SU932988A3 - Способ получени оптически активных производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты - Google Patents
Способ получени оптически активных производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- SU932988A3 SU932988A3 SU802969272A SU2969272A SU932988A3 SU 932988 A3 SU932988 A3 SU 932988A3 SU 802969272 A SU802969272 A SU 802969272A SU 2969272 A SU2969272 A SU 2969272A SU 932988 A3 SU932988 A3 SU 932988A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dihydro
- dimethyl
- nitrophenyl
- ethanol
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 isopropyl-2-methoxyethyl ester Chemical class 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-methylpropane Chemical compound CCOCC(C)C RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- NSWPIQNPVXQAMF-GFCCVEGCSA-N [(1S)-1-methoxy-2-propan-2-yloxyethyl]benzene Chemical compound CO[C@H](COC(C)C)C1=CC=CC=C1 NSWPIQNPVXQAMF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 101150008563 spir gene Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относится к.способу' получения новых оптических активных производных 1,4-дигидропиридйнкарбоновой кислоты общей формулы
| Л10г | 5 | ||
| :Нэб | и | 1 (I) | |
| о К | -(!нэ | 10 |
*где Ц~- метил, этил или 2-метоксиэтйл, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение щ з медицине.
; Известен способ [1] получения рацематов несимметричных эфиров 1,4-дигидропйридинкарбоновой кислоты формулы н}е T 1Г • н, (Гн-^н, н as где R имеет вышеуказанные значения, который заключается в том, что соеди нение формулы
(VI) подвергают взаимодействию с эфиром енаминкарбоновой кислоты общей формулы ;СН5-С= Ch-Coor г где R ' имеет вышеуказанные значения (1).
Соединения общей формулы 1У обладают сердечно-сосудистой активностью.
Цель изобретения - получение новых производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты в качестве средств, воздействующих на кровообращение.
Поставленная цель достигается ι способом получения соединений общей формулы (I), основанным'на известной реакции переэтерификации [2}, который том, заключается в общей формулы
Сн3
932988 что сложный эфир
N02 • 4
- фенил; метоксил или метоксил;
где r2 Ri - фенил, подвергают переэтерификации спир- . том общей формулы
R- ОН (III) где R имеет указанные значения.
П р и м е р 1 . Получение сложного изопропил-метилового эфира (+)-1,4дигидро-2,6-диметил-4-(3'“ нитрофе. нил)-пиридин-3,5~дикарбоновой кислоты. 19 г (38 ммоль) сложного изопро' nnn-[2(S) -метокси-2-фенилэ'тилД-эЛира (+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3Zнитрофенил)-пиридин-3,5“дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,87 г (38 ммоль) натрия в 50 мл метанола и 50 мл “1,2-диметоксиэтан.а и нагревают до кипения в течение 5 ч в атмосфере азота’. Затем раствор сгущают в вакууме до половины объема и подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой. После добавления одинаковой части воды смесь несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывает из метанола '(выход сырого' продукта 5,5 г (39%), т.пл. 134 - .
136 С) и затем очищают жидкостной хроматографией на колонне длиной 250 мм и внутренним диаметром 16 мм с применением смесей ацетонитрила с водой (45:55) в качестве элюента.
Т.пл. продукта 13о С.
+ 24,97° (с = 0,93 об.%; этанол).
П р и м е р 2. Получение сложного , изопропил-метилового эффира (-)-1,4дигидро-2,6-диметил-4-( з'· -нитрофенил) -пиридин-3,5-дика рбоновой кислоты. 16,5 г (33,4 ммоль) сложного изопропил- [2(R) -метокси-2-денилэтил]эфира (-)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4(3Z-нитрофенил)-пиридин-3,5_дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,87 г (38 ммоль) натрия в 100 мл метанола и нагревают до кипения в течение 24 ч в атмосфере азота. .После охлаждения раствор сгущают в вакууме до половины объема и подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой. После добавления одинаковой-части воды смесь несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Кристаллический остаток отсасывают, перекристаллизовывают из метанола (выход сырого продукта 4,2 г 34%); т.пл. 132-1 34°С) и очищают жидкостной хроматографией под давлением описанным в примере 1 образом.
Т.пл. 136°С.
[оО^ = -24,60 ° (с = 1,07 об.%; этанол).
ПримерЗ· Получение сложного этил-изопропилового эфира (+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)пиридин-3,5“дикарбоновой кислоты. 19 г (38 ммоль) сложного изопропил-{2 (S) -метокси-2-фенилэтил )-эфира (+) “1 ,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)-пиридин-3,5_дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,87 г (38 ммоль) натрия в 100 мл этанола и нагревают до кипения в течение 8 ч в атмосфере азота. -Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, смесь подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Получаемые экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Кристаллический остаток отсасывают, перекристаллизовывают из метанола (выход сырого продукта 4,1 г* 28%, т.пл. 143-146°С) и очищают жидкостной хроматографией под давлением описанным в примере 1 образом.
Т.пл. 140°С.
' + 4,61° (с = 0,46 об.%;
этанол)
П р и м е р 4. Получение сложного этил-изобутилового эфира (-)-Т,4-дигид ро-2 ,6-димет ил-4- (3/_ нит рофенил)пиридин-3,5“Дикарбоновой кислоты. 18,6 г (27,6 ммоль) сложного изопропил-[2(R)-метокси-2-фенилэтил)-эфира (-)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3/нитрофенил)-пиридин-3,5~дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,86 г (37,6 ммоль) натрия в 100 мл этанола и нагревают до кипения в течение 8 ч в атмосфере азота. Затем раствор сгущают в вакууме до половины объема, подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой, добавляют одинаковую часть воды и несколько раз экстраги-.
руют хлористым метиленом. Получаемые экстракты сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получаемый масля ный остаток кристаллизуется, кристал. лы отсасывают, перекристаллизовывают из метанола (выход сырого продукта
2,8 г - 19,2%, т.пл. 146-149°С) и очищают жидкостной хроматографией под давлением описанным в примере 1 образом.
Т.пл. 140°С.
- 4,75° (с = 0,51 об.%; этанол).
П р и м е р 5· Получение сложного' изопропил-2-метоксиэтилового эфира (+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(Злнитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. 24,7 г (50 ммоль) сложного изоп роп ил-2 (S)-метокси-2-фенилэтилового эфира (+)-1,4-дигидро-2,6-диме- ; тил-4-(3 -нитрофенил)-пиридин-3,5~дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 1,4 г (61 ммоль) натрия в 230 мл свежеотогнанного монометилового эфира гликоля и раствор перемешивают при 25 85 С в течение 8 ч в атмосфере азота. После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, смесь подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и несколько ко раз экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый масляный остаток растирают в небольшом количестве простого эфира, причем продукт кристаллизуется. Получаемый твердый продукт отсасывают (выход сырого продукта 15,1 г - 72%, т.пл. 12б-129°С) и два раза перекристаллизовывают из этанола.
Т.пл. 134°С.
[с0£°= + 17,10° (с = 0,96 об.%; этанол).
to
3$
П р и м е р 6. Получение сложного изопропил-2-метоксиэтилового эфира (-)-1 ,4-дигидро-2.б-диметил-^-О* -нитрофенил) -пиридин-3,5Дикарбоновой кислоты, 8,2 г (16,6 ммоль) сложного изопропил-2(R)-метокси-2-фенилэтилового эфира (-)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3,_нитрофенил)-пиридин-3,5“ дикарбоновой кислоты добавляют к раствору 0,5 г (21,8 ммоль) натрия ввОмлч. свежеотогнанного монометилового эфира и раствор перемешивают при 85°С в течение 8 ч в атмосфере взота. После охлаждения растворитель отгоняют . в вакууме, остаток растворяют в воде, смесь подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают. Масляный остаток скоро кристаллизуется, и после добавления небольшого количества простого эфира кристаллы отсасывают (выход сырого продукта 5,1 г - 73%) и два раза перекристаллизовывают из этанола. ‘
Т.пл. 134 С.
UJp°= -16,9°С (с = 1,5 об.%; этанол).
Пример 7· Испытание соединений общей формулы (I) на физиологическую активность.
Активность новых соединений, в’ качестве средств, воздействующих на кровообращение, иллюстрируется данными, приведенными в таблице.
Изменение под действием 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты частоты сердечных сокращений у морской свинки с заторможенным барием числом сердечных сокращений на 50%.
| Пример | Концентрация, молярный раствор | Повышение кривой дозы действия,% |
| 1 | 1,4 · 108 | 78 |
| 2 | 1,5. Ю'9 | 73 |
| 3 | 4,9 · Ю“9 | 89 . |
| 4 | 1,9 , Ю-9 | 106 |
| 5 | 3,5 · Ю-9 | . 85 |
| 6 | 2,7 i 10~9 | 94 |
'932988 ных производных боновой кислоты
Claims (2)
- руют хлористым метиленом. Получаемые экстракты сушат сульфатом натри и сгущают в вакууме. Полумаемый масл ный остаток кристаллизуетс , кристал , лы отсасывают, перекристаллизовывают из метанола (выход сырого продукта 2,8 г - 19,2%, т.пл. иб-из С) и очищают жидкосТ(Ной хроматографией по давлением описанным в примере 1 образом . Т.лл, , - +,75 (с 0,51 об.;; этанол). П р и м е р 5- Получение сложногоизопропил-2-метоксиэтилового эфира (+)-1 ,+-дигидро- 2,6-диметил-4-(знитрофенил )-пиридин-3,5 дикарбоновой кислоты. 2+,7 г (50 ммоль) сложного изопропил-2(3)-метокси-2-фенилэтило-. вого эфира (+)-1,-дигидро-2,6-диметил- - (3 -нитрофенил)-пиридин-3,5 дикарбоновой кислоты добавл ют к раство ру t, г (61 ммоль) натри в 230 мл свежеотогнанного монометилового эфира гликол и раствор перемешивают при 85 С в течение 8 ч в атмосфере азота После охлаждени растворитель отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в -. воде, смесь подкисл ют разбавленной хлористоводородной кислотой и несколь ко раз экстрагируют хлористым метиленом . Объединенные экстракты сушат над сульфатом натри и сгущают. Получаемый масл н 1Й остаток растирают в небольшом количестве простого эфира, причем продукт кристаллизуетс . Получаемый твердый продукт отсасывают (выход сырого продукта 15,Г г - 72%, т.пл. 12б-129 С) и два раза перекристаллизовывают из этанола. Т.пл. . + 17,10 (с 0,96 об. этанол). П р и м е р 6. Получение сложного изопропил-2-метоксиэтилового эфира (-)- , -дигидро-2,6-диметил- -(3 -нитрофенил )-пиридин-3,5 дикарбоновой кислоты, 8,2 г (16,6 ммоль) сложного изопропил-2(К)-метокси-2-фенилэтилового эфира (-)-,4-дигидpo-2,6-димeтил- - (3-нитpoфeнил)-пиpидин-3,5дикapбoнoвoй кислоты добавл ют к раствору 0,5 г (21,8 ммоль) натри в80мл11 свежеотогнанного монометилового эфира и раствор перемешивают при 85 С в течение 8 ч в атмосфере взота. Пос ле охлаждени растворитель отгон ют . в вакууме, остаток раствор ют в воде, смесь подкисл ют разбавленной хлорис товодородной кислотой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натри и сгущают. Масл ный остаток скоро кристаллизуетс , и после добавлени небольшого количества простого эфира кристаллы отсасывают (выход сырого продукта 5,1 г 7 73) и два раза перекристаллизовывают из этанола. Т.пл. 13ч С. -16,9 С 1с 1,5 об.; этанол). Пример 7. Испытание соединений общей формулы (I) на физиологическую активность. Активность новых соединений, в качестве средств, воздействующих на кровообращение, иллюстрируетс данными , приведенными s таблице. Изменение под действием 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты частоты сердечных сокращений у морской свинки с заторможенным барием числом сердечных сокращений на 50%. 7932 Формула изобретени Способ получени оптически активных производных 1,-дигидропиридинкар боновой кислоты общей формулы .1 Я - метил, этил или 2-метоксиэтил, личающий с тем, что сложный изопропил 2-СR или 5)-метокси2-фенилэтил2-эфир (- или +)-1,4-дигидро-2 ,6-диметил-4-3-нитpoфeнил)riиpидин-3 ,5-дикapбoнoвoй кислоты общей формулы (II) где R - фенил; метоксил или R - метоксил и р2 Фенил, подвергают переэтерификации спиртом общей формулы . R-OH где имеет указанные значени . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент ФРГ Р 2117571, кл. С 07И 211/90, опублик. 1979.
- 2.Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, т. 2, с. 296.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU932988A3 true SU932988A3 (ru) | 1982-05-30 |
Family
ID=6079874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802969272A SU932988A3 (ru) | 1979-09-01 | 1980-08-27 | Способ получени оптически активных производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4510310A (ru) |
| EP (1) | EP0026317B1 (ru) |
| JP (2) | JPS5636455A (ru) |
| AR (1) | AR228576A1 (ru) |
| AT (1) | ATE16101T1 (ru) |
| AU (1) | AU545023B2 (ru) |
| CA (1) | CA1142937A (ru) |
| CS (1) | CS228506B2 (ru) |
| DD (1) | DD154014A5 (ru) |
| DE (2) | DE2935451A1 (ru) |
| DK (2) | DK160549C (ru) |
| EG (1) | EG15011A (ru) |
| ES (1) | ES8104228A1 (ru) |
| FI (1) | FI78686C (ru) |
| GR (1) | GR70080B (ru) |
| HU (1) | HU184821B (ru) |
| IE (1) | IE50504B1 (ru) |
| IL (1) | IL60937A (ru) |
| NO (1) | NO159928C (ru) |
| NZ (1) | NZ194805A (ru) |
| PH (3) | PH19749A (ru) |
| PL (1) | PL128310B1 (ru) |
| PT (1) | PT71724B (ru) |
| SU (1) | SU932988A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA805372B (ru) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| EP0096299B1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-02-01 | Pierrel S.p.A. | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
| JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
| JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| EP0296316B1 (de) * | 1987-03-27 | 1993-09-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere |
| DE3809912A1 (de) * | 1987-03-27 | 1988-10-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue zwischenprodukte zur herstellung von 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeurederivaten |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| DK0595164T3 (da) * | 1992-10-30 | 1997-05-26 | Bayer Ag | 4-Heterocyclophenyl-substituerede dihydropyridiner |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| DK0657432T3 (da) | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES8104228A1/es not_active Expired
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU932988A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты | |
| SU1428199A3 (ru) | Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты) | |
| EP0185429A1 (en) | New bicyclic heteroaryl piperazines | |
| EP0763527A1 (fr) | Nouveaux acides et esters 2,2-diméthyl-oméga-phénoxy alcanoiques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1233467A (en) | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives | |
| US4761420A (en) | Antihypertensive dihydropyridine derivatives | |
| US4672071A (en) | Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates | |
| HU191665B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| SU1097195A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина | |
| US4595690A (en) | Antihypertensive dihydropyridine derivatives | |
| RU2298549C2 (ru) | Способ получения n-метил-n-[(1s)-1-фенил-2-((3s)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида в виде чистого энантиомера | |
| SU947160A1 (ru) | 3-Н-октил-4-метил-5-/4-изопропилтиофенил/-2-оксазолидон,обладающий сосудорасшир ющим действием | |
| RU2708243C1 (ru) | Способ получения фенилаланинового соединения | |
| KR20050084070A (ko) | 만성통증에 대한 약제 | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
| US7109242B2 (en) | Carboxylic compound and medicine comprising the same | |
| EP1627866B1 (en) | Carboxylic acid compound and medicine containing the same | |
| PT87927B (pt) | Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4481207A (en) | 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses | |
| US5037837A (en) | Phenoxypropylamine derivatives or salts thereof and antiulcer agents containing the same | |
| SU528878A3 (ru) | Способ получени производных (гетероарилметил)-дезоксинорморфина или- дезоксиноркодеина, или их солей | |
| KR960016525B1 (ko) | 디히드로피리딘 화합물 또는 그 염류의 제조 방법 | |
| HU193786B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| JPH0848680A (ja) | 新規なスルホンアミドジオキセパン化合物、その製造法、その中間体及びそれを含有する糖尿病治療剤 |