RS56485B1

RS56485B1 - 6-okso-1,6-dihidro-piridazin derivat za upotrebu u tretmanu hepatocelularnog karcinoma (hcc)

Info

Publication number: RS56485B1
Application number: RS20171129A
Authority: RS
Inventors: Manja Friese-Hamim; Friedhelm Bladt
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2012-11-02
Filing date: 2013-10-04
Publication date: 2018-01-31
Also published as: CN104768553A; MX354518B; PT2914264T; SG11201503214YA; ES2646913T3; DK2914264T3; HRP20171295T1; HUE035483T2; HK1211869A1; IL238536A0; BR112015008279A2; WO2014067610A1; CA2890273C; US20150283137A1; RU2650679C2; NO2914264T3; MX2015005265A; AU2013339823B2; LT2914264T; JP6255028B2

Description

Tehnička oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat za upotrebu u tretmanu hepatocelularnog karcinoma (HCC).

Stanje tehnike

Ovaj pronalazak ima predmet nalaženja novih farmaceutskih kompozicija koje imaju vredne osobine, posebno onih koje mogu biti upotrebljene za pripremanje medikamenata.

Šta više, cilj ovog pronalaska su nove kompozicije za prevenciju i tretman hepatocelularnog karcinoma.

Pronađeno je da 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril prema ovom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat ima vrlo vredne farmakološke osobine dok se istovremeno dobro tolerišu.

HCC je peta najčešća malignost u svetu, sa 667.000 novih slučajeva širom sveta i 17.500 u SAD. 80% pacijenata pokazuju uznapredovalu ili neresektabilnu bolest pri dijagnozi. U Zapadnim zemljama, otprilike 40% pacijenata je kvalifikovano za potencijalno lečenje (resekcija, transplantacija, lokalna ablacija) dok je otprilike 20% kvalifikovano za hemoembolizaciju. Kod dobro odabranh pacijenata resekcija i transplantacija obezbeđuju 70% preživljavanja u trajanju od 5 godina, kod 50% pacijenata dolazi do ponvnog vraćanja u roku od 3 godine. Ovde demonstriramo da je 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat aktivan kod HCC tumora sa znacima aktivnog c-Met signaliziranja.

Pre odobravanja sorafeniba nije bilo efektivnog sistemskog tretmana koji je povećavao preživljavanje kod HCC-a: konvencionalna citotoksična sredstva data kao monoterapija ili u kombinaciji sa režimom su imala nizak broj odgovora na terapiju i nisu dovodila do neke prednosti u preživljavanju (Thomas MB, O'Beirne JP, Furuse J, Chan AT, Abou-Alfa G, Johnson P; Ann Surg Oncol. 2008 april; 15(4):1008-14). Ipak, iako su PFS vremena poboljšana od strane sorafeniba, PFS i sveukupno preživljavanje su ostali ograničeni. Sekundarna rezistencija se dešava nakon nekoliko nedelja od izlaganja leku. Nakon progresije trenutno ne postoji ni jedna druga terapeutska opcija. Zbog visoke neispunjene medicinske potrebe kod HCC-a su potrebne opcije alternativnog efektivnog tretmana.

DOKUMENTI IZ STANJA TEHNIKE

3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitril je opisan u WO 2009/006959 A1.

3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat je opisan u WO 2009/007074 A1.

SUŠTINA PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat za upotrebu u tretmanu hepatocelularnog karcinoma (HCC): Šta više, pronalazak se odnosi na 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat za upotrebu u tretmanu hepatocelularnog karcinoma (HCC).

Šta više, pronalazak se odnosi na 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, pri čemu se jedinjenje daje pacijentu u količini od 100 mg do 800 mg na dan.

Šta više, pronalazak se odnosi na upotrebu 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, pri čemu se jedinjenje daje oralno.

Šta više, pronalazak se odnosi na upotrebu 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata za tretman hepatocelularnog karcinoma (HCC).

Terapija sa 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i/ili solvatom ili sa 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidratom može da uključi opciono dalji tretman zračenjem.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na solvate soli ovog jedinjenja za upotrebu, n.pr., mono- ili dihidrata hidrohlorida.

Pojam solvati jedinjenje se uzima da znači adukcije molekula inertnog rastvarača na jedinjenja koji se formiraju zahvaljujući njihovoj zajedničkoj privlačnoj sili. Salvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoholati.

Pojam „efektivna količina“ označava količinu medikamenta ili farmaceutski aktivnog sastojka koja izaziva u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku biološki ili medicinski odgovor koji se traži ili želi, na primer, od strane istraživača ili doktora.

Dodatno tome, izraz „terapeutski efektivna količina“ označava količinu koja, upoređeno sa odgovarajućim subjektom koji nije primio ovu količinu, ima sledeće posledice:

poboljšano lečenje, zaceljivanje, prevenciju ili eliminaciju bolesti, sindroma, stanja, tegobe, poremećaja ili sporednih efekata ili takođe smanjenje u napretku bolesti, tegobe ili poremećaja.

Izraz „terapeutski efektivna količina“ takođe obuhvata količine koje su efektivne za povećanje normalne fiziološke funkcije.

Farmaceutske soli i drugi oblici

Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena u njihovom konačnom ne-slanom obliku. Sa druge strane, sadašnji pronalazak takođe obuhvata ova jedinjenja za upotrebu u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza postupcima poznatim u nauci. Oblici farmaceutski prihvatljivih soli 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrila i N-((S)-2,3-dihidroksi-propil)-3-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-izonikotinamida se u najvećem delu pripremaju konvencionalnim postupcima.

Ukoliko jedinjenje sadrži karboksilnu grupu, jedna od njegove odgovarajuće soli može biti formirana reagovanjem jedinjenja sa pogodnom bazom da se dobije odgovarajuća bazna-adiciona so. Takve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, uključujući kalijumhidroksid, natrijumhidroksid i litijumhidroksid; hidroksidi alkalno-zemnih metala, kao što su barijumhidroksid i kalcijumhidroksid; alkoksidi alkalnih metala, na primer kalijum etoksid i natrijum propoksid; i različite organske baze, kao što su piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Na isti način su uključene aluminijum soli ovih jedinjenja. U slučaju određenih jedinjenja, kisele-adicione soli mogu biti formirane tretiranjem ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama, na primer, halidi vodonika, kao što su hlorvodonik, bromvodonik ili jodvodonik, druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su sulfat, nitrat ili fosfat i slično, i alkil- i monoarilsulfonati, kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat, i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su acetat, trifluoroacetat, tartrat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat i slično. U skladu sa tim, farmaceutski prihvatljive kisele-adicione soli ovih jedinjenja uključuju sledeće: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezilat), bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, galakterat (iz sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, jodhidrat, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izobutirat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, palmoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat, ftalat, ali ovo ne predstavlja ograničenje.

Šta više, bazne soli jedinjenja prema pronalasku uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe(III), gvožđe(II), litijum, magnezijum, mangan(III), mangan(II), kalijum, natrijum i cink soli, ali ovim se nema namera da se nametne ograničenje. Od gore pomenutih soli, prednost se daje amonijumu; soli alkalnih metala natrijuma i kalijuma, a od soli alkalno-zemnih metala kalcijumu i magnezijumu. Soli ovih jedinjenja koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, takođe uključujući prirodno nastale supstituisane amine, cikličnih amina i baznih jon izmenjivačkih smola, na primer, arginin, betain, kafein, hloroprokain, holin, N,N'-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilamin, dietanolamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lidokain, lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris(hidroksimetil)metilamin (trometamin), ali ovim se nema namera da se napravi ograničenje.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane upotrebom agenasa kao što su (C1-C4)alkil halidi, na primer metil, etil, izopropil i terc-butil hlorid, bromid i jodid; di(C1-C4)alkil sulfati, na primer dimetil, dietil i diamil sulfat; (C10-C18)alkil halidi, na primer decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hlorid, bromid i jodid; i aril(C1-C4)alkil halidi, na primer benzil hlorid i fenetil bromid. Oba i vodeno- i u ulju-rastvorljiva jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena upotrebom takvih soli.

Gore pomenute farmaceutske soli koje su poželjne uključuju acetat, trifluoroacetat, bezilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisukcinat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, isetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrijum fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiomalat, tozilat i trometamin, ali ovim se nema namera ograničavanja.

Posebno poželjni su hlorhidrat, dihlorhidrat, bromhidrat, maleat, mezilat, fosfat, sulfat i sukcinat.

Kisele-adicione soli baznih jedinjenja se pripremaju dovođenjem oblika slobodne baze u kontakt sa dovoljnom količinom željene kiseline, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna baza može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa bazom i izolovanjem slobodne baze na konvencionalan način. Oblici slobodne baze se razlikuju u određenom pogledu od odgovarajućih oblika njihovih soli imajući u vidu određene fizičke osobine, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak, u svrhu ovog pronalaska soli inače korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne baze.

Kao što je pomenuto, farmaceutski prihvatljive bazne-adicione soli ovih jedinjenja se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni metali i alkalno-zemni metali ili organski amini. Poželjni metali su natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Poželjni organski amini su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, N-metil-D-glukamin i prokain.

Bazne-adicione soli kiselih jedinjenja prema pronalasku se pripremaju dovođenjem oblika slobodnog oblika kiseline u kontakt sa odgovarajućom količinom željene baze, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna kiselina može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na konvencionalan način. Oblici slobodne baze se razlikuju u određenom pogledu od njihovih odgovarajućih oblika soli kada se tiče određenih fizičkih osobina, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak u svrhu ovog pronalaska soli inače korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne kiseline.

U pogledu gore navedenog, može se videti da se je pojam „farmaceutski prihvatljiva so“ ovde uzet da znači aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje u obliku jedne od njegovih soli, posebno ukoliko ovaj oblik soli pruža poboljšanje farmakokinetičkih osobina aktivnog sastojka upoređeno sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog sastojka može takođe da obezbedi po prvi put ovaj aktivni sastojak sa željenom farmakokinetičkom osobinom koju prethodno nije imao i čak može da ima pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka u pogledu njegove terapeutske efikasnosti u telu.

Farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg od 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg jedinjenja prema pronalasku,u zavisnosti od stanja koje se tretira, postupka davanja i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinice doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu-dozu, kako je u gornjem tekstu naznačeno, ili njihovu korespondirajuću frakciju aktivnog sastojka. Šta više, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu biti pripremljene upotrebom postupka koji je generalno poznat u farmaceutskoj nauci.

Farmaceutske formulacije mogu biti adaptirane za davanje putem bilo kog željenog pogodnog postupka, na primer putem oralnog (uključujući bukalni ili podjezični), rektalnog, nazalnog, mesnog (uključujući bukalni, podjezični ili kroz kožu), vaginalnog ili parenteralnog (uključujući potkožni, intramuskularni, intravenozni ili intradermalni) postupka. Takve formulacije mogu biti pripremljene upotrebom svih postupaka poznatih u farmaceutskoj nauci putem, na primer, kombinovanja aktivnog sastojka sa vezivnim sredstvom(ima) ili adjuvantom(ima).

Farmaceutske formulacije adaptirane za oralno davanje mogu biti date kao odvojene jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti; jestive pene ili penasta hrana; ili ulje-uvodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.

Tako, na primer, u slučaju oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim vezivnim sredstvom, kao što su, na primer, etanol, glicerin, voda i slično. Praškovi se pripremaju usitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće fine veličine i njegovim mešanjem sa farmaceutskim vezivnim sredstvom usitnjenim na sličan način, kao što su, na primer, jestivi ugljeni hidrat, kao što su, na primer, skrob ili manit. Aroma, prezervativ, sredstvo za dispergovanje i boja mogu na isti način biti prisutni.

Kapsule se proizvode pripremanjem praška smeše kako je u gornjem tekstu opisano i punjenjem oblikovanih želatinskih omotača sa njima. Sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanti, kao što su, na primer, krajnje dispergovana silicijumova kiselina, talk, magneziju stearat, kalicijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu biti dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili rastvaranje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijumkarbonat ili natrijumkarbonat, mogu na isti način biti dodati da bi se poboljšala dostupnost medikamenta nakon što se kapsula uzme.

Dodatno tome, ukoliko se želi ili je neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanti ili sredstva za dezintegraciju kao i boje mogu na isti način biti inkorporisani u smešu. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta-laktoza, sredstva za zaslađivanje spravljena od kukuruznog skroba, prirodna i sintetička guma, kao što su, na primer, akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima doze uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Tablete su formulisane putem, na primer, pripremanja smeše praška, granulacije ili suvog presovanje smeše, dodavanjem lubrikanta i sredstva za dezintegraciju i presovanjem celokupne smeše da se dobiju tablete. Smeša praška se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa rastvaračem ili bazom, kako je to u gornjem tekstu opisano, i opciono sa vezivnim sredstvom kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, sredstvom za sprečavanje rastvaranja, kao što je to, na primer, parafin, akceleratorom absorbcije, kao što je to, na primer, kvaternarna so, i/ili absorbantom kao što su to, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može biti granulirana njenim vlaženjem sa vezivnim sredstvom kao što su to, na primer, sirup, pasta skroba, gumarabika bagrema ili rastvori celuloze ili polimer materijali i njihovim presovanjem kroz sito. Kao alternativna granulacije, smeša praška može biti provedena kroz mašinu za pravljenje tableta, dajući grumenje neuniformnog oblika, koji se razbijaju da se formiraju granule. Granule mogu biti podmazane dodavanjem stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja da bi se sprečilo slepljivanje tablete sa kalup modlama. Podmazana smeša se onda presuje da se dobiju tablete. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti kombinovana sa inertnim vezivnim sredstvom slobodnog protoka i onda presovana direktno da se dobiju tablete bez obavljanja koraka granulacije ili koraka suvog presovanja. Prozirni ili neprozirni zaštitni sloj koji sadrže sloj šelaka za zaptivanje, sloj šećera ili polimer materijal i sloj lepka ili voska mogu biti prisutni. Boje mogu biti dodate ovim oblogama da bi se bilo u mogućnosti da se napravi razlika između različitih jedinica doze.

Oralne tečnosti kao što su, na primer, rastvor, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljene u obliku jedinica doze tako da data količina sadrži prethodno specifikovanu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom nosaču. Sredstva za poboljšanje rastvaranje i emulgatori kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbit etri, prezervativi, sredstva za dodavanje arome kao što su, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili druga veštačka sredstva za zaslađivanje i slično mogu na isti način biti dodati.

Formulacije jedinica doze za oralno davanje mogu, ukoliko se to želi, biti u obliku mikrokapsule. Formulacija takođe može biti pripremljena na takav način da je oslobađanje prošireno ili zadržano kao što je to, na primer, putem oblaganja ili ugrađivanja određenog materijala u polimere, vosak i slično.

Ova jedinjenja i njihove soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti dati u obliku sistema za isporuku lipozoma kao što su to, na primer, mali unilamelasti mehurići, veliki unilamelasti mehurići i multilamelasti mehurići. Lipozomi mogu biti formirani iz različitih fosfolipida kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.

Ova jedinjenja i njihove soli, tautomeri i stereoizomeri mogu takođe biti isporučeni upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja spareni. Jedinjenja takođe mogu biti sparena za rastvorljive polimere kao ciljane nosače medikamenta. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidofenol, polihidroksietilaspartamidofenil ili polietilen oksid polilizin, supstituisane palmitoil radikalima. Jedinjenja mogu dalje biti sparena za klasu biorazgradljivih polimera koji su pogodni za postizanje kontrolisanog oslobađanja medikamenta, na primer, polimlečna kiselina, poli-ipsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidroksipirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.

Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalno davanje mogu biti date kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako, na primer, aktivni sastojak može biti isporučen sa flastera jontoforezom, kako je to generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Farmaceutska jedinjenja adaptirana za mesno davanje mogu biti formulisana kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.

Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalno davanje mogu biti date u obliku supozitorija ili klistira.

Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalno davanje u kojima je supstanca nosača čvrsta sadrže sirov prašak koji ima veličinu čestice, na primer, u opsegu 20-500 mikrona, koje se daju ušmrkavanjem, odnosno brzom inhalacijom kroz nazalne puteve iz kontejnera koji sadrži prašak koji se drži blizu nosu. Odgovarajuće formulacije za davanje kao nazalni sprej ili nazalne kapi sa tečnošću kao supstancom nosačem obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.

Farmaceutske formulacije adaptirane za davanje inhalacijom obuhvataju fino isitnjeni prah, koji može biti generisan različitim tipovima dispenzera sa aerosolima, raspršivačima ili sredstvima za uduvavanje.

Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralno davanje uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva, putem kojih se formulacija čini izotoničnom sa krvlju primaoca koji se ima tretirati; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijum suspenzije i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti date u kontejnerima sa pojedinačnom dozom ili sa multidozom, na primer zapečaćene ampule i bočice, a čuvaju se u zamrznutom-osušenom (liofilisanom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode u svhe ubrizgavanja neposredno pre neophodne upotrebe. Rastvori za ubrizgavanje i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu biti pripremljeni iz sterlnih praškova, granula i tableta.

Podrazumeva se i bez da je pomenuto da, dodatno gore posebno pomenutim konstituentima, formulacije mogu takođe sadržati ostala sredstva uobičajena u nauci u pogledu određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralno davanje mogu da sadrže arome.

Terapetuski efektivna količina jedinjenja zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje koje zahteva tretman i ozbiljnost istog, prirodu formulacije i način davanja, i konačno ga utvrđuje doktor ili veterinar koji tretira. Ipak, efektivna količina jedinjenja prema pronalasku je generalno u rasponu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) na dan i posebno tipično je u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dan. Tako, stvarna količina na dan za odraslog sisara koji teži 70 kg je uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao jedna doza na dan ili kako je uobičajeno u seriji delimičnih doza (kao što je, na primer, dva, tri, četiri, pet ili šest puta) po danu, tako da je ukupna dnevna doza ista. Efektivna količina njihovih soli, solvata, tautomera i stereoizomera može biti utvrđena kao frakcija efektivne količine jedinjenja prema pronalasku per se. Može se pretpostaviti da su slične doze pogodne za tretman drugih gore pomenutih stanja.

Anti-kancerni tretman koji je ovde definisan može biti primenjen kao isključiva terapija ili može da uključi, dodatno kompoziciji ovog pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju.

„Tretiranje“ kako se ovde koristi, znači ublažavanje, u celini ili delimično, simptoma povezanih sa poremećajem ili bolešću, ili usporavanje ili zaustavljanje dalje progresije ili pogoršanja tih simptoma, ili prevenciju ili profilaksu bolesti ili poremećaja kod subjekta kod koga postoji rizik da se razvije bolest ili poremećaj.

Pojam „efektivna količina“ u vezi sa jedinjenjem može značiti količinu sposobnu za ublažavanje, u celosti ili delimično, simptoma povezanih sa poremećajem ili bolešću, ili usporavanje ili zaustavljanje progresije ili pogoršanja ovih simptoma, ili sprečavanje ili obezbeđivanje profilakse za bolest ili poremećaj kod subjekta kod koga postoji rizik da se razvije bolest koja je ovde data, kao što je kancer

Pojam „terapeutski efektivno“ ili „terapeutski efektivna količina“ upućuje na količinu leka efektivnog za tretiranje bolesti ili poremećaja kod sisara. U slučaju kancera, terapeutski efektivna količina leka može da smanji broj ćelija kancera; smanji veličinu tumora; inhibira (odnosno, uspori u nekoj meri i poželjno zaustavi) infiltraciju ćelija kancera u periferne organe; inhibira (odnosno, uspori u nekoj meri i poželjno zaustavi) metastazu tumora; inhibira, u određenoj meri, rast tumora; i/ili olakša (ublaži) u određenoj meri jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom. U meri u kojoj lek može sprečiti rast i/ili ubiti postojeće ćelije kancera, on može biti citostatik i/ili citotoksik. Za terapiju kancer, efikasnost može, na primer, biti merena procenom vremena progresije bolesti (TTP) i/ili utvrđivanjem brzine odgovora na terapiju (RR).

UPOTREBA

3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat je pogodan kao farmaceutski aktivni sastojak za sisare, posebno ljude, u tretmanu hepatocelularnog karcinoma.

Eksperimentalni deo

Procena 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata u HCC ksenograft (kseno transplant) modelu MHCC97H

Kratak pregled: 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat prikazuje veću aktivnost od sorafeniba u ksenograft modelu hepatokarcinoma i u HCC primarnim eksplantima (komadićima tkiva), koji se svi karakterišu visokom c-Met i/ili HGF ekspresijom. Dok sorafenib vodi do značajnog gubitka telesne težine kod najvećeg broja eksplant modela HCC (8/9) pri svim testiranim dozama (50mg/kg/5 od 7 dana i 60 mg/kg/qd), 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat se dobro toleriše kod svih miševa kako je to naznačeno nedostatkom značajnog gubitka težine životinja.

Podaci sa prekliničkih studija unutar kuće podvlače ulogu c-Met u održavanju i progresiji HCC i ukazuju da inhibicija c-Met može da bude aktraktivna opcija tretmana za HCC. MHCC97H ćelijska linija je utvrđena iz potkožnog ksenografta metastatičkom modela humanog HCC kod ošišanih miševa (LCI-D20) i ima tendenciju metastaze na pluća (Wu FS, Zheng SS, Wu LJ, Teng LS, Ma ZM, Zhao WH, WuW; Liver Int.2007 jun; 27(5):700-7).

MHCC97H ćelije zajednički ekspresuju c-Met i HGF i takođe izlučuju alfa fetoprotein (AFP), fetalno-specifični glikoprotein antigen koji se koristi kao tumor marker u menadžmentu pacijenata sa HCC.

Tretman je utvrdio brzo rastuće potkožne MHCC97H tumore sa 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidratom koji je kompletno inhibirao rast i izazvao regresije. U poređenju sa 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat tretmanom potkožnih MHCC97H ksenografta, davanje sorafeniba rezultira samo u marginalnoj anti-tumornoj aktivnosti bez regresija tumora. Da se proceni c-Met inhibicija pod više fizioloških uslova, MHCC97H ćelije su implantirane ortotopski u jetru miševa.

Oralno davanje 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata počevši nedelju dana nakon implantacije fragmenta tumora prikazuje značajnu anti-tumornu aktivnost, rezultirajući u potpunoj regresiji kod svih miševa na kraju tretmana na dan 35-ti. Kao surogat krajnja tačka, belesna težina je praćena tokom ove studije. Gubitak telesne težine u nosač grupi je mogao biti primećen od 18-og dana pa nadalje, verovatno izazvano povećanim opterećenjem tumora u jetri i/ili metastazi pluća. Za razliku od toga, miševe tretirane sa c-Met inhibitorom nije mogoa biti detektovan gubitak telesne težine. Na kraju ovog perioda tretmana analiziraju se AFP nivoi u cirkulaciji. Dok se u kontrolnoj grupi visoki AFP nivoi mogu detektovati, nema merljivog AFP-a kod miševa tretiranih sa 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidratom.

Potkožni MHCC97H model tumora – upoređenje 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata i sorefanib monoterapije:

Postupak: Mužjacima BalB/c ošišanih miševa (6-8 nedelja starosti) se potkožno ubrizgavaju humane MHCC97H ćelije tumora iz jetre podeljene u tretman grupe (deset životinja u jednoj grupi) nakon što su tumori utvrđeni (cirka 500mm<3>). Svakoj posebnoj grupi se daje oralno 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat sa različitim dozama (10, 30 i 100 mg/kg) za 5 dana i za 2 dana ili dnevno sorafenib (50mg/kg). Na kraju tretmana T/C vrednosti se izračunavaju i posmatra se ponovni rast tumora.

Rezultati: Sve doze 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata pokazuju značajnu antitumornu aktivnost izazivajući regresiju tumora sa T/C odnosima od -57%, -93% i 93%, svaka grupa posebno i odlaganje rasta tumora (TGD, vreme da se dostigne zapremina tumora od 1000mm<3>) od 24, 53 i više od 53 dana, svaka grupa posebno. Tretman sa sorafenibom prikazuje manju anti-tumornu aktivnost upoređeno sa MSC2156119J sa T/C vrednošću od 27%.

Ortotopski MHCC97H model tumora - 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat monoterapija:

Postupak: Mužjacima BalB/c ošišanih miševa (7-8 nadelja starosti) ortotopski se implantiraju fragmenti tumora (2-3 mm<3>) u levu polovinu jetre. Nakon jedne nedelje intrahepatičke implantacije životinje se podele u tretman grupe (deset životinja u jednoj grupi). Svakoj posebnoj grupi se daje oralno 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat 100 mg/kg/za 5 dana i bez 2 dana tokom 5 nedelja. Na kraju tretmana, mere se veličina tumora i težina tumora, a AFP nivoi u plazmi i metastaze na plućima analiziraju.

Rezultati: Tretman sa 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidratom izaziva značajnu anti-tumornu aktivnost koja rezultira u regresiji primarnog tumora (p<0,001) i redukciji metastaza na plućima (p<0,01). AFP nivoi u plazmi miševa se analiziraju na kraju tretmana i takođe su značajno smanjeni (p<0,001). Tretman 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata se dobro toleriše.

Procena 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata u primarnim HCC eksplantima:

Kratak pregled: Da bi se proučavao terapeutski potencijal 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata kod pacijenata sa HCC, aktivnost 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata se procenjuje u predkliničkoj probi faze tipa II (PP2T proba) sa humanim primarnim HCC eksplantima. Tretman devet potkožnih, utvrđenih primarnih eksplanta rezultira u 1/9 potpunim odgovorima (CR), 2/9 stabilnim bolestima (SD) i marginalnoj aktivnosti u jednom dodatnom modelu. Aktivnost 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrata je u pozitivnoj korelaciji sa statusom aktivacije c-Met receptora ekspresovanih u ovim modelima, kako je to naznačeno putem c-Met i HGF nivoima ekspresije. Nijedan od ovih modela bez ili samo sa slabim znacima c-Met signaliziranja koje se može detektovati (c-Met, fosfo c-Met i/HGF nivoi) nije imao odgovor na 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat u monoterapiji i nije primećena pojačana aktivnost u kombinaciji sa sorafenibom.

Postupak: Mužjacima BalB/c ošišanih miševa (6-8 nedelja starosti) se potkožno transplantira primarni HCC fragment tumora. Životinje se podele u tretman grupe (12 životinja u jednoj grupi) nakon što su tumori utvrđeni. Svakoj posebnoj grupi se daje oralno 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat sa 100mg/kg 5 dana tokom 7 dana. Na kraju tretmana izračunavaju se T/C vrednosti i posmatra se ponovni rast tumora.

Rezultati: 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat (100 mg/kg/5 dana od 7 dana) značajno inhibira rast 4 od 9 modela (LIM612, LIM801, LIM1098, LIM941; T/C vrednosti 49% do -97%). Sorafenib (50 mg/kg/5 od 7 dana) prikazuje anti-tumornu aktivnost u 7 od 9 modela (LIM348, LIM612, LIM941, LIM752, LIM1098, LIM801, LIM1081 sa T/C vrednostima od 45% do -8%). 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat prikazuje bolju anti-tumornu aktivnost od sorafenib monoterapije u LIM801 i LIM612, dva modela sa snažnim znacima c-Met signaliziranja. Kombinacija sorafeniba sa 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3il)-benzonitril hidrohlorid hidratom pojačava anti-tumornu aktivnost najbolje monoterapije u 2 od 9 modela (LIM1098 i LIM752 sa T/C vrednostima -32% i 4%, svaki posebno).

Utvrđivanje c-Met fosfo c-Met i HGF nivoa proteina u primarnim eksplantima:

Postupak: c-Met, fosfo c-Met i HGFalfa ekspresija se proučavaju sa IHC u satelit životinjama humanih primarnih tumor eksplanta i ksenografta (Tabela 1). Ksenografti se isecaju hirurški, sekciraju u nekoliko odrezaka, fiksiraju u 4% puferovanom rastvoru formaldehida tokom 48 sati na sobnoj temperature (RT) i fiksiraju u parafinu. Odrezci od 3μm tkiva formaldehida fiksiranog u parafinu (FFPE) se postave na pozitivno napunjene SuperFrost®Plus slajdove (Menzel-Gläser, Braunschweig, Nemačka). Procedura imunohistohemijskog bojenja koja započinje sa deparafinizacijom odrezaka se obavi sa instrumentom za bojenje Discovery<TM>ili Discovery® XT (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, SAD). Nakon deparafinizacije odrezci se zagrevaju radi vađenja epitopa u Tris-EDTA puferu pH 8. Endogena peroksidaza se blokira inkubacijom u 3% vodonik peroksidu (deo OmniMap<TM>Kit(pribor), Ventana Medical Systems). Odrezci se inkubiraju u sa PBS razblaženim antitelima, i onda sa sekundarnim antitelom, HRP konjugovani polimeri OmniMap Kit (pribora), tokom 16 minuta na 37°C. Ren peroksidaza (HRP) katalizuje 3,3’-diaminobenzidin tetrahidrohlorid (DAB)/H2O2 reakciju da se proizvede nerastvoreni mrki talog koji može biti vizuelizovan. Odrezci se kontra-oboje sa hematoksilinom. Slajdovi se operu sa vodom iz česme, dehidriraju, i postave sa staklenim poklopcima u permanentni medijum za postavljanje Entellan® Neu (VWR, Nemačka). Detaljni protokoli rada, generisani instrumentima za bojenje, su uskladišteni kod Merck Serono, Darmstadt, Nemačka. Imunohistohemijsko bojenje se skenira uz pomoć MiraxSCAN (Zeiss) sa rezolucijom x/y: 1 piksel = 0,23 x 0,23 μm2. Skenovi se analiziraju sa softverom analize slike Visiopharm Integrator System (VIS; V 4.0.3.0; Visiopharm A/S, Danska). Održiva površina tkiva je naznačena izbegavanjem očiglednih nekrotičnih oblasti i vezivnog tkiva. Radi utvrđivanja količine prisutnog antigena, pozitivna mrko obojena površina se izračunava kao procenat površine održive površine tkiva. Mera bojenja antitela (arbitrarne jedinice) se izračunava kao Mara bojenja antitela (AU) = Pozitivna oblast (%) * (255-Intenzitet/100 mrke boje.

Rezultati: U eksplantima humanog hepatocelularnog karcinoma (HCC), visoka c-Met, fosfo-Met i umerena HGFalfa ekspresija se može detektovati u pojedinačnim eksplantima uz pomoć imunohistohemije (IHC). Od 9 HCC eksplanta, 8 je pozitivno na c-Met. Dva eksplanta (LIM1098 i LIM612) pokazuju visoku pTyr 1234/1235 Met i pTyr 1349 Met ekspresiju. Dodatna 3 eksplanta tumora pokazuju nisku do umerenu pTyr1349-Met ekspresiju. Zbog velikog bojenja pozadine sa detekcionim sistemom za HGF antitelo klon B-3 (mišji IgG) u nekoliko eksplant ksenografta, tumori nisu mogli biti analizirani uz pomoć analize slike. Polukvantitativno ocenjivanje se obavlja (C.Wilm) upoređivanjem specifičnog anti-HGF bojenja sa mišjom IgG izotop kontrolom bojenja.

Ocene su:

0 = negativno

1 = nisko

2 = umereno

3 = visoko

Dva od 9 HCC eksplanta prikazuju nisku do umerenu HGF alfa ekspresiju. LIM612 sa niskom HGF ekspresijom je bio krajnje pozitivan na fosfo-Met. LIM801 sa umernom HGF ekspresijom je negativan na fosfo-Met.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, naznačen time, što služi za upotrebu u tretmanu hepatocelularnog karcinoma (HCC).

2. 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril hidrohlorid hidrat, naznačen time, što služi za upotrebu u tretmanu hepatocelularnog karcinoma (HCC).

3. 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se jedinjenje daje pacijentu u količini od 100 mg do 800 mg dnevno.

4. 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-pirimidin-2-il]-benzil}-6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitril prema zahtevima 1, 2 ili 3, naznačen time, što se jedinjenje daje oralnim putem.