SK288129B6

SK288129B6 - Drospirenone for hormonal substitution treatment

Info

Publication number: SK288129B6
Application number: SK5025-2011A
Authority: SK
Inventors: Wolfgang Heil; Jurgen Hilmann; Ralph Lipp; Rolf Schurmann
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-01-18
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2013-10-02
Also published as: HUP0204291A2; YU54602A; MEP38008A; EP1611892B1; EE200200401A; BG106915A; IL150775A0; IL191131A0; HUP0204291A3; IL191131A; EP1257280B1; CA2394165C; DE60139907D1; JP2009120615A; JP5128743B2; WO2001052857A1; SK287719B6; KR100913910B1; RS52149B; RU2275198C2

Abstract

Pharmaceutical composition containing drospirenone together with a pharmaceutically acceptable carrier of excipient, wherein said composition does not contain an estrogen and wherein said drospirenone is in micronized form. Also, there is described a pharmaceutical composition consisting of a number of separately packaged and individually removable dosage units placed in a packaging unit and intended for oral administration for a period of at least 21 days. Use of the composition for the manufacture of a medicament for protecting the endometrium from hyperplasia or cancer.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej drospirenón.

Doterajší stav techniky

Drospirenón je známy z DE 26 52 761, kde je opísané jeho použitie ako diuretika.

Gestagénová aktivita drospirenónu a jeho následná použiteľnosť ako antikoncepčného činidla v dávkach 0,5 mg až 50 mg je opísaná v DE 30 22 337.

Použitie a úloha progestogénov v protichodných formách hormonálnej substitučnej terapie boli študované vedeckou komunitou (Lobo R. A., 1992; Sobel N. B., 1994) ako aj dávkovacie schémy zahrnujúce estrogény a progestogény (Corson S. L., 1993; Jones K. P., 1992).

V PCT/EP94/02997 sa opisuje použitie prípravku na substitučnú terapiu a na orálnu antikoncepciu zahrnujúce aspoň jeden progestagén a aspoň jeden estrogén, pričom dávka estrogénu sa pohybuje s takou periodicitou, že sa podstatne vyhne strate krvi.

Podstata vynálezu

V prvom aspekte sa vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej drospirenón spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom excipientu, pričom kompozícia neobsahuje estrogén a pričom drospirenón je v mikronizovanej forme.

V druhom aspekte sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej drospirenón spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom excipientu, pričom uvedená kompozícia neobsahuje estrogén a pričom drospirenón je vo forme s povrchovou plochou viac ako 10,000 cm²/g.

V ďalšom aspekte sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej drospirenón spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom excipientu, pričom kompozícia neobsahuje estrogén a pričom drospirenón je vo forme, ktorá má rýchlu rozpustnosť takú, že aspoň 70 % drospirenónu sa rozpustí v rámci 30 minút, keď sa kompozícia podrobí testovaniu rozpustnosti v 900 ml vody pri 37 °C použitím metódy „USP XXIII Paddle Method II“ vykonávanej pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu.

Ešte v ďalšom aspekte sa tento vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej inertné nosičové častice obsahujúce drospirenón na ich povrchu, pričom kompozícia neobsahuje estrogén, a pričom aspoň 70 % drospirenónu sa rozpustí v rámci 30 minút, keď sa kompozícia podrobí testovaniu rozpustnosti v 900 ml vody pri 37 °C použitím metódy „USP XXIII Paddle Method II“ vykonávanej pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu.

V ešte ďalšom aspekte sa tento vynález týka farmaceutického prípravku pozostávajúceho z množstva samostatne balených a individuálne vynímateľných dávkových jednotiek podľa vynálezu umiestnených v jednotke balenia a určených na orálne podanie počas obdobia aspoň 21 dní.

V ešte ďalšom aspekte sa tento vynález týka použitia kompozície podľa vynálezu na výrobu liečiva na ochranu endometria proti hyperplázii alebo rakovine.

Ďalej sa tento vynález týka použitia kompozície podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečenie endometriózy.

Použitie prirodzeného progesterónu v terapii je limitované nízkou biodostupnosťou prirodzeného progesterónu, dokonca aj v mikronizovanej forme. Čo je dôležité, zistilo sa, že terapia zahŕňajúca použitie drospirenónu ako progestagénu je pozoruhodne účinná. Drospirenón (DRSP), 17-aspirolaktónový derivát, je syntetickým progestagénom, ktorý má prekvapivo podobný fyziologický profil ako progesterón a ešte oveľa lepšiu biologickú dostupnosť. Je prvým syntetickým progestagénom, ktorý má farmakologický profil podobný progesterónu v tom, že je antiestrogénny, antiandrogénny, a má antiminerálkortikoidnú aktivitu.

Okrem samotnej účinnej látky počíta sa s tým, že sa v tejto kompozícii môže uplatniť ester alebo proliečivo drospirenónu, napr. oxyiminopregnán karbolaktón, ako je uvedené vo WO 98/24801.

Zaujímavé uskutočnenie vynálezu zahŕňa kompozíciu, kde je drospirenón (DRSP) v mikronizovanej forme.

Drospirenón, ktorý sa môže pripraviť v podstate tak, ako je opísané v napr. US 4 129 564 alebo WO 98/06738, je látka málo rozpustná vo vode a vodných pufroch pri rôznych hodnotách pH. Navyše, v kyslých podmienkach sa drospirenón preusporiada na neaktívny izomér a v zásaditých podmienkach sa hydrolyzuje. Na zabezpečenie dobrej biodostupnosti zlúčeniny sa preto výhodne poskytuje vo forme, ktorá podporuje jeho rýchle rozpúšťanie.

Zistilo sa, že keď sa vo farmaceutickej kompozícii poskytuje drospirenón v mikronizovanej forme, in vitro nastáva rýchle rozpustenie aktívnej zlúčeniny z kompozície. Mikronizovanou látkou je taká, že testovacia

SK 288129 Β6 dávka (cca 200 mg) častíc, tu drospirenónových častíc, má povrchovú plochu viac ako 10,000 cm²/g, a má nasledujúcu distribúciu veľkosti častíc drospirenónu, ako sa stanoví pod mikroskopom: nie viac ako 2 častice v danej dávke (cca 200 mg) s priemerom viac ako 30 pm, a výhodne < 20 častíc s priemerom >10 pm, a < 30 pm. Výraz „rýchle rozpustenie” je definovaný ako rozpustenie aspoň 70 % počas približne 30 minút, predovšetkým aspoň 80 % počas približne 20 minút, drospirenónu z tabletového prípravku obsahujúceho 3 mg drospirenónu v 900 ml vody pri 37 °C stanovené metódou „USP XXIII Paddle Method“ použitím zariadenia na USP test rozpustnosti 2 pri 50 otáčkach za minútu.

Alternatívne, na poskytnutie drospirenónu v mikronizovanej forme, je možné ho rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole alebo etylacetáte, a nasprejovať ho na povrch inertných nosičových častíc, následne zabudovať častice obsahujúce drospirenón na svojom povrchu do kompozície.

Bez želania obmedziť sa na nejakú konkrétnu teóriu, javí sa, že in vitro rýchlosť rozpúšťania drospirenónu je prepojená s rýchlosťou in vivo rozpúšťania, s následkom rýchlej absorpcie drospirenónu in vivo po perorálnom podaní zlúčeniny. Je to výhoda, pretože izomerizácia zlúčeniny v prostredí žalúdka a/alebo hydrolýza v čreve sú podstatne znížené, čo vedie k vysokej biodostupnosti zlúčeniny.

Na dosiahnutie rýchlejšieho rozpúšťania je výhodné zahrnúť nosiče alebo excipienty, ktoré podporujú rozpúšťanie aktívnej látky. Príklady takýchto nosičov a excipientov zahŕňajú látky, ktoré sú ľahko rozpustné vo vode, také ako deriváty celulózy, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, želatinované škroby, želatína alebo polyvinylpyrolidón. Predovšetkým, sa počíta s tým, že polyvinylpyrolidón by mohol byť zvlášť nápomocný na podporu rozpúšťania.

Dávka drospirenónu v každej kompozícii je výhodne taká, aby ochránila endometrium pred nežiaducimi účinkami estrogénu. DRSP, v dostatočných dávkach, sa môže použiť ako náprotivok (oponent) estrogénu, na ochranu endometria proti hyperplázii alebo rakovine.

Ale, v niektorých prípadoch, môže byť dávka DRSP dostatočná, aby stabilizovala menštruačný cyklus a priebeh krvácania. Produkcia estrogénu tukovým tkanivom môže byť taká, že sa na stabilizáciu menštruačného cyklu a priebehu krvácania nevyžaduje žiadny estrogén. Navyše, v uskutočneniach, kde žena trpí ďalšími poruchami nezlučiteľnými s použitím exogénneho zdroja estrogénu (takými, ako sú kvôli absolútnym kontraindikáciám závažné ochorenia pečene a tehotenstvo, alebo kvôli relatívnym kontraindikáciám karcinóm endometria a endometrióza, karcinóm prsníka, venózny tromboembolizmus, hypertenzia, diabetes melitus, otoskleróza a melanóm), v kompozícii nie je žiadny estrogén. V takýchto uskutočneniach môže byť dávka DRSP taká, že sa porucha, ochorenie alebo symptóm zmierni.

Vo výhodných uskutočneniach zodpovedá dávka DRSP 15 až 70 mg na cyklus, tak ako 20 až 60 mg na cyklus, predovšetkým 40 až 60 mg na cyklus. Dĺžka cyklu sa môže meniť od 21 do 31 dní. Inak povedané, kompozícia môže obsahovať množstvo DRSP zodpovedajúce dennej dávke v rozsahu od 0,25 do 10, takom ako približne 0,25 do 8, 0,25 do 6, 0,25 do 5, 0-,5 do 4,5, 1 do 4 a 1,5 do 3,5 mg.

V ďalších uskutočneniach je dávka DRSP postačujúca na liečenie návalov tepla, náporov potenia, palpitácie, porúch spánku, zmien nálady, nervozity, úzkosti, zhoršenia pamäti, straty sebadôvery, straty libida, slabej koncentrácie, zníženia energie, zníženia motivácie, podráždenosti, urogenitálnej atrofie, atrofie pŕs, kardiovaskulárneho ochorenia, zmien v rozložení ochlpenia, hrúbky ochlpenia, zmien stavu kože alebo na prevenciu alebo zvládnutie osteoporózy.

Dávka DRSP môže závisieť na liečení, či už na ochranu endometria, ako je priebeh krvácania, na prevenciu alebo zvládnutie osteoporózy, od liečenia symptómov menopauzy, ako je zníženie počtu, frekvencie a závažnosti návalov tepla, nočného potenia, kolísaní nálad, palpitácií, nespavosti alebo porúch spánku, zmien nálady, nervozity, úzkosti, zhoršenej pamäti, straty sebadôvery, straty libida, slabej koncentrácie, zníženia energie, zníženia motivácie a podráždenosti.

V uskutočneniach, kde je žena peri-menopauzálna, môže dávka DRSP závisieť od dňa v cykle, to jest, či je v predovulačnej alebo postovulačnej fáze cyklu, a ako v rámci každej fázy pokročila. V uskutočneniach, kde je žena v post-menopauzálna alebo dokonca pre-menopauzálna, môže dávka DRSP závisieť od času od poslednej menštruácie.

V určitých uskutočneniach vynálezu sa liečivo podáva vo forme množstva samostatne balených a individuálne vynímateľných dávkových jednotiek umiestnených v jednotke balenia a určených na orálne podanie počas obdobia aspoň 21 dní, takého ako aspoň 28 dní, takého ako aspoň 30 alebo 31 dní. V takých uskutočneniach, v rámci každej dávkovej jednotky, môže byť dávka DRSP rovnaká alebo môže byť rôzna. V uskutočneniach, kde sa množstvo DRSP v dávkovej jednotke mení podľa fázy alebo dňa v rámci obdobia aspoň 21 dní, takého ako aspoň 28 dní, po ktoré sa má dávková jednotka podávať, sa také kompozície, spôsoby ošetrenia a prípravky označujú ako viacfázové.

Kompozícia dávkovej jednotky môže byť formulovaná akýmkoľvek spôsobom bežným v odbore farmácie. Predovšetkým, ako je naznačené, môže byť kompozícia formulovaná spôsobom zahŕňajúcim poskytnutie drospirenónu v mikronizovanej forme v uvedenej jednotkovej dávkovej forme, alebo nasprejovaná z roztoku na častice inertného nosiča v prímesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi, ktoré podporujú rozpúšťanie drospirenónu pri orálnom podaní. Príklady vhodných excipientov zahŕňajú plnivá,

SK 288129 Β6 napr. cukry, také ako laktóza, glukóza alebo sacharóza, cukomé alkoholy, také ako manitol, škrob, taký ako kukuričný alebo zemiakový škrob, alebo modifikovaný škrob, lubrikanty, také ako mastenec alebo stearát horečnatý a spojivá, také ako polyvinylpyrolidón, celulózové deriváty, karboxylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, alebo želatína na výrobu orálnych dávkových foriem, takých ako tablety, pilulky alebo kapsuly. Tablety môžu byť vhodne potiahnuté s vhodným filmotvomým činidlom, napr. hydroxypropylmetylcelulózou. Predmetná kompozícia môže byť tiež formulovaná v kvapalnej forme, napr. ako roztoky, suspenzie alebo emulzie, spoločne s vhodnými riedidlami alebo excipientmi, spôsobom samým osebe známym v odbore farmácie.

Jednotka balenia obsahujúca opísané denné dávkové jednotky sa môže pripraviť spôsobom analogickým spôsobu výroby perorálnych antikoncepčných prípravkov alebo dávkovacích schém hormonálnej substitúcie. Môže ňou byť napríklad bežné blistrové balenie alebo akákoľvek iná forma na tento účel, napríklad balenie obsahujúce vhodné množstvo dávkových jednotiek (v tomto prípade aspoň 28, alebo na konkrétne aplikácie, násobky 28) v uzavretom blistrovom balení s kartónovou, papierovou, fóliovou alebo plastovou výstužou a uzavreté vo vhodnom obale. Každý blistrový kontajner môže byť vhodne číslovaný alebo inak označený.

Taktiež sa počíta s tým, že predmetná kompozícia môže byť vo forme parenterálnej formulácie takej ako subkutánna implantátová alebo transdermálna formulácia. Na výrobu implantátov môže byť aktívne činidlo vhodne formulované spolu s jedným alebo viacerými polymérmi, ktoré sú postupne pri použití rozrušované alebo odbúravané, napr. silikónové polyméry, etylénový vinylacetát, polyetylén alebo polypropylén.

Čo sa týka transdermálnych formulácií, môžu sa pripraviť vo forme matríc alebo membrán, alebo ako tekuté alebo viskózne formulácie v olejoch alebo hydrogéloch. Pre transdermálne náplasti by malo byť obsiahnuté adhezívum, ktoré je kompatibilné s kožou, také ako polyakrylát, silikónové adhezívum alebo polyizobutylén, ako aj fólia vyrobená napr. z polyetylénu, polypropylénu, etylén vinylacetátu, polyvinylchloridu, polyvinylidénchloridu alebo polyesteru, a odstrániteľná ochranná fólia vyrobená napr. z polyesteru alebo papiera potiahnutého silikónom alebo fluórpolymérom. Na prípravu transdermálnych roztokov alebo gélov sa môžu použiť vodné alebo organické rozpúšťadlá alebo ich zmesi. Transdermálne gély môžu ďalej obsahovať jedno alebo viacero želatinizujúcich činidiel alebo zahusťovadiel, takých ako silikón, tragant, škrob alebo deriváty škrobov, celulóza alebo celulózové deriváty, alebo polyakrylové kyseliny, alebo ich deriváty. Transdermálne formulácie môžu taktiež vhodne obsahovať jednu alebo viacero látok, ktoré zvyšujú absorpciu cez kožu, takých ako žlčové soli alebo ich deriváty, a/alebo fosfolipidy. Vhodné transdermálne formulácie môžu byť napríklad vyrobené spôsobom analogickým tomu opísanému vo WO 94/04157 pre 3-ketodesogestrel. Alternatívne, môžu byť transdermálne formulácie pripravené podľa spôsobu opísaného napr. v B W Barry, „Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption“, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1983, alebo Y W Chien, „Transdermal Controlled Systemic Medications“, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tablety obsahujúce drospirenón a estradiol možno pripraviť nasledujúcim spôsobom. Jadrá tabliet majú nasledujúce zloženie:

mikromletý drospirenón mikromletý estradiol monohydrát laktózy kukuričný škrob modifikovaný škrob polyvinylpyrrolidón 25 000 stearát horečnatý

3,00 mg,

1,00 mg, 2,00 mg, 3,00 mg, 45,2 mg, 46,2 mg, 47,2 mg, 14,40 mg;

9,60 mg,

4,00 mg a

0,80 mg, a pripraví sa naplnením granulátora s fluidným lôžkom 31,68 kg kukuričného škrobu, 21,12 kg modifikovaného škrobu, 6,60 kg mikromletého drospirenónu, 2,20 kg, 4,40 kg alebo 6,6 kg mikromletého estradiolu (pre 1 mg, 2 mg, resp. 3 mg dávku) a 99,44 kg, 101,64 kg alebo 103,84 kg monohydrátu laktózy (pre 3 mg, 2 mg, resp. 1 mg dávku) a aktiváciou fluidného lôžka. Vodný roztok 8,80 kg polyvinylpyrrolidónu 25 000 vo 46,20 kg purifikovanej vody sa kontinuálne nastrekuje na fluidné lôžko za súčasného sušenia prúdom horúceho vzduchu. Na konci procesu sa do granulátora nasaje 1,76 kg stearátu horečnatého a zmieša sa s granulami vo fluidnom lôžku. Výsledný granulát sa lisuje do formy tabletových jadier s použitím rotačného tabletovacieho lisu.

V prípade tabliet obsahujúcich 1 mg estradiolu sa vo 14,67 kg purifikovanej vody rozpustí 2,22464 kg hydroxypropylmetylcelulózy a 0,44528 kg macrogolu 6000. Za miešania sa v 10,26 kg purifikovanej vody suspenduje 0,44528 kg mastenca, 1,25906 kg oxidu titaničitého a 0,02575 kg oxidu železitého ako pigmentu a všetko sa homogenizuje. Roztok a suspenzia sa zlúčia a použijú na potiahnutie tabletových jadier kontinuálnym nanášaním poťahovanej suspenzie v nanášacom stroji. V prípade tabliet obsahujúcich 2 mg alebo 3 mg

SK 288129 Β6 estradiolu možno ľahko vypočítať konkrétne hmotnosti jednotlivých reakčných zložiek potrebných na výrobu poťahovanej kompozície.

Alternatívna formulácia pre povlak 1 mg tabliet obsahuje 2,22464 kg hydroxypropylmetylcelulózy, 0,44528 kg macrogolu 600, 0,44528 kg mastenca, 1,17326 kg oxidu titaničitého, 0,07634 kg oxidu železitého ako žltého pigmentu a 0,03520 kg oxidu železitého ako červeného pigmentu. Možná formulácia pre poťahové suspenzie pre 2 mg tablety obsahuje 2,22464 kg hydroxypropylmetylcelulózy, 0,44528 kg macrogolu 600, 0,44528 kg mastenca, 1,19636 oxidu titaničitého a 0,08844 kg oxidu železitého ako červeného pigmentu. Možná formulácia pre poťahové suspenzie pre 3 mg tablety obsahuje 2,22464 kg hydroxypropylmetylcelulózy, 0,44528 kg macrogelu 600, 0,49528 kg mastenca, 1,25906 oxidu titaničitého a 0,02574 kg oxidu železitého ako červeného pigmentu.

Príklad 2

Relatívna biologická dostupnosť

Hodnotenie relatívnej biologickej dostupnosti estradiolu (E2) a drospirenónu (DRSP) sa prevádzalo s dobrovoľnicami v rámci otvorenej randomizovanej dvojcestnej krížovej štúdie.

Porovnanie E2/DRSP po liečbe 2 mg E2 + 2 mg DRSP, 2 mg E2 + 6 mg DRSP potiahnutými tabletami p. o. vs. 2 mg E2 + 2 mg DRSP orálnym roztokom.

Príklad 3

Opakovaná dávka

Previedlo sa hodnotenie farmakokinetiky opakovanej dávky, (akumulácie) a prípadné interakcie medzi estradiolom a drospirenónom. Táto „open-label“ randomizovaná intra-individuálna krížová štúdia kombináciou dvoch dávkových hladín s intervenciou výplachovej fázy (4 týždne) a násobnou aplikáciou počas 28 dní sa prevádzala so 4 dávkovými kombináciami. Po aplikácii poslednej dávky nasledovala 4-týždenná perióda pozorovania.

Ošetrenie A: 1 mg E2 + 1 mg DRSP denne, p. o.

Ošetrenie B: 1 mg E2 + 4 mg DRSP denne, p. o.

Ošetrenia C: 2 mg E2 + 1 mg DRSP denne, p. o.

Ošetrenie D: 2 mg E2 + 4 mg DRSP denne, p. o.

Hodnotenie: Medzi dvomi sledovanými účinnými zložkami nebola pozorovaná žiadna štatisticky významná interakcia.

Príklad 4

Ochrana endometria

Primárna úloha: Hodnotenie účinnosti trinástich 28-denných cyklov kontinuálnych E2-DRSP kombináciou v porovnani s kontinuálnym cyklom E2 prevádzanej na základe analýzy ochrany proti hyperplázii u post-menopauzálnych žien.

Sekundárne úlohy: Hodnotenie vplyvu na morfológiu endometria intenzita krvácania, metabolické a hemostatické laboratórne parametre. Kvalita života post-menopauzálnych žien hodnotená na základe dotazníka „Women's Health Questionnaire (WHQ)“ a štúdie „The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36)“. Vplyv na frekvenciu a závažnosť návalov horúčavy a na uvoľnenie urogenitálnych príznakov. Hladiny účinných zložiek DRSP a E2. Detailné hodnotenie metabolických parametrov pri podskupine.

Synopsa

Skupiny rozdelené podľa dávok: E2 1 mg; E2 1 mg + DRSP 0,5 mg; E2 1 mg + DRSP 1 mg; E2 1 mg + + DRSP 2 mg; E2 1 mg + DRSP 3 mg.

Post-menopauzálnym ženám s alebo bez menopauzálnych príznakov bude predpísaný jeden z piatich režimov. Endometriálne účinky budú hodnotené biopsiou, ktorej cieľom bude stanoviť incidenciu endometriálnej hyperplázie. Príznaky a intenzita krvácania budú hodnotené na základe diárov vedených jednotlivými subjektmi. Ďalej budú hodnotené bezpečnosť a vplyvy na špecifické biochemické a hematologické parametre. Taktiež bude hodnotená post-menopauzálna kvalita života a bude prevedené hodnotenie spokojnosti pacientky s terapiou.

Na určitých miestach sa previedli dvojhodinové testy glukózovej tolerancie a 15 min. testy inzulínovej tolerancie.

Výsledky analýzy

Endometriálne biopsie pri prvej a poslednej návšteve. Informácie o intenzite krvácania sa po celý čas štúdie denne zaznamenávajú do diára.

Na určenie premenných primárnej účinnosti sa prevedú dve analýzy: i) dvojstranné zrovnanie jednotli5

SK 288129 Β6 vých druhov liečby a ii) jednostranné stanovenie intervalu účinku dávky vnútri skupiny.

Pre návštevy, pri ktorých sa prevedú biopsie endometria, sa vytvoria frekvenčné tabuľky. Tieto tabuľky ukazujú počet a percento subjektov v každej kategórii odozvy endometria pre každú liečebnú skupinu (a strediskami v prípade, že sa toto stredisko podieľalo na liečbe). Prevedie sa celkové zrovnanie incidencie hyperplázie medzi liečenými skupinami, a rovnako tak medziskupinové zrovnanie. Táto analýza bude určená na liečbu a bude testovať nulovú hypotézu nulovej diferencie v odozve na liečenie (neprotichodný vs. protichodný estradiol), pokiaľ je stanovená pre dané stredisko.

Stanovenie intervalu dávkovej odozvy

Pravdepodobnosť π, bude stanovená pre každú dávku DRSP (t 0, 0, 0, 5, 1, 0, 2, 0, 3, 0). Okrem toho sa horná medza jednostranného intervalu 95 % spoľahlivosti vypočíta pre každé π, samostatne. To znamená, že intervaly spoľahlivosti nebudú súbežné.

Príklad 5

Prevencia osteoporózy

Primárna úloha: Minerálna hustota kosti bedrovej po 104 týždňoch ošetrovania.

Sekundárne úlohy: Minerálna hustota kosti (BMD) bedrovej po 12, 28, 52 a 80 týždňoch ošetrovania. BMD Lumbálne špiny, polomeru strednej časti kosti, tela celkovo. Vplyvy na parametre kostného metabolizmu. Intenzita krvácania. Všeobecná bezpečnosť.

Štúdia sa bude prevádzať ako dvojito slepý, placebom kontrolovaný pokus s 240 zdravými, post-menopauzálnymi ženami náhodne priradenými do jednej zo 4 skupín po 60 potom, čo dali na tento pokus svoj súhlas.

Skupiny budú nasledujúce: 1 mg E2 + 1 mg DRSP;

mg E2 + 2 mg DRSP:

mg E2 + 3 mg DRSP.

Synopsa

Do každej skupiny by malo byť zaradených 40 osteopénických pacientok (BMD bedrá T-skóre medzi -1 a -2,5) a 20 nie-osteopénických pacientok. Všetky ošetrenia sa budú praktikovať denne, na každú ženu zaradenú do skupiny, počas dvoch rokov, po ktorých nedôjde k prerušeniu liečby. Okrem toho budú pacientkam podávané kalciové tablety (500 mg kalcia denne). Merania minerálnej hustoty bedrovej kosti sa prevedú na ľavej strane, s použitím duálnej energetickej rôntgenovej absorpciometrie pri skríningu v deň 0 a po 12, 28, 52, 80 a 104 týždňoch liečby. Biochemické markéry kostného remodelingu budú merané v intervaloch.

Taktiež sa bude hodnotiť kostné sérum špecifickej alkalickej fosfatázy, sérum N-mid osteokalcinu, urinámeho kalcia/kreatínu (vylúčených druhé ráno) a urinámeho CrossLaps/kreatínu (vylúčených druhé ráno).

Príklad 6

Menopauzálne príznaky

Cieľ: Demonštrácia výraznej terapeutickej účinnosti E2-DRSP v prípade menopauzálnych príznakov v porovnaní s placebom.

Primárna úloha: Návaly horúčavy.

Sekundárne úlohy: Epizódy potenia, problémy spojené so spánkom, depresívne nálady, nervozita, urogenitálne príznaky (vysušenie vagíny, polakisúrie, noktúrie), intenzita krvácania, všeobecná bezpečnosť. Synopsa

Dvojito slepý, placebom kontrolovaný pokus so zdravými, post-menopauzálnymi ženami náhodne priradenými do jednej zo 4 skupín:

mg E2 + 1 mg DRSP;

mg E2 + 2 mg DRSP;

mg E2 + 3 mg DRSP; placebo.

Synopsa

Hlavné inklúzne kritérium: minimálne 5 stredných až silných návalov horúčavy na deň počas aspoň 7 dní v priebehu dvojtýždennej periódy predchádzajúcej liečbe.

Čas liečby bude 16 týždňov (štyri 28-denné cykly).

Návaly horúčavy sa budú hodnotiť na základe záznamov frekvencie a závažnosti (mierna, stredná a vážna) a tieto výsledky sa porovnajú s výsledkami získanými medzi skupinami verom a placebom. Pacientka zaznamená výskyt a závažnosť návalov horúčavy do kalendára. Vyšetrujúci navyše položí pacientkam pri každej návšteve otázky týkajúce sa ostatných typických menopauzálnych príznakov (epizódy potenia, problémy spojené so spánkom, depresívne nálady, nervozita, urogenitálne príznaky). Intenzita príznakov bude hodno6

SK 288129 Β6 tená ako mierna, stredná alebo závažná.

V prípade, že majú pacientky intaktný uterus, budú do kalendára zaznamenávať každý deň výskytu krvácania po celý čas štúdie. Tieto pacientky budú robiť do kalendára denné záznamy, ku ktorým použijú uvedené definície intenzity krvácania.

Kód	Kategória	Definícia
0	žiadne	Žiadne vaginálne krvácanie
1	špinenie	Zanedbateľnej šie ako v prípade normálnej menštruácie, hodnotené na základe skúseností subjektu, bez potreby hygienickej ochrany (s výnimkou slipových vložiek)
2	ľahké	Zanedbateľnej šie ako v prípade normálnej menštruácie, hodnotené na základe skúseností subjektu, s potrebou hygienickej ochrany
3	normálne	Normálna menštruácia, hodnotené na základe skúseností subjektu.
4	silné	Silnejšie ako normálna menštruácia, hodnotené na základe skúseností subjektu.

Pre urogenitálne príznaky sa použijú nasledujúce parametre a kategórie:

Parameter	Kategória
Vaginálna vysušenosť	áno/nie/neaplikovateľné
Zvýšená frekvencia urinácie	nie/áno
Noktúria	nie/áno („áno“ znamená aspoň 2 urinácie počas 2 alebo viacej nocí počas predchádzajúceho týždňa)

Výsledky analýzy

Na určenie parametrov účinnosti sa použijú „valid-case analysis“ (VCA) a analýza „intention to treat“ (ITT).

Primárnou cieľovou premennou je individuálna relatívna zmena (C) v počte návalov horúčavy. „C“ je definované ako (T-B)/B, kde „T“ a „B“ majú individuálny význam. „T“ znamená priemerný počet návalov horúčavy za týždeň, vypočítaný na základe pozorovania počas 3. až 16. týždňa liečby. „B“ znamená priemerný počet návalov horúčavy za týždeň, vypočítané na základe pozorovania počas dvojtýždňovej fázy pred liečením.

Príklad 7

Lipidový profil

Cieľ: Primárnym cieľom tejto štúdie je porovnanie dvoch liečení E2/DRSP a Premique/Premelle, v súvislosti s lipidovým profilom. Lipidový profil je všeobecne prijímaný ako pseudokoncový bod na stanovenie kardiovaskulárneho rizika.

Primáme úlohy: Lipidový profil vrátane HDL cholesterolu a LDL cholesterolu.

Sekundárne úlohy: Lipidový profil vrátane celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL2 cholesterolu, HDL3 cholesterolu, VLDL cholesterolu, apolipoproteínov (A-l, A-2, B, E), Lp(a); menopauzálne príznaky; intenzita krvácania; endometriálna bezpečnosť; celková bezpečnosť.

Prevedenie: Štúdia sa prevádza ako „open-label“ zrovnávacia štúdia prevádzaná vo viacerých strediskách u 300 post-menopauzálnych žien, náhodne priradených do jednej z 3 skupín po 100 potom, čo na túto štúdiu dali súhlas.

Skupiny:

mg E2 + 2 mg DRSP;

mg E2 + 3 mg DRSP:

Premique/Premelle: 0,625 mg konjugovaných estrogénov + 5 mg MPA.

Všetky ošetrenia sa aplikujú denne orálne počas celej liečby počas 2 rokov bez akéhokoľvek prerušenia liečby. Meranie lipidového profilu sa prevádza pri skríningu a po 12, 28, 52 a 104 týždňoch liečby a taktiež šesť týždňov po liečení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca drospirenón spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom excipientu, pričom kompozícia neobsahuje estrogén a pričom drospirenón je v mikronizovanej forme.
2. Farmaceutická kompozícia obsahujúca drospirenón spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom excipientu, pričom kompozícia neobsahuje estrogén a pričom drospirenón je vo forme s povrchovou plochou viac ako 10,000 cm²/g.
3. Farmaceutická kompozícia obsahujúca drospirenón spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom ex7

SK 288129 Β6 cipientu, pričom kompozícia neobsahuje estrogén a pričom drospirenón je vo forme, ktorá má rýchlu rozpustnosť takú, že aspoň 70 % drospirenónu sa rozpustí v rámci 30 minút, keď sa kompozícia podrobí testovaniu rozpustnosti v 900 ml vody pri 37 °C použitím metódy „USP XXIII Paddle Method II vykonávanej pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu.
4. Farmaceutická kompozícia obsahujúca inertné nosičové častice obsahujúce drospirenón na ich povrchu, pričom kompozícia neobsahuje estrogén, a pričom aspoň 70 % drospirenónu sa rozpustí v rámci 30 minút, keď sa kompozícia podrobí testovaniu rozpustnosti v 900 ml vody pri 37 °C použitím metódy „USP XXIII Paddle Method II vykonávanej pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu.
5. Kompozícia podľa nároku 4, v ktorej drospirenón je nastriekaný z roztoku na povrch inertných nosičových častíc.
6. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 3 alebo 4, v ktorej je aspoň 80 % drospirenónu rozpustených z kompozície v rámci 20 minút.
7. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom kompozícia obsahuje drospirenón v množstve zodpovedajúcom dennej dávke v rozsahu od 0,25 do 10 mg.
8. Kompozícia podľa nároku 7, pričom kompozícia obsahuje drospirenón v množstve zodpovedajúcom dennej dávke v rozsahu od 0,5 do 4,5 mg.
9. Kompozícia podľa nároku 8, pričom kompozícia obsahuje drospirenón v množstve zodpovedajúcom dennej dávke v rozsahu od 1,5 do 3,5 mg.
10. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom kompozícia obsahuje plnivo.
11. Kompozícia podľa nároku 10, v ktorej plnivom je cukor, cukomý alkohol alebo škrob.
12. Kompozícia podľa nároku 11, v ktorej cukor je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z laktózy, glukózy a sacharózy.
13. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom kompozícia obsahuje spojivo.
14. Kompozícia podľa nároku 13, v ktorej spojivo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z polyvinylpyrolidónu, karboxymetylcelulózy, hydroxypropyl celulózy, hydroxypropylmetyl celulózy, metylcelulózy a želatíny.
15. Kompozícia podľa nároku 14, v ktorej uvedené spojivo je polyvinylpyrolidón.
16. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom uvedená kompozícia obsahuje lubrikant.
17. Kompozícia podľa nároku 16, v ktorej lubrikantom je mastenec alebo stearát horečnatý.
18. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom uvedená kompozícia je vo forme orálnej dávkovej formy.
19. Kompozícia podľa nároku 18, kde orálna dávková forma je vo forme tablety, kapsuly alebo pilulky.
20. Kompozícia podľa nároku 19, kde orálna dávková forma je vo forme tablety.
21. Kompozícia podľa nároku 20, kde uvedená tableta je potiahnutá filmotvomým činidlom.
22. Kompozícia podľa nároku 21, kde filmotvomým činidlom je hydroxypropylmetyl celulóza.
23. Farmaceutický prípravok pozostávajúci z množstva samostatne balených a individuálne vynímateľných orálnych dávkových jednotiek, ako sú definované v niektorom z nárokoch 19 - 22, umiestnených v jednotke balenia a určených na orálne podanie počas obdobia aspoň 21 dní.
24. Použitie kompozície, ako je definovaná v niektorom z nárokov 1 - 22, na výrobu liečiva na ochranu endometria proti hyperplázii alebo rakovine.
25. Použitie kompozície, ako je definovaná v niektorom z nárokov 1 - 22, na výrobu liečiva na liečenie endometriózy.