SU1138032A3 - Способ получени производных бициклического пиримидин-5-она или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,или их цис- или транс-изомеров - Google Patents
Способ получени производных бициклического пиримидин-5-она или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,или их цис- или транс-изомеров Download PDFInfo
- Publication number
- SU1138032A3 SU1138032A3 SU823455997A SU3455997A SU1138032A3 SU 1138032 A3 SU1138032 A3 SU 1138032A3 SU 823455997 A SU823455997 A SU 823455997A SU 3455997 A SU3455997 A SU 3455997A SU 1138032 A3 SU1138032 A3 SU 1138032A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- lower alkyl
- parts
- atom
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical class O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 bicyclic pyrimidin-5-one derivatives Chemical class 0.000 abstract description 21
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 6
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CS1 IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- IZQLXJCCPVWMJV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzothiazol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2SCN=C12 IZQLXJCCPVWMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GPKDBZQZPNOBGM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CC[NH2+]CC1 GPKDBZQZPNOBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKWZZGIPPNEOHN-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrimidin-5-one hydrobromide Chemical compound Br.N=1C=NCC(C1)=O LKWZZGIPPNEOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJFJCXUQIVDGPT-UHFFFAOYSA-N [4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-4h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C(C=C1)C=CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 WJFJCXUQIVDGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- JHKOBGVAMYBNMQ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(4-phenylpiperidin-4-yl)methanone;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CCNCC1 JHKOBGVAMYBNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFFCNUWKJZAKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1C NBFFCNUWKJZAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LETMUHYAZQNEQL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound S1C(CC)=CN2C1=NC(C)=CC2=O LETMUHYAZQNEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGAXVNXQIHLMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound S1C(C)=CN2C1=NC=CC2=O GWGAXVNXQIHLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- IXUQBZRVRRIRNQ-MNOVXSKESA-N 3-[(3s,4s)-3-methylpiperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C[C@@H]1CNCC[C@@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 IXUQBZRVRRIRNQ-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGLTPUJKCLZGE-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine-4-carbaldehyde;hydrobromide Chemical compound Br.O=CC1(C)CCNCC1 KAGLTPUJKCLZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALZPJQJMGVMMI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbaldehyde;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1C1(C=O)CCNCC1 DALZPJQJMGVMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRABCRDKFPRTBK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-2,3,7-trimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=C(CCBr)C(=O)N2C(C)=C(C)SC2=N1 WRABCRDKFPRTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFNXQQOOPZIJD-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SCCN21 XLFNXQQOOPZIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SC=CN21 SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYLACFZLVNPOT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCO)=C(C)N=C2SCCN21 YNYLACFZLVNPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001762 Gastric Dilatation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- NDPGMDLPBNBEQX-UHFFFAOYSA-N [4-(1h-indol-3-yl)-3-methyl-4h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C)=CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 NDPGMDLPBNBEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLURGPACCEDSO-UHFFFAOYSA-N [4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 MRLURGPACCEDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- PJAWRYMRVPYMAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorobenzoyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PJAWRYMRVPYMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000021156 lunch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical group [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHCGRJBQIIEOU-UHFFFAOYSA-N thiazin-6-one Chemical compound O=C1C=CC=NS1 IOHCGRJBQIIEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получени производных бициклического пиримидин-5-она общей формулы I N. Ri R3 R Q низший алкил; , атом водорода, низший алкил или арил; . R - атом водорода или низгаий алкил; Alk - низший алкандиил Л - двутсвалентный радикал формулы . С или - С N - С ; R присоединенный к атому S углеродным атомом, где R, R и R каждый независимо выбирают из группы, состо щей из водорода и низшего алкила, и где R и R могут также дополн ть насыр;енное или ненасыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; Q - группа формулы X - Аг, в которой X вл етс членом, выбранным из О, СН - ОН, С
Description
подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формулы R где R, R Ир имеют указанные значени , в инертном органическом растворителе и целевбй продукт вьщел ют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой , или. в виде цис- или транс-изомера . Приоритет по признакам: 15.07.81 - R - низший алкил; Я - атом водовода, низший алкил; . R - атом водорода, Alk - низший алкандиил; А - - CHj - CHj-, - С С -, - С N -, присоединенный к атому S углеродным атомом, где R, R и R каждый независимо выбирают из группы, состо щей из водорода или низшего алкила , и где R и R могут также дополн ть насьш1енное или несасыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо. Q - Аг - С О, 138032 где или где рой С или чис или где Аг - фенил или фенил, замещенный атомом галогена, Q - радикал формулы R - атом водорода или низший алкил; 1.04.82 - R2 - арил; - низший алкил, - группа формулы Х-Аг, в котоX вл етс членом, выбранным из - ОН, /С (О - низший алкил)2 С . (CH2)g, где R - целое 0 о, равное 2 или 3, или C N-OH5 г - фенил или фенил, замещенный а.томом галогена, Q - радикал формулы R3 R атом водорода или низший алкил; атом галогена.
Изобретение относитс к способу получени новых производных бициклического пиримидин-5-онё общей формулы
/ Vn
( -VT 11
Л
А УТ - О
где R - низший алкил,
R - атом водорода, низйнй алкил или арил;
атом водорода или низший
алкил,. низший алкандиил;
двухвалентньш радикал формулы СН2 -,, -СН2 -, -С-С-
,4
или
10
присоединенный к атому S углеродным .атомом, где R и R и В каждый не ависимо выбирают из группы, состо на , пропанднкарбонова кислота, этандикарбонова (2)-2-этендикарбонова , (R)-2-этандикарбонова , 2-оксиэтандикарбонова , 2,3-диокси-этандикарбонова , 2-окси-1,2,3-пропантрикарбонова , бензойна , З-фенил-2-акрилова , ос-фенолуксус}на , метансульфо-, этансульфо-, бен золсульфо-, 4-метилбензолсульфо-, циклогексансульфо-, 2-океибензойна , 4-амино-2-оксибензойна кислоты и подобные им. И наоборот, полученные соли можно превратить путем обработки щелочью в свободные основани . Р д промежуточных продуктов и исходных материалов, использованных в указанных способах, вл ютс известными соединени ми, другие могут быть получены по известным в Данной отрасли техники способам получени сходных, соединений, способы си теза некоторых из них приведены далее . Промежуточные продукты формулы II возможно получать посредством превращени гидроксильной группы со ответствующих спиртов, например, провод реакцию спиртов с хлористым тионилом, сульфурилхлоридом, пентабромидом фосфора, хлорокисью фосфора , 4-метил-бензил-хлористым суль фонилом и подобными им. Получение промежуточных продукто Пример 1. Смесь 40 ч 4-метил-2-тиазоламина , 30 ч, З-ацетил-4 ,5-дигидро-2(ЗН)-фуранона и 225 ч метилбензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником 2,5 ч совместно с 0,6 ч. хлористоводородной кислоты. После охлаждени до комнатной температуры добавл ют 170 ч. фосфорил-хлорида, Массу постепенно нагревают приблизительно до 110 С и перемешивают дополнитель но 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток выпивают на измельченньй лед. Добавл ют гидрат окиси аммони до достижени рН 8. Продукт экстрагиру ют трихлорметаном. Экстракт высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографи ей над силикагелем с применением смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему) в качестве средства дл отмьтки из адсорбента. Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспропана и 2-прапанола , что дает 19,3 ч. 6-(2-хлорэтил )-3,7-диметил-5Н-тиазолоСЗ,2-а)пиримидин-5-она (промежуточный 1 продукт)„ Аналогичным образом получает также 6-(2-хлорэтил)-2,3-дигидро-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он (промежуточный 2 продукт) и 3-(2-хлорэтил)-758-дигидро-2-метил-4Н , 6Н-циклопента(4,5), тиазоло(3, ;2-а)пиримидин-4-он. То пл. 11Я°С (промежуточный 3 продукт), Пример 2. Смесь 75 ч. 2- . -бензотиазоламина, 76 ч. 3-ацетил-4 ,5-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 2,4 ч. 12-н хлористоводородной кислоты и 270 ч. метилбензола перемеривают и нагревают с обратным холодильником 2 ч с применением водоотделител , Реакционную смесь охлаждают и добавл ют 323 ч. фосфорилхлорида при 20-25 С, Все вместе постепенно /Ч нагревают до 110 Си продолжают перемешивание 2 ч при этой температуре . Растворитель выпаривают и остаток вьшивают на смесь измельченного льда с гидратом окиси аммони . Продукт экстрагируют трихлормеааном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищапэт колоночной хроматографией над силикагелем, примен дл отмывки из адсорбента смесь трихлорметана с метанолом (92:8 по объему). Чистые фракции собирают и растворитель вьтаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола с 2,2 -оксибиспропаном, что дает 39 ч, 3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо (2,1-б)бензатиазол-4-он т. пл, 144 С.(промежуточный 4 продукт), . . Аналогичным образом получают так- е 6-(2-хлорэтил)-2-, 7-диметш1-5Н1 ,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он; т, пл, 118 С (промежуточный 5 продукт) и 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-5-он (промежуточный 6 продукт), Пример Зо Смесь 30 ч, 4-окси-2-меркапто-6-метш1-5-пиримидин этанола, 6,8 ч. гидрата окиси натри , 15 ч. бикарбоната натри и 100 ч, 2-пропанона перемешивают при комнатной температуре, затем добав ют 180 ч. тетрагидрофурана и 170. ч. воды. Далее добавл ют сразу 25 ч, З-хлор-2-бутанона и 0,2 ч. Ы,Ы,Ы-триэтилбеизолэтанамина-хлоридэ и все вместе перемешивают и нагревают 1 ч при 60 С. Перемепшвание продолжают всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат высаливают. Органическую фазу отдел ют, высушивают , фильтруют и вьшаривают, что дает 36 ч. 5-(2-оксиэтил)-6-метил-2 (1 -метил-2-оксопропил) тио -4- (ЗН)пиримидинона в виде маслообраз ного остатка (промежуточньш 7 продукт ) . .Пример 4. Смесь 30 ч. 4-ок си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидинэтанола , 25 ч. карбоната кали , 270 ч. N,N-димeтилaцeтaмидa и 75 ч воды перемешивают при комнатной тем пературе и добавл ют 36 ч. 1,3-дибромпропана сразу, температура повышаетс до 50 Со Все вместе перем шивают всю ночь при комнатной температуре . Реакционную смесь выпаривают , к остатку добавл ют воду. Твердый продукт промЬшают водой и ; высушивают в вакууме при , что дает 21 ч. (58%) 3,4-дигидро-7 -(2-оксиэтил)-8-метил-2А, бН-пирим до(2,1-б) (1,3) тиазин-6-она; т.пл. 155°С (промежуточный продукт Аналоничным образом получают та же 2,3-дигидро-6-(2-оксиэтил)-7-ме тил-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-5-он} т. пл. 148,7°С (промежуточный 9 продукт), П р и м е р 5. Смесь 20 ч. 3,4 -дигидро-7-(2-оксизтил)-8-метил-2Н -6Н-пиримидо(2,1-6)(1,3)тиазин-6-она , 50 ч. уксусной кислоты и 180 ч„ бромистоводородной кислоты в виде 67%-ного раствора уксусной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником. Перемеши вание продолжают всю ночь при температуре кипени . Реакционную смес вьтаривают и твердый остаток расти рают в 2-пропаноне. Продукт отфиль ровывают и высушивают, что дает 24 ч. (100%) 7-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-8-метил-2Н ,бН-пиримчдо(2, -б)-(1,3)тиазин-6-он-моногидробромид$ т. пл. 215 С,(промежуточньй 10 продукт). Аналогичным образом получают та же 6-(2-бромэтил)-2-3-дигидро-7 метил-5Н-тиаз оло-(3,2-а)пиримидйн -5-oн-мoнoгйдpoбpoмид т. пл. 237,2 .G, (промежуточный 11 продукт) Пример 6. Смесь 36 ч. 5- (2-оксиэтил)-6-метил-2- ( 1-метил-2-оксопррпил )(ЗН)-пиримидинона и 240 ч. 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают и нагревают 4 ч при 90 С. Реакционную смесь вьтаривают и остаток суспендируют в 400 ч. 2-пропанона. Твердый продукт отфильтровывают, промьтают 2-пропаноном и высушивают, что дает 44 ч. 6-(2-бромзтил)-2,3,7-триметш1-5Н-тиазола (3,2-а)пиримидин-5-, -она моногидробромида, т.пл. (промежуточный 12 продукт). Пример 7. К перемепаиваемому и нагреваемому с обратньш холодильником комплексному соединению Гринь ра, предварительно приготовленному исход из. 14,6 ч магни и l05 ч. 1-бром-4-фторбензола в 450 ч. -оксибисэтана, добавл ют по капл м раствор 94 ч. 4-фенил-1- (фенилчетил)-4-пиперидинкарбоногидрохлорида в 360 ч, метилбензола. Около 250 ч. 1,1 -оксибисэтана перегон ют при внутренней температуре 60-65 С. Мутный раствор перемешивают и нагревают с обратным холодильником 5 ч. Реакционную смесь разлагают насыщенным раствором хлорида аммони в воде. Слои раздел ют и органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Масл нистый остаток кип т т в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты . После охлаждени реакционную массу подщелачивают гидратом окиси аммони и экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток .кристаллизуют из смеси 2-пропанола с 2,2 -оксибиспропаном , что дает 91 -ч. (81%) (4-фторфенил ) { 4-фенил-1-(фенш1метил)-4-пиперидинил метанона; т. пл. 147,6 С (промежуточный 13 продукт). Следу способу Гринь ра, получают также (4-фторфенил)4-метил-1-(фенилметил )-4-пиперидинил метанон в виде масл нистого остатка (щЮмежуточ- ный 14 продукт). Пример 8. К перемешиваемой смеси ,79 ч. (4.-фторфенил) 4-фенил-1 - (фенйлметил) -4-пиперидинилДметаног на и 630 чо метлпбензола добавл ют по капл м 32 ч, этил-карбонохлоридата при комнатной температуре, ffo окончании продолжают перемешивание 5 ч при температуре кипени . Реакционную смесь вьшаривают и (хлорметил ) бензол отгон ют в вакууме (насос ) . Масл нистый остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем с применением в качестве средства дл отмывки из адсорбента смесь трихлорметана с метанолом (982 по объему). Чистые фракции соб рают, и растворитель вьшаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2-оксибиспропана с небольшим количес вом петролейного эфира, что дает 35,5 ч. этил А(-4-фторбензоил)-4-фенил-Т-пиперидинкарбоксилата; т.пл. 91,7 С (промежуточный 15 продукт ). Аналогичным обпазом получают так же этил 4-(4-фторбензоил)-4-метил-1 -пиперидинкарбоксилат в виде остатк ( промежуточный 16 продукт) Пример 9. Смесь 14 ч. этил ,4-(4-фторбензоил)-4-фенил-1-пиперидинкарбоксилата и 150 ч. 48%-ного водного раствора бромистоводородно кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником 30 мин. Реак ционную смесь разбавл ют 100 ч. вод и реакционную массу оставл ют при перемешивании до охлаждени до комнатной температуры. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают (фильтрат 1 откладывают), промывают метилбензолом и перемешивают в 2-пропа,ноне. Снова отфильтровывают (фильтрат Г1 откладывают) и высушивают , что дает первую фракцию, состо щую из 4,3 ч, (4-фторфенил)(4-фенил-4-пиперидинил )метанона-гидробромида полугидрата.. Фильтрат Г и II вьтаривают и остаток твердого вещества перемешивают в 4-метш1-2-пентаноне. Продукт отфильтровывают и высушивают, что дает вторую фракцию, состо щую из 6,2 ч. (4-фторфеннл) (4-фенил-4-пиперидинил )-метанона гидробромида гемигидрата; т. пл. 173,4 С. Общий выход 73% (промежуточный 17 продукт Аналогичным образом получают также (4-фторфенш1) (4-метил-4-пиперидинил )метанон гидробромид (промежуточный 18 продукт). П р и т е р 10. К перемешиваемо смеси 100 ч. пиридина, 53 ч. 5-фтор -1Н-индола и 270 ч. бензола добавл ют по капл м 57 ч. хлористого бензоила. По окончании продолжают перемешивание всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в разбавленный раствор хлористоводородной кислоты и раздел ют слои. Органическую фазу высушивают , фильтруют и вьтаривают. Остаток дважды очищают колоночной хроматографией над силикагелем. Дл отмывки из адсорбента используют смесь трихлорметана с метанолом (95:5 по объему)о Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, что дает 80 ч. 1-бензоил-4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил )-1,4-дигидропиридина в виде остатка (промежуточный 19 продукт). Аналогичным образом получают также 1-бензоил-1,4-дигидро-4-(1Н-ИНдол-3-ил )-3-метилпиридин в качестве маслообразного остатка (промежуточньш 20 продукт). Пример 11. Смесь 65 ч. 1-бензоил-4- (5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1 ,4-дигидропиридина и 270 ч. N,N-диметилацетамида гидрируют при нормальном- давлении при комнатной температуре 10 ч. катализатора в виде 10%-ного паллади на активированном угле. После поглощени вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают . Остаток выливают на воду и проДУкт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном .,Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очшцают колоночной хроматографией пац силикагелем , примен смесь трихлорметана с метанолом (95:5 по объему) дл отмывки из адсорбента. Чистые фракции собирают и растворитель вьтаривают, что дает 5 ч. 1-бензоил-4- (5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидина в виде остатка (промежуточный 21 продзкт) . Аналогичным образом получают также цис-1-бензоил-4-(1Н-индол-3-нп )-3-метилпиперидин; т. пл. 230,7 С ( промежуточный 22 продукт). Пример 12. Смесь 21 ч. цис-1-бензоил-4- (1Н-индол-3-ил)-3-метилпиперидина , 60 ч. гидрата окиси кали 385 ч. 1,2-этандиола и 80 ч, воды перемешивают и нагревают с обратным холодильником (около 130 С) всю ночь. После охладцени на врем добавл ют около 200 ч. воды, причем
продукт кристаллизуетс . Все вместе дополнительно охлаждают, твердый продукт отфильтровывают, промывают большим количеством воды и 2,2 -оксибиспропаном , затем высушивают Выход 11,2 ч. (80%) цис-3-(3-метил-4-пиперидинил )-1Н-индол Хпромежутоный 23 продукт).
Аналогичным образом получают также 5-фтор 3-(4-пиперидинил)-1Ниндол (промежуточный 24 продукт).
Получение целевых соединений.
Пример 13. Смесь 3,3 ч. 6-(2-хлорэтил)-2,З-дигидро-7-метил-5Н-тйазола (3,2-а)пиримидин-5-она, 3 ч. (4-фторфенил) (Д-пиперидинил)метанонгидрохлорида , 8 ч. карбоната натри и 120 1. 4-метил-2-пентанона перемешивают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 20 ч , использу водоотделитель . Реакционную смесь фильтруют в гор чем виде над Hyflo, а затем фильтровальную лепешку промывают трихлормётаном. Полученный фильтрат вьшаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем , использу смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые франкции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанона и 2,2-оксибиспропана, получа 2 ч. 6-Г2- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил этш1 -2 ,3-дигидро-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-она, т .пл.165,6°С (соединение 1), выход
40%. ; ,
Аналогичным образом получают 7-{2- 4-(А-фторбензоил)-1-пипериди|нил зтш1 -3 ,4-дигидро-8-метил 2Н, 6Н-пиримидо 2,1 -в D d тиазин-6-он J т. пл. 165,2°С (соединение 2); выход 52% и 3,4-дигидро-7 2-(4-1H-Индoл-3-шl ) -1 -пиперид нилД-зтил -8 -метил-2Н-бН-йиримидо(2,1-в)(1,3)тизин-6-oHj т. пл. 227,1 С (соединение 3), выход 42%.
Пример 14. Смесь 3,75 ч. 6-(2-хлорэтил)-3,7-диметил-5Н-тиазо лс1-(3,2-а)пиримидин-5-она; 3,6 ч. (4-фторфенил)(4-пиперидинил) мета- нонгидрохлорида, 12 ч. карбоната натри , 0,1 ч. иодида кали и 200 ч 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 22 ч, использу водоотделитель . Реакционную смесь фильтруют в гор чем виде на Hyflo и полученный фильтрат вьтаривают. Остат очищают с помощью хроматографической колонки на силикагеле, использу смесь трихлорметана и метанол (90:10 по объему) в качестве злюент
Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Полученный остаток кристаллизуют из смеси ацетонитри- ла и 2,2 -оксибиспропана, получа 5 ч. (4-фторбензоил)-1-пиI перидинил этил -3,7-диЬ1етил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-она; т. пл.
199.7С (соединение 4), выход 82%.
Тем же способом,использу эквиj валентные количества соответствующи исходных материалов получают:
(4-фторбензоил)-1-пиперидинил} этил1-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а )пиримидин-5-он{ т.пл. 147,9 С (соединение 5), выход 22%;
3-Г2- 4-(4-фторбензоил)-1-пипер идинил э тил1-2-метил-4Н-пйримидо (2,1-в)бензотиазол-4-он; т.пл.175,4 (соединение 6), выход 33%,
6- Гз- 4- (4-фторбензоил) -1 -пиперидинил этил 5(-2, 7-диметил-5Н-1,3,4-тиодиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он; т.пл. 198,2с (соединение 7), выход 51%;
3-Г2- 4-(4-фторбензоил)-1-пипе- ридинилД 3тилЛ -7,8-дигидро -2-метил-4Н , . 6Н-циклопента (4,5) тиазоло ,2-а пиримидин-4-он; т. пл. 183,8 195 .8С (соединение 8),. выход 42%, 6-Г2- 4-(4-фторбензоил)-4-мeтил- .1-пипepидинил зтил -7-мeтил-5H-тиaзoлo (3 ,2-а)пиримидин-5-она моногидрохлорид т. пл. 177, (соединени 9), выход 45%;
(4-фторбензоил)-4-фенил-1-пиперидиншт этил -7-метил-5Нтиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он; т. пл 161,1с (соединение 10), выход 53/5.
Пример 15. Смесь 3,75 ч. 6- (2-хлорзтил)-3,7-диметил-5Н-тиазО ло(3,2-а)пиримидин-5-она, 3 ч. 3- (4-пиперидинил)-1Н-индола, 10 ч. карбоната натри ; 0,1 ч. иодида кали и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч с водоотделителем . Затем реакционную смесь фильтруют в гор чем виде на Hyflo и полученный фильтрат выпаривают . Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, использу смесь трихлорметана и 13 метанол (90:10 по объему) в качестве элюента,. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола, получа 3,25 ч. 6-((1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил -э ,7-диметил-5Н-тиаэоло (3,2-а) пиримидин-5-она, т. пл. 274, (соединение 11), выход 53%. Тем же способом, использу эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают: (1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинйлДэтил1-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он; т. пл. 218,5 (соединение 12), выход 45% 3- 2- 4- (1 Н-индол-3-ил) -1 -пиперидинил этил -2-метил-4Н-пиримидио (2,1-в)бензотиазол-4-он| т. пл. 274,9°С (соединение 13), выход 50% 4-(1 Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил этил -2,7-диметил-5Н-1,3., 4-тиадиазоло (3.,2-а)пиримидин-5-он/ т. пл. 260,1°С (соединение 14), выход 7 7%I . 2,3-дигидро-6-.( 1 Н-индол-3-ил )-1-пиперидинил |этил -7 -метил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он т. Пл. 238,2-241,7°С (с разложением ( соединение 15), выкод 55%J 2-метйл-З- (.2- 4-метил (1 Н-индол-3-ил )-1-пиперидинил -зтил -4Н-ПИримидо (2,1-в)бензотиазол-4-он т.пл.270, (соединение 16), выход 76%; , 7,8-дигидро-З- 2- 4-(1Н-индол-3 -ил)-1-пиперидинил1-этил -2-метил-4Н , бН-циклопента(4,5)тиазоло(3,2 -а)пиримидин-4-он; т. пл. 242,9°С (соединение 17), выход 69%; 3,7-диметил-6- 2- 4-(2-метил-1Н -индол-3-ил)-1-пиперидинил этил -5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 187,9-188,7°С (соединение 1 выход 48%, 7-метил-6- 2- 4-(2-метил-1 Н-индол-3-ил )-1-пиперидинил2 -этил|-5Нтиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 170, (соединение 19), вы ход 12%, 6-j2- С4-(5-ФТОР-1 Н-индол-3-ил)-1-пиперидинилЗ ,7-диметил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он т. пл. 270,6°С (соединение 20), выход 50% i6- 2-14- (5-хлрр-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил}-этилЧ-7-метил-5Н-тиазоло (3.,2-а)пиримидин-5-он 2 Т.ПЛ.224,бС (соединение 21), ход 20%J р( (5-фторо-1 Н-индол-3-ил )-1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-:тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он1 т.пл.. 244, (соединение 22), выход 51%, цис-2,3-ДИГИДРО-6-С2- 4 -(1Н-индол-З-ил )-Зметил-1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиазола (3,2-а)пиримидин-5-он; т. пл. 234, (соединение 23), выход 61%. Пример 16. Смесь 5,85 ч, 6-(2-бромэтил)-2,3,7-триметил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он моногидробромида , 4 ч. (4-фторфенил)(4-пиперидинил )метаноногидрохлорида, 10 чо карбоната натри , 3 ч. 30% раствора метилата натри и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч, использу водоотделитель . Реакционную смесь фильтруют в гор чем виде на Hyflo и полученный фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагёлем, использу смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему ) в.качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и 2,2 -оксибиспропана (3:1 по объему), получа 1 ч. (4-фторбензоил)-1-пиперидинил этилЯ-2 ,3,7-триметил-5Н-тиазоло(3,2-а )пиримидин-5-она; т. пл. 159, (соединение 24), выход 14%. Аналогичным образом получают: 6- (1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил} э тил} -2,3, 7-триметил-5Н-Тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он т. пл. 240,2®С (соединение 25), вькод 30%, 6-Г2-Г4-(4-фторфенил оксиметил) -1-пипepидинилJ-этилJ-3,7-диметил75Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он т. пл. 138, (соединение 26), выход 27%; (4-фторфенил оксиметил).-1-пиперидинил -этил -3 ,4-дигидро-8-метил-2Н , бН-пиримидо(2,1-в)(1,3-тиазин-6-он ),т„ пл. 174,1C (соеинение 27), выход 52%. П р и м е р . 17. Перемешиваемую и подогреваемую суспензию 4 ч. -12- 4- (1 Н-индол-3-ил) -1 -пиперидиилЗ ,7-диметил-5Н-тиаз оло3 ,2-а)пиримидин-5-она в 80 ч. эта- I ола подкисл ют фосфорной кислотой.
60 ч. воды добавл ют ji все кип т т. Нерастворившуюс часть отфильтровывают , полученному фильтрату дают возможность кристаллизоватьс . Полученный продукт отфильтровывают и сушат , получа 4,5 ч (80%) (IH-индол-З-ил)1-пиперидинил2этш14-3 ,7 -дкметил 5Н-тиазоло(3,2-а)пири шдин-5-oнфocфaт (2;3) моногидрата т. пл. ZlAjA c (соединение 28), выход 80%.
Тем же способом получают:
6-Г2- 4-(1 Н-индол-3-ил) -1-пиперидннил} , Т-гдиметил-ЗН-тиазоло (3, 2-а)пиримидин-5-он сульфат (1:1) моногидрат т. пл. 244,3 С (соединение 29), выход 80%,
(IH-индол-З-ил)-1-пиперидинил этил1-3,7-диметш1-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он-2-окси-1,2,3-пропантрнкарбоксилат (2:1) моногидрат т. пл. 190,5 С (соединение 30), выход 25Z;
/+/-6 ((IH-индол-З-ил)-1-пиперидинил 1этил -3,7-диметш1-511-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он(К-/К, )-2 ,3-диоксибутандионат (2:1) моног здрат; т. пл. 177, (соединение 31), внход 40%;
6-f2- 4-(1Н-ичдол-3-ил)-1-пиперидинш1 этилЯ-3 ,7-диметил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-ок(2)-2-бутандионат (1:1); т. пл. 150, (соединение 32), выход 35%. .
При мер 18. Смесь 6,8 ч. 6-(2-бромэтил)-2,З-дигидро-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримйдин-5-оиа, 3,15 ч, б( -(4- орофенил)-4-пиперидинметакопа; 4,8 ч. карбоната нат1т ; 0,1 ч, иодида кали и 200 ч, ;4-метил-2-пентанона перемешивают
:и кип т т с ОбраТНЫМ ХОЛОДИЛЬНИКОМ в
течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают , прс швают 50 ч. воды, сушат , 4 «пьтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке , иа сипикагеле, использу смесь трихлорметана н метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые / фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток отверждают при растирании в ацетЬнитриле о Продзкт отфильтровыва , дважды промывают ацетонитрилом и сушат, получа 2,5 ч. (42%) (4-фторфенш1 оксиьютил )-1-пиперидинил}этил -2,3-дигид , ро-7 метш1 5Н-тиазоло(3,2-а)пирими8032 16
дин-5-она, т. пл. 204, (соедине чние 33), выход 42%.
Аналогичным образом получают ЦИС1 -6-f2-{4-(1Н-индол-З-ил)-3-метил-15 -пиперидинил -этил -3,7-диметил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он; т. пл. 212,8 С (соединение 34), выход 18%.
Пример 19. Смесь 9,3 ч. (бромэтил)-3,7-диметил-5Нтиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он моногидробромида 6,5 ч. (4-фторофенил )-1,3-диоксрлан-2-ил пиперидина; 10,2 ч. карбоната натри и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют воду . Спои раздел ют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматограчической колонке на силикагеле, использу смесь трихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве э юе та . Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из 2,2-оксибиспропана. Полученный продукт фильтруют.и суаат, получа 4 ч. (35%) 6-|2- 4-(2-)40 -фторфенш13-1,3-диоксалан-2-ил(-1-пиперидинил )этил}-3,7-диметил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-она/ т. пл. 140 С (соединение 35), выход 35%.
5 . , ..
Пример 20. Смесь %3 ч. 6-f2-С4-(4-фторбензоил)-1-пиперидиннлЗ-этил -З ,7-да метил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-она, 10 ч.
0 1,1, 1 -(метилидентрис/окси)трисэтана , 4 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 80 ч. этанола перемешивают и кип т т с обратным холодильнике, в течение 72 ч. После охлаждени
5 ввод т газообразный аммиак. Образ пощийс осадок отфильтровывают и ползгченный фильтрат вьтаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке на силикагеле, использу
0 смесь трихлорметана и этаньла (ЯОг Щ по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент вы:Паривают . Остаток далее очищают хроматографически с обращенной фазой
5 на Li Chroprep. R Р 18, использу бмесь воды, содержащей 0,5% ацетата аммони , и метанол, содержащий О,tZ , Л-(11-метш1этил)-2-пропанамина (15:85
по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибиспропана, получа 0,, 6-Г2- А-(диэтокси)4-фторфенилЗметил{1-пиперидинил ) ,7-димётил-5Н-тиазоло (3,2-а) пиримидин-5-она Jг . пло 115,6®С (соединение 36), вы- . асод 6%. .
Пример 21. Смесь из 4 ч. 6-Г2- 4-(Д-фторбензоил)-1-пиперидинил2этап1-2 ,3-дигидро-7-метил-5Н-тиазрла (3,2-а)-пиримидин-5-она-, 0,7 ч. гидроксиламин-гидрохлорида; 1 ч. Н,Ы-диэтш1-этан-амина и 20 Чо этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь вьшаривают и остаток перемешивают с водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток вьщел ют на хроматографической колонке на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 объемн.) в качестве элюента. Первую фракцию L(E)-изомер собирают и элюент выпаривают . Остаток выкристаллизовывают из 2-пропанола с получением 1 ч. (24%) (Е)-6-((4-фторфенил) (гидроКси-имино)-метил -(1-пиперидинил ) -3 ,3-дигидро-7-метил5Н-тиазоло- (3,2-а) пиримидин-5-она, т. пл. 214,1°С..
Вторую фракцию (2)-изомера собирают и элюент выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из 2-пропанЬла с получением 0,2 ч. (4,6%) (2) (4-фторфенил) (гидрокси-имин .о)-мвтил1-( 1-пиперидинил) -этил -2 ,3-дигидро-7-метил-5Н-тиазоло- ,2-а)пиридидин-5-она; т. пл. 220,8°С.- ,
Соединени формулы Г или их фармацевтически пригодные соли - продукты присоединени кислот - обладают выраженной психотропной, антигистаминной и антисеротонивной активностью .
Активность соединени в качестве психотропньк средств доказываетс опытными данными испытаний с апоморфином (АЛО), триптамином (ТРИ) и норэпинефрином ,(НОР) на крысах и Г испытани с АПО на собаках. Испытани провод т согласно активным ме- . тодикам. Опытные данные даны в табл„ t..
Испытание с АПО, ТРИ и НОР на крысах. Подопытных животных (взрослые самцы крыс породы Wistav вес 240 + 10 г после продолжавшейс
всю ночь вьщержки без пищи обраба , тывают посредством подкожных инъекций (1 мл/100 г) водным раствором исследуемого соединени (врем нулевой отсчет) и помещают в изолированные клетки дл наблюдени . Через 30 мин (отсчет времени - 80 мин) ввод т внутривенно 1,25 мг/кг апоморфина-гидрохлорида (АПО), после чего крыс наблюдают в течение 1 ч дл вы влени волнени , беспокойства, стереотипного жевани . К концу 1-часового периода (отсчет времени 90 мин) тем же животным ввод т внутривенно 40 мг/кг ТРИ и -отмечают типичные припадки по типу апоплексического удара. Двум часами позже после начала предварительной обработки (отсчет времени 120 мин) те же животные подвергаютс внутривенной инъекции НОР (1,25 мг/кг), . после чего наблюдают возможную смертность за врем до 60 мин.
В табл. 1 приведены значени BDjg у р° да соединений. Показатель
EDgg в том виде, как он здесь используетс , .представл ет дозу, котора защищает 50% животных от влений вызванных действием АПО, ТРИ или НОР.
Испытание с АПО на собаках.(АПОсобака ). Соединени , указанные в табл. 1, ввод т подкожно гончим собакам при различных дозировках, после чего спуст 1 ч животные под-
вергаютс лечению стандартной
дозой АПО 0,31 мг/кг, вводимой подкожно .
В табл. 1 приведены значени дл р да соединений. Показатель ED
й
в том смысле, в каком он здесь используетс , представл ет дозу, котора защищает 50% животных от рвоты.
Сила действи соединений в качестве антагонистов серотонина видна
по результатам,полученным при последунщих испытани х, при которых исследовалось их антагонистическое действие на применение серотонина. Результаты испытаний на действи , вызывающие повреждение желудка (повреждени вызывались искусственно, действием соединени 48/80). Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных конденсацией 4-метокси-Н-метилбензолэтанамина с формальдеги дом) представл ет сильнодействующее средство, способствукщее вьщепению вазоактивных аминов из эндогенных резервов, например гистамина или се ротонина. У крыс, инъекционированных соединением 48/80, про вл ютс согласуемые измненени кровоснаб-. женй у различных сосудистых образо ваний: цианоз ушных раковин « конеч ностей четко вы вл ютс в пределах 5 мин после инъекции соединени , крысы погибают от шока в пределах 30 мин. Шок, за которым следует гибель, может быть устранен, если крыс предварительно обрабатывают с . лечебной целью классическим Н-1 антагонистом . Однако стимулирующие воздействи на желудочную секрецию остаютс ненарушенными, так что у крыс, обработанных с лечебной целью соединением 48/80 и защищенных от шока антагонистом Н-1, могут по вл тьс все признаки интенсивного действи желудочных желез. Широ кое вскрытие погибших животных пока зывает наличие расширенных желудков с ненормальным содержимым, а также грубых, нервных, блест щих, красных бл шек по всей слизистой оболочке, соответствующей участкам с распавшимис железами. Р д известных антагонистов серотонина такие, как метисергид, ципрогептадин, цинансерин и др., полностью предотвращает цианоз ушных раковин и периферических участков, а также повреждений ; железистых участков желудка и его необычное расширение. В табл.. 2 приведен р д соединени общей формулы Г соответствукицие им дозы, при которых расЕШрение желудка полностью отсутствует у 50% подопытных крыс (значени ED50 )« I Антагонистическа активность в отношении действи протомина на артерию , расположенную ближе к хвостеному концу тела крысы. Лл проверочного испытани используют хвостовые артерии предварительно вьщержан ных без корма самцов крыс (210-235 г). Из Каждой артерии получают две спиральные полосы длиной 5-6 см и шириной 2 мм, которые монтируют в вертикальном положении в 1QO мп ванны дл органов, содержащей обработанный .кислородом раствор Krebs-Hehse betа. Сокращени , меньшие максимальных получают посредством., добавлени одиночных дозировок серотонина (40 нг/мл) нанограммы к ванне дл органов в течение 2 мин, каждый раз с интервалом 10 мин, амплитуду сокращени измер ют до добавлени лекарства и в течение 5 мин после. После вымывани антагонист снова добавл ют 3 раза, чтобы убедитьс восстанавливаютс и нормализуютс ли сокращени . В табл. 2 показаны значени показател р да соединений формулы Г , а также их пригодных в фармацевтическом отношении солей, полученных при указанном испытании. В св зи с этим, значени ЕВуд представл ют мин1жальные, концентрации бирлогически активного соединени , при которых амплитуда сокрар;ени Снижаетс по меньшей мере на 50% против нормального ее значени . Ингибирование вызванного серотонином сокращени трахеи у морской свинки. Кольца трахей длиной 5 мм, полученные у морских свинок (400500 г), вьщержанных без корма в течение ночи, суспензируют с предварительной нагрузкой 2 г в 100 г ванны, представл ющей растор Тирода , газированный смесью 95% кислорода и 5% углекислого газа (). Сокращени регистрируют изометрически . К жидкости, образующей ванну, добавл ют с 30 мин интервалами по шарику серотонина 0,31 мг/л (врем контакта 8 мин) до и после 30 мин инкуба1р1онного периода при единичной концентрации антагониста.-ОтветHyib реакцию в присутствии антагониста сравнивают с ответной реакцией, наблк давшейс до добавлени антагониста (препарат становилс непри- . годным дл исследований зависимости врем - активность). Значени , как показано в табл. 2, представл ют собой концентрации антагониста, при которых действие его оснижаетс . на 50%. Эффективность действи соединений в качестве антагонистов гистамина становитс очевидной по рёзультатам. Защита крыс от гибели, вызываемой действием соединени 48/80. Соединение . 48/80, представл ющее ..рмесь
олигомеров, полученных конденсацией 4-метокси-М-метил-фенетиламина с формальдегилом, изйестное сильнодействующее средство, высвобождающее гистамин, ЗаиЕИтное действие в отношении гибельного резкого ослаблени кровообращени , вызываемого соединением 48/80, представл етс простым способом количественной оценки противогистаминного действи иcпытye «лx соединений. Дл опытов используют самцов крыс породы Wistar весом 240-260 г, рожденных от родителей, наход щихс в родстве между собой. После вьщержки без корма в течение ночи крыс перенос т в кондиционированные помещени дл дальнейшей обработки (21 j-1 С, относительна влажность 65+5%) .
Крыс обрабатывают путем подкожных инъекций или скармливают испытуемое соединение, или чистый растворитель (О,9-ный раствор хлорида натри ). Через 1ч после такой обработки ввод т внутривенно соединение 48/80, свежерастворенное в воде при дозировке 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 веса тела).
При контрольных опытах среди 250 животньк, обработанных раствором , которым ввод т путем инъекций стандартную дозу соединени 48/80, выживают не бсшее 2,8% животных спуст 4ч. Поэтому такие контрольные опыты рассматриваютс как надежный критерий оценки защитного действи при введении лекарства с лечебной целью
3222
В табл. 2 приведены значени KDjo дл р да соединений формулы I и их пригодных в фармацевтическом отношении солей, полученные при указанном
испытании. В данном случае значени ED50 представл ют минимальные дозы соединений,, водимых с лечебной целью подкожным путем, причем 50% крыс оказываютс защищенными от гибели в результате воздействи соединени 48/80. Благодар фармакологическим действи м , присущим соединени м общей формулы F или их сол м с фармацевтически пригодной кислотой их можно использовать дл лечени психотропных заболеваний, а также дл лечени целого р да заболеваний, при которых высвобождение серотонина
имеет решающее значение (блокирование вызнанных серотонином сокращений бронхиальных тканей, артерий и вен), Соединени могут также использоватьс в качестве средств успокаивакщих , снимающих ощущение тревоги , нервного напр жени , противоагрессивных , защищающих мускулы и сердечно-сосудистую систему. Следовательно , соединени и соли оказываютс пригодными дл защиты теплокровных животных, например, в стрессовых ситуаци х, возникак дих, в частности, во врем транспортировки и т,п. Дополнительно соединени
полезны в качестве защитных
средств при шоковых состо ни х, вызванных эндотоксином, а также средства против поноса.
nJ
s t;
Ю П)
H
ем
01
tf Я
ч
ю nt
н
о
чО О
m чс
. м
г
о
о
00
с
ОО О
t
ш
о
CN
ю
CN
П с
п
о
33
Ж
го
;.-Г|
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХБИЦИКЛИЧЕСКОГО ПИРИМИДИН-5-ОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ, ИЛИ ИХ ЦИС- ИЛИ ТРАНС-ИЗОМЕРОВ, (57) Способ получения производных бициклического пиримидин-5-она общей формулы I где R' - низший алкил; ,R2 - атом водорода, низший алкил или арил;. R3 - атом водорода или низший алкил;Aik - низший алкандиил;А - двухвалентный радикал формулы .-С = С - или - с = N 'л I - I присоединенный к атому S углеродным атомом, где R*, R^ и R6 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила, и где R4 и R 9 могут также дополнять насыщенное или ненасыщенное 5- или6-членное карбоциклическое кольцо;Q ~ группа формулы X - Аг, в которой X является членом, выбранным из >С = 0, > СН — ОН, >С(0 - низший алкил)2 или /С θ (CH2)g, где g - целое число, равное 2 или 3, или )/-С = N - ОН, Аг - фенил или замещенный атомом галоида фенил, или Q - радикал формулыR8 где R8 - атом водорода или низший алкил; ''R9 - атом водорода или галогена, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, или их цисилй транс-изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы М гл*1 где R1 , Aik и А имеют указанные значения;W - атом галогена,SU <„,1138032 >подвергают взаимодействию с произ- А водным пиперидина общей формулы fTl где Аг - фенил или фенил, замещенный атомом галогена, или Q - радикал формулы где R2 , R3 и Q имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе и целевбй продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой, или. в виде цис- или транс-изомера .Приоритет по приз накам:15.07.81 - R* - низший алкил,*R2 7 атом водовода, низший алкил; . R3 - атом водорода,'Aik - низший алкандиил;в· где R® - атом водорода или низший алкил;21.04.82 - R2 - арил;R3 - низший алкил;Q - группа формулы Х-Ar, в которой X является членом, выбранным из )СН - ОН, /С (О - низший алкил)2 или /0. ; (CH2)g, где g - целое Х О 7 число, равное 2 или 3, или /C=N-OH;Аг - фенил или фенил, замещенный а.томом галогена, или Q - радикал формулы присоединенный к атому S углеродным атомом, где R4, R $ и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или низшего алкила, и где R4 и R могут также дополнять насыщенное или несасыщенное 5- или 6-членное карбоцикличес кое кольцо,Q - Аг - С = О, где R8 - атом водорода или низший алкил;о ’R7 - атом галогена.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28359081A | 1981-07-15 | 1981-07-15 | |
| US06/370,653 US4443451A (en) | 1981-07-15 | 1982-04-21 | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1138032A3 true SU1138032A3 (ru) | 1985-01-30 |
Family
ID=26962133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823455997A SU1138032A3 (ru) | 1981-07-15 | 1982-06-24 | Способ получени производных бициклического пиримидин-5-она или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,или их цис- или транс-изомеров |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443451A (ru) |
| EP (1) | EP0070053B1 (ru) |
| KR (1) | KR870000868B1 (ru) |
| AU (1) | AU547967B2 (ru) |
| CA (1) | CA1207765A (ru) |
| CS (1) | CS227690B2 (ru) |
| DD (1) | DD215553A5 (ru) |
| DE (1) | DE3270589D1 (ru) |
| DK (1) | DK160314C (ru) |
| ES (1) | ES8308327A1 (ru) |
| FI (1) | FI75828C (ru) |
| GR (1) | GR76006B (ru) |
| HU (1) | HU186952B (ru) |
| IE (1) | IE53400B1 (ru) |
| MA (1) | MA19536A1 (ru) |
| NO (1) | NO166327C (ru) |
| NZ (1) | NZ201266A (ru) |
| PH (1) | PH18120A (ru) |
| PL (1) | PL136680B1 (ru) |
| PT (1) | PT75247B (ru) |
| SU (1) | SU1138032A3 (ru) |
| YU (1) | YU154682A (ru) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535081A (en) * | 1979-11-23 | 1985-08-13 | Pfizer Inc. | Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| US4548938A (en) * | 1981-07-15 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| US4533665A (en) * | 1983-07-27 | 1985-08-06 | Janssen Pharmaceutica | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| US4581171A (en) * | 1983-07-27 | 1986-04-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SG47757A1 (en) * | 1986-09-22 | 1998-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Serotonin antagonists for treating wounds |
| DE3634532A1 (de) * | 1986-10-10 | 1988-04-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen |
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| US5140029A (en) * | 1989-01-09 | 1992-08-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| US5256659A (en) * | 1989-01-09 | 1993-10-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1992006086A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-04-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives |
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE69330283T2 (de) * | 1992-07-13 | 2002-01-10 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | Neue 4-(3-benzofuranyl) piperidinyl und 4-(3-benzothienyl) piperidinyl-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| DE4338396A1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PL314481A1 (en) | 1993-11-19 | 1996-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Microencapsulated substituted 3-piperidinyl 1,2-benzoisoxazoles and 1,2-benzoisothiazoles |
| TW421649B (en) * | 1995-01-31 | 2001-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives |
| ES2097093B1 (es) * | 1995-05-26 | 1998-01-16 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidin-5-ona. |
| US5962473A (en) * | 1996-08-16 | 1999-10-05 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F |
| US6380201B1 (en) | 1997-08-05 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists |
| JP2003516967A (ja) * | 1999-12-16 | 2003-05-20 | バイオストリーム セラピューティクス | １，３，４−置換ピペリジン類似体および嗜癖の治療におけるそれらの使用 |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| WO2004094415A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Synthon B.V. | Risperidone monohydrochloride |
| CN101287411B (zh) | 2005-04-28 | 2013-03-06 | 普罗秋斯生物医学公司 | 药物信息系统及其用途 |
| US7582075B2 (en) * | 2006-08-24 | 2009-09-01 | The Procter & Gamble Company | Disposable absorbent article products with improved stages of development identification |
| US7572249B2 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-11 | The Procter & Gamble Company | Merchandise display systems for baby care articles |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| ES2401129T3 (es) * | 2006-12-19 | 2013-04-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de heteroaril-pirrolidinil- y -piperidinil-cetona |
| JP2011524396A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-01 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｍｒｉとしてのアリールケトン |
| HUE059078T2 (hu) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer |
| KR101909711B1 (ko) | 2009-05-06 | 2018-12-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US12425371B2 (en) * | 2022-09-16 | 2025-09-23 | Cisco Technology, Inc. | System and method for providing SCHC-based edge firewalling |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1306558A (en) * | 1970-08-14 | 1973-02-14 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-5-ones their preparation and applications |
| GB1374281A (en) * | 1971-08-24 | 1974-11-20 | Seperic | Thiazolino-pyrimidin-5-one derivatives process for their pre paration and applications thereof |
| JPS51146497A (en) * | 1975-06-12 | 1976-12-16 | Sankyo Co Ltd | Process for preparing pyrido (1,2-a)pyrimidinone derivatives |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| GB1582744A (en) * | 1976-06-04 | 1981-01-14 | Gruenenthal Gmbh | 7h-thiazolo (and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a) pyrimidin-7-one-5-carboxylic acids derivatives and medicaments therof |
| US4471117A (en) * | 1979-06-21 | 1984-09-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3,4-Dihydro-2H-pyrimido(2,1-b)benzothiazoles |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
-
1982
- 1982-04-21 US US06/370,653 patent/US4443451A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-28 CA CA000403953A patent/CA1207765A/en not_active Expired
- 1982-06-02 CS CS824092A patent/CS227690B2/cs unknown
- 1982-06-17 DE DE8282200751T patent/DE3270589D1/de not_active Expired
- 1982-06-17 EP EP82200751A patent/EP0070053B1/en not_active Expired
- 1982-06-23 GR GR68542A patent/GR76006B/el unknown
- 1982-06-24 SU SU823455997A patent/SU1138032A3/ru active
- 1982-06-25 KR KR8202847A patent/KR870000868B1/ko not_active Expired
- 1982-07-09 AU AU85759/82A patent/AU547967B2/en not_active Ceased
- 1982-07-14 FI FI822511A patent/FI75828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 ES ES513976A patent/ES8308327A1/es not_active Expired
- 1982-07-14 NO NO822439A patent/NO166327C/no unknown
- 1982-07-14 DK DK316582A patent/DK160314C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 NZ NZ201266A patent/NZ201266A/en unknown
- 1982-07-14 PT PT75247A patent/PT75247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IE IE1689/82A patent/IE53400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 MA MA19744A patent/MA19536A1/fr unknown
- 1982-07-15 PL PL1982237492A patent/PL136680B1/pl unknown
- 1982-07-15 DD DD82241675A patent/DD215553A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 YU YU01546/82A patent/YU154682A/xx unknown
- 1982-07-15 PH PH27576A patent/PH18120A/en unknown
- 1982-07-15 HU HU822299A patent/HU186952B/hu not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент GB № 2006187, кл. С 07 D 471/04, опублик.1979. 2. Патент СССР № 683621, кл. С 07 D 401/06, 1977. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI822511A0 (fi) | 1982-07-14 |
| AU8575982A (en) | 1983-01-20 |
| ES513976A0 (es) | 1983-08-16 |
| DE3270589D1 (de) | 1986-05-22 |
| CA1207765A (en) | 1986-07-15 |
| AU547967B2 (en) | 1985-11-14 |
| DK160314C (da) | 1991-07-29 |
| ES8308327A1 (es) | 1983-08-16 |
| FI75828B (fi) | 1988-04-29 |
| EP0070053A3 (en) | 1984-03-21 |
| PL136680B1 (en) | 1986-03-31 |
| KR840000568A (ko) | 1984-02-25 |
| DK160314B (da) | 1991-02-25 |
| IE821689L (en) | 1983-01-15 |
| PT75247B (en) | 1985-01-07 |
| PL237492A1 (en) | 1984-02-27 |
| DK316582A (da) | 1983-01-16 |
| GR76006B (ru) | 1984-08-03 |
| DD215553A5 (de) | 1984-11-14 |
| FI822511L (fi) | 1983-01-16 |
| EP0070053A2 (en) | 1983-01-19 |
| HU186952B (en) | 1985-10-28 |
| YU154682A (en) | 1985-03-20 |
| IE53400B1 (en) | 1988-11-09 |
| US4443451A (en) | 1984-04-17 |
| FI75828C (fi) | 1988-08-08 |
| CS227690B2 (en) | 1984-05-14 |
| KR870000868B1 (ko) | 1987-04-30 |
| NO166327B (no) | 1991-03-25 |
| NO166327C (no) | 1991-07-10 |
| NO822439L (no) | 1983-01-17 |
| PT75247A (en) | 1982-08-01 |
| MA19536A1 (fr) | 1983-04-01 |
| NZ201266A (en) | 1985-01-31 |
| PH18120A (en) | 1985-03-22 |
| EP0070053B1 (en) | 1986-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1138032A3 (ru) | Способ получени производных бициклического пиримидин-5-она или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,или их цис- или транс-изомеров | |
| DE69930835T2 (de) | Bicyclische pyridin-und pyrimidinderivate als neuropeptid y rezeptorantagonisten | |
| SU1068037A3 (ru) | Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей | |
| SU1468419A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1,2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU1384199A3 (ru) | Способ получени производных 1-гетероарил-4-(2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина | |
| AU654808B2 (en) | Diaromatic substituted anti-aids compounds | |
| RU2028297C1 (ru) | Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе | |
| DE69008012T2 (de) | 4-Fluorbenzolderivate, Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| US6365599B1 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
| DE69106237T2 (de) | Antimigräne Alkoxypyrimidinderivate. | |
| LV11690B (en) | Tetracyclic derivatives, process of preparation and use | |
| SK285678B6 (sk) | Sekretagógy rastového hormónu, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty | |
| PT92935B (pt) | Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| KR19990063918A (ko) | 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물 | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US4349549A (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s | |
| DK148477B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydropyridinylindolderivater eller additionssalte deraf | |
| JP2004512323A (ja) | Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター | |
| SU1093251A3 (ru) | Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| SK150493A3 (en) | Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonates as anti-inflaminatories | |
| JPH01313461A (ja) | ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
| ES2706475T3 (es) | Nuevos derivados de bencimidazol como agentes antihistamínicos | |
| EP0621276A1 (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones | |
| JPS6187681A (ja) | １ｈ‐インドル‐３‐イルを含む１，３‐ジメチル‐１ｈ‐プリン‐２，６‐ジオン類、その製法および用途 |