[go: up one dir, main page]

SK280313B6 - N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov - Google Patents

N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov Download PDF

Info

Publication number
SK280313B6
SK280313B6 SK2047-90A SK204790A SK280313B6 SK 280313 B6 SK280313 B6 SK 280313B6 SK 204790 A SK204790 A SK 204790A SK 280313 B6 SK280313 B6 SK 280313B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
fluoro
compound
purine
derivatives
Prior art date
Application number
SK2047-90A
Other languages
English (en)
Inventor
Anton�N Hol�
Jind�Ich Jind�Ich
Jan Balzarini
Clercq Erik De
Original Assignee
�Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R filed Critical �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R
Publication of SK280313B6 publication Critical patent/SK280313B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)derivátov purínových a pyrimidinových heterocyklických báz, ich spôsobov výroby a ich použitia ako účinných zložiek liečiv.
Doterajší stav techniky
Medzi vírusovými ochoreniami sa vyznačujú zvláštnou nebezpečnosťou choroby vyvolané retrovírusmi, ako sú vírusy ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), ktoré spôsobujú ochorenie aids. Liečenie týchto infekcií je ťažké a aj keď látky s najrôznejšou štruktúrou, ako sú sulfátované polysacharidy, auríntrikarboxylová kyselina, Evansová modrá, glycyrhizín, heparín, tetrahydroimidazo[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepín-2(lH)-tióny atď., majú význačné účinky v tkanivových kultúrach, len modifikované analógy nukleozidov a nukleotidov (2’,3'-dideoxycytidín, 2',3'-dideoxy-2',3'-di-dehydrotymidín) sa uplatnili v terapii týchto ochorení pri pokusných zvieratách. Na terapiu ochorenia aids sú potom z tejto skupiny použité zatiaľ len 3'-azido2',3'-dideoxythimidín (AZT, zidovudín) a 2',3'-dideoxyinozin (ddl).
Inou dôležitou skupinou látok, účinných medzi iným taktiež proti retrovírusom, sú acyklické nuklcotidové analógy, 9-(2-fosfonylmetoxyetyl)puríny (Cs. aut. osv. 263951), z ktorých najpodrobnejšie bol študovaný adenínový derivát PMEÁ (Čs. aut. osv. 263952). Na zvieratách bol preukázaný jeho účinok na vírus Moloneyhovo sarkómu, vírus leukémie mačiek, vírus imunitnej nedostatočnosti opíc (SIV) a na tkanivových kultúrach aj na vírus HIV (E. DeClercq, Antiviral Res. 12, 1 (1989)).
V prípade týchto látok je pozoruhodná vysoká špecifickosť protivírusového účinku v závislosti od chemickej štruktúry, ktorá je citlivá na akékoľvek zásahy do postranného reťazca 2-fosfonylmetoxyetylskupiny. Zavedením alkylskupín, predĺžením či skrátením reťazca alebo vynechaním kyslíkového atómu vždy dochádza k strate protivírusového účinku (A. Holý, E. DeClercq, I. Votruba, Nucleotide Analogues as Antiviral Agents. ACS Symposium Šerieš No. 401, str. 51 (1989)). Len zavedením hydroxymetylovej funkcie do polohy 2 tohto reťazca sa protivírusový účinok nestráca, je však zameraný výhradne proti DNA vírusom (herpesvírusy, adenovírusy, poxvírusy atď.), (Cs. aut. osv. 233665, 264222) a stratí sa antiretrovírusový účinok. Zodpovedajúce aminometyl, alkoxymetyl alebo azidometylderiváty však žiaden protivírusový účinok nemajú, rovnako ako látky, v ktorých je táto hydroxymetylová skupina nahradená funkciou metylovou (A. Holý, E. DeClercq, I. Votruba, Nucleotide Analogues as Antiviral Agents. ACS Symposium Šerieš No. 401, str. 51 (1989)).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínových a pyrimidinových heterocyklických báz so všeobecným vzorcom (I) b-ch2-ch-ch2f c/cH2P(O) (OH)2 (I) , kde B je cytozín-l-ylový zvyšok vzorca (II)
alebo B znamená substituovaný purín-9-ylový alebo purín-7-ylový zvyšok purínovej heterocyklickej bázy so všeobecným vzorcom (IV)
kde R4 a R5 sú vodík, amino, azido skupina, halogén, X je -N= alebo -CH= skupina a absolútna konfigurácia na uhlíkovom atóme C2 je S, R alebo RS.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby látok so všeobecným vzorcom (I), ktorý spočíva v tom, že sa N-(3-fluór-2-hydroxypropyl)deriváty pyrimidinových a purinových heterocyklických báz so všeobecným vzorcom (V)
B- CH2-CH-CH2F Óh (V), kde zvyšok B' má rovnaký význam ako B vo všeobecnom vzorci (I), prípadne zahŕňa jeho deriváty substituované chrániacimi O-alkylskupinami alebo na aminoskupinách chrániacou N-acyl,N-dialkylaminometylénskupinou, uvedú do reakcie s dialkylestermi kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej so všeobecným vzorcom (VI)
4-CH3C6H4SO2OCH2P(O) (OR7), (VI), kde R7 je alkylový (C 1 - C3), výhodne 2-propylový zvyšok za prítomnosti 1-5 molámych ekvivalentov (vzťahujúc sa na látky so všeobecným vzorcom (V)) hydridu sodného v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, výhodne v dimetylformamide, a to pri teplotách -30 °C až 100 °C, po odparení rozpúšťadla sa chrániaca skupina na heterocyklickej báze odstráni metanolýzou alebo kyslou hydrolýzou a látky so všeobecným vzorcom (VII)
B'- CH2-(jH-CH2F
OCH2P(O) (OR7)í (VII) ; kde B má rovnaký význam ako vo vzorci (I) a R7 má rovnaký význam ako vo vzorci (VI), izolované alebo deionizované sa pri teplote miestnosti uvedú do reakcie s brómtrimctylsilanom v aprotickom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, po odparení sa na zmes pôsobí vodou alebo roztokmi prchavého pufra a látky so všeobecným vzorcom (I) sa izolujú výhodne iónexovou chromatografiou ako voľné kyseliny.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby látky so vzorcom (I), kde B je hypoxantin-9-yl, vyznačujúci sa tým, že sa látka so vzorcom (I), kde B je adenín-9-yl, uvedie do reakcie s 3-metylbutylnitritom v 50 - 80 % vodnej kyseline octovej pri teplote miestnosti.
SK 280313 Β6
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby látky so vzorcom (I), kde B je xantín-9-yl, vyznačujúci sa tým, že sa látka so vzorcom (I), kde B je guanín-9-yl, uvedie do reakcie s 3-metylbutylnitritom v 50 - 80 % vodnej kyseline octovej pri teplote miestnosti.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby látky so vzorcom (I), kde B je 2,6-diaminoadenín, vyznačujúci sa tým, že sa látka so vzorcom (I), kde B je 2-amino-6-azidopurín uvedie do reakcie s plynným vodíkom za prítomnosti katalyzátora, výhodne kovového paládia vyredukovaného na anorganickom nosiči, a to vo vode alebo v zriedených vodných roztokoch organických či minerálnych kyselín.
Na prípravu látok so všeobecným vzorcom (I) je výhodný postup podľa vynálezu, ktorý je založený na zavedení fosfonometylovej skupiny na voľnú hydroxylovú skupinu N-(3-fluór-2-hydroxypropyl)derivátov heterocyklickýcb báz so všeobecným vzorcom (V). Tieto látky sú ľahko dostupné napr. alkyláciou heterocyklických báz fluórmetyloxiranom (PV 2048-90). Aby boli vylúčené vedľajšie reakcie pri zavádzaní fosfororganického syntónu, je výhodné v prípade tých látok so vzorcom (V), ktoré obsahujú bázickú aminoskupinu (napr. cytozín, adenín, guanín a pod.), túto funkciu chrániť vhodnou chrániacou skupinou, napr. aroyláciou (benzoyláciou), prevedením na amidínovú funkciu a pod. (A. Holý, I. Rosenberg, H. Dvoŕáková, Collect. Czech. Chem. Comun. 54, 2470 (1989)). Na tento účel je možné využiť napr. postup vypracovaný pre špecifickú N-benzoyláciu (G. S. Ti, B. L. Gaffney, R. A. Jones, J. Am. Chem. Soc. 104, 1316(1982)).
Pripravené chránené deriváty so všeobecným vzorcom (V) sa potom kondenzujú s činidlom so všeobecným vzorcom (VI) za prítomnosti hydridu sodného, a to najvýhodnejšie v dimetylformamide. Reakcia prebieha najlepšie s použitím 3 až 3,5 molámych ekvivalentov hydridu vzťahujúc sa na látku so vzorcom (V). Alkylačné činidlo so všeobecným vzorcom (VI) je odvodené podľa skôr opísaného princípu (A. Holý, I. Rosenberg: Collect. Czech. Chem. Comun. 47, 3447 (1982); A. F. Kluge, Org. Syn. 64, 80 (1985)); esterovo viazaná skupina môže byť alkyl alebo aralkyl. Pretože sa však za uvedených reakčných podmienok látky so vzorcom (VI) môžu (podobne ako neutrálne estery fosforečných a fosfónových kyselín) chovať ako alkylačné činidlá, je najvýhodnejšie využívať estery s nízkou alkylačnou schopnosťou, ako sú napr. 2,2-dimetylpropyl alebo 2-propylester ľahko dostupný napr. podľa nasledujúceho postupu: k zmesi 96 g di(2-propyl)fosfitu a 23 g paraformaldehydu sa za miešania pridá 8,4 ml trietylaminu a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom s chlórkalciovým uzáverom pri 100 °C do úplného rozpustenia paraformaldehydu a ešte 1 hod. navyše. K tomu sa po ochladení pridá 500 ml acetonitrilu, 121,5 g p-toluénsulfonylchloridu a za miešania 90 ml trietylaminu a 1 g 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša 24 hod., ochladí sa ľadom a pridá sa postupne 400 ml 0,4 M trietylamóniumhydrogénkarbonátu. Mieša sa 24 hod., vo vákuu sa odparí acetonitril pri teplote max. 40 °C a zmes sa extrahuje éterom (3 x 200 ml). Eterový extrakt sa suší síranom sodným, filtruje sa, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa filtruje v 200 ml benzénu cez stĺpec silikagélu (500 ml) v benzéne. Stĺpec sa vymýva benzénom do odstránenia nečistôt s vyšším RF (TLC v chloroforme na doštičkách silikagélu) a produkt sa vymyje etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšný olej mieša s 300 ml petroléteru do skryštalizovania, odsaje sa , premyje sa petroléterom a suší sa vo vákuu. Získa sa 140 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej, b.t. 37,5 °C. Pre C14H23PO6S (350,4) vypočítané
47,98 % C, 6,61 % H, 8,86 % P, 9,15 % S; nájdené 48,15 % C, 6,80 % H, 9,02 % P, 9,24 % S.
Reakcia látok VI s aniónmi látok V prebieha dobre pri nízkej teplote (-10 °C až 0 °C), ale môže byť prevedená aj pri zvýšenej teplote. Na účely spracovania reakčnej zmesi sa odporúča najprv odstrániť chrániacu skupinu z heterocyklickej bázy, ak je použitá, a izolovať diestery so všeobecným vzorcom (VII) buď chromatografiou na silikagéli, alebo na iónexe. Di(2-propyl)-estery sú za podmienok deionizácie stále aj v zriedenom vodnom amoniaku. Po vysušení sa látky so vzorcom (VII) podrobia reakcii s brómtrimetylsilanom alebo jódtrimetylsilanom v dimetylformamide, v chlórovaných uhľovodíkoch alebo výhodne v acetonitrile. Táto reakcia prebieha v podstate hladko pri teplote miestnosti. Po odparení zmesi a kodestilácii zvyšku s vodou sa surové látky so všeobecným vzorcom (I) čistia najľahšie iónexovou chromatografiou a uchovávajú sa výhodne ako vo vode dobre rozpustné a stále alkalické soli.
Tabuľka 1
Účinok látok so všeobecným vzorcom (I) na multiplikáciu vírusu HIV-1 v tkanivových kultúrach MT-4 buniek.
Látka B EDso ag.ml 1 • CDso b| SI 11
1 Adenín-9-yl 11.2 > 1000 >90
2 Guanín-9-yl 4,7 233 50
IX Adanín-9-yl 2,0 14,2 7,2
a) Dávka, ktorá vyvolá 50 % potlačenie cytopatogénneho účinku vírusu HIV-1 v MT-4 bunkách.
b) Dávka, ktorá znižuje viabilitu MT-4 buniek na polovicu;
c) Pomer CD50/ED50.
Tabuľka 2
Účinok látok so vzorcom (I) na vývoj nádoru indukovaného vírusom MSV v prípade novorodených NMRI myší.
Látka B Dávka ímfl/kp/deň) Stredný deň vzniku nádoru Stredná doba prežitia (dni)
1 Adean-9-yl 20 > 13 -
5 7.5 14,4
1 5,6 10,9
2 Guanín-9-yl 20 >13 10
5 8,5 12.5
1 5,2 11,7
IX Adenín-9-yl 20 >13 -
5 10,1 17.2
1 6.1 14,7
Kontrola 0 5,3 11,6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K suspenzii 6 g 9-(RS)-(3-fluór-2-hydroxypropyl)adenínu v 160 ml pyridinu sa pridá 24 ml chlórtrimetylsilanu, zmes sa mieša 1 hod. pri teplote miestnosti, pridá sa 18,5 ml benzoylchloridu a mieša sa 2 hod. pri teplote miestnosti. Potom sa ochladí ľadom, prikvapká sa 30 ml ľadovej vody nasledovanej 66 ml kone, vodného amoniaku a mieša sa 30 min. za chladenia ľadom. Odparí sa vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z vody. Odsaje sa, premyje sa vodou, acetónom, éterom a suší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným pri 15 Pa. Získa sa 7,5 g (84 %) 9-(RS)-(3-fluór
-2-hydroxypropyl)-N6-benzoyladenínu, t.t. 197 °C, RF - 0,35 (TLC, Silufol UV254, chlóroform-metanol, 9 : 1). Pre C15H1/FN5O3 (331,3) vypočítané 54,38 % C, 4,26 % H, 5,73 % F, 21,14 % N; nájdené 54,62 % C, 4,46 % H, 6,04 % F. 23,67 % N. I3C-NMR spektrum: 45,91 d, CH2N, 3Jcf = 8,0; 67,51 d, CH(OH), 2JCľ = 19,2; 85,08 d, CH2F, 'JCF= 169,1.
Tento produkt sa kodestiluje dimetylformamidom (2 x x 25 ml) pri 40 °C/15 Pa, rozpustí sa v 80 ml dimetylformamidu, ochladí sa na 0 °C, pridá sa 2,8 g 60 % disperzie hydridu sodného v parafíne a mieša sa 30 min. Potom sa pridá roztok 9,1 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej v 20 ml dimetylformamidu a mieša sa 16 hod. pri 80 °C za vylúčenia prístupu vlhkosti. Odparí sa pri 40 °C/15 Pa, zvyšok sa kodestiluje za rovnakých podmienok toluénom ( 2 x 25 ml) a pridá sa 200 ml 0,1 M metoxidu sodného v metanole. Zmes sa ponechá stáť 20 hod. pri teplote miestnosti, neutralizuje sa pridaním katexu v H+ - forme (napr. Dowexu 50), alkalizuje späť pridaním trietylamínu, sfíltruje sa, premyje sa metanolom (200 ml) a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa v 50 ml vody vnesie na stĺpec rovnakého iónexu (200 ml), premýva sa 20 % vodným metanolom a detekuje sa UV-absorpcia eluátu pri 254 nm. Po poklese UV-absorpcie na pôvodnú hodnotu sa stĺpec vymyje 1 1 zriedeného (1 : 10) vodného roztoku amoniaku (výsledná koncentrácia 2 - 2,5 hmotnostných %) a eluát sa odparí vo vákuu. Odparok sa kodestiluje etanolom (2 x 50 ml) a suší sa pri 15 Pa nad oxidom fosforečným 24 hod. K odparku sa pridá 150 ml acetonitrilu a 15 ml brómtrimetylsilanu, roztok sa ponechá stáť 24 hod. pri teplote miestnosti a odparí sa vo vákuu. K zvyšku sa pridá 100 ml vody, po 30 min. sa neutralizuje kone, vodným amoniakom a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa vnesie v 50 ml vody na stĺpec katexu v H+ - forme (napr. Dowexu 50) (200 ml) a opakuje sa predchádzajúci postup deionizácie. Amoniakálny eluát sa odparí a zvyšok v 50 ml vody sa vnesie na stĺpec 200 ml stredne bázického anexu (napr. Dowexu 1X2).
Stĺpec sa premyje vodou (400 ml) a potom sa premýva postupne 0,5 M kyselinou octovou (1 1) a 1 M kyselinou octovou; priebeh elúcie sa sleduje meraním UV-absorpcie eluátu pri 254 nm. Produkt sa získa z eluátu 1 M kyselinou octovou, odparí sa vo vákuu a zo zvyšku sa kyselina octová odstráni kodestiláciou vodou. Produkt sa rozpustí vo vriacej vode (100 ml), filtruje sa zahorúca, zahustí sa vo vákuu na objem cca. 20 ml a pridá sa 100 ml etanolu a 100 ml éteru. Ponechá sa stáť v chladničke 24 hod., odsaje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa 2,5 g 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)adenínu, t.t. 265 °C.
Pre C9H13FN5O4P (305,3) vypočítané 35,40 % C, 4,29 % H, 6,22 % F, 22,95 % N, 10,17 % P; nájdené 35,69 % C, 4,57 % H, 7,25 % F, 22,84 % N, 9,71 % P. 13C-NMR spektrum: 43,12 d, CH2N, 3Jcf = 6,8; 77,47 dd, CH, 2JCF = = 19,0, 3JpC = 11,0; 82,32 d, CH2F, ‘Jcf = 167,3; 68,37 d, CH2P, 'jpC = 149,8. Elektroforetická pohyblivosť (vzťah na uridín-3'-fosfát) pri pH 7,5: 0,88.
Príklad 2
K suspenzii 5,9 g 1-(RS)-(3-fluór-2-hydroxypropy1)cytozínu v 180 ml pyridínu sa pridá 27 ml chlórtrimetylsilanu a zmes sa ďalej spracuje podľa príkladu L Získa sa 10 g 1-(RS)-(3-fluór-2-hydroxypropyl)-N'l-benzoylcytozínu, t.t. 205 °C. Rf = 0,42 (TLC, Silufol UV254, chlóroformmetanol, 9 : 1). Pre Ci4H]4FN3O2 (291,3) vypočítané 57,72 % C, 4,84 % H, 6,52 % F, 14,43 % N; nájdené 58,29 % C, 4,63 % H, 6,32% F, 14,19 % N. I3C-NMR spektrum: 45,91 d, CH2N, 3JCF =8,0; 67,51 d, CH(OH), 2Jcf = 19,2; 85,08 d, CH2F,1JCF = 169,1.
Tento produkt sa kodestiluje dimetylformamidom (2 x x 25 ml) pri 40 °C/15 Pa, rozpustí sa v 100 ml dimetylformamidu, ochladí sa na 0 °C, pridá sa 3,8 g 60 % disperzie hydridu sodného v parafíne a mieša sa 30 min. Potom sa pridá roztok 11,6 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej v 20 ml dimetylformamidu a mieša sa 16 hod. pri 80 °C za vylúčenia prístupu vlhkosti. Ďalšie spracovanie zmesi, reakcia deionizovaného medziproduktu s brómtrimetylsilanom a nasledujúce spracovanie a deionizácia sa vykonajú podľa príkladu L Amoniakálny eluát sa odparí a zvyšok v 50 ml vody sa vnesie na stĺpec 200 ml stredne bázického anexu (napr. Dowexu 1X2). Stĺpec sa premyje vodou (400 ml) a potom sa premýva 0,5 M kyselinou octovou; priebeh elúcie sa sleduje meraním UV-absorpcie eluátu pri 254 nm. UV-absorbujúci eluát sa odparí vo vákuu a zo zvyšku sa kyselina octová odstráni kodestiláciou vodou. Produkt sa čisti preparatívnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci 300 ml C18-silikagélu vo vode. Produkt sa rozpustí vo vriacej vode (100 ml), filtruje sa zahorúca, zahustí sa vo vákuu na objem cca. 20 ml a pridá sa 100 ml etanolu a 100 ml éteru. Ponechá sa stáť v chladničke 24 hod., odsaje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa 2, 0 g l-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)cytozínu, t.t. 219 °C. Pre C8HI3FN3O5P (281,3) vypočítané 34,16 % C, 4,66 % H, 6,76 % F, 14,94 % N, 11.04 % P; nájdené 34,63 % C. 5,00 % H, 6,70 % F, 15.47 % N, 11,15 % P. I3C-NMR spektrum: 49,42 d, CH2N, 3Jcf =7,1; 78,04 dd, CH, 2JCF = 18,5, 3JPC = 11,4; 82,78 d, CH2F, 'Jcf = 167,2; 67,70 d, CH,P, 'jPC = 153,9. Elektroforetická pohyblivosť (vzťah na uridín-3’-fosfát) pri pH 7,5:0,95.
Príklad 3
K suspenzii 4,7 g 9-(RS)-(3-fluór-2-hydroxypropyl)guanínu v 120 ml pyridínu sa pridá 17 ml chlórtrimetylsilanu a po 1 hod. miešania 13 ml bcnzoylchloridu. Po 2 hod. sa zmes rozloží pri 0 °C 20 ml vody a 45 ml kone, vodného amoniaku a spracuje sa podľa príkladu L Získa sa 7,2 g 9-(RS)-(3-fluór-2-hydroxypropyl)-N2-benzoylguanínu, t.t. 178 °C. Rf = 0,20 (TLC, Silufol UV254, chlóroformmetanol, 9 : 1). Pre C15H14FN5O3 (331,3) vypočítané 54,38 % C, 4,26 % H, 5,73 % F, 21,14 % N; nájdené 54.82 % C, 5,07 % H, 5,71 % F, 21,29 % N. 13C-NMR spektrum: 45,73 d, CH2N, 3JCF =7,1; 67,54 d, CH(OH), 2JCP = 19,5; 85,04 d, CH2F, 'jCF = 168,5.
Tento produkt sa kodestiluje dimetylformamidom (2 x x 25 ml) pri 40 °C/15 Pa, rozpustí sa v 80 ml dimetylformamidu, ochladí sa na -20 °C, pridá sa 2,4 g 60 % disperzie hydridu sodného v parafíne a roztok 7,7 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej v 20 ml dimetylformamidu a mieša sa 16 hod. pri 70 °C za vylúčenia prístupu vlhkosti. Ďalšie spracovanie zmesi, reakcia deionizovaného medziproduktu s brómtrimetylsilanom a nasledujúce spracovanie a deionizácia sa vykonajú podľa príkladu 1. Amoniakálny eluát sa odparí a zvyšok sa v 50 ml vody vnesie na stĺpec 120 ml stredne bázického anexu (napr. Dowexu 1X2).
Stĺpec sa premyje vodou (400 ml) a potom sa premýva 0,5 M kyselinou octovou; priebeh elúcie sa sleduje meraním UV-absorpcie eluátu pri 254 nm. UV absorbujúci eluát sa odparí vo vákuu a zo zvyšku sa kyselina octová odstráni kodestiláciou vodou. Produkt sa kryštalizuje z vody. Získa sa 2,3 g 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)-guanínu, netopí sa do 300 °C. Pre C9H13FN5O5P (321,1) vypočítané 33.64 % C, 4,08 % H, 5,91 % F, 21,80 % N, 9,66 % P;
nájdené 34,00 % C, 3,75 % H, 5,60 % F, 21,87 % N, 10,20 %P. 13C-NMR spektrum: 42,22 d, CH2N, 3JCF = 8,3; 77,52 dd, CH, 2JCF = 19,0,3JPC =11,3; 82,05 d, CH2F, ‘jCF = = 166,8; 67,96 d, CH2P, ’Jpc = 150,1. Elektroforetická pohyblivosť (vzťah na uridín-3 -fosfát) pri pH 7,5: 0,92.
Príklad 4
K suspenzii 4,7 g 9-(RS)-(3-fluór-2-hydroxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu v 60 ml pyridínu sa pridá 8,5 ml chlórtrimetylsilanu a po 1 hod. miešania 6,5 ml benzoylchloridu. Po 2 hod. sa zmes rozloží pri 0 °C 10 ml vody a 24 ml kone, vodného amoniaku a spracuje sa podľa príkladu 1. Získa sa 3,6 g 9-(RS)-(3-fluór-2-hydroxypropyl)-2-benzoylamino-6-azidopurínu, t.t. 198 °C. RF = 0,30 (TLC, Silufol UV2S4, chlóroform-metanol, 9:1).
Pre CI5H13FN8O2 (356,3) vypočítané 50,56 % C, 3,68 % H, 5,33 % F, 31,45 % N; nájdené 50,42 % C, 4,08 % H, 5,32% F, 31,25% N.
Tento produkt sa kodestiluje dimetylformamidom (2 x x 25 ml) pri 40 °C/15 Pa, rozpustí sa v 40 ml dimetylformamidu, ochladí sa na -20 °C, pridá sa 1,1 g 60 % disperzie hydridu sodného v parafíne a roztok 3,8 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej v 10 ml dimetylformamidu a mieša sa 16 hod. pri teplote miestnosti a za vylúčenia prístupu vlhkosti. Ďalšie spracovanie zmesi, reakcia deionizovaného medziproduktu s brómtrimetylsilanom (80 ml acetonitrilu a 8 ml brómtrimetylsilanu), nasledujúce spracovanie a deionizácia sa vykonajú podľa príkladu 1. Stĺpec katexu sa eluuje vodou. Po vymytí solí sa produkt eluuje so značnou retenciou. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí vo vákuu a odparok sa kryštalizuje z vody.
Získa sa 2,4 g 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu, netopí sa do 260 °C. Pre C9HI2FNSO4P (346,3) vypočítané 31,21 % C, 3,49 % H, 5,49 % F, 32,36 % N, 8,96 % P; nájdené 31,56 % C, 3,70 % H, 5,62 % F, 32,56 % N, 9,21 % P. Elektroforetická pohyblivosť ( vzťah, na uridín-3'-fosfát) pri pH 7,5: 0,92.
Príklad 5
K suspenzii 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)-3-deazaadenínu (9 mmólov) v 50 ml pyridínu sa pridá 7 ml chlórtrimetylsilanu a po 1 hod. 5,5 ml benzoylchloridu. Po ďalších 2 hodinách sa zmes postupne rozloží pri 0 °C pridaním 7 ml vody a 18 ml kone, vodného amoniaku a po 30 min. pri 0 °C sa odparí vo vákuu a kodestiluje etanolom. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 200 ml silikagélu v chloroforme, produkt sa získa elúciou zmesí chlóroform-metanol (95 : 5). Odparením vo vákuu sa získa 1,60 g 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)-N6-benzoyl-3-dcazaadenínu (amorfná pena), RF= 0,12 (TLC, Silufol UV254, chlóroform-metanol, 9:1).
K tomuto produktu sa pridá roztok 2 g di(2-propyl)esteru kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej v 10 ml dimetylformamidu, ochladí sa na -15 °C a pridá sa 600 mg 60 % disperzie hydridu sodného v parafíne. Zmes sa mieša 16 hod. pri teplote miestnosti a za vylúčenia prístupu vlhkosti. Ďalšie spracovanie zmesi, reakcia deionizovaného medziproduktu s brómtrimetylsilanom (50 ml acetonitrilu a 5 ml brómtrimetylsilanu), nasledujúce spracovanie a deionizácia sa vykonajú podľa príkladu 1. Stĺpec katexu sa eluuje vodou. Po vymytí solí sa produkt eluuje zriedeným vodným amoniakom. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí preparatívnou chromatografiou na C18-silikagéli (elúcia vodou).
Získa sa 0,50 g 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)-2-amino-6-azidopurínu, netopí sa do 260 °C. Pre
Cl0H14FN4O4P (304,3) vypočítané 39,47 % C, 4,64 % H,
6.24 % F, 18,42 % N, 10,20 % P; nájdené 39,80 % C, 4,67 % H, 6,38 % F, 18,67 % N, 10,50 % P. Elektroforetická pohyblivosť (vzťah na uridín-3'-fosfát) pri pH 7,5: 0,78.
Príklad 6
K suspenzii 200 mg 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyljadenínu v 20 ml 80 % vodnej kyseliny octovej sa pridá 2 ml 3-metylbutylnitritu a zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti 24 hod. Odparí sa vo vákuu, zvyšok sa kodestiluje vodou (4 x 20 ml) a vnesie sa na stĺpec 150 ml katexu v H+ - forme (napr. Dowexu 50). Stĺpec sa eluuje vodou a priebeh elúcie sa sleduje meraním UV-absorpcie eluátu pri 254 nm. UV-absorbujúci eluát produktu sa odparí vo vákuu, zvyšok sa kodestiluje etanolom (2 x 25 ml) a odsaje sa éterom. Získa sa 100 mg 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)hypoxantínu, netopí sa do 260 °C. Pre C9H,2FN4O5P (306,3) vypočítané 35,29 % C, 3,95 % H, 6,20 % F, 18,30 % N, 10,13 % P; nájdené 35,15 % C, 4,12 % H, 6,43 % F, 18,70 % N, 9,87 % P. Elektroforetická pohyblivosť ( vzťah na uridín-3'-fosfát) pri pH 7,5: 0,83.
Príklad 7
Suspenzia 200 mg 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyljguanínu v zmesi 20 ml 80 % vodnej kyseliny octovej a 2 ml 3-metylbutylnitritu sa nechá stáť 24 hod. pri teplote miestnosti a ďalej sa spracuje podľa príkladu 5. Získa sa 100 mg 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)xantinu, netopí sa do 260 °C. Pre C9H12FN4O6P (322,3) vypočítané 33,54 % C, 3,75 % H, 5,90 % F, 17,39 % N, 9,63 % P; nájdené 33,65 % C, 3,90 % H, 5,77 % F, 17,56 % N, 9,40 %P. Elektroforetická pohyblivosť (vzťah na uridin-3'-fosfát) pri pH 7,5: 0,78.
Príklad 8
K suspenzii 200 mg 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)-2-amino-6-azidopurínu v 50 ml 80 % kyseliny octovej sa pridá 200 mg 10 % Pd/C katalyzátora (paládium na aktívnom uhli) a zmes sa mieša v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku 24 hod. Prefiltruje sa, premyje sa vodou, filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kodestiluje vodou (3 x 20 ml). Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci Cl8-silikagélu vo vode a produkt sa po odparení rozpustí v horúcej vode, pridá sa päťnásobný objem etanolu a éter do vzniku zákalu. Po kryštalizácii v chladničke sa produkt odsaje, premyje sa éterom a suší vo vákuu. Získa sa 100 mg 9-(RS)-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)-2,6-diaminopurínu. Netopí sa do 260 °C. Pre C9H14FN6O4P (320,3) vypočítané: 33,75 % C, 4,41 % H, 5,93 % F,
26.24 % N, 9,69 % P; nájdené 33,65 % C, 3,95 % H, 5,79 % F, 26,56 % N, 9,42 % P. Elektroforetická pohyblivosť (vzťah na uridín-3'-fosfát) pri pH 7,5: 0,70.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínových a pyrimidínových heterocyklických báz so všeobecným vzorcom (1)
    B-CH2-CH-CH2F
    OCH2P(O) (OH)2 (I) , kde B je cytozín-1 -ylový zvyšok vzorca (II)
    WHi rt (Π)
    I alebo B znamená substituovaný purin-9-ylový, alebo purín-7-ylový zvyšok purínovej heterocyklickej bázy so všeobecným vzorcom (IV) kde R4 a R5 sú vodík, amino, azido skupina, halogén, X je -N= alebo -CH= skupina a absolútna konfigurácia na uhlíkovom atóme C2 je S, R alebo RS.
  2. 2. Spôsob výroby N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)derivátov purínových a pyrimidínových heterocyklických báz so všeobecným vzorcom (1) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa N-(3-tluór-2-hydroxypropyl)deriváty pyrimidínových a purínových heterocyklických báz so všeobecným vzorcom (V)
    B'-CHrCH-CH2F | (V) ,
    OH kde zvyšok B' má rovnaký význam ako B v nároku 1, prípadne zahŕňa jeho deriváty substituované chrániacimi O-alkylskupinami alebo na aminoskupinách chrániaci N-acyl, N-dialkylaminometylén skupinou, uvedú do reakcie s dialkylestermi kyseliny p-toluénsulfonyloxymetylfosfónovej so všeobecným vzorcom (VI)
    4 - CH3C6H4SO2OCH2P(O) (OR7)2 (VI), kde R7 je alkylový (Cl - C3), výhodne 2-propylový zvyšok za prítomnosti 1-5 molámych ekvivalentov (vzťahujúc sa na látky so všeobecným vzorcom (V)) hydridu sodného v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, výhodne v dimetylformamide, a to pri teplotách -30 °C až 100 °C, po odparení rozpúšťadla sa chrániaca skupina na heterocyklickej báze odstráni metanolýzou alebo kyslou hydrolýzou a látky so všeobecným vzorcom (VII) b-ch2-ch-ch2f
    I ,
    OCH2P(O) (OR7)2 kde B má rovnaký význam ako vo vzorci (I) a R7 rovnaký význam ako vo vzorci (VI), izolované alebo deionizované sa pri teplote miestnosti uvedú do reakcie s brómtrimetylsilanom v aprotickom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, po odparení sa na zmes pôsobí vodou alebo roztokmi prchavého pufra a látky so všeobecným vzorcom (I) sa izolujú výhodne iónoxovou chromatografiou ako voľné kyseliny.
  3. 3. Spôsob výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, kde B je hypoxantin-9-yl, vyznačujúci sa tým, že sa látka so vzorcom (I), kde B je adenín-9-yl, uvedie do reakcie s 3-metylbutylnitritom v 50 - 80 % vodnej kyseline octovej pri teplote miestnosti.
  4. 4 Spôsob výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) podľa nároku 1, kde B je xantín-9-yl, vyznačujúci sa tým, že sa látka so vzorcom (I), kde B je guanín-9-yl, uvedie do reakcie s 3-metylbutylnitritom v 50 - 80 % vodnej kyseline octovej pri teplote miestnosti.
  5. 5. Spôsob výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, kde B je 2,6-diaminoadenín, vyznačujúci sa tým, že sa látka so vzorcom (1), kde B je 2-amino-6-azidopurín, uvedie do reakcie s plynným vodíkom za prítomnosti katalyzátora, výhodne kovového paládia vyredukovaného na anorganickom nosiči, a to vo vode alebo v zriedených vodných roztokoch organických či minerálnych kyselín.
  6. 6. Použitie látok so všeobecným vzorcom (1), podľa nároku 1, na výrobu liečiva na potláčanie multiplikácie vírusov, hlavne retrovírusov.
SK2047-90A 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov SK280313B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS902047A CZ285420B6 (cs) 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280313B6 true SK280313B6 (sk) 1999-11-08

Family

ID=5356430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2047-90A SK280313B6 (sk) 1990-04-24 1990-04-24 N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5733896A (sk)
EP (1) EP0454427B1 (sk)
JP (1) JP2937532B2 (sk)
AT (1) ATE131171T1 (sk)
AU (1) AU7533091A (sk)
CA (1) CA2040982C (sk)
CZ (1) CZ285420B6 (sk)
DE (1) DE69115108T2 (sk)
FI (1) FI911980A7 (sk)
IE (1) IE911356A1 (sk)
IL (1) IL98110A0 (sk)
NO (1) NO911600L (sk)
PT (1) PT97478B (sk)
SK (1) SK280313B6 (sk)
ZA (1) ZA913033B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284678B6 (cs) * 1991-05-20 1999-01-13 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
IL137164A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Newbiotics Inc Enzyme catalyzed therapeutic agents
MXPA02000762A (es) 1999-07-22 2002-08-20 Newbiotics Inc Metodos para tratar tumores resistentes a terapia.
US6683061B1 (en) * 1999-07-22 2004-01-27 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
WO2001044257A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
OA12393A (en) 2000-07-21 2006-04-18 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same.
US6747132B2 (en) 2000-11-29 2004-06-08 Apex Biosciences, Inc. Methods for the synthesis of a modified hemoglobin solution
CZ297267B6 (cs) 2001-06-29 2006-10-11 Ústav organické chemie a biochemie AV CR Deriváty pyrimidinu nesoucí fosfonátovou skupinu,zpusob jejich prípravy, jejich pouzití pro lécbu a farmaceutické prípravky tyto látky obsahující
EP1644389B1 (en) 2003-06-16 2011-01-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
JP2009502964A (ja) * 2005-07-27 2009-01-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
BRPI0919937A2 (pt) * 2008-10-24 2016-02-16 Glaxosmithkline Biolog Sa composto, e, método para melhorar a atividade de adjuvante de uma imidazoquinolina
WO2013095684A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
CN107056838A (zh) 2013-03-15 2017-08-18 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
SG11201701957XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Univ California Nucleotide analogs
WO2017048956A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
CN112654622B (zh) * 2018-11-07 2023-10-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物、其制备方法及用途
KR20250052378A (ko) 2022-07-21 2025-04-18 안티바 바이오사이언시즈, 인크. Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
IL64501A (en) * 1980-12-22 1985-07-31 Astra Laekemedel Ab 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
AU8092587A (en) * 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4808419A (en) * 1987-02-02 1989-02-28 Hsu Edward J Automated method for a semi-solid fermentation used in the production of ancient quality rice vinegar and/or rice wine
EP0338168A1 (en) * 1988-04-19 1989-10-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Phosphonoalkylpurine derivatives
EP0338887B1 (en) * 1988-04-19 1993-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Phosphonoalkylpurine derivatives
JPH0296589A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Asahi Glass Co Ltd ヌクレオシド類

Also Published As

Publication number Publication date
IE911356A1 (en) 1991-11-06
DE69115108T2 (de) 1996-07-04
PT97478A (pt) 1992-01-31
EP0454427B1 (en) 1995-12-06
FI911980L (fi) 1991-10-25
CS9002047A2 (en) 1991-11-12
DE69115108D1 (de) 1996-01-18
US5733896A (en) 1998-03-31
NO911600D0 (no) 1991-04-23
FI911980A7 (fi) 1991-10-25
IL98110A0 (en) 1992-06-21
FI911980A0 (fi) 1991-04-24
AU7533091A (en) 1991-11-07
JPH06206888A (ja) 1994-07-26
ZA913033B (en) 1992-01-29
CZ285420B6 (cs) 1999-08-11
CA2040982A1 (en) 1991-10-25
JP2937532B2 (ja) 1999-08-23
EP0454427A1 (en) 1991-10-30
PT97478B (pt) 1998-08-31
CA2040982C (en) 2001-12-04
NO911600L (no) 1991-10-25
ATE131171T1 (de) 1995-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280313B6 (sk) N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov
Holý et al. Structure− antiviral activity relationship in the series of pyrimidine and purine N-[2-(2-phosphonomethoxy) ethyl] nucleotide analogues. 1. Derivatives substituted at the carbon atoms of the base
Holı et al. Synthesis and cytostatic activity of N-[2-(phosphonomethoxy) alkyl] derivatives of N 6-substituted adenines, 2, 6-diaminopurines and related compounds
Prisbe et al. Synthesis and antiherpes virus activity of phosphate and phosphonate derivatives of 9-[(1, 3-dihydroxy-2-propoxy) methyl] guanine
JPH0822866B2 (ja) プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
AU2011282241B2 (en) Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
EP0272446B1 (en) Novel antiviral agents
US5047533A (en) Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
Yu et al. Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl] guanine
Meier et al. Chemistry and anti-herpes simplex virus type 1 evaluation of cyclo Sal-nucleotides of acyclic nucleoside analogues
Hocek et al. Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleotide analogues derived from 6-(aminomethyl) purines and purine-6-carboxamidines
Liboska et al. Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives
Raju et al. Synthesis and biological properties of purine and pyrimidine 5'-deoxy-5'-(dihydroxyphosphinyl)-. beta.-D-ribofuranosyl analogs of AMP, GMP, IMP, and CMP
Chen et al. Synthesis and antiviral activities of fluorinated acyclic nucleoside phosphonates
Dvořáková et al. Synthesis and biological effects of N-(2-phosphonomethoxyethyl) derivatives of deazapurine bases
Česnek et al. 6-Guanidinopurine nucleosides and their analogues
JPH05105696A (ja) ジデオキシヌクレオシド及びホスホノホルミツク酸の複合体
Zhou et al. Synthesis of aminopropyl phosphonate nucleosides with purine and pyrimidine bases
Liu et al. Synthesis and antiviral evaluation of base-modified deoxythreosyl nucleoside phosphonates
Krečmerová et al. Synthesis of N 9-and N 7-[2-Hydroxy-3-(phosphonomethoxy) propyl] Derivatives of N 6-Substituted Adenines, 2, 6-Diaminopurines and Related Compounds
Otmar et al. An alternative synthesis of HPMPC and HPMPA diphosphoryl derivatives
Liboska et al. Carbocyclic Phosphonate-Based Nucleotide Analogs Related to PMEA II. Racemic cis-Configured Derivatives
Vrbkova et al. Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates: 2. Symmetrical 2-{[bis (phosphono) methoxy] methyl} ethyl derivatives of purines and pyrimidines
Martin et al. Synthesis of 4′-(Hydroxymethyl) Guanosine and a Phosphonate Analogue of Guanylic Acid
Franchetti et al. Synthesis of Unsaturated Analogues of 9-[2 (Phosphono-Methoxy) Propyl] Guanine as Antiviral Agents

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100424