[go: up one dir, main page]

SK34897A3 - Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives preparation method thereof and their use as bradykinin antagonists - Google Patents

Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives preparation method thereof and their use as bradykinin antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK34897A3
SK34897A3 SK348-97A SK34897A SK34897A3 SK 34897 A3 SK34897 A3 SK 34897A3 SK 34897 A SK34897 A SK 34897A SK 34897 A3 SK34897 A3 SK 34897A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
group
defined above
Prior art date
Application number
SK348-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Adalbert Wagner
Holger Heitsch
Gerhard Nolken
Klaus Wirth
Bernward Scholkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK34897A3 publication Critical patent/SK34897A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/10—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D257/12—Six-membered rings having four nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Heterocyklické fluóralkylderiváty a fluóralkoxyderiváty, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antagonistov bradykinínu
Oblasť, techniky
Vynález sa týka heterocyklických flouralkylsubstituovaných a fluóralkoxysubstituovaných zlúčenín, ktoré vykazujú antagonistické účinky voči bradykinínu. Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy týchto zlúčenín a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Z dokumentov EP-A 622 361, US 5 212 182, US 5 216 165 a US 5 438 064 sú známe 0- a N-substituované chinolíny a ich použitie ako antagonistov receptorov bradykinínu.
Podstata vynálezu
S prekvapením sa zistilo, že zavedením fluóralkylových skupín sa získajú zlúčeniny, ktoré zreteľne vykazujú dlhšiu dobu pôsobenia.
Vynález sa týka heterocyklických fluóralkylderivátov a fluóralkoxyderivátov všeobecného vzorca I
v ktorom
a) symboly X-j_ až Χβ sú vždy atóm dusíka rovnaké alebo rozdielne a predstavujú alebo skupinu CR5,
b) symboly R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a značia
vždy
1. atóm vodíka, alebo
2 . atóm halogénu,
c) symboly R3 a R* sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú
vždy
1. atóm vodíka,
2 . atóm halogénu,
3 . alkylovú skupinu s 1 alebo až 5 atómami uhlíka,
4 . alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka
c
d) R znamená
1. atóm vodíka,
2 . atóm halogénu,
3 . alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
4 . skupinu O-R®,
5 . £ skupinu S-R ,
6 . skupinu NHR®,
7 . arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka,
8 . arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka
v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v al-
kylovej časti,
9. skupinu -C(O)-OR®, alebo
10. skupinu -C(O)-H,
pričom skupiny 3 ., 7. a 8. môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako napríklad skupinami vybranými zo súboru obsahujúceho skupiny OR®, SR®, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR® a atómami halogénov,
e) symboly R® a R® sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
3. alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo
4. arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovéj časti,
f) R znamená
1. alkylovú skupinu a 1 až 5 atómami uhlika, v ktorej sú atómy vodíka čiastočne alebo celkom nahradené atómami fluóru alebo chlóru, alebo
2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, v ktorej sú atómy vodíka čiastočne alebo celkom nahradené atómami fluóru alebo chlóru,
g) B predstavuje zvyšok kyseliny aminokarboxylovej, napríklad metionínu, alanínu, fenylalanínu, 2-chlórfenylalanínu, 3-chlórfenylalanínu, 4-chlórfenylalanínu, 2-fluórfenylalanínu, 3-f luórf enylalanínu, 4-fluórfenylalanínu, tyrozínu, O-metyltyrozínu,
- (2-tienyl)alanínu, glycínu, cyklohexylalanínu, leucínu, izoleucínu, valínu, norleucínu alebo fenylglycinu, serínu alebo cysteínu, kyseliny aminopropiónovej alebo kyseliny aminomaslovej,
h) D znamená
1. alkéndiylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,
2. alkéndiylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo
3. skupinu -(CH2)n-Yp-(CH2)m-,
i) E predstavuje
1. atóm kyslíka, alebo
2. atóm síry
j) Y zriamená
1. ' atóm kyslíka,
2. atóm síry, alebo
3. skupinu NR8,
k) l) symboly na m sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú
o vždy číslo 0 až 3, znamená číslo 1 až 3, a
m) P predstavuje číslo 0 až 1,
ako i ich fyziologicky prijateľných solí.
Alkylové a alkenylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. To isté platí pre zvyšky, ktoré sú od nich odvodené, ako sú napríklad alkoxyskupiny.
Arylová skupina so 6 až 12 atómami uhlíka je napríklad fenylová, naftylová alebo bifenylylová skupina, zvlášť fenylová skupina. To isté platí aj pre zbytky, ktoré sú od nej odvodené, ako sú napríklad arylalkylové skupiny.
Halogénom (Hal) je fluór, chlór, bróm alebo jód najmä chlór.
Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčeniny všeobecného vzorca I sa rozumejú ako ich organické tak i anorganické soli, ako sú opísané v práci Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, 17. vydanie, strana 1418 (1985)). Vzhľadom k fyzikálnej a chemickej stabilite a rozpustnosti sú v prípade kyslých skupín výhodné okrem iných sodné, draselné, vápenaté a amónne soli, v prípade bázických skupín sú výhodné okrem iného soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou alebo s kyselinami karboxylovými alebo kyselinami sulfónovými, ako napríklad kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleínovou, fumarovou, vinnou a p-toluénsulfónovou.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
a) symboly X^_ až X3 predstavujú vždy skupinu CR5,
b) . symboly RJ a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo
3. alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, a
c) R5 znamená
1. atóm vodíka,
2. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
3. skupinu 0-R6,
4. skupinu S-R6,
5. skupinu NHR6,
6. arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka,
7. arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
8. skupinu -C(O)-OR6, alebo
9. skupinu -C(O)-H.
Obzvlášť v ktorých výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I,
a) B predstavuje zvyšok leucínu, izoleucínu, valínu, alaninu, metionínu, glycínu, serínu, kyseliny aminopropiónovej alebo kyseliny aminomaslovej,
b) R znamená
1. trifluórmetylovú skupinu, alebo
2. trifluórmetoxyskupinu, a
c) o znamená číslo 1 až 2.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom majú symboly X-|_ až Xj a R3 a R4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, deprotónuje uhličitanom céznym alebo uhličitanom draselným v inertnom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamidu alebo N-metylpyrolid£nu, a pri teplote miestnosti sa podriadi reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) v ktorom majú symboly R1 a R2 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV)
I v ktorom majú symboly r\ R3, R3, R4, Xj_, X2' a ^3 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pomocou halogenidov prechodového kovu, výhodne chloridu cínatého alebo chloridu železitého, redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca V
v ktorom majú symboly R1, R2, r\ R, X^, X2 a X 3 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
c) zlúčenina všeobecného vzorca V sa podrobí reakcii s aktivovaným, vhodne chráneným derivátom kyseliny aminokarboxylovej B (B-Prot), výhodne chloridom ftaloylovou skupinou chráneného derivátu kyseliny aminokarboxylove j B, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N-metylpyrolidón (NMP) , prípadne pridaním dimetylaminopyridínu (DMAP), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI
v ktorom majú symboly B, R1, R2, R3, R4,
Xlz X2, a X2 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, a Prot predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, ako sú opísané v práci T. W. Greene Protective Groups in organic Synthesis, vydavateľ John Wiley, 2. vydanie, 1991, napríklad ftaloylovú, benzylovú alebo parametoxybenzylovú skupinu,
d) ' na zlúčeninu všeobecného vzorca VI sa pôsobí hydridom alkalického kovu, uhličitanom alkalického kovu alebo alkoxidom v inertnom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamidu (DMF) alebo N-metylpyrolidónu (NMP) a potom sa podrobí reakcii zo zlúčeninou všeobecného vzorca R^X, v ktorom má symbol R® význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca I a X predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, mezylátovú
skupinu alebo tozylátovú s kupinu, čím sa získa zlúčenina
všeobecného vzorca VII
4 R r3 /
k F ’X.
i 11 /A N
1 0. R ’ (VII)
(í U S'-*'
t N-B-Prot
i5
v ktorom majú symboly B, R1, R2, R3, R4, R6, X1; X2, a X^ výz-
namy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, a Prot
má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca VI,
e) na odstránenie chrániacej skupiny (Prot) zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa v prípade, že ide o ftaloylovú skupinu, táto zlúčenina výhodne podrobí reakcii s hydrazínom v alkoholoch ako rozpúšťadlách pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, výhodne pri teplote miestnosti, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII
(VIII) v ktorom majú symboly B, r\ R^, R^, R^, R®, X^, X2, a X3 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, a Prot má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca VI, f-j_) zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa podrobí reakcii s aktivovaným derivátom kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca IX
(IX) v ktorom majú symboly R^, o a D významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, výhodne s jej chloridom, alebo kyselinou karboxylovou všeobecného vzorca IX, aktivovanou pomocou reakčných činidiel, ktoré sa používajú pri syntéze peptidov, alebo sa f2) zlúčenina všeobecného vzorca VIII podrobí reakcii s amínom alebo alkoholom všeobecného vzorca X
D—Z (X) v ktorom majú symboly R7, o a D významy definované vyššie a Z predstavuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu, pričom sa však najskôr zlúčenina všeobecného vzorca VIII alebo X nechá reagovať s dvojnásobne aktivovanou karbonylovou zlúčeninou za vzniku močovinového poprípade uretánového zoskupenia, napríklad s karbodiimidom, fosgénom alebo esterom kyseliny chlóruhličitej, výhodne fosgénom a karbonyldiimidazolom; výhodne pri teplote medzi 0° C a teplotou miestnosti v inertnom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne alebo dimetoxyetáne, alebo sa f3) zlúčenina všeobecného vzorca VIII podrobí reakcii so zodpovedajúcim izokyanátom alebo izotiokyanátom, výhodne pri teplote medzi 0° C a teplotou miestnosti, v inertnom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne alebo dimetoxyetáne, a
g) získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne pomocou známych spôsobov prevedie na jej fyziologicky prijateľnú soľ.
Premena na brómetylovú zlúčeninu sa prevádza reakciou zodpovedajúceho metylderivátu s N-brómsukcínimidom, dibrómhydantoínom alebo brómom v inertnom rozpúšťadle, výhodne brómbenzéne alebo cyklohexáne pri teplote od 60 ° C do teploty varu.
Ako reakčné činidlá možno použiť všetky možné aktivačné činidlá používané v syntéze peptidov, viď napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, zväzok 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, zvlášť však karbodiimidy, ako napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diizopropylkarbodiimid alebo N-etyl-N'- (3-dimetylaminopropyl) karbodiimid. Reakciu možno pritom vykonávať priamo pridaním derivátu kyseliny karboxylovej s aktivačným činidlom, prípadne s prísadou ako je napríklad 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) (W. Kônig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) alebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazín (HOObt) (W. Kônig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)) alebo je možné taktiež separátne vykonať predchádzajúcu aktiváciu derivátu kyseliny karboxylovej ako symetrického anhydridu alebo esteru s HOBt prípadne HOObt a roztok aktivovanej zlúčeniny pridať vo vhodnom rozpúšťadle k amínu.
Reakciu prípadne aktiváciu derivátu aminokyseliny s jedným z vyššie uvedených aktivačných činidiel možno vykonať v dimetylformamide, N-metylpyrolidóne alebo metylénchloride alebo v zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Namiesto ftaloyovej skupiny možno použiť taktiež chrániace skupiny, ktoré chránia obidva protóny aminoskupiny, napríklad 2 benzylové skupiny.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú jednotlivo alebo v kombinácii antagonistické účinky voči bradykinínu, ktoré možno testovať na rôznych modeloch (viď Handbook of Exp. Pharmacol., zväzok 25, Springer Verlag, 1970, str. 53 - 55), ako napríklad na izolovanej maternici krysy, na bedrovníku morčaťa, na jugulárnej žile králika alebo na izolovanej pulmonálnej tepne morčaťa. Účinky zlúčenín všeobecného vzorca I na bronchokonstrikciu indukovanú bradykinínom a na edém labky indukovaný karagénom možno stanoviť analogicky ako je opísané v Br. J. Pharmacol. 102, 774 - 777 (1991).
Meranie väzby na receptor bradykinínu B2 z bedrovníka morčaťa je opísané nižšie (R. B. Innis a kol., Proc. natl. Acad. Sci. USA, 17 (1981) 2630:
1. Ligand: 3H-bradykinín (od firmy NEN Du Pont)
2. Zloženie pufrov:
a) TES-pufer:
mM TES kyseliny (2-[ [tris(hydroxymetyl)metyl]amino]-1-etánsulfónovej, od firmy SIGMA, objednávkové číslo
T-4152), mM 1,10-fenantrolínu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo P-9375)
b) inkubačný pufer mM TES kyseliny (2-[[tris(hydroxymety1)metyl]-
aminol]-l-etánsulfdnovej, (od firmy SIGMA, objednávkové
číslo T-4152), 1 mM 1,10—fenantrolínu (od firmy SIGMA, objednávkové
číslo P-9375), 0,1 % hovädzieho albumínu (od firmy SIGMA, objednávkové
číslo A-7906), 140 Mg/ml bacitracínu (od firmy SIGMA, objednávkové
číslo B-0125) , mM ditiotreitolu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo
D-0632) , μΜ captoprilu (l-[(2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl]-L-prolínu)
Hodnoty pH obidvoch pufrov sa upravili pomocou 5M roztoku hydroxidu sodného na 6,8.
3. Príprava membrán:
Bedrovníky morčiat sa opatrným zotrením nahrubo zbavia črevného obsahu a potom sa očistia 0,9 % roztokom chloridu sodného.
Asi 2 cm dlhé kúsky bedrovníka sa uložia do ľadovo chladného TES-pufru (v množstve asi 1 g/10 ml) a homogenizujú sa v ľadovom kúpeli počas 30 sekúnd pri použití zariadenia Ultraturrax. Homogenát sa potom prefiltruje cez tri vrstvy gázy a filtrát sa centrifúguje počas 10 minút pri 50000 g.
Supernatant sa odstráni, peleta sa rehomogenizuje v rovnakom objeme TES-pufra a znovu sa centrifuguje počas 10 minút pri 50000 g. Získaná peleta sa rehomogenizuje v inkubačnom pufre (V množstve asi 1 g/5 ml) a dávkuje sa po 2 ml do kryotrubičiek, v ktorých sa zmrazí na teplotu -70° C.
Koncentrácia proteínov v hotovej suspenzii membrán sa stanoví podľa LOWRY, a robí zhruba 15 gg/lOO μΐ.
4. Väzbový test
Všetky inkubácie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti v priebehu 60 minút na mikrotitračných doskách (s 96 jamkami s objemom vždy 300 μΐ) s objemom 200 μΐ. Všetky prebiehajú v inkubačnom pufre. Do jamiek mikrotitračných dosiek sa pritom postupne pipetuje 50 μΐ rádioaktívne značeného ligandu, 50 μΐ testovaného preparátu a 100 μΐ suspenzie membrán.
a) Sýtiace experimenty (sýtenie za tepla)
Príprava roztoku 3H-bradykinínu: na sýtiace experimenty sa použijú koncentrácie 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 a 3,0 nmol/1, čo zodpovedá 0,05 až 3,0 pmol/ml. Po príprave vyhovujúcich zriedení sa použije vždy 50 μΐ na jamku.
Nešpecifická väzba: Na každú koncentráciu rádioaktívneho ligandu sa musí stanoviť nešpecifická väzba. To možno uskutočniť pridaním vysokej koncentrácie (1 -100 μπιοί) neznačeného ligandu, iných antagonistov alebo agonistov receptora bradykinínu. V tomto teste sa použije HOE 140 (10 μιηοΐ/ΐ). Za tým účelom sa 1,862 mg tejto látky rozpustí v 1 ml dimetylsulfoxide (DMSO), rozriedi sa v pomere 1 : 25 inkubačným pufrom a z tohto roztoku sa pipetuje 50 μΐ do jamiek v mikrotitračnej doske. Reakcia sa začne pridaním 100 μΐ suspenzie membrán.
b) Kompetičné experimenty (ICso)
V týchto experimentoch sa použijú pevne stanovené množstvá rádioaktívneho ligandu (0,25 až 0,3 nmol/1 3H-bradykinínu) a rôzne koncentrácie neznačených agonistov alebo antagonistov.
Vždy na 50 μΐ roztoku 3H-bradykinínu sa pridá 50 μΐ testovaného preparátu prípadne štandardov v koncentráciách 10_s až 10_1 mol/1 a reakcie sa začnú pridaním 100 μΐ suspenzie membrán. V tomto teste sa tiež uskutočňujú tri stanovenia a pre stanovenie nešpecifickej väzby sa inkubujú tri jamky s 10 μιηοΐ/l HOE 140.
Preparáty, ktorých kompetitívne schopnosti sa majú testovať, sa najskôr rozpustia na koncentráciu 1 mmol/1 v dimetylsulfoxide (DMSO) a potom sa ďalej riedia dimetylsulfoxidom. Tento roztok sa potom riedi v pomere 1 : 25 inkubačným pufrom.
Po inkubácii sa vzorky prefiltrujú v zariadení na izoláciu buniek Skatron Zellharvester cez pásky filtračného papiera Whatmann GF/B vopred navlhčenými 0,1 % polyetylénimínóm (PEI) a každá vzorka sa potom prepláchne vždy 10 ml ľadovo chladným TES-pufrom. Ešte vlhké filtre'sa položia do scintilačných trubičiek, ktoré sa naplnia 3 ml scintilátora.
Približne po 12 hodinách máčania sa vzorky krátko pretrepú a zmerajú sa prístrojom merajúcim rádioaktivitu Beta-Counter.
c) Screening
Pri primárnom screeningu sa všeobecne použijú len 1 až 2 koncentrácie testovaného preparátu (10-s a 10-s mol /1). Ak dôjde pri najvyššej koncentrácii na 50 % alebo vyššiemu vytesneniu rádioaktívne značenému ligandu, uskutoční sa úplná analýza (kompetičný experiment) s aspoň 8 koncentráciami.
4. Vyhodnotenie
Vyhodnotenie prevádzame pomocou programového paketu LIGAND (Mc Pherrson, Minson and Rodbard, predaj: Elsevier-BIOSOFT), ktorý uskutoční potrebné výpočty pre stanovenie hodnôt IC5O a K . Tento program rovnako graficky zobrazí sýtiace' prípadne vytesňovacie krivky ako i diagramy typu Scatchard-plot, Hill-plot alebo Hofstee-plot.
5. Výsledky testov
Pomocou vyššie uvedených spôsobov sa pre zlúčeniny z príkladov 1, 2, 8, 22 a 29 ako zlúčeniny reprezentatívne pre opísané fluóralkyl- a fluóralkoxysubstituované heterocyklické antagonisty bradykinínu všeobecného vzorca I stanovia nasledujúce hodnoty IC5Q a Kj_:
zlúčenina IC50 Ki
z príkladu (v nM) (v nM)
1 9,0 1,0
2 40,0 4,0
8 28,0 3,4
22 95,0 10,0
29 38,0 5,1
Stanovenie antagonistického pôsobenia na bradykinínom indukovanú kontrakciu bedrovníka morčaťa sa uskutoční podľa nasledujúceho postupu:
Morčatá s hmotnosťou približne 300 g (kmeň Morioth, samci i samice) sa usmrtia ranou do väzov a zbavia sa krvi. Zvieratám sa vypreparuje bedrovník v dĺžke asi 20 cm a prepláchne sa Tyrode-roztokom, čím sa zbaví črevného obsahu. Potom sa rozdelí na časti dlhé 1,5 cm. Tieto časti sa potom fixujú v 10 ml nádobách pre orgánový kúpeľ naplnené Tyrode-roztokom a spoja sa extenzometrickými páskami (meranie izometrickej kontrakcie) . Predpätie robí 1 g. Tyrode-roztok sa ohreje vô vodnom kúpeli na teplotu 37° C a prebublá sa tlakovým vzduchom. S pokusom sa začne po uplynutí 30 minút. Po označení biologickej nulovej línie sa na každý orgánový kúpeľ pridá bradykinín v konečnej koncentrácii 4 x 10“θ mol/1 a koncentrácia sa zaznamená. Potom sa orgánový kúpeľ preplachuje počas 3 minút Tyrode-roztokom a po kľudovej pauze v dĺžke 20 minút sa znovu pridá bradykinín. Dosiahne sa maximálna kontrakcia (kontrola). Kúpele na orgány sa opäť prepláchnu a nechá sa prebiehať kľudov-á pauza. Potom sa pridá antagonista bradykinínu (doba pôso16 benia 10 minút). Potom sa opäť pridá bradykinín a táto dosiahnutá koncentrácia sa porovná s kontrakciou dosiahnutou pri kontrolnom stanovení. Priebeh pokusu sa zaznamenáva atramentovým zapisovačom.
Zloženie Tyrode-roztoku (v mM):
chlorid sodný 137
glukóza 5,05
chlorid draselný 2,68
hydrogénuhličitan sodný 11,90
dihydrogénfosforečnan sodný 0,47
dihydrát chloridu horečnatého 0,49
dihydrát chloridu vápenatého 0,68
zosilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz)
atramentový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC bradykinín: firma Bachem
Takto vykazujú napríklad zlúčeniny z príkladu 1 a 2 nasledujúce hodnoty IC^q, stanovené pomocou vyššie uvedeného spôsobu:
zlúčenina IC50
z príkladu (v nM)
1 44,0
2 1500,0
Zreteľne predĺžená doba pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca I sa prejaví na jugulárnej žile králika, ako sa opisuje nižšie:
Porovnávajú sa zlúčeniny z príkladu 1, X a Y. Príklady X a Y sú opísané v EP-A 622 361.
príklad 1: R = 4-CF3 príklad X: R = 4-CH3 príklad Y: R = 3-OCH3
Porovnanie doby pôsobenia heterocyklických antagonistov bradykinínu in vitro na izolovanej jugulárnej žile králika:
inhibícia bradykinínovej kontrakcie v %
čas zlúčenina z zlúčenina z zlúčenina z
(v min.) > príkladu Y (105) príkladu 1 (10-5) príkladu X (10-5)
15 96 98 97
30 97 99 97
60 96 99 -
120 - 95
150 - - 87
180 84 98 74
210 59 95 58
240 31 92 30
270 3 87 -
300 - 78 -
330 - 71 -
360 - 68 -
Popis metódy:
Samci králika bieleho novozélandského plemena (chovateľ: Mollegaard, Dánsko) o hmotnosti 2,5 - 3,0 kg sa usmrtia injekciou nadmernej dávky pentobarbitálu sodného (1 ml prípravku Narcoren +0,5 ml heparínu). Obidve jugulárne žily sa vypreparujú, špirálovité sa narežú a kúsky dlhé asi 1,5 cm sa zavesia do pufrového orgánového kúpeľa (Krebs-Henseleitový pufer) s predpätím 0,5 g.
Po 30 kľudových minútach sa vyvolajú kontrakcie pridaním *7 bradykinínu v koncentrácii 10 mol, ktoré slúžia ako východiskové hodnoty. Potom sa pridajú testované látky v koncentrácii 10-5 mol. Vyznačené inhibične hodnoty sú priemernými hodnotami zo 6 meraní.
Hodnoty uvedené v čase 15 minút predstavujú inhibíciu bradykinínom indukovanej kontrakcie ešte za prítomnosti testovaných látok v premývacej kvapaline po 15-minútovej inkubácii. Potom sa bradykinínová kontrakcia ukončí premytím samotným pufrovacím roztokom. V každom ďalšom uvedenom čase sa uskutoční nová stimulácia bradykinínom (za neprítomnosti testovanej látky v premývacej kvapaline) a na ukončenie kontrakcie sa použije samotný pufrovací roztok.
Výsledky:
V porovnaní so zlúčeninami z príkladov Y a X vykazuje zlúčenina z príkladu 1 výhodnú vlastnosť, ktorou je zreteľne dlhší čas pôsobenia in vitro. Tento čas je meradlom pevnosti väzby na receptor. Zlúčeniny z príkladov Y a X nevykazujú po 4 hodinách už žiadnu inhibíciu, zatiaľ čo zlúčenina z príkladu 1 vykazuje ešte po 6 hodinách 68 % inhibičnú účinnosť.
Pre prípravu orálnej aplikačnej formy alebo formy vhodnej k aplikácii na sliznice sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na daný účel, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých spôsobov sa z nich utvoria nové aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasunovacie kapsle, vodné, alkoholické alebo olejové suspenzie alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče možno použiť napríklad arabskú gumu, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu, stearylfumarát horečnatý alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava môže pritom prebiehať takisto granuláciou za sucha alebo za mokra. Ako olejové nosiče alebo rozpúštadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej a rybí tuk.
Prípravok pre lokálnu aplikáciu môže mať formu vodného alebo olejového roztoku, lotiónu, emulzie alebo gélu, masti alebo masti na tukovej báze alebo prípadne spreja, pričom adhezia takého prípravku sa môže zlepšiť prípadným pridaním polyméru .
Na prípravu intranazálnej aplikačnej formy sa zmiešajú účinné zlúčeniny s prísadami vhodnými na tento účel, ako sú stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých spôsobov sa z nich vytvoria vhodné aplikačné formy, ako sú vodné, alkoholické alebo olejové suspenzie alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Vodné intranazálne prípravky môžu obsahovať chelatotvorné prísady, kyselinu etyléndiamín-N,N,N',N'-tetraoctovú, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo ich soli. Aplikáciu nazálnych roztokov možno uskutočňovať pomocou dávkovacieho rozprašovača alebo vo forme nosných kvapiek s obsahom činidla zvyšujúceho viskozitu, prípadne vo forme nosného gélu alebo nosného krému.
Opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmakologicky vhodné soli sú účinnými atagonistami bradykinínu. Ich terapeutické využitie preto spočíva v liečení alebo/a prevencii všetkých patologických stavov, ktoré sú sprostredkované, vyvolávané alebo podporované bradykinínom a peptidmi, ktoré sú analogické s bradykinínom. Okrem iného sem patria alergie, zápaly, autoimunitné choroby, šoky, bolesti a konkrétnejšie astma, kašeľ, bronchitída, tinitída, chronická obštruktívna choroba pľúc, pneumonitída, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, intravaskulárna koagulopatia, artritída, reuma, osteoartridíta, úsad, zápalom indukovaná resorpcia kostí, konjunktivitída, iritída, bolesti hlavy, migréna, bolesti zubov, bolesti chrbta, rakovinou spôsobené bolesti, pooperačné bolesti, poranenia (rany, popáleniny atď.), vyrážka, erytém, opuchy, ekzémy, dermatitída, pásový opar, opar, svrbenie kože, psoriáza, lišaj, zápalové choroby čriev, hepatitída, pankreatitída, gastritída, ezofagitída, alergia na stravu, vredy, syndróm dráždivého čreva, angína, mozgový edém, nízky krvný tlak, trombóza, poranenie lebky, mozgu a chrbtice, predčasný pôrod, artérioskleróza, brušná vodnatieľka pri malignóme, metastázy nádorov, mozgový edém pri nádoroch, tepelné poškodenie mozgu a vírusové choroby.
Keďže je ďalej známe, že je bradykinín spojený s uvoľňovaním mediátorov ako sú prostaglandíny, leukotriény, tachykiníny, histamín a tromboxany, možno teda zlúčeniny všeobecného vzorca I využiť tiež na liečenie alebo/a prevenciu chorôb, ktoré sú vyvolané týmito mediátormi.
Vynález sa teda taktiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I ako liečiv a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Farmaceutické prípravky obsahujú účinné množstvo účinnej látky všeobecného vzorca I, a to buď samotné alebo v kombinácii, spoločne s anorganickú alebo organickou farmaceutický použiteľnou nosnou látkou.
Aplikáciu možno uskutočniť enterálne, parenterálne - ako napríklad subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne - sublingválne, epikutánne, nazálne, rektálne, intravaginálne, intrabukálne alebo inhalačné. Dávkovanie účinnej látky závisí na druhu teplokrvného živočícha, telesnej hmotnosti, veku a na spôsobe aplikácie.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa pripravia známymi rozpúšťacími, zmiešavacími, granulačnými spôsobmi alebo spôsobmi vytvárania dražé.
Na inhalačné podanie možno využiť rozprašovače alebo balenie s tlakovým plynom, pri použití inertných nosných plynov.
Na intravenóznu, subkutánnu, epikutánnu alebo intradermálnu aplikáciu sa účinné zlúčeniny alebo ich fyziologicky prijateľné soli, prípadne spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad činidlami upravujúcimi izotonicitu alebo hodnotu pH, ako i solubilizačnými činidlami, emulgátormi alebo inými pomocnými látkami, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie.
Pokiaľ sú polčasy opísaných liečiv v telesných tekutinách nedostatočné, je účelné použiť injikovatelné prípravky s retardovaným účinkom.
Ako také liekové formy možno použiť napríklad olejové kryštálové suspenzie, mikrokapsule, tyčinky alebo implantáty, pričom implantáty môžu byť utvorené z polymérov, ktoré sa znášajú s tkanivami, hlavne biologicky odbúretelných polymérov, napríklad na báze kompolymérov kyseliny polymliečnej a kyseliny polyglykolovej alebo na báze ľudského albumínu.
Vhodný rozsah dávok na miestne a inhalačné aplikačné formy predstavujú roztoky s koncentráciou účinnej látky 0,01 až 5 mg/l, v prípade systémových amplikačných foriem sú vhodné dávky 0,01 - 10 mg/kg.
Všeobecne možno aplikovať množstvo medzi 0,1 mg až 1000 mg, vztiahnuté na liečeného jedinca.
Vynález ilustrujú naledujúce príklady, v ktorých sa používajú tieto skratky:
AIBN: a, oď-azobisizobutyronitril,
DEI: ionizácia desorpčným nárazom elektrónov electron impact), (desorption
DCI: desorpčná chemická ionizácia,
FAB: ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami bombardment), (fast atóm
DME: dimetoxyetán,
DMF: dimety1f ormamid,
DMAP: dimetylaminopyridín
NMP: N-metylpyrolidón,
n-H: n-heptán,
ESI: elektrosprejová ionizácia
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
8-[3-(N-(4-transtrifluórmetylcinamoylglycyl)-N-metylanino)-2,6-dichlórbenzyloxy]-2-metylchinolín
a) 2,6-dichlór-3-nitrobenzylbromid)
Ku 100 g (0,48 mol) 2,6-dichlór-3-nitrotoluénu v 400 ml chlórbenzénu sa pri teplote 150° C pridá po častiach zmes 70 g (0,24 mol) dibrómhydantoínu a 5 g α,α'-azobisizobutyronitrilu (AIBN). Po uplynutí 1 hodiny sa k zmesi pridá ďalších 35 g (0,12 mol) dibrómhydantoínu a 2,5 g α,α'-azobisizobutyronitrilu (AIBN). Po uplynutí ďalšej 1,5 hodiny sa zmes nechá ochladiť a pridá sa 500 ml etylacetátu. Táto zmes sa premyje vždy jedenkrát nasýteným roztokom siričitanu sodného, uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
(zmes etylacetátu a heptánu v pomere 1 : 1) : 0,7
Hmotnostná spektrometria (DEI): 283 (M*)
b) 8-(2,6-dichlór-3-nitrobenzyloxy)-2-metylchinolín
K 5 g (33,3 mmol) 8-hydroxy-2-metylchinolinu v 65 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá 10,8 g (33,3 mmol) uhličitanu cézneho. Po uplynutí 30 minút sa pridá 13 g (45,6 mmol) 2,6-dichlór-3-nitrobenzylbromidu. Po 18 hodinách sa pridá voda, vzniknutá zrazenina sa odoberie a premyje sa 50 ml etylacetátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfnej látky
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:2) : 0,3
Hmotnostná spektrometria (DEI) : 362 (M)
c) 8-(2,6-dichlór-3-aminobenzyloxy)-2-metylchinolín
Ku 4,5 g (12,4 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu lb) v 60 ml etylacetátu sa pridá 15 g (66,6 mmol) hydrátu chloridu cínatého a suspenzia sa ohreje na teplotu 70° C. Po 1 hodine sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, odparí sa vo vákuu, pridá sa 100 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného a potom sa zmes extrahuje trikrát dichlórmetánom. Zmiešaná organická fáza sa vysuší nad chloridom vápenatým a zahustí.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1) : 0,4
Hmotnostná spektrometria (FAB) : 333 (M+l)
d) 8- (2,6-dichlór-3-ftaloylglycylaminobenzyloxy) -2-metylchinolín
Ku 3,2 g (10 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu lc) a 1,2 g (10 mmol) dimetylaminopyridínu (DMAP) v 30 ml N-metylpyrolidónu a 10 ml pyridínu sa pridá 3,4 g (15 mmol) ftaloylglycylchloridu. Zmes sa ohrieva počas 1,5 hodiny na teplotu 50° C, potom sa ochladí na teplotu 0° C a pridá sa 30 ml vody. Zrazenina sa odoberie a premyje sa 100 ml etylacetátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfného prášku.
Rf (zmes etylacetáu a n-heptánu v pomere 1:1) : 0,2
Hmotnostné spektrometria (FAB) : 520 (M+l)
e) 8- [3- (N-ftaloylglycyl-N-metylamino)-2,6-dichlórbenzyloxy] -2-metylchinolín
Ku 3,7 g (7,1 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu ld) v 40 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0° C pridá nátriumhydrid (313 mg 60 % suspenzie, asi 8 mmol). Po 30 minútach sa pridá 0,5 ml (0,8 mmol) metyljodidu. Potom sa chladenie ukončí, po uplynutí 1 hodiny sa zmes znovu ochladí na teplotu 0° C a pridá sa 75 ml vody. Zlúčenina uvedená v názve sa odoberie a premyje sa 30 ml studeného metanolu.
Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1) : 0,2
Hmotnostné spektrometria (FAB) : 534 (M+l)
f) 8-[3-(N-gíycyl-N-metylamino)-2,6-dichlórbenzyloxy]-2-metylchinolín
1,5 g (2,8 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu le) a 0, 54 ml (11,2 mmol) hydrazínhydrátu v 60 ml etanolu sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí, pridá sa 40 ml dichlórmetánu, zmes sa prefiltruje a pevný zvyšok sa premyje 40 ml dichlórmetánu. Odparením dichlórmetánového roztoku sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlo žltej peny.
Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 1 : 1) : 0,25
Hmotnostné spektrometria (FAB) : 404 (M+l)
g) Chlorid trans-4-trifluórmetylškoricovej kyseliny
K 1 g (4,6 mmol) 4-trifluórmetylE-škoricovej kyseliny a 375 μΐ (4,6 mmol) pyridínu v 11 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 0° C pridá 335 μΐ (4,6 mmol) tionylchloridu. Potom sa zmes mieša počas 1 hodiny bez chladenia, znova sa ochladí na teplotu 0° C a prefiltruje sa za neprítomnosti vlhkosti. Získaných 10 ml filtrátu obsahuje zlúčeninu uvedenú v názve a použije sa po častiach v nasledujúcom reakčnom stupni.
h) 8-[3-(N-(4-transtrifluórmetylcinamoylglycyl)-N-metylamino)-2,6-dichlórbenzyloxy]-2-metylchinolín
Ku 250 mg (0,6 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu lf) v 3 mg dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá časť roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu lg) (2 ml, 1,5 ekvivalentu, 0,9 mmol) . Po 18 hodinách sa pridá 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší chloridom vápenatým a zahustí. Chromatografickým spracovaním na sillkagéle za použitia etylacetátu ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve príkladu 1 vo forme amorfného prášku.
Rf (etylacetát) : 0,4
Hmotnostná spektrometria (ESI) : 602 (M+l)
Analogickým spôsobom ako sa opisuje v príklade 1 sa získajú zlúčeniny z príkladov 2 až 13 (uvedené v tabuľkách 1 a 2) .
CF.
Tabuľka 1 príklad hmotnostná spektrometria (M+H) Rf (etylacetát)
Tabuľka 2 príklad hmotnostná spektrometria (M+H)
590
Pokračovanie tabuľky 2 príklad hmotnostná spektrometria (M+H)
576
576
Príklad 14
8- [2,6-dichlór-3- (N- (4-trifluórmetylbenzyloxykarbonylaminoacetyl·) -N-metylamino) benzyloxy] -2-metylchinolín mg (0,37 mmol) 4-trifluórmetylbenzylalkoholu, 60 mg (0,37 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu a 10 mg dimetylaminopyridínu (DMAP) sa mieša v 5 ml dichlórmetánu pri teplote mi29 estnosti počas 6 hodín. Potom sa pridá 150 mg (0,37 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu lf) a po ďalších 18 hodinách sa pridá 40 ml etylacetátu. Zmes sa jedenkrát premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.
Rf (etylacetát) -.0,5
Hmotnostná spektrometria (FAB) : 606 (M+l)
Zlúčeniny z príkladov 15 až 24 sa získajú analogicky ako sa opisuje v príklade 14 (viď tabuľka 3)
Tabuľka 3
príklad R hmotnostná spektrometria (M+l)
15 \f3 606
16 ^3 606
Pokračovanie tabuľky 3 príklad hmotnostná spektrometria (M+l)
620
620 f3c22
F3C-
620
620
620
622
Pokračovanie tabuľky 3
príklad R hmotnostné spektro-
metria (M+l)
23 F3C0- — 0 592
Príklad 25
8- [3- (N- (4-trifluórmetylfenylureidoacetyl) -N-metylamino) -2,6-dichlórbenzyloxy] -2-metylchinolín
Ku 200 mg (0,49 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu lf) v 10 ml dimetoxyetánu sa pridá 93 mg (0,49 mmol) 4-trifluórmetylfenylizokyanátu. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéle za použitia etylacetátu ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Rj (etylacetát) : 0,4
Hmotnostné spektrometria (ESI) : 591 (M+l)
Zlúčeniny z príkladov 26 až 28 sa získajú analogicky ako sa opisuje v príklade 25 (viď tabuľka 4)
Tabuľka 4
príklad R hmotnostná spektrometria (M+l)
26 p H / -N 591
cf3
27 H 1-N 610
28 'ocf3 3+/ 610
Príklad 29
8- [3- (N- (3-trifluórmetylfenyltioureidoacetyl) -N-metylamino) -2,6-dichlórbenzyloxy] -2-metylchinolín
Ku 100 mg (0,24 mmol) titulnej zlúčeniny z príkladu lf) v 4 ml dimetoxyetánu sa pri teplote miestnosti pridá 50 mg (0, 24 mmol) 3-trifluórmetylfenylizotiokyanátu. Po 2 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéle za použitia etylacetátu ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Rf (etylacetát) : 0,5
Hmotnostná spektrometria (FAB) : 607 (M+l)

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 9 v ktorom majú symboly R a R významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom majú symboly R1, R2, R2, R4, Xlŕ X2, a X3 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, pomocou halogenidu prechodového kovu redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca V (V)
v. ktorom majú symboly R1, R2, R2, R4, X-p X2 a Χβ významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I,
c) zlúčenina všeobecného vzorca V sa podrobí reakcii s aktivovaným, vhodne chráneným derivátom kyseliny aminokarboxylovej B (B-Prot), v inertnom rozpúšťadle, prípadne pridaním dimetylaminopyridínu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI v ktorom majú symboly B, R1, R2, R2, R4, X^, X2, a Χβ významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, a Prot predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny,
d) na zlúčeninu všeobecného vzorca VI sa pôsobí hydridom alkalického kovu, uhličitanom alkalického kovu alebo alkoxidom v inertnom rozpúšťadle, a potom sa podrobí reakcii zo zlúčeninou všeobecného vzorca R6X, v ktorom má symbol R6 význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca I a X predstavuje odstupujúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca
VII v ktorom majú symboly B, R1, R2, R3, R4, R6, X^, ^2' a X3 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, a Prot má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca VI,
e) na odstránenie chrániacej skupiny (Prot) zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa v prípade, že ide o ftaloylovú skupinu, táto zlúčenina výhodne podrobí reakcii s hydrazínom v alkoholoch ako rozpúšťadlách pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom majú symboly B, R1, R2, R3, R4, R6, Χχ, X2, namy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca a X2 výzI, a Prot má význam definovaný vyššie v prípade všeobecného vzorca VI, ff) zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa podrobí reakcii s aktivovaným derivátom kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca IX v prípade všeobecného vzorca I,
O
II
D-C-OH a D významy definované alebo sa (IX) vyššie f2) zlúčenina všeobecného vzorca VIII podrobí reakcii s amínom alebo alkoholom všeobecného vzorca X
7 \z v ktorom majú symboly R , p a D významy definované vyššie a Z predstavuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu, pričom sa však najskôr zlúčenina všeobecného vzorca VIII alebo X nechá reagovať s dvojnásobne aktivovanou karbonylovou zlúčeninou za vzniku močovinového poprípade uretánového zoskupenia, alebo sa.
f3) zlúčenina všeobecného vzorca VIII podrobí reakcii so zodpovedajúcim izokyanátom alebo izotiokyanátom, a
g) získaný heterocyklický fluóralkylderivát alebo fluóralkoxyderivát všeobecného vzorca I sa prípadne pomocou známych spôsobov prevedie na jeho fyziologicky prijateľnú soľ.
1) trifluórmetylovú skupinu, alebo
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka,
1) alkéndiylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,
1) alkylovú skupinu a 1 až 5 atómami uhlíka, v ktorej sú atómy vodíka čiastočne alebo celkom nahradené atómami fluóru alebo chlóru, alebo
1) atóm vodíka,
1 až 6 atómami uhlíka,
1 až 5 atómami uhlíka, s 2 až 5 atómami uhlíka,
1) atóm vodíka, alebo 2) atóm halogénu, symboly R3 vždy a R4 sú rovnaké 1) atóm vodíka, 2) atóm halogénu, 3) alkylovú skupinu s alebo 4) alkenylovú skupinu R5 znamená 1) atóm vodíka, 2) atóm halogénu, 3) alkylovú skupinu s
alebo rozdielne a značia alebo rozdielne a predstavujú
1. Heterocyklické fluóralkylderiváty a fluóralkoxyderiváty všeobecného vzorca I
R o
(I) v ktorom
a) symboly X^_ až X3 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy atóm dusíka alebo skupinu CR5,
Ί 9
b) symboly R a R sú rovnaké vždy
2 .
2) trifluórmetoxyskupinu, a
c) o znamená číslo 1 až 2.
a ostatné všeobecné symboly majú významy ako v nároku 1 alebo
2) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
2) alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo
2. Heterocyklické f luóralkylderiváty a fluóralkoxyderiváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
a) symboly X1 až X3 predstavujú vždy skupinu CR5,
b) symboly R^ a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy
2) 3) alkándiylovú skupinu s laž 5 atómami uhlíka, alebo skupinu -(CH2)n-Yp-(CH2)m-, i) E predstavuje l) atóm kyslíka, alebo 2) atóm síry j) Y znamená 1) atóm kyslíka, • 2) atóm síry, alebo 3) skupinu NR®, k) symboly na m sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vždy číslo 0 až 3, 1) o znamená číslo 1 až 3, a
m) p predstavuje číslo 0 až 1, ako i ich fyziologicky prijateľných solí.
2) alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, v ktorej sú atómy vodíka čiastočne alebo celkom nahradené atómami fluóru alebo chlóru,
g) B predstavuje zvyšok kyseliny aminokarboxylovej,
h) D znamená
2) alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
3. Heterocyklické fluóralkylderiváty a fluóralkoxyaeriváty všeobecného vzorca I·podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých
a) B predstavuje zvyšok leucínu, izoleucínu, valínu, alanínu, metionínu, glycinu, serinu, kyseliny aminopropiónovej alebo kyseliny aminomaslovej,
b) R znamená
3) 4) 5) skupinu 0-R6, skupinu S-R6, skupinu NHR6, 6) arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, 7) arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka 8) 9) v arylovéj časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)-OR6, alebo skupinu -C(O)-H. ostatné všeobecné symboly majú významy ako v nároku 1.
3) alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, a
c) r5 znamená
3) alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo
4. Spôsob prípravy heterocyklických fluóralkylderivátov a fluóralkoxyderivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3. vyznačený tým, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
OH v ktorom majú symboly až X3 a R2 a R4 významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca I, deprotónuje uhličitanom céznym alebo uhličitanom draselným, v inertnom rozpúšťadle, a pri teplote miestnosti sa podriadi reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III
-Br k
NC.
(III)
4) arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovéj časti,
f) R7 znamená
4) skupinu O-R6, 5) skupinu S-R6, 6) skupinu NHR6, 7) arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, 8) arylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v al- kýlovej časti, 9) skupinu -C(O)-OR6, alebo 10) skupinu -C(O)-H, pričom skupiny 3., 7. a 8. môžu byť prípadne
substituované jednou alebo viacerými skupinami, ako napríklad skupinami vybranými zo súboru obsahujúceho skupiny OR6, SR6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR a atómami halogénov, symboly R6 vždy a Rc sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú
5. Heterocyklické fluóralkylderiváty a fluóralkoxyderiváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3 na použitie ako liečivo.
6. Liečivo, vyznačené tým , že obsahuje aspoň jeden heterocyklický fluóralkylderivát alebo fluóralkoxyderivát všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3.
SK348-97A 1996-03-19 1997-03-17 Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives preparation method thereof and their use as bradykinin antagonists SK34897A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19610784A DE19610784A1 (de) 1996-03-19 1996-03-19 Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK34897A3 true SK34897A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=7788755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK348-97A SK34897A3 (en) 1996-03-19 1997-03-17 Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives preparation method thereof and their use as bradykinin antagonists

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5859025A (sk)
EP (1) EP0796848B1 (sk)
JP (1) JP4199315B2 (sk)
KR (1) KR970065522A (sk)
AR (1) AR006261A1 (sk)
AT (1) ATE242215T1 (sk)
AU (1) AU1628397A (sk)
BR (1) BR9701332A (sk)
CA (1) CA2199925A1 (sk)
CZ (1) CZ81097A3 (sk)
DE (2) DE19610784A1 (sk)
DK (1) DK0796848T3 (sk)
ES (1) ES2196207T3 (sk)
HR (1) HRP970155A2 (sk)
HU (1) HUP9700595A1 (sk)
ID (1) ID16274A (sk)
IL (1) IL120477A0 (sk)
NO (1) NO971238L (sk)
PL (1) PL318924A1 (sk)
PT (1) PT796848E (sk)
SI (1) SI0796848T1 (sk)
SK (1) SK34897A3 (sk)
TR (1) TR199700206A2 (sk)
ZA (1) ZA972328B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19712960A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten
PT1106614E (pt) * 1999-12-10 2004-04-30 Pfizer Compostos de 1,4-dihidropiridina substituidos com heteroarilos de 5 membros como antagonistas de bradiquinina
JP2005525398A (ja) * 2002-04-10 2005-08-25 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ブラジキニン受容体モジュレーターとして有用な新規なヘテロアリールアルキルアミド誘導体
EP1914236A1 (en) 2002-04-10 2008-04-23 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
BRPI0607404A2 (pt) 2005-03-01 2009-09-01 Wyeth Corp compostos de cinolina e seu uso como moduladores de receptor de x hepático
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
AR085073A1 (es) * 2012-01-11 2013-09-11 Richmond Sa Com Ind Y Financiera Lab Compuestos con actividad antibacteriana, un procedimiento para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden
SMT202200154T1 (it) 2017-11-24 2022-05-12 Pharvaris Netherlands B V Nuovi antagonisti del recettore della bradichinina b2
AR118982A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38707A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
JP2024528195A (ja) 2021-08-05 2024-07-26 ファルバリス ゲーエムベーハー ブラジキニンｂ２受容体拮抗薬を経口投与するための脂質ベースの組成物
EP4499038B1 (en) 2022-03-25 2025-12-03 Pharvaris GmbH Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
US20250268887A1 (en) 2022-03-25 2025-08-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
US5216165A (en) * 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
US5438064A (en) * 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
WO1996005202A1 (en) * 1994-08-17 1996-02-22 Nippon Hypox Laboratories Inc. Imidazoquinoline derivative
WO1996013485A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridopyrimidones, quinolines and fused n-heretocycles as bradykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9700595A1 (hu) 2000-08-28
HRP970155A2 (en) 1998-04-30
EP0796848A1 (de) 1997-09-24
KR970065522A (ko) 1997-10-13
CA2199925A1 (en) 1997-09-19
JPH107656A (ja) 1998-01-13
HU9700595D0 (en) 1997-05-28
US5859025A (en) 1999-01-12
TR199700206A2 (xx) 1997-10-21
CZ81097A3 (en) 1997-10-15
ATE242215T1 (de) 2003-06-15
MX9702028A (es) 1997-09-30
DE59710191D1 (de) 2003-07-10
BR9701332A (pt) 1998-08-18
PT796848E (pt) 2003-08-29
DE19610784A1 (de) 1997-09-25
SI0796848T1 (en) 2003-12-31
ES2196207T3 (es) 2003-12-16
AU1628397A (en) 1997-09-25
JP4199315B2 (ja) 2008-12-17
NO971238L (no) 1997-09-22
PL318924A1 (en) 1997-09-29
DK0796848T3 (da) 2003-09-22
ZA972328B (en) 1997-09-19
NO971238D0 (no) 1997-03-18
IL120477A0 (en) 1997-07-13
EP0796848B1 (de) 2003-06-04
AR006261A1 (es) 1999-08-11
ID16274A (id) 1997-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK34897A3 (en) Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives preparation method thereof and their use as bradykinin antagonists
EP2152692B1 (en) Compounds with anti-cancer activity
CZ91498A3 (cs) Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
US8030320B2 (en) Derivatives of 1-OXO-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and of 4-OXO-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, preparation thereof and application thereof in therapeutics
US6140341A (en) Aminoalkyl and acylaminoalkyl ethers, process for their preparation, and their use as bradykinin receptor antagonists
CZ154797A3 (en) Sulfur containing heterocyclic antagonists of bradykinin, process of their preparation and medicaments containing thereof
MXPA97002028A (es) Antagonistas de bradiquinina heterociclicos, sustituidos con fluoroalquilo y fluoroalcoxi, procedimientos para su preparacion y su utilizacion
MXPA97003724A (en) Heterociclic bradiquinin antagonists with sulfur content, procedure for preparation and emp
RU2067095C1 (ru) Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
김선미 Synthesis and Biological Evaluation of an Orally Bioavailable Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) Receptor Antagonist
MXPA97001857A (en) Aminoalquil-eteres and acilaminoalquil-eteres, procedure for its preparation and its use as antagonists of bradiquin receptors
MXPA98002372A (en) Condensed n-heterocicles, substituted with benciloxi, procedure for its preparation and its employment as antagonists of bradiquin receptors
HK1139143B (en) Compounds with anti-cancer activity