TR201815156T4

TR201815156T4 - Aminopirazol türevi içeren farmasötik preparasyon.

Info

Publication number: TR201815156T4
Application number: TR2018/15156T
Authority: TR
Inventors: Nihira Jun; Okazaki Kensuke; Yoshimura Shiho
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-07-31
Filing date: 2014-07-31
Publication date: 2018-11-21
Also published as: CN105636587B; RU2684618C2; ES2691559T3; KR20160035003A; DK2886118T3; EP2886118B1; CA2919075A1; JPWO2015016295A1; EP2886118A4; US20150238607A1; MX2016000775A; MX362994B; HK1220633A1; AU2014297298A1; CN105636587A; AU2014297298B2; TW201601720A; US9814776B2; RU2016106955A3; WO2015016295A1

Abstract

Mevcut buluşa göre, farmasötik formülasyonlar bir alkil sülfat tuzu ve aşağıdaki genel formül ile gösterilen bir bileşik (burada R1 ila R4 şartnamede açıklandığı gibidir) veya bunun tuzları, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını kapsamaktadır.

Description

TARIFNAME AMINOPIRAZOL TÜREVI IÇEREN FARMASÖTIK PREPARASYON Teknik Alan Mevcut bulus aminopirazol türevi-ihtiva eden farmasötik formülasyonlarla ilgilidir. Önceki Teknik Kansere karsßu anda umut verici moleküler-hedefli ilaçlar, erlotinip ve lapatinip gibi reseptör tirozin kinaz inhibitörlerdir. BunlarI birçogu mutasyon, amplifikasyon, veya hedef genlerin aslElEbkunmaslîla kansere karsElyüksek oranda etkili olmaktadlü Bununla birlikte, bu tür moleküler-hedefli ajanlar, bu ajanlar. hedefi olmayan genlerin degistirildigi kansere karsEl etkinlik gösterememektedir. Dolaylîlýla, halen bu tür kanserlere karsüatkili olan belirlenmis hiçbir terapötik yöntem bulunmamaktadIB Kanserde degismis yeni genlere karslîihhibitörlerin, üzerlerinde geleneksel ilaçlarI hiçbir etkisinin olmadlglElkanser hastalarlElI tedavisine büyük bir katkBaglamasEbeklenmektedir.

Fibroblast büyüme faktörü reseptörleri (FGFR'Ier) reseptör tirozin kinaz ailesine ait olan kinazlardB FGFR1, FGFR2, FGFR3, ve FGFR4 FGFR ailesini olusturmaktadE Ligand, fibroblast büyüme faktörüdür (FGF), ve yaplîlal olarak benzer 22 tip protein bir aile olusturmaktadE Her bir FGFR'nin genlerin aslEll] okunmasü gen amplifikasyonu, mutasyonu veya translokasyonu üzerine aktive olmaktadlÜ ve kanserin bir sebebi görevi görmektedir. FGFR sinyali MAPK yolagIüveya P13K/AKT yolagIElizlemektedir. Kanserde, sinyalin hücre büyümesi, anjiyojenez, hücre migrasyonu, envazyon, metastaz ve benzerleriyle ilgisi oldugu bilinmektedir (Patent-dlgDDöküman 1).

Tüm bu tür FGFR ailesi kinazlarII kanserle ciddi olarak iliskili oldugu ortaya konmustur; kanserli dokulardaki bu FGFR ailesi kinazlarIlEl, yukar- bahsedilen kanser tiplerine yönelik umut verici bir tedavi olabilecegi düsünülmektedir.

Bu baglamda, Basvuru sahipleri halihazEla, kanserli dokulardaki fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) aile kinazlarIEngelleyebilen düsük-moleküler-aglHlüZI [bilesikler saglamlgtlîl (Patent döküman Et).

Bunun yanEtlEh, EP numaralüaatent dökümanüynüamanda Patent-dlglDöküman 2'de açlElanana sodyum laurik sülfatI aminopirazol türevlerini- ve özelliklerini açllîlamaktadlîl Farmasötiklerin saglandlgllîtlurumda, formülasyonlar örnek olarak, vücut içersinde etkili bir biçimde emilmek zorundadlE DolaylgMa, Patent DökümanEll'de açlIZlanan pirazol bilesikleri dahi, etkili bir sekilde formüle edilmek zorundadE Formülasyon biçimlerinin örnegi olarak, enkapsüle formülasyonlar, küçük bir alanda aktif içeriklerin (ilaç maddeleri) kapsanmasII ardIan uygulanmaktadß ve dolaylîlîla ilaç maddelerinin kapsül dagIDEiII ardIan yayllüiasEönemli olmaktadlEl Bulusun Klgla AçllZlamasEl Mevcut bulus sahipleri, mevcut bulusta kullanilân indol halkasEihtiva eden aminopirazol bilesikleri formüle etmeyi denemislerdir. Spesifik olarak, [5-amino-1- (2-metiI-3H- benzimidazol-S-il) -1 H-pirazoI-4-il] - (1H-ind0l-2-il) -metanon (mevcut bulusa ait Örnek 1'de açiEIanan Bilesik 1) islenmemis bilesigi kullanilârak üretilen formülasyonlar, daglülîl yayl]B1aktadlî,l ancak büyük partikül boyutlarlEUan dolayßonrasia yavasça çözünmektedir.

Dolaylgiýla, vücut içerisinde düsük emilime dair endiseler bulunmaktadlE Diger taraftan, bilesigin islendigi durumda, ögütme suda-çözünme h-da artlül, kapsülün enkapsüle formülasyonlar. etkisizce dagElEJilEla yol açarak tamamen dagüBnasII öncesinde bilesik partiküllerinin yüzeyinin su, jel ile temas etmesine ve birbirine baglanmaleb neden oldugundan, çözünmenin islenmemis ilaç maddesinden dahi yavas oldugu kesfedilmistir.

Mevcut bulus sahipleri, üretim yöntemlerini iyilestirerek ve surfaktanlar ekleyerek formülasyonlar. çözünme özelliklerini iyilestirmeyi ayrlEla denemislerdir. Bununla birlikte, benzer olarak, formülasyon dagllElIEbloklayarak formülasyonlar. daglEElII öncesinde ilaç maddeleri daha hlZIIZlçözündügünden ve jellestiginden bilesikleri etkili bir sekilde formüle etmek zor olmustur.

Buna uygun olarak, mevcut bulusun bir amaci: mevcut bulusta kullanüân aminopirazol bilesikler ihtiva eden farmasötik formülasyonlar. çözünme özelliklerini iyilestirmek olmaktadB Mevcut bulus sahipleri yukarlöhki amaca ulasmak için özel bir arastEma yürütmüslerdir ve mevcut bulusta kullanllân aminopirazol bilesiklerin bilesik partiküllerinin jelasyonu olmakslîlE, formülasyonlara alkil sülfat tuzlarüekleyerek, böylelikle mevcut bulusu tamamlayarak mükemmel çözünmeye sahip formülasyonlar olarak hazlEIlanabiIecegini kesfetmislerdir.

Mevcut bulus istemlerde belirlenen ana-konuyla ilgilidir.

Spesifik olarak, mevcut bulus asaglîlhkileri kapsamaktadE bir alkil sülfat tuzu; ve asag-ki genel formül (I) ile gösterilen bir bilesik, veya bunun bir totomeri, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu: burada R3 C1-4 alkildir, ve R4 hidrojendir, ve R1 ve R2 hidrojendir, ve burada alkil sülfat tuzu bir Cm-“ alkil sülfat tuzudur, veya burada alkil sülfat tuzu bir Iaurik sülfat tuzudur. farmasötik formülasyonu: farmasötik formülasyonu. farmasötik formülasyonu. farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun bir partikül oldugu, ve partikülün 10 um veya daha az bir ortalama partikül boyutuna sahip oldugu, [1] ila [4]'ten herhangi birinin farmasötik formülasyonu. daha özelikle dagiflElEllEl, kroskarmelloz sodyum, karmelloz kalsiyum, krospovidon, sodyum karboksimetil nisasta, düsük-ikameli hidroksipropilselüloz, mlîlünisastasEl/e soya fasulyesi polisakkaridden olusan gruptan seçilen en azIan biri oldugu, [1] ila [5]'ten herhangi birinin farmasötik formülasyonu. bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, serbest biçim aç-ian, kapsül kabugunun aglEIliglEharicinde farmasötik formülasyonun toplam bir miktari %10 veya daha az bir muhteva oran a bir kapsül içinde içerildigi, özellikle bir kapsülün, serbest biçim aç-an, formül (I) ile gösterilen bilesigin, veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun 20 mg veya daha fazla bir toplam miktarIElçerdigi, daha özellikle, farmasötik formülasyonun ekstragranüler kristalin selüloz eklenen bir kapsül oldugu, [1] ila [6]'dan herhangi birine göre farmasötik formülasyon. formülasyonu. veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu; sodyum totomeri, veya bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuyla gösterilen bilesik, serbest biçim aç-an, tabletin bir toplam miktar. ag lElliKça %1 ila %50 oranIlZIlçermektedir, daha özellikle burada formül (I) ile gösterilen bilesik veya bunun bir totomeri, veya bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve alkil sülfat arasIaki aglEliiiZça oran, formül (I) ile gösterilen bilesik veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu serbest biçim aç-an 1:10 ila &1 olmaktadlÜ daha da özellikle, burada formül (I) ile gösterilen bilesik, bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun aglEHlKça muhtevasÇlserbest biçim aç-dan 1 mg ila 500 mg olmaktadlü yönelik bir yöntem olup, asaglahki adllarübermektedir: bir alkil sülfat tuzu ve [1]'de açiKlanan genel formül (I) ile gösterilen bir bilesik veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir karlgElIsaglanmasü karlgâla su eklenmeksizin, veya karma, karlgül toplam bir miktar. ag Ellllîça oranl1%25 veya daha az olan bir miktarda saflastlîllmlîlsu eklenerek karlglEliI granüle edilmesi; ve granüle karlglîrlilîllurutarak, bir kuru toz saglanmasü kuru tozu partikül boyutlu granülasyona tabi tutarak bir partikül boyutlu granüle tozun saglanmaslîl partikül boyutlu granüle toz ve bir magnezyum stearat içeren bir katklînhaddesini karlSIEirak bir katliJIliozun saglanmasüve katklIJJIl tozu tablet haline getirerek [8] ila [9]'un herhangi bir farmasötik formülasyonunun bir tablet biçiminde hazlîllanmaslîl bir bilesik veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir katEilarmasötik formülasyonu için bir anti-jelasyon ajanl]›larak kullanlEhaslZlMevcut bulusta aynüamanda üzerinde çallgllüilgkonular sunlardIEI farmasötik formülasyon. önlenmesi veya tedavisi için ihtiyaç içindeki bir hastaya farmasötik olarak etkili bir miktar.. uygulanmasIEiçeren [1] ila [9]'dan herhangi birine göre farmasötik formülasyon. herhangi birine göre farmasötik formülasyonun kullanIilZl farmasötik formülasyon.

AyrlEla olarak kullanilßçiKlamaktadlE Mevcut bulus aynlîl zamanda mevcut bulusun “farmasötik formülasyon”lar. benzer yapitâslarühtiva eden “bilesimler” üzerine çalgnaktadiîlve bu tür “bilesimler”in “farmasötik formülasyon"lara benzer etkileri bulunmaktadlEl Mevcut bulusta kullanilân aminopirazol bilesikler ihtiva eden farmasötik formülasyonlar alkil sülfat tuzlarEIihtiva etmektedir, ve böylelikle bilesik partiküllerinin jelasyonuna neden olmaks- mükemmel çözünme özelliklerine sahiptir.

Sekillerin KEb AcilZlamasEl Bilesik 1 ihtiva eden kapsüller için, (serbest biçim aç-an) slBisMa (Örnekler 2, 3, ve 4) olarak çözünme profillerinin gösterildigi bir grafiktir.

Sekil 2, 20.0 mg Bilesik 1 ihtiva eden kapsüller için, (serbest biçim aç-an), kristalin selülozla veya kristalin selüloz olmadan, süsIýla (Örnekler 5 ve 6) olarak çözünme profillerinin gösterildigi bir grafiktir.

Sekil 3, 50.0 mg ve 100.0 mg Bilesik 1 ihtiva eden tabletler için (serbest biçim aç-an), süslýla (Örnekler 9 ve 10) olarak çözünme profillerinin gösterildigi bir grafiktir.

Bulusun Gerceklestirilmesine yönelik Mod Mevcut bulusa göre, istemlerde açiiZlandigiEgibi, farmasötik formülasyonlar (zaman zaman ”farmasötik bilesikler" olarak anUBiaktadlE) alkil sülfat tuzlarÜ/e genel formül (I) ile gösterilen bilesikler veya bunlari tuzlarü veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIEl (bundan sonra zaman zaman “mevcut bulusa uygulanan bilesikler" olarak anllâcaktlî) ihtiva etmektedir.

Bilesikler veva bunlar. totomerleri. veva bunlarI farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarEl Burada “alkil” bir rastgele hidrojen atomunu çilîiararak bir alifatik hidrokarbondan türeyen bir tek degerli gruba atEEIia bulunmaktadlEl Temelinde hiçbir heteroatom veya doymamlgl karbon- karbon bagEFntiva etmemektedir ve hidrojen ve karbon atomlarühtiva eden hidrokarbil veya hidrokarbon grup yapüârII bir alt kümesine sahiptir. Alkil grubu dogrusal veya dallanmlgl yapilâr kapsamaktadlü Tercih edilen alkil gruplarlZIbir ila aItElkarbon atomuyla alkil gruplarIEi (C1.6; bundan sonra örnek olarak "CW" p ila q arasIaki karbon atomu saylîElanlam- gelmektedir), C1.5 alkil gruplarIÇlC1-4 alkil gruplarlElÇive C1-3 alkil gruplarlükapsamaktadlü Spesifik olarak, alkil, örnegin metil grubunu, etil grubunu, n-propil grubunu, izopropil grubunu, n-bütil grubunu, izobütil grubunu, s-bütil grubunu, t-bütil grubunu, pentil grubunu, izopentil grubunu, 2,3-dimetilpropil grubunu, 3,3-dimetilbütil grubunu ve heksil grubunu ka psamaktad lü Burada, "alkenil” en az bir çift baga (iki komsu SP2 karbon atomlarLIlsahip olan ve dogrusal ve dallanmg biçimlerini kapsayan bir tek degerli hidrokarbon grubuna atlîlia bulunmaktadB Çift bag. ve (eger varsa) ornatIKlarI dizilimine baglljblarak, çift bagI geometrisi karsLEl(E) veya birlikte (2), veya yöndes veya karslZUizilimde olabilmektedir. Tercih edilen alkenil gruplarülîm alkenil gruplarlükapsamaktadlü Spesifik olarak, alkenil, örnegin vinil grubu, aIiI grubu, 1-propenil grubu, 2-pr0penil grubu, 1- bütenil grubu, 2-bütenil grubu (yöndes ve karsütlâhil olmak üzere), 3-bütenil grubu, pentenil grubu, ve heksenil grubu kapsamaktadlü Burada, “alkinil” en az bir üçlü baga (iki komsu SP karbon atomlarmsahip olan ve dogrusal ve dallanmEl biçimlerini kapsayan bir tek degerli hidrokarbon grubuna atlfila bulunmaktadE Tercihe edilen alkinil gruplarECEH, alkinil gruplarIEkapsamaktadE Spesifik olarak, alkinil, örnegin etinil grubu, 1-propinil grubu, propargil grubu, 3-bütinil grubu, pentinil grubu, ve heksinil grubu kapsamaktadlü Alkenil ve alkinilin her biri bir, iki veya daha fazla çift baga veya üçlü baga sahip olabilmektedir.

Burada "sikloalkil” bir doymus veya klîlnen doymus siklik tek degerli alifatik hidrokarbon grubuna atEEBa bulunmaktadlü ve monosiklik gruplarÇlbisiklo halkalarlElEl/e spiro halkalarIEl kapsamaktadlEl Tercih edilen sikloalkil C3-7 sikloalkil gruplarIElkapsamaktadlEl Spesifik olarak, sikloalkil grubu, örnegin siklopropil grubu, siklobütil grubu, siklopentil grubu, sikloheksil grubu ve sikloheptil grubunu kapsamaktadlE Burada, “sikloalkilalkil” yukari açlElanan “alkil”in bir rastgele hidrojen atomunun yukari açllZlanan bir “sikloalki ile ikame edildigi bir gruba atlflia bulunmaktadß Tercih edelik sikloalkil gruplarEC3.7 sikloalkiIC1-3 alkil, ve spesifik olarak örnegin, siklopropilmetil grubu ve siklopropiletil grubu kapsamaktadlE Burada "heteroatom" bir nitrojen atomu (N), oksijen atomu (0), veya sülfür atomuna (S) atllîlia bulunmaktadlEI Burada “halojen atom” bir flor atomu, klor atomu, brom atomu veya iyot atomuna atlflia bulunmaktadlEl Burada “haloalkil" yukar- açllZJanan bir ila dokuz, tercihen bir ila bes özdes veya farkIEl Spesifik olarak, haloalkil örnegin klorometil grubu, diklorometil grubu, triklorometil grubu, florometil grubu, diflorometil grubu, perfloralkil grubu (triflorometil grubu ve -CFZCF3 gibi) ve 2,2,2-trifloroetîl grubu kapsamaktadlü Burada "alkoksi" yukarßh açllZIanan bir “alkil” ile birlestirilen bir oksi grubuna atfflla bulunmaktadlEl Tercih edilen alkoksi CH alkoksi gruplari] ve C1-3 alkoksi gruplarlZI kapsamaktadlEl Spesifik olarak, alkoksi, örnegin metoksi grubu, etoksi grubu, 1-propoksi grubu, 2-propoksi grubu, n-bütoksi grubu, i-bütoksi grubu, sek-bütoksi grubu ve tert-bütoksi grubu kapsamaktadm Burada “haloalkoksi” yukari açlKIanan bir ila dokuz, daha tercihen bir ila bes özdes veya farklü"hal0jen atomun” yukarEIla açlEJanan bir "alkoksi”ye birlestirildigi bir gruba atilîlia bulunmaktadlEl Spesifik olarak, haloalkoksi, örnegin klorometoksi grubu, tirklorometoksi grubu, triklorometil grubu, ve triflorometoksi grubu kapsamaktadü Burada “aril” bir tek degerli aromatik hidrokarbon halkasi atliîia bulunmaktadlB Aril tercihen C5-10 aril kapsamaktadlEl Spesifik olarak, ariI örnegin, fenil grubu ve naftil gruplarEl (örnegin, 1-naftil grubu ve 2-naftil grubu) kapsamaktadlE Burada “alisiklik halka" bir tek degerli aromatik olmayan hidrokarbon halkasi atlflla bulunmaktadEl Alisiklik halka, halkaslîiçerisinde doymamEbaglara sahip olabilmektedir, veya bir iki veya daha fazla halkaya sahip bir multisiklik grup olabilmektedir. HalkaylZblusturan atomlar bir karbonil olusturmak için oksitlenebilmektedir. Bir alisiklik halkayElqusturan atomlar. saylglîtercihen üç ila on arasIda degisebilmektedir (3 -ila 10 üyeli alifatik halka).

Alisiklik halka, örnegin sikloalkil halkalar, sikloalkenil halkalar, ve sikloalkinil halkalar ka psamaktadB Burada, “heteroaril” halka-olusturan atomlarI tercihen bir ila bes hetero atom kapsad [glEbir tek degerli aromatik heterosiklik gruba at[fila bulunmaktadlEI Heteroaril klglnen doymus olabilmektedir, veya bir monosiklik veya yogusuk halka (örnegin, bir benzen halkasEl/eya monosiklik heteroaril halka ile bir bisiklik heteroaril yogusuk) olabilmektedir. Halka-olusturan atomlarI saylgEltercihen bes ila on atom arasIa degisebilmektedir (5 -ila 10-üyeli heteroaril).

Spesifik olarak heteroaril, örnegin furil grubu, tienil grubu, pirolil grubu, imidazolil grubu, pirazolil grubu, tiyazolil grubu, izotiazolil grubu, oksazolil grubu, izoksazolil grubu, oksadiazolil grubu, tiadiazolil grubu, triazolil grubu, tetrazolil grubu, piridil grubu, pirimidil grubu, piridazinil grubu, pirazinil grubu, triazinil grubu, benzofuranil grubu, benzotiyenil grubu, benzotiyadiazolil grubu, benzotiazolil grubu, benzoksazolil grubu, benzoksadiazolil grubu, benzoimidazolil grubu, indolil grubu, izoindolil grubu, azaindolil grubu, indazolil grubu, kuinolil grubu, izokinolil grubu, sinolinil grubu, kinazolinil grubu, kinoksalinil grubu, benzodioksolil grubu, indolidinil grubu ve imidazopiridil grubu kapsamaktadlEI Burada “heterosiklil” halka-olusturan atomlarI tercihen bir ila bes hetero atom içerdigi bir arotmatik olmayan tek degerli heterosiklil gruba atlflia bulunmaktadE Heterosiklil, halkasIa çift veya üçlü bag ihtiva edebilmektedir. Karbon atomlar karbonil olusturmak için oksitlenebilmektedir. Halka bir monosiklik veya yogusuk halka olabilmektedir. Halka-olusturan atomlar. saylglîltercihen üç ila on atom arasIa degisebilmektedir (3 -ila 10-Üyeli heterosiklil).

Spesiûk olarak, heterosiklil, örnegin oksetanil grubu, dihidrofuril grubu, tetrahidrofuril grubu, dihidropiranil grubu, tetrahidropiranil grubu, tetrahidropiridil grubu, morfolinil grubu, tiyomorfolinil grubu, pirrolidinil grubu, piperidinil grubu, piperazinil grubu, pirazolidinil grubu, imidazolinil grubu, imidazolidinil grubu, oksazolidinil grubu, izoksazolidinil grubu, tiyazolidinil grubu, izotiazolidinil grubu, tiadiazolidinil grubu, azetidinil grubu, oksazolidon grubu, benzodioksanil grubu, benzoksazolil grubu, dioksolanil grubu ve dioksanil grubu ka psamaktad lEI Burada, “arilalkil” yukar- açlKlanan bir “alkil"deki bir rastgele hidrojen atomunun yukar- açliZIanan bir "aril" ile ikame edildigi bir gruba atliîlia bulunmaktadE AriIaIkiI tercihen C6-10 aril C1-4 alkil ve C6-10 aril C1-3 alkil kapsamaktadB Spesifik olarak, arilalkil, örnek olarak, benzil grubu, fenetil grubu, ve naftilmetil grubu kapsamaktadlEl Burada, “heteroarilalkil” yukar- açlKlanan bir "alkil”deki bir rastgele hidrojen atomunun yukarßh açEElanan bir “heteroaril” ile ikame edildigi bir gruba at[iîlia bulunmaktadB Heteroalkil tercihen 5- ila 10-üyeli heteroaril C1-3 alkil kapsamaktadß Spesifik olarak, heteroarilalkil örnegin pirrolilmetil grubu, imidazolilmetil grubu, tiyenilmetil grubu, piridilmetil grubu, pirimidilmetil grubu, kuinolilmetil grubu ve piridiletil grubu kapsamaktadlEl Burada, “heterosiklilalkil” yukar- açlElanan bir “alkil"deki bir rastgele hidrojen atomunun yukari açliZJanan bir “heterosiklil” ile ikame edildigi bir gruba atlûia bulunmaktadlü Heterosiklilalkil tercihen 3- ila 10-üyeli heterosiklil C1-3 alkil kapsamaktadlEl Spesifik olarak, heterosiklilalkil, örnegin morfolinilmetil grubu, morfoliniletil grubu, tiyomorfolinilmetil grubu, pirolidinilmetil grubu, piperidinilmetil grubu, piperazinilmetil grubu, piperazinyiletil grubu ve oksetanilmetil grubu kapsamaktadlB Burada, “monohidroksialkil” yukarlElh aÇEElanan bir “alkil”deki bir rastgele hidrojen atomunun yukar- açiklanan bir “hidroksil" ile ikame edildigi bir gruba at[üia bulunmaktadIEl Monohidroksialkil tercihen C1-6 monohidroksialkil ve CH, monohidroksialkil kapsamaktadlE Spesifik olarak, monohidroksialkil örnegin, hidroksimetil grubu, 1-hidr0ksietil grubu, ve 2- hidroksietil grubu kapsamaktadE Burada, “dihidroksialkil” yukar- açllZJanan bir “alkil"deki bir rastgele hidrojen atomunun yukarlîlia açllîlanan iki hidroksil grubu ile ikame edildigi bir gruba atlfiia bulunmaktadlE Dihidroksialkil tercihen CH; dihidroksialkil ve C2-6 dihidroksialkil kapsamaktadE Spesifik olarak, dihidroksialkil örnegin, 1,2 dihidroksietil grubu, 1,2-dihidroksipr0pil grubu, ve 1,3- dihidroksipropil grubu kapsamaktadlEl Burada, “trihidroksialkil” yukarlöh açllZlanan bir “alkil"deki bir rastgele hidrojen atomunun yukar- aç[lZlanan üç hidroksil grubu ile ikame edildigi bir gruba atlflia bulunmaktadlEl Trihidroksialkil tercihen C1.6 trihidroksialkil ve C2-6 trihidroksialkil kapsamaktadlE Burada, “alkoksialkil” yukar- açlElanan bir “alkil"deki bir rastgele hidrojen atomunun yukari açilZlanan bir “alkoksi" ile ikame edildigi bir gruba atlflla bulunmaktadE Alkoksialkil tercihen C1-3 alkoksi CH alkil ve C1.3 alkoksi C2-4 alkil kapsamaktadlü Spesifik olarak, alkoksi örnegin metoksietil kapsamaktadlE Burada, “alkoksialkoksialkil” yukari açllZlanan bir “alkoksialkil”in ucundaki bir rastgele hidrojen atomunun yukar- açllZlanan bir "alkoksi” ile ikame edildigi bir gruba atllîlla bulunmaktadlEI Alkoksialkil tercihen C1-3 alkoksi CH alkoksi, CM alkil C1-3 alkoksi C2-4 alkoksi CM alkil kapsamaktadlEl Burada, “aminoalki yukar- açllZlanan bir “alkil"deki bir rastgele hidrojen atomunun yukarElh açllîlanan bir ``alkil” ile ikame edildigi bir gruba atiflia bulunmaktadlB Aminoalkil grubu tercihen CH aminoalkil ve CH aminoalkil kapsamaktadlü Burada “alkilamino” yukarlZiB açlklanan bir "alkil” ile birlestirilen bir amino grubuna atllîla bulunmaktadlEI Alkilamino tercihen CH alkilamino kapsamaktadE Burada “dialkilamino” yukar- açllZJanan bir “alkiller” ile birlestirilen bir amino grubuna atlflla bulunmaktadB Iki alkil grubu aynEl/eya farklEblabiImektedir. Dialkilamino tercihen di(C1-4 alkil) amino kapsamaktadlü Burada, “alkilaminoalkil” yukari açiElanan bir “alkil”deki bir rastgele hidrojen atomunun yukarüia açlEJanan bir “alkilamino” ile ikame edildigi bir gruba atlflla bulunmaktadlE Alkilaminoalkil tercihen C1-4 alkilamino C1-4 alkil ve C1-4 alkilamino C2-4 alkil kapsamaktadlE Burada, “dialkilaminoalkil” yukari açIEJanan bir “alkil”deki bir rastgele hidrojen atomunun yukarlîlia açllZlanan bir “dialkilamino” ile ikame edildigi bir gruba atlflia bulunmaktadB Dialkilaminoalkil tercihen (CM alkil)amino CH alkil ve di(C1-4 alkil)amin0 C2-4 alkil ka psamaktad [E] Burada “heterosiklilamino" yukarldh açlklanan bir “heterosiklil” ile birlestirilen bir amino grubuna atlflla bulunmaktadB Heterosiklilamino tercihen 3- ila 10-üyeli heterosiklilamino kapsamaktadE Burada, “siyanoalki yukar- açliîlanan bir "alkil”deki bir rastgele hidrojen atomunun yukari açlEanan bir siyano grubu ile ikame edildigi bir gruba atiüia bulunmaktadiE Siyanoalkil tercihen siyano (C1-3 alkil) kapsamaktadlü Burada “alkilsülfonil” yukarßh açllZlanan bir “alkil” (örnegin alkil -502- ) ile birlestirilen bir sülfonil grubuna atlflla bulunmaktadlEl Alkilsülfonil tercihen C1-3 alkilsülfonil kapsamaktadlE Spesifik olarak, alkilsülfonil metilsülfonil, etilsülfonil, n-propilsülfonil, ve i-propilsülfonil ka psamaktadlEl Burada, "alkilsülfonilalkil" yukar. açlKlanan bir “alkil"deki bir rastgele hidrojen atomunun yukari açlKlanan bir “alkilsülfonil” ile ikame edildigi bir gruba atiiiia bulunmaktadlü Alkilsülfonil tercihen C1-3 alkilsülfonil CH alkil ve C1-3 alkilsülfonil C2-4 alkil kapsamaktadlü Mevcut bulus aynElzamanda, bilesiklerin serbest biçimlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIElkapsayan mevcut bulusa uygulanan bilesikler üzerine çallgmaktadlü Bu tür tuzlarüve asidik veya bazik amino asit tuzlarIERapsamaktadB Tercih edilen inorganik asit tuzlarÇlörnegin hidroklorür, hidrobromid, sülfat, nitrat ve fosfatlîl kapsamaktadlE Tercihe edilen organik tuzlar, örnegin, asetat, süksinat, fumarat, maleat, tartrat, sitrat, laktat, malat, stearat, benzoat, metansülfonat ve p-tolüensülfonatEl kapsamaktadEl Mevcut bulus baglamIa özellikle tercih edilen bir tuz malat olmaktadlEI Tercih edilen inorganik baz tuzlarÇlörnegin sodyum tuzlarD/e potasyum tuzlarEgibi alkali metal tuzlarlsîl kalsiyum tuzlarüve magnezyum tuzlarElgibi alkali toprak metal tuzlarlsîl alüminyum tuzlarü ve amonyum tuzlarEkapsamaktadB Tercih edilen organik baz tuzlar, örnegin dietilamin tuzlarü dietanolamin tuzlarlÇl meglumin tuzlarElve N,N-dibenziletil- ilenediamin tuzlarEkapsamaktadlE Tercih edilen asidik amino asit tuzlarüörnegin aspartat ve glutamatEkapsamaktadlE Tercih edilen bazik amino asit tuzlarü örnegin arjinin tuzlarD lisin tuzlarlZlve ornitin tuzlarEl ka psamaktadE Mevcut bulusa uygulanan bilesiklerin atmosferde asHDkaldEgllIrllurumda, bilesikler hidratlardan nem emebilmektedir veya su emebilmektedir. Bu tür hidratlar ayn Eamanda mevcut bulusun baglamIa tuzlarI içine de dâhil olmaktadlEl DahasÇl mevcut bulusa uygulanan bilesikler solvatlarEblusturmak için diger solventleri de emebilmektedir. Bu tür solvatlar mevcut bulusun tuzlarljkjne de dâhil olmaktadlEl Mevcut bulusa uygulanan bilesiklerin diger tüm yaplglal olarak mümkün olan izomerleri (geometrik izomerler, optikal izomerler, stereoizomerler, totomerler, vb.) ve bu tür izomerlerin karlgüilarülnevcut bulusun için dâhil olmaktadlEl Mevcut bulusa uygulanan bilesikler polimorfik kristalin biçimlere sahip olabilmektedir. Bu tür polimoflar mevcut bulusun içine dâhil olmaktadIB Mevcut bulusa uygulanan bilesikler, bilesiklerin ön ilaçlarIEkapsamaktadE Ön ilaçlar, bir kimyasal olarak veya metabolik olarak parçalanabilir gruba sahip olan, ve canllIh/ücuda uygulanmasII ardlEtlan orijinal bilesiklere dönen ve orijinal ilaç etkinligini gösteren mevcut bulusun baglamldaki bilesiklerin türevlerine atlflla bulunmaktadlü Ön ilaçlar kovalent olmayan kompleksleri ve tuzlarlZRapsamaktad lEl Mevcut bulusa uygulanan bilesikler, molekül içerisinde bir veya daha fazla atomun Izotoplarla degistirildigi bilesikleri kapsamaktadE Burada, izotop aynlZIatom numarasi (proton numarasLIlsahip olan ancak kütle numarasIa (protonlarI ve nötronlarlEl toplamlîlfarklüilan bir atoma atlflla bulunmaktadEI Mevcut bulus baglamlötla, bilesiklerde bir izotopla degistirilecek olan hedef atomlar, örnegin hidrojen atom, karbon atom, nitrojen atom, oksijen atom, fosfor atom, sülfür atom, flor atom, ve klor atomu kapsamaktadlEl IzotoplarljH, 3H, bozan 3H ve 14C gibi radyoiztoplarüfarmasötiklerin veya bilesiklerin in vi'i/o doku dagEElEhEl çallgfnasEl/b.'de Ise yarar olmaktadlE Kalllülzotoplar bozunmaz, bollukta neredeyse sabittir, ve hiçbir radyasyonu emmemektedir. Bu sebeple, kalIiIlZI izotoplar güvenle kullanliâbilmektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, geleneksel yöntemlere göre, sentezde kullanllân reaktifleri karsiIJIZl gelen izotoplar içeren reaktiflerle degistirerek izotop-ikameli bilesiklere dönüstürülebilmektedir.

AsaglZibki mevcut açiklamaya göre formül (I) ile gösterilen bilesikler için tercih edilmektedir.

Yukarlah gösterilen R1 tercihen P grubundan bagIislZ olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen hidrojen, hidroksi, halojen, siyano, C1-4 haloalkil, CH, veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 5- ila lO-üyeli heteroaril veya 3- ila 10- üyeli heterosiklil göstermektedir. Spesifik olarak, burada 5 ila 10-üyeli heteroaril özellikle tercihen bir imidazolil grubu, bir tienil grubu, bir piridil grubu, bir piridazinil grubu veya bir pirazolil grubu ve 3- ila 10-üyeli heterosiklil özellikle tercihen bir morfolinil grubu, bir tetrahidropiridil grubu veya bir piperidinil grubu olmaktadB Mevcut bulus baglamIa yukar- gösterilen R1 hidrojeni göstermektedir.

Yukarlâb gösterilen R2 tercihen P grubundan baglislîl olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen hidrojen, halojen, C1-4 haloalkil, CH, alkil, -OR5, CM) aril, veya Q grubundan bag Uslîlolarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 5- ila 10-üyeli heteroaril göstermektedir. Spesifik olarak, burada 5 ila 10-üyeli heteroaril özellikle tercihen bir piridil grubu olmaktadE Mevcut bulus baglamIa yukar- gösterilen R2 hidrojeni göstermektedir.

Tercihen, yukarlEIh gösterilen R1 ve R2 baglandiElarElatomlarla birlikte 3- ila 10-üyeli heterosiklil veya 5- ila 10-üyeli heteroaril olusturabilmektedir. Burada, heterosiklil veya heteroaril bir ornatilZl olarak bir halojen atoma sahip olabilmektedir. Spesifik olarak, R1 ve R2 taraflEUan baglandiEJarEbtomlarla birlikte olusturulan 3- ila 10- Üyeli heterosiklil özellikle tercihen bir dioksolanil grubu veya bir dioksanil grubu olmaktadlEI Yukari gösterilen R3, tercihen hidrojen, C1-5 alkil, CM, aril-C1-6 alkil, veya C1_4 haloalkil, daha tercihen hidrojen veya CH alkil, yine daha tercihen C1 alkil, ve özellikle tercihen metili göstermektedir.

Mevcut bulus baglamIa yukarlîlh gösterilen R3 CH alkil, ve özellikle metili göstermektedir.

Yukarlîîb gösterilen R4 tercihen hidrojen veya halojeni göstermektedir. Mevcut bulus baglamIa yukari gösterilen R4 hidrojeni göstermektedir.

Yukarlah gösterilen R5 tercihen her biri Q grubundan bag SIZ olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen C1-5 alkil, C3-7 sikloalkil, C3-7 sikloalkil C1-3 alkil, CM alkenil, CM alkinil, CH haloalkil, C1-3 alkoksi CH alkil, C1-3 alkoksi C1-4 alkoksi CH alkil, CH amino alkil, C1-4 alkilamino CH alkil, di(C1-4 alkil)amino CH alkil, Cem aril, Cem aril C1-3 alkil, veya 5- ila 10-üyeli heteroaril C1-3 alkil, C1-6 monohidroksialkil, CH, dihidroksialkil, veya CM trihidroksialkil göstermektedir.

Yukarlîzlh gösterilen R5 tercihen, her biri Q grubundan baglislîlolarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen C1-5 alkil, C3-7 sikloalkil C1-3 alkil, CH haloalkil, C1-3 alkoksi CM alkil, CW) aril, CM) aril C1-3 alkil, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil C1-3 alkil veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir. Spesifik olarak, yukar-ki 3- ila 10-üyeli heterosiklilalkil özellikle tercihen bir piperaziniletil grubu, oksetanilmetil grubu veya morfoliniletil grubu olmaktadIEl YukarIki 3- ila 10-üyeli heterosiklil özellikle tercihen bir oksetanil grubu veya tetrahidropiranil grubu olmaktadE Yukarldh gösterilen R6 ve R7 aynßl'a da farklüilabilmektedir ve her biri tercihen hidrojen, CH alkil, CM alkenil, CM alkinil, CM haloalkil, C1-3 alkoksi CM alkil, CM, aril C1-3 alkil, 3- ila 10- dihidroksialkil, CH, trihidroksialkil , 3- ila 10-üyeli heterosiklil, CH aminoalkil, C1-4 alkilamino CH alkil, di(C1-4 alkil)amin0 CM alkil, veya siyano (C1.3 alkil) göstermektedir.

Yukari gösterilen R6 ve R7 daha tercihen hidrojen, C1-3 alkoksi CH alkil, 3- ila 10-üyeli göstermektedir. Spesifik olarak, 3-ila 10-üyeli heterosiklilalkil özellikle tercihen bir morfoliniletil grubu, ve 5- ila 10- üyeli heteroarilalkil özellikle tercihen bir piridiletil grubu olmaktadlü Tercihen, yukarlüh gösterilen R5 ve R7 3- ila 10-üyeli heterosiklil veya 5- ila 10-üyeli heteroaril olusturmak için baglandiElarüiiitrojen atomlarlýla birlikte alIbilmektedir.

Yukarlilh gösterilen "n" 1 ila 3 arasIa bir tamsayügöstermektedir. Tercihen, n 1 olmaktadlü Yukari gösterilen R8 ve R9 tercihen aynlîýa da farklßlabilmektedir ve her biri hidrojen, CH alkil, veya halojen veya daha tercihen hidrojeni göstermektedir.

Alternatif olarak, yukar- gösterilen R8 ve R9 bir alisiklik halkasßlusturmak için baglandlElarEl karbon atomlarlsîla birlikte aIIbilmektedir.

Yukarlîzlh gösterilen 21 tercihen, her biri Q grubundan bagsE olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen hidrojen, NR10R11, -OH, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir. Spesifik olarak, yukar-ki 3- ila 10-üyeli heterosiklil özellikle tercihen bir pirolidinil grubu,piperazinil grubu, piperidinil gurubu veya morfolinil grubu olmaktadB Yukari gösterilen RIO ve RH aynljra da farkllIcbIabilmektedir ve her biri tercihen hidrojen, C1- 4 alkil, CM alkenil, C2-6 alkinil, CH haloalkil, C1-3 alkoksi CH alkil, siyano(C1.3 alkil) C1.3 alkilsülfonil CH alkil, daha tercihen CH alkil, CM alkinil, veya C1-3 alkoksi C2-4 alkil göstermektedir. heteroaril olusturmak için baglandilîlarüiitrojen atomlarlýla birlikte allElabiImektedir.

Yukari gösterilen Riz ve R3 aynüla da farklüilabilmektedir ve her biri tercihen hidrojen, C1. alisiklik halka, daha tercihen hidrojen, CH alkil, veya CH haloalkil göstermektedir.

Alternatif olarak, yukari gösterilen Riz ve R13 her biri Q grubundan baglislîlolarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 3- ila 10-üyeli heterosiklil veya 5- ila -üyeli heteroaril, ve özellikle tercihen 3- ila 10-üyeli heterosiklilalkil olusturmak için baglandllîiarüiitrojen atomlarlîla birlikte alIbilmektedir. Spesifik olarak, piperazinil grubu, morfolinil grubu, pirolidinil grubu ve piperidinil grubu daha tercih edilmektedir.

Yukari gösterilen R14 tercihen P grubundan bagIislZi olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen C1-4 alkil, C2-6 alkenil, CH alkinil, C1-4 haloalkil, Cem aril veya Q grubundan baglslîlolarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 5- ila 10-üyeli heteroaril veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir veya daha tercihen C1-4 alkil veya CH haloalkil göstermektedir.

Burada gösterilen R15 tercihen P grubundan bagIislZ olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen CH alkil, CM alkenil, CM alkinil, CH haloalkil, Ce-io aril veya Q grubundan bag lsEolarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 5- ila 10-üyeli heteroaril veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

Yukar- gösterilen R16 tercihen P grubundan bagIislZl olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen CH alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C1-4 haloalkil, C6-10 aril veya Q grubundan bag IisEolarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 5- ila 10-üyeli heteroaril veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir veya daha tercihen CH alkil göstermektedir.

Yukarlâa gösterilen R17 tercihen hidrojen veya C1-4 alkil göstermektedir ve daha tercihen hidrojen göstermektedir.

Yukarlîilb gösterilen Rig tercihen P grubundan baglslZ olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen CH alkil, CH alkenil, C2-6 alkinil, CH haloalkil, Cem aril veya Q grubundan bag slîl olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 5- ila 10-üyeli heteroaril veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir veya daha tercihen CH alkil göstermektedir.

Yukari gösterilen R19 tercihen, her biri Q grubundan bagIislZIolarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen hidrojen, CH alkil, C3.7 sikloalkil, CH haloalkil, C6.10 aril veya her biri Q grubundan bagsü olarak seçilen bir veya daha fazla grupla opsiyonel olarak ikame edilen 5- ila 10-üyeli heteroaril veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

Spesifik olarak bu 3- ila 10-üyeli heterosiklil daha tercihen bir piperazinil grubu, morfolinil grubu, pirolidinil grubu veya piperidinil grubu olmaktadlü Yukarlâb gösterilen R20 C1-4 alkil, C3-7 sikloalkil, CH haloalkil, Cam arII, 5- ila 10-üyeli heteroaril, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

Yukarlilh gösterilen Rzi C1-4 alkil, C3-7 sikloalkil, C1-4 haloalkil, CW] aril, 5- ila 10-üyeli heteroaril, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

Yukarlâla gösterilen Rzz tercihen hidrojen veya CH alkil veya CH haloalkil göstermektedir.

Yukari gösterilen R23 hidrojen, CH alkil, C3-7 sikloalkil, CH haloalkil, CH, aril, 5- ila 10-üyeli heteroaril, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

Yukarlöh gösterilen R24 tercihen hidrojen veya CH alkil veya C1-4 haloalkil göstermektedir.

Yukari gösterilen st CH alkil, C3-7 sikloalkil, CH haloalkil, Cim aril, 5- ila 10-üyeli heteroaril, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

YukarlElla gösterilen R25 ve R27 tercihen aynüra da farklßlabilmektedir ve her biri hidrojen, C1. 4 alkil, CM alkenil, (22-6 alkinil, CM haloalkil, C1-3 alkoksi CM alkil, CM) aril 5- ila 10-üyeli heteroaril, 3- ila 10-üyeli heterosiklil, Cem aril CH alkil, 3-ila 10-üyeli heterosiklil C1-3 alkil, 5- alisiklik halka göstermektedir.

Alternatif olarak, yukarüla gösterilen R26 ve R27 tercihen 3- ila 10-üyeli heterosiklil veya 5- ila -üyeli heteroaril olusturmak için baglandllZlarljliitrojen atomlarlýla birlikte aIIElabilmektedir.

Yukari gösterilen Rzg ve R29 tercihen aynülra da farkllîblabilmektedir ve her biri hidrojen, Cl. heteroaril, 3- ila 10-üyeli heterosiklil, Cem aril CH alkil, 3-ila 10-üyeli heterosiklil CH alkil, 5- alisiklik halka göstermektedir.

Alternatif olarak, yukar- gösterilen Rzg ve R29 tercihen 3- ila 10-üyeli heterosiklil veya 5- ila -üyeli heteroaril olusturmak için baglandlElarlIihitrojen atomlarlEa birlikte allEbbilmektedir.

Yukarüla gösterilen R30 tercihen CH alkil, C3-7 sikloalkil, CH haloalkil, Cem aril, 5- ila 10-üyeli heteroaril, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

Yukari gösterilen R31 tercihen CM alkil, C3-7 sikloalkil, CH haloalkil, CM) aril, 5- ila 10-üyeli heteroaril, veya 3- ila 10-üyeli heterosiklil göstermektedir.

Yukari gösterilen R32 tercihen C1-4 alkil, veya C6-10 aril göstermektedir.

Yukarlah açllZlanan P grubuna dâhil olan tercih edilen ornatllZJar, halojen, CH alkil, CH haloalkil, -OH, C1_3 alkoksi, C1-3 haloalkoksi, 3- ila 10-üyeli heterosiklilamino, -SOZR, -CN, - N02, ve 3- ila 10-üyeli heterosiklil; ve daha tercihen halojen, CH haloalkil, C1-3 alkoksi C1-3 haloalkoksi, ve 3- ila 10-üyeli heterosiklil olmaktadE Spesifik olarak, 3-iIa 10-üyeli heterosiklilalkil özellikle tercihen bir morfoliniletil grubu olmaktadIE Yukari aç[Klanan Q grubuna dâhil olan tercih edilen ornatllZlar, halojen, CM alkil, CH haloalkil, -OH, C1-3alk0ksi, C1-6 monohidroksialkil, CH; dihidroksialkil, CH, trihidroksialkil, 3- ila -üyeli heterosiklilamino, -SOZR, -CN, -NOZ, C3-7 sikloalkil, 'CORlg, ve C1-4 alkil ile opsiyonel olarak ikame edilen 3- ila 10-üyeli heterosiklil; ve daha tercihen halojen, CM alkil, CH haloalkil, C1-3 alkoksi CM monohidroksialkil, 'SOzRlö, C3-7 sikloalkil, -COR19, ve CH alkil ile opsiyonel olarak ikame edilen 3- ila 10-üyeli heterosiklil olmaktadlE Spesifik olarak, 3-ila 10- üyeli heterosiklil özellikle tercihen bir piperazinil grubu, piperidinil grubu veya morfolinil grubu olmaktadü Mevcut bulusa uygulanan bilesiklerin spesifik örnekleri veya burada ek olarak açllflananlar, sßslýla asagühki bilesikleri kapsamaktadm (veya [5-amino-1-(2-metiI-3H-benzimidazol-S-il)-1H-pirazol-4-II]-(1H-indol-2-iI)-metan0n); indol-2-il)-metanon; ilmetil)-1H-ind0l-2-il]-metanon; (5) [5-amino-1-(2-metil-1H-benzimidazoI-5-il)-1H-pirazoI-4-iI]-(6-piperazin-l-ilmetil- 1H-indoI-2-iI)-metanon etoksi)-1H-indoI-2-il]-metanon; (7) [5-amino-1-(2-metil-1H-benzimidazoI-S-il)-1H-pirazoI-4-il]-[6-(tetrahidr0-piran- 4-iloksi)-1H-ind0I-2-il]-metan0n; metanon; metanon; metanon; karbonitril; l-2-iI)-metanon; metanon; 2-iI]-metan0n; 2-iI] -metan0n; indo l-2-il] -metan0n; 1H-indoI-2-iI]-metanon; triflorometilfenil)-1H-ind0I-2-il] -metanon; triflorometilfenil)-1H-ind0I-2-il] -metan0n; metanon; 1H-indoI-2-il] -metanon; metanon; karbonil)-1H-ind0I-2-iI]-metanon; karboniI)-1H-indol-2-iI]-metanon; karboksilik asit (2,2,2-tri-fl0ro-etiI)-amid; piridin -2-il)-1H-indol-2-II]-metan0n; 2-iI)-1H-indoI-Z-iI]-metanon; indol-2-il] -metan0n; indoI-2-il] -metanon; florofenil)-1H-indol-2-iI]-metanon; 2-iI)-1H-ind0I-2-il] metanon; metanon; karboksilik asit; 2-il)-metanon; -il)-et0ksi ]-1H-indol-2-iI}-metan0n; iImetoksi)-1H-indol-2-il] -metan0n; ilmetil)-1H-ind0I-2-il] -metan0n; amino]-metil}-1H-indoI-2-il)-metan0n; amino)-metil]-1H-indoI-2-iI}-metanon; -1-ilmetil )-1H-indoI-2-il]-metanon; -ilmetîl)-1H-indoI-Z-il]-metan0n; ilmetil)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; ilmetil)-1H-ind01-2-iI]-metanon; metanon ; metanon; 1H-ind0l-2-il)-metan0n; metanon; metanon; metanon; metanon; indoI-Z-iI]-metan0n; 2-il] -metan0n; 1H-ind0I-2-iI]-metan0n; metanon; f]indoI-6-il)-metan0n; metanon; 1H-ind0I-2-iI]-metan0n; metanon; 1H-ind0I-2-il] metanon; -metansülfonamitim 3-il)-1H-ind0I-2-il]-metan0n; metanon; il)-1H-indoI-2-iI]-metanon; il)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; 1H-ind0I-2-iI]-metan0n; il)-metan0n; indoI-Z-iI]-metan0n-; metanon; 3-il)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; metanon; il)-metanon; il)-metan0n; il)-metanon; iI)-metan0n; indo l-2-îl] -metanon; indoI-2-iI)-metan0n; (83) [S-amino-l-(Z-metil-1H-benzimidazoI-S-il)-1H-pirazol-4-il]-(2,2-diflor0-5H 1H-ind0I-2-il] -metanon; 1H-ind0I-2-il] -metanon; piridazin-3-il)-1H-ind0l-2-il]-metan0n; siklopropilmetoksi-lH-indoI-2-iI)-metanon; indoI-2-il] -metanon; il)-metanon; metanon; 4-iI)-6-trifl0r0metil -1H-ind01-2-iI]-metan0n; karbonitril; piridin-4-iI)-1H-indoI-Z-iIJ-metanon; 2-iI)-metan0n; pirolidin -1-IImetil)-1H-Ind0l-2-iI]-metan0n; 1H-ind0l-2-il)-metan0n; piperidin-4-il)-1H-indoI-Z-iI]-metan0n,' 4-il)-1H-indoI-2-iI]-metan0n; piperidin-4-iI)-1H-indoI-2-iI]-metan0n; indoI-Z-iI)-metan0n; iI-piridin-3-il)-1H-indoI-2-iI]-metanon; indoI-2-iI)-metan0n; piridin-3-iI)-1H-indoI-2-iI]-metan0n; il)-1H-indoI-2-iI]-metanon; metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indoI-2-il]-metanon; pirolidin -1-Ilmetil -1H-ind0I-2-iI)-metanon; il)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; piridin-3-il)-1H-indoI-Z-iIJ-metanon; 3-il)-1H-înd0I-2-iI]-metan0n; pirolidin-1-ilmetil)-1H-ind0l-2-il]-metan0n; 1-ilmetil)-1H-ind0I-2-il]-metanon; ilmetil)-1H-ind0I-2-il]-metan0n; 1-Ilmetil)-1H-indoI-2-Il]-metanon; 1-il)piridin-4-il]-1H-indoI-2-il}-metanon; il)-metanon; piperidin-1-ilmetil)-1H-indoI-2-iI]-metanon; il)-1H-ind0l-2-il]-metan0n; metanon; 4-il)-1H-indoI-2-iI]-metanon; piperidin-4-il)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; indol-Z-iI)-metan0n; etilamin0)-1H-indoI-2-iI]-metanon; karbonil)-1H-IndoI-2-iI]-metan0n; etilamin0)-1H-indoI-2-iI]-metan0n; 1H-Ind0l-2-iI]-metanon; 1H-ind0l-2-il]-metan0n; hidroksimetil-etilamin0)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n ; etilamin0)-1H-inclol-Z-il]-metanon; 1H-ind0I-2-iI]-metan0n; 2-iI)-metan0n; 2-iI)-metan0n; indoI-2-iI)-metan0n; indoI-2-iI)-metan0n; karbonil)-1H-indoI-2-il]-metan0n; metanon; metanon; ilmetil}-piperazin-l-il)-etan0n; metansülfoniI-piperazin-1-iImetil)-1H-indoI-Z-il]-metan0n; ilmetil-1H-indol-2-il)-metanon; indoI-6-ilmetil} -piperazin-l -il)-etan0n; ilmetil)-1H-ind0l-2-iI]-metan0n; ilmetil)-1H-indoI-Z-il]-metan0n; indoI-Z-iI)-metan0n; metanon; metanon; metanon; ilmetil-lH-indol-2-iI)-metanon; karboksilik asit; il)-metan0n; il)-metanon; metanon; metanon; metanon; metanon; metanon; iI)-metanon; il)-metan0n; il)-metanon; metanon; indoI-Z-iI)-metan0n; metanon; 2-iI)-metan0n; metanon; metanon; metanon; indoI-2-iI)-metan0n; indoI-2-iI)-metan0n; indoI-2-il)-metan0n; indoI-Z-iI)-metan0n; il)-metan0n; iI)-metanon; il)-metanon; 2-iI)-metanon; karbonitril; 2-il)-metanon; indoI-Z-iI)-metan0n; 2-il)-metan0n; 2-iI)-metanon; ilmetil)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; ilmetil)-1H-IndoI-Z-iI]-metan0n; indol-2-il]-metan0n; metanon; 2-il)-metanon; metanon; metanon; indol-2-iI)-metan0n; 2-iI)-metanon; 2-iI)-metan0n; indoI-Z-iI)-metan0n; il)-metan0n; indoI-Z-II)-metan0n; indol-2-il)-metan0n; 2-iI)-metanon; il)-metanon; metanon ; 2-iI)-metan0n; metanon ; metanon ; 4-iI)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; 3-il)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; 1H-ind0l-2-il]-metan0n; piridin-3-II)-1H-indoI-2-iI]-metanon; metoksipiridin-3-il)-1H-indoI-2-iI]-metan0n; 3-il)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; indoI-2-iI)-metan0n; 3-il)-1H-ind0I-2-iI]-metan0n; indoI-2-iI)-metan0n; 1H-ind0l-2-il]-metan0n; piridin-4-il)-1H-indoI-2-il]-metan0n; 1-karb0nil)-1H-ind0l-2-iI]-metan0n; morfolin-4-karb0niI)-1H-indol-2-iI]-metan0n; ([1,4']bipiperidinil-1'-karboniI)-1 H-indoI-Z-il]-metanon; piperazin-l-karbonil]-1H-ind0l-2-il}-metanon; piperazin-l-karbonil]-1H-indol-2-iI}-metanon; pirolidin-l-karbonil )-1H-ind0I-2-il] -metan0n; karbonil)-1H-in-d0l-2-iI]-metanon; ve karbonil)-1H-in-dol-2-il] -metanon. metanon veya bunun bir totomeri tercih edilmektedir.

Bilesik özellikle tercihen asaglâlaki bilesik veya bunun bir totomeri 0ImaktadlE(bundan sonra, asagßhki bilesik “Bilesik 1" olarak anllîhaktadlE).

Mevcut bulusa uygulanan bu tür bilesikler Patent Dökümanül'de (WO 2011/16528) aç[lZland[gEl üzere bilinmektedir, ve Patent DökümanEl 1'de açllZlanan yöntemlerle hazlElanabilmektedir.

Mevcut bulusa uygulanan bilesiklerin çesitli izomerleri (örn., asimetrik karbonlar, rotamerler, stereoizomerler, ve totomerlere dayanan geometrik izomerler, optikal izomerler) yaygI ayIHna araçlarü örnek olarak rekristalizasyon, diastereomerik tuz olusumu, enzimatik çözünürlük ve çesitli kromatografi yöntemleri (örn., ince tabaka kromatografisi, kolon kromatografisi, yüksek performanslüslîlîkromatografisi ve gaz kromatografisi) kullanüârak saflastlElâbilmektedir ve izole edilebilmektedir.

Mevcut bulusa uygulanan bilesiklerin serbest biçimli olarak elde edilmesi durumda, bilesikler, bilesikler veya bilesiklerin hidratlarEtarafIan geleneksel yöntemlere göre olusturulabilen tuzlara dönüstürülebilmektedir. Mevcut bulus baglamIa bilesiklerin tuzlar veya hidratlar olarak elde edilmesi durumunda, bilesikler geleneksel yöntemlere göre bilesiklerin serbest biçimlerine dönüstürülebilmektedir.

Patent Döküman Et'de (WO 2011/ 16528) açlEIandEglügiibi, mevcut bulusa uygulanan bilesikler, fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) aile kinazlarIlE] etkisine sahip olan bilesikler kadar ise yarar olmaktadlEI Bilesikler meme kanseri, akut miyeloid lösemi, pankreas kanseri, mesane kanseri, prostat kanseri, yemek borusu kanseri, anjiyogenez, mide kanseri, endometriyal kanser, over kanseri, beyin tümörü (gliyoblastom dâhil olmak üzere), kolon kanseri, multipl miyelom, karaciger tümörü, akciger kanseri (küçük hücreli akciger kanseri ve küçük hücreli olmayan akciger kanseri de dâhil olmak üzere) ve tiroid kanseri gibi kanserlerin önlenmesi ve/veya tedavisinde ise yarar olmaktadlE Alkil sülfat tuzlarEl Burada, “alkil sülfat tuzlarüalkil-OSOZOH tuzlarILEI Alkil tercihen &0-14 (dogrusal) alkil, ve daha tercihen Ciz alkildir.

Tuzlar tercihen, örnegin, yukarEIia açllZlanan inorganik bazlEtuzlarEkapsamaktadlEl Inorganik bazIIZtuzIarI tercih edilen örnekleri, sodyum tuzlarEi/e potasyum tuzlarEgibi alkali metal tuzlarlî.] kalsiyum tuzlarEl/e magnezyum tuzlarEgibi alkali toprak metal tuzlarüalüminyum tuzlarüve amonyum tuzlarlZIkapsamaktadlB Tercih edilen organik baz tuzlar, örnegin dietilamin tuzlarüdietanolamin tuzlarümeglumin tuzlarü/e N,N-dibenziletililenediamin tuzlarEI ka psamaktadlEl Yukar-ki tuzlardan, sodyum tuzlarEilercih edilmektedir. sülfattE Mevcut bulusa göre, istemlerde açlKlandfglügibi, farmasötik formülasyonlar alkil sülfat tuzlarlZl ihtiva etmektedir. Böylelikle, formül (I) ile gösterilen bilesikler, veya bunlarItotomerleri veya bunlari tuzlarII formüle edildigi durumda, bilesiklerin formülasyonlarda ihtiva edilen jelasyonu, formülasyonlar. suda ve benzerinde çözünmesi halinde önlenebilmektedir veya baskllânabilmektedir ve çözünme özellikleri iyilestirilebilmektedir.

Bu durumda, formül (I) ile gösterilen bilesigin, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun serbest biçimi aç-an mevcut bulusa göre formül (I) ile gösterilen bilesik, bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve farmasötik formülasyondaki alkil sülfat tuzu araleUaki oran, aglEllEa tercihen 1:10 daha çok tercihen 2:1 olmaktadlEl Bu durumda, yukari aç[lZ]anan Bilesik 1'in veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) serbest biçimi aç-an, Bilesik 1 veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) ve mevcut bulusa göre bir farmasötik formülasyondaki sodyum laurik sülfat arasIaki oran, aglEllllZça tercihen 1:10 ila 8:1, daha tercihen 1:2 ila 8:1, yine Buna uygun olarak alkil sülfat tuzlarÇlfarmasötik formülasyonlara, özellikle formül (I) ile gösterilen bilesikleri, veya bunlarlEl totomerlerini, veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIElhtiva eden katEfarmasötik formülasyonlara yönelik anti-jelasyon ajanlarEl için fazlasEla ise yarar olmaktadE Farmasötik formülasyonlar Mevcut bulusa göre, istemlerde açllZland[giEgibi, farmasötik formülasyonlar genel formül (I) ile gösterilen bilesikler veya bunlari tuzlarÇlveya bunlarI farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIEle alkil sülfat tuzlarIEihtiva etmektedir.

Bu tür farmasötik formülasyonlar tercihen katElformülasyonlardlE KatElformülasyonIar tabletler, tozlar, ince granüller, granüller, kaplanmlgl tabletler, kapsüller, kuru suruplar, yuvarlak yassEliiaplar, supozituvarlar ve benzerleri olarak hazlEIianabiImektedir.

Bunlardan, mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonlar tercihen kapsüller, tabletler, granüller, veya kuru suruplar, ve daha tercihen kapsüller veya tabletler olmaktadlEl Bu tür formülasyonlar formülasyon alanIa yaygI olarak kullanilân içerikler, sekil, boyut, sertlik ve benzeri çesitleri ihtiva edebilmektedir. FormülasyonlarlEl biçimleri ve benzeri özellikle sIIEIlandBIBramaktadEl Örnek olarak, kapsül formülasyonunda yaygI olarak kullanilan Japonya Farmakopesinin Kapsüller No. 5 ila No. OO/jelatini kapsüller olarak kullanllâbilmektedir. sahip olan tabletler gibi yaygI olarak kullanüân tabletler, tablet olarak kullanllâbilmektedir.

Bu tür farmasötik formülasyonlarda ihtiva edilen mevcut bulusa uygulanan bilesikler tercihen partiküller olmaktadIE Partiküller tercihen 10 pm veya daha az ve daha tercihen 1 um ila 10 um arasIa bir ortalama partikül boyutuna sahiptir.

Mevcut bulusa göre, istemlerde açilZIand [giügiibi, farmasötik formülasyonlar alkil sülfat tuzlarIIII ve genel formül (I) ile gösterilen bilesikler veya bunlari tuzlarlZlveya bunlarI farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIEihtiva etmektedir. Tercihen, farmasötik formülasyonlar ayrl& Dag-I örnekleri, kroskarmelloz sodyum, karmelloz kalsiyum, krospovidon, sodyum karboksimetil nisasta, düsük ikameli hidroksipropilselüloz, mlglîlnisastasEl/e soya fasulyesi polisakkaridini kapsamaktadEI AyrlEla, mevcut bulus baglam-a daglElElIâr, %200 veya tercih edilebilir olarak daha fazla bir genisleme oran. sahip genisleyen daglüEllâr olan “süper daglEEEr” olarak bilinen daglElEilârdE Süper dag iiial'ii örnekleri, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, karmelloz kalsiyum, sodyum karboksimetil nisasta, ve soya fasulyesi polisakkaridini kapsamaktadlEI Kroskarmelloz sodyum tercih edilmektedir.

Formül (I) ile gösterilen bilesigin, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun serbest biçimi aç-an, mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonunun bir kapsül olmasEtlurumunda, formül (I) ile gösterilen bilesik, bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve alkil sülfat tuzu araleUaki daha da tercihen 1:1 ila 3:1, daha çok tercihen 2:1 olmaktadlE Yukar- açlklanan Bilesik 1'in veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) serbest biçimi aç-dan, mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonun bir kapsül olmasEljurumunda, yukar- açllZIanan Bilesik 1 veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) ve sodyum Iaurik sülfat arasIaki oran, aglîlllKlsa tercihen 1:10 ila &1, daha tercihen 2:1 olmaktadlEI Alkil sülfat, mevcut bulus baglamIaki kapsüle ag lHllEça %05 ila %10, tercihen aglülllîça %1 ila %5, ve özellikle tercihen aglElllEça %4 ila %5 oranIia eklenebilmektedir.

Tercih edilen bir alkil sülfat olan sodyum Iaurik sülfat, mevcut bulus baglamEtlaki kapsüle aglülilzça %05 ila %10, tercihen aglEIllKça %1 ila %5, ve özellikle tercihen aglElillZça %4 ila %5 oranIia eklenebilmektedir.

Formül (I) ile gösterilen bilesigin veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, serbest biçim aç-an, kapsül kabugunun aglElllglüiaricinde farmasötik formülasyonun toplam bir miktar. tercihen aglEllllZÇa %10 veya daha az, daha tercihen aglElilEÇa %01 ila %10, yine daha tercihen aglEllEa %05 ila %10, ve özellikle tercihen aglIliilZlsa %05 ila %8 arasIa bir muhteva oranIa bir kapsül ihtiva etmektedir (bundan sonra aynüdurum farmasötik formülasyonun bir kapsül olmasEIdurumunda, farmasötik formülasyonunun toplam miktarliiçin geçerli olmaktadlE).

Bilesik 1'In veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen bir malat), serbest biçim aç-an, kapsül kabugunun aglîlllgllîharicinde farmasötik formülasyonun toplam bir miktar. muhteva oranEtercihen aglîllüîga %10 veya daha az, daha tercihen aglEllHZça %01 ila %10, yine daha tercihen aglEllllZça %05 ila %10, ve özellikle tercihen ag Bluzça %05 ila %8 araslßha olmaktadlB (bundan sonra aynEldurum farmasötik formülasyonun bir kapsül olmasülurumunda, farmasötik formülasyonunun toplam miktarEiçin geçerli olmaktadlE).

Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonun bir kapsül olmasljjurumunda, formül (I) ile gösterilen bilesigin, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun muhtevasÇlserbest biçim aç-an kapsül bas., kapsülün toplam miktarlEia göre, mg olmaktadlEl Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonun bir kapsül olmasüdurumunda, yukarüb aç[EIanan Bilesik 1'in, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun muhtevasüserbest biçim aç-an kapsül basima, kapsülün toplam miktarlEla göre, mg olmaktadlü Bu tür bir kapsülde formül (I) ile gösterilen bilesigin, veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun serbest biçim aç-an, 20 mg veya daha fazla olmaslîilurumunda, derisimi özellikle tercihen aglEilIKÇa %10 veya daha az olmaktadIEI Bu tür bir kapsülde Bilesik 1'in, veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) serbest biçim aç-dan, 20 mg veya daha fazla olmasülurumunda, derisimi özellikle tercihen agElllKÇa %10 veya daha az olmaktadIEl Kroskarmelloz sodyum gibi süper daglElEÇlmevcut bulus baglamIaki kapsüle aglîillKça %1 ila %10, tercihen aglHllKça %2 ila %8, ve özellikle tercihen aglBllKÇa %4 ila %6 oranIia eklenebilmektedir.

Kapsüldeki formül (I) ile gösterilen bilesigin, veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun muhteva oranlEllEl böyle bir arallKta olmasEl durumunda, yukaridaki bilesigin jelasyonu bastlElâbilmektedir ve uygulandigilûda mükemmel çözünme özellikleri saglanabilmektedir.

Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonun bir tablet olmasEdurumunda, formül (I) ile gösterilen bilesigin, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun muhtevasDserbest biçim aç-an tablet baslEh, kapsülün toplam miktarlîih göre, mg olmaktadE Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonun bir tablet olmasEldurumunda, yukar- aç[Elanan Bilesik 1'in, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) muhtevaslZl serbest biçim aç-an tablet bas., tabletin toplam miktarlEla göre, tercihen 1 mg ila 500 mg, daha tercihen 10 mg ila 200 mg, yine daha tercihen 50 mg ila 100 mg olmaktadlEl Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonunda, formül (I) ile gösterilen bilesigin, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun muhteva orani. yüksek olmasEldurumunda, serbest biçim aç-an farmasötik formülasyonun toplam miktar. göre, örnegin aglîllHZça %10 veya bundan daha fazlaysa, farmasötik formülasyon tercihen bir tablet olarak hazülanmaktadlü Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonun bir tablet olmasEIdurumunda, yukari açiEIanan Bilesik 1'in, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen bir malat) muhteva oranDyüksek oldugunda, serbest biçim aç-an farmasötik formülasyonun toplam miktarlEb göre, örnegin aglEIlilZça %10 veya bundan daha fazlaysa, farmasötik formülasyon tercihen bir tablet olarak hazlElbnmaktadlEl Mevcut bulusa uygulanan bilesigi ihtiva eden bir farmasötik formülasyonun toplamda aglîlllKça %10 veya daha fazla olup bir tablet oalrak hazlEllanmasEdurumunda, farmasötik formülasyon bir kapsüle klýbsla iyilestirilmis dagüfha özelliklerine sahip olmaktadü böylelikle çözünme özellikleri daha da yükseltilebilmektedir.

Formül (I) ile gösterilen bilesigin veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, serbest biçim aç-an, tablet bas., tabletin toplam miktar. muhteva oranEtercihen ag lEIlllZÇa %1 ila %50, daha tercihen aglHlllZça %1 ila %40 olmaktadB Yukari açiEIanan Bilesik 1'in veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat), serbest biçim aç-dan, tablet baslEla, tabletin toplam miktar. muhteva oranliliercihen ag lEIilKça %1 ila %50, daha tercihen aglEHlEça %1 ila Farmasötik formülasyonunun bir tablet olmasülurumunda, formül (I) ile gösterilen bilesigin, bunun bir totomerinin veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun serbest biçimi aç-an, formül (I) ile gösterilen bilesigin, bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun ve alkil sülfat arasIaki oran, aglîllüîça tercihen 321, daha çok tercihen 2:1 olmaktadIB Farmasötik formülasyonun bir tablet olmaslîrllurumunda Bilesik 1'in veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) serbest biçimi açian, yukarüh açilZIanan Bilesik 1 veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (tercihen, bir malat) ve sodyum Iaurik sülfat arasIaki oran, da tercihen 1:1 ila 3:1, daha çok tercihen 2:1 olmaktadB Alkil sülfat tuzu, mevcut bulus baglamIaki tablete aglElllEça %4 ila %40, tercihen aglEIlilZÇa Tercih edilen bir alkil sülfat tuzu olan sodyum Iaurik sülfat, mevcut bulus baglamlEtlaki tablete aglEIliEça %4 ila %40, tercihen aglEIllKça %5 ila %20, ve özellikle tercihen aglEIlilZça Mevcut bulus baglamIa, bir dag-I eklenmesi ve dozaj biçiminin bir tablet olmasEl durumunda, kapsüle klEasla, bir normal dag-[El yerine bir süper dag-I kullanlEl özellikle tercih edilmektedir, çünkü bur durum farmasötik formülasyonun dagllBia özelliklerini iyilestirmektedir, ve dolayElîla çözünme özelliklerini yükseltmektedir.

Kroskarmelloz sodyum gibi süper dagElEÇlmevcut bulus baglamIaki tablete, tabletin toplam miktar. aglHlllZça %1 ila %10, tercihen aglHlEZça %2 ila %8, ve özellikle tercihen aglElllKça Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonlar, yukarlki içeriklere ek olarak, yaygI olarak kullanllân taslîlîüârüörnek olarak eksipiyanlar, baglaylîllâr, kayganlastlElEllâr, renklendiriciler, tatlandlElEElajanlar ve gerektiginde stabilizatörler, emülsifiye ediciler, emilim arttlEIEllâr, surfaktanlar, pH ayarlaylEllârlÇl koruyucular ve antioksidanlar gibi katkElmaddeleri ihtiva edebilmektedir. Katklîmaddeler farmasötik formülasyonlarI malzemeleri olarak yaygI bir sekilde kullanilân içeriklerle birlestirilebilmektedir ve formüle edilebilmektedir.

Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonlardaki tasMEIÇIlar). muhtevasElnevcut bulusa uygulanan bilesiklerin toplam muhtevasIlZI alkil sülfat tuzu ve gerektiginde ihtiva edilen daglElElîElfarmasötik formülasyonun toplam miktarlEUan çllZbrarak elde edilen denge olabilmektedir.

Taslýlûübr). muhteva oranlZlformülasyonun biçimine bagIIZblmaktadE Örnek olarak, bir kapsülün olmaslîtlurumunda, taslýlîlgllar). kapsülün toplam miktar. muhteva oranükapsül olmaktadlEl Bir tabletin olmaslZldurumunda, taslîlElDlar). kapsülün toplam miktar. muhteva oranlÇI kapsül bir süper dagitlEEiçerdiginde tablet baslEb tercihen aglEiIilZl;a %0.1 ila %95, tercihen aglülilîça %0.1 ila %94 olmaktadlB Örnek olarak, oral formülasyonlar mevcut bulusa göre bilesikleri veya bunlari farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzlarlElÇlalkil sülfat tuzlarIüI/e gerektiginde dagßEllârÇlve eksipiyanlar gibi taslýlîilârüve gereksinim görüldügünde, baglaylElErlZlkayganlastlBEliârürenklendiricileri, tatland lElEjajanlarElekleyerek ve sonraleUa bunlarütozlara, ince granüllere, tabletlere, kaplanmEl tabletlere, kapsüllere ve benzerlerine geleneksel yöntemlerle formüle ederek üretilmektedir.

Içerikler, örnegin soya fasulyesi yaglarü sigilEl etinden elde edilen donyaglZlve sentetik gliseritler gibi hayvansal ve bitkisel yaglar; sülîlparafin, skualan ve katüparafin gibi hidrokarbonlar; oktildodesil miristat ve izopropil miristat gibi ester yaglarlsîlsetostearil alkol ve behenil alkol gibi yüksek alkoller; silikon reçineler; silikon yaglarlsîl polioksietilen yaglElasit esterleri, sorbitan yaglüsit esterleri, gliserin yagllîlasit esterleri, polioksietilen sorbitan yagllZl asit esterleri, polioksietilen hidrojene kastor yaglarEl/e polioksietilen / polioksipropilen blok kopolimerleri gibi surfaktanlar; hidroksietil selüloz, poliakrilik asitler, karboksivinil polimerler, polietilen glikol, polivinilpirrolidon ve metil selüloz gibi suda çözünür polimerler; etanol ve isopropanol gibi düsük alkoller; gliserin, propilen glikol, dipropilen glikol ve sorbitol gibi polialkoller; glikoz ve sakaroz gibi sakaritler; silisik anhidrit, magnezyum alüminyum silikat ve alüminyum silikat gibi inorganik tozlar; ve saflastlEllBilSsuyu kapsamaktadlB Eksipiyanlar örnek olarak, Iaktoz, sakaroz, glikoz, manitol, sorbit, kristalin selüloz, ve silikon dioksiti kapsamaktadE Baglaylîilâr, örnek olarak, polivinil alkol, polivinil eter, metil selüloz, etil selüloz, arap zamkü kitre agaclî.] jelatin, gomalak, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinilpirrolidon, polipropilen glikol/polioksietilen blok polimer ve meglumini kapsamaktadIE KayganlastlîiEllâr, örnek olarak, magnezyum stearat, talk, polietilen glikol, silika ve sertlestirilmis bitkisel yag Ellapsamaktadlîl Farmasötiklere yönelik katkEl maddesi olarak kullanilIhasEl onaylanan renklendiriciler kullanliîhaktadlü Kullanüân tatlandiElEEiajanlar, örnek olarak, kakao tozu, mentol, aromatik toz, nane yag Dborneol ve tarçI tozunu kapsamaktadlE Elbette ki, bu tabletler ve granüller sekerle, veya gereksinim duyulmasEIhalinde diger uygun kaplamalarla kaplanabilmektedir. Alternatif olarak, suruplar ve enjeksiyonlar gibi slîEl preparasyonlar imal edildiginde, mevcut bulus baglamlîitlaki bilesikler veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarElpH ayarlayEElajanlar, çözücüler, izotonize edici ajanlar, veya gerekli görülmesi durumunda, çözücü ajanlar, stabilizatörler ve benzerleri ile kombine edilmektedir ve sonrasIda formüle edilmektedir.

Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonun dozajü semptomlar. siddetine, yasa, cinsiyete, vücut aglHllglIa, uygulama moduna, tuzun tipine, hastallglEl spesifik tipine ve benzerlerine bagllîlilarak uygun bir sekilde seçilebilmektedir.

Dozaj hastalgl tipine ve semptomlar. siddetine, yasa, cinsiyete, ilaç hassasiyetine ve hastaya baglljolarak dikkate deger ölçüde degiskenlik gösterse dahi, formülasyon genel olarak bir yetiskine bir günde bir kere veya birkaç kere günlük yaklasllZl 0.03 ila 1000 mg, uygulanmaktadlîl Farmasötik formülasvonlarI üretimine yönelik yöntemler Mevcut bulusa göre, farmasötik formülasyonlarI üretimine yönelik yöntemler asaglâbki adIiIarEiçermektedir: bir alkil sülfat tuzu ve mevcut bulusa uygulanan yukarldhki bilesigi içeren bir karlglînll saglanmasü karlglüla su eklenmeksizin, veya karlglElia, karlglEJlI toplam bir miktar. aglEllllZça oranEl ve istemlerde açllZlandgÜgibi granüle karEEliERurutarak, bir kuru toz saglanmasü Mevcut bulusa uygulanan bilesikler, tercihen önceden partiküller olarak hazlîlianmaktadlü ve sonrasIda karma tabi tutulmaktadE Bilesigin partikülleri geleneksel bir yöntemle hazlîllanabilmektedir. Örnek olarak, partiküller jet frezeleme gibi yüksek baleçllîpüskürtme ögütmeyle elde edilebilmektedir.

Karisim. saglanmasüdlilîida, alkil sülfat tuzu ve mevcut bulusa uygulanan bilesigi içeren karlglîni daha tercihen alkil sülfat tuzunu ve mevcut bulusa uygulanan bilesigin bilesenlerini, ve gerektiginde, yukari-bahsedilen farmasötiklere yönelik malzemeler olarak kullanllân içeriklerini bir bilinen karlglm granülatörü veya benzerine yerlestirerek ve karlStlElllârak elde edilmektedir.

Karlgtülna lelakllgllîlve karlgtlîilna süresi, içerikler olumsuz bir sekilde etkilenmedigi sürece özellikle sIEllandEIlBramaktadlEJ ve tercihen örnegin O°C ila 50°C ve yaklaslla olarak 5 ila 15 dakika araleUa olmaktadß Bir karml granüle edilmesi ad“da karlglînia su eklenmeksizin granüle edilmesi yöntemleri, veya karlglma, karlglEliI toplam bir miktar. aglEllllZça oran [%25 veya daha az olan bir miktarda saflastlîlllfhlg su eklenerek karlglüil granüle edilmesi yöntemleri kullanllâbilmektedir.

Karlglml su eklenmeksizin granüle edilmesi yöntemlerinin örnekleri kuru granülasyonu kapsamaktadlEl Kuru granülasyon, karlSlEhlEl yüksek gerilimle (baleÇ) su eklenmeksizin granüle edildigi bir yöntemdir. Kuru granülasyonun temsil niteligindeki örnekleri, silindir lelgtEEZI kullanan bir karElEl tozun bir baleçlEl dökümüyle granülasyon yöntemini kapsamaktadlEl BaleçllElöküm baletÇlbu durumda tercihen 5 kN/cm ila 9 kN/cm, ve daha tercihen 6 kN/cm ila 8 kN/cm arasIa olmaktadlB Karma su ekleyerek granüle edilmesi yöntemlerinin örnekleri @lak granülasyonu kapsamaktadlEI Islak granülasyon, saflastlElIIhlg suyun karlgma tercihen karigüügranüle etmek için karlgHEllBwaslýla eklendigi bir yöntemdir.

SaflastEIlBiEtl su, karSlînlI toplam agEHlgl- aglEllllZça %25 veya daha az, tercihen agElllEça Granülasyon slBisIia, bir granülasyon yöntemiyle uygulanan gerilim, kosullara baglEblarak degiskenlik göstermektedir (örnek olarak, granülasyonun karlSIlEllBiasEUurumunda, gerilim blghgl dönüs hlîllrttllîça daha yüksek olmaktadlîj ve gerilim alete baglüblarak degiskenlik göstermektedir). YaygI olarak bilindigi gibi, gereken su miktarügerilim ne kadar yüksekse o kadar büyük, ve gerilim ne kadar düsükse o kadar küçük olmaktadlü Böylelikle, su miktarlEtla hiçbir sIIEllandIÜna bulunmamaktadlB Granülasyon adIiII slîakltglülie süresi karlgtülna kosullarlEla baglglarak degismektedir, ve içeriklerin olumsuz olarak etkilenmedigi bir aralllg içerisinde olmaktadEl Bunlar özellikle lellandElhiamaktadB ve tercihen örnek olarak O°C ila 50°C ve yaklasllîl 3 ila 5 dakika araletia olmaktadIEl Bir kuru toz saglanmaslîladliüda, granülasyonla elde edilen karlSßi, bir kuru toz saglamak için vakumda kurutma gibi geleneksel bir yönteme göre kurutulabilmektedir.

Kurutma lelakl[gll3/e kuruma süresi, içerikler olumsuz olarak etkilenmedigi sürece özellikle sIlEllandElBramaktadlElve tercihen örnek olarak 50°C ila 80°C ve yaklasllîl30 dakika ila 2 saat olmaktadß Mevcut bulusa göre, farmasötik formülasyonlarI üretimine yönelik yöntemler asag-ki adnlarüyrlîla içerebilmektedir: kuru tozu partikül boyutlu granülasyona tabi tutarak bir partikül boyutlu granüle tozun saglanmasEl partikül boyutlu granüle toz ve bir magnezyum stearat içeren bir katklîlmaddesini karlStlBirak bir katk[l]]]iozun saglanmasElve istemlerde açlKlandlglElgibi, katklülîltozu tablet haline getirerek farmasötik formülasyonunun bir tablet biçiminde hazlîllanmasü kuru tozu partikül boyutlu granülasyona tabi tutarak bir partikül boyutlu granüle tozun saglanmasi: adIiIa, partikül boyutlu granülasyon yöntemleri özellikle sIlEllandlElEnamaktadB ve bir elek, bir eleme makinesi, veya benzerini kullanan geleneksel yöntemler kullanllâbilmektedir.

Partikül boyutlu granüle toz, bir katklllîtoz elde etmek için magnezyum stearat, talk veya gerektiginde stearik asit gibi ayrlEla bir katklînnaddesiyle karlgtlîllâbilmektedir.

KarlgtlElna lelakHglEl/e karlstlîilna süresi, içerikler olumsuz bir sekilde etkilenmedigi sürece özellikle sIlEIlandlEllB1amaktadlîJ ve tercihen örnegin 0°C ila 50°C ve yaklasik] olarak 3 ila 5 dakika arasIda olmaktadlB Katklllüioz bir kapsül saglamak için bir kapsül kabugunun içine doldurulabilmektedir.

AyrEla, katkmDtoz bir tablet saglamak Için geleneksel bir yöntemle tablet haline getirilebilmektedir.

Mevcut bulus asaglâaki Örnekler ve Test Örneklerinden hareketle daha ayrlEtlÜDJir sekilde açlKIanacaktEl ancak bu durum bulusun bunlarla sIlEIlüildugu anlamlEb gelmemektedir. Tüm baslanglg malzemeleri ve reaktifleri ticari tedarikçilerden elde edilmistir veya bilinen yöntemlerle sentezlenmistir.

Asag-ki örneklerde kullanllân kapsüller enkapsüle formülasyonlarda yaygI olarak kullanllîhaktadIE(Kapsül N0.2, Japonya Farmakopesine ait jelatin) Tabletler yaygI olarak kullanllân tablet biçimlerinde hazlîllanmlgtlîlßap: 9 mm, kal-[Et 3.5 mm ila 4.5 mm, sertlik: 60 N (newton) ila 100 N). 1. Bilesik 1'in Üretimi açllZIanan benzerine göre üretilmistir. Örnek 1A sentezi reaksiyon çözeltisi bir Kiriyama hunisi aracülglýla (No. 4 filtre kagI[)]fiItreIenmistir, bir 10 L ceketli ayrüâbilir siseye yerlestirilmistir, ve 50°C'de _îlgtlü (0.418 L, 2.2 hacim/aglîllllîb içinde çözünmüstür ve çözelti, Kiriyama hunisi (No. 4 filtre kagIDJaracHJgllýla filtrelenmistir ve iç lelakHgiI 45°C'nin alt. düsmesini engellerken 10 L ceketli ayrllâbilir siseye yerlestirilmistir. Tohum kristalleri (0.95 9, %0.5), aseton ( içerisinde süspanse edilmistir ve süspansiyon, 10 L ceketli ayrliâbilir balonun içine yerlestirilmistir, Yedi saatin ardlEtlan, süspansiyon 25°C'ye sogutulmustur ve kristaller Kiriyama hunisi araCIIJglMa Filtrelenmistir. Kristaller asetonla (0.85 L, 5 hacim/aglHllK) iki kez yllîhnmlStlü ve nemli toz 10 L ceketli ayrllâbilir sisenin içinde yerlestirilmistir. Aseton (2.85 L, 15 hacim/aglEllllZ) buranI içerisine yerlestirilmistir, ve süspansiyon üç saat boyunca 50°C'de karStEllBilStE Kristaller Kiriyama hunisi araclIlgllýla filtrelenmistir ve ard Ian asetonla (0.85 L, 5 hacim/aglEllllZD y[lZlanmlgtlEl Nemli toz, [5-amino-1-(2-metil-3H-benzimidazoI-5-il)-1H- 40°C'Iik bir dlglslîlaklllîta indirgenmis baslik; altIa kurutulmustur. 2. DiGer surfaktanlarla karsliâst-[îlia sodyum Iaurik sülfatI (SLS) ise vararlElîlZl (Farmasötik formülasyonlarI üretimi) Tablo 1'de listelenen içerikler (magnezyum stearat hariç) bir harç içine konmustur ve önceden karlStlEllIhlStlÜ Bu karâßa (karlgînia göre) aglElllKça %20 saflastlEIIhlgl su eklenmistir, ve karm karlgtlHlB'ilStB granüle edilmistir, ve sonrasiEtla bir kuru toz saglamak Için kurutulmustur.

Kuru toz bir elekle partikül boyutlu granülasyona tabi tutulmustur ve boyutlu granüle toz magnezyum stearat ile bir katklllilioz saglamak için harç Içinde karlgtlîllîhßtlîl Katkll]]]ioz, bir kapsül üretmek için bir kapsül kabugunun içine doldurulmustur.

Kapsül baslüla muhteva Örnek 1 Karsllâstlîi KarsllâstlEl Karsllâstün Karsüâstün Karsllâstlîl mail] mail] allZCDmek3 allIDrnek4 malEl Ornekl Ornek2 Ornek5 (serbest biçim olarak) Sodyum laurik sülfat 10.0 Polisorbat 80 10.0 Polioksil 40 stearat 10.0 Polioksietilen hidrojene 10.0 kastor yag E60 Loromakrogol 10.0 Polioksietilen (10) 10.0 oktilfenil eter (FormülasyonlarI degerlendirmesi) Örnek 1'in ve KarsilâstlîilnalElÖrnekler 1 ila 5'in bir çözünme test cihazlEUaki dagilüia özellikleri Japonya Farmakopesinin Çözünme Test Çözeltisi 1 kullanllârak gözle görülür bir biçimde gözlemlenmistir. Sonuçlar Tablo 2'de gösterilmektedir. FormülasyonlarI (kapsüller ve tabletler gibi) çözünme özellikleri formülasyonlarda ihtiva edilen farmasötiklerin emme özelliklerini degerlendirmeye yaramaktadlB Dagm özelliklerinin degerlendirilmesi çözünme özelliklerinin klgla bir degerlendirilmesi olmaktadlîl çünkü formülasyonlar dagllîhlStIEl ve ardIan sulu çözeltilerde çözünmüstür. Örnek 1 Karsllâstlülnalü Karsllâstlünalü Karsllâstlünalü Karsllâstlülnallîl Karsllâstlûlnallîl Japonya Farmakopesine ait Çözünen Test 0 X X X X Çözeltisi 1'de Dagllüîa özellikleri 0.: 60 dakika içerisinde daglßnlgtlîlx : 60 dakika içerisinde dagllîhamßtlîl Tablo 3'te gösterilen surfaktanlar ve Japonya Farmakopesi Çözünme Test Çözeltisi 1 kullanÜBiIStIEl ve her bir surfaktanI derisimi %5'e ayarlanmlgtlü Bilesik 1 malat buraya yeterli ölçüde eklenmistir, karisir-ni karlgtlEllîhlStlEi ve 24 saat sonrasIda çözünürlük ölçülmüstür.

Surfaktan Bilesigin Çözünürlügü 1 (,L.g/mL) Sodyum Iaurik sülfat 136.43 Polisorbat 80 138.16 Polioksietilen (10) oktilfenil eter 144.66 Bilesigin Çözünürlügü 1 (mg/mL) Bununla birlikte Bilesik 1'in çözünürlügünü sodyum Iaurik sülfata benzer olarak veya daha fazla bir oranda iyilestiren polisorbat 80 ve polioksietilen (10) oktiI-fenil eter, Bilesik 1'in dagUJIîliIlIyilestirmemistir.

Buna uygun olarak, çözünürlügün surfaktanlarla iyilestirilmesînin daglüm özelliklerini iyilestirmedigi ortaya konmustur. 3. Bilesik 1'in cözünme özelliklerinin dogrulanmasü Dagllâbilir formülasyonlarI çözünme özellikleri yukar- incelendigi gibi elde edilmektedir.

Tablo 4'te gösterildigi gibi, 1 mg, 5 mg, 10 mg, ve 20 mg Bilesik 1 ihtiva eden kapsüller, sßslýla (bundan sonra "1 mg formülasyon", "20 mg formülasyon", ve benzeri olarak adlandlElllIhaktadlE) üretilmistir, ve bir çözünme testiyle incelenmistir. Içerikler çabukça 1 mg, mg, ve 10 mg formülasyonlardan sorunsuz bir sekilde sallEinlStlü ancak 20 mg formülasyon Bu durum büyük olaslmda kapsüller dagllâbilir olmas. ragmen, 20 mg formülasyonda test çözeltisinde yaylßn Bilesik 1'in partiküllerinin 1 mg, 5 mg, ve 10 mg formülasyonlarlEUaki partiküllerden daha büyük olmasIan kaynaklanmaktadEl Spesifik olarak, bu durum 20 mg formülasyondaki partiküllerin arasIaki baglarlEl, Bilesik 1'in yüksek derisimine baglEblarak yeterli ölçüde kopamamasüiedeniyle yasanmaktadEl mg formülasyonun çözünmesi, ilaç madde partikülleri arasIaki baglanmayEdânlemek için mikrokristalin selüloz, bir eksipiyan ekleyerek ekstragranüler olarak ayrlEh iyilestirilmistir.

(FormülasyonlarI üretimi) Örnekler 2 ila 4 ve Örnek 6 Tablo 4'te listelenen içerikler (magnezyum stearat hariç) bir yüksek kesme granülatörü içine konmustur ve önceden karlStlElînlStlEl Bu karlgîila (karlglüia göre) agülüîga %22 saflastlEIIhlgl su eklenmistir. Karlgm karlgtlElIlBüStlü granüle edilmistir ve sonrasIa bir kuru toz saglamak için vakumda kurutulmustur. Kuru toz bir elek makinesiyle partikül boyutlu granülasyona tabi tutulmustur ve boyutlu-granüle toz, magnezyum stearat ile bir katklIlEltoz saglamak için karISIlEElîiçinde karlgtlEllIhlgtE KatklIJIlloz, bir kapsül üretmek için bir kapsül kabugunun içine doldurulmustur.

Tablo 4'te listelenen içerikler (mikrokristalin selüloz (ekstragranüler) ve magnezyum stearat hariç) bir yüksek kesme granülatörü içine konmustur ve önceden karlîstlîlliilgtlü Bu karma (karlglma göre) aglEllllZça %23 saflastlEllßîlSl su eklenmistir. KarlglEi) karlStlEIlIhlStlÜ granüle edilmistir ve sonraslütla bir kuru toz saglamak için vakumda kurutulmustur. Kuru toz bir elek makinesiyle partikül boyutlu granülasyona tabi tutulmustur ve boyutlu-granüle toz, mikro- kristalin selüloz (ekstragranüler) ve magnezyum stearat ile bir katklülîltoz saglamak için karlStlEIEEiçinde karlStülEnlSIE KatklImioz, bir kapsül üretmek için bir kapsül kabugunun içine doldurulmustur.

Kapsül baslüh muhteva (mg) Kristalin selüloz (ekstragranüler) 49.8 (Formülasyonlarl degerlendirmesi) Örnekler 2 ila 5 ve Örnek 6, Japonya Farmakopesine göre palet çözünme test yöntemiyle 75 dds'de test çözeltisi olarak %1 polioksietilen (10) oktilfenil eter ihtiva eden 900 mL Japonya Farmakopesine ait Çözünme Test Çözeltisi 1 kullanilârak test edilmistir. Çözünme profilleri Sekiller 1 ve 2'de gösterilmektedir.

Sekil 1 Örnekler 2, 3 ve 4'ün sßslgla 1 mg, 5 mg, ve 10 mg Bilesik 1 ihtiva eden enkapsüle formülasyonlarü/e çabuk salIIi formülasyonlarIE Sekil 2, aynßekilde üretilen bir 20 mg kapsül formülasyonunun Örnek 6'da oldugu gibi azaltllüilgl çözünme göstermeye egilimli oldugunu göstermektedir. Bir çabuk salIIi formülasyonunu Örnek 5'teki gibi ekstragranüler olarak mikrokristalin ekleyerek hazlEllanabilmektedir. 4. Bilesik 1'in derisimi durumunda cözünme özellikleri ve tablet haline getirme vüksek olmaktadB mg veya daha fazla bir ilaç maddesi dozu ihtiva eden kapsüller, genellikle ilaç maddesinin artan derisimi veya artan kapsül boyutuyla yapllîhaktadlrîl Bununla birlikte, Örnekler 5 ve 6'da gösterildigi gibi, ilaç maddesi derisimini arttlElnak zor olmaktadlB Dahasübüyük kapsüllerin yutulmasDzordur ve böylelikle piyasada kolayca kabul edilememektedir. Dolaylîlsîla, 20 mg veya daha fazla ilaç maddesi ihtiva eden formülasyonlar gelistirilirken baska doz biçimleri tercih edilmektedir.

Yüksek dozlu kapsüllerin düsük çözünmesi, kapsüllerin düsük dagilliîiilEb bagIEblmaktadIE Spesifik olarak bu durum daglîlülârl etkili bir sekilde çalEnamasÜ/e formülasyonlarEyeterli bir sekilde dagltâmamasüdan kaynaklanmaktadE Tipik olarak, daglüEllâr (partiküller arasIaki baglîkoparmak için su slîlEt- neden olan) fitil dagiEiEllâr ve (suyu emen ve partiküller arasIaki bagEl koparmak için genisleyen) genisleyen daglEIEllâr olarak sIlfliandlElBiaktadIE Bilesik 1'in düsük dagl[[lîiil:l birbirine suyla emilen partiküllerden kaynaklandigilüdan, genisleyen dagllîlEIErI yüksek oranda etkili oldugu kabul edilmistir.

Bununla birlikte genisleyen daglElElEr partiküller arasIaki bagElkoparmak için yeterli ölçüde genislemek durumundadE Krozkarmalloz sodyum gibi süper daglEEllâr %200'den daha fazla bir genisleme oranEblan daglElEllârdE Mevcut bulus sahipleri tarafütlan arastßna, bu tür daglElEHâr Için bile kapsül baslEla 20 mg veya daha fazla Bilesik 1 ihtiva eden yayglEl olarak kullanllân kapsüllerin daglfiüiilîyapman zor oldugunu ortaya koymustur.

Mevcut bulus sahipleri, bu durumun toz bir kapsül kabugunun içine girdiginde olusan bosluklardan kaynaklandlglllîâaçllgligla kavusturmustur. Spesifik olarak, bu durum genisleyen dagilîiEilârI bosluklara kaçmasEl/e yayilâcak partiküllerin arasIaki baglarlîkoparmasüçin kuvvete olanak tanlaslütlan kaynaklanmaktadlü Buna uygun olarak, tablet haline getirme bu tür bosluklarDyok etmek için denenmistir.

Asagi gösterildigi gibi, yüksek bir genisleme oran. sahip dagiElEllârI ve bosluk-yok eden formülasyonun kullanlüyüksek doz formülasyonlarda dahi mükemmel dagllilîliül'e çözünme özelliklerini saglamlStlEl (FormülasyonlarI üretimi) Örnekler 7 ve 8 ve Referans Örnekleri 1 ve 2 Tablo 5'te listelenen içerikler (magnezyum stearat hariç) bir harç içine konmustur ve önceden karlgtlEiIBilStB Bu karma (karma göre) aglîllEa %20 saflastlEIEnlg su eklenmistir. KarlSlEii karlStlEllIhlStlB granüle edilmistir ve sonrasIEbla bir kuru toz saglamak için kurutulmustur. Kuru toz bir elekle partikül boyutlu granülasyona tabi tutulmustur ve boyutlu-granüle toz magnezyum stearat ile bir katkiüDtoz saglamak için harç içinde karlStlEllhîlstlÜ Katküllloz, Örnek 7 ve 8'deki gibi bir tablet hazlEIlamak için tablet haline getirilmistir, ve katkilJItoz Referans Örnegi 1 veya 2'deki gibi bir kapsül hazIEllamak için bir kapsül kabugunun içine doldurulmustur.

Tablet veya kapsül bas. muhteva (mg) Çrnek 7 (tablet) Referans Örnek 8 (tablet) Referans Ornegi 1 (kapsül) Ornegi 2 (kapsül) Laktoz hidrat 74.0 18.8 Kristalin selüloz 30.0 10.0 Krokarmelloz Na 10.0 10.0 Hidroksipropilselüloz 10.0 10.0 Magnezyum stearat 1.0 1.0 Toplam 200 200 (FormülasyonlarI degerlendirmesi) Örnek 7 ve 8'in ve Referans Örnekleri 1 ve 2'nin bir çözünme test cihazIaki dagllîha özellikleri Japonya Farmakopesine ait Çözünme Test Çözeltisi 1 kullanilârak gözle görülür bir biçimde gözlemlenmistir. Sonuçlar Tablo 6'da gösterilmektedir.

Ornegi 1 Ornegi 2 Japonya Farmakopesine ait Çözünen Test Çözeltisi 1'de 0 X 0 X Daglßia özellikleri O : 60 dakika içerisinde dagllî'hlStIElX : 60 dakika içerisinde dagllü1amlgtlîl Ayrlîia, dagüâbilir formülasyonlar yukar- açlEIandlglEl gibi tablet haline getirilerek saglandlglEUan, tabletler bir araç taraflîidan üretilmistir ve tabletlerin çözünme özellikleri asagi Örnekler 9 ve 10'da gösterildigi gibi incelenmistir. KolayIHZi için, sEsMa 50 mg ve 100 mg temel ajan ihtiva eden tabletler üretmek için katkiIJDtozun miktarEll.25-kat arttlEIIIhlgtlÜ (FormülasyonlarI üretimi) Örnekler 9 ve 10 Tablo 7'de listelenen içerikler (magnezyum stearat hariç) bir yüksek kesme granülatörü içine konmustur ve önceden karlgtlEIBilgtIEl Bu karlglEJia Örnek 9 için (karlgliiia göre) aglElllKÇa %20 saflastlElBiE su, Örnek 10 için aglElllKÇa %18 saflastlElIhE su eklenmistir. Karlglm karlgtlîllüîlgtß granüle edilmistir ve sonraleida bir kuru toz saglamak Için vakumda kurutulmustur. Kuru toz bir elek makinesiyle partikül boyutlu granülasyona tabi tutulmustur ve boyutlu-granüle toz, magnezyum stearat ile bir katkll]]102 saglamak için karlgIlEEEiçinde karlgtlülßîlgtü Katklliüoz, Örnek 9 veya 10'daki gibi bir tablet hazlEIiamak için tablet haline getirilmistir.

Tablet bas. muhteva (mg) Laktoz hidrat 92.4 23.6 Kristalin selüloz 37.5 12.5 Krokarmelloz Na 12.5 12.5 Hidroksipropilselüloz 12.5 12.5 Magnezyum stearat 1.3 1.3 Toplam 250 250 (Formülasyonlarl degerlendirmesi) Örnekler 9 ve 10 Japonya Farmakopesine göre palet çözünme test yöntemiyle 75 dds'de test çözeltisi olarak %1 polioksietilen (10) oktilfenil eter ihtiva eden 900 mL Japonya Farmakopesine ait Çözünme Test Çözeltisi 1 kullanllârak test edilmistir. Çözünme profilleri Sekil 3'te gösterilmektedir.

. SLS ve süper daGIElEIErI Bilesik 1'e yönelik birlestirilmesinin degerlendirmesi Asag-ki KarsüâstlElnalEÖrnekler aynDamanda SLS'nin bir süper daglElEEille kombinasyonun fazlasMa uygun oldugunu göstermektedir. ihtiva ettigi yüksek doz formülasyonlar. dahi tablet haline getirilerek dagllâbilir oldugunu ortaya çlKlarmlgtlE Diger taraftan, asag-ki KarslIâstlEilnalEÖrnekler 6 ve 7'de gösterildigi gibi, SLS yerine diger surfaktanlarEkullanan tablet haline getirilmis formülasyonlar, bir süper dag-I oldugu durumda ve Bilesik 1'in muhtevasEZO mg oranlElzla düsük bir orandayken dahi 60 dakika içerisinde dagUâmamlgtlEI Bu durum, yalnlîta SLS'nin degil aynüamanda SLS ve bir süper dag-I kombinasyonunun eklenmesinin Bilesik 1 içeren farmasötik formülasyonlar için avantajllîildugunu göstermektedir.

(FormülasyonlarI üretimi) Tablo 8'de listelenen içerikler (magnezyum stearat hariç) bir harç içine konmustur ve önceden karlgtülîhlgtlîl Bu karlglînia (karlglînia göre) aglElllEça %20 saflastlElilüîlSI su eklenmistir. KarEIr-ni kariStlEllIhlStB granüle edilmistir ve sonrasIa bir kuru toz saglamak için kurutulmustur. Kuru toz bir elekle partikül boyutlu granülasyona tabi tutulmustur ve boyutlu- granüle toz magnezyum stearat ile bir katklüllioz saglamak için harç içinde karEtlEllIhlStlEl Katkiliilioz, bir tablet üretmek için tablet haline getirilmistir.

Tablet basIEia muhteva (mg) KarsUâstlElnalECDrnekö KarsüâstülnalECDmew Laktoz hidrat 111.5 111.5 Kristalin selüloz 30.0 30.0 Krokarmelloz Na 10.0 10.0 Hidroksipropilselüloz 10.0 10.0 Polisorbat 80 10.0 Polioksietilen (10) oktilfenil eter 10.0 Magnezyum stearat 1.0 1.0 Toplam 200 200 (FormülasyonlarI degerlendirmesi) KarsüâstlEnaIEÖrnekler 6 ve 7'nin bir çözünme test cihazlEhaki daglliia özellikleri Japonya Farmakopesine ait Çözünme Test Çözeltisi 1 kullanüârak gözle görülür bir biçimde gözlemlenmistir. Sonuçlar Tablo 9'da gösterilmektedir. karsüâstülnalü karsilâstlüinaliîl Japonya Farmakopesine ait Çözünen Test Çözeltisi 1'de Dagllüia X X özellikleri O : 60 dakika içerisinde dagllîhßtirîlx : 60 dakika içerisinde dagllîtiamlgtlîl 6. Üretim yöntemi Düsük çözünür Bilesik 1'in formülasyonunda, çözünme özelliklerinin iyilestirilmesi, granülasyon yöntemini optimize ederek denenmistir, ancak formülasyon, yaygI granülasyon gerçeklestirildiginde dagllIhamlgtlEl Yukari açlKlandiglEl gibi, SLS'nin eklenmesi, formülasyonun dagEEElîli özelliklerini iyilestirmistir.

(FormülasyonlarI üretimi) Örnekler 11 ila 14 Tablo 10'da listelenen içerikler (magnezyum stearat hariç) bir yüksek kesme granülatörü içine konmustur ve önceden karlgtlîllüilgtlü Bu karlglma Tablo 10 gösterilen bir aglEIlllZl orania (karma göre) aglEllllZlsa %20 saflastEIlIhlSl su eklenmistir. Karlghîli karlgtlEllüilStB granüle edilmistir ve sonrasIa bir kuru toz saglamak Için vakumda kurutulmustur. Kuru toz bir elek makinesiyle partikül boyutlu granülasyona tabi tutulmustur ve boyutlu-granüle toz, magnezyum stearat ile bir katklllltloz saglamak için karlgtlEIEIJçinde karlgtlîllüißtlîl KatklüIlloz, bir tablet hazlHlamak için tablet haline getirilmistir.

Bilesik 1 malat kitle ilaç (serbest biçim 68.8 (50mg) <- <- <- Laktoz hidrat 92.4 <- <- <- Kristalin selüloz 37.5 <- <- <- Krokarmelloz Na 12.5 <- <- <- Hidroksipropilselüloz 12.5 <- <- <- Sodyum laurik sülfat 25.0 <- <- <- Toplam 250 <- <- <- Saflastlîllhilîsu %10 %25 %30 %40 (FormülasyonlarI degerlendirmesi) KarsllâstlElnalEÖrnekler 9 ve 11 ila 14'ün bir çözünme test cihaziaki dagllB1a özellikleri Japonya Farmakopesine ait Çözünme Test Çözeltisi 1 kullanilarak gözle görülür bir biçimde gözlemlenmistir. Sonuçlar Tablo 11'de gösterilmektedir. yedi dakika, Saflastmilgl su Japonya Farmakopesine ait Çözünen Test Çözeltisi 1'de Dagliüia özellikleri miktarEl Örnek 11 %10 30 saniye içinde dagilüiaya baslamlgtlü 10 dakikada dagilüilgtlîl Örnek 9 %20 30 saniye içinde dagllîhaya baslamlgtlü 10 dakikada dagIIBnISIIEI Örnek 12 %25 YaklaslE bir dakikada daglEnaya baslamlSIlEl 10 dakika içerisinde daglßîlgtü Örnek 13 %30 YaklasllZ] yedi dakikada dag llüiaya baslamlStlü 30 dakika içerisinde dagilüiamlgtlü Örnek 14 %40 Yaklasllg 10 dakikada dag llüiaya baslamEtlîJ 30 dakika içerisinde dagllBwamEIlEl Yukarlki sonuçlardan açlKlça görüldügü üzere, tercih edilen saflastlülüilgl su miktarEl karma göre aglîlliKÇa %25 veya daha az olmaktadlEl Endüstriyel Uygulanabilirlik Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyonlar, farmasötik formülasyonlar olarak fazlasEIa ise yarardlB çünkü alkil sülfat tuzlarElhtiva etmektedir, ve böylelikle bilesik partiküllerinin jelasyonuna neden olmaks- mükemmel çözünme özelliklerine sahiptir.

Claims

ISTEMLER

1. Bir farmasötik formülasyon olup, asaglâbkileri içermektedir bir alkil sülfat tuzu; ve asaglki genel formül (I) ile gösterilen bir bilesik, veya bunun bir totomeri, veya bunun 10 farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu: burada R3 CH alkildir, ve R4 hidrojendir, ve R1 ve R2 hidrojendir, ve burada alkil sülfat 15 tuzu bir Cm-” alkil sülfat tuzudur.

2. AIkiI sülfat tuzunun bir Iaurik sülfat tuzu oldugu, Istem 1'e göre farmasötik formülasyon.

3. Istemler 1 veya 2'ye göre farmasötik formülasyon olup, burada formül (I) ile gösterilen 20 bilesik, asaglüiakiyle gösterilen bir bilesiktir:

. Farmasötik formülasyonun bir katEformülasyon oldugu, Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre farmasötik formülasyon.

. Katlîliormülasyonun bir kapsül, tablet, toz, granül veya kuru surup oldugu, Istem 4'e göre farmasötik formülasyon.

. Genel formül (I) ile gösterilen bilesigin, veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun bir partikül oldugu, ve partikülün 10 um veya daha az bir ortalama partikül boyutuna sahip oldugu, Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre farmasötik formülasyon.

. Ayri& bir daglEIEEiçeren, özellikle dag-I bir süper dagiElEEbldugu, daha özelikle dagllîEEllEl, kroskarmelloz sodyum, karmelloz kalsiyum, krospovidon, sodyum karboksimetil nisasta, düsük-ikameli hidroksipropilselüloz, mlîlElnisastasEle soya fasulyesi polisakkaridden olusan gruptan seçilen en azIan bir tanesi oldugu, Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre farmasötik formülasyon.

. Farmasötik formülasyonun bir kapsül oldugu, ve formül (I) ile gösterilen bilesigin veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, serbest biçim aç-an, kapsül kabugunun aglEIllgEliiaricinde farmasötik formülasyonun toplam bir miktar., aglEllBZça %10 veya daha az bir muhteva oranlEkja bir kapsülde içerildigi, özellikle bir kapsülün, serbest biçim aç-an, formül (I) ile gösterilen bilesigin, veya bunun bir totomerinin, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun 20 mg veya daha fazla bir toplam miktarIElçerdigi, daha özellikle, farmasötik formülasyonun ekstragranüler kristalin selüloz eklenen bir kapsül oldugu, Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre farmasötik formülasyon.

. Farmasötik formülasyonun bir tablet oldugu, Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre farmasötik formülasyon.

10. Istem 9'a göre farmasötik formülasyon olup, asaglkiyle gösterilen bir bilesigi: veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermektedir; sodyum Iaurik sülfat; ve bir süper dag [BEL-_lözellikle burada tablet formül (I) ile gösterilen bilesik, veya bunun bir totomeri, veya bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun serbest biçim aç-ian, tabletin bir toplam miktar. aglîllllzça %1 ila %50 oranIEilçermektedir, daha özellikle burada formül (I) ile gösterilen bilesik veya bunun bir totomeri, veya bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve alkil sülfat araleUaki ag lElilEça oran, formül (I) ile gösterilen bilesik veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu serbest biçim aç-an 1:10 ila &1 olmaktadlB daha da özellikle, burada formül (I) ile gösterilen bilesik, bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun serbest biçim açian aglîlltlîça muhtevaslîll mg ila 500 mg olmaktadlB

11. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon içeren bir katEllarmasötik formülasyon üretimine yönelik bir yöntem olup, asaglElhki adIiIarEIçermektedir: bir alkil sülfat tuzu ve Istem 1'de açlKlanan genel formül (I) ile gösterilen bir bilesik veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir karElt-nil saglanmasü karma su eklenmeden, veya karlSlEIia, karlSEIII toplam bir miktarlEb aglElllKÇa oranEl edilmesi; ve granüle karlSlEliEkurutarak, bir kuru toz saglanmasü

12. Istem 11'e göre üretim yöntemi olup, ayrlîla asag-ki adIiIarüiçermektedir: kuru tozu, partikül boyutlu granülasyona tabi tutarak bir partikül-boyutlu granüle tozun saglanmaslü partikül boyutlu-granüle toz ve magnezyum stearat içeren bir katkElmaddesini karlStBarak bir katklIJItiozun saglanmasüve katliJItozu tablet haline getirerek, Istem 8 veya 9'a göre farmasötik formülasyonun bir tablet biçiminde hazlülanmasü

13. Istem 1'de açlKlanan bir alkil sülfat tuzunun, Istem 1'de açilZlanan genel formül (I) ile gösterilen bir bilesik veya bunun bir totomeri, veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir katEllarmasötik formülasyonu için bir anti-jelasyon ajanljilarak kullanüßiasü