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DE4338396A1 - N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

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Publication number
DE4338396A1
DE4338396A1 DE4338396A DE4338396A DE4338396A1 DE 4338396 A1 DE4338396 A1 DE 4338396A1 DE 4338396 A DE4338396 A DE 4338396A DE 4338396 A DE4338396 A DE 4338396A DE 4338396 A1 DE4338396 A1 DE 4338396A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
atom
amino
methyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4338396A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Rainer Munschauer
Liliane Unger
Hans-Juergen Teschendorf
Thomas Hoeger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE4338396A priority Critical patent/DE4338396A1/de
Priority to IL111375A priority patent/IL111375A/xx
Priority to HU9601245A priority patent/HUT74691A/hu
Priority to US08/640,751 priority patent/US5908844A/en
Priority to BR9408029A priority patent/BR9408029A/pt
Priority to CA002175683A priority patent/CA2175683A1/en
Priority to JP7513562A priority patent/JPH09505283A/ja
Priority to EP95900102A priority patent/EP0728136A1/de
Priority to FI961977A priority patent/FI961977A7/fi
Priority to PCT/EP1994/003583 priority patent/WO1995013279A1/de
Priority to AU81054/94A priority patent/AU681204B2/en
Publication of DE4338396A1 publication Critical patent/DE4338396A1/de
Priority to US09/241,299 priority patent/US6096755A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Azabicycloalkan- Derivate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Es ist bekannt, daß basisch substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Stickstoff-Derivate Wirkungen als Neuroleptika aufweisen (EP 196 132, EP 70 053).
Hierbei scheinen die beobachteten hohen Affinitäten zu Serotonin- Rezeptoren neben den Dopamin-Affinitäten eine besondere Rolle zu spielen.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte 3-Azabicycloalkan- Derivate der Formel I
worin
B ein 3-, 5- oder 6-Ring ist, der 1-2 Stickstoffatome und/oder 1 Sauerstoffatom und eventuell eine Doppelbindung enthalten kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogen­ atome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro­ gruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, ein oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy, Hydroxy oder Amino substituierte Phenyl­ gruppe ist,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe ist, oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine C=O- oder C=S-Gruppe bedeutet,
X und Y Kohlenstoffatome, CH-, CH₂-, NH- oder C₁-C₄-Alkyl-N- Gruppen oder Stickstoffatome bedeuten,
Z eine direkte Bindung, eine CO-Gruppe, CS-Gruppe oder eine CH- bzw. CH₂-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom gegen eine Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht sein kann, darstellt, und
A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, C₁-C₄-Alkylamino-, Di-C₁-C₄-alkylamino-, C₁-C₄-Alkylthio- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder zusammen mit dem benachbarten Kohlen­ stoffatom eine C=O-Gruppe bedeutet, oder
A eine mit Y verknüpfte C₃-C₄-Alkylengruppe bedeutet, die eine oder zwei nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann und in der eine CH- oder CH₂-Gruppe durch ein Stickstoff- oder Schwefelatom oder eine NH- oder N-CH₃-Gruppe ersetzt sein kann und wobei der Ring entweder durch ein Fluor- oder Chlor­ atom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe monosubstituiert oder im Fall eines Benzolrings dieser durch Fluor- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Monomethyl- oder Dimethylamino­ gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
und worin der Ring im rechten Teil der Formel I am Stickstoffatom Nr. 1 eine C₁-C₄-Alkyl-, Allyl- oder Benzylgruppe tragen und 1 bis 3 nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Als Substituenten R¹, R², R³ und n sind besonders folgende Bedeu­ tungen zu nennen:
R¹: Phenyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Jod, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder Amino substituiert,
R² Wasserstoff, Methyl
R³: Methyl, Hydroxy,
n: 2.
Das bicyclische Ringsystem im linken Teil der Formel I ist besonders
Das Ringsystem im rechten Teil der Formel I ist besonders
Bevorzugt sind insbesonders die Verbindungen, in denen
R¹ vorzugsweise in der p-Stellung durch Fluor und Chlor oder in der m-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl
R² Wasserstoff oder Methyl und
R³ Methyl oder Hydroxy
sind und sich das Ringsystem im rechten Teil des Moleküls von
7-Methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
7-Methyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
8-Methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on,
2,4-(1H,3H)-Chinazolindion,
2-Methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,
6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on oder
2-Methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)pyrimidinon ableitet.
Die folgenden Verbindungen sind als besonders bevorzugt zu nennen:
3-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]­ ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
5-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]­ ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
6-β-[exo-6-m-Chlor-phenyl-3-azab icyclo[3.1.0]hexan-3-yl]­ ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
3-β-[6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]-oct-6-en-3-yl]­ ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
5-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]-octan- 3 -yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
3-β-[6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]-non-6-en-3-yl]­ ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
5-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]-nonan-yl]­ ethyl-2-methylam ino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
3-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
5-β-[exo-6-m-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan-3-yl]-ethyl2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)­ pyrimidinon,
3-β-[6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-8-ox-7azabicyclo- [3.3.0]oct-6-en-3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der n, R³, X, y, z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Nu eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem 3-Aza­ bicycloalkan-Derivat der Formel III
worin B, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säure­ additionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Als nukleofuge Abgangsgruppe für Nu kommen vorzugsweise Halogen­ atome, insbesondere Brom oder Chlor, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer inerten Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, als säurebindendes Mittel in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 150°C, insbesondere von 80 bis 140°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs­ mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um­ kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Racemate lassen sich in einfacher Weise durch klassische Spaltung mit optisch aktiven Carbonsäuren, z. B. Weinsäure-Derivaten, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. niederen Alkoholen, in die Enantiomeren auftrennen.
Die freien 3-Azabicycloalkan-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer pharmakologisch verträglichen Säure überführt werden, vorzugsweise durch Ver­ setzen einer Lösung mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften auf. Sie können als Neuroleptika (insbesondere atypische), Antidepressiva, Sedativa, Hypnotika, ZNS-Protektiva oder Muskelrelaxantien Verwendung finden. Mehrere der genannten Wirkungsqualitäten können kombiniert bei einer erfindungsgemäßen Verbindung auftreten. Der pharmakologische Wirkungsnachweis erfolgt sowohl in vivo wie auch in vitro, wobei die Substanzcharakterisierung insbesondere durch die teilweise sehr hohe und selektive Affinität zu Rezeptor-Subtypen, z. B. Dopamin D₁-, D₂-, D₃-, D₄-Rezeptoren; Serotonin 1A-, 1D- und 2-Rezeptoren, Alpha 1- und 2-Rezeptoren; Histamin 1- sowie Muscarin-Rezeptoren, möglich ist.
Für die in vivo Charakterisierung wurden folgende Methoden heran­ gezogen.
a) Beeinflussung der Orientierungsmotilität
Mäuse zeigen in einer neuen Umgebung ein vermehrtes Explora­ tionsverhalten, das sich in einer gesteigerten motorischen Aktivität äußert. Diese motorische Aktivität wird in Licht­ schrankenkäfigen für die zeit von 0-30 min nach Einsetzen der Tiere (NMRI-Mäuse, weibl.) in die Käfige gemessen. ED50: Dosis, die die motorische Aktivität im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% reduziert.
b) Apomorphin-Antagonismus
Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1,21 mg/kg Apomorphin s.c. Apomorphin führt in dieser Dosis zu einer motorischen Aktivierung, die sich, wenn man die Tiere in Maschendraht­ käfigen hält, in einem permanenten Klettern äußert. Das Klettern wird mit einem Score bewertet (alle 2 min während 30 min):
0: Tier hat vier Pfoten am Boden
1: Tier hat zwei Pfoten am Draht
2: Tier hat vier Pfoten am Draht (klettert).
Durch Vorbehandlung mit Antipsychotika ist das Kletterver­ halten zu hemmen.
ED50: Dosis, die die Kletteraktivität der Tiere im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% hemmt.
c) Methamphetamin-Antagonismus
Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1 mg/kg Methamphetamin p.o. und werden nach 30 min in Lichtschrankenkäfige zur Messung der motorischen Aktivität eingesetzt (2 Tiere/Käfig, 4 Käfige/ Dosis). Die Prüfsubstanzen werden 30 min vor Methamphetamin oral gegeben. Die Aktivitätssteigerung durch Methamphetamin wird für die zeit 15 bis 60 min nach Einsetzen der Tiere in die Meßkäfige als Differenz von Methamphetaminkontrollen zu Placebokontrollen berechnet und gleich 100% gesetzt. Die ED100 ist die Dosis der Prüfsubstanz, die die Aktivitäts­ steigerung vollständig aufhebt.
d) L-5-HTP-Antagonismus
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten erhalten L-5-HTP in einer Dosis von 316 mg/kg i.p. Die Tiere entwickeln darauf ein Erregungssyndrom, von dem Symptome
- for paw treading und
- tremor
mit Hilfe eines Scores (0 = nicht vorhanden, 1 = mäßig, 2 = deutlich ausgeprägt) alle 10 min in der Zeit von 20 bis 60 min nach L-5-HTP-Gabe bewertet werden. Im Mittel wird nach L-5-HTP-Gabe ein Score von 17 erreicht. Die Prüfsubstanzen p.o. werden 60 min vor L-5-HTP gegeben. Als ED50 wird die Dosis errechnet, die im Mittel den Kontrollscore um 50% vermindert.
Die aufgeführten Methoden sind geeignet, Substanzen als Anti­ psychotika zu charakterisieren; insbesondere die Hemmung von durch Methamphetamin induzierter motorischer Stimulierung gilt als prädiktiv für eine antipsychotische Wirkung. Mit der Hemmung des L-5-HTP-Syndroms kann eine Serotonin-antagonistische Wirkung aufgezeigt werden, eine Wirkungsqualität, wie sie für die soge­ nannten atypischen Neuroleptika charakteristisch ist.
In diesen Tests zeigen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions­ salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Full­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma­ lerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II und III sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstell­ methoden aus analogen Ausgangsmaterialien synthetisieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 3-β-[exo-6-Phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0] octan- 3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion
2,5 g (12,4 mM) exo-6-Phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan in 50 ml Xylol wurden mit 3,95 g (14,9 mM) 3-β-Brom-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion sowie mit 2,0 g (14,9 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kalium­ jodid versetzt und unter gutem Rühren 6 h unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen engte man am Rotationsverdampfer ein und ver­ teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser.
Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid nach­ extrahiert und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Das Rohprodukt (7,1 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlo­ rid/Methanol 95/5). Man isolierte 2,5 g (52%) Produkt mit Schmp. 128-130°C.
Analog lassen sich herstellen:
  • 2. 3-β-[endo-6-Phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]­ octan-3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
    Schmp. 211-213°C,
  • 3. 3-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
    Zersp. 230°C (Dihydrochlorid),
  • 4. 3-β-[exo-6-p-Trifluormethyl-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7- diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-6-fluor-2,4-(1H,3H)­ chinazolindion,
  • 5. 3-β-[exo-6-m-Chlor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 6. 3-β-[exo-6-p-Methoxy-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-6-methyl-2,4-(1H,3H)-china­ zolindion.
Beispiel 7 5-β-[exo-6-Phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan- 3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon
2,5 g (12,4 mM) exo-6-Phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan in 50 ml Xylol wurden mit 3,2 g (14,9 mM) 5-β-Chlor-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon sowie mit 2,0 g (14,9 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid versetzt und unter gutem Rühren 5 h unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen engte man am Rotationsverdampfer ein und ver­ teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser.
Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid nach­ extrahiert und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Das Rohprodukt (5,4 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylen­ chlorid/Methanol 93/7). Man isolierte 1,6 g (36%) Produkt, Schmp. ab 67°C Zersetzung.
Analog lassen sich herstellen:
  • 8. 5-β-[exo-6-m-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl- 4(3H)-pyrimidinon,
  • 9. 5-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl- 4(3H)-pyrimidinon,
  • 10. 5-β-[exo-6-p-Nitro-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0] octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl- 4(3H)-pyrimidinon,
  • 11. 5-β-[exo-6-Phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]-octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)­ pyrimidinon,
  • 12. 5-β-[endo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]-octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)­ pyrimidinon,
  • 13. 3-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo [3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2-methyl-4H-pyrido[1.2-a]­ pyrimidin-4-on,
  • 14. 3-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabi­ cyclo[3.3.0] octan-3-yl]-ethyl-2,6,8-trimethyl-4H-pyrido- [1.2-a]pyrimidin-4-on,
  • 15. 6-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a]­ pyrimidin-5-on,
  • 16. 7-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-1,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2.1-b]- [1.3]thiazin-6-on,
  • 17. 3-β-[7-Phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion,
  • 18. 3-β-[7-p-Fluor-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl]­ ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 19. 5-β-[7-p-Fluor-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl]­ ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
  • 20. 3-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]­ ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 21. 3-β-[exo-6-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-ethyl- 2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 22. 3-β-[6-Diphenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-ethyl- 2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 23. 3-β-[3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)­ chinazolindion,
  • 24. 5-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]­ ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
  • 25. 6-β-[exo-6-m-Chlor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl] - ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
  • 26. 3-β-[6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en- 3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 27. 5-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan- 3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
  • 28. 3-β-[6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en- 3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 29. 5-β-[exo-6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan- 33-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
  • 30. 3-β-[6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-8-ox-7azabicyclo[3.3.0]oct- 6-en-3-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.

Claims (2)

1. N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate der Formel I worin
B ein 3-, 5- oder 6-Ring ist, der 1-2 Stickstoffatome und/oder 1 Sauerstoffatom und eventuell eine Doppel­ bindung enthalten kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₄-Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy, Hydroxy oder Amino substituierte Phenylgruppe ist,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe ist, oder zusammen mit dem benach­ barten Kohlenstoffatom eine C=O- oder C=S-Gruppe bedeutet,
X und Y Kohlenstoffatome, CH-, CH₂-, NH- oder C₁-C₄-Alkyl- N-Gruppen oder Stickstoffatome bedeuten,
Z eine direkte Bindung, eine CO-Gruppe, CS-Gruppe oder eine CH- bzw. CH₂-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom gegen eine Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht sein kann, darstellt, und
A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, C₁-C₄-Alkylamino-, Di-C₁-C₄-alkylamino-, C₁-C₄-Alkylthio- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder zusammen mit dem benach­ barten Kohlenstoffatom eine C=O-Gruppe bedeutet, oder
A eine mit Y verknüpfte C₁-C₄-Alkylengruppe bedeutet, die eine oder zwei nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann und in der eine CH- oder CH₂-Gruppe durch ein Stick­ stoff- oder Schwefelatom oder eine NH- oder N-CH₃-Gruppe ersetzt sein kann und wobei der Ring entweder durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe monosubstituiert oder im Fall eines Benzolrings dieser durch Fluor- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Monomethyl- oder Dimethylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
und worin der Ring im rechten Teil der Formel I am Stick­ stoffatom Nr. 1 eine C₁-C₄-Alkyl-, Allyl- oder Benzylgruppe tragen und 1 bis 3 nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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