SK283800B6 - Heptapeptidový analóg, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento analóg, spôsob prípravy heptapeptidového analógu a jeho použitie pri príprave liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu - Google Patents
Heptapeptidový analóg, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento analóg, spôsob prípravy heptapeptidového analógu a jeho použitie pri príprave liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu Download PDFInfo
- Publication number
- SK283800B6 SK283800B6 SK704-99A SK70499A SK283800B6 SK 283800 B6 SK283800 B6 SK 283800B6 SK 70499 A SK70499 A SK 70499A SK 283800 B6 SK283800 B6 SK 283800B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- abu
- asn
- ile
- mpa
- trp
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 37
- -1 aromatic D-α-amino acid Chemical group 0.000 claims description 24
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 18
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 17
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 12
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 6
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical group OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims description 4
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 5
- IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-ethylpentanoate Chemical compound CCC(CC)C(N)C(O)=O IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical group C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000002529 flux (metallurgy) Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000019989 milk ejection Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Sú opísané heptapeptidové analógy alebo ich farmaceuticky prijateľné soli majúce antagonizujúcu účinnosť proti oxytocínu, sú zložené z hexapeptidovej časti S a C-koncovej beta-aminoalkoholovej časti Z naviazanej na časť S cez amidovú väzbu, v ktorých beta-aminoalkohol Z znamená -NR-CH(Q)-CH2OH, kde Q znamená (CH2)n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atóm vodíka alebo -C(=NH)NH2 a R znamená metylovú alebo etylovú skupinu a X v časti S znamená aromatickú D-alfa-aminokyselinu a Y v časti S znamená alifatickú alfa-aminokyselinu, spôsob ich syntézy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a spôsob kontroly maternicových kontrakcií. ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových heptapeptidových analógov (to znamená heptapeptidov, v ktorých je N-koncový zvyšok deaminovaný a C-koniec zredukovaný na alkohol), ktoré majú antagonistickú redukciu alebo úplné blokovanie kontrakcie maternicového svalu spájaného s predčasnými pôrodnými sťahmi a s bolesťou pri menštruácii. Vynález sa taktiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich peptidové analógy ako aj ich použitia.
Doterajší stav techniky
Oxytocín je peptidový hormón, ktorý stimuluje kontrakciu maternicových svalov. Preto sa dá predpokladať, že sa zúčastňuje na etiológii predčasných pôrodných sťahov a pri menštruačnej bolesti. Ďalej sa predpokladá, že antagonizujúce činidlá oxytocínu budú použiteľné pri kontrole týchto stavov. Oxytocinovo antagonizujúce peptidy s príslušnou účinnosťou a selektivitou na terapeutické použitie sú známe a sú často určené na podanie vo vodnom roztoku. Výrobca instantných (ready-for-use) dávok týchto antagonizujúcich činidiel vyžadujú dlhodobú stabilitu roztoku, pričom táto stabilita sa nedá vo všetkých prípadoch dosiahnuť. V takýchto prípadoch musí byť liečivo pripravené bezprostredne pred použitím, napríklad z peptidu sušeného vymrazením alebo z jeho farmaceutický prijateľnej soli. Tento druh manipulácie nie je bežnou operáciou a vnáša do výroby riziko kontaminácie liečiva.
Preto je cieľom vynálezu poskytnúť nové antagonizujúce činidlá oxytocínu, ktorými by boli heptapeptidové analógy majúce zvýšenú stabilitu vo vodnom médiu a súčasne ponechávajúce si príslušnú účinnosť a selektivitu na terapeutické ciele.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické kompozície, ktoré by obsahovali tieto nové heptapeptidové analógy ako antagonizujúce činidlá oxytocínu a ktoré by mali zvýšenú stabilitu a teda skladovateľnosť.
Ďalším cieľom vynálezu je použitie nových heptapeptidových analógov na výrobu liečiv na liečenie stavu súvisiaceho s prílišnou alebo nevhodnou maternicovou kontrakciou podaním farmaceutickej kompozície obsahujúcej heptapeptidový analóg.
Podstata vynálezu
Vynález zahŕňa triedu zlúčenín tzv. heptapeptidových analógov, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto analógy a použitie týchto kompozícií na výrobu liečiva na liečenie maternicových kontrakcií, predovšetkým v súvislosti s predčasnými pôrodnými sťahmi a menštruačnou bolesťou.
Heptapeptidové analógy podľa vynálezu majú N-koncovú hexapeptidovú časť S a C-koncový β-aminoalkohol Z, ktorý tu bude ďalej považovaný za formálny ekvivalent siedmej aminokyseliny heptapeptidu. Časť S má štruktúru:
Mpa-X-Ile-Y-Äsn-Äbu- S , v ktorej majú Mpa, Íle, Asn a Abu nasledujúce významy: Mpa znamená zvyšok kyseliny 3-merkaptopropiónovej (inak tiež označovanej dezaminocysteín), íle znamená izoleucínový zvyšok,
Asn znamená asparagínový zvyšok a Abu znamená zvyšok kyseliny ci-aminobutyrovej;
a v ktorej X znamená aromatickú D-a-aminokyselinu a Y znamená alifatickú a-aminokyselinu.
Aminoalkohol Ĺ má štruktúru:
?
-N-CH-CKí-OH Z >
I
R v ktorej
R znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
Q znamená -(CH2)„-NH-A, v ktorom n znamená 1 až 6 a A znamená atóm vodíka alebo -C(=NH)NH2.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať formu kyselinových adičných solí a do rozsahu vynálezu patria tie soli, ktoré sú farmaceutický prijateľné.
Zlúčeniny je možné zabudovať buď do pevných, alebo do kvapalných formulácii. Príklady takýchto formulácii zahrnujú tablety, kapsulky, roztoky a suspenzie. Ďalšími zložkami týchto formulácií môžu byť napríklad riedidlá, dispergačné činidlá, konzervačné činidlá, pufrovacie činidlá, ochucovadlá a činidlá regulujúce osmotický tlak. Pevné formulácie sú predovšetkým vhodné na orálne podanie, zatiaľ čo roztoky sú najvhodnejšie pre injekcie (i. v., i. m. alebo s. c.) alebo intranazálne podanie. Zvláštnou výhodou zlúčenín podľa vynálezu je stabilita ich roztokov pri dlhodobom skladovaní, ktorá je väčšia ako stabilita doteraz známych zlúčenín s porovnateľnou účinnosťou.
Farmaceutická formulácia je použiteľná pri kontrole maternicových kontrakcií. Dvoma indikáciami, v prípade ktorých bude táto kontrola pravdepodobne požadovaná, sú predčasné pôrodné sťahy a bolesť pri menštruácii. Ak sú tieto farmaceutiká použité s cieľom zvládnuť predčasné pôrodné sťahy, potom môžu byť použité ako akútne tokolytické činidlá po začatí pôrodu a ako udržiavacia terapia, ktorá bráni recidíve týchto stavov.
Ako už bolo uvedené, vynález sa týka heptapeptidových analógov, ktoré majú terapeuticky použiteľnú antagonistickú aktivitu proti oxytocínu a ktoré majú zvýšenú stabilitu vo vodnom médiu.
Heptapeptidové analógy podľa vynálezu sú charakteristické štruktúrou, ktorá obsahuje N-koncovú hexapeptidovú časť S a C-koncovú β-aminoalkoholovú časť Z. Štruktúra β-aminoalkoholu Z je:
-nr-ch-ch2oh | Q v ktorej
Q znamená -(CIl2)n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atóm vodíka alebo -C(=NH)NH2,
R znamená metylovú alebo etylovú skupinu;
a časť S je:
es) Kpa-X-ILe-Y-Xsn-Xbu1 ______________1 v ktorej majú Mpa, íle, Asn a Abu nasledujúce významy: Mpa znamená zvyšok kyseliny 3-merkaptopropiónovej (inak tiež označovanej dezaminacystein), íle znamená izoleucínový zvyšok, Asn znamená asparagínový zvyšok a
Abu znamená zvyšok kyseliny a-aminobutyrovej;
a v ktorej
X znamená aromatickú D-a-aminokyselinu; a
Y znamená alifatickú a-aminokyselinu.
Pod výrazom „aromatická α-aminokyselina“ sa rozumie α-aminokyselina, ktorej bočný reťazec zahrnuje aromatický kruhový systém. Tento systém môže byť karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný. Príklady aromatických α-aminokyselin zahr2
SK 283800 Bé nujú (neobmedzujúcim spôsobom), fenylalanín, tyrozín, (O-etyl)tyrozín, tryptofán, P-(2-naftyl)alanín a fenylglycín. Je potrebné uviesť, že zvyšok X má v zlúčeninách podľa vynálezu neprirodzenú D-konfiguráciu.
Výraz „alifatická α-aminokyselina“ označuje a-aminokyselinu, ktorej bočný reťazec obsahuje len atómy uhlíka a atómy vodíka. Takéto bočné reťazce budú zahrnovať alkylové a cykloalkylové skupiny. Môžu byť nenasýtené, ale nemôžu zahrnovať aromatické zvyšky. Bočné reťazce zahrnujúce 1 až 12 atómov uhlíka patria do rozsahu vynálezu, ale výhodným rozmedzím je 3 až 7 atómov uhlíka. Príkladmi alifatických α-aminokyselin zahrnujú (neobmedzujúcim spôsobom) alanin, valín, leucín, cyklohexylglycín a adamantyl-alanín. Zvyšok Y má prirodzenú L-konfiguráciu.
V štruktúre hexapeptidovej analógovej časti S má väzba spájajúca Mpa zvyšok a Abu zvyšok svoj bežný význam. Označuje, že je kovalentnou väzbou spájajúcou konce vedľajších reťazcov týchto dvoch zvyškov. V tomto prípade je atóm síry Mpa zvyšku naviazaný pomocou kovalentnej väzby na τ- (alebo 4-) uhlíkový atóm Abu zvyšku.
Aminoalkylová časť Z zahrnuje stereogénny stred a môže teda existovať v dvoch epimémych formách R a 5, ktoré zodpovedajú D a L izomérom príbuzných aminokyselín. Do rozsahu vynálezu patria heptapeptidové analógy s obidvoma týmito izomérmi, pretože ide o zmesi epimérov. Výhodne je aminoalkoholová časť prítomná vo forme jediného epiméru a výhodne má S konfiguráciu.
V rámci vynálezu sú Mpa zvyšok a aminoalkohol Z považované za formálne ekvivalenty α-aminokyselín a z toho vyplýva označenie zlúčenín podľa vynálezu termínom „heptapeptidové analógy'“.
V prípade výhodnej realizácie vynálezu X znamená buď D-tryptofinový zvyšok alebo p-(2-naftyl)-D-alanínový zvyšok.
V prípade ďalšej výhodnej realizácie podľa vynálezu Y znamená zvyšok valínu, leucínu, izoleucínu, aloizoleucínu, cyklohexylalanínu alebo (β,β-dietyljalanínu.
V prípade ďalšej výhodnej realizácie podľa vynálezu n znamená číslo ležiace v rozmedzí od 2 do 4.
V prípade výhodnejšej realizácie podľa vynálezu X znamená buď D-tryptofánový zvyšok, alebo p-(2-naftyl)-D-alanínový zvyšok a Y znamená zvyšok valínu, leucínu, izoleucínu, aloizoleucínu, cyklohexylalanínu alebo (β,β-dietyl)alanínu.
Mimoriadne výhodnou realizáciou podľa vynálezu jc peptidový analóg zvolený z:
M^a-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-tou-N---CH-CHjOH
CHj CHjCHjCHjNHj
CHj CHjCHjCHtCHjNHj
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N---CH-CHjOH
Ϊ--! | |
CHj CHjCHjNKj
Hya-D-Trp-lle-alloIle-Asn-Atiu-N---CK-CHjOH
CHj CH,CHiCHjNH-C»NH
KHj
Mya-D-Trp-ne-Ala (3, 3-dtethyt) -Asn-Abu-N—CH-CHjOH
CHj CKjCHjCHjNHj
Mpa-n-NaJ-Ile-alloJle-Asn-Abu-H---CH-CHjOH í--------------------------------------------1 | |
CH, CKjCHjCHjNHj
Mya-D-Mal-Ile-Ala 13, 3-dlethyl|-Asn-Abu-N---CH-CHjOH
CHj CHjCHjCHjNHj
Mpa-O-Trp-Ile-Ila-Asn-Abu-N--CK-CHiOH
Ϊ------------------------------------------1 [ |
CHj CKjCHjCHjNHj
Mya-P-Trp-I le-Leu-Aan-Abu-H—CH-CH2OH CHj CHjCHjCKiNKj
Mpa-D-Tcp-lle-Val-Asn-Abu-N-—CH-CHjOH
Ϊ-------------------------------------. | |
CHj CHjCHjCHjNHj
CHj CKjCHjCHjNHj v ktorých boli použité nasledujúce skratky: D-Trp pre D-tryptofánový zvyšok allolle pre aloizoleucínový zvyšok
Ala(3,3-dietyl) pre $$-dietyl)alanínový zvyšok
D-Nal pre β-(2-naftyl)-D-alanínový zvyšok
Leu pre leucínový zvyšok
Val pre valínový zvyšok
Cha pre β-cyklohexylalanínový zvyšok.
Najvýhodnejšou realizáciou vynálezu je peptidový’ analóg:
Mpa-D-Trp-Ile-álloIle-Asn-Abu-N---CH-CHjOH í---------------------------------------------------1 | j
CHj CHjCHjCHjNHj.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú bázické miesto (amín alebo guanidín) a môžu tak tvoriť spolu s kyselinami soli, ktoré si zachovávajú farmakologické vlastnosti voľných báz. Do rozsahu vynálezu teda patria aj tieto soli. Príklady takýchto solí zahrnujú (neobmedzujúcim spôsobom) hydrochlorid, hydrobromid, síran, octan, citrát, benzoát, trifluóracetát a metánsulfonát.
Vynález takisto opisuje farmaceutické kompozície, ktoré zahrnujú farmaceutický účinné množstvo aspoň jedného opísaného heptapeptidového analógu s antagonizujúcou účinnosťou proti oxytocínu. Táto kompozícia môže ďalej zahrnovať farmaceutický prijateľné aditíva, akými sú napríklad konzervačné činidlá, riedidlá, dispergačné činidlá, činidlá podporujúce mukóznu absorpciu (ktorých príklady opisuje Merkus F. W. H. M a kol., J. Controlled Release 24, 201 - 208, 1993 a ktoré zahrnujú povrchovo aktívne činidlá, žlčové kyseliny, tavidlá, fosfolipidy a cyklodextríny), pufračné činidlá a ochucovadlá. Tieto kompozície môžu byť formulované ako pevné (napríklad tablety, kapsulky alebo prášky) alebo kvapalné (napríklad ako roztoky alebo suspenzie), ktoré tu zahrnujú krémy a masti, na orálne alebo parenterálne podanie. Vhodnými spôsobmi podania môže byť orálne (vrátane sublingválneho a bukálneho), intravenózne, pulmonálne, transdermálne, rektálne, vaginálne, subkutánne, intramuskulárne a intravenózne podanie.
Výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je sterilný vodný roztok opísaného heptapeptidového analógu a predovšetkým izotonický soľný roztok vhodný na intranazálne podanie alebo na intravenóznu injekciu. Tento roztok môže obsahovať pufrovacie činidlo na udržanie pH roztoku v rozmedzí 3,0 až 7,0 a výhodne v rozmedzí 3,5 až 5,5. Pritom je napríklad fosfát/citrátový pufer.
Ďalšou výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je tableta na orálne podanie. Mimoriadne výhodná je tableta, ktorá je potiahnutá látkou, ktorá je v podstate nerozpustná pri nízkom pH, aké je napríklad v žalúdku, ale ktorá sa rozpúšťa pri neutrálnejšom pH tenkého čreva a sprístupňuje peptidový analóg absorpcii. Príklady týchto poťahov sú opísané v PCI/SE94/00244 a v PCVSE95/00249, ktoré sú tu zahrnuté formou odkazu.
Vynález sa taktiež týka použitia nových heptapeptidových analógov na výrobu liečiva na redukciu alebo úplné zastavenie nežiaducich kontrakcií maternicových svalov. Tento spôsob spočíva v podaní účinného množstva jedného z heptapeptidových analógov antagonizujúcich oxytocín podľa vynálezu, výhodne formulovaného vo forme opísanej kompozície, subjektu. Je samozrejmé, že tento opis vynálezu zodpovedá opisu použitia zlúčenín a formulácií podľa vynálezu.
Mimoriadne výhodnou realizáciou vynálezu je liečivo na zastavenie kontrakcii maternice pri predčasnom pôrode. Po začiatočnom zákroku, ktorý bude zahŕňať časový úsek 1 až 3 dní, sa môže pokračovať v liečení, ktoré by zabránilo recidíve pôrodných sťahov tak dlho, ako určí ošetrujúci lekár, ktorý rozpozná správny okamih pôrodu. Pre túto realizáciu existujú dva aspekty: akútne tokolytické použitie a použitie pri udržiavacej terapii.
Ďalšou výhodnou realizáciou podľa vynálezu je liečivo na redukciu bolestivých kontrakcií maternice počas menštruácie.
Množstvo heptapeptidového analógu, ktoré tvorí terapeuticky účinnú dávku, bude závisieť od mnohých faktorov.
Jedným z dôležitých faktorov, ktorý je potrebné zvážiť, je spôsob podania. Intravenózna injekcia bude pravdepodobne najúčinnejším spôsobom podania, kým intranazálne podanie bude, ako možno očakávať, účinnejšie ako orálne podanie. Z toho vyplýva, že jediná intravenózna dávka bude vyžadovať menej zlúčeniny ako jedna intranazálna dávka a jediná orálna dávka bude vyžadovať viac zlúčeniny. Ošetrujúci lekár bude musieť taktiež zobrať do úvahy také faktory, akými sú vek, hmotnosť a zdravotný stav pacienta. Zvládnutie menštruačnej bolesti bude tiež pravdepodobne vyžadovať menej zlúčeniny ako zvládnutie predčasných pôrodných sťahov. Množstvo zlúčeniny, ktoré tvorí jednu účinnú dávku pri intravenóznom liečení priemernej ženy pri predčasných pôrodných kontrakciách a ktoré sa podá počas 24 hodín, je približne 0,1 mg až 500 mg a výhodnejšie približne 1 mg až 200 mg.
Hcptapeptidové analógy podľa vynálezu selektívne inhibujú kontrakcie maternicových svalov a nemajú nežiaduce vlastnosti antagonizujúcich činidiel oxytocínu. Taktiež majú malý alebo žiaden antidiuretický hypotenzný alebo hypertenzný účinok, ktorý by mohol predstavovať možný vedľajší účinok analógov oxytocínu a príbuzného hormónu vazopresínu. Pokiaľ ide o ich účinnosť, sú porovnateľné so zlúčeninami, ktoré sú už v danom odbore známe a ktoré sú im najviac štruktúrne podobné. Od týchto zlúčenín, ktoré sú opísané vo WO 95/02609, sa odlišujú povahou C-koncového zvyšku. Známe zlúčeniny majú karboxamidovú ťunkciu (-CONH,), kde majú zlúčeniny podľa vynálezu primárny alkohol (CH2OH). Zlúčeniny podľa vynálezu majú oproti zlúčeninám opísaným vo WO 95/02609 lepšiu stabilitu, predovšetkým vo vodných médiách. Tie sú výhodné, ak má byť zlúčenina formulovaná ako vodný roztok, ktorý bude mať vďaka tejto vlastnosti dlhodobejšiu možnosť skladovania a menej prísne požiadavky na zmrazovanie, aleje to výhoda aj pre výrobný a formulačný spôsob, ktoré zahŕňajú periódy, po ktorých sa zlúčenina nachádza vo forme rozto ku, ale aj napriek tomu, že konečnou kompozíciou je pevná kompozícia.
Napriek tomu, že bolo zdôraznené, že zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým použiteľné pri kontrole kontrakcií maternicových svalov, odborníkovi v danom odbore je zrejmé, že ako antagonizujúce činidlá oxytocínu môžu byť použité aj pri ďalších terapeutických použitiach. Ďalším cieľom oxytocínového pôsobenia je napríklad prsná žľaza, kde podporuje ejekciu mlieka. Zlúčeniny podľa vynálezu by bolo možné teda použiť pri kontrole nevhodnej laktácie. Takisto by mohli byť použiteľné pri kontrole určitých nádorov, predovšetkým prsných nádorov a sekundárnych metastáz odvodených od príbuzného prsného nádoru. Hyperplázia prostaty môže byť ďalším terapeutickým cieľom. Takisto sa predpokladá, že sa oxytocín zúčastňuje na luteánom vývoji a uľahčuje post-koitáiny transport spermy. Z toho je možné usudzovať, že zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť ako antikoncepčné činidlá alebo činidlá regulujúce plodnosť. Ďalším okrajovým cieľom oxytocínu je imunitný systém. Antagonizujúce činidlá oxytocínu sú teda potenciálne použiteľné ako imunomoduláme a protizápalové činidlá. Oxytocín je takisto prítomný v mozgu, kde ako sa predpokladá, má úlohu pri etioiógii takýchto odlišných stavov, akými sú psychogénna erektilná dysfunkcia, schizofrénia a alkoholom indukované neuropsychologické nedostatočnosti. V prípade niektorých druhov sa ukázalo, že majú vplyv na komplexné sociálne chovanie. Z toho vyplýva, žc zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť napríklad ako antipsychotické činidlo alebo činidlo povzbudzujúce kognitívnu zložku chovania. Použitie zlúčenín podľa vynálezu v niektorej z týchto terapeutických situácií patrí do rozsahu vynálezu.
Ďalej bude vynález všeobecne opísaný pomocou špecifických príkladov, ktoré však majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Všeobecné postupy pre syntézu
Chemické transformácie, ktoré sú nevyhnutné pre vyvolanie syntézy zlúčenín podľa vynálezu, sú v danom odbore známe. Mimoriadne relevantné sú techniky peptidovej chémie tak v roztoku, ako aj na pevnom nosiči. Spôsoby uskutočňované vo fáze roztoku sú opísané v nasledujúcich dokumentoch:
Law H. B. a Du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc. 82. 4579 až 4581, 1960;
ZhuZe A. L. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 29, 2648 - 2662, 1964; a
Larsson L. - E. a kol., J. Med. Chem. 21.352 - 356, 1978.
Spôsoby uskutočňované v pevnej fáze sú diskutované v: Merrifield R. B., J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963; Merrifield R. B., Biochemistry 3, 1385. 1964; a Kônig W. a Geiger R., Chem. Ber. 103, 788, 1970.
Spôsob použitý vynálezcami je v obryse diskutovaný neskôr a detailne potom v príkladoch realizácie vynálezu. Odborníkovi pracujúcemu v oblasti peptidovej chémie je zrejmé, že sa poradie, v ktorom sa uskutočňujú niektoré transformácie, môže meniť. Vynálezcovia v žiadnom prípade nezamýšľajú vylúčiť tieto zrejmé varianty z rozsahu vynálezu.
Najčastejšie bude východiskový materiál chránený N-alkylaminokyselinou so všeobecným vzorcom (1).
p' (CH,) »-N-P’ , i <iy
P’-N-CH-COjH
R
R a n sa zvolia z už načrtnutých možností. P* 1 znamená ochrannú skupinu pre dusík. Mimoriadne priaznivou voľbou je, ak P1 znamená 9-fluorenylmetyloxykarbonyl (Fmoc).
Ak má A vo finálnej zlúčenine znamenať atóm vodíka, potom buď P2 znamená ochrannú skupinu pre dusík, ktorá je odlíšiteľná od P1 (napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu) a P3 znamená atóm vodíka alebo rovnakú ochrannú skupinu ako P2 alebo P2 a P3 spoločne znamenajú divalentnú ochrannú skupinu pre dusík (napríklad ftaloylovú skupinu).
Ak má A vo finálnej zlúčenine znamenať -C(NH)NH2, potom P2 znamená buď atóm vodíka, alebo uvedenú ochrannú skupinu a P3 znamená -C(=NP4)NH2, v ktorom P4 znamená ochrannú skupinu, a výhodne rovnakú ochrannú skupinu ako P2 * *. Odborníkom je zrejmé, že tieto chránené guanidíny môžu existovať ako tautoméry a pozičné izoméry'. Napriek tomu, že bol -(CH2)nN(P2 *)P3 definovaný ako 2a, ako ekvivalenty tejto štruktúry pre ciele opisuje možné brať do úvahy aj izoméry 2B, 2C a 2D.
N-P p n -(CHih-N-C-NHj
N-H p I -(CHJ.-N-C-NH-P (2X) (2’1
N-P
H I
- (CH,)„-M-C-NH-P (2=)
NH-P
- (CH2)„-N=C-NH-P (2’)
Ak nie sú chránené N-alkylaminokyseliny so všeobecným vzorcom (1) komerčne dostupné, potom môžu byť pripravené pomocou spôsobov opísaných v literatúre alebo spôsobov, ktoré sú im analogické.
Pri predpoklade, že sa použije spôsob uskutočňovaný v pevnej fáze, sa aminokyselina so vzorcom (1) naviaže na vhodnú živicu a poskytne prvý medziprodukt so všeobecným vzorcom (3) p’
I , (CH,) .-N-P’ (31.
F’-N-CH-COj-Res u,r
I
R v ktorom Res reprezentuje polymérnu živicu.
P1 sa odštiepi a naviaže sa FmoeAbu(SCH2CH2C02t-Bu)OH za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (4).
p’
I , t-BuO,C (CH,) ,-S-(CH,), (CH,)„-N-P’ (4)
Fnoc-NH-CH-CO-H-CH-COj-Jtes
I R
Peptid sa predĺžil následným naviazaním FmocAsn, FmocY, Fmoclle a následne BocX. Ak X znamená D-Trp, potom je výhodné, aby chránila indolový dusík ako svoj formylový derivát. Použitie Boe ochrany pre túto aminokyselinu umožni následne odštiepenie t-butylesteru a N-koncovej ochrannej skupiny. V tomto štádiu je prítomný medziprodukt so všeobecným vzorcom (5).
p’ t-BuO,C(CH,),-S-(CH,), (CHrt.-N-P1
I I 11
Boc-X-1 le -Ύ-Asn-NH-CH-CO-N-CH-COj- Ras
R
Peptid sa zo živice odštiepi pri použití vhodných štandardných podmienok a následne esterifikuje, napríklad po mocou benzylbromidu, a poskytne benzylester so všeobecným vzorcom (6).
p· t-BuO,C (CK,) ,-S- (CH,), (CH,) „-N-P1
I I 16)
Boc-X-Ile-Y-Asn-NH-CH-CO-N-CH-CO,-CH,Ph
K {Ktorý je možné zapísať ako p1
Mpa-Ot-Bu Boc-X-Ile-Y-Asn-Abu-N-CH-COi-CHiFh
I R
Boe skupina a t-butylesterová skupina sa odštiepia spracovaním kyselinou a výsledná amínová a kyselinová skupina sa skondenzujú za vzniku makrocyklu. Benzylester sa následne zredukuje a poskytne primárny alkohol cieľovej zlúčeniny, napríklad reakciou s borohydridom sodným vo vodnom roztoku izopropanolu. Počas tejto premeny je možné zvyčajne dosiahnuť aj odstránenie zvyšných ochranných skupín. Ak to tak nie je, potom je potrebné do spôsobu zaradiť finálny krok, v ktorom sa odstránia tieto zvyšné ochranné skupiny. Získaný produkt sa izoluje a purifikuje pri použití štandardných techník.
Nasledujúce špecifické príklady sa pripravili podľa opísaného všeobecného postupu. Tieto príklady reprezentujú zlúčeniny podľa vynálezu. V príkladoch boli použité nasledujúce skratky:
| TBTU | 2-( 1 -H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3- -tetrametyluróniumtetrafluoroboritan |
| Boe | ŕerc-butyloxykarbonyl |
| Fmoc | 9-fluorenylmetyloxykarbonyl |
| TFA | kyselina trifluóroctová |
| DMF | dimetylformamid |
| DBU | l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undekén |
| Bn | benzyl |
| Om | omitín |
| Pht | ftaloyl |
Chránené aminokyseliny sa získali nasledujúcim spôsobom:
FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu) bola pripravená podľa Prochazky E. a kol.. Coli. Czech. Chem. Comm. 57, 1335, 1992;
FmocNaMeOm(Pht) bola pripravená spôsobom analogickým spôsobu použitému pre lyzínový derivát podľa Freidengera R. M. a kol., J. Org., Chem. 48,77,1983;
Fmoc-allolle bola pripravená podľa Ten Kortenaara P. B. V. a kol., Int. J. Peptide Proteín Res. 27, 398, 1986;
FmocAla(3,3-dietyl) sa pripravila podľa Eislera K. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 31,4563, 1966; a Boc-D-Trp(CHO), Boc-D-Nal, FmocAsn, Fmoclle, FmocVal, FmocLeu a FmocCha sa získali od spoločnosti Bachem (CH a USA).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hpa-D-Trp*-Ile-alloIle-Asn-Abu-N 1
CH-CHjOH I
CHa CH2CHtCH;NHž la: Boe-D-Trp (CHO) -Ile-alloIl.e-Asn-Abu-N’HeOrn (Pht) OBn
SCHiCHjCOit-Bu
Peptid la sa syntetizoval pri použití metodológie pevnej fázy na o-chlórtritylovej živici a Fmoc stratégie.
Prvá aminokyselina, FmocNaMeOm(Pht)OH, sa naviazala na živicu. Odštiepenie Fmoc skupiny sa dosiahlo použitím 2 % DBU v DMF. Potom sa naviazali ostatné zvyšky a ako posledný Boc-D-Trp(CHO)OH. Peptid naviazaný na živicu sa ošetril zmesou kyseliny octovej, trifluóretanolu a dichlórmetánu (1 : 2 : 7), potom sa získaná zmes prefiltrovala a filtrát sa odparil a vysušil vymrazením. Výsledná peptidová kyselina sa 27 hodín esterifikovala reakciou s benzylbromidom (2 ekviv.) a diizopropyletylamínom (2,5 ekviv.) v DMF. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vysušil vymrazením z kyseliny octovej.
N-koncová Boe skupina a t-butylesterová skupina zlúčeniny so všeobecným vzorcom (la) sa odštiepili ošetrením zmesou 95 % TFA, 2,5 % anizolu a 2,5 % vody, ktoré trvalo 1,5-hodiny a uskutočňovalo sa pri izbovej teplote. TFA sa odparila a produkt sa vyzrážal pridaním dietyléteru. Peptid sa cyklizoval pomocou TBTU (1 ekviv.) a N-metylmorfolínu (17 ekviv.) v DMF pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a peptid Ib sa purifikoval chromatografiou s reverznou fázou.
Ic; MDa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N---CH-CHiOH 1----------------------—J I I
CH, CHjCHíCHjNH,
Purifikovaný benzylester (Ib) sa ošetril borohydrátom sodným (7 ekviv.) v roztoku, v zmesi izopropanolu a vody (6 : 1), pričom ošetrenie trvalo 22 hodín a uskutočňovalo sa pri izbovej teplote pod atmosférou inertného plynu. Pridala sa kyselina octová (18 ekviv.) a získaná zmes sa ohriala na teplotu 80 °C, pri ktorej sa udržiavala 6 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa výsledný peptid Ic (=“peptid 1“) purifikoval kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou: stacionárna fáza; Kromasil 13 pm alebo 5 pm, 10 nm, C|g alebo C8 (EKANobel, Švédsko): mobilná fáza; acetonitril/0,1 % TFA vo vode. Výťažok bol 14 mg. Hmotnostná spektrometria (ionizácia prúdu elektrónov, analýza zachytených iónov, kladný režim) naznačila molekulovú hmotnosť, ktorá zodpovedala navrhnutej štruktúre (zistené m/z % 830,5 [MH+]; vypočítané pre [C4qH63N9O8S 1H+] m/z = 830,5).
Príklady II až VII
Použitím rovnakej metódy ako v príklade I a náhradou Boc-D-Trp(CHO)OH a Fmoc-allolleOH vhodne chránenými aminokyselinami sa pripravili peptidy, ktorých zoznam uvádza tabuľka 1.
vu techniky. Zoznam týchto referenčných peptidov uvádza tabuľka 2.
Tabuľka 2
Referenčné peptidy
Hpa-X-Ile-Y-Asn-Äbu-N--CH-CONH,
-----------------------------------------------------' I I
CH, CHjCHjCHjNHj
| Peptid | X | Y |
| r-lX | D-Trp | allolle |
| r-X | D-Trp | Val |
| r-XI | D-Nal | allolle |
Príklad VIII
Použitím spôsobu z príkladu I a Na-etylornitínu namiesto Na-mctylaminokyseliny sa pripravil nasledujúci peptid (VIII) (zistené m/z = 855,1 [MM4]; vypočítané pre [C41H65N9O8S+H+] m/x = 855,5).
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-N - CH-CH20H
I------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 | |
CHj-CH, CH2CH2CH2NH2
Peptid VIII
Príklad IX
Biologické hodnotenie zlúčenín
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali v mnohých in vitro a in vivo biologických systémoch. Tieto testovacie systémy sa zvolili tak, aby čo najviac zodpovedali ľudskému pacientovi, ktorému majú byť zlúčeniny podľa vynálezu určené.
i) Väzbový test oxytocínového receptora
Rekombinantné humánne oxytocínové receptory sa exprimovali pomocou štandardných molekulárnych biologických technik buď v bunkách CHO, alebo v bunkách HEK293. Membránová frakcia sa pripravila a inkubovala v prítomnosti [l25I]-oxytocínu a rôznych koncentráciách heptapeptidového analógu. Membrány sa potom izolovali filtráciou a odčítaním radiácia sa stanovila väzbovosť oxytocínu. Pre uvedený analóg sa určila inhibičná konštanta K;. Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 1
Výsledky hmotnostnej spektroskopie
Mna-X-Ile-Y-Asn-Abu-N---CH-CH,OH 1----------------------------------------------------1 I I
CH, CH,CH;CH,NH,
Tabuľka 3
Test oxytocinových receptorov; inhibičné konštanty K;
Peptid Kj(nM); priemer ± SEM
0,25 ±0,16
3,2 ±0,75
Hmotnostná spektroskopia
| rcpui | J Λ. | Vypočítané MH+ | Zistené | |
| II | D-Trp | Leu | 830,5 | 830,4 |
| III | D-Trp | Val | 816,4 | 816,4 |
| IV | D-Trp | Cha | 870,5 | 870,5 |
| v | D-Trp | íle | 830,5 | 830,5 |
| VI | D-Nal | allolle | 841.5 | 841,5 |
| VII | D-Trp | Ala(3,3-dictyl) | 844,5 | 844,5 |
Referenčné peptidové amidy sa pripravili pri použití spôsobov opísaných v patentovom dokumente WO 95/02609 a použili sa na porovnanie vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu so zlúčeninami patriacimi do známeho sta-
III
IV
V
VI
VII
0,80 ±0,30 7,0 ±1,85
1.4 ±0,15
0,1 ±0,0
2.4 ±0,85 ii) Antagonizujúci účinok in vitro v modeli ľudskej maternice
Tkanivo maternicového svalu získané od žien v neskorom štádiu tehotenstva, ktorá podstúpili cisársky rez, sa narezala na pásy, ktoré sa fixovali v tkanivovom kúpeli naplnenom Krebs-Ringerovým pufrom a oxidovali sa oxidačným karbogenovým (95 % O2 + 5 % CO2) plynom. Zmeny izometrického svalového napätia, ktoré sa detegovali pomocou prevádzača napätia, sa zaznamenali na polygrafe Grass.
Pre oxytocín sa zaznamenala krivka závislosti účinku od koncentrácie. Nameraný účinok v tomto prípade zodpovedá výslednej hodnote integrovanej kontrakčnej krivky zaznamenanej počas 10 minút po podaní agonizujúceho činidla (to znamená oxytocínu). Vybrala sa taká koncentrácia oxytocínu, ktorá poskytovala odpoveď, ktorá predstavovala aspoň polovicu maximálnej odpovede. Táto koncentrácia agonizujúceho činidla sa aplikovala do tkaniva v prítomnosti rôznych koncentrácií antagonizujúceho hepta peptidového analógu a odpoveď sa zaznamenala. Regresnou analýzou sa určila koncentrácia antagonizujúceho činidla potrebná na redukciu odpovede na 50 % kontrolnej hodnoty a označila sa ako IC50 hodnota [IC50 hodnota = koncentrácia antagonizujúceho činidla potrebná na redukciu účinku danej agonizujúcej dávky o 50 %]. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Inhibícia agonizujúceho účinku (model maternice)
| Peptid | IC50, model ľudskej maternice (nM) |
| I | 5±1 |
| r-VIII | 18 ±3 |
iii) In vivo potkaní model
Potkany Sprague Dawley (s hmotnosťou približne 250 g) sa v období prirodzenej ruje anestetizovali Inactinom (0,5 mg/100 g telesnej hmotnosti, i. p.). Aktivita myometria sa merala pomocou katétra fixovaného v maternicovej dutine a naplneného modifikovaným roztokom Lockes. Katéter sa pripojil k silovému prevádzaču Statham P23d a kontrakcie sa zaznamenali na polygrafe Grass (model 7D).
Pre oxytocín sa zaznamenala krivka závislosti odpovede od dávky (2x10 4 až 5xl0'3 pmol/kg). V tomto prípade sa odpoveď kvantifikovala integráciou krivky vyjadrujúcej odpoveď počas prvých 15 minút po injektovaní agonizujúceho činidla. Zvolila sa taká dávka oxytocínu, ktorá poskytla účinok zodpovedajúci intralumenámemu kontrakčnému tlaku 10 mm Hg až 33 mm Hg v úseku lineárnej časti krivky. Táto dávka oxytocínu sa podala zvieraťu spoločne s aspoň dvoma rôznymi dávkami antagonizujúceho činidla a získaný účinok sa zaznamenal. Interpoláciou sa zistila dávka antagonizujúceho činidla, ktorá znížila účinok agonizujúceho činidla na 50 % kontrolnej hodnoty a táto zistená hodnota je tu uvádzaná ako ID50 hodnota [ID50 hodnota = = dávka antagonizujúceho činidla potrebná na zníženie účinku danej agonizujúcej dávky o 50 %]. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Na tomto modeli sa takisto určil čas pôsobenia antagonizujúcich činidiel. Zvolila sa taká dávka oxytocínu (2xl0‘4 až 5x10'3 pmol/kg), ktorá poskytla účinok zodpovedajúci polovici maximálneho účinku (touto dávkou je ED50). Tu stanovený účinok je stanovený ako účinok pre uvedené určenie ID50. Antagonizujúca dávka (8x10'4 až 4xl0'3 umol/kg) sa zvolila tak, aby poskytla aspoň 50 % inhibíciu odpovede agonizujúceho činidla. Na začiatku experimentu sa súčasne podali jednotlivé dávky agonizujúcich a antagonizujúcich činidiel. Po 20 minútach sa podali dávky samotného agonizujúceho činidk. a zmerala sa odpoveď. Čas, potrebný na zníženie agonizujúceho účinku na 25 % začiatočnej hodnoty, sa určila interpoláciou a tu sa uvádza ako hodnota t7J [Hodnota t75 = čas polrebný na zníženie účinnosti jednej dávky o 75 %]. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Inhibícia agonizujúceho účinku (in vivo potkaní model) Peptid IĽ>50’ (nmol/kg) t75, μ potkaní model________potkaní model (min.)
I 2,9 ±0,3 169 ±2 r-IX 2,9 ±0,3 180 ±9
Z výsledkov uvedených v tabuľkách 3 až 5 je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu dosahujú aspoň rovnaké výsledky pri testovaní v potkanom modeli ako známe zlúčeniny a to tak v zmysle účinnosti, ako aj v čase trvania účinku, a oproti známym zlúčeninám dokonca vynikajú, pokiaľ ide o výsledky získané pri testovaní na relevantnejšom ľudskom modeli.
Príklad X
Farmaceutické formulácie
Roztok v izotonickom pufrovanom soľnom roztoku pre i. v. injekciu
Pripravili sa nasledujúce roztoky:
Roztok A (0,02M kyselina citrónová) monohydrát kyseliny citrónovej 0,42 g destilovaná voda doplniť do 100 ml
Roztok B (0,04M hydrogenfosforečnan sodný) Na2HP04.2H20 0,712 g destilovaná voda doplniť do 100 ml
Do 27 ml roztoku A sa pridalo 23 ml roztoku B, 0,81 g chloridu sodného a 0,322 g acetátu peptidu I. Pomocou roztoku A sa nastavila pH hodnota na 4,5 a roztok sa doplnil destilovanou vodou do celkového objemu 100 ml. Napokon sa zmes prefíltrovala cez Sterivex-GV 0,22 pm. Týmto spôsobom sa získal izotonický roztok obsahujúci 0,3 mg/ml peptidu I (vypočítané ako voľná báza), ktorá je vhodná pre intravenóznu injekciu.
Tablety na orálne podanie
Zlúčili sa nasledujúce zložky:
| acetát peptidu I | 108 mg |
| manitol | 7,7 g |
| laktóza | 6,0 g |
| mikrokryštalická celulóza | 6,0 g |
| zosieťovaná karboxymetylová celulóza | 200 mg |
| práškový talk | 800 mg |
| stearát horečnatý | 200 mg |
| polyvinylpyrolidón/etanol | na naviazanie |
Premiešaná zmes sa pomocou štandardných metód tvárnila do tabliet. Toto množstvo zmesi je postačujúce na prípravu 100 tabliet, z ktorých každá obsahuje 1 mg peptidu I (vypočítané ako voľná báza).
Enterická tableta na orálne podanie uvedených tabliet sa potiahlo 100 mg acetátftalátu celulózy (4 mg na tabletu), pričom poťah sa na tablety nanášal rozprašovaním vo vzduchu.
V rámci vynálezu je možné takisto použiť kompozíciu opísanú v patentovom dokumente WO 95/25534, v ktorej môže byť účinné činidlo (napríklad desmopresín) nahradené zlúčeninami podľa vynálezu. Prispôsobenie kompozície väčšiemu množstvu účinných zložiek, ktoré má byť zabudované do tablety, predstavuje pre odborníka v danom odbore rutinnú záležitosť.
Príklad Xl
Hodnotenie stability
Roztoky heptapeptidových analógov podľa vynálezu sa pripravili v zloženiach, ktoré reprezentujú vodné formulácie. Roztoky sa skladovali niekoľko týždňov pri 50 °C a pe riodicky odoberané alikvotné podiely sa analyzovali pomocou HPLC. Paralelne sa uskutočnila štúdia referenčných peptidov. Degradácia sa určila ako strata peptidu (% hmotn. za týždeň), nezávisle od povahy rozkladných produktov. Dosiahnuté výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Test stability___________________________________________________
Pep- Zloženie testovaného Degradácia pri 50 °C tid roztoku(% hmotn./týždeň)
| I | izotonický citrát/ fosfátový pufer, pH 4,5 | 0,4 |
| r-IX | pozri vyššie | 2,9 |
| III | pozri vyššie | 0,7 |
| r-X | pozri vyššie | 4,3 |
| VI | pozri vyššie | 1,2 |
| r-XI | pozri vyššie | 4,0 |
Prezentované výsledky jasne naznačujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú v roztoku stabilnejšie ako predtým opísané zlúčeniny. V praxi táto zvýšená stabilita znamená, že vodné formulácie budú mať dlhšiu skladovateľnosť a bude teda menší dopyt po ich skladovaní v zmrazenom stave. Okrem finančných úspor je prínosom vynálezu aj zvýšenie bezpečnosti a zjednodušenie prípravy, pretože odpadá potreba prípravy jednotlivých dávok bezprostredne pred podaním.
Spôsob prípravy podľa vynálezu je takisto prínosom, pretože zlúčeniny budú počas purifikácie a po ukončení purífikácie odolnejšie proti rozkladu.
Claims (24)
1. Heptapeptidový analóg alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ktorá má antagonizujúcu účinnosť proti oxytocínu a skladajúci sa z hexapeptidovej časti S a C-koncovej β-aminoalkoholovej časti Z naviazanej na časť S pomocou amidovej väzby, pričom β-aminoalkohol Z znamená
-NR-pH-CH2OH (Z),
Q v ktorej Q znamená -(CH2)n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atóm vodíka alebo -C(=NH)NH2 a v ktorej R znamená metylovú alebo etylovú skupinu;
a časť S je:
Mpa-X-Ile-ľ-Asn-Abu- (S) t---——___L v ktorej majú Mpa, íle, Asn a Abu nasledujúce významy: Mpa znamená zvyšok kyseliny 3-merkaptopropiónovej, íle znamená izoleucínový zvyšok,
Asn znamená asparagínový zvyšok, Abu znamená zvyšok kyseliny a-aminobutyrovej; a v ktorej
X znamená aromatickú D-cc-aminokyselinu; a
Y znamená alifatickú a-aminokyselinu.
2. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X znamená aminokyselinový zvyšok D-tryptofánu alebo [5-(2-naftyl)-D-alanínu.
3. Heptapeptidový analóg podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že Y znamená aminokyselinový zvyšok leucínu, valinu, izoleucínu, aioizoleucínu, β,β-dietylalanínu, cyklohexylalanínu alebo cyklohexylglycínu.
4. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Y znamená aminokyselinový zvyšok leucínu, valinu, izoleucínu, aioizoleucínu, β,β-dietylalanínu, cyklohexylalanínu alebo cyklohexylglycínu.
5. Heptapeptidový analóg
podľa nároku 4, v y že n znamená 2, 3 alebo podľa nároku 1, v y že n znamená 2, 3 alebo podľa nároku 6, v y že X znamená aminokyselinový zvyšok D-tryptofánu alebo |)-(2-naftyl)-D-alanínu.
8. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X znamená aminokyselinový zvyšok D-tryptofánu alebo p-(2-naftyl)-D-alanínu, Y znamená aminoacylový zvyšok leucínu, valinu, izoleucínu, aioizoleucínu, β,β-dietylalanínu, cyklohexylalanínu alebo cyklohexylglycínu a n znamená 2, 3 alebo 4.
9. Heptapeptidový analóg podľa nároku 8, v y značujúci sa tým, že sa zvolí z:
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N---CH-CH2OH í----------ľ-------------------------------1 | j ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-τ rp-1le-a11 o11 e-Asn-Abu-N---CH-CH, CH
CH, αί,ΟΗ,ΟΗ,αΐ,ΝΗ,
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N---CH-CHjOH
L-----------------------------------------------------------------------1 | |
CH3 CHjCHjNHj
Mjja-D-Trp-Ile-alloHe-Asn-Abu-NJH-CH2OH
I I
CHj ch2ch2ch2nh-c«nh nh2
Mya-D-Trp-Ile-Ala{3, 3-dieťhyl)-Asn-Abu-N---CH-CHaOH
CHj CHíCH2CH2NH2
Mpa-D-Nal -Ile-alloIle-Asn-Abu-N---CH-CH2OH í-----------------------------------------------------------1 I I
CHj CHíCH2CH2NHj
M^>a-D-Nal-Ile-Ala (3, 3-diethyD-Asn-Abu-N---CH-CH2OH
CHj CH2CH2CH2NH2
M^a-D-Trp-ne-Ile-Asn-Abu-N--CH-CH2OH
CHj CH2CH2CH2NH2
M^a-D-Trp-Ile-Leu-Asn-Abu-N--CH-CHjOH
CHj CHjCHjGHjNHj
MjJa-D-Trp-Ile-Val-Asn-Abu-N---CH-CH20H
CHj CH2CH2CH2NH2
Mpa-D- T rp-11 e -Cha-Asn-Abu-N—CH-CHjOH
Ϊ--------------------------:--------------------------------1 | |
CH, CH,CH,CH,NH,
10. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má štruktúru:
M^a-D-Trp-Ile-alloIle-ASP-Abu-N---CH-CH2OH
CH3 CH2CR2CH2NH2
11, Heptapeptidový analóg podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má štruktúru: íe-alloIle-Asn-Abu-N---CH-CH2OH
CH, CHjCHjCHjCHjNH, podľa nároku 1, vyže má štruktúru:
12. Heptapeptidový analóg načuiúci sa t v m.
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N---CH-CH,OH 1' | |
CH, CHjCH2CH2NH-C”NH
NH,
13. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1, v načujúci sa tým, že má štruktúru:
D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Äbu-N—CH-CHjOH ch3 ch2ch2ch2nh2
14. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1, vy značujúci sa tým, že má štruktúru:
Hya-D-Nal-Ile-Ma (3, 3-dlethyl) -Rsn-Abu-H---CH-CH,OH
CH, CHjCHíCHjNHí
15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo heptapeptidového analógu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je vo forme vodného roztoku na nazálne, subkutánne alebo intravenózne podanie.
17. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že nosič zahŕňa pufŕovacie činidlo.
18. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety, kapsuly alebo granúl na orálne podanie.
19. Použitie heptapeptidového analógu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu.
20. Použitie kompozície podľa nároku 15 na výrobu liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu.
21. Použitie podľa nároku 20, kedy je kontrakcia maternicového svalu spojená s predčasnými pôrodnými sťahmi.
22. Použitie podľa nároku 20, kedy je kontrakcia maternicového svalu spojená s menštruačnými bolesťami.
23. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
24. Heptapeptidový analóg podľa nároku 1 na použitie na liečenie neoplázie a hyperplázie, schizofrénie, porúch správania, erektilnej dysfunkcie, zápalu mliečnej žľazy a nevhodného uvoľňovania mlieka alebo ako činidlo povzbudzujúce kognitívnu zložku emócií, imunomodulačné činidlo alebo činidlo regulujúce plodnosť.
25. Spôsob prípravy heptapeptidového analógu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorá má antagonizujúcu účinnosť proti oxytocinu a skladajúca sa z heptapeptidovej časti S a C-koncovej β-aminoalkoholovej časti Z naviazanej na časť S pomocou amidovej väzby, pričom β-aminoalkohol Z znamená
-NR-CH-CH2OH (Z), v ktorej Q znamená -(CH2)n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atóm vodíka alebo -C(=NH)NH2 a v ktorej R znamená metylovú alebo etylovú skupinu; a časť S je:
Mpa-X-lle-Z-Asn-Abu- (S), v ktorej majú Mpa, Íle, Asn a Abu nasledujúce významy: Mpa znamená zvyšok kyseliny 3-merkaptopropiónovej, íle znamená izoleucínový zvyšok, Asn znamená asparagínový zvyšok a
Abu znamená zvyšok kyseliny α-aminobutyrovej; a v ktorej
X znamená aromatickú D-a-aminokyselinu,
Y znamená alifatickú α-aminokyselinu, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina, v ktorej Z znamená Y:
-NRr-CH-CO-Obn (Y) k
v ktorom M znamená (CH2)n-N(Pht) alebo -(CH2)n-N(P)-C(=NP)NP2, v ktorých jedna alebo dve skupiny P zname najú ochranné skupiny dusíka a zvyšné skupiny P znamenajú atóm vodíka, n znamená 1 až 6 a R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, redukuje pomocou borohydridovej soli alebo substituovaného borohydridu alebo bóranu.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že borohydridom je borohydrid sodný.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604341A SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| PCT/SE1997/001968 WO1998023636A1 (en) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Heptapeptide oxytocin analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK70499A3 SK70499A3 (en) | 2000-10-09 |
| SK283800B6 true SK283800B6 (sk) | 2004-02-03 |
Family
ID=20404757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK704-99A SK283800B6 (sk) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Heptapeptidový analóg, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento analóg, spôsob prípravy heptapeptidového analógu a jeho použitie pri príprave liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143722A (sk) |
| EP (1) | EP0938496B1 (sk) |
| JP (1) | JP3405460B2 (sk) |
| KR (1) | KR100463132B1 (sk) |
| CN (1) | CN1129606C (sk) |
| AR (1) | AR008531A1 (sk) |
| AT (1) | ATE242264T1 (sk) |
| AU (1) | AU713424B2 (sk) |
| BR (1) | BR9713366B1 (sk) |
| CA (1) | CA2272990C (sk) |
| CZ (1) | CZ299532B6 (sk) |
| DE (1) | DE69722651T2 (sk) |
| DK (1) | DK0938496T3 (sk) |
| EE (1) | EE03832B1 (sk) |
| ES (1) | ES2203823T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970630B1 (sk) |
| HU (1) | HU228568B1 (sk) |
| IL (1) | IL129519A (sk) |
| LT (1) | LT4650B (sk) |
| LV (1) | LV12350B (sk) |
| MY (1) | MY125555A (sk) |
| NO (1) | NO321380B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ336445A (sk) |
| PL (1) | PL189292B1 (sk) |
| PT (1) | PT938496E (sk) |
| RO (1) | RO120772B1 (sk) |
| RU (1) | RU2180668C2 (sk) |
| SE (1) | SE9604341D0 (sk) |
| SI (1) | SI20026B (sk) |
| SK (1) | SK283800B6 (sk) |
| TR (1) | TR199901028T2 (sk) |
| UA (1) | UA54459C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998023636A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9710518B (sk) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| US6476072B1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-11-05 | Arthur Vanmoor | Method of treating menstrual pain by enhancing the effectiveness of the human immune system |
| ATE346084T1 (de) * | 2002-02-27 | 2006-12-15 | Ferring Bv | Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von heptapeptid-oxytocinanaloga |
| WO2003093816A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Healtchare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| SI1500390T1 (sl) * | 2003-07-25 | 2006-02-28 | Ferring Bv | Farmacevtski dezmopresinski sestavek kot trdna dozirna oblika in postopek za njegovo pripravo |
| PT1530967E (pt) * | 2003-11-13 | 2006-09-29 | Ferring Bv | Embalagem blister e uma forma de dosagem solida que compreende desmopressina. |
| EP1555029A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-07-20 | Ferring B.V. | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension |
| US20060171909A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions comprising colorants with low free dye |
| SE0600482L (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| KR101522747B1 (ko) | 2007-08-06 | 2015-05-26 | 알레간 인코포레이티드 | 데스모프레신 약물 전달을 위한 방법 및 장치 |
| MX2010010743A (es) * | 2008-03-31 | 2010-11-04 | Ferring Bv | Analogos de oxitocina. |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| HUE041370T2 (hu) | 2008-05-21 | 2019-05-28 | Ferring Bv | Orodiszperzibilis dezmopresszin az alvás noktúria által meg nem zavart kezdeti szakaszának megnövelésére |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
| MX2013000543A (es) | 2010-07-15 | 2013-10-28 | Oleg Iliich Epshtein | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. |
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| EP2684888B1 (en) | 2011-03-09 | 2019-05-15 | Jitsubo Co., Ltd. | Novel cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
| CN102875650B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 巴卢西班的制备方法 |
| US9365615B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-06-14 | Jitsubo Co., Ltd. | Cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
| EP3501533B1 (en) * | 2014-12-22 | 2025-07-09 | Ferring B.V. | Obe001 for use in the treatment in implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| JP2018535946A (ja) | 2015-10-06 | 2018-12-06 | フェリング・ベー・フェー | バルシバン及びその中間体を作製する新規の方法 |
| WO2017118639A1 (en) | 2016-01-04 | 2017-07-13 | ObsEva S.A. | Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof |
| US20190247361A1 (en) | 2016-07-21 | 2019-08-15 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
| EP4025207A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-07-13 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
| CA3167121A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ279654B6 (cs) * | 1987-12-21 | 1995-05-17 | Sandoz Ag | Způsob výroby cyklosporinu A |
| US5373089A (en) * | 1988-09-02 | 1994-12-13 | Northwestern University | Oxytocin antagonist |
| CA2036973A1 (en) * | 1990-02-27 | 1991-08-28 | Mark G. Bock | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
| SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
| DE4022247A1 (de) * | 1990-07-12 | 1992-01-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur extraktiven abtrennung von 2-alkylthio-5-phenylpyrimidinen aus ihren reaktionsgemischen |
| SE501678C2 (sv) * | 1993-07-13 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Peptid med oxytocinantagonistaktivitet samt farmaceutisk komposition innehållande nämnda peptid |
| SE523819C2 (sv) | 1994-01-27 | 2004-05-18 | Per-Ingvar Nilsson | Accelerationsmunstycke samt metod för dess användning |
| SE9400918L (sv) | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| SE503085C2 (sv) | 1995-01-25 | 1996-03-25 | Valeo Engine Cooling Ab | Värmeväxlartank med ändstycken, förfarande för framställning av en sådan tank, samt värmeväxlare försedd med en sådan |
-
1996
- 1996-11-26 SE SE9604341A patent/SE9604341D0/xx unknown
-
1997
- 1997-11-21 DE DE69722651T patent/DE69722651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 KR KR10-1999-7004449A patent/KR100463132B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 PT PT97946210T patent/PT938496E/pt unknown
- 1997-11-21 UA UA99042410A patent/UA54459C2/uk unknown
- 1997-11-21 EP EP97946210A patent/EP0938496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 ZA ZA9710518A patent/ZA9710518B/xx unknown
- 1997-11-21 NZ NZ336445A patent/NZ336445A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 PL PL97333876A patent/PL189292B1/pl unknown
- 1997-11-21 RO RO99-00593A patent/RO120772B1/ro unknown
- 1997-11-21 TR TR1999/01028T patent/TR199901028T2/xx unknown
- 1997-11-21 ES ES97946210T patent/ES2203823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 BR BRPI9713366-3A patent/BR9713366B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 US US09/308,912 patent/US6143722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 IL IL12951997A patent/IL129519A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 SI SI9720076A patent/SI20026B/sl unknown
- 1997-11-21 HU HU0000577A patent/HU228568B1/hu unknown
- 1997-11-21 CZ CZ0183299A patent/CZ299532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 AT AT97946210T patent/ATE242264T1/de active
- 1997-11-21 WO PCT/SE1997/001968 patent/WO1998023636A1/en not_active Ceased
- 1997-11-21 DK DK97946210T patent/DK0938496T3/da active
- 1997-11-21 AU AU51429/98A patent/AU713424B2/en not_active Expired
- 1997-11-21 SK SK704-99A patent/SK283800B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 HR HR970630A patent/HRP970630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 EE EEP199900210A patent/EE03832B1/xx unknown
- 1997-11-21 CN CN97180014A patent/CN1129606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 JP JP52460298A patent/JP3405460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 CA CA002272990A patent/CA2272990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 RU RU99113364/04A patent/RU2180668C2/ru active
- 1997-11-25 MY MYPI97005691A patent/MY125555A/en unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105543A patent/AR008531A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-30 LV LVP-99-77A patent/LV12350B/en unknown
- 1999-05-11 LT LT99-052A patent/LT4650B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NO NO19992532A patent/NO321380B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283800B6 (sk) | Heptapeptidový analóg, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento analóg, spôsob prípravy heptapeptidového analógu a jeho použitie pri príprave liečiva na redukciu alebo blokovanie kontrakcie maternicového svalu | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| SK285381B6 (sk) | Peptid antagonistický k hormónu uvoľňujúcemu gonadotropín (GnRH), farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukt | |
| JP3838656B2 (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
| US4604378A (en) | Basic V1 -vasopressin antagonists | |
| CA2022740C (en) | Cyclic neurokinin a antagonists | |
| US4684621A (en) | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity | |
| AU8225191A (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
| US4658015A (en) | Polypeptide intermediates | |
| US6218364B1 (en) | Fluorinated neurokinin A antagonists | |
| TW386086B (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
| IE902136L (en) | Irreversible bombesin antagonists. | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| CZ993A3 (en) | derivatives of neurohypophysis lobe hormones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20171121 |