HU228568B1 - Heptapeptide oxytocin analogues pharmaceutical compositions containing them and their use and for producing them - Google Patents

Description

HEPTAPOTTÖ GXITOON ANALÓGOK, JE VÉGVŰLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK, .TOVÁBBÁ El JÁRÁS E1Ó ÁLLÍTÁSUKRA

MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT

A találmány tárgya oxitooin amngOÍÚsía hatású, új heptapeptid analógok (azaz olyan heptapeptiáek, amelyekben az N-láncvégi. csoport dezanúnálva van, és a C-látsevég alkohollá van redukálva), amelyek többek között a vajúdással és menstsnáctós fogalmakkal j áró méhfeomzat-összehsizódás csökkentése vagy sieggáőása tekintetében hasznosak. A tirtátatáay e peptid analógok előállítására, az: ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és e vegyületek alkalmazására is vonatkozik.

Az oxitocra pepiid hormon, amely a méhizomzat: összehúzódását stimulálja. Enríatt úgy vélik, hogy szerepet játszik a vajúdás és a menstruációs fajdaknak kóroktanáham Feltételezik továbbá, hogy oxRoeia antagonisták hasznosak lennének ezen állapotok, befolyásolásában. Gyógyászati alkalmazáshoz megfelelő hatású és szelektivi'ású oxííoem aaisgonista peptidek ismertek.. Ezeket az anyagokat gyakran vizes oldatban való beadásra szánják. Az ilyen antagosistak használatra kész dózisainak, előállítása megkívánja, hogy az oldatok hosszú időn kérésztől stabilak legyenek, áss nem mindig teljesül. Ilyen esetekben a gyógyszert közvetlenül, a használat előtt kell elkészíteni, amihez többek, között alkalmazható fagyasaíva. szárított peptid vagy gyógyászatilag elfogadható sója. Az ilyen móveieí azonban kényelmetlen és a szennyeződés veszélyével jár.

A találmány feladata ezért új ozssocin antagonisták biztosítása, amelyek vizes közegben megnövelt stabilitású - és ugyanakkor a gyógyászati hatásossághoz megfelelő hatású és szelektsvhású - heptapeptid attalógok.

A találmány feladata továbbá ezen új heptapeptid analóg, oxitocb aatagonlstákat tartalmazó és javított stabilitású, igy tárolhatósága gyógyászati készítmények előállítása,

A találmány feladata még a fenti heptapeptid analógok alkalmazása túlságosan nagy vagy¹ alkalmatlan mélhzsmzat-ősszebúzódással járó állapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

A fentiek alapján a találmány oxitocín sníagomsta hatású heptapeptid analógok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek egy tS) hexapsptid egységet és egy C-torminális (Z) δ-amino-alkohol maradékot tartalmaznak, amely az (3) egységhez amídkötéssel kapcsolódik, ahol a (Z) 8-amúto-alkohol képlete

-NR-ai-CKjOH (Z)

Q ahol

Q jelentése (GH₂)a-MH-Á általános képletö csoport, ahol a értéke l-től 6-ig terjedő szám, és

A jelentése hidrogénatom vagy -€(-ΝΗ)ΝίΚ képletü csoport, és

R jelentése -CTí j vagy <% képletö csoport és az (S) egység képlete

Mpa-X-Ile-Y-Ássr-Abo- (S)

U---S ahol

Mpa jelextlése 3-merkapt<>-propionsav maradék.

He jelentése ízoleucm maradók,

Asa jelentése aszparagínsav maradók,

89737-8789 SL/kov

Ab« jelentése atmmno-vasjav maradék,

X jelentése D-arosnás «-aminosav, és

Y jelentése alifás cr-arninosav.

Az új vegyületeket bevihetjük szilárd vagy folyékony formálásokba, Az ilyen formálások lőhetnek tabletták, kapszulák, okiatok és szuszpejíziók. E formálások egyéb komponensei többek között hígítók, diszpergáfósserek, konzerválőszerek, putforoló anyagok, illatosító anyagok és az ozmózisnyomast szabályozó anyagok. Szilárd fonnálások különösen alkalmasak orális beadásra, míg oldatok leginkább (tótravénás, inlramószkirláris vagy szubkután) injekcióként vagy iutamazáks beadásra alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek különös előnye, hogy oldatuk megnövelt időtartamú tárolás során stabilabb, ont összehasonlítható hatásosságé ismert vegyületek oldatai.

A találmány szériád gyógyászati készítmények hasznosak a rnóhösszehúzódások szabályozása szempontjából. Ilyen szabályozás szükségességét valószínűsítő két indikáció a vajúdás és a menstruációs fájdalom. A vajúdás esetén használva a gyógyászati készítményeket a vajúdás kezdetét követően beadhatjuk akut szülészeti hatóanyagként és ilyen epizódok ismétlődő fellépésének meggátlására fenofaríó terápiaként.

A találmány tehát gyógyászatslag hasznos oxitacm astagemsta hatású és vizes közegben megnövelt stabilitású heptapeptíd analógokat tár lel.

A találmány szerinti íreptapepúd analógok egy (S) bexapepíiá egységet és egy C-termírális (Z) 8-aminoalkoboí maradékot tartalmaznak, amely az (S) egységhez amidköíéssel kapcsolódik, ahol a (Z) S-anrino-alkobol képlete

-NR-CX-CH;_;OH

Q ahol

Q jelentése .(CH₂VMH-A általános képíetü csoport, ahol a értéke 1-től ő-íg terjedő szám, és

A jelentése hidrogénatom vagy -C{~NÍ-l)Nfl>_: képlett! csoport, és R jelentése -CR₃ vagy -C₂H_S képleté csoport és az (S) egység képlete

ahol	Mpa-X-ile-Y-Ása-Abal_i
Mpa	jelentése 3-merkapto-propíonsav maradék,
ílc	jelentése izoleucin maradék.
Asn	jelentése aszpsragínsav maradék.
Ab»	jelentése «-anúno-vasjav maradék,
X	jelentése D-aromás of-anriuosav, és
Y	jelentése alifás o-aminosav.

Aromás ««ammosav olyan fö-ammosavat jelent, amely az oldalláscban aromás györűreudsze:rt tartalmaz. Ilyen rendszer lehet karbocáklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy kondenzált. Aromás os-arnssosavakra többek között példa a fenil-alaoin, tirozin, (O-eíifí-tiiOzhr, triptofán, ú^(2-na^il)-alanin és a fenít-glicm, Megje3 «««

X »** gyezzük, hogy .a taláhriány szerinti vegyűfe tokben az X helyettesito aess természetes D-korsfignrácjójá.

Alifiis osaminosav olyan «-imánosavst jelent, amely as: oldalláncban csak széssaiomot és hidrogénatomot tartalmaz. Az. ilyen oldalláncok alkil· és ciklöalkilcsoportokat foglalnak magokban. E csoportok tehetnek telítetlenek, aromás csoportot .amtsbas s« tartalmazhatnak, Ezek az oldalláncok 1-12 ssétsatorrosak, előnyösen 3-7 szénatoxnosak. Az alifás osammosavak többek között lehetnek alaom, valin, teáéin, ciklohexil-glicrn és adaniantd-alasin, Az. Y helyettesítő természetes L-konőgaráeíójó.

A hexapepbd egység (S) képletében képletében az Mpa és Abu csoportokat összekötő vonalat a hagyományos értelemben használjak. Ez a vonal a két csoport oldslfeeaínak végét összekapcsoló kovalens kötést jelzi. Ebben az esetben az Mpa csoport kén&tonrja kovalens kötéssel kapcsolódik az Aba csoport y-széisato-rÍjákoz (vagy 4-es helyzetű szénatomjához).

A (X) általános képiéin arnino-alkohol-csoport szÍHSímtriaceriteuiöGt taríateraz, így két - (R) és ÍS) ~ epimcr -alakba» létezhet, amelyek a vonatkozó ammosavak D és I izonserj essek felelnek meg, A találmány a heptapephd analógok ezen izomer alakjaira és az ephnerek elegyesre egyaránt vonatkozik. Az ammo-alkohol-szánnazék előnyösen egyetlen epinser alakjában van, ssssly még előnyösebben S-konfigaráctéjo.

A leírásban as Mpa csoportot és az amion-alkoholböl származtatott (X) általános képletei csoportot: fö-ammosavak ibrmálís ekvivalenseinek tekintjük, és ennek megfelelően a taláhnány szerinti vegyületeket heptapepíid analógoknak nevezzük,

A találmány egyik clőiryös kiviteli alakjában X jelentése D-triptoíán vagy 0-í2-;rattsl)-D-alanin aminoacil maradék.

A találmány egyik további előnyős kivitelt alakjában Y jelentése 'fenein, valló, izoteocin, allo-rzoteuem, /3,^-dii^il-aíasisx, cikkthexil-alania vagy ciklobexil-gltein arsino-acil ntaradék.

A találmány egyik további előnyös kiviteli alakjában o értéke 2-íoi 4-ig terjedő szám.

A találmány még előnyösebb kiviteli alakjában X jelentése D-triptofán vagy í?-(2-naföi)-D-afemn arttenoacil maradék, és Y jelentése lencin, valin, szelénéin, alio-teoteucin, ík/J-átetil-alanm, cikíohoxii-alanin vagy crklohexil-glicin amioö-aeil maradék,

A találmány egyik különösen előnyős kiviteli alakjában a heptapeptid analóg a következő képlet» vegyületek közöl van választva:

Mpa-D-Tip-lte-allolle-zásn-Abn-N----CH-CEHÖH

*..........1 I li

ΟΗ-, ΟΗΧΉΧΉ,ΝίΕ

Mpa-D-Tsp-íte-aíl<dfe-Asn-Ab«-N-CH-€B>ÖH ι------------:...............i j I

CH) CHd?B>€E_:CK₂XH_;;

Mpa-D-Típ-lte-alloIte-Asn-ikbü-N-CH-CBáGH ^L---............................* I I

Cil· ClhOÍENH;;

blpa-D-Tm-lle-aliöíte-Ásn-Abn-bl-----CXí-ClWH

L_-..........--------1 j j

CH) aECH>CH>XH-(?=XK

I

KH*»*

Mpa-D-Tn>-íle--Áia(3,3-ái8til}-As»~Ab»-^-CM-CH-jOS *-.........................1 i j

CH₃ CH₂€HjCH,?íK₂

Moa-D-Nal-He-aífone-Asa-Ábs-N--CH-CIWH

i.........I i j

CH, CH₂CHjCH₂NH₂

Moa-D-Naí-ne-Á.Wl.MKimVÁsi-Áfeö.-'N-OÍ^CR^OR

-—...........:—ι i ϊ

CHj CH₂CHjC»₂NH₂

Mpa-D-Tip-ne-fíe-Asa-Abs^-CR-CHjOR

1...............................i i I

CH₃ CHsCHíCHjNHj.

Mpa-D-Trpdle-ben-Asn-Ábn-N-€Ή-€Β>ΟΗ t__™.-------1 | I

CH, CHjOÍ^NH,

Mpa-D-TtpHIe-VabAsn-Afetr-N--CH-CHOH

*.........—..............* Ii

CW CH₂€H₂CHjML

Mpa-D-Trp-lfe-Cba-Áss»-Ábö-l·)-CH-CHjOH t_-I j

CH, CHjCHjCRjNRs ahol a használt rövidítések jelentése a következő:

D-Trp D-öáploíán ntaxadék altodé atlo-izotecin maradék

Ala{3,3-dietil)

D-Nai

Leu vfékdietill-alanin maradék 8-(2-oaföí}~D-alsnin maradék fenéin maradék

Val valrn maradék

Cha fbciklohexíl-alanin rnaraáéL

A találmány egyik legelótíyösebb kiviteli alakjában a heptapeptid analóg

Mpa-D-Trp-lMWle-Asn-Aím-N-CR-abOR *----:................ϊ I '

CH, €K.:CH;:CH_:íNík

A találmány szerinti vegyületek tartalmaznak bázikus helye; (miat vagy esanidisrt), és így savakkal sókat kepezheinek, amely sók megtartják a szabad bázisok gyógyászati tulajdonságait. Ennek megfelelje» az Ilyen sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen sókra példa többek között a hiiirofclond, hsdrobromid, szobát, acetát, cifrát, benzoát, Jnöuor-aeetit és sneráosaulióoái.

A találmány továbbá gyógyászati készítmény, amely legalább egy fenti oxitocin antagonista Íratásé heptapeptid. analóg gyógyászatilag hatásos mennyiségéi tartalmazza, A késsrtaény íartalnrazhat továbbá gyógyászatihg elfogadható adalékokat, amelyek lehetek könserválószerek, hígítók, diszpergálószerek, a nyálkahártyaa keresztül történő felvételt fokozó szerek [Merte, F, W, Η. M, és niuskatársai: 3, Coniroded Retease 24, 201-208, (1993)}, (többek kötet: felületaktív aayagek, epesavak, folyósítószerek, foszfolipidek és cíkloáextrioek), puöferofoszerek és illatosító anyagok. A találmány szerte, orális vagy parenterálís beadásra szolgáló gyógyászati készítmények formálhatók szilárd anyagként (így tabletta, kapszula vagy por alakjában) vagy folyadékként (így oldatként vagy szusziienzlókéníj, utóbbiak magúkba® foglalnak Jeteteket és kenőcsöket is. Orális (többek között szxiblrnguábs és öukkális), istranszális, pulmosálís, tr&nszdennáhs, rektális, vaginába, szubktitán, húramnszkalarís és intravénás beadás egyaránt tehet alkalmas beadási mód.

A találmány szerinti készítmény előnyös változata valamely fent; heptapeptíd analóg steril vizes oldata, különösen intranazábs beadásra vagy intravénás injekcióként alkalmas ízotóniás sóoldat. Az oldat tartahnazfeat pufíerolóssert, amellyel az. oldat ρΗ-iát a 3,0-7,0 tartományban, különösen a 3,5-5,5 tartományban tarijnk. A pafíerolószer többek, között lehet foszíábcúrát pnlferolószer, .A találmány szerinti gyógyászati készítmény egyik további előnyös kiviteli alakja orális beadásra szolgáló tabletta. Különösen előnyösen a tabletta olyan anyaggal van bevonva, amely alacsony pH-jó közegben, mint amely a gyomorban jelen van, lényegileg oldhatatlan, viszont a vékonybélben jellemző, a semlegeshez közeb pH-tartonráybaa leadja a hepíapeptid analógot a felszívódáshoz. Ilyen bevonatok a technika állásából Ismertek (PCT/SE W0Ö244 és PCT/SE95/Ö0249),

A találmány ezenkívül a fent; vegyüteiek alkalmazása a méhrzomzat nemkívánatos összehúzódásának csökkentésére vagy meggátiására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, A találmány egyik előnyős kiviteli alakja szerint a lenti gyógyászati készítmény a vajúdás időszakában a méh összehúzódásának megállítására szolgál Az 1-3 nap időtartamú kezdett beavatkozást követően a gyógyászati kezelést folytathatjuk a vajúdás ismételt fellépésének elkerülésére mindaddig, amíg azt a kezelőorvos alkalmasnak tartja. Ily módon e megoldásnak két aspektusa van, az akut szülészeti alkalmazás és tartós gyógyászati alkalmazás,

A találmány egyik további előnyös kiviteli alakja a méh menstruációval kapcsolatos fájdalmas összehúzódásának csökkentése,

A hepíapeptid analóg gyógyászatilag hatásos dózist jelentő mennyisége számos tényezőtől fögg, A beadás módja lényeges körülmény. Az intravénás injekció valószínűleg a leghatásosabb, beadás·, míg az intrasazúb» beadás hatásossága várhatóan, meghaladja az orális beadásét. Ennek megfelelően a vegyület kisebb mennyisége szükséges egyetlen intravénás dózishoz, mint egyetlen ín.tra«azális dózishoz, és a vegyölet még nagyobb tneovnyisége szükséges egyetlen orális dózishoz, A kezelőorvosnak olyan tényezőké; is figyelembe kell vennie, mint a beteg életkora, testtömeg és egészségi állapota. A metístoácíős fájdalmak kezelése valőszinöleg kisebb mennyiségű hatóanyagot igényel, mint a vajúdás kezelése. 24-őrás időtartamot tekintve egy átlagos vajúdó nő teávásás kezeléséhez szükséges egyette hatásos dózis ö, 1 -SÖb mg, előnyösen 1 -2ÖO híg hatóanyagot tartatom.

A találmány szerinti heptapeprid analógok a mélúsomzaí összehúzódását szelektív módon gátolják, nemkívánatos oviméin agonlsta tulajdonságok nenr lépnek fel, E vegyületek vizeleíkíválaszíást gátló, vérsyoináscsökkesíő vagy véinyontásfokoző hatást nem vagy csak, kis mértekben mutatnak, ami oxítocín analógok és a rokon vazopresszin hormon tehetséges mellékhatásai. A találmány szerinti vegyületek a hatásosság tekintetében összehasonlíthatók a szerkezetileg hozzájuk legközelebb álló ismert vegyületekkel, A találmány szerinti vegyítetek a WO95/Ö2ŐÖ9 dokumentumban ismertetet; vegyütetektol a C-lánevegi csoport jellegében külöíibözuek.

^:6

Az ismén, vegyületek karboxamidcsoporfol f-CÖNHj), míg a találmány szeneit vegyületek primer alkchoks jelletnsó (-CH₂OH) csoportot íartaknaznak. A talsisnány szerinti, vegyületek stabilitása - különösen vizes közegben meghaladja a fenti áoteieötendsan ismertetett vegyületek stabilitását, Ez nyilvánvalóan előnyös, ka a vegyüietet vizes oldatként kell formálni, anti következésképpen hosszabb tárolhatóságot és a hűtve tárolás tekintetében kevésbé sktgoní követelményeket tesz tehetővé, azonban a gyártási és formálási eljárásban is előnyös, minthogy - még szilárd készítmény esetén is - vannak olyan műveletek, ahol a vegyidet oldat alakjában van.

A. fontiekben hangsúlyoztuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a méitizomzat összehúzódásának szabályozásában, szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy oxítocin antagonisfák etgyéb terápiás használata is lehetséges. így az oxiloeín hatásának egy másik célpontja az emlő, ahol elősegíti tej kiválasztását. A találmány szerinti vegyületek ezért használhatók a nem kielégítő tejkiválusztás szabályozására. E vegyületek használhatók továbbá bizonyos tumorok, különösen emlőrák és primer emlőrákból származó másodlagos áttételek kezelésére, További gyógyászati terület lehet a prosztatatóltesgés kezelése. Azt is foltéielezték, hogy az oxitoein szerepet játszik a sárgatest fejlődésében és a közösülést kővetően elősegíti az ondó szállítását. Ebből következően a találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek fogamzásgátló vagy tennékeaységet szabályozó szerként. Az oxítocin további perifériális célpontja az: immunrendszer. Oxitodr· aníagonisták ezért potenciálisan hasznos immunszabályoKi) és gyalladásgádö szerek. Oxítocin az agyban is jelen vau, ormait feltételezték, hogy szerepet játszik számos állapot, így pszichés eredetű merevedési zavarok, skizofrénia és alkohol által kiváltott nenropssichölőgi&i fogyatékosságok kóroktanában. Bizonyos «gyedek esetében igazolták, hogy hatást gyakorol a komplex szociális viselkedésre. Ennek nregfolelőes a taláhnány szerinti vegyületek haszsá&aíók többek között psziehórisos állapotok kezelésére vagy az észlelést Fokozó hatóanyagként. Á találmány szerint?, vegyületek alkahnazása valamennyi ilyen terápiás helyzetben a találmány oltalmi körébe tartozik.

A következőkben a tsláisaányt általánosságban és példákon keresztül ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a leírás nem korlátozó jellegű, és a szakember számára kézenlékvő további változatok is a találmány olíahní körébe tartoznak,

A találmány szermti vegyületek általános előállítási módszerei

A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges kémiai átalakítások szakember számára ismertek. E vegyületek előállítására haszrólbsijük a pepíidkénháhan szokásos módszerek közül mind az oid&tfázisban szokásos eljárásokat tLaw, Η, 8. és Dn Yigneattd, V.: J. Am. Chem. Soc. 82, 4579-4581 (19őö); ZhuZe, A. L. és munkatársai: Coli. Czech, Chem, Comm. 29, 2648-2602, (1964); és Társson L.-E. és munkatársai: J. Med, Chem. 21, 352-3SÖ, (1978)1, ^⁸^ á szilárd fázisa eljárásokat l'Metrifield, R. 8.: J. A®. Chem. Soe. SS, 2149, {1963); Merrifíeld, R. R.:: Biochemistry 3, 1385, {1964);: és König, W. és Csiger, R,: Qteiti Bér. 103, 788, 0970)1Az általunk használt eljárásokat az alábbiakban tárgyaljuk és a példákban részletesen szemléltetjük, A peptídkémia gvakorkttában jártas sztskembernek nyilvánvaló, hegy bizonyos átalakítások sorrendje variálható. E nyilvánvaló variációk ís. a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A kiindulási anyag. leggyakrabban (Íj általános képfetű védett N-alkíhaminosav, amely képletben R jelentése és n értéke a fonti, P^! jelentése Htteogéö-véáőcsofwt.

>, ί*·** * » * <· ' '· *

Γ

CH?) ϋ~Ρ'

S ίΐ) pPgn~CH--C»,H

I

R

Ρ* különösen előnyös jelentéve 9-flöísrembnsetikoxi-karborííi-esoport (Pmoc).

Ha 3 eélvegyűSöíben A jelentése hidrogémhom, akkor P~ jelentése P^! jelentésétől eltérő nitrogén.-védőnsoport (így benzíl-oxi-karbrsml-csoport), és P^? jelentése hidrogénatom vagy megegyezik P² jelentésével, vagy P* és P^:' együtt két vegyértékű nitrogén-védőesoportot (igy ftaloíksoponot) alkotnak.

Ha A jelentése ~C(~NH}NH;.· képietü csoport, akkor P² jelentése vagy hidrogénatom vagy a fentiek szerinti védöesoport, és P^s jelentése -ίΧ^ΝΡ'^ΝΗι általános· képietü csoport, ahol P⁴ jelentése védöesoport, amely előnyösen megegyezik P² jelentésével. Szakember számára nyilvánvaló, hogy e védett guarddinek tsutomerek és pozkionáhs izomerek alakjában létezhetnek, Á leírás; szempontjából a (2®). (2^fc) és (2^ιϊ) általános képietü izomerek a (2^A) általános képietü szerkezet ;[-(CH}_e-K(F)P²'j ekvivalenseinek tekinthetők,

N-.....Ρ N-—H ? 1 I (2^a) (2®)

N-P NH--—P

H 1 1

Í2^C)

Ha az (1) általános képiéi» védett N-alkil-amíítosavak kereskedelmi forgalomban nem kaphatók, előállíthatók a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal vagy azok analógiájára.

Feltételezve, hogy szilárd íaztsú eljárást használnak, az (I) általános képlető aminosavat alkalmas gyantához kapcsolva első kőrtitermékkéní (3) általános képietü vegyületet kapnak.

P² (CHjV-n~~~ p^;

I P)

R ahol /tes· polimer gyantát jelent,

P^! iehasításál és PmocAbaíSCHjCíECOvi-BnjOH kapcsolását kö vetően a (4) általános kepietü vegyüteteí kapjuk.

« « φ t « ·>;«·♦

Ρ³

I t-BoO-CcCHR-S-íCHjb ?³ ' ) R ?moe--~NH—CH—CÖ—N—CH—CO?—te

R

A peptid meghosszabbítására egymást köveiden BmocAsn, PebgcY, Ftnoelle, raajd BoeX kapcsolása következik. Ha X jelentése D-Trp, akkor az indol nitregénatomját előnyösen rornrilszánnazéksként védjük. Ezen anóaosavhoz Boc védöcsoportot használva lehetővé válik, hogy a tere-butil-észterí és az N-ieíminahs védőesoportot egyidejűleg hasítsuk le. Ebben a szakaszban az (5) általános képietil kőztiterméket kapjuk.

P³ t-BnO_::C(CH₃)rS-ÍCH₂)₂ {CH₂>„—N—P³ (5)

Hoe~-X—ile—'r-—Asn-—-NH—dl~~-CO—H—C 11---(.0>~~·/ho

R

A pepiidet a gyantáról alkalmas körülményeket alkalntazva lehashjuk és észterezzük, ehhez benzii-bronaddal lefolytatott kezelést használva a (6) általános képletö: benzil-észtert kapp.sk.

P³ i

í-lróORCHR-S-iCl-ijh (CH₂)^R—P³ í I R

Bí><^X---'-íle--Y---Asn--RH-RlRA3a'-N--CH--XlÖ₂™a;₂Ph

R (Ezt a vegyületet felírhatjuk (ó') általános képletű vegyidéiként: is.] r (6B

Mpa·—Ot—Bu Bee—X-Asn—Aon—N—CH-—CO₂—CfoPh

R

Á Boc csoportot és a fere-htról-észiert savas kezelés álján hasítjuk, majd a kapod amin- és savesoportokat kouáeszálva makrociklust kapunk, Exntán a bensb-észtert redukálva a eélvegyüieí primer alkoholesoportiát kapjuk, ehhez többek: között vizes izopropanolban HáírH;m-[teö-afeidrido--borát(ni ij-sal lefolytatott reakciót használhatok. A visszamaradó védőesopottokaí kényelmesen eltávolíthatjuk e konverzió során. Ha nem így járunk el, végső lépésként szükséges a véöőesoporíok lehaskúsa. A terméket szokásos eljárásokkal izoláltuk és tisztijük.

Ezen általános leírásnak tnegíefeloen állítjuk elő a következe példák szériát! vegyületeket, E vegyületek s találmány szerinti vegyületeket szetnléhetik. A leírásban használt további rövidítések jelentése a. kővetkező::

TBTll 2-{ 1 -H-heirzo-tríazol-1 -il)-1,1,3,3-tetraríjetil-oróniunt-tetraflnor-boráf.

Boc	teí'e-butil-oxí-karbonil~esöport,
Fmoc	9-fluoreníl-meiil-osi-karbonito:soport,
TEA	triöuor-eeeísav.
DMF	dimeíih to-mnnid.
DEC	l,8-diaza-bk'iklo[5.4.0]nndek-7-én,
Bn	bettzilcsoport,
Ont	oííiitin, és
Fbt	flaloilesoport.

Védett amisosavakat ismert eljárásokkal állítunk ele a kővetkezők szerint: FínocAböCSCHjCHjCOjt-Bn) (Frochszka, E. és ninokaíársai: Coll. Czeeh. Chem. Comm. 57,1335, (1992)]; FmoeN'MeOrs(Fbí) - a lizínszárjrsazék előállítására használt ellátás srsalőgíására [Freidinger, R. M. és munkatársat: J. Org. Chem. 48, 77, (1983)j;

Fmoc-alfelle {Te® Kortenasr, F. B. W. és monkraársai: Int, 1. Peptiáe Protein Rés. 27, 39.8, (1986)]; Fnx»cÁ1a{3,3-dietü) [Kistér, K. és munkatársai: Coll, Czech, Chem, Conan. 31, 4563, (1966);

Böc-D-Ttp(CR0); Bec-D-Nal; FmocÁsn; Amoclte; FroocVíd; FmoeLett és FniocCba reagensek a Bachem cég (CH és: US) gyártmányai.

Mpa-D-Trp-Ilo-ahoíle-Asn-Aho-N--CS-CHíOB

Cll, CSjOOTIt ~ (1) képletö vegyület előállítása (1 a) Soe-D-T rp(C5í0}-Be“aBdf{e-Asn~Afe®-NMe0ra(Fhí)OBn SCHjCRjCOjt-Bu

Az (la) képiéin pepiidet szilárd fázisú eljárást használva o-kJór-tritd-gyaután áliiijnk elő Fmoc használatával.

Az; FíH()eNVáleOm(Plrt)OJ'l első ammasavat a gyantához kapcsoljuk. Az Fmoc csoportot DMF közegben •lévg 2 tőmeg% DBü-val lebasítf-uk, Egymást követően elvégezzük a csoportok kapcsolását, utolsóként a Bec-D=-TrpfCHO)OH következik. A gyantáim kötött pepiidet écetsavArifínór-étáaói/dikíőr-rnetín (1:2:7 tertögatarányú] elegyével kezeljük, majd az elegyet szikjük, és a szürletet betöményítjük. majd fagyasztva szárítjuk. A kapott pepiid savas csoportját DMF-ben lévő (2 mólegyenérték) beszil-brondddal és (2,5 mólegyenérték) díizopropil-edl-ax-KíJíísl 27 érán át tolytotod reakcióban észíerezztik. Áz oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot ecetsavból fagyasztva szárít jók.

(1b) .Mpít-n-rrp-(CH0|-ne-alkdle-Asn-Ahts-\^aMeOrn(Fhi)OBts

Az (la) képlett! vegyület N-táacyégí Boc csoportját és a íere-butii-észtert szobahőmérsékleten 1,5 órán át

TFA/anízoVvíz (95:2,5:2,5 terfogataráoyáj efegyével végzett kezelés útján lehaskjuk. TFA «(párologtatása stás a terméket dietil-eíer hozzáadásával kicsapjuk. A pepiidet szobahőmérsékleten DMF közegben lévő (1 mólegyenériék) TBTU és (17 mőlegyenérték) N-meúl-mortoiin áhaí történő kezeléssel eiklizáijuk. Az oldószert

elpárologjuk, és az (ib) képletü pepiidet fordáét fázisú kromarográfíás eljárással tísziiíjuk.

{1 c) Mpa-D-Trp- Ho-a llolle-Ásn-Ábn -N.....----CG-CRjGH

1-----------------őő-1 j :

CG, CH>CH_;CH,NHj

Az: (Ib) képleté tíszttíoíl bentél-észtert inért gáaattnoszféra alatt szobahőmérsékleten 22 órán át izoprepanoí· és víz (6:1 térrbgataráiiyá) «legyében eldott (7 mólekvivaleHs) NaBH< reagenssel kezeljük. (18 mótekvívaíens) ecetsav hozzáadása -után a kapott elegyet ő órás át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert elpárologjak, és a kapott (te) pepiidet (az 1. példa cím szerbi! vegyületet) fordított fázisú folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az matek során használt paraméterek·, álló fázis - Kromasil .13 pm vagy 4 μηχ 10 nna, C_!S W C» (gyártó cég; EKA Nobel, SE); mobil fázis - aeetotéttiVŐ,! tőmeg% TFA vizes oldata.. A fentiekben ismertetett «sódon 14 mg terméket kapunk. A íóoregspekttometí-iss vizsgálat (elektronsugaras ionizaíás, pozitív özemmóábas végzett i.oncsapdás elemzés) a feltüntetett képlettel összhangbari lévő molekulatömeget mutat. [MHj mért ra/z értéke; 830,5, a + H j összegképletre számított m/z értéke: 830,5.

2-7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárást használva, Bec-D-Ttp(CHO)OH és· Fmoc-AífolleOff amioosavakai a megfelelően védett áramsavakkal helyettesítve az 1. táblázatban felsorolt fi) általános képletíj peptiddtet áílltMpa-X-ilg-Y-Asn-Alm-N........

CH; CH,CH₂a.l)Mi₃

1, táblázat - (1) általános képiető vegyüietek tőmegspektroszkópiás mérési adatai

pepiid	X	Y	molekulatömeg (AÍG+(
számított	mért
2	D-Trp	Leu	830,5	830,4
3.	D-Trp	Vs;	316.4	816,4
4,	D-Trp	Cba	870,5	870,5
5.	D-Trp	&	830,5	830,5
6.	D-Nal	akolié	841,5	841,5
7.	D-Trp	Ala(3,3~dteíil)	844,5	844,5

A találmány szerinti vegyüietek ntlájdoraágaisak ismert vegyületekkel törtéra· összehasonlítása céljából számos összehasonlító pepiítí-anúdot állítunk elő a WÖSt5/Ő2óO9 dokumentumban ismertetett eljárással. Ezeket a (H) általános képlebr összehasonlító pepiideket a 2, táblázat sorolja fél.

Mpa-X-He-Y-Asn-Abu-N---CG-CÖN&

i---------i ί í _Ol!

CH, CGd7H,CH,XHj •e

2. táblázat - Összehasonlító peptidek

pepiid	X	Y
9.	D-Trp	akolié
10.	D-Trp	V;d
11.	D-Xal	akolié

4. példa

Az L· példában ismerteted eljárás szerbi: járunk et azzal az eltéréssel, hogy az N“-metíí-aminosavat N“-etil-ormhnnal helyettesítjük.. Az esnek serén kapott (S) képleté pepiid (Ml-f'j alakra mért m/z érléke: 855, 1, mig a ÍCjiH^jNíOsSéHü összegképletre számított: m/z érték: 855,5,

Mpa-D-Nai-ke-ailolle-Y-Asn-Abn-N--------CH-CIijOR

...............* 1 I (8)

ÜttrCH:; όΗΑΈΑ'ΚΑίΗ;.

9. példa

A vegyűletek biológiai talaj áonságoíaak meghatározása

A találmány szerinti vegyítetek számos is vitro és te vivő biológiai rendszerben vizsgálhatok. Ezeket a vizsgálati rendszereket ágy választjuk meg, hogy a kezelés szempontjából tekintetbe vett humán betegek szempontjából a lehető legoelevánsabbak legyenek,

1) Oxitoeío receptor kötődési vizsgálat

Szokásos snoleknláris biológiai eljárásokkal. CHO vagy HEK293 sejtekben rekombináns htonán exttón receptorokat fejezünk Id. Membrántrakciót álhtaak elő, amelyet (ⁱ²⁵lj-oxítocin és változó koncentrációjú heptapepód analóg jelenlétében iíácnbáltmk. A membránokat ezután szűréssel izoláljuk, és az ősiméin kötődés meghatározására mérjük a raxíioaktivitás mértékét. .Az egyes analógokra .meghatározzuk a K,· gátlást állandó értékét. Az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat - üxsioehi receptor vizsgálatban meghatározott K_; gátlást állandó értéke

peptid	Kí thmsl) - átlag ± szórás
i.	0,25 + 0,16
•7	3,2 ±0,75
3.	Ö,8ő ± ö,30
4,	7,0 + ί ,as
5.	1,4 + 0,15
6,	0,1 ±0,0
7.	2,4 ±0,85

it) Haoráo méhlzomzatot alkalmazó modellben ás Kteo megbatározott antagonista hatás

A terhesség késői szakaszában császármetszésen .átesett no méhizomszövetéből vett mintát csikókra vágunk, amelyeket Krebs-Ringer mitferoldattal megtöltőit és katbogéogázzal (95 téríógat% 0; + 5 térfogaid C0_;.) oxigéaozett szövetfordóben preparálnak. Az ízomebíás Izostteszöltség változásait erőjeladóval. detektáljak és örass típusú hóberendezéssel regisztráljak.

Az oxiiodnra vonatkozóan regisztráltuk a konccntráció-hatás görbét. A mért: hatás ebben az esetben, •negegyezik. az sgo-risia (azaz ©síméin) beadását követő I0 perc időtartam alatt az attergráií összehúzódási görbe eredő értékével. Olyat! oxiitxdrdmnceniráciöi választunk, amelynél a maximális válasz legalább Sö%-a fellép. Ilyen koncentrációjú agonistái adunk a szövethez különböző koncentrációjú antagonista heptapeptid analógok jelenlétében, majd regisztráljak a választ. RegressziÖaríaltzsssel meghatározzuk azt az antagoinstakoneentráciőt,, amely a válasz 50%-os csökkentéséhez szükséges az ellenőrző értékhez képest, amelyet a leírásban ICs© értékként adrtk meg. (Az )C_5S értek as: sz auíagonistalíoncenúáeíó, amely abhoz szükséges,, hogy egy adott agosista. dózis itatását 50%-kal csökkentsük,) Az eredntettyekel a 4, táblázat mutatja be.

4. táblázat ~ Agonista hatás gátlása (tnéhizortjzatot alkalmazó modellben)

peptíd	IC5i, (smrni)
í.	á ± 1
i-8.	IS ±3

m>/« t-Wi? parttá nymodéi!

Tetmészetes úton megtermékenyített (25ő g névleges testtömegn) Sprague-Dasvfey patkányokat (intrapentóneálisíui beadott 0,5 rogHlXl g. testtömeg) hsacbn hatóanyaggal érzéstelenítünk. A méhízomzat aktivitását katéter segítségével trtériülí, amelyet a méhüregben helyeztünk el és módosított Lockes-oldaital töltőnk, meg. A katétert Statham P23d típusú eröjeladóboz kapcsoljak, és az összehúzódást Grsss ?D típusú nóberersdezésse! regisztráljuk.

Oxitocíma vonatkozóan (a 2 x 10“* - 5 x 18'^J pjsoVkg tartományban) regisztráljuk a dózis-válasz óssaediggéste vonatkozó görbét. Ebben az esetben, a válását oly modort számszemsítjük, hogy az agonista injektálását követő 15 perc alatt Integráljuk a görbét. Olyan, oxitocináózíst választunk, amely - a görbe egyenes szakaszán belül 1,33-4,0 kPa ütegen belüli összehúzódási nyomásnak, felel meg. -Ezt az oxítocmdözíst adjuk be az átkának legalább két különböző anfegonista dózissal együtt, és regisztráljuk a hatást. Interpolálással határozzuk meg az? az: sniagonistadózist, amely az agonista Itatását az ellenőrző értékhez képest 50%-ra csökkenti, és ezt az értéket IDjo értékként adjuk meg, (ID® értéke az az soíagonistadözis, amely adott agomstadózia hatásának 50%-kal való csökkenteséhez szükséges.) Az eredmértyeiíet az 5, táblázat tünteti fel.

Ebben a modellben meghatározzuk az- antagonisták hatásának időtartamát», Olyan oxítocmdözíst választunk ía 2 x lö'⁴ ~ - 5 x lö pmol/kg tartományban), amely a maximális hatás felesek megfeleld hatást vált ki (ezt a dózist, az EDjo szimbólummal jelöljük). Aa ebben tsz esetben meghatározott hatás ugyanaz, mint amelyet ID® meghatározása során a fentiekben ismertetett módon naérünk, Olyan antagotussadözssí válaszúink (a S x 10'^; · 4 x 10 sunol/kg tartományban), amely az agosisíánt adott választ legalább 50%-os mértékben gátolja. A vizsgálat kezdetekor az agoaiste és antagoinsia 1-1 dózisát adjuk be együtt. Est követően 2ö-perces időtartamok eltelte után az agotásla dózisait adjuk be egyedül, és mérjük: a választ, interpolációval meghatározzuk és t_7J szimbólummal jelöljük azt az időtartamot., amely ahhoz szükséges, hogy az agonista. hatása kezdeti értékének 25%-ára csökkenjen. (A t_K érték az az időtartam, amely ahhoz szükséges, hogy egyetlen dózis hatásossága 75%-kai csökkenjen.) Az eredményeket az 5, táblázat mutatja be.

5. táfelázet

Agosiúta hatás gátlása fis w patkány modellben)

pepiid	ÍBss f nmol/kg)	Gsfmin)
1.	2.9 ±0,3	169 ± 2
í-9.	2,9 ± 0,3	180 ± 9

A 3-5. táblázaíban közöli adatokból nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek. a pafkánytnodeQben - mind a hatásosság, mind a hatás időtartama tekintetében - legalább olyan jók, náat az ismert vegyületek, ós hogy e vegyületek hatásossága a relevánsabh Itm-űso modellben meghaladja az ismert vegynietekét.

Id, példa - Gyógyászati fnrmátásnk:

ízolóniás pufféról? sónldafhan lévő oldat intravénás injekcióhoz

A kővetkező oldatokat állítják elő:

A oldat (0,02 mohi koncentrációjú citromsavoídai): 0,42' g eíttotssav-mosohidrát és löö ml térfogathoz szükséges mennyiségű desztillált víz,

B oldat (0,04 mók'l koncentrációja dmátrlnm-kidrogén-foszfát-oidat}: 0,712 g NadíPO_;5 2íb0 és löö ml létíogathoz szükséges mennyiségben desztillált víz,

2? mi A oldathoz 23 ml B oldatot, 0,81 g nátrium-klorideí és acetát alakban 0,322 g (1) képlett! pepiidet adunk. _A pH értékét .A oldattal 4,5 értékre állítják be, majd löö ml össztérfogaűg desztillált vizet adunk az éíegybes. Végül az elegyet '0(22 pm-es Sterivex-GS típusú szűrőn keresztül szűrjük. Ezáltal intravénás injektálásra alkalmas izotóniás oldatot kupánk, amely (szabad bázisként számítva) 0,3 mg/mi (1) képletü pepiidet tartalmaz.

Orális beadásra szolgáló tabletták

A következő komponenseket elegyítjük össze:

fi) képletü pepiid acetát alakjában	10 5 mg
mamiitól	7,7 g
lafóóz	6,0 g
mikrokristályos cellulóz	ó.Ö g
térhálósított karboxi-rnetil-cellalóz	2ö0 rng
talkutn	800 mg
mngnézmat-sztearát	200 mg
poÍÍfvúrit-.pÍ!rolid<m)/et?.Bol	kötőanyagként.

Az összekevert elegyet szokásos eljárással tablettákká formáljak. A fenti elegy elegendő 100 db, egyenként (szabad bázisként szántóvá) 1 mg (1) képleté pepiidet tartalmazó tabletta előállítására.

Orális beadásra szánt, beiben oldódó tabletták áb előzőekben említett tablettái: tÖÖ mg cellulóz-aeeíát-ftalátori vonunk be levegővel végzett porlasztás útján (tablettánként 4 mg bevonatot használva).

Á találmány szempontjából hasznos a W09S/25534 dnknmentemban ismertetet; készítmény is, amelyben

a. hatóanyagot (igy a deziOopresszisS) helyettesíthetjük a találmány szerinti vegyüietekkel. A készítmény alkalmazása nagyobb mennyiségű hatóanyag tablettákba történő bevitelére szakember számára nem. jelent nehézsé« φ * ♦* * * φ φ Λ

Λ stabilitás meghatározása

A találmány szertó hepiapepüá analógok oldató készítjük el vizes formálásokhoz szokásos összelétsllel. Az oldatokat több heten át 50 ^CC hőmérséklete tárójuk, és azok alScvot részét rendszeresen elemezzék HPLC útján, Párhuzamos kísérletekben összehasonlító peptideket vizsgáltaik, a bomlás mértékét peptídveszteségként határozzuk meg (töOMg%Zbét egységben) a bomlástermékek természetétől függetlenül. Áz eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

6, táblázat

A stabilitás vizsgálata

pepiid	a vizsgált oldat összetételé	bomlás 50 ’C-on (töíseg%/hét)
1.	izotósúás chrát/fosztái-pufíér, pH-4,5	0,4
r-9.	izotómús citrátdószfat-píd&r, pIW,5	2,9
3.	izotóniás eitrál/feszfót-paöfer, pKM,5	0,7
r-lö,	izotómás oiíráí/foszfat-puber, p.H~4,5	4,3
6.	izotőniás cíírái/mszíat-pufe, pfí-4,5	1,2
r-11.	izotóniás oitráí/foszfát-puDer, pH“4,5	4,0

A 'tótiekben bematatott adatok egyértelműen, mutatják, hogy a találmány szettó vegyületek oldalban sókkal stabilabbak, mind az ismert vegyületek. Es a megnövelt stabilitás a gyakorlatban azt jelenti, hogy vizes formálások tárolhatósága hosszabb., és kevésbé szigorú követelményt támasztanak a hűtve tárolással szemben. A gazdasági megtakarítás mellett előny származik mind a kényelem, mind a biztonság térés, minthogy egyedi dózisok közvetlenül a beadás előtt történő elkesziiésére kevesebb igény mutatkozik.

Minthogy a vegyületek bomlással szemben ellenállóbbak a tísstfíás során és azt követően, ez a körülmény a gyártási eljárás számára is előnyős.

Claims (23)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. öxitocin antagonista hatásé heptapepiki analógok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek egy (S> hexapeptid egységet és egy C-tersninális (Z) g-amino-slkohol. maradékot tartalmaznak, amely az ÍS) egységhez amxlkotéssel kapcsolódik, ahol a ÍZ) 8~atnioo-alkohol képlete

   -NR-CH-CRjOH (Z>

   Q ahoí

   Q jelentése {CBék-ND-A általános képletö csoport,, ahol n értéke i~iol ő-jg terjedő szám, és

   A jelentése hidrogénatom vagy -C(^:~NTI)iNHj képietű csopori, és

   R jelentése -GR vagy -£)Η_} képle tü csoport és az (S) egység képlete

   Mpa-X-lle -Y-Asn-Áhn1____J ahol

   Mpa jelentése 3-werkapío-ptopioasav maradék, lfe jelentése szobáéin «járadék,

   Asn jelentése assqparagissav maradék,

   Aha jelentése oanáso-vasjav maradék,

   X jelentése D-aromás «-atrtinosav, és

   Y jelentése aliSis a-amánosav.

   (5)
2. 2, Az i. igénypont szerinti heptépepttá analóg, ahol X jelentése D-tiipíotán vagy (5=-(2-naíUi)-D-aíamn anatio-acil maradék.
3. 3. A 2. 'igénypont szerinti heptapeptid analóg, ahol ¥ jelentése buciit, válts, szobáéin, allo-izoleucia, dGdbtii-aiaitit:, eiklohexil-aianm vagy cíkfotKsii-glicin aminoaeil maradék,
4. 4. Áz 1. igénypont szerinti hepíapepíid analóg, ahol Y jelentése buzin, ralin, izoleacia, aíto-izotenoia, &,&-.dteti1~alanin, ciMohexít-atainn vagy eiklohexll-gibin ansso-adl maradék.
5. 5. A 4. igénypont szerinti hepíapeptid analóg, ahol a értéke .2, 3 vagy 4.
6. 6. Az '1. igénypont szerinti feeptapepíld analóg, ahol s értéke 2, 3 vagy 4,
7. 7. A 6. igénypont szerinti feeptapeptid staatóg, ahol X jelentése D-triptofát: vagy iÁ(2-naftil)-.D-afeni;5 araino-acii maradék.

   S. Az 1. igénypont szerinti heptapeptid analóg, ahol X jelentése D-trtptofán vagy .Ű~C2'-mftill*D^téanin smino-acil maradék, ¥ jelentése fetrcia, valin, tzofeacin, aife-izotsacitt, d.,ő-diedl-aiaí'tiö, ctkiohexíi-alaois vagy eikiohexil-glicin amino-acil maradék, és a értéke 2, 3 vagy 4.
8. 9. A S. igénypont szerinti keptapeptid analóg az alábbiak közöl megválasztva:

   M:

   •pa-D-Ttp-He·

   -akolié- Asc-Abv-NClh

   -CH-CHOH 1 '

   CH₂CH,CHxNHj

   Mpa-D-Típ-ne-íiiioile-Asn-Ahn-Ai---CH-CH>OH

   .............................^ i

   CH_:< €Η_:>αίΧΉ>ΓΚ,ΝΗ:;

   Mpa-D-ljp-rte-alteOe-Asn-AteM-----CH-CHG1Í ¹............................* i :

   CH_;í CHGKGH,

   Mpa-D-'rtp-Ib-aUoSe-Asn-Aha-X--CH-CILÖlí i—.....................-* I I σ·ϊ₅ ai;CH,CíbNH-C-NH

   NH,

   Moa-D-Trp-ne-AW3,3'dsetil)-Asa-A'te-N----CM-CHGH

   £.................··............—4 ι Ϊ

   CH_;f CHjCHiCBjNH, # «

   - fö

   Mna-D-N&l-lE-alsoUe-As^Ábn-N--CH-CH.OE

   i.......................... ^; l I '

   CH_;s CHíCHjCH-öíH,

   Mpa-D-Nal-lfe-AlafóG-öietilt-Asn-AbivN.....—CH-CH-jOH * ...........................>' I ΐ €Hi CHjCH₂CH₂MÍ₂

   Mpa-D-T:-s>-n«-Ife~AsmAba-N-CH-CíEOH >.........-..................

   c% ce₂ch₂ce_;;ne₂

   Mparö-Típ-Ile-Len-Asn-Abu-iíé-CH-CI-LQH t-··....................4 i §

   CK₅ ch₂ch₂ch₂nk₂

   Moa-D-Trp-lie-Val-Asn-Aba-N-CH-CH,OH * ....................ί J

   CE; Cí-CCHjCíCNíh

   Mpa-D-Tro-lk-Cha-Asn-Abu-N-CB-CH,OH t—:—................-ί I i ”

   CHj CH>CK₂CH₂NH₂
9. 10. Az 1. igénypont szerinti heptapepöd anatlóg, xnelynek képlete Mpa-D-Tap-lte-alloHe-Atai-Abu-N-CH-CHjÖH

   t..............................I I I

   CHs CH₂CH₂CHjHH₂ f I. Az 1. igénypont szerinti. beptspepűd .analóg, melynek képlete Mpa-D-Tm-He-allolle-Asn-Ábu-N-CH~CHA3H *-·----...................í

   CH? CHjCEjCBjCHjNE,
10. 12. Az. 1. igénypont szerinti heptapeptiá analóg, melynek képlete

    Mpa-D-Típ-He-alfolk-Ass-Abu-H-CH-CiWH

    1...............................í | i

    CH_S CH₂QI_;;CH₂NH-O“NH

    NE;
11. 13. Az 1. igénypont szerinti heptapeptid analóg, melynek képlete

    Mpa-D-Nal-He-Aia(3.3-áíerin-Asn-Afe»-N-CH-CE,OH *·................ ----................-$ I ? “

    CHj. CHjCE_;CE₃NH₂
12. 14. Áz 1. igénypont szerinti beplapephd analóg, melynek képlete

    Mpa-rí-Nal-íte-alloífe-Asn-Abu-N——CE-CE-OE t.............................u í

    CH, CKjCEjCiCNÍfc
13. 15. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatiig hasásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti hepte peptid analógot és gyógyászán;ag elfogadható hordozóttartalmaz.

    ΛΑ * *

    S** fc ♦

    NR^f-CH-CO-OBíS (Y)

    M &hoi

    M jelentése -(Cí/)_;.~N(Pht) vagy ---(011/,-^(8)-0(/48)5¾ általános képletö. csoport, ahol' a F helyettesítés közöl egy vagy kettő nitrogén-védöcsoporíoí: jelest, és a többi P helyettesítő jelentése hidrogénatom, π értéke il -tői ó-ig terjedő szász és

    R' jelentése -Ckb vagy -C₂0_$ képletű csoport feós-hidná-sót vagy helyettesített bór-hidrider vagy koránt használva redukálunk.

    26, A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jeliesnezve, hogy NaBER képletű hór-hrdndet használunk.

    27, Eljárás vajúdás, menstruációs íájdafeak, dagasatképződés, nüfejlődés, skizofrénia, viselkedési rendellenesség, merevedési zavarok, gyolladás és elégtelen iejképz&lés késelésére vagy észlelési képességet javító, iKttnanszsbályoizó vagy termékenységet szabályozó gyógyászati készítmény előállítására·, azzal jellemezve, hogy egy oxitoein aotagoata hatású heptapeptíd analógot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, amelyek egy (S) hexapepisl egységet és egy C-ternúrtális (Z) S-amín«>-alkofel maradékot tartalmasnak, amely az (S) egységhez amádkötéssel kapcsolódik, ahol a (Z) h-amion-alkohol képlete

    -NR-CH-CBiyOll (Z)

    Q ahol

    Q jelentése (ÜH/_K-NH-A általános képletö csoport, ahol n értéke 1-től ő-ig terjedő szánt, és

    A jelentése hitfeogénaíotn vagy -0(/70)241¾ képicin csoport, és R jelentése -Cl/ vagy -C/'-R képletű csoport és az IS) egység képlete:

    Mpa-X-Oe-Y-Asa-Aba- (S)

    L______J

    ;t hol Mpa jelentése b-nrcrkapto-propionsav maradék, Ile jelentése szobáéin maradék, Asn jelentése aszparaginsav maradék. Abn jelentése o-amino-vasiav maradék, X jelentése Π-aromás et-atninosav, és Y jelentése alifás ot-anntKíszv,

    gyógyászatilag elfogadható adalékanyaggal elegyítünk össze.

    28. A 27. igénypont ssefintí eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény a heptapeptid analóg vagy sója és az adalékanyag bensőséges keveréke,

    29, A 28, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket bélben oldódó- bevonattal, különösen 5,0 értékű vagy annál alacsonyabb pH-jó közegben nehezen oldható, bélben oldódó bevonattal vonjok bs.
14. 16. A 15. ígénypom .szssmti gyógyászati készítmény, amely nazális, szubkután vagy intravénás beadásra szolgáló vizes oldat
15. 17. A 15. igénypont szerinsí gyógyászati készítmény, amelyben a hordozó puSerolÓszert tartalmaz,
16. 18. A 15. igénypont szermti gyógyászati'fcésxSméay orális beadásra szolgáló tabletta» kapszula, granulátum vagy hasonló készítmény alkjában.
17. 19. Az 1, igénypont szerinti heptapepíid analógok alkalmazása a méhizorszaí összehúzódásának csökkettésére vagy meggátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
18. 20. A 1:5. igénypont szerint! készítmény alkalmazása a méhízomzat összehúzódásának csökkentésére vagy meggátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előáliitására,
19. 2 1. A 20, igénypont szerinti alkalmazás., ahol a méhlzosizst összehúzódása vajúdással kapcsolatos,
20. 22. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a. ntéhizomzat összehúzódása menstruációs fájdalmakkal kapcsolatos.
21. 23. A 15. igénypont szerinti készítmény alkalmazása vajúdás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
22. 24. Az 1. igénypont szerinti heptapeptíd analógok alkalmazása daganatképződés, tőltéjlődés, skizofrénia, viselkedési rendellenesség, merevedési zavarok, gyulladás és elégtelen tejképződés kezelésére alkalmas vagy észlelési képességet javító, Imusrmszabályozó vagy terntékenységet szabályozó szerként alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására
23. 25. Eljárás oxíiocm antagontsia hatású hepíapeptid analógok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek egy ($) hexapeptid egységet és egy C-terminális (Z) β-amintvalkohol maradékot tartalmaznak, amely az (S) egységhez amidkötéssel kapcsolódik, ahol a (Z) őamino-alkohol képlete

    -NR-CH-CÜOH (2) o

    X ahol

    0 jelentáss (CH^-NH-A általános képietü csoport, ahol n értéke i-töl ő-lg terjedő szám, és

    A jelentése hidrogénatom vagy -C(-híH)NH_í: képiéin csoport, és & jelentése vagy -Cdd; képlető csoport és az (S) egy ség képlete

    Mpa-X-íle~V-Asn-Abu- (S) t___________________I

    ahol Mpa jelentése 3-merkapto-propíonsav maradék, lle jelentése izoleneln maradék, Asn jelenlése aszp&raginxav maradék, Abn jelentése mamino-vasjav maradék, X jelentése D-aromás o,-aminosav, és Y jelentése áldás «-ammosav,

    azzal jellemezve, hogy egy megfelelő kiindulási vegyületet, ahol (2) jelentése (Y) általános képlein csoport « ♦

    - 19 30. A 28. vagy 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket i&hleftáxzuk vagy granuláigtk és/vagy kapszulába töltjük,