kalp yetmezligi, kronik böbrek rahatsizligi, diyabetik nefropati, diyabet, oküler vaskülatür bozukluklari gibi kardiyovasküler ve metabolik hastaliklar dahil klinik durumlarin potansiyel olarak tedavi edilmesi ve/veya önlenmesinde kullanimlari ile, bunlarin potansiyel terapötik kullanimlarina yönelik yöntemler ile, bunlari içeren farmasötik bilesimler ile ve bu tür bilesiklerin hazirlanmasina yönelik prosesler ile ilgilidir. ALT YAPI Aldosteron, bir fizyolojik mineralokortikoid, özellikle distal nefron ve kolon olmak üzere epitelyal dokulardaki sodyum tasinmasini regüle eder. Aldosterona yönelik yanita bir nükleer reseptör, mineralokortikoid reseptör (MR; NR302) ile aracilik eder ve genomik etkilerin yani sira genomik olmayan etkileri içerir. Mineralokortikoid yanitinda MR'nin esas rolü, MR çiplak farelerde gösterilir; bu fareler derin mineralokortikoide tepkisiz tuz kaybi sergiler, bu erken neonatal periyotta kaçinilmaz olarak ölümcüldür. Tehlikeli mineralokortikoid etkisi, tuz denge bozukluklari ile iliskilidir ve hiperaldosteronizm, hipertansiyonu veya kongestif kalp yetmezligi bulunan hastalardaki endotelyal disfonksiyon ve bozulmus vasküler reaktifite ile iliskilidir. MR antagonizmi, endotelyumdaki azalmis oksidatif stresi ve bu nedenle gelismis vasküler fonksiyon ile iliskilidir. Dolasimdaki yüksek aldosteron seviyeleri, esas olarak mineralokortikoid reseptörünün aracilik ettigi etkiler olmak üzere, kongestif kalp yetmezligi olan hastalar ve hipertansiflerde endotelyal disfonksiyon ile iliskilidir. Uzun hiperaldosteronizm ayrica böbrek fibrozu ve en sonunda yetmezligi ile iliskilidir (Trends Endocrinol Metab. 2008, 19(3)), 88-90). Kalp yetmezligi çalismalarindaki MR blokaji, dozlama MR aracili hiperkalemi ile sinirlandirilmasina ragmen mortalite ve morbitide önemli azalmalara yol nefropati dahil olmak üzere böbrek hastaliginin tedavisinde de MR antagonistlerinin birlikte hiperkalemi riski mevcut durumda MR antagonistlerinin kullanimini sinirlandirir ve özellikle diyabetik hastalari hariç tutar. Yeni, güçlü ve seçici MR antagonistleri epitelyal kökenli hiperkalemi ile endotelyal gelismeler arasindaki bu terapötik pencereyi arttirmalidir. antagonistleri, kongestif kalp yetmezligini tedavi etmek üzere kullanima yönelik MR antagonsitleri olarak 3,3-bisariloksindollerin optimizasyonunu açiklar. tedavi etmek üzere MR dahil steroid hormon reseptörlerinin güçlü modülatörleri olarak benzoksazinonlar ile ilgilidir. Opin. Ther. Pat. 2007, 17, 17, MR antagonistleri alanini inceler. Inceleme ayrica iki önemli steroidal MR antagonistleri eplerenon ve spironolakton içerir. yapilan bir patent incelemesini kapsayan basvurularda MR modülatörü alanini inceler. yönelik MR antagonistleri olarak kaynasik heterosiklik bilesikleri ile ilgilidir. kosullarin tedavisine yönelik MR antagonistleri olarak 4-ariI-1,4-dihidr0-1,6- naftiridin-3-karboksamidleri açiklar. dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-7-il)metansülfonamid gibi bisiklik bilesikleri açiklar. tedavisi Için MR baglanma afinitesi olan difenilmetil imidazoller ile ilgilidir. WO 2008/53300, kardiyovasküler ve renal bozukluklar dahil bir dizi durumun tedavisine yönelik MR antagonistleri açiklar. triflorometilfenil)pir0l-3-karb0ksamidlerin atropizomerleri ile ilgilidir. nefropati benzeri fizyolojik bozukluklarin tedavisine yönelik MR antagonistleri olarak 6H-dibenzo[b,e]0ksepin analoglari ile ilgilidir. pektoris, kardiyak hipertrofi, miyokardiyal fibroz, vasküler fibroz, baroreseptör bozukluk, vücut sivisi fazlasi, aritmi, primer veya sekonder aldesteronizm, Addison hastaligi, Cushing sendromu veya Baitter sendromunun önlenmesi ve/veya tedavisi için ve diüretikler olarak faydali MR antagonistleri olarak benzoksazin ve kromen derivelerini açiklar. kullanima yönelik MR antagonistleri olarak pirazol deriveleri ile ilgilidir. 1 ,4-dimetil-N-[4-(metilsülfonil)fenil]-5-[2-(triflor0metil)fenil]-1H-pirol-S- karboksami açiklar. böbrek hastaligi dahil hastaliklarin önlenmesine yönelik bir MR antagonisti olarak spesifik 5-((E)-(3-flor0dibenzo[b,e]oksepin-11(6H)-iliden)metil)-1- 2(3H)-0n kullanimi ile ilgilidir. olarak dihidropirazoller ile ilgilidir. nefropati ve endotelyal disfonksiyon dahil çesitli kosullarin tedavisine yönelik kullanimlari ile ilgilidir. olarak piridil üreleri açiklar. olarak MR'yi inhibe eden diarilamid deriveleri açiklar. derivelerinin yapi aktivitesini açiklar. üzerindeki minimal etkiler ile siçanda antihipertansif etkisi olan bir MR antagonisti olarak SM-368229'u açiklar. ChemMedChem 2012, ?(8), 1385, dihidropiridinin dihidronaftridin analoglarina optimizasyonu ve BAY 94-8862 tanimlamasini açiklar. incelemedir. oksazolidinon derivelerinin eksplorasyonunu belirtir. antagonistleri olarak arilsülfonamidlerinin eksplorasyonunu belirtir. Frontiers in pharmacology 2013, 4, 115, diyabetik nefropatili hayvan modellerinde PF-03882845 etkilerini açiklar ve düsük bir hiperkalemi riskini belirtir. seçiciligini gelistirme çabalarini açiklar. Daha önce açiklananlara ragmen yine örnegin bunlarind aha etkili, daha az toksik, daha çok seçici, daha güçlü olabilmesi, daha az yan etki üretmesi, daha kolay bir sekilde absorbe edilmesi ve/veya daha önce açiklanan bilesiklerden daha iyi farmakokinetik profile (örnegin daha yüksek oral biyo yararlanim ve/veya düsük klirens) sahip olmasi avantajina sahip, kalp yetmezligi, hipertansiyon, kronik böbrek hastaligi, diyabetik nefropati, endotelyal disfonksiyon, diyabet, oküler vaskülatür bozukluklari dahil kardiyovasküler, inflamatuvar, metabolik ve renal durumlarin tedavisine yönelik alternatif/ayrica gelistirilmis ajanlara yönelik bir Ihtiyaç mevcuttur. KISA AÇIKLAMA Buradaki amaç, mineralokortikoid (MR) reseptör modülatörleri olarak hareket eden bilesiklerin, potansiyel ilaçlar olarak kullanimlari, bunlarin içeren farmasötik bilesimler ve bunlarin üretimine yönelik sentetik yollarin saglanmasidir. Bir birinci açiya göre bir formül (l) bilesigi R1, CONH2 veya CONHCHa'ten seçilir, ve R2, H, F, CI veya Br'den seçilir, veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Formül (I) bilesikleri, mineralokortikoid (MR) reseptör modülatörleridir. Dolayisiyla formül (l) bilesikleri özellikle MR modülasyonuna yanit veren bozukluklar, hastaliklar veya durumlara yönelik ve daha spesifik olarak MR modülasyonunun bir rol oynadigi kalp yetmezligi, hipertansiyon, kronik böbrek hastaligi, diyabetik nefropati, endotelyal disfonksiyon, diyabet, oküler vaskülatür bozukluklari dahil kardiyovasküler, inflamatuvar, metabolik ve renal durumlarda bir ilaç olarak kullanilabilir. Bir diger açida bir formül (l) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici, eksipiyan ve/veya inert tasiyici içeren farmasötik bir formülasyon saglanir. Ilave bir düzenlemede mineralkortikoid reseptör modülasyonunun faydali oldugu bir durumun tedavisinde kullanima yönelik, bir formül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bir formülasyon saglanir. Bir diger açiya göre özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki kronik böbrek hastaliginin terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik bir formül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Bir diger açiya göre özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki kardiyovasküler ve metabolik hastaliklarin terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik bir formül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Ilave bir düzenlemede özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki diyabetik nefropati terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik birformül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Ilave bir düzenlemede özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki diyabet gibi metabolik hastaliklarin terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik bir formül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Yine bir diger düzenlemede özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki kalp yetmezligi terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik bir formül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Yine ilave bir düzenlemede özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki hipertansiyon terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik birformül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Yine bir diger düzenlemede özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki endotelyal disfonksiyon terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik bir formül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Yine ilave bir düzenlemede özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki inflmatauvar hastaliklarin terapisinde, özellikle önlenmesi veya tedavisinde kullanima yönelik bir formül (l) bilesigi veya bir formül (l) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanir. Bir diger açiya göre formül (l) bilesikleri veya formül (l) bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanmasina yönelik bir proses ve bunlarin hazirlanmasinda kullanilan ara ürünler saglanir. Bir MR baglanma analizinde, örnegin asagida açiklanan örnegin Test Alda test edildiginde, burada örneklendirilen formül (I) bilesikleri, tercihen 50 uM'den daha az bir rekabete girer. Formül (l) bilesikleri ayrica istenen ve istenmeyen etkileri in vivo ayirarak umut vaat edici farmakolojik bir profil gösterir. Bunlar ve diger düzenlemeler, burada asagida daha detayli sekilde açiklanir, burada ilave açilar bu spesifilkasyonun okunmasi ile teknikte uzman kisi için görünür olacaktir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Örnek 4a, Yöntem B'ye göre hazirlanan Örnek 4a için X-isini toz kirinim il)karb0niI]-3,4-dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-S-iI}-N-metilasetamid. DETAYLI AÇIKLAMA Bu spesifikasyonda "modülatör" terimi, çesitli reseptör agonizmi ve/veya antagonizmi, tam agonizm ve/veya antagonizm, veya kismi agonizm ve/veya antagonizm sergileyen bir bilesigi açiklamak üzere kullanilir. Süpheye yer vermemek adina bu spesifikasyonda bir grup "yukarida tanimlanmis" olarak nitelendirildigi durumda söz konusu grubun, bu gruba yönelik diger tanimlarin her biri ve tümünün yani sira ilk akla geleni ve en genis tanimi kapsadigi anlasilacaktir. Bir açida formül (l) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari saglanir, burada R1 ve R2 formülde (l) tanimlanan sekildedir. Bir düzenlemede R1, CONHg'dir, ve R2 H, F, Ol veya Br'den seçilir. Ilave bir düzenlemede R1 CONHg'dir, ve R2 H'dir. Yine ilave bir düzenlemede R1 CONHz'dir, ve R2 F'dir. Yine ilave bir düzenlemede R1 CONHCHg'tür, ve R2 H, F, Cl veya Br'den seçilir. Yine ilave bir düzenlemede R1 CONHCHg'tür, ve R2 H"dir. Yine ilave bir düzenlemede R1 CONHCHs'tür, ve R2 F'dir. Bir düzenlemede formül (I) bilesikleri, konfigürasyona (S) sahip tek enantiyomerlerdir. Bir diger düzenlemede formül (l) bilesikleri, konfigürasyona (R) sahip tek enantiyomerlerdir. Yine bir diger düzenlemede formül (l) bilesikleri, rasematlar veya rasemik karisimlardir. Yukaridaki düzenlemelerin biri veya daha fazlasi, ilave spesifik düzenlemeler saglamak üzere kombine edilebilir. Bir düzenlemede formül (l) bilesikleri asagidakilerden seçilir: benzoksazin-3-iI}asetamid, 2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid, dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid, 2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazIn-3-iI}asetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid, 2H-1,4-benzoksazin-3-iI}-N-metiIasetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metilasetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metilasetamid, 2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-iI}asetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-iI}asetamid, 2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metilasetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-iI}-N-metilasetamid, dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-iI}-N-metiIasetamid, 2H-1,4-benzoksazin-3-iI}asetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-iI}asetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazIn-3-iI}asetamid, 2H-1,4-benzoksazin-3-iI}-N-metilasetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metilasetamid, dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metilasetamid, ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari. Bu spesifik bilesiklerin herhangi birinin, burada açiklanan düzenlemelerin herhangi birinden yadsinamayabildigi not edilmelidir. Bir diger düzenleme, burada açiklanan prosesler ve örneklerden herhangi biri ile elde edilebilen bir üründür. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER Formül (l) bilesikler veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, özellikle bir insan olmak üzere bir memelideki bunlarla sinirli olmamak üzere kalp yetmezligi, hipertansiyon, kronik böbrek hataligi, diyabetik nefropati, endotelyal disfonksiyon, diyabet, oküler vaskülatür bozukluklari dahil kardiyovasküler, inflamatuvar, metabolik ve renal durumlarin önlenmesi veya tedavisinde faydali oldugu düsünülür. Süpheye yer vermemek adina burada kullanildigi üzere "tedavi" terimi terapötik ve/veya profilaktik tedaviyi içerir. Burada açiklanan bir bilesik veya tuzu bir bozuklugun tedavi edilmesine yönelik terapi olarak uygulandiginda "terapötik olarak etkili miktar", semptomlari veya bozuklugun diger zararli etkileri azaltmak veya tamamen hafifletmek, bozuklugun tedavi edilmesi, bozuklugun ilerlemesini geri çevirmek, tamamen durdurmak veya yavaslatmak veya bozuklugun daha kötüye gitme riskini azaltmak üzere yeterli bir miktardir. Burada açiklanan bilesikler dolayisiyla bu durumlarin terapötik ve/veya profilaktik tedavisinde gösterilir. Burada açiklanan bilesikler, bunlarin daha etkili, daha az toksik, daha çok seçici, daha güçlü olabilmesi, daha az yan etkiler üretmesi, daha kolay bir sekilde absorbe edilmesi ve/veya önceki teknikte bilinen bilesiklerden daha iyi farmakokinetik bir profile (örnegin daha yüksek oral biyoyararlanim ve/veya düsük klirens) sahip olmasi avantajina sahiptir. KOMBINASYON TERAPISI Formül (l) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ayrica yukaridaki durumlarin tedavisine yönelik kullanilan diger bilesikler ile baglantili sekilde uygulanabilir. bir diger düzenlemede bir formül (l) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve ikinci bir aktif bilesenin yukarida listelenen durumlarin bir veya daha fazlasinin tedavisine yönelik olarak es zamanli olarak, sirali olarak veya karisim halinde uygulandigi bir kombinasyon terapisi saglanir. Bu tür bir kombinasyon bir veya daha fazla ilave aktif bilesen ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Burada açiklanan bilesikler, asagidaki ajanlar ile kombinasyon halinde kardiyovasküler, metabolik ve renal hastaligin tedavisinde kullanima sahip olabilir o kardiyak terapiler, - anti-hipertansifler, . diüretikler, - periferik vazodilatörler, . Iipid modifiye edici ajanlar, . anti-dyiabetik, . anti-inflamatuvar, 0 veya anti-koagülan. Yukaridakilerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere digitalis glikozitler, anti- aritmitikler, kalsiyum kanal antagonistleri, ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri, endotelin reseptör blokörleri, ß-blokörleri, tiyazid diüretikleri, loop diüretikleri, kolesterol sentez inhibitörleri, örnegin statinler (örnegin Rosuvastatin), kolesterol absorpsiyon inhibitörleri, kolesterilester transfer protein (CETP) inhibitörleri, anti- diyabetik ilaçlar örnegin insülin ve analoglar, GLP-1 analoglari, sülfonamidler, dipeptidil petidaz 4 inhibitörler, tiyazolidinedionlar, SGLT-2 inhibitörleri ve anti-inflamatuvar ilaçlar örnegin NSAlD'ler ve CCR2 antagonistleri, anti-koagülanlar örnegin heparinleri trombin inhibitörleri ve faktör Xa inhibitörleri, platelet agregasyon inhibitörleri ve P2X7 antagonistlerini içerir. Bir kombinasyon terapisinde kullanildiginda formül (l) bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve diger aktif bilesenlerin tek bir bilesim, tamamen ayri bilesimler veya bir kombinasyonu halinde uygulanabildigi tasarlanir. Ayrica aktif bilesenlerin ayni zamanda, es zamanli olarak, sirali olarak veya ayri olarak uygulanabildigi tasarlanir. Kombinasyon terapisinin belirli bilesim(leri) ve dozlama frekans(lari), örnegin uygulama yolu, tedavi edilen durum, hastanin cinsi, tek bir bilesim halinde kombine edildiginde aktif bilesenler arasindaki potansiyel herhangi bir etkilesim, hayvan hastaya uygulandiklarinda aktif bilesenler arasindaki herhangi bir etkilesim ve hekimler tarafindan (insan hastalar baglaminda) veterinerler (insan olmayan hastalar baglaminda) ve teknikte uzman kisilerce bilinen çesitli diger faktörler dahil çesitli faktörlere bagli olacaktir. FARMASÖTIK BILESIMLER Burada MR modülasyonunun gerekli oldugu bir durumun tedavi yöntemi açiklanir, bu yöntem bu tür bir durumdan muzdarip olan veya buna karsi direnci olmayan bir kisiye bir formül (l) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Formül (l) bilesikleri normal olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir dozaj formunda, aktif bilesen veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu içeren farmasötik preparatlar formunda, oral, topikal, parenteral, intravenöz, intramüsküler, subkütanöz veya diger enjekte edilebilir yollar vasitasiyla, bukkal, rektal, vajinal, transdermal ve/veya nazal yol ve/veya inhalasyon vasitasiyla uygulanacaktir. Tedavi edilecek hastalik veya bozukluga ve uygulama yoluna basli olarak bilesimler, çesitli dozlarda uygulanabilir. Uygun farmasötik formülasyonlarin seçimi ve hazirlanmasina yönelik klasik prosedürler örnegin Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002"de açiklanir. Terapötik insan tedavisinde formül (l) bilesiklerin uygun günlük dozlari 0.0001-100 mg/kg vücut agiligi, tercihen 0.01-10 mg/kg vücut agirligidir.. teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemler ile formüle edilebilen tabletler veya kapsüller tercih edilir. Optimum dozaj ve uygulama sikligi, tedavi edilen belirli duruma ve ciddiyetine, hasta cinsine, belirli hastanin yasi, cinsiyeti, boyutu ve agirligi, diyeti, ve genel fiziksel durumuna; beyin/vücut kilo orani; hastanin aldigi diger ilaç; uygulama yolu; formülasyon ve hekimler ve teknikte uzman kisilerce bilinen çesitli diger faktörlere bagli olacaktir. Ilave bir açiya göre farmasötik olarak kabul edilebilir bir adjuvan, seyreltici ve/veya tasiyici ile karisim halinde bir formül (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir derivelerini içeren farmasötik bir bilesim saglanir. Formül (l) bilesikleri, toplam formülasyonun agirliginca %05 ila 95 arasinda oldugu gibi BILESIKLERIN HAZIRLANMASI Formül (I) bilesikleri ve tuzlari, asagidaki semalar ve örnekler veya kimyasal olarak iliskili bilesiklerin hazirlanmasina uygulanabilir olarak bilinen herhangi bir proses prosedürlerinin herhangi biri veya daha fazlasina göre hazirlanabilir. Teknikte uzman kisiler, durumlarin bilinen varyasyonlar ve asagidaki preparatif prosedürlerin proseslerinin bu bilesikleri hazirlamak üzere kullanilabildigini kolay bir sekilde anlayacaklardir. Formül (l) bilesikleri asagidaki prosesler ile hazirlanabilir. R2 0 0 N R (11) (111) R1 ve R2,nin yukarida tanimlanan sekilde oldugu bir formül (l) bilesigi, Sema 1'e göre bir amid birlestirme yoluyla hazirlanabilir. Teknikte uzman kisi, bu tip reaksiyon için birçok uygun yöntemin mevcut oldugunu anlar. Reaksiyon, örnegin T3P veya PCI3 ile desteklenebilir. Bu, bir baz örnegin TEA veya DIPEA varliginda gerçeklestirilebilir ve EtOAc, BuOAc, tolüen veya DMA gibi organik bir solvent içinde yüksek sicakliklarda gerçeklestirilir. Koruma gruplari, hidroksil gruplari için TBDPS ve sülfonamidler için MPM gibi hassas fonksiyonel gruplar için kullanilabilir. Teknikte uzman bir kisi, formüle (l) ait R1 ve R2 transformasyonuna yönelik uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Bu yöntemlerden bazilari asagida verilir. R - Ç RL.. .::tb _.VÜ r Bir formül (Ib) bilesigi, formüle (la) ait bir ester hidrolizi ile hazirlanabilir burada R1, formülde (l) oldugu gibi tanimlanir ve R3 bir alkil grubudur. Reaksiyon, THF, MeOH ve H20 gibi bir solvent içerisinde veya ortam veya yüksek sicaklikta bu tür solventlerin bir karisiminda LiOH veya NaOH gibi bir baz kullanilarak gerçeklestirilebilir. Formüle (Ib) ait karboksilik asitler, uygun bir birlestirme reaktifi kullanilarak uygun amin veya amin tuzlari ile bunlarin reakte edilmesi ile R4'ün H veya C1-4 alkil oldugu formüle (Ic) ait amidlere transforme edilebilir. Teknikte uzman bir kisi, birlestirme ajanlari kullanilarak bu tip dönüsümler için uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Reaksiyon, örnegin PyBOP, T3P, TBTU, asit halojenür Olusturucu veya anhidrit olusum reaktifleri ile desteklenebilir. Reaksiyon, uygun bir baz, örnegin TEA veya NMM varliginda gerçeklestirilebilir ve EtOAc, THF, DMF veya DCM veya bu tür solventlerin karisimlari gibi organik bir solvent içerisinde ortam sicakliginda uygun sekilde gerçeklestirilebilir. Alternatif olarak formüle (lc) ait bir amid, MeOH, EtOH veya bu tür solventlerin karisimlari gibi bir solvent içerisinde uygun amin ile bir reaksiyon yoluyla formüle (la) ait bir estersen hazirlanabilir. Bir formül (Il) bilesigi, asagida açiklanan prosesler ile yapilabilir. Bir formül (Il) bilesigi, R1 ve Rz'nin formülde (l) tanimlanan sekilde oldugu bir formül (VI) bilesiginin indirgenmesi ve siklizasyonu ile hazirlanabilir. Teknikte uzman bir kisi, bu tipte reaksiyon için uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Bir nitro grubunun indirgenmesi örnegin THF, MeOH veya EtOH veya bu tür solventlerin karisimi gibi bir solvent içerisinde karbon üzerinde paladyum gibi bir katalizör kullanilarak 1-10 bar'da hidrojenasyon yoluyla yapilabilir. AcOH gibi bir asit kullanilabilir. Bir formül (Vll)bilesiginin siklizasyonu örnegin NaBH(OAc)3 gibi indirgeyici bir ajan kullanilarak indirgeyici aminasyon ile desteklenebilir. Bu, ortam sicakliginda 1,2- dikloroetan ve AcOH gibi bir solvent içerisinde yapilabilir Teknikte uzman bir kisi, bir formül (VI) bilesiginin hazirlanmasi için uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Örnegin LG`nin Br veya CI gibi uygun bir ayrilma grubu oldugu bir formül (V) bilesigi ile bir formül (VI) bilesiginin alkilasyonu ile hazirlanabilir. Alkilasyon, ortam veya yüksek sicaklikta DMF veya NMP gibi bir solvent içerisinde örnegin K2C03 gibi bir dizi baz kullanilarak yapilabilir. Sema 4lte gösterildigi üzere bir formül (ll) bilesigi, ara ürün hemiaminal indirgemesini takiben Rl'in formülde (l) tanimlanan sekilde olan formüle (XI) ait bir organometalik bilesik ile R1 ve Rz'nin formülde (l) tanimlanan sekilde oldugu bir formül (X) bilesiginin reakte edilmesi ile olusturulabilir. 1 l ' U '-- 'l l ' l\|i Organometalik bilesik, bir Grignard reaktifi olabilir ve reaksiyon, düsük ila yüksek sicaklikta THF gibi bir solvent içerisinde yapilabilir. Ara ürün hemiaminal, NaBH4 gibi uygun indirgeyici bir ajan kullanilarak azaltilabilir. Alternatif olarak bir formül (ll) bilesigi, PG'nin 800 gibi uygun bir koruma grubu oldugu formüle (XII) ait bir hemiaminal ve Rz'nin formülde (l) tanimlanan sekilde oldugu ve R"in CON(PG)2, CON(PG)Ci.4aIkyI, veya C(O)2Ci-4 alkilden seçildigi, burada PG MPM gibi uygun bir koruma grubudur, bir formül (Xlll) bilesigi kullanilarak Sema 4lte gösterilen sekilde bir Horner-Wadsworth-Emmons tipi reaksiyon ile yapilabilir. LiHMDS gibi bir baz kullanilabilir ve reaksiyon, düsük ila ortam sicakliginda THF gibi bir solvent içerisinde yapilabilir. Koruma grubu veya gruplari, bir formül (ll) bilesigi elde etmek üzere uygun bir yöntem kullanilarak uzaklastirilir. Bir formül (Xll)bilesigi, bir formül (X) bilesiginin korunmasi ve indirgenmesi ile yapilabilir. 800 gibi uygun bir koruma grubu, literatürde bilinen yöntemler kullanilarak baglanabilir. Takip eden indirgeme islemi, düsük sicaklikta THF gibi bir solvent içerisinde Et3BH gibi indirgeyici bir ajan ile gerçeklestirilebilir. Bir formül (X) bilesigi, bir formül (IX) bilesiginin indirgenmesi ve siklizasyonu ile olusturulabilir. Teknikte uzman bir kisi, bu tipte reaksiyon için uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Indirgene örnegin yüksek sicaklikta AcOH gibi bir solvent içerisinde demir gibi indirgeyici bir ajan ile gerçeklestirilebilir. Teknikte uzman bir kisi, bir formül (IX) bilesiginin hazirlanmasina yönelik uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Bu örnegin bir formül (IV) bilesiginin LG'nin Br veya CI gibi uygun bir ayrilma grubu oldugu bir formül (VIII) bilesigi ile alkilasyonu yoluyla Sema 4'te gösterilen sekilde hazirlanabilir. Alkilasyon, ortam veya yüksek sicaklikta DMF veya NMP gibi bir solvent içerisinde K2003 gibi bir baz kullanilarak yapilabilir. Sema 4'te gösterildigi üzere bir (llb) bilesigi, R1 ve Rz'nin formülde (l) tanimlandigi gibi R3'ün formülde (la) tanimlanan sekilde oldugu bir formül (XV) bilesiginin indirgenmesi ve siklizasyonu ile hazirlanabilir. i""i + 'UVVLifw m5 û U ,Ni (XIV) [XVI K` Illlii Teknikte uzman bir kisi, bu tipte reaksiyon için uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Indirgeme örnegin yüksek sicaklikta AcOH gibi bir solvent içerisinde demir gibi indirgeyici bir ajan ile gerçeklestirilebilir. Teknikte uzman bir kisi, bir formül (XV) bilesiginin hazirlanmasina yönelik uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Örnegin R3'ün formülde (la) tanimlanan sekilde oldugu ve LG'nin Br veya CI gibi uygun bir ayrilma grubu oldugu bir formül (XIV) bilesigi ile bir formül (IV) bilesiginin alkilasyonu ile hazirlanabilir. Alkilasyon, ortam veya yüksek sicaklikta THF, DMF veya NMP gibi bir solvent içerisinde i-PrEtzN, TEA, DBU veya K2003 gibi organik veya inorganik bir baz kullanilarak yapilabilir. Bir formül (Ilc) bilesigi, bir formül (XVIII) bilesiginin asimetrik indirgenmesi ile olusturulabilir burada R1 ve R2, formülde (l) tanimlanan sekildedir ve R3 formülde (la) tanimlanan sekilde ve Y = NH veya 0. Indirgeme, EtOH gibi bir solvent içerisinde kiral katalizör (S,S)[Ph-BPE Rh COD]BF4 ve Zn(OTf)2 ile ömeklendirildigi üzere katki maddeleri (Lewis veya Bronsted asitleri, veya organik bazlar, veya iyodin) varliginda bunlarla sinirli olmamak üzere [(R)-Binap RuCI(p-cym)]Cl, (S,S)[Ph-BPE Rh COD]BF4, XylPPhos, Rh(COD)2BF4/(1R,1'R,2S,2'S) Duanphos gibi rutenyum, rodyum veya iridyum kiral katalizörleri kullanilarak yüksek sicaklikta 5 - 50 bar'da hidrojenasyon ile gerçeklesti rilebilir. Bir formül (XVIII) bilesigi, bir formül (XVI) bilesiginin LG'nin kloro gibi bir ayrilma grubu oldugu bir formül (XVII) bilesigi ile alkilasyonu ve siklizasyonu ile hazirlanabilir. Bu, yüksek sicaklikta NMP gibi bir solvent içerisinde K2003 gibi bir baz veya yüksek sicaklikta THF veya EtOH gibi bir solvent içerisinde DIPEA, DBU veya TEA gibi bir baz kullanilarak yapilabilir. Bir formül (XVI) bilesigi, bir formül (IV) bilesiginin indirgenmesi ile hazirlanabilir. Teknikte uzman bir kisi, örnegin su içinde K2003 gibi bir baz ve Na28204 kullanilarak bu tipte reaksiyon için uygun birçok yöntemin mevcut oldugunu anlar. Fonksiyonel gruplarin korunmasi ve korumasiz birakilmasi, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed, T.W. Greene ve P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (2006) ve Protecting Groups, 3rd Ed, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005) içinde açiklanir. Ilave bir düzenlemede, formül (l) bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini Bir formül (l) bilesigine ait bir tuz, farkli sicakliklar ve nemlerdeki stabilite veya H20, yag, veya diger solvent içerisinde istenen bir çözünürlük gibi kimyasal veya fiziksel özelliklerinin bir veya daha fazlasi nedeniyle avantajli olabilir. Bazi örneklerde bir tuz, bilesigin izolasyonu veya saflastirilmasina yardim etmek üzere kullanilabilir. Bazi düzenlemelerde (örnegin tuzun örnegin bir insan olmak üzere bir hayvana uygulanma için tasarlandigi veya bir hayvana uygulama için tasarlanan bir bilesik veya tuzun yapiminda kullanima yönelik bir reaktif oldugu) tuz, farmasötik olarak kabul edilebilirdir. uygun olan bir kismi (örnegin bir tuz, dozaj formu veya eksipiyan) karakterize etmek üzere kullanilabilir. Genellikle farmasötik olarak kabul edilebilir bir kisim, kismin sahip olabildigi herhangi zararli etkiden daha agir basan bir veya daha fazla faydaya sahiptir. Zararli etkiler, örnegin asiri toksisite, iritasyon, alerjik yanit ve diger problemler ve komplikasyonlari içerebilir. Bilesik yeterli derecede asidik oldugunda farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar bunlarla sinirli olmamak üzere bir alkali metal tuzu, örnegin Na veya K, bir alkali toprak metal tuzu, örnegin Ca veya Mg, veya bir organik amin tuzunu içerir. Bilesik yeterli sekilde bazik oldugunda farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar bunlarla sinirli olmamak üzere inorganik veya organik asit ilave tuzlarini içerir. Yüklü fonksiyonlar ve katyonlar veya anyonlarin degerine bagli olarak birden fazla Uygun tuzlar ile ilgili incelemeler için bakiniz Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1- 19 veya Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection ve use, P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002. Bir asit veya baz es-olusturucu, oda sicakliginda bir kati oldugunda ve formül (I) bilesigi ile bu tür bir asit veya baz es-olusturucu arasinda sifir veya sadece kismi proton transferi oldugunda bir tuz yerine es-olusturucunun bir es-kristali ve formül (I) bilesigi ortaya çikabilir. Formül (I) bilesiginin bu tür tüm es-kristal formu buraya dahil edilir. Ayrica bir formül (l) bilesigine ait farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun solvatlari dahil örnegin hidratlar gibi çözünen formda bulunabilir. Ilave bir düzenlemede formülün (l) diger bilesikleri, rasematlar ve rasemik karisimlar. tekli enantiyomerler, ayri diastereomerler ve diastereomerik karisimlar olarak bulunabilir. Belirli formül (l) bilesikleri ayrica baglar (örnegin karbon-karbon baglari, karbon-nitrojen baglari örnegin amid baglari) içerebilir burada bag dönüsü örnegin bir halka bag veya ikili bagin varligindan ortaya çikan kisitlama gibi belirli bag ile ilgili kisitlanir. Stereoizomerler, klasik teknikler örnegin kromatografi veya fraksiyonel kristalizasyon kullanilarak ayrilabilir veya stereoizomerler stereoseçici sentez yoluyla yapilabilir. Ilave bir düzenlemede formül (l) bilesikleri, bir formül (l) bilesiginin herhangi bir izotopik olarak etiketli (veya "radyo etiketli") derivelerini kapsar. Bu tür bir derive, bir formül (l) bilesigine ait derivedir burada bir veya daha fazla atom dogada tipik olarak bulunan atomik kütle veya kütle sayisindan farkli bir atomik kütle veya kütle sayisina sahip olan bir atom ile degistirilir. Dahil edilebilen radyonüklidlerin örnekleri 2H (ayrica döteryum için "D" olarak yazilir). Ilave bir düzenlemede formül (l) bilesikleri, formüle (l) ait bir bilesigi vermek üzere insan veya hayvan gövdesinde çöken bir ön ilaç formunda uygulanabilir. Ön ilaçlarin örnekleri bir formül (l) bilesiginin in vivo hidrolize olabilir esterlerini içerir. Bir karboksi veya bir hidroksi grubunu içeren formüle (I) ait bir bilesigin bir in vivo hidrolize olabilir (veya klevaj olabilir) esteri örnegin parent asit veya alkol üretmek üzere insan veya hayvan gövdesinde hidrolize edilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir esterdir. Ester ön ilaçlarinin örnekleri için bakiniz: Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461. Ön ilaçlarin çesitli diger formlari teknikte bilinir. Ön ilaç derivesinin örnekleri için bakiniz: Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255 ve burada belirtilen referanslar. ÖRNEKLER Asagidaki örnekler, sinirlandirici olmayan örneklerdir. Asagida adlandirilan Ara ürünler ve Örnekler, ACD/Labs 2012 kullanilarak adlandirilmistir. Örneklerde HRMS spektral verileri, Sus, Agilent q-TOF 6530 veya Bruker micrOTOF-Q'dan alinan bir XEVO, LCTp sisteminde TOF-MS kullanilarak elde edilmistir. Kütle Spektrumlari, LC-agilent 1100, acquity hss veya acquity beh LC sistemleri kullanilarak bir sus zq, w3100 veya sqd elektrospreyden olusan LC-MS sisteminde kaydedilmistir. spektrometrelerde gerçeklestirilmistir. Kimyasal kaymalar, iç standart olarak solvent ile ppm cinsinden verilir. Flas kromatografi ayrimlari, Biotage silika jel KP-Sil Snap Flas kromatografisi, standart cam veya plastik kolonlar kullanilarak veya bir Biotage SP1 veya SP4 sisteminde gerçeklestirilmistir. Bir mikrodalga reaktöründe gerçeklestirilen reaksiyonlar, bir Biotage Initiator'da gerçeklestirilir. Bir H-Cube® içerisinde gerçeklestirilen reaksiyonlar, paketlenmis bir katalizör kartusu (CatCart®) kullanilarak ThalesNano'dan alinan bir H-Cube® sürekli- akisli hidrojenasyon reaktöründe gerçeklestirilmistir. Deneyde kullanilan Faz Ayiricilar, Biotage'dan alinan ISOLUTE Faz Ayirici Kolonlardir. mm) ve HZO/ACN/NHg 95/5/02 tamponunda bir ACN gradyani veya Kromasil C8 tamponunda bir ACN gradyani kullanilarak gradyan Trilution LC v.1.4 Yazilimi ve UV/VIS detektör 155'e sahip Gilson HPLC sistemlerinde gerçeklestirilmistir. Daha küçük kolonlar için akis, 19 mL/dakikadir ve daha büyük kolonlar için 100 mL/dakikadir. = 3) içine bir ACN gradyani veya bir Xbridge C18 kolonu (5 um OBD, 19 x 150 mm), ve koleksiyonu olan Sus Fraction Lynx Saflastirma Sistemi kullanilmistir. Kütle Spektrumlari, her ikisi pnömatik olarak destekli elektrosprey ara yüzü ile donatilan Sus ZQ tekli kuadrupol veya Sus 3100 tekli kuadrupol üzerinde kaydedilmistir. Alternatif olarak Fenomenex Luna Hilic kolonu (5 pm 250 x 30 ID mm) veya Sus Viridis 2-EP MeOH/DEA 100/0.5 gradyani kullanilarak MS ile tetiklenen fraksiyon koleksiyonu olan Sus 100 SFC MS Yönelimli Saflastirma Sistemi kullanilmistir. Kütle spektrumlari, her ikisi de pnömatik olarak destekli elektrosprey ara yüzü ile donatilan Sus ZQ tekli kuadrupol veya Sus 3100 tekli kuadrupol üzerinde kaydedilmistir. X-isini kirinim analizi, örnegin A.I. Kitaigorodsky (1973), Molecular Crystals ve Molecules, Academic Press, New York; C.W. Bunn (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; veya H.P. Klug ve L.E. Alexander (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, Inc., New York içerisinde bulunabilen standart yöntemlere göre gerçeklestirilmistir. X-isini toz kirinim verisi, bir iç referans olarak Corundum ile ölçülmüstür. X-isini toz kirinim (burada XRPD olarak refere edilmistir) deseni, bir numunenin bir sifir arka plan tutucusu, tekli silikon kristali üzerine monte edilmesi ve numunenin ince bir katman halinde yayilmasi ile belirlenmistir. Toz X-isini kirinimi, bir Theta-Theta PANaIytical X'Pert PRO (dalga boyu X-isinlari 1.5418 A nikel ile filtrelenmis Cu radyasyonu, Voltage 45 W, filament emisyonu 40 mA) ile kaydedilmistir. Otomatik degisken sapma ve anti dagilim yariklari kullanilmistir ve numuneler, ölçüm sirasinda döndürülmüstür. Numuneler, bir PIXCEL detektörü (aktif kullanilarak 2 - 50° 2Teta arasinda taranmistir. X-isini toz kirinim (XRPD) deseni, Bragg-Brentano geometrisinde elde edilmistir. Bir X-isini toz kirinim deseninin, kullanilan ekipman ve makine gibi ölçüm kosullarina bagli olarak bir veya daha fazla ölçüm hatasina sahip olan sekilde elde edilebildigi bilinir (Jenkins, R & Snyder, R.L. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). X-isini toz kirinim alaninda uzman kisiler, nispi pik yogunluklarinin örnegin boyut olarak 30 mikron üzerinde taneler ve numunelerin analizini etkileyebilen bölünmez olmayan açi oranlarindan etkilenebildigini fark edeceklerdir. Ayrica yogunluklarin deney kosullari ve numune preparatina (örnegin tercih edilen oryantasyon) bagli olarak dalgalanabildigi anlasilmalidir. Asagidaki tanimlar, nispi yogunluk için kullanilmistir (%): %25 - 100, vs (oldukça güçlü); %10 - 25, s (güçlü); %3 - 10, m (orta): %1 - 3, w (zayif). Uzman kisi ayrica yansimalarin pozisyonunun numunenin kirinim ölçere oturtuldugu tam yükseklik ve kirinim ölçerin sifir kalibrasyonu ile etkilenebildigini fark edeceklerdir. Numunenin yüzey düzlemselligi de küçük bir etkiye sahip olabilir. Bu nedenle sunulan kirinim deseni verileri, mutlak degerler olarak alinmaz. Genellikle bir X-isini toz kirinim görüntüsündeki bir kirinim açisinin ölçüm hatasi yaklasik olarak arti veya eksi 0.2° 2-teta'dir ve bu tür bir ölçüm hatasi derecesi, X-isini toz kirinim verileri düsünüldügünde göz önünde bulundurulmalidir. Optik dönüs, Perkin Elmer 341 kullanilarak belirlenmistir. Spesifik optik dönüs [0:] olarak belirtilir (solvent, c=1) burada c=1, 10 mg/mL anlamina gelir ve optik dönüsün Na hatti kullanilarak 20°C'de belirlendigini anlamina gelir. küçük organik bilesiklerde kiral merkezlerin mutlak konfigürasyonunun belirlenmesine yönelik birkaç yöntem, tek kristal X-isini kirinim, kiral türevlendirme ile kombine edilen NMR, sentetik transformasyonlara dayanan yapisal kanit, optik dönüs ve ECD dahil yaygin sekilde kullanilir. Daha yeni bir yöntem, makul boyut ve esneklik ile çogu farmasötige uygulanabilen VCD`dir. Bu, deneysel ve hesaplanan spektrum karsilastirmasina dayanir burada sonraki, Boltzmann dagilimina göre molekülün tüm düsük enerjili konformerlerinin ayri spektrumlarinin ortalamasidir. Yöntem, spektrumlarin çözelti içinde elde edilmedi nedeniyle oldukça hizli olabilir. Tek bir kristalin zor oldugu ve elde edilmesi zaman alici oldugu durumlarda bu özellikle degerlidir. Ayrica ilaç benzeri bilesiklere uygulanan birçok örnek yayinlanmistir (Appl. Spectrosc. 2011, 65, 699, Org. KISALTMALAR Asagidaki kisaltmalar kullanilir ACN asetonitril ACOH asetik asit Boc tert-bütiloksikarbonil br genis BuOAc bütil asetat BuLi bütil Iityum C Selsiyus Calcd Hesaplanan CV kolon hacmi DlBAL-H DlPHOS DMHA HCI LIHMDS diklorometan diizobütilalüminyum hidrit N,N-diizopropiletilamin bis(difenilfosfino)etan N,N-dimetilasetamid 4-(dimetilamino)piridin N,N-dimetilf0rmamid N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorid elektronik Sirküler dikronizm enantiomerik fazlalik dietil eter dimetilsülfoksid etil asetat etanol formik asit tris((Z)-4-oksopent-2-en-2-Iloksi)demir saat(ler) yüksek performansli sivi kromatografisi yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi birlestirme sabiti sivi kromatografisi ligand baglanma domeni 3-klorobenzoper0ksoik asit metanol metil amin miligram megahertz Pd2(dba)3 XantPhos dakikalar mililitre kütle spektrumu 4-met0ksibenzil metil tert-bütil eter N-metilmorfolin N-metilpirolidon nükleer manyetik rezonans petrol eter tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (1H-benzo[d][1,2,3]triazoI-1-iloksi)tripir0lidin-1- iIfosfonyumhekzaflorofosfat(V) dörtlü oda sicakligi doymus 1-pr0panfosfonik asit siklik anhidrit tetra-n-bütil amonyum florid t-bütildifenilsilil t-bütilfenil fosfinotiyoik asit O-(BenzotriazoI-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum tetrafloroborat tert bütil alkol trifloroasetik asit triflorometansülfonat tetrahidrofuran ultraviyole titresimsel Sirküler dikrozim 9,9-dimetiI-4,5-bis(difenilfosfin0)ksanten ARA ÜRÜNLERIN HAZIRLANMASI Metil (2E)-4-(2-nitrofenoksübüt-2-enoat dimetilformamid ( ve K2C03'e (29.8 9, 21.6 mol) damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan karisim 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim EtOAc (2.0 L) ile seyreltilmistir ve su (1.0 L), doymus, aköz Na2C03 (1.0 L) ve tuzlu su (1.0 L) ile yikanmistir. Organik faz ayrilmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir kati olarak istenen ürünü (27.4 9, 1H NMR (, Metil 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-ilasetat Demir tozu (28.7 9, 0.51 mol), oda sicakliginda asetik asit ( içindeki Ara ürün 1'e (20.3 9, 0.086 mol) eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon solüsyonu, 2.5 saat 80°C`de karistirilmistir. Solventler vakumda buharlastirma yoluyla uzaklastirilmistir ve 500 mL EtOAc eklenmistir. Katilar filtrelenmistir ve EtOAc ile yikanmistir. Ortaya çikan solüsyon su ( ile yikanmistir. Aköz faz, EtOAc (2 x ile geri özütlenmistir. Kombine organik katman doymus aköz NaHC03 ( ile yikanmistir. Kombine organik katman anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve sari yag olarak basliktaki bilesigi basliktaki bilesigi (17.0 9, %96) vermek üzere vakum altinda döner buharlastirma yoluyla konsantre edilmistir. 1H NMR (, 1,4-benzoksazin-3-il}asetat T3P (50 EtOAc içinde %50 solüsyon. içindeki 3- Ortaya çikan solüsyon, 350 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve doymus aköz yikanmistir. Organik faz anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham ürünü vermek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (10.1 9, %55) vermek üzere MeOH'den yeniden kristalizasyon yoluyla saflastirilmistir. benzoksazin-3-il asetat ( eklenmistir. Ortaya çikan karisim 16 saat 75°C'de karistirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 800 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve aköz doymus NaHC03 solüsyonu ( ile yikanmistir. Organik faz, anhidröz NagsO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham ürünü vermek üzere buharlastirilmistir. Organik faz, anhidröz N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham ürünü vermek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (14.5 9, %35) vermek üzere MeOH'den yeniden kristalizasyon yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (, 4.35 (2H, .81 (1H, brs). benzoksazin-3-il}asetik asit NaOH (2 M, /su (2 mL)/EtOH (4 mL) karisimi içerisinde bir etil {4-[(3-0kso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin- mmol) sulu karisimina eklenmistir. Reaksiyon karisimi bir gece oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 1 M HCl (10 mL) eklenmistir ve karisim, EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar bir faz ayiricidan geçirilerek kurutulmustur ve agirlikça %3 EtOAc içeren beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (146 mg, %102) vererek vakumda kuruyana kadar konsantre edilmistir. 1H NMR (, tert-Bütil 7-roro-3-okso-2.3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-karboksilat ( içerisinde çözünmüstür. DMAP (0.512 9, 4.19 mmol) eklenmistir. Karisim bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. EtOAc ( eklenmistir ve karisim doymus aköz NaHC ve tuzlu su ile yikanmistir. Karisim bir faz ayirici yoluyla kurutulmustur ve ham bir yag olarak basliktaki bilesigi (11.6 9, %104) vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 7.19 - 7.26 tert-Bütil 7-floro-3-hidroksi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-karboksilat 9, içinde çözünmüstür ve -78°C'ye sogutulmustur. DIBAL-H (tolüen içinde 1 M, , reaksiyon sicakligini -70°C'nin altinda muhafaza edecek bir oranda eklenmistir ve reaksiyon, daha sonra 50 dakika -78°C`de karistirilmistir. Sogutma uzaklastirilmistir ve reaksiyon, NH4CI (aköz doymus 10 mL) ile söndürülmüstür. Karisimin oda sicakligina ulasmasina olanak taninmistir. Reaksiyon karisimi DCM ve Rochelle tuzu (%30 aköz, ile seyreltilmistir ve DCM (2 x ile özütlenmistir. Organikler kombine edilmistir, tuzlu su ile yikanmistir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, bir faz ayirici yoluyla filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (2.23 9, %100) vermek üzere konsantre edilmistir. 1H NMR (, 5.87 - 5.99 (m, karboksilat Adim 1. -78°C'dw, lityum trietilhidroborat (THF içinde 1 M, , THF ( bir tert-bütil 7-floro-3- mmol) solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi 1.5 saat - 78°C'de karistirilmistir. Doymus aköz Na2C03 (55 mL) eklenmistir ve karisim, yaklasik -20°C'ye ilitilmistir. H202 (su içinde %30, 55 mL) düsük sicaklik muhafaza edilirken damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 30 dakika - °C'de karistirilmistir. Karisim selit yoluyla filtrelenmistir, tipa THF ile yikanmistir. Döner buharlastiricida ~150 mL'ye konsantre edilmistir. EtOAc ( eklenmistir. Karisim, tuzlu su ile yikanmistir, bir faz ayirici yoluyla kurutulmustur ve vakumda buharlastirilmistir. Ham hemiaminal (Ara ürün 7), sari bir kati olarak elde edilmistir ve saflastirma olmaksizin kullanilmistir. Adim 2. O°C`de, LiHMDS (THF içinde 1 M, 87 mL, 87 mmol) THF (60 mL) içindeki etil 2-(dietoksifosforil)asetata ( yavas bir sekilde eklenmistir (sicaklik <5 °C). Reaksiyon karisimi 15 dakika karistirilmistir. Yukaridan alinan ham hemiaminal (Ara ürün 7), THF (90 mL) içinde çözünmüstür ve sogutulmus solüsyona damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi 1 saat 0°C'de karistirilmistir. Buz banyosu uzaklastirilmistir ve reaksiyon, 5 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Ek LiHMDS (THF içinde 1 M. eklenmistir ve reaksiyon bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. Ek Horner-Wedsworth-Emmons-reaktifi, buz üstünde sogutulurken etil 2-(dietoksifosforil)asetat ( ve LiHMDS (THF içinde 1 M, karistirilarak hazirlanmistir. 30 dakika buz üzerinde karistirilmistir. Solüsyon dikkatli bir sekilde reaksiyon karisimina eklenmistir ve karistirma 4 saat oda sicakliginda devam etmistir. EtOAc (, doymus aköz NaHC03 ( ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman ayrilmistir ve Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrasyon yoluyla buharlastirilmistir. Kalinti, bir Biotage® KP-SIL 3409 kolonu üzerinde otomatik flas kromatografisi ile saflastirilmistir. 5 CV boyunca heptan içinde %5 ila %25 gradyan mobil faz olarak kullanilmistir. Basliktaki bilesik (6.69 9, verim %45.4), tespit için dalga boyu 250/285 kullanilarak toplanmistir. 1H NMR (, 4.08 - 4.21 (m, 3H), . Etil (2E)-4-(5-floro-2-nitrofenoksi)büt-2-enoat mol) ve NMP (1.2 L) karisimi, 30 dakika 25°C'de karistirilmistir. Etil 4-bromokrotonat (%80 tech., , elde edilen kirmizi süspansiyona 2-3 dakika boyunca eklenmistir ve ortaya çikan karisim, ortam sicakliginda bir gece karistirilmistir. Sarimsi süspansiyon akabinde karistirma altinda buz-su (8.0 L) içine bosaltilmistir. 1 saat karistirmadan sonra katilar filtrelenmistir, su (5 X 1.0 L), heptan (4 x 0.50 L) ile vererek vakumda 50°C 'de bir gece kurutulmustur. 1H NMR (, Etil 7-floro-3 4-dihidro-2H-1.4-benz0ksagin-3-il)asetat ACOH (1.4 L) içinde çözünen etil (2E)-4-(5-floro-2-nitrofenoksi)büt-2-enoat (Ara ürün eklenmistir. Sicaklik ekleme sirasinda 60 - 75°C'de tutulmustur. Tam ekleme üzerine ortaya çikan karisim, oda sicakligina sogutulmadan önce 30 dakika 70°C'de karistirilmistir. Katilar filtrelenmistir ve ACOH (2.5 L) ile yikanmistir. Filtrat kuruyana kadar konsantre edilmistir ve kalinti, EtOAc (2.0 L) içinde çözünmüstür. Solüsyon, sitrik yikanmistir. Solüsyon akabinde kuruyana kadar konsantre edilmistir ve elde edilen kalinti, i-PrOAc ( içinde çözünmüstür. Bir kez daha kuruyana kadar konsantrasyon, eluent olarak heptan/EtOAc (4:1) kullanilarak silika üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermistir. Basliktaki bilesik (236 9, 0.986 mol, 1H NMR (, Ara ürün 10a ve 10b, Yöntem A mm, 20 pm partikül boyutu) ile donatilan bir NovaSep SFC üzerinde ayrilmistir. Ara ürün 10a, Yöntem A Etil [(3S)-7-floro-3,4-dihidro-2H-14-benzoksazin-3-il]asetat Ilk ayrisan bilesik toplanmistir ve MER 1 basliktaki bilesigi [(kiral HPLC (Chiralpak AD verim, [ ile F NMR yoluyla %99.5 ee] vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, Ara ürün 10b, Yöntem A E_til [(3R)-7-floro-3.4-gihidro-gH-1 ,4-bengoksagin-3-il1aseta_t Ikinci ayrisan bilesik toplanmistir ve ISOMER 2 basliktaki bilesigi [(kiral HPLC TBPPTA), %45.? verim, [ ile F NMR yoluyla %963 ee] vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, Ara ürün 10a, Yöntem B Etil 3S -7-floro-3 4-dihidro-2H-1.4-benzoksa_zin-3-iIlasetat ( ve etanolü (70 mL) takiben hidrojenatöre yüklenmistir. Hidrojenatör akabinde nitrojen ile (3 kez) 11, 500 g), 45°C'de etanol ( içinde çözünmüstür. Ortaya çikan solüsyon gazindan arindirilmistir (3 x vakum akabinde nitrojen) ve bir hat durulamasi olarak yüklenmistir. Hidrojenatör 5 bar nitrojen (3 kez) akabinde 10 bar hidrojen (3 kez) ile arindirilmistir. Reaksiyon akabinde HPLC reaksiyonun tamamlandigi gösterdikten sicakligina sogutulduktan sonra solvent vakumda uzaklastirilmistir ve kalinti, önceki üç 500 g ölçekli reaksiyondan alinan ham ürün ile kombine edilmistir. Kombine kalinti, EtOAc ( eklenmistir ve solüsyon, bir silika pedi (2 Kg) üzerinde yüklenmistir ve %10-30 EtOAc ile ayristirilmistir. Ürün fraksiyonlari, kahverengi bir yag (2052 9, kantitatif) olarak istenen ürünü vermek üzere soyulmustur. 1H NMR, ürün kimligini dogrulamistir ve kiral HPLC, %99.03'Iük bir ee göstermistir. 1H NMR (, 7-floro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il]asetata (Ara ürün 10a) dönüsümü icin katalizör taramasi (a) Rodyum Katalizörleri: 48 gözlü plakada genellestirilmis prosedür: DCM (, 2 mL'Iik göz yüklenmistir akabinde DCM ( yüklenmistir. Karisim 10 dakika karistirilmistir daha sonra buharlastirilmistir. Etanol ( içerisindeki bir etil çinko triflat (0.0008 mmol) solüsyonu akabinde göz eklenmistir ve ortaya çikan karisim, 3,4-dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il]asetata (Ara ürün 10a) dönüsüm ve ürünün enantiyomerik safligi için hplc ile analiz edilmistir. Metal kaynagi ligand Dönüsüm (%) e.e. (%)* Metal kaynagi ligand Dönüsüm (%) e.e. (%)* * e.e. için bir eksi deger, ürünün (R)-enantiy0merinin majör bilesen oldugunu gösterir R,R-QuinoxP* = (R,R)-2,3-Bis(tert-bütilmetiIfosfino)kinoksalin CAS 866081- (b) Rutenyum Katalizörleri Ayri metal kaynagi ve ligand kullanilarak 48 gözlü plakada genellestirilmis prosedür: DMF (, 2 mL'Iik göze akabinde DMF ( yüklenmistir. Karisim 100°C'de 30 dakika karistirilmistir akabinde buharlastirilmistir. Etanol (- aköz fosforik asit (0.02 mmol) solüsyonu akabinde göze eklenmistir ve ortaya çikan ürünün enantiyomerik safligi için hplc yoluyla analiz edilmistir. Metal kaynagi ligand Dönüsüm (%) e.e. (%)* (benzen)RuCl2 dimer R-XyI-BINAP 95.31 94.82 (benzen)RuCI2 dimer (R)-(+)-DM-SEGPHOS 100 94.55 (benzen)RuCl2 dimer R-Xyl-P-Phos 100 -94.93 (p-simen)RuCl2 dimer R-XyI-BINAP 94.52 94.67 Önceden olusturulmus katalizör ve çesitli miktarda katki maddesi kullanilarak 48 gözlü plakada genellestirilmis prosedür: DMF (, 2 mLilik bir göze yüklenmistir. Karisim çözünmek üzere karistirilmistir daha sonra buharlastirilmistir. Etanol (-(7-floro-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-iliden)asetat (Ara ürün 11, 0.02 mmol) ve %85 w/w aköz fosforik asit (degisken miktarlarda) solüsyonu akabinde göze eklenmistir ve ortaya çikan karisim, 95-99 psi dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-iI]asetata (Ara ürün 10a) dönüsüm ve ürünün enantiyomerik safligi için h.p.l.c. yoluyla analiz edilmistir. Önceden olusturulmus katalizör H3P04(e.q.) Dönüsüm (%) e.e.(%)* (0) Iridyum Katalizörleri: 48 gözlü plakada genellestirilmis prosedür: DCM ( 2 mL'Iik göze akabinde için 0.0002 mmol) yüklenmistir. Karisim 10 dakika karistirilmistir akabinde buharlastirilmistir. Tolüen (-(7-floro-2H-1,4-benzoksazin- göze eklenmistir ve ortaya çikan karisim 10 bar basinçta ve 16 saat 30°C'de il]asetata (Ara ürün 10a) dönüsüm ve ürünün enantiyomerik safligi için h.p.l.c. yoluyla analiz edilmistir. Metal kaynagi ligand Dönüsüm (%) e.e. (%)* Metal kaynagi Iigand Dönüsüm (%) e.e. (%)* Ara ürün 10c Etil [(3S)-7-floro-3,4-dihidro-2H-1n-3-illasetat, 2-naftalensülfonat tuzu mmol), 250 mLiIik cam otoklava yüklenmistir. Otoklav, nitrojen ile 3.5 bar'a 5 kez basinçlandirilmistir ve akabinde 160 mL mutlak etanol (10 dakika nitrojen kabarciklandirma ile oksijenden arindirilmistir)i bir nitrojen akisina karsi siringa vasitasiyla elenmistir. Tj, 45°C'ye ve karistirma hizi 800 rpm'ye ayarlanmistir ve reaktör, nitrojen ile 3 kez 3.5 bar'a basinçlandirilmistir. nitrojen akisina karsi sirina vasitasiyla yüklenmistir. Otoklav, nitrojen ile 3 kez 3.5 bar"a ve akabinde hidrojen ile 9.5 bar'a basinçlandirilmadan önce hidrojen ile iki kez 3 bar'a basinçlandirilmistir. Tj, 50°C'ye ayarlanmistir. Gaz alimi 5 saat sonra durdurulmustur ve 14 saat sonra alinan bir numune, %100 dönüsüm ve %995 ee göstermistir. Reaksiyon solüsyonu bir balona transfer edilmistir ve tartilmistir (141.59). naftalensulfonic asit (monohidrat) (2.85 g, 12.6 mmol) eklenmistir. Kompakt bir çökelti olusturulmustur ve karisim, berrak koyu kahverengi bir solüsyon vermek üzere 80°C'ye isitilmistir. 20°Clye sogutma, filtreleme ve 5 mL etanol ile durulama, 40°C`de vakumda benzoksazin-S-il]asetat, 2-naftalensülfonat (4.21 9, %77 verim - analiz ile düzeltilmis) vermistir. 1H NMR (500 MHz'de çalisan bir Bruker Avance spektrometre üzerinde Ara ürün 11, Yöntem A Etil (22)-(7-floro-gH-1,4-benzoksagin-3(4H)-ilic_len)asetat Etil 4-kl içindeki bir 2-amino-5- florofenol (488.2 g) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon, 50°C'ye isitilmistir ve DIPEA (1 esdeger, , 50-60°C'de 1 saat damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 6 saat 50°C'de isitilmistir. 1H NMR analizi reaksiyonun tamamlandigi dogrulamistir. Reaksiyon, oda sicakligina sogutulmustur ve MTBE ( ile parçalara bölünmüstür. Fazlar ayrilmistir ve aköz MTBE (2 x yikanmistir, MgSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve koyu kahverengi bir kati olarak ham ürünü vermek üzere soyulmustur. Ham materyal, iki ilave reaksiyondan (her ikisi 488.3 9 ölçek) ham ürün ile kombine edilmistir ve bir silika pedi vasitasiyla saflastirilmistir; materyal DCM ( içine alinmistir. Silika (3 kg), EtOAc ( takiben eklenmistir. Ortaya çikan sulu karisim, bir silika pedi (9 kg) üzerine bosaltilmistir ve heptan (11 x 10 L fraksiyon) içinde %5 EtOAc ile ayristirilmistir. Ürün fraksiyonlari, turuncu bir kati (2291 9) vermek üzere siyrilmistir. Ürün, bir diger reaksiyondan (120 g girdi) ham ürün ile kombine edilmistir ve bir silika pedi vasitasiyla yeniden saflastirilmistir, DCM (2.2 L) içinde çözünmüstür ve silika (12 kg) üzerine yüklenmistir. Heptan (17 x 10 L) içinde % EtOAc ile ayristirilmistir. Ürün fraksiyonlari, sari bir kati (2290 9) vermek üzere siyrilmistir. Bu kati, heptan (. Solüsyon 40°C'ye sogutulmustur ve bir ara ürün ölçek reaksiyonundan alinan saf ürün ile tohumlanmistir akabinde -5°C'ye sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Ortaya çikan kati filtrelenmistir, Ortaya çikan kati filtrelenmistir, soguk heptan (2 x 1 L) ile yikanmistir ve solventler vakumda uzaklastirilmistir. 40°C'de vakumlu etüvde ilave kurutma, krem- girdisinden hesaplanan %72 verim) vermistir. 1H NMR (Jeol EX27O Eclipse, , 4.54 Ara ürün 11, Yöntem B Etil (22)-(7-floro-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-iliden)asetat ayarlanmistir ve reaktör, nitrojen ile 4 kez 2 bar'a basinçlandirilmistir ve akabinde 2 bar'lik hidrojen basinci uygulanmistir ve karistirici hizi 600 rpm'ye ayarlanmistir. Reaksiyon, 16 saat birakilmistir (gaz alimi 200 dakika sonra durmustur) buradan sonra hidrojen basinci serbest birakilmistir ve otoklav, nitrojen ile arindirilmistir. Reaksiyon karisimi, bir K200 filtre yoluyla filtrelenmistir ve filtre üzerinde toplana katalizör, metanol ( ile durulanmistir. Reaksiyon karisimi bir reaktöre transfer edilmistir ve etil-4-klor0asetoasetat (385 9, 2.368 mol, 1.5 esdeger), hattin durulanmasi için metanol ( ilavesinin akabinde eklenmistir ve Tj, 40°C'ye ayarlanmistir. Karisim, 30 dakika karistirilmistir bu noktada Reaksiyon, ek bir 10 dakika karistirilmistir bu noktada 19F NMR analizi %90 ürün göstermistir. Tj, 30°C'ye ayarlanmistir ve 10 dakika sonra Ti, 32°C olmustur. Etil (22)- A7ya göre hazirlanmistir) eklenmistir ve karisim ek bir 45 dakika karistirilmistir. Su ( 1 saat yüklenmistir ve akabinde Tbanyo, 20°C`ye ayarlanmistir. Ek 1.5 saat sonra karisim filtrelenmistir. Kek, %75 aköz metanol ( ile yikanmistir ve basliktaki ürünü (261 g; %68 analiz ile düzeltilmis verim) vermek üzere 40°C'de bakum altinda kurutulmustur. (2;)-2-(7-Floro-2H-1.4-benzoksaiin-3(4H)-iligen)-N-metilasetamiq mmol), MeOH ( karisimi, metal sicak bir plakada 35°C'ye (blok sicakligi) isitilmistir ve 16 saat karistirilmistir. Koyu kahverengi bulanik bir solüsyon elde edilmistir. LCMS analizi, baslangiç materyalinin tükenmesini ve ürün olusumunu göstermistir. Karisim, DCM (80 mL) ile su (80 mL) arasinda bölünmüstür. Organik faz ayrilmistir akabinde vakumda konsantre edilmistir ve kalinti, bekleme üzerine koyulasan turuncu kristalin bir kati olan ayristirilarak 40 g silisikle silika kartus üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (Bruker Avance III 1H). MS m/z *. Ara ürün 13, Yöntem A 2-[(3S)-7-FIoro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il]-N-metil-asetamid 204.2 mmol), 20°C'de içinde çözünmüstür. Metilamin (EtOH içinde , bir parça halinde eklenmistir ve karisim bir gece 20°C'de karistirilmistir. Solüsyon numulendirilmistir ve HPLC analizi yoluyla tam duruma ulasmadi bulunmustur. Reaksiyon, ilave 2 saat daha karistirmaya birakilmistir akabinde EtOH (EtOH içinde 25.0 mL %33 w/w solüsyon; karistirilmistir. Solüsyon, turuncu bir yaga vakumda buharlastirilmistir, akabinde MeOH ( eklenmistir ve karisim, bir havan ve havan tokmagi kullanilarak ögütülen, bey bir kati vererek yeniden buharlastirilmistir, akabinde basliktaki bilesigi (kiral HPLC % yoluyla vermek üzere 3 saat 40°C'de vakumlu bir etüvde kurutulmustur. 1H NMR (Bruker Avance III Ara ürün 13, Yöntem B 2 mL'Iik bir reaksiyon sisesine -2,5-difenilfosfolano]etan(1,5- siklooktadien)rosyum(l) tetrafloroborat (DCM içinde 0.004 M, 0.0004 mmol) solüsyonu eklenmistir ve solvent, vakum uygulamasi ile uzaklastirilmistir. Buna MeOH içinde %4 mol Zn(OTf)2 Içeren - iliden)-N-metilasetamid (Ara ürün 12), 0.03 M, 0.02 mmol) stok solüsyonu eklenmistir. Kap, hidrojen ile basinçlandirilmistir ve reaksiyon, in %99 ee'de istenen (S)- enantiyomere tam dönüsümü saglamak üzere 16 saat 50°C'de 331 psi hidrojende gerçeklestirilmistir. ( içinde çözünmüstür. T3P (EtOAC içinde agirlikça Reaksiyon karisimi, EtOAc ( ile seyreltilmistir ve doymus aköz NaHCOs (2 x ile yikanmistir. Organik katman, bir faz ayiricidan geçirilerek kurutulmustur ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilan beyazimsi bir kati olarak basliktaki bilesigi (2.68 9, verim %81) vererek konsantre edilmistir. 1H NMR (, 4.30 (dd, dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetat Bütil asetat ( içerisinde bir 3-okso-3,4-dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-6-karb0ksilik asit (151 9, 0.779 mol), N-etil-N-isopropilpropan-Z-amin ( ve etil mol) karisimi 10 dakika ortamda karistirilmistir. T3P (EtOAc içinde agirlikça %50, , 10 dakika boyuna eklenmistir. Tam ilave üzerine ortaya çikan karisim, sicaklik 85 dakika (1°C/dakika) boyunca 105°C`ye arttirilmadan önce ortam sicakliginda 15 dakika karistirilmistir. 40 saat 105°C`de karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi 5°Ciye sogutulmustur ve su ( dikkatli bir sekilde eklenmistir. Ortam sicakliginda 1 saat karistirildiktan sonra pH degeri, NaOH (aköz, 2.5 M, yaklasik olarak 1.5 L) ile yaklasik olarak 10'a ayarlanmistir. pH degeri artik degismediginde fazlar ayrilmistir. Su (1.2 L), organik faza eklenmistir ve HCI (aköz, 2 M, yaklasik olarak 0.6 L), aköz fazin pH degeri yaklasik 4 olana kadar karistirma altinda eklenmistir. Aköz faz, organik faz su (2 x 2 L) ile yikanirken atilmistir, Selit (Seitz filter, K200) yoluyla filtrelenmistir ve kuruyana kadar konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, EtOAc ( içinde çözünmüstür ve solüsyon, kahverengimsi bir köpük olarak ham basliktaki bilesigi EtOAc ( vermek üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. 1H NMR (, 4.36 (d, 1.4-benzoksazin-3-iIlasetik asit Su ( içerisinde bir etil benzoksazin-S-il}asetat (Ara ürün 14,1.2 g, 2.90 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 1.5 saat oda sicakliginda karistirilmistir. EtOAc (40 mL) akabinde hidrojen klorid (1 M, eklenmistir. Fazlar ayrilmistir ve organik katman, tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Basliktaki bilesik (1.19 9, %106), bir kati olarak elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (, .84 (8, 1H). Asit COzu protonu saptanmamistir. tert-Bütil 7-kloro-3-okso-23-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-karboksilat DMAP ( içindeki bir 7-kloro-2H-1,4-benzoksazin- karisimina eklenmistir. Karisim, 2.5 saat Oda sicakliginda karistirilmistir. EtOAC ( ve tuzlu su ile yikanmistir, bir faz ayirici yoluyla kurutulmustur ve buharlastirilmistir. Basliktaki bilesik (3.89 9, %106), bir ham yag olarak elde edilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. 1H NMR (, 7.39 (d, 1H). ten-El 7-kloro-3-higroksi-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksai_zin-4-karl_)oksilat THF içindeki 1 M bir Iityum trietilhidroborat solüsyonu ( altinda -78°C'de anhidröz THF (60 mL) içerisinde bir tert-bütil 7-kloro-3-0kso-2,3- solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. 45 dakika -78°C'de karistirildiktan sonra karisim, mL) -15°C'de yavas bir sekilde eklenmistir. Karisim bir gece oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde filtrelenmistir. Filtrat, vakumda konsantre edilmistir ve kalinti, EtOAc (2 X ile yikanmistir, bir faz ayiricidan geçirilerek kurutulmustur ve ilave saflastirma olmaksizin kullanilan beyazimsi bir kati olarak basliktaki bilesigi (3.29 9, %101) vererek düsük basinç altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (, karboksilat THF içindeki 1 M'lik LIHMDS ( içindeki etil 2-(dietoksifosforil)asetat ( solüsyonuna O°C'de nitrojen altinda damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan karisim, 10 dakika karistirilmistir, akabinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir, akabinde su ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ( ile yikanmistir, faz ayiricidan geçirilerek kurutulmustur ve kahverengi yag olarak basliktaki bilesigi (4.36 9, %106) ham olarak vermek üzere konsantre edilmistir. 1H NMR (, Etil (2E veya 22)-(7-kloro-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-iIiden)asetat Etil 4-kloro- içindeki iyice karistirilmis damlatilarak eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon bu sicaklikta 16 saat karistirilmistir. Organik solvent, vakum ile uzaklastirilmistir. Ham ürün, %O'dan %1.6'ya kadar PE içinde EtOAc ile silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirilmistir. Ürün ayrica, siklohekzan içinde rekristalizasyon ile saflastirilmistir. Bu islem, açik sari kati olarak basliktaki bilesik (53.8 9, %70) ile sonuçlanmistir. 1H NMR (, Etil (7-kloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il)asetat solüsyonu oda sicakliginda 2.5 saat karistirilmistir. Karisim konsantre edilmistir, DCM (50 mL) içinde çözülmüstür ve doymus aköz NaHC03 (2 x 50 mL) ile yikanmistir, akabinde faz ayiricidan geçirilerek kurutulmustur ve 1.52 9 yag vermek üzere konsantre edilmistir. Bilesik, preparatif HPLC (XBridge C18 kolonu (10 pm 250 x 50 ID 55 ACN gradyani kullanilmistir, UV saptamasi 240 nm'dedir) ile saflastirilmistir. Solventlerin uzaklastirilmasi, yag olarak basliktaki bilesigi (0.67 9, %47) vermistir. 1H NMR (, Ara ürün 20a ve 20b, Yöntem A mmol) enantiyomerleri, 120 mL/dakikalik akis ve 270 nm'de saptama ile 20°C'de kullanilarak kiral ayrim ile ayrilmistir. Ara ürün 20a, Yöntem A Etil [(3S)-7-kloro-3.4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-illasetat üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (. 3.94 (dd, Optik rotasyon Ara ürün 20b, Yöntem A Etil [(3R)-7-kIoro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il]asetat vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 3.94 (dd, Optik rotasyon Mutlak konfigürasyon, her numune için ilk önce 15 mg kati materyalin 140-150 pl CDCI3 içinde çözülmesi yoluyla VCD kullanilarak belirlenmistir. Solüsyonlar akabinde 0.100 mm BaF2 hücrelerine transfer edilmistir ve VCD spektrumlari, çift kaynak ve çift fotoelastik modülatör ile donatilan BioTools ChiraIIR aletinde altisar saat toplanmistir. Rezolüsyon 4 cm'1'dir. Düsük enerjili geometrilere yönelik bir Monte Carlo moleküler mekanik arastirmasi, R ve 8 olmak üzere iki enantiyomerin hafif kirpilmis yapilari (etil ester yerine metil ester kullanilmistir) için yürütülmüstür. Maestro grafik ara yüzündeki (Schrödinger Inc.) MacroModel, konfomerlere yönelik baslangiç koordinatlarini olusturmak amaciyla kullanilmistir. En düsük enerjili 5 kcaI/mol konfomerdeki tüm konfomerler, Gaussian09 içindeki yogunluk fonksiyonel teorisi (DFT) minimizasyonlarina yönelik baslangiç noktalari olarak kullanilmistir. Optimiza yapilar, harmonik titresimli frekanslar/siddetler, VCD rotasyonel güçler ve STP'deki serbest enerjiler (sifir noktasi enerjileri de dahil), her konfomer için belirlenmistir. Bu hesaplamalarda fonksiyonel B3LYP ve temel küme 6-31G* kullanilmistir. Her konformasyona yönelik kizil ötesi ve VCD spektrumlarinin simülasyonlari, Lorentzian çizgi sekillerinin (12 cm'1 çizgi genisligi) hesaplanan spektrumlara uydurulmasi, böylelikle simüle edilmis ve deneysel spektrumlar arasinda direkt karsilastirmalar yapilmasina olanak saglanmasi amaciyla kurum için bir program kullanilarak olusturulmustur. CDCI3 içinde elde edilen Ara ürün 20aveAra ürün 20b'nin deneysel VCD spektrumlari, iki enantiyomerin simüle edilmis spektrumlari ile karsilastirilmistir. Bu karsilastirma, Ara ürün 20a'nin, S enantiyomeri oldugunu ve Ara ürün 20b'nin R konfigürasyona sahip oldugunu gösterir. En büyük bantlar bu yorumu dogrulamaktadir. Ara ürün 20a, Yöntem B gtil [(38)-7-k|oro-3.4-dihidro-2H-1.4-bengoksagin-3-illasetat Çinko triflorometansülfonat ( içindeki iyice karistirilmis (2E veya Z)-(7-klor0-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-iliden)asetat bosaltilmistir ve N2 ile birkaç kez arindirilmistir, akabinde (+)-1,2-bis(23, 53)-2,5- °C'de eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon bosaltilmistir ve tekrar N2 ile birkaç kez arindirilmistir. Akabinde reaksiyon 60°C'de 16 saat H2(15 bar basinç) altinda karistirilmistir. Karisim konsantre edilmistir. Ham ürün, %0"dan 20'ye kadar olan PE içinde EtOAc ile silika jel kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Saf ürün fraksiyonu konsantre edilmistir. Bu islem, turuncu yag olarak basliktaki bilesik (18.9 9, 1H NMR (, 3.93 (1H, ve TEA ( içinde çözülmüstür. Akabinde T3P (EtOAc içinde agirlikça %50, eklenmistir ve karisim, mikrodalga reaktörde 160°C'de 2 saat isitilmistir. EtOAc ( eklenmistir ve karisim, doymus aköz NaHC ile yikanmistir. Karisim faz ayiricidan geçirilerek kurutulmustur. Düsük basinç altinda konsantrasyon, elüent olarak heptan içinde %12'den 100'e kadar olan EtOAC gradyani kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografi ile saflastirilan 1.14 9 yagi vermistir. Kuruyana kadar gerçeklestirilen konsantrasyon, basliktaki bilesigi (0.530 9, %469) vermistir. 1H NMR (, 4.30 (dd, dihidro-2H-1.4-bengoksa_zin-3-il}aseta_t karisimi 117°C`de 16 saat alümina blogunda isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur. Karisim, EtOAc ( ile seyreltilmistir ve doymus aköz ile yikanmistir. Organik faz, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kirmizi, köpüklü yag olarak ham ürünü vermek üzere konsantre edilmistir. Kalinti, Biotage® KP-SIL 340g kolon üzerinde otomatik flas kromatografi ile saflastirilmistir. 7 CV'de heptan içinde %30'dan %75'e kadar olan bir gradyan, mobil faz olarak kullanilmistir. Ürün, 254/280 nm dalga boyunca saptama kullanilarak toplanmistir. Basliktaki bilesik (7.62 9, %746), köpüklü kati olarak elde edilmistir. 1H NMR (, 4.03 - 4.1 (m, Ara ürün 21a, Yöntem B dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetat T3P (EtOAc içinde %50 solüsyon, 146 g, 230 mmol), n-BuOAc ( içindeki etil DlPEA (44.5 9, 345 mmol) solüsyonuna 20°C'de eklenmistir. Ortaya çikan karisim 140°C`de 24 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve EtOAc ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan karisim 200 mL doymus sodyum bikarbonat, 200 mL 1 M sitrik asit ve 200 mL 1 M HCI ile yikanmistir. Organik faz. anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon üzerine uygulanmistir ve EtOAc/PE (1/10 ila 1/1) ile ayristirilmistir. Saf fraksiyon, sari kati olarak basliktaki bilesigi (41 g, %83) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, Ara ürün 21b dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetat Bütil asetat (9 mL) içindeki 3-0kso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilik 1,4-benzoksazin-3-il]asetat (Ara ürün 2%, 2.0 9, 7.8 mmol) karisimi, ambiyant mmol) 2 dakikada eklenmistir. Ekleme isleminin tamamlanmasi üzerine ortaya çikan karisim, sicakligin 50 dakikada 120°Clye (TC/dakika) çikarilmasindan önce ambiyant sicakliginda 10 dakika karistirilmistir. 120°C`de 40 saat karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi 20°C'ye sogutulmustur ve su (20 mL) dikkatli bir sekilde eklenmistir, akabinde EtOAc (20 mL) eklenmistir. Ambiyant sicakliginda 30 dakika karistirildiktan sonra pH, degismediginde fazlar ayrilmistir. Organik faz, sitrik asit (%10 aköz, 2 x 20 mL), NaHC03 (8% aköz, 20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir. Organik faz, MgSO4 üzerinde kurutulmustur, silika pedinden filtrelenmistir ve solüsyon, kahverengimsi üzere kuruyana kadar konsantre edilmistir. 1H NMR (, 4.31 (dd, 1 4-benzoksazin-3-il asetik asit ve LIOH (1 M, karisimi, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Ek LIOH (1 M, eklenmistir ve karisim 2 saat karistirilmistir. HCI (1 M, 5 mL) eklenmistir ve aköz faz, DCM (3 x 5 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, faz ayiricidan geçirilerek kurutulmustur ve beyaz kati olarak basliktaki bilesigi (38.0 mg, %97) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetik asit karisimi oda sicakliginda 75 dakika karistirilmistir. EtOAc ( eklenmistir. HCl (1 kurutulmustur ve filtrasyondan sonra solventler, ileride Örnek 5a sentezinde kullanilan basliktaki bilesigi (82 mg, %107) ham olarak vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir. 1H NMR, Örnek 5a sentezinden geri kazanilan saf materyal üzerinde elde edilmistir: 1H tert-Bütil 7-bromo-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-karboksilat Di-tert-bütil dikarbonat (, THF (20 eklenmistir. Oda sicakliginda 2.5 saat karistirilmistir. EtOAc ( eklenmistir ve yikanmistir, faz ayirici ile kurutulmustur ve solventler, Ara ürün 24 (1.16 9, %100) sentezinde direkt olarak kullanilan basliktaki ham bilesigi vermek üzere buharlastirilmistir. karboksilat Adim 1. Lityum trietilhidroborat (1M in THF, . -78°C`de THF karboksilat (Ara ürün 23, 1.16 9, 3.52 mmol) solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. Karisim -78°C,de 1 saat karistirilmistir, bunun üzerine Na2C03 (doymus aköz 4 mL) eklenmistir ve karisim yaklasik -20°C'ye ilitilmistir. H202 (%30, 4 mL) damlatilarak eklenirken düsük sicaklik muhafaza edilmistir. Karisim, yaklasik -10°C'de 20 dakika karistirilmistir. Karisim selit ile filtrelenmistir ve ped, THF ile yikanmistir. EtOAc (50 mL) eklenmistir ve karisim, tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, faz ayirici ile kurutulmustur ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham yari-aminal, sari yag olarak elde edilmistir ve saflastirma yapilmadan kullanilmistir. Adim 2. Bir baska balonda LiHMDS (, sicaklik 5°C'nin altinda tutularak THF (8 mL) içindeki etil 2-(dietoksifosforil)asetat (155 mL, 7.75 mmol) solüsyonuna yavasça eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir ve akabinde O°C'ye sogutulmustur. Adim 1'den elde edilen ham yari-aminal, THF (10 mL) içinde çözülmüstür ve 0°C'de damlatilarak eklenmistir. Buz banyosu uzaklastirilmistir ve reaksiyon oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. EtOAc (70 mL) eklenmistir ve karisim doymus aköz Na2C03 (2 x mL), HCl (0.25 M, 20 mL) ve tuzlu su ile yikanmistir, faz ayirici ile kurutulmustur ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, Biotage® KP- SIL 50 g kolon üzerinde otomatik flas kromatografi ile saflastirilmistir. 6 CV`de heptan içinde %5'ten %25'e kadar olan EtOAc gradyani mobil faz olarak kullanilmistir. Ürün, 250/285 nm dalga boyunca saptama kullanilarak toplanmistir. Basliktaki bilesik (0.556 9, %394), solventlerin uzaklastirilmasindan sonra yag olarak elde edilmistir. 1H NMR (. Etil 4-kl0ro-3-oksobütanoat (45 mL, içindeki 2-amino-5- bromofenol (55.7 9, 296 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda eklenmistir. Karisim, 50°C'ye isitilmistir ve buna TEA (57 mL, 326 mmol) 30 dakikada yavasça eklenmistir. Ortaya çikan karisim bu sicaklikta 16 saat karistirilmistir. Karisim su ( ile seyreltilmistir ve EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine organik faz, tuzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirma ile konsantre edilmistir. Kalinti, PE içinde %125 ila %2 EtOAc olan solvent gradyani kullanilarak silika kromatografisi ile saflastirilmistir. Saf fraksiyon, açik sari kati olarak basliktaki bilesigi (47 g, %56) saglamak üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. 1H NMR (, 6.70 Etil (2E)-4-(5-bromo-2-nitrofenoksi)büt-2-enoat -Bromo-2-nitr0fenol ( (parlak kirmizi süspansiyon) içinde süspanse edilmistir ve etil 4-bromokrotonat ( oda sicakliginda damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda bir gece (20 saat) karistirilmistir. Karisim, buz/su ( içine dökülmüstür ve 30 dakika karistirilmistir. Çökelti, filtrasyon ile toplanmistir ve su (2 x ile yikanmistir, 10 dakika hava ile kurutulmustur ve akabinde heptan ( ile yikanmistir. Heptan (, katiya eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir. Kati filtrelenmistir, heptan (2 x 50 mL) ile yikanmistir ve bej kati elde etmek üzere vakum ile kurutulmustur. Basliktaki bilesik (15.0 9, %99) elde edilmistir ve saflastirma yapilmadan kullanilmistir. 1H NMR (, Ara ürün 27, Yöntem A Etil (7-brom0-3.4-dihidro-ZH-1,4-benzoksazin-3-iI)asetat (Ara ürün 24, 556 mg, 1.39 mmol), dioksan ( içindeki hidrojen klorid içinde çözülmüstür ve karisim oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Solvent buharlastirilmistir ve kalinti, EtOAc (50 mL) içinde çözülmüstür, doymus aköz yag olarak basliktaki bilesigi (399 mg, %96) vermek üzere filtrasyondan sonra buharlastirilmistir. Ara ürün 27, Yöntem B Asetik asit (büt-2-enoat (Ara ürün mL, 873.6 mmol) sulu karisimina 60°C'de (iç sicaklik, 70°C kuru banyo) nitrojen atmosferi altinda damlatilarak eklenmistir ve iç sicaklik, ekleme islemi esnasinda 70°C'nin altinda tutulmustur. Kalan reaktan, asetik asit (25 mL) ile yikanmistir. Reaksiyon karisimi 60°C'de 1.5 saat isitilmistir. Sicaklik, 70°C'ye (iç, 80°C kuru banyo) çikarilmistir ve 1.5 saat daha karistirilmistir. Reaksiyon karisimi bir gece oda sicakligina sogutulmustur. Karisim EtOAc ( ile seyreltilmistir, selit ile filtrelenmistir, EtOAc (2 x ile yikanmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham, EtOAc ( içinde çözülmüstür ve 1 M aköz sitrik asit solüsyonu (2 x ile yikanmistir. Organik katman ayrica aköz sitrik asit (50 mL, 0.5M), doymus aköz NazC03 (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir. Organik katman, faz ayirici ile filtrelenmistir ve silika (10 9) ile 10 dakika islenmistir. Karisim filtrelenmistir ve silika, EtOAc (2 x 50 mL) ile yikanmistir. Organik katman, koyu kahverengi yag (11 g) elde etmek üzere buharlastirilmistir. Kalinti, Biotage® KP-SIL 340 g kolon üzerinde otomatik flaks kromatografi ile saflastirilmistir. 5 CV`de heptan içinde %5 ila %40 EtOAc gradyani, mobil faz olarak kullanilmistir. Ürün, 254/280 nm dalga boyu kullanilarak toplanmistir. Basliktaki bilesik (10.4 9, %76), açik sari yag olarak elde edilmistir. 1H NMR (, 3.94 (dd, Ara ürün 27a ve 27b Etil [(3R ve 38)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-S-illasetat kullanilarak kiral ayrim ile ayrilmistir. Ara ürün 27a, Yöntem A gtil [(3S)-7-bromo-3.4-gihidro-gH-1.4-bengoksagin-3-il1asetat Ilk olarak ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigi (4.2 9, %306, %999 ee) vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 3.94 (dd, Optik rotasyon Ara ürün 27b, Yöntem A Etil [(3R)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-iIlasetat Ikinci olarak ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigi (6.6 9, 3%3.5, %994 ee) vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 3.94 (dd, Optik rotasyon Ara ürün 27a ve 27b'nin mutlak konfigürasyonlari, karsilik gelen metil esterler (hesaba dayali konfomerlerin sayisini azaltmak amaciyla) için hesaplananlar ile birlikte iki enantiyomere yönelik VCD'nin kaydedilmesi ve karsilastirilmasi yoluyla belirlenmistir. 150 uL CDCIg içinde çözülmüstür. Solüsyonlar, 0.100 mm BaF2 hücrelerine transfer edilmistir ve VCD spektrumlari, çift kaynak ve çift fotoelastik modülatör ile donatilan BioTooIs ChiralIR aletinde yediser saat toplanmistir. Rezolüsyon, 4 cm'1'dir. Düsük enerjili geometrilere yönelik bir Monte Carlo moleküler mekanik arastirmasi, R ve 8 olmak üzere iki enantiyomerin hafif kirpilmis yapilari (etil ester yerine metil ester kullanilmistir) için yürütülmüstür. Simülasyonlar için kullanilan yapilar Sekil 3'te gösterilir. Maestro grafik ara yüzündeki (Schrödinger Inc.) MacroModel, konfomerlere yönelik baslangiç koordinatlarini olusturmak amaciyla kullanilmistir. En düsük enerjili 5 kcaI/mol konfomerdeki tüm konfomerler, Gaussian09 içindeki yogunluk fonksiyonel teorisi (DFT) minimizasyonlarina yönelik baslangiç noktalari olarak kullanilmistir. Optimize yapilar, harmonik titresimli frekanslar/siddetler, VCD rotasyonel güçler ve STP'deki serbest enerjiler (sifir noktasi enerjileri de dahil), her konfomer için belirlenmistir. Bu hesaplamalarda fonksiyonel BSLYP ve temel küme 6-31G* kullanilmistir. Her konformasyona yönelik kizil ötesi ve VCD spektrumlarinin simülasyonlari, Lorentzian çizgi sekillerinin (12 cm'1 çizgi genisligi) hesaplanan spektrumlara uydurulmasi, böylelikle simüle edilmis ve deneysel spektrumlar arasinda direkt karsilastirmalar yapilmasina olanak saglanmasi amaciyla kurum için bir program kullanilarak olusturulmustur. Iki numunenin deneysel spektrumlari, iki metil ester enantiyomerinin simüle edilmis spektrumlari ile karsilastirilmistir. Deneysel ve simüle edilmis spektrumlar arasindaki uyusma iyidir ve Ara ürün 27a, açik bir sekilde 8 enantiyomer olarak ve Ara ürün 27b, R izomer olarak gösterilebilir. Ara ürün 27a, Yöntem A Etil [(3S)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-illasetat nm'de saptama ile 35°C'de 85 bar'da CO2 içinde %40 MeOH mobil fazi ile Chiralpak AD-H (5 pm, 250 x 20 mm) kullanilarak kiral ayrim ile ayrilmistir. Ikinci ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigin (277 mg, %17.3, %99.3 ee) IZOMER 2'sini vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 3.93 Ara ürün 27a, Yöntem B Etil [(3S)-7-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il1asetat içine oda sicakliginda Ng-atmosferi altinda eklenmistir. Karisim bosaltilmistir ve (S,S)[Ph-BPE Rh COD]BF4 (900 mg, 0.112 mmol) eklenmeden önce tekrar birkaç kez nitrojen ile doldurulmustur. Ortaya çikan karisim bosaltilmistir ve tekrar birkaç kez hidrojen ile doldurulmustur. Karisim, 60°C'de hidrojen (15 bar) altinda 16 saat karistirilmistir. Ambiyant sicakligina sogutulduktan sonra basinç serbest birakilmistir. Organik solvent buharlastirma ile uzaklastirilmistir. Ham ürün, su (%01 NH4HCOa içerir) içinde %10 ila %60 MeCN elüent gradyani ile flas kromatografi (C18 materyali) araciligiyla saflastirilmistir. Saf fraksiyon toplanmistir ve kati olarak basliktaki bilesigi (44 g, %92 verim, ee % kullanilan SFC analizi; elüent, MeOH ( vermek üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. 1H NMR (. 3.93 mmol), EtOAc (7 mL) içindeki etil (7-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il)asetat karboksilik asit (308 mg, 1.60 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon karisimi, mikrodalga reaktörde 150°Cide 2 saat isitilmistir. Ek T3P (EtOAc içinde agirlikça %50, eklenmistir ve karisim, mikrodalga reaktörde 150°C`de 2 saat daha isitilmistir. EtOAc (50 mL) eklenmistir ve karisim, doymus aköz Na ve tuzlu su ile yikanmistir, faz ayirici ile kurutulmustur ve buharlastirilmistir. Bilesik, preparatif HPLC (100 uzaklastirilmasindan sonra elde edilmistir. Ara ürün 28a, Yöntem A benzoksazin-3-il1asetat süspanse edilmistir. DIPEA ( sicakligi, isita blogu 135°C`ye ayarlanmistir) 7 saat isitilmistir. Reaksiyon bir gece oda sicakligina sogutulmustur. Ham reaksiyon, EtOAc ( ile seyreltilmistir ve doymus aköz NaHCOa ( ve tuzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kirmizi ve köpüklü yag olarak ham ürünü saglamak üzere konsantre edilmistir. Kalinti, Biotage® KP-SIL 340 g kolon üzerinde otomatik flas kromatografi ile saflastirilmistir. 5 CV1de %30 ila %75 EtOAc gradyani, mobil faz olarak kullanilmistir. 1H NMR (, 4.31 Ara ürün 28a, Yöntem B benzoksazin-S-il1asetat içine oda sicakliginda eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon, 140°C`de 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, EtOAc ( ile seyreltilmistir ve doymus NaHC03 ( ile yikanmistir. Organik katman, anhidröz N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham ürünü saglamak üzere buharlastirilmistir. Kalinti, PE içinde %5 ila %20 EtOAC elüent gradyani ile silika kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Saf fraksiyon, beyazimsi kati olarak basliktaki bilesigi (33 g, %58) saglamak üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. 1H NMR (, 4.30 (1H, 1,4-benzoksazin-3-iI}aset_ik asit Su (3 mL) içinde çözülmüs LiOH ( içindeki etil {7- benzoksazin-3-il}asetat (Ara ürün 28, 366 mg, 0.77 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 1.5 saat karistirilmistir. EtOAc (40 mL), akabinde 1 M HCI ( eklenmistir. Fazlar ayrilmistir ve organik katman, tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve kati olarak basliktaki ham bilesigi (372 mg, %108) vermek üzere buharlastirilmistir. dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetik asit benzoksazin-S-il]asetat (Ara ürün 28a, içinde çözülmüstür. Su ( eklenmistir. Reaksiyon, EtOAc (50 mL) eklenmeden önce oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Organik katman, HCI (1M, 30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir. Faz ayirici ile kurutulmustur ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Basliktaki bilesik (160 mg, %98), ham olarak elde edilmistir ve saflastirma yapilmadan kullanilmistir. ÖRNEKLER benzoksazin-3-il}asetamid Etil kloroformat ( içindeki {4-[(3-okso-3,4- asit (Ara ürün 5, solüsyonuna oda sicakliginda eklenmistir. Birkaç saniye sonra bulanik bir çökelti olusmustur. 30 dakika sonra amonyum hidroksit solüsyonu (1 mL, %26 NH3) eklenmistir ve karistirma islemi 1 saat devam ettirilmistir. Karisim düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve kalinti, DCM (15 mL) içine alinmistir ve faz ayirici kullanilarak doymus aköz NaHCOs (10 mL) ile yikanmistir. Fazlar ayrildiginda ürün organik fazdan çökmüstür. Organik faz, beyaz kati olarak basliktaki bilesigi (112 mg, %85) vermek üzere konsantre edilmistir. Ürünün (30 mg) az bir kismi, basliktaki bilesigi (16 mg, 30 mg geri çekilen numuneye dayali mm) pH 3'te ile saflastirilmistir. 1H NMR (, Örnek 2, Yöntem A 1,4-benzoksazin-3-il}asetamid metanamin ( ve TEA (0.056 mL, 0.41 mmol) ile islenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir gece karistirilmistir ve konsantre edilmistir. Ham materyal, basliktaki bilesigi (40.0 mg, %77) vermek üzere tamponu içinde % ile saflastirilmistir. 1H NMR (, Örnek 2, Yöntem B 1,4-benzoksazin-3-il}asetamid Metilamin ( içindeki metiI-2-[4-[(3-okso-3,4-dihidr0-2H-1,4- 9, 32.7 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda yavasça eklenmistir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Organik solvent, düsük basinç altinda buharlastirma ile uzaklastirilmistir. Ham ürün, beyaz kati olarak basliktaki bilesigi (12.0 9, %96) saglamak üzere MeOH"den rekristalizasyon ile saflastirilmistir. Bu materyal, vermek üzere yukaridaki gibi hazirlanan üç parti ile kombine edilmistir. Kombine parti, 40 mL MeOH içinde süspanse edilmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Süspansiyon filtrelenmistir ve kati, 35.7 9 basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR (, Örnek 2, Yöntem C 1,4-bengoksagin-3-iI}asetamid Metilamin ( içindeki etil {4-[(3-0kso-3,4-dihidro-2H-1,4- 9, 26.9 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda yavasça eklenmistir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Organik solvent, düsük basinç altinda buharlastirma ile uzaklastirilmistir. Ham ürün, beyaz toz olarak basliktaki bilesigi (10.3 9, %100) saglamak üzere MeOH'den rekristalizasyon ile saflastirilmistir. 1H NMR (, Örnek 2a ve 2b, Yöntem D dihidro-2H-1.4-benzoksa_zin-3-il}asetamid (8 pm, 250 x 30 mm) kullanilarak kiral ayrim ile ayrilmistir. Örnek Za, Yöntem D 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid O IZOMER 1 Ilk ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigin (11 mg, %435, %99.4 ee) IZOMER 1`ini vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 4.39 (d, Örnek 2b, Yöntem D 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid 0 IZOMER 2 Ikinci ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigin (10 mg, %478, %997 ee) IZOMER 2`sini vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, 4.39 (dd, 1,4-benzoksazin-3-il}asetamid benzoksazin-S-ißasetik asit (Ara ürün 15, içinde süspanse edilmistir. TEA ( eklenmistir. Amonyak hidroklorid ( eklenmistir ve reaksiyon bir gece karistirilmistir. Süspansiyon, DCM, su ve ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir ve aköz katman DCM ile bir kez özütlenmistir. Kombine organikler, doymus aköz NaHCOa ve tuzlu su ile bir kez yikanmistir, faz ayirici ile filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Geri kalan yag, preparatif HPLC (Kromasil C8 ile H20/ACN/FA ile saflastirilmistir. Ürünü içeren fraksiyonlar kombine edilmistir, vakum ile konsantre edilmistir ve son olarak beyaz kati olarak basliktaki bilesigi (165 mg, %565) vermek üzere dondurularak kurutulmustur. 1H NMR (, Örnek 3a ve 3b dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid saptama ile 40°C'de 175 bar'da C02 içinde %30 EtOH mobil fazi ile ChiraIPak OJ kolonu (5 pm, 250 x 30 mm) kullanilarak kiral ayrim ile ayrilmistir. Örnek 3a 3,4-dihidro-2H-1.4-benzoksagin-3-il}aset_amig 0 IZOMER 1 Birinci ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigin (74 mg, %44.8, %999 ee) IZOMER 1'ini vermek üzere buharlastirilmistir. Optik rotasyon 1H NMR (, 4.58 (3, 9.73 (3, 1H). Örnek 3b 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}asetamid 0 IZOMER 2 Ikinci ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigin (71 mg, %430, %99.7 ee) IZOMER 2isini vermek üzere buharlastirilmistir. Optik rotasyon 1H NMR (, 4.59 (8, 1H), 9.68 (3, 1H). 1,4-benzoksazin-3-iI}-N-metilasetamid Metanamin (THF Içinde 2 M solüsyon, içindeki (43 iiL, 0.31 mmol) süspansiyonuna oda sicakliginda eklenmistir. Kivamli beyaz bir çökelti olusmustur. Karisima T3P (EtOAc içinde agirlikça %50, eklenmesi, berrak, soluk sari reaksiyon solüsyonu ile sonuçlanmistir. Karisim oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. EtOAc (10 mL) eklenmistir ve karisim, doymus aköz NaHCOa (5 mL), HCI (1 M, 5 mL) ve tuzlu su (5 mL) ile yikanmistir, MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, flas kromatografi (elüent olarak DCM içinde %5 MeOH kullanilmistir) ile saflastirilmistir, ACN/su (yaklasik 5 mL, 1:4) içinde çözülmüstür ve beyaz kati olarak basliktaki bilesigi (19 mg, %46) vermek üzere dondurularak kurutulmustur. 1H NMR (, 1H), 10.82 (5, 1H). Örnekler 4a ve 4b, Yöntem A dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metiIasetamid ReproSiI kolonu (5 pm, 250 x 30 mm) kullanilarak kiral ayrim ile ayrilmistir. Örnek 4a, Yöntem A dihidr0-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metiIasetamid O IZOMER1 0 Birinci ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigin (33 mg, %32, %999 ee) IZOMER 1"ini vermek üzere buharlastirilmistir. 1H NMR (, Örnek 4b, Yöntem A dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metiIasetamid kn/Nll arma o IZOMER 2 i..› Ikinci ayrisan bilesik toplanmistir ve basliktaki bilesigin (26 mg, %25, %999 ee) IZOMER 2"sini vermek üzere buharlastirilmistir 1H NMR (, Örnek 4a, Yöntem B dihidro-2H-1,4-benzoksagin-3-iI}-N-metiIasetamid UU 3 »L / 0 IZOMER i t) Etanol (agirlikça %33, 20 esdeger, içindeki metilamin, <30°C'de eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir. LCMS analizi, reaksiyonun tamamlanmadigini göstermistir. Reaksiyon oda sicakliginda 4 saat daha karistirilmistir, akabinde HPLC, TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR