DK160314B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicycliske pyrimidin-5-on-derivater og farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i

DK 160314 B

I japansk patentskrift nr. 7 6146-497 og i Ann. Rep. Sankyo Res.

Lab. 29, 75-98 (1977) er der beskrevet et antal 4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on-derivater, der i 3-stil1 ingen bærer en aminoalkyl-substituent, hvori aminogruppen kan være en del af en morpholino-, en 5 piperidino- eller en piperazingruppe, hvilke forbindelser angives at være nyttige som cardiovaskulære midler og som midler, der indvirker på central nervesystemet.

1 europæisk patentansøgning med publikationsnummer 37.265 er der beskrevet et antal 3-(l-piperidinylakyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on- 10 derivater, hvori piperidinringen er substitueret med en aroylgruppe eller et funktionelt derivat deraf, hvilke forbindelser er kraftige serotonin-antagonister.

De forbindelser, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, adskiller sig fra de hidtil kendte forbindelser ved substituerin-15 gen af 4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on-gruppen med en 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-, en 5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on- eller en 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-ongruppe og ved deres nyttige egenskaber i forbindelse med behandling af psykotrope sygdomme.

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogifremgangsmåde til frem-20 stilling af hidtil ukendte bicycliske pyrimidin-5-on-derivater med formi en (i)' 25 0 de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de stereokemisk isomere former deraf, hvori R* betegner hydrogen, lavere al kyl eller Ar, 2 30 R betegner hydrogen, lavere al kyl eller Ar, hvor Ar betegner phenyl eller substitueret phenyl, idet substituéret phenyl bærer en aminogruppe og/eller 1, 2, eller 3 halogenatomer, 3 R betegner hydrogen eller lavere al kyl,

Alk betegner ethylen, 35 A betegner en bivalent gruppe med formlen -CHg-CHg-, -CH«-CH9-CH9-, “C = C- eller -C = N-, med carbonatomet knyttet c L c tals *6 R4 Rb Rb 4 5 6 til S-atomet, hvori R , R og R uafhængigt af hinanden er udvalgt 2

DK 160314 B

4 5 blandt hydrogen og lavere al kyl, og hvori R og R også kan fuldstændiggøre en mættet eller umættet 5- eller 6-ledet carbocyklisk ring, der eventuelt kan være substitueret med en lavere alkylgruppe, og Q er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen -X-Ar, 5 hvori X er udvalgt fra gruppen bestående af χ0ί21ή5 JQr·

>C=0, >CH-0H, >CH2, >C , >C og >C=N-0H

\)C2H5 'o-t 10 eller Q er en gruppe med formlen R8 15 .qL* <*> τ?1 o r11

o 9 10 II

20 hvori R betegner hydrogen eller lavere al kyl, og R , R og R

uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen og halogen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav Γ$ kendetegnende del angivne.

Som anvendt i de foregående definitioner omfatter udtrykket 25 "halogen" fluor, chlor, brom og iod. "lavere al kyl" skal indbefatte ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethyl-ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, og "lavere alkandiyl" som anvendt i definitionen for Alk, indbefatter ligekædede og forgrenede 30 alkandiylkæder med fra 1 til 4 carbonatomer.

Foretrukne forbindelser, som omfattes af formel (I), er de, hvori R* betegner 1avere al kyl.

Mere foretrukne forbindelser inden for rammerne af formel (I) er de, hvori R* betegner lavere al kyl, A er forskellig fra -CH2-CH2-CH2-, Q 35 betegner en gruppe med formlen (a), hvori X betegner >C=0 eller en gruppe med formlen (b), hvori R9 R10 og R11 er hydrogen, Ar er forskel- 2 3

lig fra aminophenyl, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, og R

betegner hydrogen. * 3

DK 160314 B

De mest foretrukne forbindelser, som omfattes af formel (I), er udvalgt bl andt 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-pi peridi nyl]ethyl]-3,7--dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl) -1-piperidinylJethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 5 og 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, de farmaceutisk acceptable syreadditions-salte og de stereokemisk isomere former deraf.

Forbindelserne med formlen (I) kan i almindelighed fremstilles ved omsætning af en passende reaktiv ester med formlen (II) med en passende 10 substitueret piperidin med formlen (III). I den reaktive ester (II) har A, R1 og Alk de tidligere anførte betydninger, og VI betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, såsom f.eks. halogen, især chlor, brom og iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. methyl sulfonyloxy, 4-methyl phenyl- 2 3 sulfonyloxy og lignende. I piperidinen (III) har R , R og Q de 15 tidligere anførte betydninger.

1 r3 f V T / \F N-alkyleringv ,T,

Alk-W + H\_/q - 20 0 (II) (111)

Den ovenfor anførte omsætning kan udføres ved at følge standard N-alkyl eringsfremgangsmåder. Den nævnte omsætning udføres fortrinsvis i et 25 passende reaktions-inert opløsningsmiddel, såsom f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol og lignende al kanoler, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, l,l'-oxybis-propan og lignende, en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon, N,N-dimethyl-30 formamid, nitrobenzen, og lignende. Tilsætning af en passende base, såsom f.eks. et alkali- eller jordal kalimetalcarbonat eller -hydrogen-carbonat, kan anvendes til opfangning af den syre, der frigøres i løbet af omsætningen. En ringe mængde af et passende metaliodid, f.eks. natrium- eller kaliumiodid kan tilsættes som promotor for omsætningen.

35 Noget forhøjede temperaturer er velegnede for at fremme omsætningshastigheden, og omsætningen udføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesval ingstemperatur.

Forbindelserne med formlen (I) kan også fremstilles ifølge vel-

DK 160314B

4 kendte ringslutningsfremgangsmåder til fremstilling af pyrimidin-4--oner, såsom f.eks. ved omsætning af en amin med formlen (IV) med et ringslutningsmiddel med formlen (V) eller ved ringslutning af et reagens med formlen (VI) med en amin med formlen (VII).

5 3 R1 ' ? 2

S NH- 0=d / \R

i Y · . CH-Alk-N X

A n 0=q/ \—f Q

L

10 (IV) (V) V \.o- ./(I) \ .<& 15

YyL + h2ny-r1 ~ ft 20 (VI) (VII) I formlerne (IV), (V), (VI) og (VII) har A, R1, Alk, R2, R3 og Q de tidligere anførte betydninger, og L betegner en passende fraspaltelig 25 gruppe, såsom f.eks. lavere alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, monoeller di (lavere a*lkyl)amino og lignende.

Forbindelserne med formlen (I) kan ligeledes fremstilles ved at følge velkendte ringslutningsfremgangsmåder til fremstilling af thiazolo-, 1,3,5-thiadiazolo- og dihydrothiazinringe, såsom f.eks. ved 30 ringslutning af en 2-mercaptopyrimidinon med formlen (IX) med et reagens med formlen (VIII-a), eller i det tilfælde hvor A betegner en 4 5 -C(R )=C(R )-gruppe, med et reagens med formlen (VIII-b).

35 5

DK 160314 B

W

A (VIII-a) 1 R3 V^W. Μγ»γ* /r2 eller + HN.ikAlk-N V rincrslutninqs/(I) R4 w 6 '-' ^ reaktion 5 (IX) H (VHI-b) 5/C=0

R

10 I formel (VIII-a) har W' samme betydning som tidligere beskrevet for W.

Ringslutningsreaktionen, hvori forbindelserne med formlen (I) fremstilles ud fra (IV) og (V), (VI) og (VII), (VIII-a) og (IX), og (VIII-b) og (IX), kan i almindelighed udføres ved omrøring af reaktanterne sammen, om ønsket i nærværelse af et passende reaktionsinert 15 opløsningsmiddel, såsom f.eks. et alifatisk, alicyklisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. hexan, cyclohexan, benzen og lignende, pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid og lignende amider. Forhøjede temperaturer kan være velegnede til at fremme reaktionshastigheden. I nogle tilfælde kan det foretrækkes at udføre reaktionen ved reaktionsblandingen tilbagesva- 20 lingstemperatur.

Yderligere kan forbindelserne med formlen (I) også fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formlen (VII) med et isothiocyanat med formlen (X).

25 N w

III W

Cv + (VII) rinqslutninqs- jjj g ’ reaktion (X) 30

Den foranstående ringslutningsreaktion kan udføres ved at følge de samme fremgangsmåder som beskrevet for fremstillingen af (I) ud fra (IV) og (V).

35 Forbindelserne med formlen (I) kan også omdannes til hinanden ved at følge velkendte funktionelle gruppetransformationsfremgangsmåder.

F.eks. kan forbindelserne med formlen (I), hvori Ar-X betegner en eventuelt substitueret 2-aminobenzoylgruppe, hvor forbindelserne er 6

DK 160314 B

repræsenteret ved formlen (I-a), fremstilles ved oxidativ spaltning af dobbeltbindingen i forbindelsen med formlen (I), hvori Q betegner en gruppe med formlen (b), (I-b), og efterfølgende hydrolyse af det således dannede amid (XI). Denne oxidative spaltning kan f.eks. udføres ved 5 omsætning af (I-b) med et passende oxideringsmiddel, såsom f.eks.

natriumperiodat i nærværelse af en katalytisk mængde osmiumtetroxid i et passende opløsningsmiddel, f.eks. 1,4-dioxan og lignende. Oxidationen kan lige så vel udføres ved at boble ozoniseret oxygen gennem en opløsning af (I-b) i eddikesyre og derefter sønderdele det som mellem- 10 produkt dannede ozonid med vand. Det således opnåede amidophenyl-carbonyl-mel!emprodukt (XI) omdannes derpå til (I-a) ved hydrolyse i surt medium.

1 R3 /SvNsyR‘ ^_j 2 15 f ru / \R p8 oxidativ spaltning A il jUlk-N Π ___>

---- \_/ NH

0 9 af dobbeltbindingen

(I'b) r1 1 RlO

20

3 O

rYrRl R11 (XI) hydrolyse 30 v rSYNYR1 r-C2r2- 9 a___n JUik-u X r^R5 * r 0 \ R11 (I-a) .

7

DK 160314 B

Forbindelserne med formlen (I), hvori X betegner en CHOH-gruppe (I-c), kan i almindelighed afledes fra de tilsvarende aroylforbi ndel ser, (I-d), ved at reducere sidstnævntes carbonylgruppe med et passende reduktionsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og 5 lignende ved at følge velkendte metoder.

/syVr1 /-<Rr2 rVrRl /-¾2 &

A J JLaIK-ZJC

O II 0 OH

10 O

(I-d) Når f.eks. natriumborhydrid anvendes som reduktionsmiddel, kan reak-15 tionen bekvemt udføres i alkalisk vandigt medium, om ønsket i sammenblanding med et vand-blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. en alicyklisk ether, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan og lignende, eller en lavere alkanol, f.eks. methanol, propanol og lignende.

Forbindelserne med formlen (I), hvori X betegner en gruppe 20 >CH-0-C(0)-R7, hvori R7 har den tidligere anførte betydning, (I-e), kan afledes fra de tilsvarende alkoholer (I-c) ved acylering af sidstnævnte med et passende acyleringsmiddel i henhold til velkendte fremgangsmåder. Passende acyleringsmidler, som kan anvendes til dette formål, indbefatter lavere alkansyrer og acylhalogenider og -anhydrider afledt derfra.

25 1 R3 O-acylering .SyHyR / 2 (I-c) --> ( T H /—\f A J-Alk-N Y-CH-Ar ^0 ^' O-C-R7 I.

30 (I-e) 0

Forbindelserne med formlen (I), hvori X betegner en methylengruppe, (I-f), kan udledes fra de tilsvarende carbonylderivater, (I-d), ved reduktion af carbonylgruppen til en methylengruppe, f.eks. ved 35 Clemmensen-reduktionen, under anvendelse af amalgameret zink og saltsyre, eller ved Wolff-Kishner-reduktionen under anvendelse af hydrazin og alkali i et højt-kogende polært opløsningsmiddel, såsom 1,2-ethandiol og lignende.

8

DK 16Q314B

reduktion / 2

5 (I-d)-> LlJ-Alk-N^VR

tø \_/ ' CH2-Ar (I-f) 10

Forbindelserne med formlen (I), hvori X betegner >C(Olavere al kyl)2 0 eller "^(CH«). hvori q har den tidligere anførte betydning,, v j c q.

15 kan udledes fra de tilsvarende carbonyl forbindel ser ved at underkaste sidstnævnte en ketali seringsreaktion ifølge velkendte metoder.Cykl i ske lavere al kyl en-ketaler kan f.eks. fremstilles ved at følge metoder, der er analoge til de, der er beskrevet i Synthesis, 1974, (1) 23-26.

Forbindelserne med formlen (I), hvori X betegner en gruppe med 20 formlen >C=N0H eller en gruppe med formlen >C=N-NH2, kan let udledes fra de tilsvarende carbonyl forbindelser ved omsætning af sidstnævnte med henholdsvis hydroxylamin,hydrochlorid eller hydrazin,hydrochlorid i henhold til velkendte fremgangmåder til fremstilling af oximer og hydrazoner.

25 Forbindelserne med formlen (I) har basiske egenskaber og kan som følge deraf omdannes til terapeutisk aktive ikke-toxiske syreadditions-saltformer deraf ved behandling med passende syrer, såsom f.eks. uorganiske syrer, såsom hydrohalogenidsyre, f.eks. saltsyre, hydrogen-bromidsyre og lignende, og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og 30 lignende, eller organiske syrer, såsom f.eks. eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypropan-, 2-oxopropan-, propandi on-, butandi on-, • (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroxybutandion-, 2,3-dihydroxybutandion-, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxyl-, benzoe-, 3-phenyl-2-propen-, α-hydroxybenzeneddike-, methansulfon-, ethansul fon- 35 benzensul fon-, 4-methylbenzensul fon-, cyclohexansulfam-, 2-hydroxy-benzoe-, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan - saltformen omdannes ved behandling med alkal i til den frie baseform.

Det er indlysende fra formel (I), at forbindelserne, som frem- 9

DK 160314 B

stilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan eksistere under forskellige stereokemisk isomere former.

Forbindelserne med formlen (I), hvori Q er en gruppe med formlen (a), hvori X betegner >CH-OH eller >CH-0-C(0)-R^, har mindst ét chiral -5 center i deres struktur. Dette chiral-center kan være til stede i en R-og en S-konfiguration, idet denne R-og S-notation er i overensstemmelse med de regler, der er beskrevet af R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 386, 511 (1966). Følgelig kan forbindelserne med formlen (I) være til stede i to forskellige enantiomere 10 former, som kan adskilles fra hinanden f.eks. ved omdannelse af blandingen af enantiomere til syreadditionssaltformen deraf med en optisk aktiv syre, idet de diastereomere salte adskilles, f.eks. ved selektiv krystallisation, og de rene enantiomere frigøres ved behandling med alkali.

3 Når R er forskellig fra hydrogen, har piperidinringen to asymme-15 triske carbonatomer, og hvert af disse chiral-centre kan være til stede i en R- og S-konfiguration, og forbindelserne med formlen (I) kan have forskellige diastereokemiske former, der resulterer i en cis- og transkonfiguration af substituenterne på piperidindelen, som kan adskilles fra hinanden ved fysiske separeringsmetoder, såsom selektiv krystal-20 lisation og kromatografiske teknikker, f.eks. modstrømsfordeling, søjlekromatografi og lignende teknikker.

Rene stereokemisk isomere former kan også udledes fra de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af de passende udgangsmaterialer, forudsat at reaktionen sker stereospecifikt eller i høj 25 grad stereoselektivt.

Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formlen (I) betragtes naturligvis som omfattet af den foreliggende opfindelses omfang.

Et antal af de i de foregående fremstillinger anvendte mellem-30 produkter og udgangsmaterialer er kendte forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til velkendte metoder for fremstilling af lignende forbindelser, og for nogles vedkommende anføres i det følgende syntetiske metoder.

Mellemprodukterne med formlen (II) kan fremstilles ved omdannelse 35 af hydroxyl funktionen af de tilsvarende alkoholer (XII) til en reaktiv fraspaltelig gruppe, f.eks. ved omsætning af alkoholerne (XII) med thionylchlorid, sulfurylchlorid, phosphorpentabromid, phosphorylchlorid, methansulfonylchlorid, 4-methylbenzensulfonylchlorid og lignende.

DK 160314 B

10 5 .SyByR1 A^NyJ-Alk-OH reaktiv ester-_^(11) O· dannelse (XII) 10

Alkoholerne (XII), der her anvendes som udgangsmaterialer, kan fremstilles ved at følge ringslutningsfremgangsmåder, der er analoge til de, der er beskrevet ovenfor til fremstilling af (I) ud fra (IV) og (V), 15 (VI) og (VII), (VIII-a) og (IX), (VIII-b) og (IX), eller (X) og (VII).

Disse ringslutningsomsætninger, der starter ud fra (IV) og (XIII), (VI) og (XIV), (VIII-a) og (XV), (VIII-b) og (XV), og (X) og (XIV), er anført i skema 1.

20

DK 160314 B

Skema 1 11 /1 o=cr + xCH-Alk-OH rinqslutninqsreaktion (IV) o=C/ --1 (XIII) * -* ¥v r1 (VI) + L rinqslutningsreaktion L-C/\ Alk-OH -----i

II

0

(XIV) I

4 v (II)

hwr1 J

(VIII-a) + J__Alk.0H ringslutnings- /() tø reaktion Ij

(xv) . I

(VIII-b) + (XV) ringslutnings- /

reaktion I

(X) + (XIV) ringslutningsreaktion I

12

DK 160314 B

Mellemprodukterne med formlen (II), hvori W betegner halogen, hvilke mellemprodukter er repræsenteret ved formlen rVY*1 2^__Alk-halo (Il-a) ,

O

kan også udledes fra (IV) og (XIII), eller (VI) og (XIV), eller (VIII-a) 10 eller (VIII-b) og (XV), eller (X) og (XIV), på en direkte måde ved omrøring, og om ønsket opvarmning af reaktanterne i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et egnet hal ogeneringsmiddel, f.eks. phosphoryl-chlorid, thionylchlorid, phosphorpentabromid og lignende. Eventuelt kan denne ringslutnings- og halogeneringsreaktion udføres i surt medium, 15 f.eks. i nærværelse af hydrogenchlorid, 4-methyl phenyl sul fonsyre og lignende syrer.

Mellemprodukterne med formlen (V), (VII), (XIII) og (XIV) kan udledes fra en forbindelse med formlen (XVI) som vist i skema 2.

13

DK 160314 B

Skema 2

, O II

NH O NH0 C-L

1 II 11 \ i I 2 / r'-c-ch-c-l ·_ r'-c=c i K \

Alk-OH Alk-OH

(XIV) \

\ omdannelse af' ^C=O \ til _^C=NH

O O

1 II II

+ W-Alk-OH^ R-C-CH-C-L (XIII)

/.-> I

Alk-OH

reaktiv fraspaltelig gruppedannelse

V

O O O O

1 Ί II + W-Alk-W 1 II I' R -C-CHn-C-L ^R-C-CH-C-L (XVII) 2 ^ i

Alk-W

(XVI) \, + (III)

RJ

I R2 ^ + ;—» (vi ’ (XVIII)

omdannelse af ^,C=0 til ^c=NH

R1 3 r3 * 1 -3 ’ / ^ /o pi p3^

Η2Ν"^\ A \/R , HN=Cx ^VR

C-Alk-N V -r-r^ CH-Alk-N Y

o=d \_/xq v o=c/ \_yxQ

'l nl (VII) DK 160314 g 14

Mellemprodukterne med formlen (V) kan fremstilles ved omrøring og, om ønsket, opvarmning af (XVI) med (XVIII) i nærværelse af en stærk base, f.eks. natriumhydrid, natriummethoxid og lignende i et passende opløsningsmiddel. Mellemprodukterne med formlen (V) kan ligeledes 5 fremstilles ved omsætning af (XVI) med et reagens med formlen W-Alk-W, som beskrevet for omsætningen af (XVI) med (XVIII), og efterfølgende omsætning af den således opnåede (XVII) med (III) ifølge velkendte N-alkyleri ngsfremgangsmåder.

Mellemprodukterne med formlen (XVII) kan også fremstilles ved 10 omsætning af (XVI) med et reagens med formlen W-Alk-OH, som beskrevet for reaktionen af (XVI) med (XVIII), og efterfølgende omdannelse af hydroxyl gruppen af den således opnåede (XIII) til en reaktiv fraspaltelig gruppe som beskrevet ovenfor.

Mellemprodukterne med formlen (XIV) og mellemprodukterne med 15 formlen (VII) kan udledes fra (XIII) henholdsvis (V) ved omdannelse af carbonyl funktionen til en iminfunktion, hvilken imin kan være i ligevægt med dens tautomere form.

Forbindelserne med formlen (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er kraftige antagonister for en række neurotrans-20 mittorer, og som resultat deraf besidder de nyttige farmakologiske egenskaber. F.eks. besidder forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte stærk psykotrop aktivitet, antihistamin aktivitet og anti serotonin aktivitet.

Aktiviteten af de omhandlede forbindelserne som psykotrope midler 25 dokumenteres ved eksperimentelle data opnået ved mindst én af to forskellige testmetoder, nemlig de kombinerede apomorphin-, tryptamin-og norepinephrin-tests i rotter og apomorphin-testen i hunde. Disse tests udføres i overensstemmelse med de efterfølgende metoder og de eksperimentelle data er summarisk anført i tabuel (,I),.

30

Kombineret apomorphin (APO)-, tryptamin (TRY)- og norepinephrin (NOR)-tests i rotter

De i denne test anvendte forsøgsdyr var voksne Wistar-rotter af hankøn (vægt 240 ± 10 g). Efter faste natten over behandledes dyrene 35 subkutant (1 ml/100 g) med en vandig opløsning af testforbindelsen (tid = nul) og anbragtes i isolerede observationsbure. Tredive minutter derefter (tid = 30 minutter) injiceredes 1,25 mg/kg apomorphin,hydro-chlorid (APO) intravenøst, og rotterne observeredes over en 1 times 15

DK 160314 B

periode for tilstedeværelse eller fravær af følgende apomorphin-inducerede fænomener: agitation og stereotyp tygning. Ved slutningen af denne 1 times periode (tid = 90 minutter) injiceredes de samme dyr intravenøst med 40 mg/kg tryptamin (TRY), og der iagttoges tilstede-5 værelse af typiske tryptamin-inducerede bilaterale toniske anfald. To timer efter præbehandling (tid = 120 minutter) udsattes de samme dyr for 1,25 mg/kg norepinephrin (NOR) intravenøst, og der holdtes øje med eventuel dødelighed i indtil 60 minutter derefter.

Tabel (I) angiver EDgQ-værdierne for et antal af de undersøgte 10 forbindelser. Som det anvendes her, betegner ED5q-værdien den dosis, der beskytter 50% af dyrene mod apomorphin-, tryptamin- eller norepinephrin-inducerede fænomener.

Apomorphin-testen i hunde (APO-hund) 15 Den her anvendte metode er beskrevet af P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers i Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959).

De i tabel (I) anførte forbindelser blev indgivet subkutant til hunde af beagle-racen i forskellige doser, og dyrene udsattes 1 time derefter for en standarddosis af 0,31 mg/kg (subkutan) apomorphin.

20 Tabel (I) angiver EDgQ-værdierne for et antal af de undersøgte forbindelser. Som det anvendes her, betegner EDgg-værdien den dosis, som beskytter 50% af dyrene mod emesis. 1 16

DK 160314 B

Λ 6 o Οι tn S -w y1 LO ^ _ OO ^ tnG \sO r—i O (O m in O CO ^ MD og O 3 O’ o o oo tn om f\j o o o o o Η i 6 ..· . . ..... · ·

0 O r-< o O O o o o o O O O

Pi

OM

z ^ 'in ro <-i ro rO ro inO^vOro 10 Γ* øM CJ pj nO rO O Ό nO - rj h t o IM ro tnp · . ... . ..... · · Q^-tn.-* ooo o o —i o o o o —< 0 H -o__-_ ^ in

CrJMo ,h rq vo —< ό Tf co i—t m tn ό ' j\j o o O ro «—i . ro . ·—i O o ro ro (M ^ gfcfl ,o OOO O O O O O O <~t ’-I ° o jEL___

‘ I

N ~ o ir! o S a ^" ,1 ^ 0) Bl rO (M Sti \ E E Q o O' O <\J .-· tn ro co CD til ^ g y y W H S ,-ι O O in co . CO vOOOMO oj ^ \f o omrJ o^ooor-<in ° \~/=° ==-------- --------- - —»- - -----------= - =

/-*) *3* s S S S S S 5 ! s S 5 S S

W ) ni-inSnJ ri cd d ri £ ir<SnnJi o Jq \__maitn^ ,η ,η .o .o ,a ,α ja .q .a -3 ^ ό ό ό ό ό o ' o ‘-s. -i *3.

υ υ υ o υ υ υ ^ Γ r . .

1 ill it 'ro ro rO ro co ro

Tf Tf Tf ri* ri< Tf Tf t III I * „ E E E E E E E - 3 -3 -3 3 o a o vOvOtO Ό Ό ^ % -o

w . U-OU O UU U^ccc G C

I III II I *W ·Γ* ·Π #r* '*“* fe fe fe fe h fc ^ Kl Éi É| .Él Él . El

Tf Tf Tf Tf if T.< —ί I r-1 I—I ·-* (O ·'

04 X

ri E E E -E E E U E £ E E E E

( I

i ίΜ I (/vi i to * i Ei Ei E^ 1 ^ co • E E CO , O co_, y _/ I 9 \ / < i * iQfx^a w ·υ y ' o—o υ υ υ υ, υ-u υ •ΕΕ i« i < rA * • I CO co co co co . w I φ °?_1_!_II i_1 1_ 17

DK 160314 B

,-v O

o ft «1 C -η in m ^ (J> (NJ N Μ Η (M ·—<

OiJ ^ H O O * < O

mc \ g A i1 O I O O O O o

Pi OM _ ii, X . m m in m m cn ift u cm cm cm cm m3 M3 HQ . .....

01 I i—c i-h >—i ·—< O O

Q '

W -H

>* p^M m in ^ m m Μ* M3 vO CM ΓΛ M3 M3 O ·—< o® u o -h o o o o" o mg .

Ω “ ϊ --—- (0 ω i +* i ΰ

M O

O ft --I M

Ih ^ v—< if) fO If) H fO CO *—< ^ CM M3 ftJ rO M3 M3 m

H Η 8 E Η o H O o O O

i—I

<u J3 ______ <ΰ —-- tc οι οι ω <u o ω o ^ cncnintncnm ω Φ α) J-> rtnJrtirtlnJnJ n) “J -J ^ ·° (D Η Ιΰ PQ 0) ω r**4 ^ >* r-4 >* * >> 1 m < ΓΟ I Γ0 i i s o J, O - O - •S Έ 5 u * u jr σ .S t .s -f" ί· " i il “ s 5 * -3

T 3 -7 V .5 ‘i · .S

‘ϊ v ‘ϊ ^ XI ^ SI

^ ^ ΙΟ 'ί1 H ^ *—1 ^ s s a s a a s_

I I

' CM CM

X ffi x υ o _ m I O · I CM fM H* g K K æ K / * ‘ g . υ u υ o υ V-u S?_u

« x in x x k II II

^UUUUU-OO-U

• i i i i i rn · m

WrøcowwwidWK

• I I I I I * 18

DK 160314 B

Styrken af de omhandlede forbindelser som serotonin-antagonister dokumenteres klart ved de i de følgende tests opnåede resultater, hvor de omhandlede forbindelsers antagonistiske aktivitet på virkningen af serotonin undersøges.

5

Virkninger ved gastriske læsions-tests: læsioner induceret af forbindelse 48/80

Forbindelse 48/80 (en blanding af oligomere opnået ved kondensation af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd) er en kraftig fri-10 gører af vasoaktive aminer fra endogene lagre, såsom f.eks. histamin og serotonin. Rotter, der er injiceret med forbindelse 48/80, udviser konsistente forandringer af blodstrømmen i forskellige vaskulære lejer: cyanose af ørerne og ekstremiteterne er fremherskende inden for fem minutter efter injektion af forbindelsen; rotter dør af chock inden for 15 30 minutter. Chocket, efterfulgt af død, kan undgås, hvis rotterne præbehandles med en af de inden for medicinsk behandling klassisk anvendte Hl antagonist. Imidlertid undertrykkes de stimulator!ske virkninger på gastrisk sekretion ikke, således at rotter, der er behandlet med forbindelse 48/80 og beskyttet mod chock af en Hl antagonist, kan udvise 20 alle tegn på intensiv gastrisk kirtel aktivitet: grov obduktion viser udspilede maver med abnorme indhold og rå, højrøde pletter over hele slimhinden, svarende til arealerne for disintegrerede kirtler. Et antal kendte serotonin-antagonister, såsom f.eks. methysergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolin, 25 forhindrer fuldstændigt cyanose af ørerne og ekstremiteterne, såvel som læsioner i mavens kirtel område og den abnorme gastriske udspilethed.

Tabel (II) viser for et antal forbindelser med formlen (I) de doser (i mg/kg legemsvægt), ved hvilke udspil ing af maven var fuldstændigt fraværende i 50% af test-rotterne (ED^q-værdi er).

30

Antagonistisk aktivitet af virkningen af serotonin på rottehalearterien

Halearterier fra hanrotter (210-235 g) underkastet faste anvendtes i denne test. To spiralformede strimler med en længde på 5-5 cm og en bredde på 2 mm opnåedes fra hver arterie og anbragtes vertikalt i et 100 35 ml organbad indeholdende en oxygeneret Krebs-Henseleit opløsning. Sub-maksimale kontraktioner af arteriestrimlerne produceredes ved at tilsætte enkeltdoser serotonin (40 ng/ml) til organbadet i 2 minutter med et interval hver gang på 10 minutter. Kontraktionens amplitude måltes

DK 160314B

19 før og 5 minutter efter tilsætning af lægemidlet. Efter udvaskning tilsattes agonisten igen tre gange for at se, om kontraktionen var genoprettet og normaliseret. Tabel (II) viser ED^-værdierne i ng/mg for et antal forbindelser med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable 5 syreadditionssalte i den ovenfor anførte test. I denne forbindelse er EDgQ-værdierne de minimale koncentrationer af de pågældende lægemidler, som reducerer kontraktionens amplitude til mindst 50% af dens normale værdi.

10 Inhibering af serotonin-induceret kontraktion af marsvin trachea

Tracheal ringe, 5 mm lange, fra marsvin (400-500 g, som havde fastet natten over) suspenderedes med en forbelastning på 2 g i et 100 ml tyrode-bad, gassedes med en 95% 02 og 5% C02 blanding (33°C). Kontraktioner registreredes isometrisk (Statham UC2, JSI transducer amplifier, 15 Kipp BD-9 pen-recorder). En serotoninpille (0,31 mg/liter, kontakttid 8 minutter) sattes til badvæsken med 30 minutters intervaller, før og efter en 30 minutters inkubationsperiode med en enkelt koncentration af antagonisten. Reaktionen på agonisten i nærværelse af antagonisten sammenlignedes med reaktionen, før antagonisten tilsattes. (Præpara-20 tionen syntes uegnet for tidsaktivitet-studier). EDjQ-værdierne, som vist i tabel (II), repræsenterer de antagonist koncentrationer, som reducerer virkningen af agonisten med 50%.

Styrken af de omhandlede forbindelser som histamin-antagonister dokumenteres ved de resultater, der opnås i den efterfølgende test, 25 hvori den antagonistiske aktivitet af de omhandlede forbindelser på virkningen af histamin undersøges.

Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret dødelighed Forbindelse 48/80, en blanding af oligomere opnået ved koncen-30 tration af 4-methoxy-N-methyl-phenethylamin og formaldehyd er blevet beskrevet som et kraftigt histamin-frigørende middel (Int. Arch.

Allergy, 13, 336 (1958)). Beskyttelse mod forbindelse 48/80-induceret dødelig cirkulatorisk kollaps synes at være en simpel metode til kvantitativ evaluering af antihistamin aktiviteten af testforbindelserne.

35 Hanrotter af en indavlet Wistar-stamme, vægt 240-260 g, anvendtes i eksperimentet. Efter at have sultet natten over overførtes rotterne til forberedte laboratorier (temp. = 21 ± 1°C, relativ fugtighed = 65 ± 5%). Rotterne behandledes subkutant eller oralt med en testforbindelse eller 20

DK 160314 B

med opløsningsmidlet (NaCl-opløsning, 0,9¾). Én time efter behandling injiceredes forbindelse 48/80 intravenøst, frisk opløst i vand, i en dosis på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g legemsvægt). I kontrol eksperimentet, hvor 250 opløsningsmiddel-behandlede dyr fik injiceret standarddosen af 5 forbindelse 48/80, overlevede ikke mere end 2,8% af dyrene efter 4 timer. Prøven anses derfor for at være et sikkert kriterium for en beskyttende virkning ved lægemiddel indgivelse.

Tabel (II) visér EDgQ-værdierne i mg/kg for et antal forbindelser med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte i 10 ovennævnte test. I denne forbindelse er EDgQ-værdierne de minimale doser af de pågældende forbindelser, der, indgivet subkutant, beskytter 50% af rotterne mod forbindelse 48/80-induceret dødelighed.

Forbindelserne i tabel (II) er ikke anført for at begrænse opfindelsens omfang, men kun for at eksemplificere de nytte farmakologiske 15 aktiviteter af alle forbindelserne inden for rammerne af formel (I).

21

DK 160314 B

_____ « gfi ' ^

<Ur< _ vo vO cn r-ι mo co <M ro Tf CM

Ύ C cO f«-j .—i ·—i '-Oo'! _h O CD vO O O O

§ "lo O O O o O O O O O O O O O

\ _m

00 Q

^ η_____ rd

<U

υ ni Ti

h S

-M

I ? M CO 00 vO <M m Ό ^ Ifi

O -H CO in vO /“I Ό O (M

^•h o* o" m o o o <m o o in o cd <-«

ie S V

s Q tø M . ___——- pi Q rj "«y^S . -S.

•H U1 L· J d) fyj Tf Tf in <M CM (MM1 CO <M ^ 'ΐί'Ρ +J ^ P5 P, _« CM om m *- .o cn>n en m nj S ΰ S o o’ o’ O o’ O o* o o* o’ o’ o" ffi 1-14-)/-1 rj Id 0 μ , Λ M W _____ en cM----— — —— — ffi S % Ό U <o

\ J ti 5P

)-( c ~ in m in h / \ o Τ'; m cm o in cm

H X VO 'd ?? O CO o O Tf CD CD 00 Tf M* S, X

« /- g g O 0 .0 O CD O CD CD O O O ° ^ Φ / 1-1 o O* O o* O O O O O O O o o S “ ) 'o B W So” · _ 01 M ----— .tiLSL— ... - ------ ....... —— 01 <U <U(U<U (UdJ^lU « « « mio en co tn ta to in . » w tntatn 2td M,(d td ni cd tdidhied S5o n £> ω a> -U ,q Æ »Q rO KrO X Λ -3 jd t/l r-| I—I *“ id H id ffl ® w _ _____ » III ' * ' _4 O 00 0 o O O * ^ ^ ^ >. s υ υυυ uuu, . . · ' i ii i ' 1 <n m en m n ,

Tf Tf Tf Tf M« Tf M* i i . ι I . __1 ' a Έ XX K xn E E *3 *3 ^ ' o o o 6° 0“ 6° J° , f o° tf. I Έ i 1 il 4 4 4 *? .»? *? 'v ώ ώ Kl SI K| 21

Tf Tf Tf Tf Tf Tf Tf *—t T-l _H *-1 r_' ^ jc rc æ æ ccææK x x x_s g __ __ - — — —

æ £ £ £ £ £ υ £ 'e e e E E

CM I I _Γ}' &Γ k μ υ 4, s ·βΓ g "1/ 5 >=l i ^ y Μ z «'«Η i ^ «o *.,·> ΧΪ 1 s K<\J,KK\Ja:a '*u i* * W o o '—' O —u o U O O 0-0 o . W_A “?_°? 4 ^ 22

DK 160314 B

bo

s I

(U g ** η m vo -tf co

^ vO in Pvl .-< O in O O

00 ""iR O PJ · ·—4" O O PJ o o

co P

a£-Id-- 1 4

C ^ '^ϊ) cO

S <u d vo

“ I I I I I O I I I

S £ V

B ΰ P

. H__ .s 1

<U bO

-P C Η ιΛ N N PJ

13 æ.rt ^ Ncom co

H i> S O* I I «—i* O O* I I O

m Ολ Λ u w - H__

M

Λ tn tn ω c\ +1 o to M Ή c

0 ¢0¾ tH ID CO .-H CO »—4 nO

copjinooomo -1 y, o" pj o o o pj o o H »o Η 3 m

+J Q

1-1 tn f 1 <L) td W__ Λ &

«3 M

^ tUtD-U UOJtD.OUaJajtD <U

in --i .-i tncntntntntntntn m res —1 td nJnJnJtdcdftJctJnJ rt ffltutn £_ -< τ' —· i 1 1 CO PJ1 co

Ji^OwO^^O t? H C ^ to co 1 co ^ .w .lJ I i i α Tr tci κ ' κ -3 -3 κ -g

Kl ϊ1 Ό Kl Ό § -§ ..0 £ - - * «-< | U r-H \J £ £ U £

1 r-1 I I I .5 .3 I .S

P U h h h J,, Λ, P Λ.

1 1 > · 1 1 ffil Kl 1 X\ ,-h —

"ti K^KKD^KqK X

m

ro K

pi KKuKKKffiK X

j J

1 ro ro

^O K K

, χ υ υ « \ π 1 1 I CJ N M fo ^ μ υ υ υ u υ υ υ Λ_υ υ-υ

, II. II II 11 Μ (Μ Μ V II

. χ· κ χ κ χ κ κ II II

υ υ υ υ υ υ υ υ-υ υ-υ I I I I I f I I ro I ro WW10WWI/)WWS(/3!C _ t 1 < 1 t 1 1 i 1 23

DK 160314 B

Tabel III

Sammenlignende data mellem forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og forbindelser kendt fra dansk patentansøgning nr. 1382/81 5 ' i ti2

Gastrisk Halearterie 10 Q° R2 Q læsionstest rotte ED50 i mg/kg ED5Q i ng/ml

Sx.s^ch3 H -C-C6H4 (4F) 0,005 0,14 ULJi

15 V

o *) .ca3 111! H -C-C,H. (4F) 0,16 0,14 L X !i b 4 20 0 o (Γ T T H -p"C6H4 (4F) °’01 °’32 25 0

O

*) 30 H -C-C,H. (4F) 2,5 <0,63

QsX

C83 O

35 24

DK 160314 B

Tabel III (fortsat)

Gastrisk Halearterie Q° Q læsionstest rotte ED5q i mg/kg ED5Q i ng/ml 5 ------------------------------------------------------------------------ CH, -C-CcHy. (4F) 0,005 0,32 LXJC # o 10 *) 03 CH3 -C-C6h4 (4F) 0,16 0,63 0 15 [f S^^jf"CH3 H lH-indol-3-yl 0,08 0,08 o 20 */

- λ. jr , CB

ίίίγ Y 3 H lH-indol-3-yl 0,08 0,14 o 25 Υγγ-S H lH-indol-3-yl 0,01 0,32 cqJ-ν_Λ o 30 H lH-indol -3-yl 0,63 0,16

CH, O

35 J

*) Forbindelser kendt fra dansk patentansøgning nr. 1382/81.

25

DK 160314 B

På grund af deres farmakologiske aktiviteter kan forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte anvendes i behandlingen af psykotrope sygdomme og i behandlingen af mange forskellige sygdomme, hvor serotonin-frigøre!se er af fremher-5 skende betydning, såsom f.eks. ved blokering af serotonin-inducerede kontraktioner af bronchi al væv og af blodkar, arterier såvel som vener.

De omhandlede forbindelser besidder også nyttige egenskaber som beroligende, anxiolytiske, antiagressive, antistress, muskel beskyttende og kardiovaskulær-beskyttende midler, og de er følgelig nyttige til 10 beskyttelse af varmblodede dyr, f.eks. i stresssituation, f.eks. under transportperioder og lignende situationer. Yderligere er de omhandlede forbindelser nyttige som beskyttende midler mod endotoxine chock og som antidiarrémidler.

I betragtning af deres nyttige farmakologiske egenskaber kan de 15 omhandlede forbindelser formuleres i forskellige farmaceutiske former til indgivelsesformål. Til fremstilling af de omhandlede farmaceutiske kompositioner kombineres en farmaceutisk effektiv mængde af den særlige forbindelse, på base- eller syreadditionsform, som den aktive bestanddel i intim blanding med et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel, hvilket 20 bæremiddel kan have mange forskellige former afhængigt af den præparationsform, der ønskes til indgivelse. Det er ønskeligt, at disse farmaceutiske kompositioner er på enhedsdosisform, fortrinsvis egnet til indgivelse oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Til fremstilling af kompositioner på oral dosisform kan f.eks. et hvilket som 25 helst af sædvanlige farmaceutiske midler anvendes, såsom f.eks. vand, glycol er, olier, alkoholer og lignende, hvor det drejer sig om orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger; eller faste bæremidler, såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidl er og lignende, 30 hvor det drejer sig om pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af den lethed, hvormed tabletter og kapsler indgives, repræsenterer de den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde faste farmaceutiske bæremidler naturligvis anvendes. Til parenterale kompositioner vil bæremidlet sædvanligvis indbefatte sterilt vand, i det 35 mindste for en stor dels vedkommende, skønt andre ingredienser, f.eks. for at hjælpe opløselighed, kan indbefattes. F.eks. kan injicerbare opløsninger fremstilles, hvori bæremidlet indbefatter saltvandsopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af saltvands- og glucose-

DK 160314B

26 opløsning. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, hvor passende flydende bæremidler, suspensionsmidler og lignende kan anvendes. Syreadditionssalte af (I) er, på grund af deres forøgede vandopløselighed sammenlignet med den tilsvarende baseform, mere egnede 5 til fremstillingen af vandige kompositioner.

Det er særligt fordelagtigt at formulere de ovenfor nævnte farmaceutiske kompositioner på enhedsdosisform for at lette indgivelsen og dosens ensartethed. Enhedsdosisform, som det anvendes her i beskrivelsen og kravene, refererer til fysisk diskrete enheder, der er 10 egnede til enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde af den aktive bestanddel, der er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning, sammen med det nødvendige farmaceutiske bæremiddel. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inklusive kærvdelte og overtrukne tabletter), kapsler, piller, 15 pulverpakninger, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende og segregerede multipler deraf.

De følgende formulationer eksemplificerer typiske farmaceutiske kompositioner på enhedsdosisform egnet til systemisk indgivelse til dyr og mennesker.

20

Orale dråber

Den følgende formulering tilvejebringer 50 liter af en oral dråbeopløsning indbefattende 10 mg 6-[2-[4-(IH-indol-3-yl)-l-piperi-dinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on som den 25 aktive bestanddel (A.I.) pr. milliliter.

A.I. 500 g 2-hydroxypropansyre 0,5 liter natriumsaccharin 1750 g 30 kakaosmagsstof 2,5 liter renset vand 2,5 liter polyethylenglycol q.s. ad 50 liter A.I. opløstes i 2-hydroxypropansyren og 1,5 liter af poly-35 ethylenglycolen ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 liter af polyethylenglycolen, og blandingen omrørtes grundigt.

Derpå tilsattes en opløsning af natriumsaccharinen i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes kakaosmagsstoffet og poly- 27

DK 160314 B

ethylenglycol q.s. ad volumen. Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.

Oral opløsning 5 Følgende formulering tilvejebringer 20 liter af en oral opløs ning indbefattende 20 mg 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel (A.I.) pr. teskefuld (5 ml).

10 A.I. 20 g 2.3- dihydroxybutandionsyre 10 g

Natriumsaccharin 40 g 1.2.3- propantriol 12 liter

Sorbitol 70% opløsning 3 liter 15 Methyl-4-hydroxybenzoat 9 g

Propyl-4-hydroxybenzoat 1 g

Hindbæressens 2 ml

Stikkelsbæressens 2 ml

Renset vand q.s. ad 20 liter 20

Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløstes i 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 2,3--dihydroxybutandionsyren og dernæst A.I. Sidstnævnte opløsning forenedes med resten af den førstnævnte opløsning, og 1,2,3-pro-25 pantriolen og sorbitolopløsningen sattes dertil. Natriumsaccharinen opløstes i 0,5 liter vand, og hindbær- og stikkelsbæressenserne tilsattes. Sidstnævnte opløsning forenedes med den førnævnte, vand tilsattes q.s. ad volumen, og den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.

30

Kapsler Følgende formulering tilvejebringer 1000 kapsler hver indeholdende 20 mg 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyljethyl]-3,7-dime-thyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel 35 (A.I.).

28

DK 160314 B

A.I. 20 g

Natriumlaurylsul fat 6 g

Stivelse 56 g

Lactose 56 g 5 Kolloid silicondioxid 0,8 g

Magnesiumstearat 1,2 g

Kompositionen fremstilledes ved kraftig omrøring af ingredienserne sammen. Den resulterende blanding fyldtes derefter på passende 10 hærdede gelatinekapsler.

Filmovertrukne tabletter 10.000 pressede tabletter, hver indeholdende som den aktive bestanddel 10 mg 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-15 -dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, fremstilledes ud fra følgende formulering.

Tabletkerne A.I. 100 g 20 Lactose 570 g

Stivelse 200 g

Polyvinyl pyrrol idon (Kollidon®-K 90) 200 g

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) 100 g

Natriumdodecylsul fat 5 g 25 Hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®) 15 g

Overtræk

Methyl cel lul ose (Methocel® 60 HG) 10 g

Ethyl cellul ose (Ethocel® 22 cps) 5 g 30 1,2,3-propantriol 2,5 ml

Polyethylenglycol 6000 10 g

Koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-l-2109") 30 ml

Polyvi nyl pyrrol idon 5 g 35 Magnesiumoctadecanoat 2,5 g 29

DK 160314 B

Fremstilling af tabletkerne

En blanding af A.I., lactosen og stivelsen blandedes grundigt og fugtedes derefter med en opløsning af natriumdodecylsulfatet og polyvinyl pyrrol idonen i ca. 200 ml vand. Den våde pul verbi ånding 5 sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derpå tilsattes den mikrokry-stallinske cellulose og den hydrogenerede vegetabilske olie. Det hele blandedes grundigt og pressedes til tabletter.

Overtræk 10 Til en opløsning af methyl cellulosen i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af ethyl cel lul osen i 150 ml dichlormethan.

Derpå tilsattes 75 ml dichlormethan og 1,2,3-propantriolen. Poly-ethylenglycolen smltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til den førnævnte, og derpå tilsattes mag-15 nesiumoctadecanoatet, polyvinylpyrrolidonen og den koncentrerede farvesuspension, og det hele homogeniseredes.

Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.

20 Injicerbar opløsning

Den følgende formulering tilvejebringer 1 liter af en parenteral opløsning indeholdende 4 mg 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel (A.I.) pr. ml.

25 A.I. 4 g Mælkesyre 4 g

Propylenglycol 0,05 g

Methyl-4-hydroxybenzoat 1,8 g 30 Propyl-4-hydroxybenzoat 0,2 g

Renset vand q.s. ad 1 liter

Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes 35 under omrøring mælkesyren, propylenglycolen og A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur, og vand til injektion tilsattes q.s. ad volumen. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII, p. 811) og fyldtes på sterile beholdere.

30

DK 160314 B

Suppositorier 100 suppositorier hver indeholdende 20 mg 6-[2-[4-(4-fluorben-zoyl) -1-p i per i d i nyl ] ethyl ] - 2,3-di hydro - 7-met hyl - 5H -1 h i azol o [3,2 - a]-pyrimidin-5-on som den aktive bestanddel (A.I.) fremstilledes ud 5 fra følgende formuleringer: A.I. 3 g 2,3-dihydroxybutandionsyre 3 g

Polyethylenglycol 400 25 ml 10 Overfladeaktivt middel (Span®) 12 g

Triglycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 g A.I. opløstes i en opløsning af 2,3-dihydroxybutandionsyren i polyethylenglycolen 400. Det overfladeaktive middel og triglyceriderne 15 smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes på forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af suppositorierne.

I betragtning af de omhandlede forbindelsers anvendelighed i behandlingen af psykotrope sygdomme er det indlysende, at de kan 20 anvendes til behandling af varmblodede dyr, der lider af psykotrope sygdomme, ved systemisk indgivelse af en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf i sammeblånding med et farmaceutisk bæremiddel.

25 De efterfølgende eksempler anføres til illustration af den foreliggende opfindelse. Med mindre andet er anført, er alle dele vægtdele og alle temperaturer °C.

EKSEMPLER

30 A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1

Err blanding af 40 dele 4-methyl-2-thiazolamin, 30 dele 3-acetyl- 4,5-dihydro-2(3H)-furanon og 225 dele methyl benzen omrørtes og til -35 bagesvaledes i 2,50 timer med 0,6 dele saltsyre. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 170 dele phosphorylchlorid. Det hele opvarmedes langsomt til ca. 110°C, og omrøring fortsattes i 2 timer ved denne temperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen hældtes på 31

DK 160314 B

knust is. Ammoniumhydroxid tilsattes, til pH-værdien 8 var nået.

Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (95:5 5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystal1 i seredes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanol til dannelse af 19,3 dele 6-(2-chlorethyl) -3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellemprodukt 1).

På lignende måde fremstilledes også: 10 6-(2-chlorethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin- 5-on (mellemprodukt 2), og 3-(2-chlorethyl)-7,8-di hydro-2-methyl-4H,6H-cyclopenta[4,5]-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 118°C (mellemprodukt 3).

15 Eksempel 2

En blanding af 75 dele 2-benzothiazolamin, 76 dele 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 2,4 dele saltsyreopløsning 12N og 270 dele methyl benzen omrørtes og tilbagesval edes i 2 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøledes, og 323 dele 20 phosphorylchlorid tilsattes ved en temperatur mellem 20 og 25°C. Det hele opvarmedes langsomt til 110°C, og omrøring fortsattes i 2 timer ved denne temperatur. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen hældtes på en blanding af knust is og ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes.

25 Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (92:8 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 39 dele 3-(2-30 chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[2,l-b]benzothiazol-4-on, smp. 144°C (mellemprodukt 4).

På lignende måde fremstilledes også: 6-(2-chlorethyl)-2,7-dimethyl-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin- 5-on, smp. 118°C (mellemprodukt 5), og 35 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellemprodukt 6).

DK 160314B

32

Eksempel 3

En blanding af 30 dele 4-hydroxy-2-mercapto-6-methyl-5-pyrimidin-ethanol, 6,8 dele natriumhydroxid, 15 dele natriumhydrogencarbonat og 100 dele 2-propanon omrørtes ved stuetemperatur, og der tilsattes 180 5 dele tetrahydrofuran og 170 dele vand. Derpå tilsattes på én gang 25 dele 3-chlor-2-butanon og 0,2 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenethanaminium-chlorid, og det hele omrørtes og opvarmedes i 1 time ved 60°C. Omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet udsaltedes. Den organiske fase separeredes, 10 tørredes, filtreredes og inddampedes til dannelse af 36 dele 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-[(l-methyl-2-oxopropyl)thio]-4(3H)pyrimidinon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 7).

Eksempel 4 15 En blanding af 30 dele 4-hydroxy-2-mercapto-6-methyl-5-pyrimidin- ethanol, 25 dele kaliumcarbonat, 270 dele N,N-dimethylacetamid og 75 dele vand omrørtes ved stuetemperatur, og 36 dele 1,3-dibrompropan tilsattes på én gang: temperaturen stiger til 50°C. Det hele omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og vand 20 sattes til remanensen. Det faste produkt vaskedes med vand og tørredes i vakuum ved 100°C til dannelse af 21 dele (58%) 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, smp.

155°C (mellemprodukt 8).

På lignende måde fremstilles også: 25 2,3-di hydro-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 148,7°C (mellemprodukt 9).

Eksempel 5

En blanding af 20 dele 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-30 2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, 50 dele eddikesyre og 180 dele brombrintesyreopløsning 67% i eddikesyre omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling. Omrøring fortsattes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og den faste remanens tritureredes i 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes til 35 dannelse af 24 dele (100%) 7-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on,monohydrobromid, smp. 215°C (mellemprodukt 10).

På lignende måde fremstilledes også: 33

DK 160314 B

6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrobromid, smp. 237,2°C (mellemprodukt 11).

Eksempel 6 5 En blanding af 36 dele 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-[(l-methyl-2- oxopropyl)thio]-4(3H)-pyrimidinon og 240 dele af en brombrinteopløsning 60% i eddikesyre omrørtes og opvarmedes i 4 timer ved 90°C. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen suspenderedes i 400 dele 2-propanon. Det faste produkt frafiltreredes, vaskedes med 2-propanon og 10 tørredes til dannelse af 44 dele 6-(2-bromethyl)-2,3,7-trimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrobromid, smp. 172°C (mellemprodukt 12).

Eksempel 7 15 Til et omrørt og tilbagesvalet Grignard-kompleks, tidligere fremstillet ud fra 14,6 dele magnesium og 105 dele l-brom-4-fluorbenzen i 450 dele l,l'-oxybisethan, sattes dråbevis en opløsning af 94 dele 4-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-pi peri di ncarboni tri 1,monohydrochlorid i 360 dele methyl benzen. Ca. 250 dele l,l'-oxybisethan fradestilieredes ved en 20 indre temperatur på 60-65°C. Den uklare opløsning omrørtes og tilbage-svaledes i 5 timer. Reaktionsblandingen dekomponeredes med en mættet ammoniumchloridopløsning i vand. Lagene separeredes, og den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens kogtes i en fortyndet saltsyreopløsning. Efter afkøling gjordes det hele 25 basisk med ammoniumhydroxid og ekstraheredes med trichlormethan. Eks-traten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 91 dele (81%) (4-fluorphenyl)-[4-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-methanon, smp. 147,6°C (mellemprodukt 13).

30 Ved at anvende samme Grignard-fremgangsmåde fremstilledes også: (4-fluorphenyl)-[4-methyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylJmethanon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 14).

Eksempel 8 35 Til en omrørt blanding af 79 dele (4-fluorphenyl)-[4-phenyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methanon og 630 dele methylbenzen sattes dråbevis 32 dele ethylcarbonchloridat ved stuetemperatur. Da tilsætningen var tilendebragt, fortsattes omrøring i 5 timer ved tilbagesva- 34

DK 160314 B

lingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og (chlormethyl)-benzenen destilleredes i vakuum (pumpe). Den olieagtige remanens rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elue-5 ringsmiddel. De rene fraktioner krystalliseredes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og en ringe mængde petroleumether til dannelse af 35,5 dele ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-phenyl-1-piperidincarboxylat, smp.

91,7°C (mellemprodukt 15).

På lignende måde fremstilledes også: 10 Ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-l-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 16).

Eksempel 9

En blanding af 14 dele ethyl-4-(4-fl uorbenzoyl-4-phenyl-1-pi -15 peridincarboxylat og 150 dele af en brombrintesyreopløsning 48% i vand omrørtes og til bagesval edes i 30 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes med 100 dele vand, og det hele omrørtes, medens blandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur. Det bundfældede produkt frafil-treredes (filtrat I blev sat til side), vaskedes med methyl benzen og 20 omrørtes i 2-propanon. Det frafiltreredes igen (filtrat II blev sat til side) og tørredes til dannelse af en første fraktion på 4,3 dele (4-fluorphenyl)(4-phenyl-4-piperidinyl)methanon,hydrobromid,hemihydrat. Filtraterne I og II inddampedes, og den faste remanens omrørtes i 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes til dannelse af 25 en anden fraktion på 6,2 dele (4-fluorphenyl)(4-phenyl-4-piperidinyl)-methanon,hydrobromid,hemihydrat, smp. 173,4°C. Totaludbytte: 73% (mellemprodukt 17).

På lignende måde fremstilledes også: (4-fluorphenyl)(4-methyl-4-piperidinyl)methanon,hydrobromid 30 (mellemprodukt 18).

Eksempel 10

Til en omrørt blanding af 100 dele pyridin, 53 dele 5-fluor-lH-indol og 270 dele benzen sattes dråbevis 57 dele benzoylchlorid. Da 35 tilsætningen var tilendebragt, fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes til en fortyndet saltsyreopløsning, og lagene separeredes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes to gange ved 35

DK 160314 B

kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes til dannelse af 80 dele l-benzoyl-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-l,4-dihydropyridin som en 5 remanens (mellemprodukt 19).

På lignende måde fremstilledes også: l-benzoyl-l,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-3-methylpyridin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 20).

10 Eksempel 11

En blanding af 65 dele l-benzoyl-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-l,4-dihydropyridin og 270 dele Ν,Ν-dimethylacetamid hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 dele pal!adium-på-trækul -katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, 15 frafi 1 treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Remanensen hældtes på vand, og produktet ekstraheredes med 4-methyl2-pentanon.

Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De 20 rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes til dannelse af 5 dele l-benzoyl-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin som remanens (mellemprodukt 21).

På lignende måde fremstilledes også: cis-l-benzoyl-4-(lH-indol-3-yl)-3-methylpiperidin, smp. 230,7°C 25 (mellemprodukt 22).

Eksempel 12

En blanding af 21 dele cis-l-benzoyl-4-(lH-indol-3-yl)-3-methyl-piperidin, 60 dele kaliumhydroxid, 385 dele 1,2-ethandiol og 80 dele 30 vand omrørtes og til bagesval edes (ca. 130°C) natten over. Efter afkøling i et stykke tid tilsattes ca. 200 dele vand, hvorefter produktet krystalliseredes. Det hele afkøledes yderligere, og det faste produkt frafil treredes, vaskedes med en masse vand og med 2,2'-oxybispropan og tørredes til dannelse af 11,2 dele (80%) cis-3-(3-methyl-4-piperidinyl)-35 IH-indo! (mellemprodukt 23).

På lignende måde fremstilledes også: 5-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indol (mellemprodukt 24).

36

DK 160314 B

B. Fremstilling af slutprodukter Eksempel 13

En blanding af 3,3 dele 6-(2-chlorethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5 -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3 dele (4-fluorphenyl)(4-piperi-dinyl)methanon,hydrochlorid, 8 dele natriumcarbonat og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 20 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen filtreredes varm over Hyflo, og filterkagen vaskedes med trichlormethan. Filtratet 10 inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 2,2,-oxybispropan til dannelse af 2 dele 6-[2-[4-(4-15 fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 165,5°C (forbindelse 1).

På lignende måde fremstilledes også: 7-[2-[4-(4-f1uorbenzoyl)-1-pi peri dinyl]ethyl]-3,4-di hydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, smp. 165,2°C (forbindelse 2), 20 og 3,4-dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, smp. 227,1°C (forbindelse 3).

Eksempel 14 25 En blanding af 3,75 dele 6-(2-chlorethyl)-3,7-dimethyl-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,6 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)-methanon,hydrochlorid, 12 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 22 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen filtreredes 30 varm over Hyflo, og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af acetonitril og 2,2'-oxybispropan til 35 dannelse af 5 dele 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 199,7°C, (forbindelse 4).

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækviva-

DK 160314B

37 lente mængder af de egnede udgangsmaterialer fremstilledes også: 6-[2-[4-(4-f1uorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thia-zolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 147,9°C, (forbindelse 5), 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyri-5 mido[2,l-b]benzothiazol-4-on, smp. 175,4°C, (forbindelse 6), 6-[2-[4-(4-f1uorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-5H--l,3,4-thiadiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 198,2°C (forbindelse 7), 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-7,8-di hydro-2--methyl-4H,6H-cyclopenta[4,5]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-on, smp.

10 183,8-195,8°C, (forbindelse 8), 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrochlorid, smp. 177,1°C, (forbindelse 9), og 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-4-phenyl-1-pi peridinyl]ethyl]-7-methyl-15 -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 161,1°C, (forbindelse 10).

Eksempel 15

En blanding af 3,75 dele 6-(2-chlorethyl)-3,7-dimethyl-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3 dele 3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 20 10 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl--2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 20 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen filtreredes varm over Hyflo, og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol 25 (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsam-ledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethanol til dannelse af 3,25 dele 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperi-dinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 274,7°C (forbindelse 11).

30 Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 6-[2-[4-(IH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 218,5°C, (forbindelse 12), 3-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyri-35 mido[2,l-b]benzothiazol-4-on, smp. 274,9°C, (forbindelse 13), 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-pi peridinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-5H--l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 260,1°C, (forbindelse 14), 38

DK 160314 B

2,3-dihydro-6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-me-thyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 238,2-241,7°C, (dek.) (forbindelse 15), 2-methyl-3-[2-[4-(2-methyl-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-5 -4H-pyriniido[2,l-b]benzothiazol-4-on, smp. 270,7°C, (forbindelse 16), 7,8-dihydro-3-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2-me-thyl-4H,6H-cyclopenta[4,5]thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-4-on, smp.

242,9°C, (forbindelse 17), 10 3,7-dimethyl-6-[2-[4-(2-methyl-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]- ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 187,9-188,7°C, (forbindelse 18), 7-methyl-6-[2-[4-(2-methyl-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 170,7°C, (forbindelse 15 19), 6-[2-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dime-thyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 270,6°C, (forbindelse 20), 6-[2-[4-(5-chlor-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-20 -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 224,6°C, (forbindelse 21), 6-[2-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 244,2°C, (forbindelse 22), og cis-2,3-dihydro-6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-3-methyl-1-piperidinyl]-25 ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 234,0°C, (forbindelse 23).

Eksempel 16

En blanding af 5,85 dele 6-(2-bromethyl)-2,3,7-trimethyl-5H-30 -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrobromid, 4 dele (4-fluor-phenyl)(4-piperidinyl)methanon,hydrochlorid, 10 dele natriumcarbo-nat, 3 dele natriummethoxidopløsning 30% og 240 dele 4-methyl-2--pentanon omrørtes og til bagesvaledes i 20 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen filtreredes varm over 35 Hyflo, og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmid-del. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes.

39

DK 160314 B

Remanensen krystalliseredes fra en blanding af acetonitril og 2,2'--oxybispropan (3:1 efter volumen) til dannelse af 1 del 6-[2-[4-(4--fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3,7-trimethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, smp. 159,0°C (forbindelse 24).

5 På lignende måde fremstilledes også: 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,3,7-trimethyl-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 240,2°C (forbindelse 25), 6- [2-[4-[(4-fluorphenyl)hydroxymethyl]-l-piperidinyl]ethyl]--3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 138,2°C (for- 10 bindelse 26), og 7- [2-[4-[(4-fluorphenyl) hydroxymethyl]-1-pi peridinyl]ethyl]--3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on, smp.

174,1°C (forbindelse 27).

15 Eksempel 17

En omrørt og varm suspension af 4 dele 6-[2-[4-(lH-indol-3--yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin--5-on i 80 dele ethanol gjordes sur med phosphorsyre. 60 dele vand tilsattes, og det hele kogtes. Det uopløste materiale frafiltreredes, 20 og filtratet fik lov at krystallisere. Produktet frafiltreredes og tørredes til dannelse af 4,5 dele (80%) 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-pipe-ridinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,phos-phat (2:3) monohydrat, smp. 214,4°C (forbindelse 28).

Ved anvendelse af den samme syreadditionssaltdannelsesfrem-25 gangsmåde fremstilledes også: 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,sulfat (1:1) monohydrat, smp. 244,3°C (forbindelse 29), 6-[2-[4-(IH-indo!-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-30 -thi azolo[3,2-a]pyrimidi n-5-on,2-hydroxy-1,2,3-propantri carboxyl at (2:1) monohydrat, smp. 190,5°C (forbindelse 30), (+)-6-[2-[4-(lH-i ndol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutan-dioat (2:1) monohydrat, smp. 177,8°C (forbindelse 31), og 35 6-[2-[4-(IH-indo!-3-yl)-1-piperidinylJethyl]-3,7-dimethyl-5H- -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,(Z)-2-butandioat (1:1), smp. 150,6°C (forbindelse 32).

40

DK 160314 B

Eksempel 18

En blanding af 6,8 dele 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,15 dele a-(4-fluorphenyl)-4-piperidin-methanol, 4,8 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kali umiodid og 200 dele 4-5 methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 24 timer. Reaktions-blandingen afkøledes, vaskedes med 50 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsam-10 ledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størknede ved tritu-rering i acetonitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes to gange med acetonitril og tørredes til dannelse af 2,5 dele (42%) 6-[2-[4-[(4-fluorphenyl)hydroxymethyl]-l-piperidiny1]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 204,3°C (forbindelse 33).

15 På lignende måde fremstilledes også: ci s-6-[2-[4-(IH-i ndol-3-yl)-3-methyl-1-pi peridinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 212,8°C (forbindelse 34).

20 Eksempel 19

En blanding af 9,3 dele 6-(2-bromethyl)-3,7-dimethyl-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrobromid, 6,5 dele 4-[2-(4-fluor~ phenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]piperidin, 10,2 dele natriumcarbonat og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesvaledes natten over.

25 Reaktionsblandingen afkøledes, og vand tilsattes. Lagene separeredes.

Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet 30 afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til dannelse af 4 dele (35%) 6-[2-[4-[2-(4-f1uorpheny1)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 140°C (forbindelse 35).

35 Eksempel 20

En blanding af 8,3 dele 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidi-nyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 10 dele l^jF-tmethylidyntrisioxyntrisethan, 4 dele 4-methyl benzensvovl-

DK 160314B

41 syre og 80 dele ethanol omrørtes og til bagesval edes i 72 timer. Efter afkøling indførtes gasformig ammoniak. Det dannede bundfald frafil-treredes, og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af 5 trichlormethan og ethanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved omvendt fase-kromatografi over LiChroprep. RP 18 under anvendelse af en blanding af vand (indeholdende 0,5% ammoniumacetat) og methanol (indeholdende 0,1% N-(1-methylethyl)-2-propanamin) 10 (15:85 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2,-oxybispropan til dannelse af 0,6 dele 6-[2-[4-[diethoxy-(4-fluorphenyl)methyl]-l-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 115,6°C (forbindelse 36).

15

Claims (4)

1 R3 15 _/ t,2 A ΪΧα1*-/Λ< (I-c) pr \_/ CH-Ar O 1 OH 20 eller - 11 R3 S_N R1 / 2 i yCm-rv* ^ % \_/ XCH„-Ar 25 ά 2 i et passende carbonyl-til-hydroxyl reducerende middel, henholdsvis et passende carbonyl-til-methylen reducerende middel, eller eventuelt ketalisering af carbonyl funktionen i (I-d), eller eventuelt omdannelse 30 af en forbindelse med formlen (I-c) til en forbindelse med formlen 1 /r3 rsYY , A—NV^ ^CH-Ar (X-e) 35. i-C-R7 II o DK 160314 B ved omsætning af (I-c) med en passende lavere al kanonsyre, syrehalogenid eller anhydrid, og når Q er en gruppe med formlen (b) eventuelt omdannelse af den således opnåede forbindelse med formlen

5 R3 A-N^Aik-0\Xn u'bl 10 R11 R til en forbindelse med formlen 15 3 κ s "'r— r1 , /Rp2 nh7 f T || Li q d-a) A1H V * 8 11 — 0

20 R ved omsætning af (I-b) i et egnet oxidativt middel og efterfølgende hydrolysering af det således dannede amid 25 rsyvRl Λ* α-ν>Λαι^Οο-/λ«9 0. ii W 30 0 og, om ønsket, omdannelse af forbindelserne med formlen (I) til en tera-35 peutisk aktiv ikke-toxisk syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre, eller omvendt, omdannelse af syreadditionssaltet til den frie baseform med alkali, og/eller opspaltning i stereokemisk isomere former deraf. DK 160314 B

1 R3 L-CT^ Alk-N X (VID 35 DK 160314 B N med et isothiocyanat med formlen C-S-A-W (X) i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, og når Q er en gruppe med formlen (a) eventuelt omdannelse af den således opnåede forbindelse med formlen 5 CO^^C-Ar lI'd> o II 10 til en forbindelse med formlen

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af bicycliske pyrimidin-5-on-derivater med formlen

5. R3 . S. / R / o ί Ύ Y r-\/R ,T, A N JJ—Alk-N X (I)/ - Y \-J o 10 de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de stereokemisk isomere former deraf, hvori R1 betegner hydrogen, lavere al kyl eller Ar, 2 R betegner hydrogen, lavere al kyl eller Ar, hvor Ar betegner phenyl eller substitueret phenyl, idet substituenten bærer en amino-15 gruppe og/eller 1, 2 eller 3 halogenatomer, 3 R betegner hydrogen eller lavere al kyl, Alk betegner ethyl en, A betegner en bi valent gruppe med formlen -CHg-CH,,-, -CH,-CH9-CH9-, -C = C- eller -C N-, med carbonatomet knyt- 222 i λ 15 le

20. Rs Rb 4 5 6 tet til S-atomet, hvori R , R og R uafhængigt af hinanden er udvalgt 4 5 blandt hydrogen og lavere al kyl, og hvori R og R også kan fuldstændiggøre en mættet eller umættet 5- eller 6-ledet carbocyklisk ring, der eventuelt kan være substitueret med en lavere al kyl gruppe, og 25 Q er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen -X-Ar, hvori X er udvalgt fra gruppen bestående af ΛΗ5 /°Ί >C=0, >CH-0H, >CH2, >C , >C og >C=N-0H. noc2h5 noJ 30 eller Q er en gruppe med formlen R8 V^NH R10 35 (b) DK 160314 B hvori R8 betegner hydrogen eller lavere alkyl, og R9, R10 og R11 uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen og halogen, KENDETEGNET ved 1. omsætning af en passende reaktiv ester med formlen 5 S N / R / V Y A ^ N Alk-W (II) / 8 10 hvori W betegner en passende fraspaltelig gruppe, med en passende substitueret piperidin med formlen i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, eller 20 2) omsætning af et mellemprodukt med formlen i yf „ i <vi) A„_N eller “ 25 med et ringslutningsmiddel med formlen 30 ✓r1 f3 0=cv /““C r2 35 (v) DK 160314B henholdsvis V rZ*

5 L-g \-' Q O (VII) hvori L betegner en passende fraspaltelig gruppe, i et egnet reaktions-10 inert opløsningsmiddel, eller 3. omsætning af en 2-mercaptopyrimidinon med formlen 1 r3 HS^N\^R /2 <ix) med et reagens med formlen 20 W R* (VIII-a) eller ^CH-W (VIII-b) ^W' 1=0 25 hvori VT betegner en passende fraspaltelig gruppe, i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, eller 4. omsætning af et reagens med formlen 30

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 6-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 6-(2-chlorethyl)-3,7-dimethyl-5H- 5 thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med 3-(4-piperidinyl)-IH-indol, og, om ønsket, fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 6-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 10 deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 6-(2-chlorethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)methanon, og, om ønsket, fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 6-[2-[4-(4-15 fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 6-(2-chlorethyl)-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on med (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)-methanon, og, om ønsket, fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syre-20 additionssalt deraf. 25 30