TW202345810A - 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於包含緩激肽B2受體拮抗劑之口服醫藥基質錠劑，該緩激肽B2受體拮抗劑具有根據式（1）之化學結構，或其鹽或溶劑化物，其中，R係氘或氫： 例如( S)- N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺。該基質錠劑可靠地提供緩激肽B2受體拮抗劑之延長釋放，使其等特別地適用於預防性及/或慢性治療。提供該基質錠劑之治療用途。

Description

包含緩激肽B2受體拮抗劑之固態延長釋放組成物

本發明係關於一種包含緩激肽B2受體拮抗劑之固態延長釋放組成物。

本發明係關於包含緩激肽（bradykinin，BK）B2受體拮抗劑之醫藥組成物，其具有根據式（1）的化學結構，亦關於製備此等組成物之方法，以及其等作為藥物於治療可能受益於緩激肽B2受體拮抗劑的對象之用途。

緩激肽（BK）係一種肽激素，其藉由活化內皮細胞參與發炎過程，使得血管舒張，血管滲透性提升、一氧化氮產生及花生四烯酸動員。BK亦刺激感覺神經末梢，造成燒灼感（burning dysaesthesia）。因此，發炎的經典參數（例如，發紅、發熱、腫脹及疼痛）全部可由BK形成引起。BK為激肽釋放素-激肽系統的一種短暫存在的成分。在正常生理條件下，循環BK之濃度維持在低水準，而在病理情況下可藉由稱為激肽原之循環醣蛋白前驅物之酶降解而快速增加。兩種最有效的激肽原代謝酶係胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶血漿激肽釋放素及組織激肽釋放素。此等酶的前驅物通常存在於所有組織中，且準備好藉由生理或病理生理過程活化。BK B2受體在組成上表現於大部分細胞及組織類型中，且當BK於血漿或組織中生成時，其介導BK大部分已知的作用。大量體內研究顯示，阻斷BK B2受體之劑在諸如氣喘、過敏性鼻炎、胰臟炎、骨關節炎、外傷性腦損傷、阿茲海默氏病及血管性水腫之病理狀況中提供治療益處。

先前技術中已描述數種肽及非肽拮抗劑。例如， WO  2014/159637、WO 2010/031589、WO 2008/116620、WO 2006/40004、WO  03/103671、WO 03/87090、WO 00/23439、WO 00/50418、WO 99/64039、WO 97/41104、WO  97/28153、WO 97/07115、WO 96/13485、EP 0 795 547、EP 0 796 848、EP 0 867 432及EP 1 213 289中揭示具有作為BK B2受體拮抗劑之活性的喹啉衍生物。然而，如WO 2014/159637中所揭示，此等化合物顯示出諸多不足，妨礙其等作為藥物之實用性，包含代謝穩定性低、生體可用率低、麩胱甘肽加合物之形成及生物活化（毒性）。

近期，式（1）之化合物被認為是新穎的、具有生物活性及良好耐受性之BK B2受體拮抗劑（參見例如WO 2019/101906）。雖然此等化合物表現出具吸引力的藥理特性，但其等亦表現出相當具挑戰性之物理或理化特性，包含於生理介質中的水溶性非常差。

根據式（1）之化合物亦已知於A. Lesage et al., Frontiers in Pharmacology, vol. 11, 19 June 2020, doi: 10.3389/fphar.2020.00916。該文獻描述該化合物於體外之藥理特徵，但並無揭示任何包含該化合物之具體劑型或製劑。

為於口服後提供原料藥之延長釋放，各式劑型設計及製劑技術已被提出，例如具有延長釋放包衣的錠劑或膠囊、包含具有延長釋放包衣的微粒之錠劑或膠囊，或基質錠劑。例如，延長釋放包衣可基於能夠在微粒、錠劑或膠囊上形成藥物可滲透薄膜之不溶於水的聚合物，如乙基纖維素或特定甲基丙烯酸酯共聚物。延長釋放製劑中的基質形成材料包含疏水性賦形劑，如脂類、蠟或疏水性聚合物；以及親水性、可形成凝膠之聚合物。

L.-A. Tziveleka et al., Carbohydrate Polymers, vol. 218, 29 April 2019, pages 355-370, doi: 10.1016/J.CARBPOL.2019.04.074描述於水凝膠中的石蓴多醣（一種於綠藻中發現之硫化多醣）於醫藥產品應用之用途，如基質錠劑。

為具有困難的物理及藥代動力學特性（如溶解性差）之新候選藥物開發合適的延長釋放製劑仍具有挑戰性，如今許多開發計劃仍然失敗。

因此，需要製劑設計及醫藥組成物以克服式（1）化合物之挑戰性所造成的困難，從而達到有效的口服給藥，並於人體中達到顯著的全身性暴露及生體可用率。亦需要包含式（1）化合物之製劑或醫藥組成物，以達到可靠的口服吸收程度。進一步的需要係提供包含式（1）化合物之製劑或醫藥組成物，此等製劑或醫藥組成物的性能穩定，並可藉由已建立的藥物製造技術製造。

式（1）化合物具有非常低的水溶性。這使得開發一種可產生足夠及可靠的速率及程度的生體可用率以及有效血漿濃度之口服製劑極具挑戰性。式（1）之BK B2受體拮抗劑之藥效動力學特徵使此等化合物於急性及慢性治療中皆極具吸引力，因此需要克服包含水溶性差在內之挑戰，並開發於急性及慢性治療環境中皆可行的此等藥物製劑。

本發明之目的係解決任何一個或多個此等需求。進一步之目的係為克服先前技術中緩激肽B2受體拮抗劑，例如具有根據式（1）的化學結構的化合物於口服給藥方面的不足、差距及限制。進一步之目的將於以下描述、實施例及專利申請範圍的基礎上變得明顯。

於一態樣中，本發明係關於包含緩激肽B2受體拮抗劑之口服延長釋放醫藥基質錠劑，該緩激肽B2受體拮抗劑具有根據式（1）之化學結構，或其鹽或溶劑化物： 式（1） 其中，R係氘或氫；該基質錠劑進一步之特徵係其包含至少一種親水性基質形成聚合物。如下述進一步之詳細描述，該基質錠劑係理想地經配製以提供所摻入的BK B2受體拮抗劑之延長釋放。該親水性基質形成聚合物用於嵌入活性成分及達到其延長釋放。例如，當該基質形成聚合物被壓縮成一錠劑並與水或水性介質接觸，能夠膨脹或膠凝，並接著隨時間緩慢溶蝕，以使該BK B2受體拮抗劑延長釋放。該親水性基質形成聚合物可例如選自羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）及其組合。該基質錠劑可包含進一步的賦形劑，例如一種或更多種錠劑填充劑、黏合劑、助流劑及/或潤滑劑。選擇性地，該基質錠劑可包衣，如下進一步描述。

於部分的理想實施型態中，於生理介質中具有非常差的水溶性之式（1）BK B2受體拮抗劑係以一種特別適合在與水或水性介質接觸時促進原料藥溶離的物理型態摻入，例如微粉化或已溶解的形式。於部分的進一步理想實施型態中，該基質錠劑包含一非晶型態BK B2受體拮抗劑在載體中之固體分散體，其中，該載體包含至少一種藥學上可接受的載體聚合物。該載體聚合物可例如選自HPMC、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、共聚維酮及其組合，以及其他可選擇的賦形劑。該固體分散體可由熱熔擠出製備並以研磨的擠出物形式加入該基質錠劑中。

根據進一步的實施型態，該基質錠劑係一延長釋放錠劑，如下進一步詳述之體外溶離方法所測定，該延長釋放錠劑於12至24小時之期間內釋放該BK B2受體拮抗劑。

於進一步的態樣中，本發明係關於該基質錠劑之特定治療用途。一般而言，其可被用於治療任何對緩激肽B2受體調節有反應的疾病或病症。例如，其等於治療血管性水腫（AE），包含遺傳性血管性水腫（HAE）、後天性血管性水腫（AAE）、非組織胺導性自發性血管性水腫、過敏性血管性水腫、藥物誘發性血管性水腫及原因不明的血管性水腫係有益的，尤其是AE的慢性治療，特別是遺傳性血管性水腫。HAE可為任何類型，包含第一型HAE、第二型HAE或第三型HAE，理想係第一型HAE或第二型HAE。

於第一態樣中，本發明提供一種醫藥基質錠劑，其包含一緩激肽（BK）B2受體拮抗劑，該BK B2受體拮抗劑具有根據式（1）之化學結構，或其立體異構物、鹽或溶劑化物： 式（1） 其中，R係氘或氫；及至少一種親水性基質形成聚合物。

發明人發現以基質錠劑製備此等BK B2受體拮抗劑對提供可靠及完整的藥物釋放係特別有用的，即使式（1）化合物具有不利的理化特性，例如，於水性介質中非常差的溶解度。此外，發現基質錠劑與此等原料藥高度相容，能夠以各種形態將其納入，例如非晶型態，並導致令人驚訝地穩定且穩健的產品，不僅於化學穩定性方面，於正常情況下長期儲存之生物製藥性能亦穩定。進一步非預期之優點為，摻入式（1）之BK B2受體拮抗劑的基質錠劑可被設計為長期提供此等活性成分之延長釋放，例如超過12小時或更久，甚至超過例如約18至24小時之期間，如以下詳述。此外，基質錠劑易於使用常用的製藥設備製造，因此成本適中。

如製藥學背景下的普遍理解，藥物基質錠劑係包含活性藥物成分之基質錠劑，或其安慰劑形式，並配置及加工為可接受之醫藥產品。因此，於本發明中，術語「基質錠劑」及「藥物基質錠劑」可互換使用。

如藥學領域之普遍理解，基質錠劑描述壓縮錠劑型態之口服組成物，其包含均勻分散於一種或更多種合適的賦形劑中的活性成分，該賦形劑可於壓縮後形成能夠控制活性物質釋放之基質。基質錠劑之基質可為可膠凝的。於本發明中，術語「基質」既用於錠劑製造及提供時之原始乾燥型態（亦可描述為多孔基質），亦用於此等基質錠劑與水接觸後產生之膠凝基質。

基質錠劑通常經設計以提供摻入的活性成分之延長釋放。於此情況下，此等錠劑亦可分別稱為延長釋放錠劑或延長釋放基質錠劑。如本文所用，延長釋放係被理解為於口服後，或於合適的體外模型中，活性成分的延長釋放，其特徵特別係在遠大於30分鐘之期間逐漸釋放，特別係數小時。於本發明之上下文中，延長釋放（extended-release）、緩釋（slow release）、長釋（prolonged release）及持續釋放（sustained release）為可替換使用之術語。延長釋放亦為一種修飾釋放劑型之型態，亦經常稱為控制釋放製劑。於一通常理想的實施型態中，本文揭露之基質錠劑係延長釋放基質錠劑。

於進一步的實施型態中，該基質錠劑亦被設計為單一單位劑量型態，意即該製劑之單一單位包含單劑活性成分。此與多單位設計相對，例如摻入複數個延長釋放子單元之延長釋放膠囊或錠劑，該延長釋放子單元例如為微粒，其於藥物釋放前接觸濕氣而分散。

活性成分之釋放，亦描述為藥物釋放，於口服醫藥產品之背景下，意指活性成分於溶離形態下釋放，亦即，於一水性溶離介質中溶離，例如胃液、腸液，或其替代形式，例如稀釋的鹽酸、緩衝液、模擬胃液、模擬胃液等。因此，為實用目的，口服醫藥組成物之釋放曲線亦可描述為溶離曲線，反之亦然。

關於本發明上下文中之活性成分，亦即式（1）化合物，R係選自氫及氘。於一理想實施型態中，或一類實施型態中，R係氘，如下式所示： 。

此化合物，亦可稱為( S)- N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺（CAS 2340111-58-0），或乙醯胺, N-[(1 S)-1-[3-氯-5-氟-2-[[[2-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)-8-喹啉基]氧基]甲基]苯基]乙基-1-d]-2-(二氟甲氧基)-，係根據式（1）的化合物的特別有益的實施例。應當理解，該偏好亦適用於與下文描述中揭露的所有其他可選擇的特徵或偏好的組合，無論具體提及與否。

選擇性地，於式（1）中，R可為氫，如下所述： 該化合物亦可稱為( S)- N-(1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺。

於理想實施型態中，該BK B2受體拮抗劑係根據式（1）之化合物、其鹽或溶劑化物，理想為根據式（1）之化合物或其溶劑化物。即，該式（1）化合物可以本質上非離子化之型態，或以離子化之型態存在，即鹽之型態。此外，其選擇性地可為溶劑化物之型態。例如，該化合物可為水合物，例如( S)- N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺單水合物。於一通常理想的實施型態中，式（1）化合物係非離子化的（即非鹽型態中），並由R為氘所定義。

一般而言，基質錠劑可基於各類基質形成賦形劑而製備，例如親水、惰性、脂質、生物可降解及樹脂基質。然而，如所述，根據本發明之一態樣，基質錠劑之關鍵成分除式（1）之BK B2受體拮抗劑外，係一親水性基質形成賦形劑，更精確地，係一親水性基質形成聚合物。

此等基質錠劑與例如延長釋放功能主要由延長釋放膜或包衣實現之錠劑不同。基質錠劑亦可包含一包衣，但當應用該包衣時，其通常對藥物釋放曲線影響不大。例如，所謂的非功能性包衣可應用於基質錠劑，此等包衣主要用於改善錠劑之外觀、幫助其之處理及吞嚥、掩蓋味道或降低易碎性。

於部分的理想實施型態中，本發明提供之基質錠劑係一可選地包衣之單層錠劑。單層錠劑由單層壓縮錠劑層組成，其與雙層或多層錠劑不同。單層錠劑之製造通常較具有兩層或更多層之錠劑更具成本效益。單層錠劑亦可能更小，因此相較於具有一或更多附加層之錠劑（其有時用於調整藥物釋放曲線）更容易吞嚥。發明人發現根據式（1）的化合物可非常有效地配製為單層延長釋放基質錠劑，甚至於相對長的時間內表現藥物之長釋，例如12至24小時。可選擇的包衣理想為薄膜包衣。例如，該包衣可為基於水溶性成膜聚合物的水溶性、不依賴pH值的薄膜包衣。

延長釋放基質錠劑之製備技術通常為所屬技術領域中具通常知識者所習知。根據藥物釋放之主要機制，「可溶蝕」基質錠劑可與「不可溶」基質錠劑區分，不可溶基質錠劑主要從膨脹但完整的基質中藉由擴散釋出其活性成分。實務上，據信釋放機制之組合通常係同時存在，部分藥物釋放藉由擴散發生，而其他部分的藥物由於錠劑溶蝕而釋出。如本文所用，溶蝕包含基質材料之任何逐漸損失，不論該損失藉由何種機制發生。

親水性成膜聚合物的主要功能之一為形成可嵌入活性成分並達到其延長釋放之基質。一般而言，此等親水性基質形成聚合物於壓縮成錠劑並與水或水性介質接觸時，能夠膨脹或膠凝，並接著隨時間緩慢溶蝕，例如至少數小時間。

各式親水性聚合物可用於製造能夠提供藥物延長釋放之經壓縮的多孔基質。例如，根據一實施型態，一種或更多種以下聚合賦形劑可作為親水性基質形成聚合物使用：羥丙基纖維素（HPC或羥丙基纖維素（hyprolose））、羥丙基甲基纖維素（HPMC或羥丙甲纖維素（hypromellose））、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（hypromellose acetate succinate））、海藻酸、膨潤土、卡波姆（carbomer）、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、鹿角菜膠、纖維素、共聚維酮、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、果膠、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸鉀（或鈣、或鈉）、聚維酮、西黃蓍膠或黃原膠。

於其中一個理想的實施型態中，親水性基質形成聚合物係選自羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）及其組合。於其中一個理想的實施型態中，基質錠劑中之親水性基質形成聚合物係或包含羥丙基纖維素。於一相關的實施型態中，基質錠劑包含兩種或更多種親水性基質形成聚合物之組合，理想為包含羥丙基甲基纖維素。

發明人發現此等聚合物及聚合物組合對摻入式（1）之BK B2受體拮抗劑的目的而言，為特別適合的基質形成賦形劑之一。

亦可使用不同分級的HPC及/或HPMC之組合，尤其是各種分級的HPMC之組合。例如，分別地，具有相對低羥基丙氧基含量之HPMC（例如，如多數藥典所分類之2208型HPMC；目前可用例如為「K」型Methocel™分級）可與具有中等羥基丙氧基含量及相對高甲氧基含量（如2910型HPMC；目前可用例如為「E」型Methocel™分級）之HPMC分級結合；或具有相對低黏性之HPMC（例如，如Methocel™之商業供應商所分類之E4M）與具有相對高黏性之HPMC（例如，Methocel™ K100M）結合。於本發明之上下文中，HPMC或HPC之黏度被理解為於20°C下測量2%（w/v）聚合物水溶液之典型黏度。較高黏度值與相應聚合物分級的較高分子質量於一定程度上（但不完全）相關。

於部分本發明所提供的基質錠劑的實施型態中，親水性基質形成聚合物包含或甚至由2208型羥丙基甲基纖維素與2910型羥丙基甲基纖維素之組合組成。於部分相關之實施型態中，高黏度分級之2910型羥丙基甲基纖維素與2208型羥丙基甲基纖維素組合使用。

於本發明之上下文中，應注意的是，存在一些高溶解度之HPMC分級，其具有非常低之表觀黏度，而可能無法完全具有作為基質形成聚合物的資格。如本文所用，基質形成HPMC聚合物理想為具有至少約100 cP表觀黏度之HPMC，其係根據歐洲藥典，使用2%水溶液於20°C所測定。

親水性基質形成聚合物通常以適合摻入藥物錠劑的粉末或顆粒形式提供。相對於基質錠劑之重量，基質錠劑中的親水性基質形成聚合物的量，或是若使用親水性基質形成聚合物的組合，根據本發明一態樣所提供的基質錠劑中之親水性基質形成聚合物的總量可選自，例如，自約10 wt.%至約80 wt.%的範圍。於部分的理想實施型態中，該量可分別選自約15 wt.%至約60 wt.%之範圍，或自約15 wt.%至約50 wt.%之範圍。

於進一步理想的實施型態中，親水性基質形成聚合物係HPMC，或兩種或更多種不同分級的HPMC的組合，且相對於基質錠劑之重量，基質錠劑中的HPMC總量係自約15 wt.%至約50 wt.%，特別係自約20 wt.%至約40 wt.%的範圍內，例如為約20 wt.%、25 wt.%、30 wt.%、35 wt.%或40 wt.%。發明人發現此等範圍提供藥物負載（即使活性成分以特殊形式摻入，例如已溶解的形式，例如固體分散體形式，如下文進一步詳述）與基質功能（就達成延長釋放曲線方面，即使在約12至24小時的長時間內也能提供藥物釋放）間的絕佳平衡。

於進一步的實施型態中，基質錠劑進一步包含一種或更多種賦形劑，藉由改善壓縮過程中粒子的結合行為，以強化壓縮錠劑之機械穩定性。此等賦形劑，相對於基質形成聚合物，對於基質錠劑之釋放控制性質不具有或具有很小的影響。儘管部分此等可選擇的賦形劑可能於化學上與部分的理想基質形成聚合物相關，所屬技術領域具通常知識者能理解基質錠劑中存在之賦形劑的主要功能及效果，並能知曉一特定賦形劑是否於控制基質錠劑中所摻入的活性成分的釋放扮演重要角色。例如，一些低分子量或低黏度的高水溶性HPMC分級，例如BonuCel ^®D 5 H（2%水溶液於20°C下的表觀黏度僅為4-6 cP左右），至少於少量使用時（相對於未包衣之基質重量為例如5 wt.%），被認為充當黏合劑，而非有助於由基質達成的釋放控制之基質形成劑，其等黏合劑主要增加錠劑的物理穩定性。類似地，可以使用少量的其他賦形劑，例如聚乙二醇（macrogols，亦稱為聚乙二醇（polyethylene glycols），例如聚乙二醇6000）或 HPMCAS，而不會干擾親水性基質形成賦形劑達成的藥物延長釋放曲線。

若存在，此等基質改性賦形劑或基質改性賦形劑的組合理想以相對低的濃度使用，例如，相對於基質錠劑（無包衣）的總重，分別不超過約20 wt.%， 或不超過約10 wt.%，例如約2-8 wt.%，或約5 wt.%。

根據另一理想實施型態，該基質錠劑進一步包含一錠劑填充劑。錠劑填充劑可以理解為增強粉末或顆粒混合物在錠劑壓縮方面的整體可加工性的藥物賦形劑。錠劑填充劑的功能可能包含稀釋劑或體積膨脹劑、壓縮助劑及乾燥黏合劑（通常簡稱為黏合劑）的功能。錠劑填充劑亦稱為錠劑填充劑-黏合劑。此等賦形劑可為化合物或化合物的組合。用於基質錠劑中的潛在合適錠劑填充劑包含但不限於微晶纖維素（MCC）、澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或預糊化澱粉；甘露醇、乳糖、山梨糖醇、纖維素、硫酸鈣、無水磷酸氫鈣或磷酸氫鈣二水合物等磷酸鈣；赤藻糖醇及碳酸鈣。

於一理想實施型態中，錠劑填充劑包含微晶纖維素及/或磷酸鈣，例如磷酸氫鈣二水合物。於一相關實施型態中，錠劑填充劑包含微晶纖維素與磷酸氫鈣二水合物的組合，或甚至由其組成。例如，該兩種賦形劑可以約1:1的重量比組合。據信此組合於基質錠劑中可能特別有用，因MCC不溶於水性環境，但在與水接觸時膨脹；磷酸鈣係惰性及不溶性的；且兩者的組合亦有助於在較長時間內維持基質結構。

亦發現微晶纖維素作為錠劑填充劑，有時亦稱為填充劑-黏合劑，單獨或與例如磷酸氫鈣二水合物組合，與一些理想的親水性基質形成劑（如HPMC）特別相容，因微晶纖維素不會干擾基質形成劑的藥物釋放控制功能，即使基於基質錠劑的總重，後者僅以相對少量被摻入基質錠劑中，例如約20 wt.%至40 wt.%。因此，根據另一實施型態，基質錠劑可包含約20 wt.%至40 wt.%的HPMC以及微晶纖維素與磷酸氫鈣二水合物的組合。

微晶纖維素或其一部分亦可以矽化微晶纖維素的形式摻入。若將兼作助流劑的矽化微晶纖維素用作錠劑填充劑，其可同時替代其他常用的助流劑，如膠態氧化矽，亦稱為膠態二氧化矽。此外，與非矽化微晶纖維素相比，矽化微晶纖維素可賦予優異的黏合性能。若將矽化微晶纖維素摻入基質錠劑中，基於基質錠劑的總重，其於基質錠劑中的量可以例如在約15 wt.%至約25 wt.%的範圍內，基於基質錠劑的總重，例如約20 wt.%至22 wt.%。基於基質錠劑的總重，基質錠劑中錠劑填充劑的量例如可在約20 wt.%至約80 wt.%的範圍內。於一個理想實施型態中，錠劑填充劑的量分別在約25 wt.%至約65 wt.%，或約30 wt.%至約50 wt.%的範圍內。此等範圍亦適用於使用一種以上填充劑的基質錠劑中錠劑填充劑的總量。

關於微晶纖維素與磷酸氫鈣二水合物的組合，微晶纖維素與磷酸氫鈣二水合物的重量比可例如在自約1:9至9:1的範圍內，或自約2:8至約8:2的範圍內。亦理想的是約4:6至6:4之間的重量比，例如約5:5。例如，相對於基質錠劑的總重，基質錠劑可包含約 20 wt.% 至 40 wt.%的HPMC及約30 wt.%至50 wt.%的微晶纖維素與磷酸氫鈣二水合物的組合，其中微晶纖維素與磷酸氫鈣二水合物間的重量比在4:6至6:4的範圍內。

根據進一步理想的實施型態，基質錠劑亦包含助流劑及/或潤滑劑。亦理想的是一相關實施型態，根據該實施型態，該基質錠劑包含一親水性基質形成聚合物、一錠劑填充劑、一助流劑及一潤滑劑。

助流劑為一種可藉由降低顆粒間摩擦及內聚力以改善粉末或顆粒流動特性的賦形劑。潛在合適的助流劑包含但不限於二氧化矽，特別係膠態二氧化矽、無水膠態氧化矽、膠溶二氧化矽、滑石、三矽酸鎂或粉狀纖維素。 於一實施型態中，助流劑係膠態二氧化矽。相對於基質錠劑的總重，助流劑可以例如約0.1 wt.%至約5 wt.%，特別係約0.1 wt.%至約3 wt.%的量存在於基質錠劑中。若基質錠劑中存在兩種或更多種助流劑，則此等量係指助流劑的總量。根據進一步理想的實施型態，基質錠劑包含約0.2 wt.％至2 wt.％的膠態二氧化矽。

於藥物錠劑壓縮方面，潤滑劑可理解為一種賦形劑，其一方面可減少粉末、顆粒或錠劑表面間的摩擦，另一方面可減少壓錠機模具壁與壓錠沖頭之間的摩擦。因此，潤滑劑減少錠劑模具及沖頭的磨損。潛在合適的潤滑劑包含但不限於硬脂酸鎂、聚氧乙烯乙二醇、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、萮樹酸鈣、蓖麻籽油、滑石、苯甲酸鈉、單脂肪酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二萮樹酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化棉籽油、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、富馬酸及硬脂酸。相對於基質錠劑的總重，潤滑劑可例如以約0.1 wt.％至約5 wt.%，特別係約自0.1 wt.%至約4 wt.%的量存在於基質錠劑中。若基質錠劑中存在兩種或更多種潤滑劑，則此等量係指潤滑劑的總量。在進一步理想的實施型態中，基質錠劑包含約0.2 wt.%至2 wt.%的潤滑劑，特別係硬脂酸鎂。

基質錠劑可包含一種或多種進一步的賦形劑，亦稱為非活性成分，例如一種或多種選自潤濕劑的賦形劑，例如介面活性劑、黏合劑、造粒劑、抗結塊劑、調味劑、甜味劑、染料、穩定劑、蠟、抗氧化劑、防腐劑及pH值調節劑。

如所述，活性成分，即根據式（1）的BK B2受體拮抗劑，可以原樣摻入基質錠劑中，例如以粉末的形式提供，並與通常以粉末或顆粒形式提供的非活性成分混合，以形成可壓製成錠劑的粉末或顆粒混合物。或者，可將活性成分以特別適合在與水或水性介質接觸時促進原料藥溶離的物理形式摻入，例如微粉化或溶解形式。此等配製技術有時被建議用於難溶性活性成分的口服速釋組成物，但正如發明人所發現的，其等對於式（1）化合物的延長釋放基質錠劑亦具有令人驚訝的益處，因基質錠劑的設計達成整體活性成分的延長釋放，而微粉化或溶解形式確保活性成分可靠地且完全地釋放，並對於如pH值、食物及胃運動等因素僅有很小或相對適中的影響。

因此，於一理想實施型態中，根據式（1）的BK B2受體拮抗劑以微粉化形式摻入基質錠劑中。微粉化通常係指將平均粒徑減小到微米範圍，即使該範圍沒有精確的、普遍接受的上限及下限。於本發明的上下文中，微粉化形式應理解為具有於約0.1 μm至約50 μm範圍內的平均粒徑（D50）的粉末形式。於一些進一步理想的實施型態中，將BK B2受體拮抗劑作為平均粒徑 （D50）分別於約0.2 μm至約40 μm、自約0.5 μm至約10 μm範圍內的粉末摻入基質錠劑中。特別理想係藉由雷射繞射測量的自約1 μm至約10 μm範圍內的D50值。

於又一理想實施型態中，粒徑分佈窄，僅有小部分顆粒顯著小於或大於D50值。於一實施型態中，微粉化BK B2受體拮抗劑的D90值與D10值之比分別不高於約15，或不高於約10。如此小的D90值與D10值之比似乎有利於活性劑在基質錠劑中的良好分佈，並有助於達成上述理想的藥物釋放特性。於進一步的實施型態中，分別地，D50在自約3 μm至約7 μm的範圍內，D90在自約6 μm至約14 μm的範圍內，而D10在自約0.5 μm至約2 μm的範圍內。如所屬技術領域據通常知識者所習知，D10及D90值係指相應的百分位值，且指明低於該等粒徑的顆粒佔所有顆粒的10%或90%。若藉由雷射繞射測量，百分比通常係體積加權百分比。

式（1）的BK B2受體拮抗劑的微粉化形式可藉由習知的微粉化技術生產。例如，用於生產微粉化活性成分的各種研磨方法係可用的並且可應用於式（1）的化合物。可選地，可使用BK B2受體拮抗劑與親水劑及可選擇的一種或多種進一步的賦形劑的共研磨。研磨或共同研磨可於常規研磨設備中進行，例如於球磨機、交叉攪拌研磨機、噴氣磨機、銷磨機、分級磨、盤磨機、研缽研磨機、轉磨機中。用於微粉化BK B2受體拮抗劑的理想研磨機係行星式研磨機及噴氣磨機。

於一理想實施型態中，式（1）的BK B2受體拮抗劑的結晶形式用於製備微粉化活性成分。特別係( S)- N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺之結晶單水合物可摻入基質錠劑中。

為避免疑義，將具有特定粒徑分佈的微粉化活性成分摻入壓製錠中也許能夠或也許不能夠回收仍具有與摻入時相同粒徑分佈的活性成分。壓錠過程可能會改變粒徑，亦可能使粒徑測量變得困難。於本發明的上下文中，摻入具有特定粒徑特徵的材料的基質錠劑應被解釋為包含自提供此等材料、與其餘成分混合並壓製成基質錠劑的過程中獲得的基質錠劑，無論在基質錠劑中是否仍可觀察到指定的特定粒徑特徵。

於一些替代但亦理想的實施型態中，BK B2受體拮抗劑以溶解形式摻入基質錠劑中。例如，可以經配製及預製顆粒的形式提供及摻入活性成分，其包含BK B2受體拮抗劑及一種或多種賦形劑。

如本文所用，溶解形式應理解為活性成分以顯著增加的溶離速率釋放到水性介質中的形式，此係由於活性成分本身的特定物理形式、一種或多種增溶賦形劑的存在，或兩者兼而有之。可用於口服藥物組成物的增溶技術通常為所屬技術領域據通常知識者所習知的，即使其等通常被建議用於速釋製劑而非延長釋放製劑，因後者基本上需要緩慢的藥物釋放，而主要並非需要加速藥物溶離。可用於實施本發明的此等實施型態的增溶技術及溶解形式的例子包含，例如但不限於，環糊精包合物、使用如酒石酸、檸檬酸或富馬酸等酸以使鹼性活性成分保持離子化及更易溶解的形式、使用如葡甲胺等鹼以使酸性活性成分保持離子化及更易溶解的形式；基於兩親性脂質的奈米顆粒或微粒、藥物與形成微膠束的介面活性劑混合物的結合、自乳化或自微乳化系統，以及固體分散體。

於其中一些系統中，原料藥以非晶形式存在，而非結晶形式。雖然由於加工性及穩定性方面的挑戰，使用非晶活性成分完全不直觀，但非晶形式能夠比具有相似粒徑的相同化合物的結晶形式溶解得更快。發明人已經發現非晶形式的BK B2受體拮抗劑確實可有利地用於基質錠劑中。因此，進一步理想的實施型態提供基質錠劑，其包含主要呈非晶形式，理想為呈非晶形式的BK B2受體拮抗劑。非晶形式係指任何非結晶形式，例如化合物分子分散的形式或其中化合物在載體中形成非結晶域的形式。為避免疑義，非晶形式的存在不排除任何結晶性的存在。例如，顆粒可包含部分非晶形式及部分結晶形式的活性成分。於一些理想的實施型態中，基質錠劑包含僅呈非晶形式的BK B2受體拮抗劑。

根據一些進一步理想的實施型態，基質錠劑包含非晶BK B2受體拮抗劑於載體中的固體分散體，其中載體包含至少一種藥學上可接受的載體聚合物。發明人已發現，式（1）的BK B2受體拮抗劑的固體分散體不僅有效地提供該藥理活性成分快速及完全釋放到生理介質中（其通常有助於設計摻入此等固體分散體的速釋組成物），其等亦能夠顯著改善式（1）化合物自延長釋放製劑中的釋放，此為完全出乎意料的。特別地，固體分散體可實現活性成分的基本完全釋放，並降低由外部因素引起的釋放速率變化，例如活性化合物自延長釋放組成物釋放到其中的液體介質的pH值及組成物，例如，不論該液體介質係水、胃液、腸液或其替代物，例如模擬胃液、禁食狀態模擬腸液（FaSSIF）或進食狀態模擬腸液（FeSSIF）。相反地，已發現當將常規的延長釋放製劑技術應用於式（1）化合物時會導致不可靠的藥物釋放、不符要求的釋放曲線及不可預測的吸收率。

於本文中，固體分散體可被理解為包含均勻分散在理想為非晶聚合物基質中的化合物（例如原料藥）的固體材料。通常而言，分散的化合物亦處於非晶狀態，即非結晶。例如，分散的化合物可為分子分散的，或者其可以非晶域的形式分散。

於通常理想的實施型態中，BK B2受體拮抗劑的非晶形式在固體分散體中在數量上佔優勢。換言之，即使一定量的結晶BK B2受體拮抗劑存在於固體分散體中，非晶形式的量也比結晶形式的量大，或甚至顯著地大。於另一通常理想的實施型態中，包含在固體分散體中的至少約90％，或甚至至少95％或至少99％的BK B2受體拮抗劑是非晶的。亦理想地，所有或基本上所有的BK B2受體拮抗劑是非晶形式。於本文中，百分比的基礎是固體分散體中BK B2受體拮抗劑的總莫耳量。

於進一步的實施型態中，固體分散體中的式（1）化合物基本上或甚至完全處於非離子狀態。此外，存在於固體分散體中的式（1）化合物通常不代表溶劑化物。然而，為避免疑義，當化合物與載體聚合物及任何其他可選擇的成分組合以形成如本文所揭示的固體分散體時，該化合物可為溶劑化物的形式。例如，化合物的水合物（例如單水合物）可選地為結晶形式，可用於製備組成物。然而，據信，在摻入固體分散體後，其不再代表結晶材料或水合物。此外，於進一步理想的實施型態之一中，式（1）的化合物是包含在固體分散體中的唯一原料藥。此為於本發明上下文中普遍適用的理想態樣。

如所述，固體分散體包含載體，該載體包含至少一種藥學上可接受的載體聚合物，而BK B2受體拮抗劑分散於其中。於本文中，載體通常係指其中分散有活性成分的賦形劑或賦形劑組合。載體可由聚合物或聚合物的組合組成。於其他情況下，載體可包含一種或多種進一步的賦形劑，例如一種或多種穩定劑、塑化劑、非聚合介面活性劑等。

載體聚合物可選自適合於口服給藥且能夠摻入固體分散體形式的BK B2受體拮抗劑的聚合物。於本文中，其中嵌入或分散活性成分以形成固體分散體的聚合物有時於本文中稱為載體聚合物，其表示其在固體分散體中的載體功能而非其化學性質。為避免疑義，可能適合於基質錠劑中用作親水性基質形成聚合物的聚合物（如HPMC）亦可能係用作固體分散體的載體聚合物的有用候選者。

載體聚合物可例如選自由親水性中性及可陰離子化聚合物所組成之群組。於本文中，親水性係指聚合物於具有胃腸pH值範圍內的pH之水性介質中（即介於pH 1至pH 8間）表現出至少一些適度的溶解度或溶脹性。中性係指聚合物的水溶液具有一種近似中性效果，至少在沒有其他溶質的情況下。理想地，中性聚合物亦為非離子聚合物。可陰離子化係指聚合物包含當溶解於水性介質中時容易去質子化的部分，除了於酸性pH值下。可陰離子化的藥學上可接受的親水聚合物有時亦用作耐胃液或腸溶聚合物。此外，聚合物可選地為非交聯聚合物。

根據進一步理想的實施型態，BK B2受體拮抗劑非晶且均勻分散於其中的藥學上可接受的聚合物係熱塑性聚合物，即在升高的溫度下變得柔韌或可模塑，並且在冷卻至例如室溫時再次變成固體的聚合物。熱塑性聚合物亦可理解為當施加熱時經歷玻璃轉化溫度（Tg），同時保持化學穩定性的聚合物。於一實施型態中，該聚合物係水溶性的（可選地依賴pH值）、中性的（例如非離子的或甚至不可離子化的）或可陰離子化的，及熱塑性的。

可選擇的具體載體聚合物包含羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚維酮（PVP）、共聚維酮（PVP/PA）、聚乙二醇（PEG）及聚環氧乙烷（PEO）。此等聚合物中的每一種皆可單獨用於形成摻入BK B2受體拮抗劑的固體分散體；或者，可使用此等聚合物中的兩種或更多種的任何組合，例如HPC與HPMC的組合、HPMC與HPMCAS的組合、PVP與PVP/PA的組合，或任何其他組合。於一些理想實施型態中，載體聚合物選自HPMC、HPMCAS、共聚維酮及其組合。

於一理想的實施型態中，包含於固體分散體中的藥學上可接受的載體聚合物為HPMCAS。HPMCAS，或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，係親水性可陰離子化聚合物的一個例子，其具有依賴於pH值的溶解度，因其於酸性pH值下不溶於水，但於中性或鹼性pH值下可溶。HPMCAS可理解為以乙酸及琥珀酸的混合物酯化的羥丙基甲基纖維素。通常，以乾基計算，HPMCAS包含約12%至約28%的甲氧基、約4%至約23%的羥丙基、約2%至約16%的乙醯基及約4%至約28%的琥珀醯基。HPMCAS係一種示例性的藥學上可接受的載體聚合物，亦為一種熱塑性聚合物，並且為親水及可陰離子化的。可以使用各種分級的HPMCAS，包含HPMCAS-LF，其特徵在於平均粒徑在約5 µm之範圍內，以及黏度在約3 mPa*s之範圍內。

發明人已發現，式（1）的BK B2受體拮抗劑不僅與HPMCAS驚人地相容，因其於原料藥與聚合物之間以各種有益的重量比形成固體分散體；亦發現相應的固體分散體在化學及物理上皆非常穩定；即顯示出很少的化學降解，並且原料藥隨著時間的推移形成晶體的傾向非常低。同樣令人驚訝的是，儘管聚合物的溶解度依賴於pH值，但具有HPMCAS與式（1）化合物的固體分散體表現出非常有益的藥物釋放曲線。

或者，固體分散體可包含共聚維酮（PVP/PA）。已發現該載體聚合物亦使摻有式（1）化合物的有利的固體分散體形成。此等固體分散體於化學及物理上亦為穩定的。其等的額外優勢之一為其等能夠達成BK B2受體拮抗劑的高負載。

共聚維酮（Copovidone），亦稱為共聚維酮（copolyvidone）、PVP/VA共聚物或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，係由莫耳比約為6:4的乙烯基吡咯烷酮及乙酸乙烯酯藉由自由基聚合獲得的。通常的分子量範圍為大約45,000至70,000。目前可用的商業共聚維酮產品的例子包含Kollidon VA 64及Luviskol VA。亦可取得具有不同平均粒徑的分級。

除了上述載體聚合物之外，固體分散體中還亦可存在一種或多種其他聚合物。此外，本文所要求保護的固體分散體亦可包含介面活性劑。於一實施型態中，介面活性劑係非離子介面活性劑，特別是選自泊洛沙姆及聚山梨醇酯所成群的非離子介面活性劑。注意到此等介面活性劑亦可被認為是聚合物；換句話說，其等亦可發揮促進與原料藥形成固體分散體的聚合物藥物載體的作用。其等亦發揮介面活性劑的作用，因其等在與水性介質（如水）接觸時增強固體分散體的潤濕。

泊洛沙姆，亦稱為聚乙二醇-丙二醇共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，係多元醇嵌段共聚物，每一者包含夾在兩個聚氧乙烯嵌段之間的聚氧丙烯嵌段。可取得具有不同分子量範圍及聚氧丙烯與聚氧乙烯嵌段之間不同分子比的各種分級，例如泊洛沙姆124、188、237、338及407。

發明人發現泊洛沙姆188特別有益。其為平均分子量在約7,680至9,510範圍內的固體材料，其中聚氧丙烯氧化物嵌段平均包含約27個重複單元且聚氧乙烯嵌段平均包含約80個重複單元。特別有利的是泊洛沙姆188與共聚維酮的組合。

聚山梨醇酯，亦稱為聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，係另一組非離子介面活性劑，可於本文揭示的固體分散體的製劑中用作賦形劑。潛在合適的聚山梨醇酯的例子包含聚山梨醇酯20、40、60、65及80，特別是聚山梨醇酯20，其亦被稱為聚氧乙烯20山梨醇單月桂酸酯，且平均分子量為1,128，以及聚山梨醇酯80，其化學名稱為聚氧乙烯20山梨醇單油酸酯，分子量為1,310。一個著名的品牌產品系列係Tween。

通常，若存在的話，固體分散體中非離子介面活性劑的量基本上低於載體聚合物的量，例如不代表介面活性劑之親水性中性或可陰離子化聚合物。同樣典型地，固體分散體中非離子介面活性劑的量低於活性成分的量。於一具體的實施型態中，相對於固體分散體的總重量，固體分散體中非離子介面活性劑的量在自約0.5 wt.%至約10 wt.%的範圍內，或約0.5 wt.%至約5 wt.%。於進一步具體的實施型態中，非離子介面活性劑與聚合物的重量比，或者若存在兩種或更多種聚合物的組合，則與聚合物組合的重量比分別在自約1:100至約20:100的範圍內，或為自約1:100至約10:100。

於一理想的實施型態中，基於固體分散體的總重，固體分散體所示出的BK B2受體拮抗劑的含量至少約10 wt.%。如上所述，根據式（1）的BK B2受體拮抗劑是固體分散體中的唯一原料藥亦為理想的實施型態。因此，至少約10 wt.%的範圍亦代表固體分散體的理想藥物負載。

根據進一步理想的實施型態，基於固體分散體的總重，固體分散體所示出的式（1）的BK B2受體拮抗劑的含量在自約10 wt.%至約50 wt.%、自約15 wt.%至約50 wt.%的範圍內，或自約15 wt.%至約45 wt.%。同樣，於一相關的實施型態中，固體分散體示出藥物的含量在自約10 wt.%至約50 wt.%、自約15 wt.%至約50 wt.%或自約15 wt.%至約45 wt.%的範圍內，其中式（1）的BK B2受體拮抗劑代表存在於固體分散體中的唯一原料藥。出乎意料的是，當遵循本發明提供的指引時，式（1）化合物可達到如此高的藥物負載，而不具顯著的化學或物理不穩定性。

於進一步理想的實施型態中，基於固體分散體的總重，固體分散體包含式（1）的BK B2受體拮抗劑及自約55 wt.%至約85 wt.%，例如約75 wt.%至85 wt.%的聚合物HPMCAS。一相關的實施型態提供一種固體分散體，其基本上由約15 wt.%至45 wt.%，例如約15 wt.%至25 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑及約55 wt.%至約85 wt.%，例如約75 wt.%至85 wt.%的HPMCAS組成。例如，固體分散體可基本上由約20 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑及約80 wt.%的HPMCAS組成。發明人已發現，上述範圍及原料藥與載體聚合物HPMCAS之間的相應重量比產生的固體分散體表現出足夠高的載藥量以允許有效且方便的給藥、高產品穩定性及架儲期，以及理想的釋放曲線。

根據一可供替代的理想實施型態，基於固體分散體的總重，固體分散體包含約30 wt.%至50 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑、約50 wt.%至70 wt.%的共聚維酮，以及可選地至多約5 wt.%的泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188。同樣，在固體分散體中不存在其他成分的相關實施型態中，提供固體分散體，其基本上由約30 wt.%至50 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑組成，約50 wt.%至70 wt.%的共聚維酮，以及可選地至多約5 wt.%的泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188。例如，固體分散體可基本上由約40 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑、約58.5 wt.%的共聚維酮及約1.5 wt.%的泊洛沙姆188組成。此等實施型態的優勢在於其等允許特別高的載藥量，同時化學和物理穩定並提供有益的藥物釋放特性。

如所述，本發明人驚奇地發現，本發明揭露之固體分散體特別適用於長時間釋放BK B2受體拮抗劑的製劑，例如一些理想實施型態中的基質錠劑。為便於將固體分散體摻入基質錠劑中，根據一些理想的實施型態，固體分散體以粉末或顆粒的形式提供。粉末及顆粒均以複數個顆粒提供固體分散體，即多顆粒形式。於本文中，術語「粉末」及「顆粒」應簡單地理解為指涉大約的粒徑，其中粉末係指相對細的多顆粒材料，而顆粒係指相對粗的材料，與獲得此等材料的製造方法無關。換言之，術語「顆粒」不應被狹義地解釋為需要使用特定的造粒方法來生產相應的顆粒。

用於基質錠劑的固體分散體可以藉由所屬技術領域具通常知識者習知的各種方法製備。例如，製備固體分散體的方法可包含熱熔擠出包含BK B2受體拮抗劑及載體聚合物以及可選擇的其他賦形劑的粉末或顆粒混合物的步驟。或者，該方法可包含以下步驟：將BK B2受體拮抗劑及載體聚合物以及可選擇的其他賦形劑的有機溶液噴霧乾燥，或將活性成分及聚合物的有機溶液在導致有機溶劑蒸發的條件下噴霧到無醫藥活性物質的顆粒上。於本文中，BK B2受體拮抗劑再次是根據式（1）的化合物，特別是如上揭示的理想形式；且載體聚合物為至少一種藥學上可接受的載體聚合物，而BK B2受體拮抗劑均勻分散於其中。

熱熔擠出係製藥領域中普遍已知的技術。亦普遍已知該技術原則上可用於生產熔體擠出物。其包含可能用於熱熔擠出的設備以及一些常見的製程參數，例如溫度及螺桿轉速（若使用螺桿擠出機）。基於本文提供的關於固體分散體的組成的技術指導，並考慮下文描述的操作實施例，所屬技術領域具通常知識者將能夠無困難地製備包含根據式（1）的活性成分的熔體擠出固體分散體。

熱熔擠出可用於將包含式（1）的BK B2受體拮抗劑及至少一種藥學上可接受的載體聚合物的粉末或顆粒混合物轉化成擠出物，其代表固體分散體，其中活性成分變得均勻地且非晶地分散於載體聚合物及可選擇的其他賦形劑中。熱熔擠出包含加熱、軟化或熔化、混合或均化，以及擠出混合物。其亦可描述為一種過程，藉由該過程將混合的組成物加熱及/或壓縮到熔融（或軟化）狀態，接著強制通過孔口，擠出產品（擠出物）在孔口形成最終形狀，並在其中冷卻固化。混合的組成物可被傳送經過一個或多個加熱區，其通常藉由螺桿機構達成。螺桿或螺桿組可藉由圓柱形機筒內的變速馬達旋轉，其中在螺桿的外徑及機筒的內徑之間僅存在小間隙。於此構造中，在機筒壁及螺桿螺紋之間產生高剪切力，使粉末或顆粒混合物的組分在經過擠出機輸送時充分地混合及崩解。擠出物係指通過熱熔擠出形成的組成物。

於一實施型態中，熱熔擠出步驟包含以下子步驟：（i）添加式（1）的可選地結晶的BK B2受體拮抗劑（或例如其水合物）及載體聚合物（及可選擇的其他賦形劑）至熱熔擠出裝置；（ii）在接近或高於BK B2受體拮抗劑的熔點且遠低於其分解溫度的溫度下熔化BK B2受體拮抗劑及聚合物；（iii）混合BK B2受體拮抗劑及載體聚合物以形成均勻混合物；（iv）擠出均勻共混物以形成擠出物形狀的固體分散體。步驟（ii）及（iii）可同時發生，或者步驟（iii）可在式（1）的可選地結晶的BK B2受體拮抗劑及載體聚合物一開始熔化時就開始。同樣，步驟（i）中的BK B2受體拮抗劑起始材料可為結晶的，並隨後於熱熔擠出過程中轉化為非晶形式。

於一個理想的實施型態中，基於粉末或顆粒混合物的總重，包含熱熔擠出步驟的方法以包含約15 wt.%至約45 wt.%，或例如約15 wt.%至25 wt.%的BK B2受體拮抗劑的粉末或顆粒混合物與約55 wt.%至約85 wt.%的HPMCAS，或例如約75 wt.%至約85 wt.%的HPMCAS進行。於相關實施型態中，粉末或顆粒混合物基本上由約15 wt.%至約45 wt.%，或約15 wt.%至25 wt.%，例如約20 wt.%的BK B2受體拮抗劑及約55 wt.%至約85 wt.%，或約75 wt.%至85 wt.%，例如約80 wt.%的HPMCAS組成並進行熱熔擠出，以獲得熔體擠出物，其代表固體分散體。

於另一理想的實施型態中，基於粉末或顆粒混合物的總重，熱熔擠出的步驟係用包含約30 wt.%至50 wt.%的BK B2受體拮抗劑、約50 wt.%至70 wt.%的共聚維酮以及可選地至多5 wt.%的泊洛沙姆（特別是泊洛沙姆188）的粉末或顆粒混合物進行的。於相關實施型態中，粉末或顆粒混合物由約30 wt.%至50 wt.%（例如約 40 wt.%）的BK B2受體拮抗劑、約50 wt.%至70 wt.%（例如約58.5 wt.%）的共聚維酮，以及可選地至多5 wt.%（例如約 1-2 wt.%）的泊洛沙姆（特別是泊洛沙姆188）所組成。為避免疑義，於此等及前述實施型態中，重量百分比係基於進行熱熔擠出步驟的粉末或顆粒混合物的重量。

於一些理想的實施型態中，擠出溫度選擇為高於相應載體聚合物的玻璃轉化溫度（T _g），或者若使用多於一種載體聚合物，則選擇高於具有最高T _g的載體聚合物的T _g。於相關的理想實施型態中，擠出溫度亦選擇為高於活性成分的熔化溫度。例如，在高於API熔點至少約20°C的溫度下擠出將促進原料藥於載體聚合物中的溶解。在其他理想的實施型態中，擠出在高於聚合物T _g至少約20°C以上的溫度下進行。實務上，擠出機可能具有數個溫度區，可設置為不同的溫度；於本文中，擠出溫度應理解為具有最高溫度的擠出機區域的溫度。

如所述，本文揭示的固體分散體亦可使用包含以下步驟的方法製備：將BK B2受體拮抗劑及載體聚合物（即至少一種藥學上可接受的載體聚合物，其中式（1）的BK B2受體拮抗劑非晶地且均勻地分散於其中）（以及可選擇的其他賦形劑）的有機溶液噴霧乾燥。於實際噴霧乾燥步驟前，必須製備式（1）的BK B2受體拮抗劑及載體聚合物（以及可選擇摻入的固體分散體的任何其他成分）在有機溶劑中的有機溶液，該有機溶劑在藥學上適用於噴霧乾燥製程，並且能夠充分溶解活性成分及載體聚合物，其可藉由在致使固體溶離的條件下（攪拌或提高溫度）將顆粒或粉末固體加入有機溶劑的任何常規方法達成。

於本文中可使用的有機溶劑包含例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯及其任何混合物。可選地，溶劑或溶劑混合物可包含有限量的水。

噴霧乾燥步驟本身可描述為在允許有機溶劑蒸發的條件下的霧化。例如，霧化可藉由噴嘴或在旋轉盤中進行。隨後可使用進一步的乾燥步驟，例如流化床乾燥、真空乾燥、托盤乾燥、微波乾燥、滾筒乾燥或雙錐真空乾燥，以將殘留溶劑減少至藥學上可接受的濃度。通常，噴霧乾燥係指使高度分散的液體懸浮液或溶液與足夠體積的空氣接觸，引起液滴的蒸發及乾燥。可選地，將根據式（1）的BK B2受體拮抗劑的有機溶液及載體聚合物（以及任何其他將摻入載體或固體分散體中的賦形劑，若有的話）注入溫熱的過濾空氣或惰性氣體流中以蒸發溶劑：可將乾燥的產物顆粒輸送至收集器，例如旋風顆粒收集器。

通常，噴霧乾燥步驟在約40°C至150°C或自約50°C至150°C的溫度（即入口溫度）下進行，取決於所使用的有機溶劑。於一些實施型態中，入口溫度為約80°C至120°C。噴霧乾燥的出口溫度通常較低，例如自約40°C至100°C，或40°C至75°C。例如流化床乾燥（例如自約室溫至約100°C）、真空乾燥（例如自約室溫至約200°C）、例如自約室溫至約65°C，例如約45°C。

除了依賴於熱熔擠出或噴霧乾燥的方法之外，數種其他技術或方法亦可用於製備摻入如本文揭露之基質錠劑中的固體分散體。此等方法包含，例如，低溫處理技術、冷凍乾燥、流化床包衣、微波輻射、共沉澱、靜電紡絲、超臨界抗溶劑沉澱、噴霧凝結、載體顆粒的噴霧包衣、熔體團聚等。

如前所述，本文揭露的用於基質錠劑的固體分散體可以粉末或顆粒的形式提供。粉末及顆粒均以複數個顆粒提供固體分散體，即多顆粒形式。此粉末或顆粒可直接從用於製備固體分散體的技術中獲得。例如，若噴霧乾燥或涉及噴霧乾燥步驟的方法用於製備固體分散體，則從該方法獲得的直接產物已經是粉末或顆粒的形式。可選地，可進行調節產物粒徑（分佈）的後續步驟，例如篩分、研磨或團聚。若使用包含熱熔擠出步驟的方法，則從擠出步驟直接獲得的產品通常不是粉末或顆粒，而是較大單元或細長件的形式，例如隨後可切割或造粒成更小單元的圓柱棒。可將用於切割或造粒擠出物的工具作為擠出設備的下游模組併入。若考慮所需粒徑需進一步粉碎，則可使用獨立的後續研磨步驟，可選地隨後為分類步驟，例如篩分。

於進一步理想的實施型態中，固體分散體係粉末或顆粒的形式，並藉由包含如上所述的熱熔擠出步驟及研磨步驟的方法製備，於研磨步驟中，擠出物轉化為粉末或顆粒，可選地在研磨前進行將擠出物切割或造粒的中間步驟。可使用任何藥學上合適的設備進行研磨，例如錘磨機、離心衝擊磨機、噴射磨機、球磨機、錐磨機或振盪及旋轉篩磨機，僅舉幾個例子。可選地，研磨於受控溫度或冷卻下進行。根據研磨方法及所用設備的類型，研磨過程本身可包含篩選或分類研磨顆粒。或者，可於研磨後進行單獨的篩選或分類步驟。擠出物的研磨，可選地包含隨後的篩分步驟，以便達成例如分別為在約50 μm至800 μm的範圍內，或在約100μm至700 µm的更理想範圍內的平均粒徑。於本文中，平均粒徑通常係指藉由雷射繞射測量的粉末或顆粒的D50值。或者，若粒徑分佈藉由篩分析描繪，則更相關的參數係質量中值篩徑，其亦在約50 μm至800 μm，或約100 μm至700 μm，或根據一些理想實施型態為150 μm至500 μm。

於進一步理想的實施型態中，固體分散體以平均粒徑D50不超過250 μm的顆粒形式摻入基質錠劑中。於本文中，相應的平均粒徑D50應理解為描繪固體分散體顆粒在壓縮之前，即在形成基質錠劑之前的粒徑分佈。所屬技術領域具通常知識者將理解，平均粒徑D50可能受壓縮影響，且在壓縮之後亦可能難以再次分離固體分散體顆粒以判定其等的粒徑分佈。

於一些進一步理想的實施型態中，當摻入基質錠劑中時，如藉由重量篩分析測定，固體分散體的平均粒徑D50分別在125至250 μm的範圍內，或在約 63至125 μm的範圍內。同樣有用益的是平均粒徑D50基本上低於100 μm的固體分散體顆粒，如理想藉由雷射繞射所測定，例如分別為約50±25 μm或甚至10±5 μm。

於一些理想的實施型態中，相對於固體分散體的總重量，摻入基質錠劑中的固體分散體包含至少約10 wt.%的BK B2受體拮抗劑。BK B2受體拮抗劑的其他理想量，特別係(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺，相對於固體分散體的總重量，分別在自約10 wt.%至約50 wt.%、自約15 wt.%至約45 wt.%，或自約20 wt.%至約40 wt.%的範圍內。 進一步理想的係摻入包含自約15 wt.%至約25 wt.%BK B2受體拮抗劑的固體分散體，例如約20 wt.%的(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺非晶地分散於80 wt.% 醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中。於進一步理想的實施型態中，固體分散體顆粒摻入基質錠劑中，其分別包含約25 wt.%的(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺非晶地分散於75 wt.%羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸鹽中；或約30 wt.%的(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺非晶地分散於70 wt.%醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中；或約35 wt.%的(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺非晶分散於65 wt.%醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中。

如所述，本發明人已發現將固體分散體摻入基質錠劑中，特別是延長釋放基質錠劑中係出乎意料地有利，儘管固體分散體本身具有藥物溶解特性，而不被預期將有利於在延長的時間內提供藥物的延長釋放。然而，發現固體分散體與上文揭露的用於延長釋放的基質錠劑的配製技術顯著相容，因其即使在例如約8至24小時的期間內仍可達成緩慢的藥物釋放，且固體分散體達到更可靠的釋放曲線。此外，發現於延長釋放製劑中使用固體分散體與低或中度的食物影響相關，此與式（1）BK B2受體拮抗劑的延長釋放組成物通常被預期的相反，鑑於其溶解度及內在釋放行為。於一理想的實施型態中，基於基質錠劑的總重，基質錠劑包含約10 wt.%至約60 wt.%的固體分散體。於進一步理想的實施型態中，基質錠劑中固體分散體的含量在約15 wt.%至約50 wt.%的範圍內，特別係在約15 wt.%至約40 wt.%的範圍內。於進一步理想的實施型態中，基質錠劑中固體分散體的含量在約20 wt.%至約40 wt.%的範圍內，例如分別為約20 wt.%、約25 wt.%、約30 wt.%、約35 wt.%或約40 wt.%。同樣，百分比的基礎為基質錠劑不具可選擇的包衣下的總重。

於一些進一步理想的實施型態中，基質錠劑經配製以包含與親水性基質形成聚合物的量大致相同的量的固體分散體。例如，固體分散體與親水性基質形成聚合物的重量比可在2:1至1:2的範圍內。若使用超過一種親水性基質形成聚合物，則2:1至1:2的理想範圍適用於固體分散體與基質錠劑中親水性基質形成聚合物總重的重量比。

如所述，基質錠劑可摻有粉末或顆粒形式的固體分散體，例如如上所述的研磨擠出物形式。於本文中，除固體分散體外，基質錠劑理想包含進一步的賦形劑，例如對於壓錠可能為必要的或有用的，但亦為了其中嵌入固體分散體粉末或顆粒的基質形成之目的。如上所述，將粉末或顆粒摻入壓製錠中可能會改變固體分散體的某些特性。例如，一旦將粉末或顆粒摻入壓製錠中，通常描述粉末或顆粒的流動性可能不再存在。此外，即使代表固體分散體的顆粒可在一定技術難度下從基質錠劑中提取，與粒徑相關的參數可能不再與固體分散體被摻入錠劑之前相同。於此方面，與包含固體分散體的基質錠劑有關的實施型態，具有在固體分散體上下文中描述的可選擇或理想特徵，應理解為亦涵蓋可藉由壓縮摻入此等固體分散中的粉末或顆粒混合物所獲得的基質錠劑。

於一理想的實施型態中，式（1）的BK B2受體拮抗劑係基質錠劑中唯一的活性成分。此亦應理解為本發明上下文中的通常理想型態。或者，藥物組成物可包含一種或多種另外的活性成分。另外的或補充的活性成分或活性藥物成分理想為活性劑或活性藥物成分，該活性藥物成分可用於預防或治療一種或多種對BK B2受體調節有反應的病症，包含選自以下的病症：皮膚病； 眼病；耳朵疾病；口腔、咽喉及呼吸道疾病；胃腸道疾病；肝臟、膽囊及胰腺疾病；泌尿道及腎臟疾病；男性生殖器官及女性生殖器官疾病；激素系統疾病；代謝疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中樞神經系統疾病；腦部疾病；肌肉骨骼系統疾病；過敏性疾病；疼痛；傳染病；炎症性疾病；傷害；免疫學疾病；癌症；遺傳性疾病；及水腫。例如，本發明的至少一種化合物或藥學上可接受的鹽可有利地包含於組合製劑中，該組合製劑包含抗生素、抗真菌或抗病毒劑、抗組織胺劑、非類固醇型消炎藥物、疾病調節抗風濕藥、細胞生長抑製藥、具有平滑肌活性調節活性的藥物、抗體或上述混合物作為進一步或補充活性劑或活性藥物成分。

基質錠劑可進一步以每個劑量單位（即每粒膠囊或錠劑）中加入的劑量或式（1）BK B2受體拮抗劑的量描述。於一些實施型態中，劑量分別在自約1 mg至約100 mg或自約5 mg至約100 mg的範圍內。於進一步理想的實施型態中，劑量在自約10 mg至約80 mg的範圍內，例如分別為約10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg或80 mg。對於兒科使用，較低劑量例如約0.5 mg至約5 mg亦可能為有益的。

於一些理想的實施方式中，基質錠劑包含： - 約15 wt.%至40 wt.%的固體分散體、 - 約20 wt.%至40 wt.%的親水基質形成聚合物，及 - 約30 wt.%至50 wt.%的填料。

根據一些進一步理想的實施方式，基質錠劑包含： - 約20 wt.%至40 wt.%的固體分散體； - 約20 wt.%至40 wt.%的羥丙基甲基纖維素，或不同分級的羥丙基甲基纖維素的組合； - 約30 wt.%至50 wt.%的微晶纖維素、磷酸氫鈣二水合物或其組合； - 至多約2 wt.%的助流劑，特別係膠態二氧化矽，及 - 至多約2 wt.%的潤滑劑，特別係硬脂酸鎂。

為避免疑義，於本文中，所有重量百分比均基於不含可選擇的包衣的基質錠劑的總重（100%）。換言之，本文揭露的基質錠劑中所含的所有成分的總重百分比不超過100%。

同樣於此等實施型態中，固體分散體可代表根據上述一些理想型態的固體分散體，例如基本上由約15 wt.%至約45 wt.%，或約15 wt.%至25 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑與約55 wt.%至約85 wt.%，或約75 wt.%至85 wt.%的HPMCAS所組成；或者其可基本上由約30 wt.%至50 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑、約50 wt.%至70 wt.%的共聚維酮及可選地至多約5 wt.%的泊洛沙姆組成，例如泊洛沙姆188。

如前所述，基質錠劑可進一步包含包衣，例如為改善錠劑的外觀或吞嚥性的目的。若存在包衣，其理想為薄膜包衣，例如包含例如水溶性成膜聚合物及塑化劑。薄膜包衣亦可包含多於一種聚合物及/或多於一種塑化劑（例如甘油）。此外，薄膜包衣可包含通常用於錠劑包衣的其他成分，此等成分不旨在改變藥物的釋放，例如一種或多種染料、顏料（如氧化鐵）、調味劑、甜味劑、稀釋劑（如MCC）及不透明劑（如碳酸鈣或磷酸鈣）。

於一些實施型態中，施加至基質錠劑的包衣量不超過約10 wt.%。於本文中，該百分比係基於未包衣錠劑的重量，並用於乾燥狀態下的薄膜包衣重量，即除去溶劑後的重量。於進一步的實施型態中，相對於未包衣錠劑的重量，包衣的量為2 wt.%至8 wt.%。

於進一步的態樣中，本發明提供一種製備基質錠劑的方法，特別係包含如上揭露之固體分散體的延長釋放基質錠劑；該方法包含以下步驟：（a）提供一粉末型態或顆粒型態之固體分散體，該固體分散體包含BK B2受體拮抗劑及一載體，該載體包含至少一種藥學上可接受之載體聚合物，其中，該BK B2受體拮抗劑係非晶的且分散於該載體；（b）結合該固體分散體、一親水性基質形成聚合物（或親水性基質形成聚合物的組合）、一填充劑以及可選擇的進一步賦形劑，以形成一可壓縮粉末或顆粒混合物，及（c）壓縮該粉末或顆粒混合物以獲得該基質錠劑。步驟（a）可以包含一個或多個針對製備固體分散體的子步驟，例如如上所述，藉由熱熔擠出，隨後可選地進行研磨，或藉由噴霧乾燥。

例如，並且根據一理想實施型態，該方法包含以下步驟：（a）提供粉末或顆粒形式的固體分散體，該固體分散體係經研磨的擠出物，其包含（1）約15wt.％至約45 wt.%，例如約15 wt.%至約25 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑及包含或基本上由約55 wt.%至約85 wt.%，例如約75 wt.%至約85 wt.%的HPMCAS所組成的載體，或（ii）約30 wt.%至50 wt.%的式（1）的BK B2受體拮抗劑及包含或基本上由約50 wt.%至70 wt.%的共聚維酮組成的載體，以及可選地至多約5 wt.%的泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，其中BK B2受體拮抗劑係非晶的且分散於載體中；（b）結合固體分散體、約20 wt.%至 40 wt.%的親水性基質形成聚合物（為羥丙甲纖維素）、約30 wt.%至50 wt.%的錠劑、填充劑（為微晶纖維素）、磷酸氫鈣二水合物或其組合以及可選擇的進一步賦形劑以形成可壓縮的粉末或顆粒混合物，及（c）壓縮粉末或顆粒混合物以獲得基質錠劑。

亦如實施例所示，本文提供的基質錠劑可於沒有任何團聚步驟的情況下製備，以改善壓製成錠劑的粉末或顆粒混合物的流動性或可壓性。因此，在一些相關的實施型態中，壓製粉末或顆粒混合物以獲得基質錠劑的步驟（c）係於無任何在先的乾式或濕式團聚步驟的情況下進行。於此特定的上下文中，團聚係指任何粉末造粒製程，其中小的初級粉末顆粒團聚以形成更大的次級顆粒。基於本發明提供的關於一些理想形式選擇的指導，例如BK B2受體拮抗劑、固體分散體中的賦形劑及其等的用量、有關固體分散體的製備方法、基質錠劑中的賦形劑及其用量，所屬技術領域具通常知識者將理解其他理想的實施型態。

如前所述，本發明人已經發現基質錠劑，特別係根據如上揭露的任何理想實施型態的延長釋放基質錠劑，允許對式（1）的BK B2受體拮抗劑的臨床上有利的延長釋放曲線進行調整，例如，與傳統配製技術相比，具有良好的穩健性及可靠性，並且具有降低的食物影響。這種優勢對於包含固體分散體的延長釋放基質錠劑尤其明顯，該固體分散體使用醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）作為固體分散體的載體聚合物，即作為藥學上可接受的載體聚合物，其中的活性成分係非晶及均匀分散的。不希望受理論束縛，此等釋放特性可能與以下事實有關：HPMCAS為一種不溶於酸性介質（例如胃液）的聚合物，因此於此類酸性環境中將導致相對緩慢的藥物釋放，而式（1）化合物本身溶解度差，特別係於相對中性的介質（例如腸液）中，因此於此類環境中將導致相對緩慢的藥物釋放，故可部分補償對藥物釋放速率的各種pH依賴性影響。換言之，當將式（1）的BK B2受體拮抗劑配製成延長釋放劑型時，包含摻入溶解的非晶藥物的固體分散體的延長釋放基質錠劑的設計確保有效的藥物釋放及口服生體可用率。

延長釋放曲線，雖亦旨在描述組成物或製劑於相關生物環境中的行為，即於將組成物或製劑施用於受試者後的臨床情況下，但通常係於定義明確的體外模型中測量。如本文所用，延長釋放曲線係指延長釋放組成物的溶離曲線。例如，在美國藥典（例如USP）通則＜711＞（“DISSOLUTION”）中找到一些被廣泛接受的用於判定溶離曲線的溶出模型的描述。為描述本文揭露的基質錠劑的溶離曲線，例如可使用USP中描述的裝置II槳式裝置）。此外，理想使用具有0.3%（w/v）十二烷基硫酸鈉的1,000 mL USP磷酸鹽緩衝液pH 6.8作為溶離介質。於延長釋放組成物漂浮在溶離介質上的情況下（例如，一些延長釋放基質錠劑傾向如此），應使用沉錘，例如日本沉錘，以確保組成物在溶離測試期間保持浸沒。可選地，若著名的監管機構（如美國FDA）發布的溶離測試指南係合適的，則可使用替代測試條件。

於一些理想的實施型態中，基質錠劑，特別係包含如上所揭露的固體分散體的延長釋放基質錠劑，無論包衣與否，皆表現出式（1）BK B2受體拮抗劑在至少約6小時，或至少約8小時，如約8至24小時的釋放。於進一步理想的實施型態中，如使用上文所述的理想方法及條件藉由溶離測試所測定，延長釋放組成物在12至24小時的時間內釋放BK B2受體拮抗劑。於本文中，釋放活性成分的12至24小時的期間係指組成物中95％的活性成分已被釋放的時間點落在指定的期間內。例如，延長釋放組成物的特徵在於，分別在約12小時後或在約13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時後達到95%藥物溶離的溶離曲線。

延長釋放曲線或溶離曲線亦可描述為約50%的摻入藥物釋放（即溶解）的持續時間。於一些理想的實施型態中，延長釋放組成物在約3至10小時內，或在約4至8小時內，如分別約在4、5、6、7或8小時後達到50%溶離。

於一些理想的實施型態中，基質錠劑，特別係包含如上揭露的固體分散體的延長釋放基質錠劑，具有在自約10 mg至80 mg範圍內的劑量，並如前述在約12至24小時的期間內釋放式（1）的BK B2受體拮抗劑。亦理想的係包含固體分散體的基質錠劑的實施型態，該固體分散體基於或摻入HPMCAS，其中該錠劑具有約20 mg至40 mg的劑量且在約12至24小時的期間內表現出釋放。

根據本發明的另一態樣，本文揭露之基質錠劑，特別係包含固體分散體的延長釋放基質錠劑，可用於治療患有對緩激肽B2受體調節有反應的任何疾病或病症的受試者。此類病症包含選自皮膚病；眼病；耳朵疾病；口腔、咽喉及呼吸道疾病；胃腸道疾病；肝臟、膽囊及胰腺疾病；泌尿道及腎臟疾病； 男性生殖器官及女性生殖器官疾病；激素系統疾病；代謝疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中樞神經系統疾病；腦部疾病；肌肉骨骼系統疾病；過敏性疾病；疼痛；傳染病；炎症性疾病；傷害；免疫學疾病；癌症；遺傳性疾病；及水腫。換言之，本發明之一態樣係關於一種治療患有對舒緩肽B2受體調節有反應之任何疾病或狀況的受試者之方法，其中該方法包含投予如上所述之基質錠劑。同樣地，本發明提供基質錠劑於製造治療任何對舒緩肽B2受體調節有反應之疾病或病症的藥物中之用途。

如本發明所使用之「治療（treatment）」、「治療（treating）」等術語應解釋為包含任何類型的預防性或治療性治療。因此，其包含預防、管理或治療某種疾病或其之復發，或與這種疾病或狀況相關之任何症狀。治療包含急性及慢性治療。

於本發明的上下文中，慢性治療係指疾病或病症的持續治療，包含在延長的期間內根據規律給藥方案重複施用藥物，例如至少一個月，或至少三個月。於患者或受試者的病症沒有改善的特定實施型態中，式（1）的化合物被長期（亦即延長的期間）施用，包含患者或受試者的整個生命長度，以改善或控制或限制與患者或受試者的疾病或病症相關的症狀。例如，長期治療可包含在該期間每天施用一、二或三個劑量單位。於其中一個理想的實施型態中，本文揭露的基質錠劑，特別係包含固體分散體的延長釋放基質錠劑，在延長的期間內，例如在至少一個月的期間內，用於慢性治療或治療對BK B2受體調節有反應的疾病或病症，例如AE。於某些理想的實施型態中，本文揭露的治療，特別是血管性水腫，尤其是遺傳性血管性水腫的治療，係預防性治療，即在症狀發作之前，以預防、延遲或減輕症狀的嚴重程度。

如前所述，並且根據其中一個理想實施型態，基質錠劑，特別係根據上文揭露的任何理想實施型態的延長釋放基質錠劑，例如提供包含式（1）的BK B2受體拮抗劑之固體分散體的延長釋放基質錠劑，本發明人發現其提供有利的延長釋放性質。據信，此等特性亦使此類延長釋放組成物特別適用於慢性或長期治療。此等組成物提供的具體益處之一係其等以每天僅一次或兩次給藥的方案提供持續有效且可耐受的血漿濃度。

為避免疑義，相應的治療期間不需要在整個治療過程中使用相同的給藥方案。例如，若每日一次給藥變得不足以治療特定受試者，則可將方案轉換為每日兩次給藥。或者，可在長期治療中增加每次給藥事件的劑量。

以下疾病或狀況可視為對舒緩肽B2受體調節有反應，或至少有潛在反應：

皮膚病，包含但不限於皮膚老化、皮膚疹，包含壓瘡、褥瘡、受刺激、敏感及異常感覺（dysaesthetic）的皮膚、紅斑、皮疹、皮膚水腫、乾癬、濕疹、地衣、細菌、病毒、真菌、寄生蟲引起的皮膚感染，其包含癤、膿腫、蜂窩組織炎、丹毒、毛囊炎及膿皰瘡、蝨、疥瘡及單純皰疹、痤瘡、紅斑、皮膚炎，其包含異位性皮膚炎、過敏性接觸皮膚炎、神經性皮膚炎、輻射損傷、曬傷、搔癢症、癢、蕁麻疹、乾癬、黴菌病、組織潰瘍、水皰性表皮鬆解症、傷口，其包含異常的傷口癒合、燒傷、凍傷、毒液引起之皮膚發炎及水腫、脫髮、毛鱗病、雞眼、疣及瘭疽。

眼部疾病，包含但不限於發炎性疾病，如鞏膜炎、結膜炎、結膜劇腫、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、眼色素層炎、脈絡膜視網膜炎，及如視網膜脈絡膜循環異常、細菌性眼部感染、非特異性結膜炎及眼部刺激、早產兒視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變等疾病、黃斑部病變（包含與年齡相關之黃斑部病變，包含濕及乾之形式）、角膜病，其包含角膜移植排斥、角膜損傷、角膜瘢痕、角膜潰瘍、角膜混濁、圓錐角膜、青光眼（理想為隅角開放性青光眼）、近視、高眼壓症、眼部血管損傷、血管生成、眼部纖維化（例如前囊下纖維化、後囊下混濁、後囊混濁、雷射手術後之角膜混濁、青光眼手術後之結膜下瘢痕）、增殖性玻璃體視網膜病變（PVR）、細菌性眼部感染，包含麥粒腫及睫毛脫落（ptilosis）。

耳部疾病，包含但不限於梅尼爾氏症、中耳炎症、外耳道炎症及急性聽力損失等疾病。

口腔、咽喉及呼吸系統疾病，包含但不限於口腔黏膜及牙齦發炎，包含口瘡及口腔炎、牙周炎、會厭炎、咽炎、喉氣管炎、扁桃腺炎、普通感冒、咽峽炎、鼻炎，其包含季節性過敏性鼻炎或常年性過敏性鼻炎、鼻漏、任何類型、病因或發病機制之鼻竇炎，或選自由化膿性或非化膿性鼻竇炎、急性及慢性鼻竇炎及篩竇、額竇、上頜竇或蝶竇炎所組成之群組、咳痰，任何類型或成因之肺塵埃沉著症，包含例如肺礬土沉著、炭末沉著症、石綿沉著病、石硝沈著病、鐵質沈著病、矽肺病、煙草末沉着病及尤其是棉屑沉着病、支氣管炎、咳嗽、氣管炎、鬱血、肺炎、嗜酸性肺部浸潤、慢性嗜酸性肺炎、特發性肺纖維化及其他纖維化之肺部疾病，與治療例如與放射線、胺甲喋呤、化療、胺碘酮或硝基呋喃妥因相關的肺部纖維化疾病、類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、支氣管收縮、任何類型、病因或發病機制之氣喘，或選自由特異性氣喘、非特異性氣喘、過敏性及非過敏性氣喘、環境因素引起的外因性氣喘、病理生理紊亂引起的內因性氣喘、支氣管氣喘、IgE介導之氣喘、自發性氣喘及原因不明或不明顯的自發性氣喘、真氣喘、氣腫性氣喘、運動引發性氣喘、職業性氣喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起之感染性氣喘、初發氣喘所組成之群組、嬰兒喘鳴症候群、支氣管過度反應、以不可逆為特徵的慢性阻塞性肺病（COPD）、進行性氣道阻塞、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）及其他藥物治療導致之加劇氣道過度反應、呼吸困難、高氧肺泡損傷、肺氣腫、胸膜炎、結核病、暴露於高海拔地區，即急性山病及理想為高海拔肺水腫（HAPE）、抵抗性咳嗽、支氣管低反應性。

腸胃疾病，包含但不限於包含食道炎、胃炎、胃急躁症、胃及十二指腸潰瘍、回腸、結腸急躁症、發炎性腸病，其包含克隆氏症及潰瘍性結腸炎、腸炎、高壓性胃病及結腸病、結腸炎、腹膜炎、闌尾炎、直腸炎、門靜脈高壓引起的胃腸道出血、側枝循環或充血、胃切除後傾倒症候群、消化不適、腹瀉、痔瘡、蠕蟲病、腹部絞痛及胃腸道系統部分絞痛。

肝臟、膽囊及胰臟疾病，包含但不限於肝炎、肝硬化、肝臟纖維化（如病毒（HBV/HCV）感染、毒素（酒精）、脂肪肝、膽汁淤積、缺氧）、門靜脈高壓、肝腎綜合徵狀、肝源性水腫、膽管炎、膽囊炎、急性及慢性胰臟炎及膽道絞痛。

尿道及腎臟疾病，包含但不限於尿道感染，如急性及慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、膀胱急躁症、膀胱過度活動症、失禁，包含但不限於壓力性、急迫性及反射性失禁、良性攝護腺肥大症、慢性腎臟病、尿道炎、發炎性腎臟病，包含腎絲球腎炎、腎之腎絲球病、間質性腎炎、腎盂腎炎、多尿症、蛋白尿、尿鈉排泄、鈣尿症、水平衡失調、電解質平衡失調、酸鹼平衡失調及腎絞痛、腎臟纖維化、慢性腎臟異體移植功能障礙、顯影劑引起之腎病變。

男性生殖器及女性生殖器之疾病，包含但不限於精子活動力的改變、男性不育、睾丸炎、前列腺炎、前列腺增生、乳腺炎、骨盆腔炎症、陰道感染及疼痛、子宮附件炎、陰道炎、軟性潰瘍、梅毒、淋病及卵巢過度刺激症候群。

激素系統疾病，包含但不限於月經異常及疼痛、更年期障礙、嘔吐、早產子宮收縮、早產、子宮內膜組織異位症、子宮內膜炎、肌瘤、子癇前症。

代謝性疾病，包含但不限於糖尿病等疾病，包含非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、糖尿病腎病變及糖尿病神經病變、胰島素抗性及糖尿病潰瘍，蛋白質及嘌呤代謝的疾病，如痛風及脂肪代謝異常、低血糖症。

心血管疾病，包含但不限於包含血管滲透性、血管擴張、末梢循環疾病、動脈循環障礙，包含主動脈瘤、腹主動脈瘤、腦主動脈瘤、高血壓及與敗血症相關之低血壓、經皮穿腔冠狀動脈血管成形術後之再阻塞、動脈粥狀硬化，包含動脈粥狀硬化斑塊破裂、血管瘤、血管纖維瘤、靜脈疾病，如血栓形成、靜脈曲張、靜脈炎、血栓性靜脈炎、靜脈栓塞、心臟疾病、鬱血性心衰竭、冠狀動脈心臟病、類癌症候群、心絞痛、心律失常、炎症性心臟病，包含心內膜炎、心包炎及縮窄性心包炎、心肌炎、心肌梗塞、心肌梗塞後症候群、左心室擴張、缺血後再灌流損傷、休克及虛脫，包含敗血症、過敏、創傷後及血液動力學休克、羊水栓塞、全身炎症反應綜合症（SIRS），包含心肺繞道手術引起的SIRS、敗血症及心肺繞道手術的內部及外部併發症（包含但不限於硫酸化魚精蛋白逆轉肝素後對血液動力學之不利影響）。

血液疾病，包含但不限於凝血、瀰漫性血管內凝血症、出血、出血素質、高膽固醇血症及高脂血症、血容積過少性休克、陣發性夜間血紅素尿症。

淋巴疾病，包含但不限於脾腫大、淋巴管炎、淋巴腺炎及增生性腺樣增殖（hyperplastic adenoids）。

中樞神經系統疾病，包含但不限於如中樞神經系統之發炎性疾病，包含腦炎、腦膜炎、腦脊髓炎、腦膜腦炎、腦積水、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓傷、脊髓水腫、神經系統之髓鞘脫失病、多發性硬化症、急性及慢性神經退化性疾病，其包含衰老、阿茲海默症及帕金森氏症、神經炎及周邊神經病變、憂鬱症、厭食症、焦慮症及精神分裂症、睡眠障礙。

腦部疾病，包含但不限於，如益智劑或認知提升、大腦類澱粉血管病變、中風、頭部及腦部創傷、創傷性腦損傷、腦腫瘤、大腦熱損傷、大腦缺血、大腦出血、創傷後及缺血後大腦水腫、一般腦水腫、急性高山病，理想為高海拔腦水腫（HACE）、細胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫、手術後腦水腫、與代謝性疾病相關之腦水腫、血腦屏障或血腦腫瘤屏障滲透性增加。

肌肉骨骼系統疾病，包含但不限於發炎性肌肉骨骼疾病、關節炎、非炎性骨關節病、骨性關節炎、關節創傷後的軟骨稀鬆、或半月板或膝蓋損傷或韌帶撕裂後相對長時間的關節固定、任何類型、病因或發病機制之類風濕性關節炎，其包含急性關節炎、急性痛風性關節炎、慢性發炎性關節炎、退化性關節炎、感染性關節炎、萊姆關節炎、增生性關節炎、椎骨的關節炎、敗血性關節炎、乾癬性關節炎、慢性多關節炎、風濕病、休格倫氏症候群（Sjogren's syndrome）、腰痛、脊椎炎、椎關節炎、關節黏連性脊椎炎、骨髓炎、扭傷、腱鞘炎、發炎引起的骨蝕、骨折等疾病、骨質疏鬆症、肌肉骨骼疼痛及硬化、椎間盤症候群。

過敏性疾病，包含但不限於一般過敏反應、食物過敏、過敏性休克、過敏性接觸過敏反應、過敏性皮膚反應、過敏性氣喘、春季結膜炎及季節性或常年性過敏性鼻炎等。

疼痛，包含但不限於中樞及周邊介導的疼痛、血管性疼痛、內臟性疼痛、發炎介導的疼痛、神經性疼痛、轉移性疼痛、感覺接受性疼痛、反射性疼痛、身心症、急性疼痛，如由急性損傷、創傷或骨骼、肌肉、組織、軟組織、器官之手術引起的疼痛、昆蟲叮咬後的疼痛、中風後疼痛症候群、手術後疼痛、與疾病相關之漸進性疼痛、慢性疼痛，如由神經病變引起的疼痛（包含但不限於複雜性局部疼痛症候群、灼熱神經痛、腕部複雜區域疼痛症候群（Morbus Sudeck）、反射性交感神經萎縮症、糖尿病周邊神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、癌症相關疼痛、與類風濕性關節炎、骨關節炎、腱鞘炎、痛風、月經及心絞痛相關之疼痛、纖維肌痛、眼痛、背痛、頭痛、叢發性頭痛、偏頭痛、發炎性疼痛，此等疾病可與急性發炎或慢性發炎相關。發炎性疼痛包含但不限於神經性疼痛、缺血性疼痛、關節炎引起之疼痛、急性或慢性發炎引起之肌肉疼痛、急性或慢性發炎引起之神經痛、痛覺過敏。還有化療引起的周圍神經病變、痛覺過敏、類鴉片藥物引起的痛覺過敏及發熱。此外，本發明之化合物亦可作為鎮痛劑用於全身麻醉及監察麻醉期間。

感染性疾病，包含但不限於包含由細菌、病毒、真菌、寄生蟲、原生動物、病原性蛋白顆粒或分枝桿菌感染介導之疾病。特別地，本發明可有效治療由鏈球菌屬、大腸桿菌屬、沙門氏菌屬、葡萄球菌屬、克留氏菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬及耶氏桿菌屬引起之細菌感染。旨在落入本發明範圍內之細菌感染的例子包含但不限於如瘟疫、敗血症、流行性斑疹傷寒、食物中毒、破傷風、猩紅、百日咳、白喉症等。旨在落入本發明範圍內之病毒感染的例子包含但不限於如水痘及帶狀皰疹、愛滋病、流感、天花及兒童疾病，如麻疹、風疹、流行性腮腺炎、急性脊髓前灰白質炎。本發明可有效治療由曼氏血吸蟲、粉塵螨（Dermatofagoides farinae）及誘發瘧疾的瘧原蟲屬之原生動物及寄生蟲感染。旨在落入本發明範圍內之病原性蛋白顆粒感染的例子包含但不限於牛海綿狀腦病（BSE）、庫賈氏病及庫魯病、登革熱、出血熱等。

發炎性疾病，包含但不限於如急性期反應、局部及全身性發炎，及由其他疾病引起之發炎，無論其類型、病因或發病機制為何，及由本發明中指定的其等發炎性疾病引起之發炎。

在本發明中，術語「傷害（injuries）」包含但不限於多重創傷、頭部創傷、肺部損傷、外部、內部及手術傷口。

免疫學疾病，包含但不限於感覺過敏、自體免疫性疾病、移植中之移植排斥、移植毒性、肉芽腫性發炎/組織重塑、重症肌無力、免疫抑制、免疫複合體病、抗體的之過度與不足、血管炎、移植功能延遲、狼瘡等。

癌症，包含但不限於實體瘤癌症等疾病，如包含乳腺癌、肺癌（非小細胞肺癌及小細胞肺癌）、前列腺癌、口腔及咽部（唇、舌、口、咽）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、膽囊及膽道、胰臟、喉、肺、骨、骨肉瘤、結締組織之癌症、皮膚癌，其包含卡波西氏症候群（Kaposi's syndrome）、黑色素瘤及皮膚轉移、表皮樣癌、基底細胞癌、子宮頸、子宮內膜、卵巢、睾丸、膀胱、輸尿管及尿道、腎臟、眼睛、大腦及中樞神經系統、假性腦瘤、肉瘤、肉狀瘤、甲狀腺及其他內分泌腺之癌症（包含但不限於類癌瘤）、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、血液惡性腫瘤，其包含白血病及淋巴瘤，其包含淋巴細胞型、顆粒球型及單核細胞型淋巴瘤、腫瘤侵襲、轉移、腹水、腫瘤生長及血管生成。

遺傳性疾病，包含但不限於遺傳性血管水腫及血管神經性水腫、軟骨鈣質沉著病、亨汀頓氏舞蹈症、膠稠性黏液病等。

本發明所使用之水腫，包含但不限於一般水腫及由發炎、因子XII缺乏症引起之水腫、其他藥物，如藥物誘發之血管性水腫，包含但不限於血管張力素轉換酶抑制劑誘發之血管性水腫、感染、燒傷、受傷、創傷、凍傷、手術、扭曲、骨折、暴露於高海拔地區（如如高海拔肺水腫（HAPE）及高海拔腦水腫（HACE）），遺傳性、自體免疫性及其他疾病與異常，特別是但不限於本發明中規定之其等疾病，壓力引起之腸道水腫（明顯的腫脹）。血管性水腫（AE）的已知形式包含遺傳性血管性水腫（HAE）、後天性血管性水腫（AAE）、緩激肽介導的非組織胺導性自發性血管性水腫、過敏性血管性水腫及藥物誘發性血管性水腫。HAE可為任何類型，包含I型HAE、II型HAE或III型HAE。

毛細血管滲漏症候群，包含但不限於敗血症、燒傷、過敏、藥物/毒素引起之情況、器官移植及IL-2細胞因子治療中之全身毛細血管滲漏症候群。

於進一步理想的實施型態中，基質錠劑，特別是根據本文揭露的任何理想實施型態的延長釋放基質錠劑，係用於治療AE，包含HAE、AAE、緩激肽介導的非組織胺導性自發性AE、過敏性AE及藥物誘發AE。AE係皮膚或黏膜下的下層皮膚及組織的腫脹區域。面部、嘴唇、舌頭、四肢、生殖器、胃腸道黏膜、泌尿生殖區及氣道可能出現使人虛弱且通常疼痛的腫脹。其通常與蕁麻疹有關，蕁麻疹為上層皮膚內的腫脹。其特點係反復發作的腫脹，且發作通常持續數分鐘至數小時。預測下一次血管性水腫發作的地點及時間是不可能的。患者可能每月發作一次，但亦有每週發作一次或每年僅發作一兩次的患者。

於一些理想的實施型態中，基質錠劑，特別是根據本文揭露的任何理想實施型態的延長釋放基質錠劑，係用於治療和類型的HAE，包含第一型HAE、第二型HAE或第三型HAE，理想係第一型HAE或第二型HAE。HAE是一種表現出反復發作之嚴重腫脹的疾病。該腫脹時常影響手臂、腿部、臉部、腸道，亦影響氣道。若腸道受到影響，可能會出現腹痛及嘔吐。氣道腫脹可能導致其支氣管阻塞及呼吸困難。急性發作通常持續數天，及HAE患者之發作頻率為約每兩星期一次。氣道腫脹可能導致其支氣管阻塞及呼吸困難。急性發作通常持續數天，且HAE患者經歷發作的頻率為大約每兩週發作一次。

基質錠劑於AE的慢性治療中特別有利，包含遺傳性血管性水腫（HAE）及後天性血管性水腫（AAE），尤其是I型HAE或II型HAE。如所述，其對患者友善，因其僅需要每天服用單劑，或者每天服用兩劑。鑑於延長釋放曲線對pH變化及食物存在的穩健性，此等組成物適用於數月或甚至數年的長期治療。因此，其中一個理想實施型態涉及基質錠劑，特別是根據本文揭露的任何理想實施型態的延長釋放基質錠劑在遺傳性血管性水腫的慢性治療中的用途，其中慢性治療理想為進行至少一個月的時間。如前所述，慢性治療亦可分別進行至少3個月或至少一年。進一步理想為使用包含每日一次或每日兩次施用基質錠劑的給藥方案的長期治療。

換言之，關於式（1）的BK B2受體拮抗劑，本文所述的基質錠劑設計使得延長釋放曲線成為可能，從而允許更長的給藥間隔，其與增加的患者友善性相關，使患者能更好地遵守規定的給藥方案，從而改善治療結果。

同樣，為避免疑義，相應的治療期間不需要在整個治療過程中使用相同的給藥方案。例如，若每日一次給藥變得不足以治療特定受試者，則可將方案轉換為每日兩次給藥。或者，可在長期治療中增加每次給藥事件的劑量。

本發明之進一步態樣、實施型態、可選的特徵及偏好將基於實施例及申請專利範圍變得明確。

進一步定義

為了明確性，本發明提供對部分術語之進一步定義，此等術語用於通篇說明書描述及申請專利範圍中。除非上本發明下文要求有不同的含義，否則應使用此等定義來確定各自表達之含義。

術語「一個（a）」或「一個（an）」並不排除複數，即單數形式的「一個（a）」、「一個（an）」及「該（the）」應被理解為包含複數指稱，除非上下文中明確指出或另有要求。換言之，所有對本發明內容之單數特徵或限定的引用都應包含相對應之複數特徵或限定，反之亦然，除非另有明確規定或在進行引用的上下文中明確暗示相反的意思。因此，除非另有定義，否則術語「一個（a）」、「一個（an）」及「該（the）」與「至少一個」或「一個或多個」具有相同的含義。例如，對「一種成分」的提及包含成分的混合物等。

術語「約（about）」或「約（ca.）」將補償製藥業中允許及醫藥產品中固有之變異，例如由於製造差異及/或時間引起之產品降解造成的含量差異。該術語允許任何變異，在製藥實務中允許被評估之產品被認為在受試者中與所主張之產品所宣稱之強度具有生體相等性。

術語「活性劑（active agent）」、「治療劑（therapeutic agent）」、「活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，API）」、「活性原理（active principle）」、「藥物（drug）」、「生物活性劑（bioactive agent）」為同義詞，係指對不希望出現的情況具有藥理活性的化合物或化合物組合。

術語「組成物（composition）」係指任何類型之組成物，其中可以摻入特定之成分，可選地含有任何進一步成分。

於本發明的上下文中，「藥物組成物」應被理解為在技術上適合作為藥物施用於受試者（如人類患者）的組成物。其組成、配製及製程均符合一般製藥標準，如可被例如官方藥典或監管機構（如FDA、PMDA及EMA）發布的指南所定義。於其中一個理想實施型態中，該組成物適用於口服給藥，其意味著，例如，所使用的賦形劑，包含其等的分級及其等的量，對於口服使用係安全及可接受的，特別是對於人類受試者的口服給藥。

如本文所用，「延長釋放組成物」為任何適於口服給藥的藥物組成物或製劑，其表現出活性成分的延長釋放。延長釋放（extended-release）亦可稱為緩釋（slow release）、控釋（controlled release）或持續釋放（sustained release），僅提及幾個替代表達，但不限於此。

術語「化合物（compound）」係指一種化學物質，其為由化學結構及性質基本相同之分子組成的材料。對小分子化合物而言，分子的原子組成及結構配置通常相同。對大分子或高分子化合物而言，化合物的分子高度相似，但其等並非都必須相同。

術語「包含（comprise）」、「包含（comprises）」及「包含（comprising）」及類似之表述應在開放及包容之意義上解釋為「包含但不限於（including, but not limited to）」。

與屬性或數值相關之術語「基本上（essentially）」、「約（about）」、「約（approximately）」、「基本上（substantially）」等包含精確的屬性或數值，及通常被認為落入所屬技術領域中所接受之正常範圍或變異之任何屬性或數值。例如，「基本上不含水（essentially free of water）」係指組成物中無特意包含水，但不排除存在殘留之水氣。

術語「基本上由…組成（essentially consisting of）」係指除所列成分外無添加進一步之成分的組成物或劑型。然而，可能存在非常少量的其他材料，如材料中之固有雜質或賦形劑供應商添加的少量添加劑。此外，當提及例如「基本上由A、B、C及可選地D組成（essentially consisting of A, B, C and optionally D）」此意味除了A、B、C及D之外，組成物或劑型中無添加其他成分，其中，D為該組成物或劑型中之可選成分（即並非強制的）。

術語「基本上不包含（essentially free）」係指組成物中相應成分的量低於有作用的量，通常低於1 wt%，理想為低於0.1 wt%或甚至0.01 wt%，及包含0 wt%之相應成分。

本發明的一些態樣藉由以下實施例進一步說明，然而不應將其理解為限制本發明的範圍。 ［實施例］

式（1）的化合物如WO 2019/101906中所述方法製備，並在必要時根據優良藥品製造規範（GMP）規定製備。

於實施例6中報告的研究係根據相應的規約、國際醫藥法規協和會（ICH）的優良臨床試驗規範（GCP）的現行指南，以及適用的監管及特定國家的政府法規進行臨床試驗，包含關於保護受試者及知情同意的規定，以及透明度要求。於研究開始前，研究倫理委員會（IRB）或獨立倫理委員會（IEC）審查並批准所有試驗規章、研究者的合適性、設施以及用於獲得及記錄試驗對象知情同意的方法及材料。對於本研究，合格人員根據導引2003/94/EC附件13執行研究藥物（即式（I）化合物）的最終放行；且研究藥物標籤包含資訊以滿足適用的監管要求。臨床現場的藥劑師依照GMP實踐指南、國際醫藥法規協和會（ICH）、優良臨床試驗規範（GCP）及適用的當地法律/法規，為試驗藥物的包裝、標籤及放行負責。

實施例1：藉由真空熔融壓縮製備的固體分散體

藉由真空熔融壓縮製備兩種固體分散體組成物。第一種，指名為HME1，由40 wt.%之(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺、58.5 wt.%共聚維酮（Kollidon ^®VA64）及1.5 wt.%之泊洛沙姆188組成。第二種組成物指名為HME2，由20 wt.%(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺及80 wt.%的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(AQOAT® AS-MMP）組成。

活性成分，(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺以結晶單水合物的粉末形式提供。將經測定量的活性成分及載體於振動混合器（Turbula®）中混合4分鐘。

隨後，將經測定量的粉末混合物轉移到配備有圓盤模塑工具（Meltprep Disc Tool）的實驗室規模的真空壓縮模塑設備（VCM Meltprep）中，並在-1.0巴的真空下模塑成圓盤。對於HME1，真空壓縮成型發生在200°C的溫度下，使用5分鐘的加熱時間、2分鐘的冷卻時間，及2.5巴的冷卻氣壓。對於HME1，真空壓縮成型發生在200°C的溫度下，使用5分鐘的加熱時間、2分鐘的冷卻時間，及2.5巴的冷卻氣壓。對於此兩種組成物，皆獲得透明的淡黃色圓盤。

以研缽及研杵將圓盤壓碎以供進一步評估。首先，藉由HPLC測定確認藥物含量在理論量的90％至110％的範圍內。此外，藉由微差掃描熱量法（DSC）及X射線粉末繞射（XRPD，亦稱為粉末X射線繞射或PXRD）評估原料藥的結晶狀態。DSC熱分析圖沒有顯示活性成分的熔點（約111°C），僅觀察到聚合物的Tg。XRPD分析表明沒有殘餘結晶度。因此得出結論，該樣品代表固體分散體，其包含僅處於非晶、完全溶離狀態的活性成分。

實施例2：藉由噴霧乾燥製備的固體分散體

四種固體分散體組成物，指名為SDD1至SDD4，藉由噴霧乾燥製備，每種由25 wt.%的(S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺及25 wt.%載體聚合物組成。載體聚合物分別為用於SDD1的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（AQOAT® AS-MMP）、用於SDD2的2910 USP型羥丙甲纖維素（Methocel™ E3）、用於SDD3的共聚維酮（Kollidon® VA64）及用於SDD4的聚維酮K-30。

對於每種組成物，將經測定量的活性成分及相應的載體聚合物溶解於二氯甲烷（DCM）及甲醇（比例4:1（w/w））的混合物中。接著使用實驗室規模的噴霧乾燥器（Büchi B290）使用下表1中列出的參數進行噴霧乾燥。

表1

參數	值
噴嘴	雙流體噴嘴、1.5 mm蓋、0.7 mm尖端
玻璃器皿	高效旋風器
霧化氣流速率	40 L/min
溶液進料	7-12 g/min
入口溫度	57-58 °C
出口溫度	35-36 °C
鼓風機（抽氣器）	100%
洗滌液	DCM/甲醇（4：1 v/v）

噴霧乾燥過程產生的粉末被收集並進行二次乾燥步驟，在40°C及-26.5 mm Hg的真空下使用真空乾燥20小時。

使用調幅式微差掃描熱量法（mDSC）、XRPD及熱重分析（thermogravimetric analysis；亦稱熱重分析（thermal gravimetric analysis），TGA）評估由此獲得的樣品。XRPD及mDSC數據皆證實此四種原型係非晶的且沒有任何可檢測到的結晶材料濃度。TGA熱分析圖顯示SDD4原型的失重步驟斜率出現反曲點，顯示樣品中留有少量殘留溶劑。總的來說，所有原型都被證實代表均勻的固體分散體，其包含非晶形式的活性成分，並完全溶解在載體聚合物中。

將噴霧乾燥的固體分散體SSD1至SSD4的樣品儲存在高溫（40 °C）下，並在三週後藉由XRPD重新測試。結果，所有樣品皆為非晶的且不含結晶成分。

實施例3：藉由熱熔擠出製備固體分散體

與HME2的組成相同，基本上由20 wt.% (S)-N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺及80 wt.%的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（AQOAT® AS-MMP）組成（參見實施例1），用於藉由熱熔擠出製備固體分散體。包含結晶活性成分及載體聚合物的粉末混合物經過具有500 μm孔寬的篩子進行篩選。接著使用裝有1.5 mm模具的雙螺桿擠出機（Leistritz ZSE 12 HP-PH）擠出混合物。揉合區的最高溫度在145至165 °C的範圍內，除了模具區設置為200 °C。獲得略帶褐色的透明擠出物並以造粒機造粒。隨後，使用錘磨機分兩個階段研磨顆粒，第一個階段的篩網尺寸為1,000 µm，第二個階段的篩網尺寸為400 µm，碾磨速度為6,500 rpm。接著藉由雷射繞射（Mastersizer®）描繪粒徑分佈。對於兩個研磨批次，平均粒徑D50分別為262.3 µm及249.1 µm。於篩分析中，發現分別有66.2 wt.%及61.7 wt.%的研磨顆粒位於180 µm至355 µm的篩分中。

HME2固體分散體樣品於加速溫度（40 °C）下儲存，以測試其化學和物理穩定性。藥物含量及雜質藉由HPLC定量。XRPD用於檢測結晶狀態的變化（若有）。測試結果於下表2中提供。其等顯示活性成分在固體分散體中具有高度化學穩定性，並保持非晶形式。

表2

時間	開始	3個月	6個月	6個月
溫度	-	40 °C	25 °C	40 °C
測定*（wt.%）	98.5	99.5	98.4	98.3
總雜質（wt.%）	0.85	0.89	0.94	0.93
結晶度	無	無	無	無

*100%係指樣品中API的理論量

實施例4：包含微粉化活性成分的基質錠劑

約2.9公斤之結晶( S)- N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺單水合物在噴射磨機中被微粉化，使用氮氣作為製程氣體，研磨室的氣體進料壓力約為30 psi，文氏管注入器約為60 psi。獲得微粉化粉末，其基於雷射繞射測量，具有以5.66 μm的D50、11.70 μm的D90及1.40 μm的D10為特徵的粒徑分佈。粉末的比表面積為2.19 m²/g。

於下一步中，製備五種不同類型的摻入微粉化API之延長釋放基質錠劑。此等錠劑的組成在下表3中提供。在實驗室規模的單銃醫藥壓錠機（Kilian Styl’One Evolution）上使用0.8至2.3 kN的預壓縮力及13至25 kN的主壓縮力從相應的粉末混合物壓錠。在所有情況下，皆獲得平均抗壓強度大於100 N的錠劑。

表3

每錠成分（mg）	4.1	4.2	4.3	4.4	4.5
微粉化API	20.0	20.0	20.0	20.0	20.0
2208型羥丙甲纖維素 （Methocel™ K15M CR）	85.0	85.0	50.0	50.0	-
2208型羥丙甲纖維素 （Methocel™ K100M DC2）	-	-	-	-	50.0
富馬酸USP	120.0	-	-	20.0	20.0
單水乳糖 （Tablettose ®80）	85.0	85.0	50.0	50.0	50.0
微晶纖維素 （Avicel ®PH-102）	-	60.0	33.75	23.75	23.75
磷酸氫鈣二水合物（Emcompress® ）	-	60.0	33.75	23.75	23.75
聚維酮 （Plasdone® K-29/32）	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
二氧化矽，膠態 （Aerosil® 200）	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
硬脂酸鎂 （Ligamed®  MF-2）	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
錠劑總重 （mg）	330.0	330.0	200.0	200.0	200.0

藉由體外溶離測試，發現所有錠劑配方均表現出活性成分的延長釋放，藥物釋放持續時間超過12小時。

實施例5：包含固體分散體的基質錠劑

固體分散體組成物HME2如實施例3所述製備，並摻入兩種基質錠劑配方（5.1及5.2）中，其組成在表4中提供。

表4

基質錠劑配方	5.1 20 mg API	5.2 40 mg API
成分（每單位）	[mg]	[wt.%]	[mg]	[wt.%]
HME2	100.00	27.78	200.00	31.25
2208型羥丙甲纖維素 （Methocel™ K100LV DC2）	95.00	26.39	-	-
2910型羥丙甲纖維素 （Methocel™ E4M）	-	-	150.00	23.44
2208型羥丙甲纖維素 （Methocel™ K100M DC2）	-	-	40.00	6.25
微晶纖維素 （Avicel® PH-102）	80.00	22.22	120.00	18.75
磷酸氫鈣二水合物（Emcompress®）	80.00	22.22	120.00	18.75
二氧化矽，膠態（Aerosil®  200）	2.00	0.56	4.00	0.63
硬脂酸鎂 （Ligamed® MF-2）	3.00	0.83	6.00	0.94
共計	360.00	100.00	640.00	100.00

如以上詳細描述中所解釋的，此等製劑中的羥丙甲纖維素代表親水性基質形成聚合物。微晶纖維素及磷酸氫鈣二水合物發揮錠劑填充劑的作用，膠態二氧化矽主要發揮助流劑的作用，硬脂酸鎂主要發揮潤滑劑的作用。

稱量的原材料在幾個後續步驟中於轉鼓式攪拌機（Turbula®  2F）中混合：首先，將研磨的擠出物、填料及親水性基質形成聚合物混合，接著加入助流劑 並混合，最後加入潤滑劑並混合。將所得粉末混合物在實驗室規模的單銃醫藥壓錠機（Kilian Styl’One Evolution）上壓製成白色至灰白色、橢圓形、帶有褐色斑點的雙凸片（17 mm x 7.2 mm），使用範圍為15 kN至40 kN的壓縮力。錠劑的平均厚度為約5.7 mm，平均抗壓強度為約110 N至170 N，及易碎性為約0.2 wt.%至0.7 wt.%。 分析（HPLC-UV）顯示藥物含量在標示量的90%至110%的可接受限度內。總雜質低於1%。

原型5.1及5.2錠劑的藥物釋放曲線藉由根據Ph. Eur.的溶離測試描繪。2.9.3 / USP ＜711＞使用設備II（槳式設備）。溶離介質是1000 mL的 USP磷酸鹽緩衝液pH 6.8與0.3%（w/v）十二烷基硫酸鈉。槳轉速設為100 rpm。日本沉錘用於防止錠劑漂浮。每隔一段時間抽取樣品並藉由HPLC分析其API濃度，從中計算藥物的溶解量。表5中提供了溶離曲線。

表5

基質錠劑配方	5.1 20 mg API	5.2 40 mg API
採樣時間[min]	溶解的API	溶解的API
0	0.0 %	0.0 %
60	14.5 %	18.0 %
120	25.4 %	24.2 %
180	35.4 %	30.3 %
240	44.4 %	36.7 %
360	60.8 %	50.4 %
480	75.9 %	63.9 %
600	90.5 %	76.1 %
720	99.1 %	89.1 %
840	103.4 %	93.9 %
960	104.3 %	98.4 %
1080	103.9 %	100.5 %
1200	104.0 %	102.3 %
1320	104.0 %	102.3 %
1440	104.4 %	103.1 %

如測試結果所示，摻入根據式（1）的BK B2受體拮抗劑的固體分散體的基質錠劑能夠在延長的期間內達成活性成分的延長釋放，例如超過約12小時或甚至更長。基質錠劑5.1在體外表現出比錠劑5.2更陡的溶離曲線。

實施例6：人類PK研究

在臨床I期研究中，在禁食及進食（HCHF餐）條件下，評估基質錠劑版本5.1及5.2單次給藥後的基本藥代動力學特徵，並與速釋膠囊進行比較。該研究被設計為一項隨機、五期交叉研究，有10名健康的志願者。表6列出研究中發現的關鍵PK參數。

表6

參數	5.1 禁食	5.2 禁食	SMEDDS （禁食）	5.1 進食	5.2 進食
Cmax （平均） [ng/mL]	89.8	111	272	128	160
- C max之SD[ng/mL]	31.8	46.1	130	50.1	76.8
- C max之CV[%]	35.4	41.5	47.8	39.1	48.1
C 24h（平均） [ng/mL]	9.1	40.3	3.7	9.4	35.4
- C 24h之SD[ng/mL]	6.9	25.5	4.2	8.3	36.1
- C 24h之CV(%)	76.0	63.3	112.2	88.3	101.9
t max（中位數） [h]	4.0	9.0	1.0	6.0	11.0
AUC 0-24h（平均） [ng*h/mL]	753	1427	896	941	1586
-AUC 0-24h之SD[ng*h/mL]	314	644	510	565	795
-AUC 0-24h之CV[%]	41.7	45.1	56.9	55.2	50.2
AUC inf（平均） [ng*h/mL]	867	1896	937	1028	1955
- AUC inf之SD [ng*h/mL]	408	899	556	572	1209
- AUC inf之CV [%]	47.0	47.4	59.3	55.6	61.9

數據證明基質錠劑配方在體內表現出延長釋放特性，例如藉由tmax值所指出的。與原型5.1相比，原型5.2在體外釋放活性成分的時間更長（參見實施例5），在禁食及進食條件下亦導致體內tmax更晚。引人注目地，基質錠劑表現出與速釋製劑一樣的總藥物暴露量（參閱AUC值），從中可得出結論，儘管活性成分具有不利的物理性質，但即使從腸道的較遠端區域也能可靠地釋放及吸收。

圖1至圖3顯示相應製劑達成的平均血漿濃度隨時間變化的曲線：圖1描述空腹狀態下給藥後的血漿曲線，而圖2及圖3分別顯示基質錠劑5.1（圖2）及基質錠劑5.2（圖3）在進食與空腹狀態下給藥後的血漿曲線。隨後的模擬研究證實兩種受試基質錠劑配方的PK曲線對於使用每日一次或每日兩次給藥方案的連續治療的有用性。SMEDDS製劑係指包含活性成分的速釋軟明膠膠囊，配製為自微乳化藥物傳遞系統（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS），藉由該製劑給藥20 mg劑量的API作為對照。

實施例7：薄膜包衣基質錠劑

原型5.1及5.2的錠劑（參見實施例5）使用包含以下成分的預混物的水性分散體進行薄膜包衣，百分比基於薄膜成分的總重：羥丙基纖維素（7.00 wt.%）、羥丙甲纖維素（60.00 wt.%）、MCC （15 wt.%）、氧化鐵黃（10.00 wt.%）及甘油 （8.00 wt.%）。包衣製程係在有孔盤式包衣機（Manesty XL 01 Lab）中進行，入口溫度為 50-55 °C，出口溫度為40-45 °C，使用1000 mbar的霧化空氣壓力，噴霧速率10-30 g/min，進氣量為350 m³/h。進行噴霧直到錠芯的重量增加5 wt.%。 在使用相同程序的其他批次中，錠劑包衣含有20 wt.%的微晶纖維素（MCC）及5 wt.%的氧化鐵黃。包衣錠劑具有與未包衣錠芯基本相同的延長釋放特性，除了由包衣引起的輕微延遲時間外，此與整體延長釋放曲線無關。

實施例8：包含固體分散體的基質錠劑

如實施例3所述製備另外批次的固體分散體組成物HME2，除了在一些批次中，200 μm的篩網尺寸用於研磨微粒的最後階段，此導致平均粒徑D50在約100 µm的範圍內；並且對於一些錠劑，藉由噴射磨機（而非使用錘磨機）將擠出物研磨至平均粒徑D50分別在約50 μm及約10 μm的範圍內。將研磨的擠出物摻入具有1 mg至50 mg劑量範圍的各種基質錠劑配方中。基質錠劑組成物在表7至9中提供。

於本文中，平均粒徑D50在約200 µm或~200 µm的範圍內，應理解為相應的粒徑分佈（藉由篩分析以重量分析法測定）具有介於125 µm至250 µm之中值。換言之，超過50 wt.%的研磨顆粒通過孔寬為250 µm的篩網，且小於50 wt.%的顆粒通過125 µm的篩網。類似地，在約100µm或~100 µm範圍內的平均粒徑D50應理解為指涉粒徑分佈（如藉由篩分析以重量分析測定），具有介於63 µm至125 µm的中值，即超過 50 wt.%的研磨顆粒通過孔寬為125 µm 的篩網，而小於50 wt.% 的顆粒通過63 µm的篩網。大約50 µm或~50 µm範圍內的平均粒徑D50應理解為在約50±25 µm範圍內的D50平均值，由雷射繞射測定（例如藉由 Beckman Coulter的 LS 13 320 XR 粒徑分析儀），且約10 µm或~10 µm範圍內的平均粒徑D50應理解為在約10±5 µm範圍內的D50平均值，亦藉由雷射繞射測定。

此等基質錠劑配方尤其提供延長釋放基質的進一步實例，其摻入由單一分級的羥丙甲纖維素聚合物形成的式（1）化合物，特別是高黏度分級的羥丙甲纖維素2208型聚合物（例如Methocel™ K100M DC2或Methocel™ K 100M Premium；或藉由羥丙甲纖維素聚合物的組合，例如2208型羥丙甲纖維素與2910型羥丙甲纖維素的組合；例如高黏度分級的2208型羥丙甲纖維素與高黏度分級或低黏度分級的2910型羥丙甲纖維素（例如Methocel™ E4M）。

基質錠劑製劑進一步提供可用於改變錠劑物理性質的額外賦形劑的例子，例如聚乙二醇、特殊低黏度分級的羥丙糖或羥丙甲纖維素，或不溶於酸的聚合物，例如HPMCAS。

此外，此等實施例顯示錠劑填充劑（或填充劑-黏合劑）如MCC及助流劑（如膠態二氧化矽）如何一起被多功能賦形劑替代，於此情況下為矽化MCC。

表7

錠劑配方	7.1	7.2	7.3	7.4	7.5
API劑量[mg]	40	40	40	40	40
錠劑重量[mg]	640	640	640	640	640
錠劑尺寸[mm]	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2
HME2之D50[µm]	~200	~100	~100	~100	~100
成分[wt.%]
HME2	31.25	31.25	31.25	31.25	31.25
2910型羥丙甲纖維素 （Methocel™ E4M）	23.44	23.44	23.44	23.44	23.44
2208型羥丙甲纖維素 （Methocel™ K100M Premium）	6.25	6.25	6.25	6.25	6.25
2910型羥丙甲纖維素 （BonuCel® D 5 H）	5.00				5.00
羥丙基纖維素（HPC-SSL）		5.00
聚乙二醇6000			5.00
HPMCAS（Aqoat-AS-MMP）				5.00
MCC（Avicel® PH-102）	14.22	14.22	14.22	14.22
MCC（Vivapu®r 105）	6.25	6.25	6.25	6.25	20.47
矽化MCC （Prosolv® SMCC 50）
磷酸氫鈣二水合物（Emcompress®）	12.66	12.66	12.66	12.66	12.66
二氧化矽，膠態（Aerosil® 200）	0.63	0.63	0.63	0.63	0.63
硬脂酸鎂 （Ligamed® MF-2）	0.31	0.31	0.31	0.31	0.31
共計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表8

錠劑配方	7.6	7.7	7.8	7.9	7.10
API劑量[mg]	40	40	40	20	20
錠劑重量[mg]	640	640	640	540	320
錠劑尺寸[mm]	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2	13.5 x 6.5
HME2之D50[µm]	~100	~50	~10	~200	~200
成分[wt.%]
HME2	31.25	31.25	31.25	18.52	31.25
2910型羥丙甲纖維素（Methocel™ E4M）	23.44	23.44	23.44	27.78	23.44
2208型羥丙甲纖維素（Methocel™ K100M Premium）	6.25	6.25	6.25	7.41	6.25
2910型羥丙甲纖維素（BonuCel® D 5 H）	5.00	5.00	5.00
羥丙基纖維素（HPC-SSL）
聚乙二醇6000
HPMCAS（Aqoat®-AS-MMP）
MCC（Avicel® PH-102）		14.22	14.22	22.41	18.91
MCC（Vivapur® 105）		6.25	6.25
矽化MCC （Prosolv® SMCC 50）	20.78
磷酸氫鈣二水合物（Emcompress®）	12.66	12.66	12.66	22.41	18.91
二氧化矽，膠態（Aerosil® 200）	0.31	0.63	0.63	0.74	0.63
硬脂酸鎂 （Ligamed® MF-2）	0.31	0.31	0.31	0.74	0.63
共計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

表9

錠劑配方	7.11	7.12	7.13	7.14	7.15	7.16
API劑量[mg]	20	20	30	50	1	20
錠劑重量[mg]	320	320	590	690	25	425
錠劑尺寸[mm]	13.5 x 6.5	13.5 x 6.5	16.6 x 7.2	16.6 x 7.2	3.0*	14 x 7
HME2之D50 [µm]	~200	~200	~200	~200	~100	~100
成分[wt.%]
HME2	31.25	31.25	25.42	36.23	20.00	23.53
2910型羥丙甲纖維素 （Methocel™ E4M）	6.25		25.42	21.74
2208型羥丙甲纖維素 （Methocel™ K100M Premium）	23.44	29.69	6.78	5.80	32.00	35.29
2910型羥丙甲纖維素 （BonuCel® D 5 H）
羥丙基纖維素（HPC-SSL）
聚乙二醇6000
HPMCAS（Aqoat® -AS-MMP）
MCC（Avicel® PH-102）	18.91	18.91	20.51	17.54		20.00
MCC（Vivapur® 105）					22.00
矽化MCC （Prosolv® SMCC 50）
磷酸氫鈣二水合物（Emcompress®）	18.91	18.91	20.51	17.54	22.00	20.00
二氧化矽，膠態（Aerosil® 200）	0.63	0.63	0.68	0.58	1.00	0.71
硬脂酸鎂 （Ligamed® MF-2）	0.63	0.63	0.68	0.58	1.00	0.47
滑石					2.00
共計	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

*圓形錠劑的直徑

如G. Garbacz et al., Expert Opin. Drug Deliv. vol. 7, 2010, pages 1251-1261所述，使用溶離測試裝置（亦稱為「壓力測試儀」或「溶離壓力測試儀」）測試數種原型製劑的體外藥物釋放曲線。簡而言之，該設備包含一個帶有溶離容器的中央設備，其中裝有由不銹鋼絲網製成的球形探針腔室，用於固定試樣。每個腔室都有一個底部，藉由襯套及噴嘴擰入中心管狀軸。在工作模式下，中心管放置在設備的甲板上，在一系列標準溶離容器的對稱平面的頂部邊緣上方約3 mm處。每個探針腔室在單獨的容器中運行。在一端，中心軸本身連接到壓力調節裝置，在另一端連接步進馬達。壓力波是由位於探針腔室內的氣球的周期性充氣及放氣產生的。此係由閥門的同步切換控制，壓力可由減壓裝置調節。中心軸由步進馬達驅動，步進馬達可藉由程式將探針腔室定位在溶離容器的內部及外部，從而導致浸沒於介質中或與空氣接觸。溶離介質（通常為1160 mL）由單獨的槳式攪拌器（通常以200 rpm運行）混合。

使用該裝置進行兩種不同的應力溶離測試計畫，以下簡要概述為「方法1」及「方法2」。在這兩種方案中，根據USP的不含胃蛋白酶的模擬胃液（SGF）pH 1.8被用作胃部階段的溶離介質，而改良的禁食狀態模擬腸液（mFaSSIF）pH 6.8被用作腸道轉運階段的溶離介質。

表10中描述的方法1旨在模擬在相對低胃腸運動條件下的禁食狀態下給藥，而方法2模擬在高腸運動或增強壓力條件下的禁食狀態下給藥。方法2與方法1的不同之處在於，在第7小時，結腸階段包含額外的攪動及壓力事件（兩個200 mbar的壓力波，50 rpm的30秒旋轉）。此外，在0.75、1.25、1.75、2.25、2.75、3.25、3.75、4.25、4.75、5.25、5.75、6.25、6.75、7.25、7.75、8.25、8.75、9.25、9.75、10.25、10.75、11.25、11.75、12.5、13.5、14.5、15.5、16.5、17.5、18.5、19.5、20.5、21.5、22.5及23.5小時發生額外的攪動事件（30秒，旋轉速度50 rpm），以及發生在1.5、2.5、3.5、4.5、5.5、6.5、7.5、8.5、9.5、10.5、11.5、13、14、15、17、18、19、21、22及23小時時的額外輕微壓力事件（一個150 mbar的壓力波加上50 rpm的30秒旋轉）。

每60分鐘將溶出介質樣品取出，藉由PE過濾（孔徑1 µm）放入HPLC小瓶中，直至24小時。隨後，藉由HPLC測定原料藥濃度。

表10

階段	時間	介質	攪動/壓力
胃部	0.0-0.5小時	SGF pH 1.8	無
胃部排空	在0.5小時	SGF pH 1.8	三個300 mbar的壓力波及100 rpm的60秒旋轉
小腸	0.5-5.0小時	mFaSSIF pH 6.8 在4小時完全交換	在1、2及3小時： 一個150 mbar的壓力波及50 rpm的30秒旋轉
迴腸轉運	在5.0小時	mFaSSIF pH 6.8	兩個200 mbar的壓力波及50 rpm的30秒旋轉
結腸	5.0-24.0小時	mFaSSIF pH 6.8 在8小時及12小時完全交換	在9、12、16、20及24小時： 兩個200 mbar的壓力波及50 rpm的30秒旋轉

測試結果如表11及12所示。表11中提供的結果係以方法1獲得的，而表12中提供的結果係以方法2獲得的。

表11

錠劑	7.9	7.10	7.11	7.12	7.13	7.14
時間[h]	[%]	[%]	[%]	[%]	[%]	[%]
0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
1	0.8	0.6	1.2	1.2	2.9	2.5
2	3.7	3.5	3.5	4.4	7.5	5.7
3	7.5	7.7	7.2	8.4	12.0	10.0
6	20.2	29.8	23.3	24.8	31.9	25.9
9	28.0	40.0	31.8	32.9	40.2	33.3
12	40.1	58.9	49.2	48.8	49.5	43.3
18	69.4	94.8	82.8	80.8	82.9	68.2
24	92.4	99.9	101.5	99.1	109.0	82.2

注：每個值代表三個受試錠劑的平均值。

表12

Tablet	7.1a 芯	7.1a 包衣	7.1b 芯	7.1b 包衣	7.1c 芯	7.1c 包衣
時間[h]	[%]	[%]	[%]	[%]	[%]	[%]
0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
1	0.4	0.4	1.1	1.1	1.7	1.2
2	2.8	2.4	5.2	5.1	5.5	5.1
3	6.8	5.9	10.6	10.3	9.8	10.4
6	24.3	23.4	29.0	28.6	25.7	25.9
9	38.5	36.8	42.0	42.3	38.2	39.0
12	53.9	52.3	58.9	59.4	52.2	54.6
18	76.5	76.4	79.8	80.0	75.0	77.2
24	95.3	95.8	94.3	94.5	93.9	95.8

注：每個值代表四個或五個受試錠劑的平均值。7.1a、7.1b及7.1c為同一基質錠劑配方7.1的不同批次。

結果清楚地表明，受試的基質錠劑均適合作為口服遞送此活性成分的延長釋放製劑，其中所需的釋放長期發生，即超過12小時，甚至長達24小時。表12中所示的比較結果進一步顯示，基質的設計及組成決定釋放速率，而包衣對整體釋放曲線僅具有可忽略的影響。

〔圖1〕圖一顯示於禁食狀況下的健康志願者中，兩種不同的延長釋放基質錠劑（製劑5.1及5.2，在此稱為XR1及XR2）之平均血漿濃度-時間曲線，該延長釋放基質錠劑包含根據式（1）的化合物之固體分散體製劑，具體為( S)- N-(1-氘-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙醯胺，在此稱為PHA-022121，與含同樣藥物之速放膠囊製劑之比較。 〔圖2〕圖2顯示於進食及禁食狀況下的健康志願者中，包含根據式（1）的化合物之固體分散體製劑的延長釋放基質錠劑（製劑5.1）之平均血漿濃度-時間曲線。 〔圖3〕圖3顯示於進食及禁食狀況下的健康志願者中，包含根據式（1）的化合物之固體分散體製劑的延長釋放基質錠劑（製劑5.2）之平均血漿濃度-時間曲線。

Claims (30)

1. 一種醫藥基質錠劑，其包含一緩激肽（BK）B2受體拮抗劑，該BK B2受體拮抗劑具有根據式（1）之化學結構，或其立體異構物、鹽或溶劑化物： 式（1） 其中，R係氘或氫；及至少一種親水性基質形成聚合物。
2. 如請求項1所述之醫藥基質錠劑，其中，該BK B2受體拮抗劑係一根據式（1）之化合物，或其溶劑化物，及其中，R係氘。
3. 如請求項1或2所述之醫藥基質錠劑，該醫藥基質錠劑由一可選性包衣之單層錠劑組成。
4. 如請求項1至3中任一項所述之醫藥基質錠劑，其中，該基質錠劑係一延長釋放基質錠劑。
5. 如請求項1至4中任一項所述之醫藥基質錠劑，其中，該親水性基質形成聚合物係選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、鹿角菜膠、纖維素、共聚維酮、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、果膠、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸鉀（或鈣、或鈉）、聚維酮、西黃蓍膠或黃原膠。
6. 如請求項5所述之醫藥基質錠劑，其中，該親水性基質形成聚合物係選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合。
7. 如請求項6所述之醫藥基質錠劑，其中，該親水性基質形成聚合物包含或由2208型羥丙基甲基纖維素與2910型羥丙基甲基纖維素之組合組成。
8. 如請求項7所述之醫藥基質錠劑，其包含20 wt.%至40 wt.%之羥丙基甲基纖維素，或不同分級的羥丙基甲基纖維素之組合。
9. 如請求項1至8中任一項所述之醫藥基質錠劑，其進一步包含一選自微晶纖維素及/或磷酸氫鈣二水合物之錠劑填充劑。
10. 如請求項9所述之醫藥基質錠劑，其中，該微晶纖維素係矽化的。
11. 如請求項1至10中任一項所述之醫藥基質錠劑，其中，該BK B2受體拮抗劑係以微粉化形式摻入。
12. 如請求項1至11中任一項所述之醫藥基質錠劑，其中，該BK B2受體拮抗劑係以溶解的形式摻入。
13. 如請求項12所述之醫藥基質錠劑，其中，該BK B2受體拮抗劑主要係以非晶形式摻入。
14. 如請求項12或13所述之醫藥基質錠劑，其包含該非晶BK B2受體拮抗劑於載體中的一固體分散體，其中，該載體包含至少一種藥學上可接受之載體聚合物，該藥學上可接受之載體聚合物選自羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、共聚維酮及其組合。
15. 如請求項14所述之醫藥基質錠劑，其中，該固體分散體以平均粒徑D50不超過250 μm之顆粒摻入。
16. 如請求項14或15所述之醫藥基質錠劑，其中，相對於該固體分散體之總重，該固體分散體包含至少10 wt.%之BK B2受體拮抗劑。
17. 如請求項14至16中任一項所述之醫藥基質錠劑，其中，相對於不具可選性包衣之錠劑的總重，該基質錠劑包含15 wt.%至40 wt.%之該固體分散體。
18. 如請求項14至17中任一項所述之醫藥基質錠劑，其中，該固體分散體與該親水性基質形成聚合物之重量比係於自2:1至1:2之範圍內。
19. 如請求項14至18中任一項所述之醫藥基質錠劑，其包含： - 15 wt.%至40 wt.%之該固體分散體、 - 20 wt.%至40 wt.%之該親水性基質形成聚合物，及 - 30 wt.%至50 wt.%之該填充劑。
20. 如請求項19所述之醫藥基質錠劑，其包含： - 20 wt.%至40 wt.%之該固體分散體、 - 20 wt.% to 40 wt.%之羥丙基甲基纖維素，或不同分級的羥丙基甲基纖維素之組合、 - 30 wt.%至50 wt.%之微晶纖維素、磷酸氫鈣二水合物，或其組合、 - 至多2 wt.%之助流劑，特別係膠態二氧化矽，及 - 至多2 wt.%之潤滑劑，特別係硬酯酸鎂。
21. 如請求項1至20中任一項所述之醫藥基質錠劑，其包含一包衣，該包衣包含一水溶性成膜聚合物及一塑化劑。
22. 如請求項21所述之醫藥基質錠劑，其中，相對於無包衣之錠劑之重量，該包衣之量係2 wt.%至8 wt.%。
23. 如請求項1至22中任一項所述之醫藥基質錠劑，其中，該基質錠劑於至少8小時的期間內釋放該BK B2受體拮抗劑，其係根據USP章節＜711＞，使用儀器II，於pH 6.8及100 rpm之槳葉旋轉速度下，藉由溶離測試測定。
24. 如請求項23所述之醫藥基質錠劑，其中，該基質錠劑於12至24小時之期間內釋放該BK B2受體拮抗劑。
25. 一種製備如請求項1至24中任一項所述之基質錠劑之方法，其包含下述步驟： （a）提供一粉末形式或顆粒形式之固體分散體，該固體分散體包含BK B2受體拮抗劑及一載體，該載體包含至少一種藥學上可接受之載體聚合物，其中，該BK B2受體拮抗劑係非晶的且分散於該載體中； （b）將該固體分散體與一親水性基質形成聚合物、一填充劑及可選地進一步賦形劑結合，以形成一可壓縮的粉末或顆粒混合物，及 （c）壓縮該粉末或顆粒混合物以獲得該基質錠劑。
26. 如請求項25所述之方法，其進一步之特徵係，壓縮該粉末或顆粒混合物以獲得該基質錠劑之步驟（c）係於事先未經任何團聚步驟下進行。
27. 一種如請求項1至24中任一項所述之醫藥基質錠劑於製備治療或預防對BK B2受體調節有反應的疾病或病症的藥物中之用途。
28. 如請求項35所述之用途，其中對BK B2受體調節有反應之該疾病或病症係選自包含下述之群組：皮膚病；眼病；耳朵疾病；口腔、咽喉及呼吸道疾病；胃腸道疾病；肝臟、膽囊及胰腺疾病；泌尿道及腎臟疾病；男性生殖器官及女性生殖器官疾病；激素系統疾病；代謝疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中樞神經系統疾病；腦部疾病；肌肉骨骼系統疾病；過敏性疾病；疼痛；傳染病；炎症性疾病；傷害；免疫學疾病；癌症；遺傳性疾病；及水腫。
29. 如請求項35或36所述之用途，其中，對BK B2受體調節有反應之該疾病或病症係血管性水腫，例如遺傳性血管性水腫。
30. 如請求項35至37中任一項所述之用途，其中，該藥物旨在用於慢性治療。