[go: up one dir, main page]

NL8002610A - Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. - Google Patents

Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL8002610A
NL8002610A NL8002610A NL8002610A NL8002610A NL 8002610 A NL8002610 A NL 8002610A NL 8002610 A NL8002610 A NL 8002610A NL 8002610 A NL8002610 A NL 8002610A NL 8002610 A NL8002610 A NL 8002610A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
NL8002610A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NL8002610A publication Critical patent/NL8002610A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

•s 2 ί 1
Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
Een aspect van de uitvinding heeft betrekking op nieuwe organische verbindingen met formule 1, waarin een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met eveneens ten hoogste k koolstofatomen, 5 waarbij de hydroxyalkylgroep door alkanoyl met 2 t/m 18 koolstof- atomen geacyleerd kan zijn, een alkoxyalkylgroep met ten hoogste 6 koolstof at omen, een cydoalkylgroep met 3 t/m 6 koolstof atomen een cycloalkylalkylgroep met k t/m 7 koolstofatomen of een rest met formule 2, waarin Eg een waterstof- of halogeenatoom, een 10 alkyl- of alkoxygroep met ten hoogste k koolstofatomen weergeeft en i) X een -CH^- groep en n 0, 1, 2 of 3, ii) X de -CO- groep en n 1, 2 of 3, of iii) X de -0- groep en n 2 of 3 weergeven, R2 15 een waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethylgroep of een alkylgroep met ten hoogste k koolstof atomen, een waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen of een alkoxygroep met eveneens ten hoogste k koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een alkyl-20 of alkoxygroep met ten hoogste k koolstofatomen en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen of een alkenylgroep met 3 of k koolstofatomen voorstellen, waarbij indien R^ een waterstofatoom is, R^ eveneens een waterstofatoom voorstelt.
25 Ellfe 1-k koolstofatomen bevattende alkyl- of alkoxygroep bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen, in het bijzonder 1 of 2 koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat een hydroxyalkylgroep bij voorkeur 2 of 3 koolstofatomen heeft. De hydroxyl-groep in vrije of geacyleerde vorm bevindt zich bij voorkeur niet 8002610 2 aan het met het stikstofatoom verbonden koolstofatoom. De alkoxygroep in de alkoxyalkylgroep bevindt zich bij voorkeur op de eindstandige plaats van de alkyleenketen, die bij voorkeur 2 of 3 koolstofatomen, in het bijzonder 2 koolstofatomen, 5 bevat. Het verdient aanbeveling dat de alkoxygroep in een alkoxyalkylgroep de methoxygroep is. Een cycloalkylgroep of het cyclo-alkylgedeelte van een cycloalkylalkylgroep is geschikt een cyclopropyl- of cyclopentylgroep, in het bijzonder de cyclopropyl-groep. Het alkylgedeelte van een cycloalkylalkylgroep is geschikt 10 de methylgroep. Halogeen stelt fluor, chloor, broom of jodium voor. Geschikt is halogeer^Tluor, chloor of broom, bij voorkeur fluor of chloor, in het bijzonder chloor. De dubbele binding van de alkenylgroep bevindt zich bij voorkeur niet op de a,3-plaats.
R^ is bij voorkeur een waterstofatoom, een 15 alkyl- of cycloalkylalkylgroep of een rest met formule 2, in het bijzonder een alkylgroep. Het verdient aanbeveling dat Rg een waterstof- of halogeenatoom is. X is geschikt een -CO- groep en bij voorkeur de -Cïï^- groep. Geeft X -0- weer, dan is n bij voorkeur 3, of, indien X -CO- of -CH^- voorstelt, is n bij 20 voorkeur 1 of 3. Het verdient aanbeveling dat R^ een waterstof-of halogeenatoom of een alkoxygroep is. R^ is bij voorkeur een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep. Bij voorkeur is R^ een waterstofatoom.
Volgens de uitvinding kan men de verbindingen met 25 formule 1 bereiden door een verbinding met formule 3, waarin Rg, R^, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een metaalamine-complex, bestaande uit een metaal uit groep IVb van het Periodiek Systeem of vanadium en een verbinding met formule waarin R^ een hiervoor aangegeven 30 betekenis heeft.
Deze werkwijze kan volgens een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd. Geschikt voert men de reaktie in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld een tertiair amine, zoals triethylamine, pyridine, dimethylaniline 35 of een overmaat van een verbinding met formule U, uit. Het 8002610 3 t 4 verdient aanbeveling als metaaJ^itaan te gebruiken. Geschikt / bereidt men het metaalamineeomplex uit het metaaltetrachloride.
Als uitgangsmaterialen toe te passen verbindingen met formule 3a, waarin R^ en R^ de hiervoor aangegeven 5 betekenissen hebben, kan men bijvoorbeeld bereiden door een verbinding met formule 5, waarin R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te condenseren met 1,2-fenyleendiamine.
Verbindingen met formule 3b, waarin R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en waarin Rg' een halogeen-10 atoom, een trifluormethyl- of een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstof atomen voorstelt, kan men bijvoorbeeld bereiden door een verbinding met formule 6, waarin Rg*, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, aan een ringsluiting te onderwerpen.
Verbindingen met formule 6 kan men bereiden door 15 een verbinding met formule T, waarin Rg', R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te reduceren.
Verbindingen met formule 7 kan men bereiden door een verbinding met formule 8, waarin R^', R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te mononitreren.
20 Men kan verbindingen met formule 8 bereiden door een verbinding met formule 5 te laten reageren met een verbinding met formule 9» waarin Rg* een hiervoor aangegeven betekenis heeft.
Verbindingen met formule 3, waarin een 25 alkyl- of alkenylgroep en Rg een halogeenatoom, een trifluormethyl- of alkylgroep voorstellen en R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, kan men bijvoorbeeld bereiden door een verbinding met formule 7 te alkyleren of te alkenyleren en de verkregen ίί-alkyl- of N-alkenylderivaten te reduceren en aan een 30 ringsluiting te onderwerpen.
Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet is beschreven zijn deze materialen bekend of kunnen analoog aan bekende verbindingen worden bereid.
De verbindingen met formule 1 kunnen volgens een 35 op zichzelf bekende methode in hun zuuradditiezouten worden 8002610 1» omgezet en omgekeerd. Als zuren zijn bijvoorbeeld maleïnezuur, oxaalzuur, methaansulfonzuur, chloorvaterstofzuur en broom-waterstofzuur geschikt.
De verbindingen volgens de uitvinding met 5 formule 1 onderscheiden zich door gunstige farmakologische eigenschappen en werken in het bijzonder neuroleptisch, antidepressief en bevorderen de slaap.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen eveneens in de vorm van hun farmaceutisch ver-10 draagbare zuuradditiezouten worden toegediend, dieeen overeenkomstige mate van werkzaamheid bezitten als de vrije basen.
Toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 resp. van de zouten daarvan kan zowel oraal in de vorm van tabletten, korrels, capsules of dragees 15 als parenteraal in de vorm van injekteerbare oplossingen geschieden.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan, in een voor een dergelijke toe-20 passing geschikte toedieningsvorm te brengen en op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen.
In een groep verbindingen stelt een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met ten hoogste eveneens b koolstofatomen, 25 waarbij de hydroxyalkylgroep door een alkanoylgroep met 2 t/ml8 koolstofatomen geacyleerd kan zijn, een alkoxyalkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met U t/m 7 koolstofatomen of een rest met formule 2, waarin Rg een waterstof- of 30 halogeenatoom, een alkyl- of alkoxygroep met ten hoogste k koolstofatomen en i) X een -CH,,- groep en n 0, 1, 2 of 3, ii) X een -CO- groep en n 1, 2 of 3, of iii) X een -0- groep en n 2 of 3 weergeven, Rg een waterstof- of halogeenatoom, een trifluor-methyl- of alkylgroep met 1 t/m U koolstofatomen, R^ een 3^ waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethyl-, alkyl- of 8002610 t ? 5 alkoxygroep met 1 t/m U koolstof atomen,·" R^ een waterstofatoom, een alkyl- of alkoxygroep met 1 t/m 4 koolstofatomen en R,. een waterstofatoom of een alkyl—groep met 1 t/m k koolstofatomen voor, waarbij indien Rg een waterstofatoom is R^ eveneens een waterstof-5 atoom is.
In een andere groep verbindingen stelt R^ een waterstofatoom, een alkyl- of cycloalkylalkylgroep of een rest met formule 2, waarin Rg een waterstof- of halogeenatoom en X een -CHg- groep weergeven en Rg en R^} onafhankelijk van elkaar, 10 een waterstof- of halogeenatoom en R^ en R^, eveneens onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, of een alkylgroep voor, waarbij indien Rg een waterstofatoom is,R^ eveneens weer een waterstofatoom voorstelt. Geschikt is n =» 1.
In de hierna volgende voorbeelden zijn alle 15 in °C opgegeven temperaturen niet gecorrigeerd.
Voorbeeld I: 8-chloor-5-methyl-11-(^-methyl-piperazinyl)- pyrazino/"2,3-b7Γ1,57benzodiazepine.
Men druppelt aan een met ijs gekoelde suspensie 20 van 3,0 g 8-chloor-5-methyl-pyrazino/"“2,3-b7/'’1j57benzodiazepine- 1l(l0H)-on in 100 ml absolute tetrahydrofuran en 6,2 ml N-methyl-piperazine een oplossing van 1 ,8 g titaantetrachloride in 35 ml absolute benzeen toe. Daarna roert men dit mengsel 30 min. bij kamertemperatuur en kookt het vervolgens 2 uren onder terug-2^ vloeikoeling. Na afkoelen druppelt men nog 15 ml water toe, filtreert de suspensie en wast het verkregen residu met ethyl-acetaat. Daarna dampt men het filtraat in en behandelt het verkregen residu met ethylacetaat en ^-zoutzuur. Vervolgens maakt men de waterige fase met natriumhydroxyde alkalisch en 30 extraheert met methyleenchloride. Men dampt de organische fase droog, waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een olie verkrijgt, die men uit diisopropylether kristalliseert en herkristalliseerd een smeltpunt van 180-182°C heeft.
8002610 6
Het als uitgangsmateriaal toegepaste 8-chloor-5-methyl-pyrazino/-2,3-b7/”1,57benzodiazepine-11(10H)-on kan als volgt worden bereid: a) de methylester van 3-(^-chloorfenylamino)- 5 pyrazine-2-carbonzuur.
Men kookt een mengsel van 21.7 g van de methylester van 3-broom-pyrazine-2-carbonzuur en 25,5 g ^-chlooraniline in 150 ml ethylacetaat h dagen onder terugvloeikoeling.
Daarna wast men de oplossing achtereenvolgens met i+N-zoutzuur, 10 water en een 2N oplossing van natriumcarbonaat, droogt de organische fase boven natriumsulfaat en dampt in, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, die na herkristalliseren uit isopropanol een smeltpunt van 135-13é°C heeft.
b) de methylester van 3-(H-chloor-2-nitrofenyl- 15 amino)-pyrazine-2-carbonzuur.
Men druppelt onder roeren en bij 0°C aan een suspensie van 2,6 g van de methylester van 3-(l+-chloorfenykmino)-pyrazine-2-carbonzuur in 100 ml nitromethaan 2l+ ml (99 #) salpeterzuur toe en roert het aldus verkregen mengsel nog U5 min. bij 20 0°C. Daarna giet men de oplossing uit op ijs en extraheert met methyleenchloride. Vervolgens wast men de organische fase met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water, droogt boven natriumsulfaat en dampt in, waardoor men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 191-192°C verkrijgt.
25 c) de methylester van 3-(^-chloor-N-methyl-2- nitrofenylamino)-pyrazine-2-carbonzuur.
Men voegt aan een oplossing van 3,1 g van de methylester van 3-(^-chloor-2-nitrofenylamino)-pyrazine-2-carbon-zuur in 15 ml absolute hexamethylfosforzuurtriamide in porties 30 0,3 g natriumhydride toe. Na 1 uur roeren bij kamertenqperatuur druppelt men nog 2,8 g methyljodide toe, waarbij men de temperatuur niet boven 20°C laat stijgen. Na een uur roeren bij kamertemperatuur druppelt men nog 10 ml water toe. Vervolgens extraheert men het verkregen mengsel met ethylacetaat, wast de 35 organische fase met water, droogt boven natriumsulfaat en dampt in.
8002610
* Λ T
7
Na herkristalliseren uit ethylacetaat verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 111-112°C.
d) de methylester van 3-(2-amino-^-chloor-N-methyl-fenylamino)-pyrazine-2-carbonzuur.
5 Men hydrogeneert een mengsel van U,0 g van de methylester van 3-(^-chloor-N-methy1-2-nitrofenylamino)-pyrazine-2-carbonzuur, 200 ml ethylacetaat en I g Raney-nikkel bij kamertemperatuur onder normale druk. Daarna filtreert men de katalysator af en dampt het filtraat in, waardoor men de in de 10 titel genoemde verbinding verkrijgt. Deze wordt zonder verdere zuivering verder verwerkt, e) 8-chloor-5-methylpyrazino/,“2,3-b7/ 1,57benzo~ diazepine-11(10H)-on.
Men voegt bij 0°C aan een oplossing van 6,5 g 15 van de methylester van 3-( 2-amino-^-chloor-N-methylfenylamino )-pyrazine-2-carbonzuur in 100 ml N,N-dimethylformamide 5,0 g kalium tert-butylaat toe. Daarna roert men het mengsel nog 2 uren bij kamertemperatuur, giet het uit in ijswater en zuurt met ijsazijn aan tot pH waardoor de in de titel genoemde 20 verbinding neerslaat. Smeltpunt: 305-307°C (herkristalliseerd uit methanol).
Analoog aan voorbeeld I heeft men eveneens de volgende verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 bereid: 8002610 8 v e
Voor- R^ Rg Ro R^ R- smpt.1^ beeld ^_ II h Η Η Η H 221-225 hi ch2ch2 Ό Η Η Η H 175-176 IV αΗ20Η2·ζ) Η Η Η H 207-208
Cl V CH2—S3 Η Η Η H 20^-205 VI CH3 H Cl Η H 188-190 VII CH2CH2-^ H Cl Η H 166-167 VIII CH2CH2-^ H Cl Η H 1^9-150
Cl IX CH2-<1 H Cl H H 1U8 X CH3 Cl Η Η H 208-209 XI CH2CH2O C1 H H H 170-172 XII CH2 -<] Cl Η Η Η 165-167 XIII CH3 F Η H CH3 160-162 XIV H F Η H CH3 1^2-1^5* XV CH3 Cl Cl Η H 221-222 XVI ch3 F H H h 255-256 xvii ch3 H H H H 238 XVIII H Cl Η H CH3 151-153* XIX CH3 Η H CH3 H 195-197* XX CH3 Cl H CH3 H 236-237* (ontl.) XXI CH3 Cl Cl CH3 h 196-198 XXII CH3 Br Η Η H 202-203 xxiii ch2-<] f η h ch3 XXIV ch3 h ch3 h h
XXV H Cl Cl Η H
8002610 > 9 9 1) vrije base, tenzij anders aangegeven * monomaleinaat
De uitgangsmaterialen met formule 3 voor de voorbeelden X-XVI, XX-XXIII en XXV werden analoog aan voorbeeld 5 I, de stappen a) - e) bereid.
De uitgangsverbinding met formule 3 voor de voorbeelden II-V en XVII kan als volgt worden bereid:
Men suspendeerde 2,2 g van de methylester van 3-broom-pyrazine-2-carbonzuur en 2,2 g 1,2-fenyleendiamine in 10 50 ml triethylamine en kookte deze suspensie 17 uren onder terugvloeikoeling. Na afkoelen voegde men water en ethylacetaat toe, waardoor de in de titel genoemde verbinding neersloeg, smeltpunt: 298-300°C.
De uitgangsverbindingen met formule 3 voor de 15 voorbeelden VI-IX, XIX en XXIV kunnen op analoge wijze worden bereid.
8002610

Claims (6)

1. Verbindingen met formule 1, waarin een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met eveneens ten hoogste b koolstofatomen, 5 waarbij de hydroxyalkylgroep door alkanoyl met 2 t/ml8 koolstof- atomen geacyleerd kan zijn, een alkoxyalkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 6 koolstof-atomen, een cycloalkylalkylgroep met U t/m 7 koolstofatomen of een rest met formule 2, waarin Rg een waterstof- of halogeen-10 atoom, een alkyl- of alkoxygroep met ten hoogste U koolstofatomen en i) X een -CH2- groep en n 0, 1, 2 of 3, ii) X een -CO- groep en n 1, 2 of 3, of iii) X een -0- groep en n 2 of 3 weergeven,
15 Rg een waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethylgroep of een alkylgroep met ten hoogste U koolstofatomen, R^ een vaterstof-of halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylgroep met ten hoogste ^ koolstofatomen of een alkoxygroep met ten hoogste koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een alkyl- of alkoxy-20 groep met ten hoogste b koolstofatomen en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste b koolstofatomen, een alkenylgroep met 3 of ^ koolstofatomen voorstellen, waarbij indien Rg een waterstofatoom voorstelt, Rj. eveneens een waterstofatoom is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
2. Werkwijze voor het bereiden van een hetero cyclische verbinding, met het kenmerk,dat men een verbinding met formule 1, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben of een zuuradditie-zout daarvan, bereidtdoor een verbinding met formule 3, waarin 30 Rg, Rg» R^ en R,. de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een metaalaminecomplex bestaande uit een metaal uit groep IVb van het Periodiek Systeem of vanadium en een verbinding met formule U, waarin R1 een hiervoor aangegeven betekenis heeft.
3. Werkwijze voor het bereiden van een genees- 8002610 \ 9 middel, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, en/of een zuur-additiezout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
5 Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
5. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 3 of r 4ί 8002610 ί _,ζ_ ! -i^Lim - —lBi Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 80-02610 Ned. Voorgesteld door aanvrager dd. 2 JUL11980 Bladzijde 5, regel 22: "1,8 g" moet zijn: "1,8 ml". KX Schut/RR /., / r 8002610
NL8002610A 1979-05-11 1980-05-07 Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. NL8002610A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH441879 1979-05-11
CH441879A CH643263A5 (de) 1979-05-11 1979-05-11 Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8002610A true NL8002610A (nl) 1980-11-13

Family

ID=4275759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8002610A NL8002610A (nl) 1979-05-11 1980-05-07 Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4337198A (nl)
JP (1) JPS55151585A (nl)
AT (1) ATA246780A (nl)
AU (1) AU539187B2 (nl)
BE (1) BE883080A (nl)
CA (1) CA1140546A (nl)
CH (1) CH643263A5 (nl)
DE (1) DE3016647A1 (nl)
DK (1) DK205580A (nl)
ES (1) ES8105730A1 (nl)
FI (1) FI66869C (nl)
FR (1) FR2456104A1 (nl)
GB (1) GB2053197B (nl)
IE (1) IE49795B1 (nl)
IL (1) IL60037A (nl)
IT (1) IT8048615A0 (nl)
NL (1) NL8002610A (nl)
NZ (1) NZ193675A (nl)
PH (1) PH15678A (nl)
PT (1) PT71209B (nl)
SE (1) SE433746B (nl)
YU (1) YU123880A (nl)
ZA (1) ZA802800B (nl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404137A (en) * 1979-10-16 1983-09-13 Lilly Industries Limited Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds
US4431589A (en) * 1980-12-11 1984-02-14 Lilly House Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
US4460508A (en) * 1981-12-07 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4459232A (en) * 1981-12-07 1984-07-10 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4507311A (en) * 1981-12-07 1985-03-26 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4460587A (en) * 1981-12-07 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4469868A (en) * 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
BE1004596A4 (fr) * 1990-09-26 1992-12-22 Therabel Res S A N V Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation.
US5393752A (en) * 1992-05-26 1995-02-28 Therabel Research S.A./N.V. Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5637584A (en) * 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458516A (en) * 1968-02-16 1969-07-29 American Cyanamid Co 11-(piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepines and analogous thiazepines
AT327200B (de) * 1972-09-06 1976-01-26 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
AU5828880A (en) 1980-11-13
IL60037A (en) 1983-05-15
SE433746B (sv) 1984-06-12
FI801444A7 (fi) 1980-11-12
SE8003485L (sv) 1980-11-12
NZ193675A (en) 1984-05-31
IL60037A0 (en) 1980-07-31
FI66869C (fi) 1984-12-10
YU123880A (en) 1983-02-28
BE883080A (fr) 1980-11-03
DE3016647A1 (de) 1980-11-20
PT71209A (fr) 1980-06-01
AU539187B2 (en) 1984-09-13
IT8048615A0 (it) 1980-05-07
IE49795B1 (en) 1985-12-11
PT71209B (fr) 1981-08-04
JPS55151585A (en) 1980-11-26
PH15678A (en) 1983-03-11
GB2053197B (en) 1983-02-23
CH643263A5 (de) 1984-05-30
US4337198A (en) 1982-06-29
ES491370A0 (es) 1981-05-16
GB2053197A (en) 1981-02-04
CA1140546A (en) 1983-02-01
FI66869B (fi) 1984-08-31
ZA802800B (en) 1981-12-30
ES8105730A1 (es) 1981-05-16
IE800968L (en) 1980-11-11
FR2456104B1 (nl) 1983-06-24
DK205580A (da) 1980-11-12
ATA246780A (de) 1987-05-15
FR2456104A1 (fr) 1980-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
US3709898A (en) Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
KR920000761B1 (ko) 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법
Chern et al. Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents
EP0706524B1 (en) Processes and intermediates for the preparation of 5- 2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
JPS61112075A (ja) チエニルピラゾロキノリン誘導体
NZ201294A (en) Imidazoquinoxaline derivatives
NL8002610A (nl) Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
US4616014A (en) Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
EA009043B1 (ru) Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
SK89693A3 (en) New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation
IE57057B1 (en) Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NO153430B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser.
CA1145332A (en) Process for the preparation of substituted tricyclic thieno compounds
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
US4977150A (en) Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
PL131762B1 (en) Process for preparing novel derivatives of benzodiazepine
US4141902A (en) 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines
CA1171083A (en) Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them
CA1310638C (en) Imidazo-benzodiazepines and their use in the treatment of memory or cerebral senescence disorders
FI82456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
GB2096143A (en) Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives
US3959282A (en) 10-Piperazino-4H-thieno[2,3-c] [1]benzazepines

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed