[go: up one dir, main page]

SK286858B6 - 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch - Google Patents

6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch Download PDF

Info

Publication number
SK286858B6
SK286858B6 SK1551-2001A SK15512001A SK286858B6 SK 286858 B6 SK286858 B6 SK 286858B6 SK 15512001 A SK15512001 A SK 15512001A SK 286858 B6 SK286858 B6 SK 286858B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dione
dihydroxy
tetramethyl
ethenyl
cyclohexadec
Prior art date
Application number
SK1551-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15512001A3 (sk
Inventor
Ulrich Klar
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Jens Hoffmann
Rosemarie Lichtner
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19921086A external-priority patent/DE19921086A1/de
Priority claimed from DE19954228A external-priority patent/DE19954228A1/de
Priority claimed from DE10015836A external-priority patent/DE10015836A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK15512001A3 publication Critical patent/SK15512001A3/sk
Publication of SK286858B6 publication Critical patent/SK286858B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opísané sú epotilonové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy, ich použitie pri liečení ochorení alebo stavov spojených s rastom, delením a/alebo proliferáciou buniek a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Epotilonové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vzájomne reagujú s tubulínom, čím stabilizujú mikrotubuly, a sú tak schopné ovplyvňovať bunkové delenie fázovo-špecifickým spôsobom, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe malígnych nádorov, a to samotných alebo v kombinácii s ďalšou látkou účinnou pri liečbe nádorov.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov epotilonu, spôsobu ich prípravy a ich farmaceutického použitia.
Doterajší stav techniky
V Angew. Chem, 1996, 108, 1671-1673 je autormi Hofle a kol. opísaný cytotoxický účinok prírodných látok epotilonu A (R = atóm vodíka) a epotilonu B (R = metylová skupina) nasledujúceho všeobecného vzorca
(I)·
Táto nová štruktúrna skupina zlúčenín je obzvlášť zaujímavá pre liečivá použiteľné na liečenie malígnych nádorov vzhľadom na to, že tieto zlúčeniny majú selektivitu in vitro proti prsníkovým a črevným bunkovým líniám, ďalej proti taxolu, citeľne vyššiu účinnosť proti P-glykoproteín-tvorným multirezistentným nádorovým líniám a nakoniec proti taxolu zlepšené fyzikálne vlastnosti, napríklad tridsaťkrát vyššiu rozpustnosť vo vode.
Tieto prírodné látky nie sú tak chemicky, ako aj metabolický dostatočne stabilné pre vývoj liečiv. Ak sa má tento nedostatok odstrániť, je potrebné tieto prírodné látky modifikovať. Také modifikácie sa môžu uskutočniť len výlučne syntetickou cestou a predpokladajú sa syntézne stratégie, ktoré umožnia širokú rozsiahlu modifikáciu prírodnej látky. Cieľom týchto štruktúrnych zmien je tiež zlepšiť terapeutický rozsah uvedených prírodných látok. To sa môže dosiahnuť zlepšením selektivity účinku a/alebo zvýšením účinnosti, a/alebo obmedzením nežiaducich vedľajších účinkov, ako sú opísané v Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 9642-9647.
Úplná syntéza epotilonu A je opísaná Schinzerom a kol. v Chem. Eur. J. 1996, 2, č. 11, 1477-1482 a v Angew. Chem. 1997,109, č. 5, str. 543-544. Deriváty epotilonu už opísal Hofle a kol. vo WO 97/19086. Tieto deriváty sa pripravili z prírodného epotilonu A alebo B. Ďalej, epotilony C a D (dvojitá väzba medzi atómami uhlíka 12 a 13: epotilon C = deoxyepotilon A; epotilon D = deoxyepotilon B) sú opísané ako možné východiskové produkty na tieto ciele.
Ďalšie syntézy epotilonu a epotilonových derivátov opísal Nicolau a kol., v Angew. Chem. 1997, 108, č. 1/2, str. 170-172. Ďalej Nicolau a kol. opísali syntézu epotilonu A a B a niekoľkých epotilonových analógov v Náture, diel 387,1997, str. 268-272; a syntézu epotilonu A a jeho derivátov v J. Am. Chem. Soc., diel 119, č. 34, 1997, str. 7960-7973 a tiež syntézu epotilonu A a B a niekoľkých epotilonových analógov v J. Am. Chem. Soc., diel 119, č. 34, 1997, str. 7974-7991.
Nicolau a kol. taktiež opísali v Angew. Chem. 1997, 109, č. 19, str. 2181-2187 prípravu epotilonu A prostredníctvom kombinatorickej syntézy v pevnej fáze. Tu sú tiež opísané niektoré analógy epotilonu B.
Epotilonové deriváty, v niektorých prípadoch tiež epotilon C a D, sú tiež opísané v patentových prihláškach WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 a WO 99/58534.
V skôr známych epotilonových derivátoch sa nenachádza žiadna alkenylová skupina, alkinylová skupina alebo epoxyskupina na atóme uhlíka 6 (pozri skôr uvedený vzorec) epotilonového skeletu.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové deriváty epotilonu, ktoré by boli dostatočne chemicky a metabolický stabilné pre vývoj nových liečiv a ktoré by boli lepšie ako prírodné deriváty, ak ide o terapeutický rozsah, selektivitu účinku a/alebo nežiaduce toxické účinky, a/alebo ich aktívnu účinnosť.
Na základe štúdie opisu vynálezu a pripojených nárokov budú pre odborníka zrejmé ďalšie možnosti a výhody predloženého vynálezu.
Vynález zahŕňa nové epotilonové deriváty a zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
kde
Rla, Rlb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo spoločne skupinu -(CH2)ra-, kde m = 1, 2, 3, 4 alebo 5, alebo skupinu -(CH2)-O-(CH2)-,
R2a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a,-(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a,
R2b znamená skupinu -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb.R26b, ,(H,C —(CHjJjg(CH^R2613
O—(CH,)n
-W— n znamená 0 až 5, ra, rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 4, pa, pb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 3,
R3a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, R14 znamená vodík, OR14a, halogén,
R3b znamená OH alebo OPG14,
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované halogénom, OR25, CN,
R25 znamená vodík, ochrannú skupinu PG5,
R26a, R26b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, acylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo ak pa alebo pb > 0, skupinu OR27,
R27 znamená vodík, ochrannú skupinu PG6,
R’ znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované alebo skupinu (CH2)S-T, pričom s znamená 1, 2, 3 alebo 4,
T znamená OR22 alebo halogén,
R22 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG4,
R6, R7 každý znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu alebo atóm kyslíka,
G znamená skupinu X=CR8-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu,
R8 znamená vodík, halogén, CN, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky môžu byť substituované,
X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR23, C2-Ci0-alkylén-a,ro-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, H/OR9 alebo skupinu CRIOR11, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovanú,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PGX,
R10, R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo R10 a R11 tvoria spolu s metylénovým atómom uhlíka 5- až 7-členný karbo cyklický kruh,
D-E znamená skupinu -CH2-CH2-, -O-CH2-,
A-Y znamená skupinu O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR29-C(=O), NR29-SO2,
R29 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
Z znamená atóm kyslíka alebo H/OR12, pričom
R12 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG2,
Hal znamená atóm halogénu, výhodne fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Príprava nových epotilonových derivátov a zlúčenín sa môže uskutočniť spojením troch čiastkových zvyškov Af, Bf a Cf, pričom postup je ďalším aspektom vynálezu. Spojenia medzi zvyškami sú indikované troma čiarami, ktoré križujú väzby vo všeobecnom vzorci (ľ)
ď),
A znamená zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka (systém číslovania epotilonu) všeobecného vzorca (A-1) alebo (A-2)
(A-2), kde
Rla', Rib,, R2a, a R2b, π)γ významuvedený pre Rla, Rlb, R2a a R2b a
R13 znamená CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14' znamená vodík, OR14a, Hal, OSO2Rl4b, r13s , p14a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl alebo spoločne skupinu -(CH2)0-, alebo spoločne skupinu CR15aRl5b,
R13 , Rl4b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina je prípadne substituovaná, Rl5a, Rl5b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka alebo spoločne skupinu -(CH2)q, o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6,
R30 znamená vodík,
R31 znamená hydroxylovú skupinu, alebo
R30, R31 spolu znamenajú atóm kyslíka alebo C2-C10-alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo
R30, R31 nezávisle znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, vrátane všetkých steroizomérov a tiež ich zmesí a voľné hydroxylové skupiny v R13, R14' a R31 môžu byť eterifikované alebo esterifikované, voľné karbonylové skupiny môžu byť ketalizované v A-l alebo A-2 a R13, konvertované na enolétery alebo redukované a voľné formy kyseliny v A-l alebo A-2 môžu byť konvertované do svojich solí so zásadami.
Bf znamená zvyšok (systém číslovania epotilonu) všeobecného vzorca
(Bf), kde D, E, R3a', R4' a R5' majú význam uvedený pre D, E, R3a, R4 a R5, a
V znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR17, C2-Ci0-alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR16,
W znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR19, C2-C|0-alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR18,
R16, R18 nezávisle navzájom znamenajú vodík alebo ochrannú skupinu PG1,
R17, Rl9nezávisle navzájom znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
Cf znamená zvyšok C13 až 16 (systém číslovania epotilonu) všeobecného vzorca
(Cf), kde
G' znamená skupinu X=CR8'-, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu,
R8' má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I) pre R8,
R7' znamená atóm vodíka,
R20 znamená halogén, N3, NR29, hydroxyskupinu, chránenú hydroxyskupinu O-PG2, chránenú aminoskupmu NR29PG2, alkylsulfonyloxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne perfluorovaná, benzoyloxyskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, chlórom alebo brómom, skupinu NR29SO2CH3, skupinu NR29C(=O)CH3, skupinu CH2-C(=O)-CH3,
R21 znamená hydroxyskupinu, halogén, chránenú hydroxyskupinu OPG3, fosfoním halogénovú skupinu PPh3+Haľ (Ph je fenylová skupina; Hal = F, Cl, Br, I), fosfonátovú skupinu P(O)(OQ)2 (Q = alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylová skupina) alebo fosfínoxidovú skupinu P(O)Ph2 (Ph = fenylová skupina),
X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR23, C2-C|o-alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR9, alebo skupinu CR10Rn, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG3,
R10, R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina môže byť prípadne substituovaná alebo R10 a R11 spolu s atómami uhlíka metylénovej skupiny tvoria 5- až 7-členný karbocyklický kruh.
Ako alkylové skupiny Rla, Rlb, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13a, R13b, R14a, Rl4b, R15a, R15b, R17, R19, R23, R26a, R26b, R28a, R28b a R29 môžu byť uvažované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neo-pentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.
Alkylové skupiny Rla, Rlb, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13a, R,3b R14a, Rl4b, R15“, R15b, R17, R19, R23, R26“, R26b, R28a a R28b môžu byť perfluorované alebo môžu byť substituované 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovými skupinami so 6 až 12 skupinami (ktoré môžu byť substituované 1 až 3 atómami halogénu).
Ako arylové skupiny uvedené skôr a ďalej, najmä Rla, Rlb, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13“, R13b, Rl4a, R14b, Rl5a, Rl5b, R26a, R2Sb, R28a a R28b sa uvádzajú substituované a nesubstituované karbocyklické alebo heterocyklické skupiny s jedným alebo viacerými heteroatómami, ako sú napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, tiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina a benzoxazolylová skupina, ktoré môžu byť substituované v jednom alebo viacerých miestach halogénom, OH, skupinou O-alkyl, CO2H, CO2-alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka.
Ako bi- a tricyklické arylové skupiny G alebo G' sú vhodné substituované a nesubstituované, karbocyklické alebo heterocyklické skupiny s jedným alebo viacerými heteroatómami, ako je naftylová skupina, antrylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzoxazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinoxalinylová skupina, tetrahydroizochinolinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, tienopyridinylová skupina, pyridopyridinylová skupina, benzopyrazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, dihydroindolylová skupina, ktoré môžu byť substituované v jednom alebo viacerých miestach halogénom, OH, skupinou O-alkyl, CO2H, CO2-alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka.
Aralkylové skupiny vo význame Rla, Rlb, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10, R11, R13a, Rl3b, R14a, R14b, R15a, Rl5b, R26a, R26b, R2Sa a R28b môžu obsahovať v kruhu (kruhoch) až 14 atómov uhlíka, výhodne 6 až 10 a v alkylovej skupine 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy. Vhodné aralkylové skupiny sú napríklad ben zylová skupina, fenyletylová skupina, naftylmetylová skupina, naftyletylová skupina, furylmetylová skupina, tienyletylová skupina a pyridinylpropylová skupina. Kruhy môžu byť substituované v jednom alebo viacerých miestach halogénom, OH, skupinou O-alkyl, CO2H, CO2-alkyl, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka.
Alkoxylové skupiny, ktoré sú obsiahnuté v R30, R31 a X vo všeobecnom vzorci (I) obsahujú v každom prípade 1 až 20 atómov uhlíka, pričom výhodná je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a ŕerc-butyloxyskupina.
Ako predstavitelia všetkých ochranných skupín PG (to znamená každej PG skupiny, vrátane skupín v nadpise) sa uvádzajú alkyl- a/alebo arylsubstituovaná silylová skupina, alkylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina so 4 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže ďalej obsahovať atóm kyslíka v kruhu, arylová skupina, aralkylová skupina so 7 až 20 atómami uhlíka, acylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, aroylová skupina a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka. Ďalšie ochranné skupiny sú známe v stave techniky a môžu sa použiť, ako je známe.
Ako alkylové skupiny, silylové skupiny a acylové skupiny pre ochranné skupiny PG sa môžu použiť skupiny, ktoré sú odborníkovi známe. Výhodné sú alkylové alebo silylové skupiny, ktoré sa môžu ľahko štiepiť zo zodpovedajúcich alkyl a silyléterov, ako je napríklad metoxymetylová skupina, metoxyetylová skupina, etoxyetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, benzylová skupina, j>ara-nitrobenzylová skupina, para-metoxybenzylová skupina a tiež alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina. Ako acylové skupiny sú vhodné formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivaloylová skupina, butyrylová skupina alebo benzoylová skupina, ktoré môžu byť substituované amino a/alebo hydroxyskupinami.
Ako amínové ochranné skupiny sú vhodné skupiny, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad sa uvádzajú Aloc-, Boe-, Z-, benzyl, f-Moc, Troc, Stabase alebo Benzostabase.
Acylové skupiny PG môžu obsahovať 1 až 20 atómov uhlíka, pričom výhodné sú formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina a pivaloylová skupina.
Index m v alkylénovej skupine tvorenej z Rla a Rlb je výhodne 1, 2, 3 alebo 4.
C2-C10 -Alkylén-a,cu-dioxyskupina, ktorá je možná pre R30, R31, U, V, W a X je výhodne etylénketalová skupina alebo neopentylketalová skupina.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny: (45,7R,85,95,13£'/Z,165(/ľ))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,1 OR, 1ÍR,125,16R/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-(l -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13£7Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,10R,llR,125,16R/5)-7,l l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,8S,95,13E/Z, 165(E))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,1 OR, 11 R, 125,16R/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13£7Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyndyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yljcyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,10R,llR,125,16R/5)-7,l l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13£7Z,165(2ľ))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,10R,llR,125,16R/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,95,13£/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,10R,llR,125,16R/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7Ä,85,95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,10R,llR,125,16R/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),7S,1 OR, 115, 12S, 16R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)- 8,8,12,16-tetramety 1-4,17 -dioxabicyklo [14.1. OJheptadekán- 5,9-dión, (4S,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 5/5,35(5),75,105(55), 1 ÍR, 12S, 165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7 S,10R(RS),l 15,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R,3S(E),7S, 10R(RS), 1 IR, 125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l -etyl)-3-(l -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS),%S,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l -y l)-3 -(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-l -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyi)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -y l)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -y l)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),7S, 105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-( 1-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75(5S), 8S,9S, 135/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmety 1)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95, Y3EÍZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)-etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrameiyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión,
SK 286858 Β6 (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacykiopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, ( 1SÍR,3S(E),7S, 1 0R(RS), 117?, 12S, 167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fhiór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5j,85,95,135/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7S, 107?(7?5), 112?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?,117?,125,167?/5)-7,l l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-mctyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45.7/?,85,95,13E/Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5.5.9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E7Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,1377/Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramety 1-7-(but-3-in-1 -yl)-cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-( 1-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(77),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(77),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -y l)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)- l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-( l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7/?(7?5),85,95,135/Z,165(77))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 117?, 125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 16S(77))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)- l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),7S, 107?(7?5), 117?, 125,167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5),85,95,13E/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,105(55), 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7 5(5S),8S,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?, 35(5), 7S, 10R(RS), 11 R, 12S, 1 bR/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z,165(77))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,3S(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S, 13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metylti azol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (1SIR,3S(E),7S, 1 OR, 117?, 12S, 16RIS)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5, 35(5), 75,105,115, 125,165/S)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,1 OR, 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-in-l -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,16R/S)-7, 11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y l)-3 -(1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3 -(1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75, 1 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y l)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)eteny l)-8,8,12,16-tetramety 1-4,17 -dioxabicyklo [ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,Y3EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E!Z, 165(75))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3 -(2-(2-mety ltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,9S,13£/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E'Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5) J5,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1 -y l)-3-(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7 S,lOR,llR,12S,16R/S)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,85,95,13E/Z, 165(6))-4.8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 1OR, 11 R, 125,1675/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -y 1)-3 -(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075,1175,125,1675/5)-7,11-dihydroxy-l 0-(but-3-en-l-yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,8S,95,13E/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075,1175,125,1675/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,775(755),8S,95,13E/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075(755), 1175,125,1675/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775(/55),85,95.136/2,165(6))-4,8-dihydroxy-I6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075(755), 1175,125,1675/5)-7,11-dihydroxy- 10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775(755),85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( 1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1O75(75S), 1175,125,1675/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775(755),85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075(755), 1175,125,1675/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl )-3-(1 -ch1ór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,85,95,13E/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075,1175,125,1675/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,8S,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075,1175,125,1675/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l -yl)-3 -(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,775,8S,95,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075,1175,125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -y l)-3-(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5.9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(6),75,107?,1175,125,1675/5>7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075,1175,125,1675/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,775,8S,95,13EIZ, 165(6))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/75,35(77),75,1075,1175,125,1675/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,775,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/75,35(6),75,1075,1175,125,1675/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3 -(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,1 OR, 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy- 10-(prop-2-en-l-yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,1357Ζ, 165(/1))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 117?, 125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,1OR(RS), 115,125,16RJS)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 117?, 125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in- 1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-íluór-2-(2-pyridyl)etenyl)8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en- l-yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),8S,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,1bRISyi,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,1357Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13 -dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,12S,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo [ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,13E/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo [14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,12S, 165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-íluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5-trimetylén-9,l 3-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,1357Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-íluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13 £7Z, 165(5))-4.8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 117?, 12S, 16 R/S)-7, 11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11 R, 125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y 1)-3 -(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,1OR(RS), 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmety 1)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3 -(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95.135/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75.85,95,135/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-mctylbcnzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,95,135/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35,75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-cn-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?, 35,75,107?, 1 17?, 125,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[l 4.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7/?,85',95,l3£7Z, 165')-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-m-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,10Ä,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,7S,107?,l 17?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7/?,85,95.13E/Z, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7/?,8S,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?,l 17?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,8S,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?, 125,16/?/5’)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13Ε7Ζ, 165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (4S,77?,8S,95,13E/Z,16S)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (4S,77?,8S,95,137ľ/Z,16S)-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?, 117?, 125,16RIS)-1, 11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35,75,107?,117?,125,16T?/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165)-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S,7S, 1 OR, 115,125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7/?, 85,95,13E/Z, 165)-4,8-dihydroxy-l 6-(chinolin-7-yl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35,75,1 OR, 11/?, 125,16R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165) -4,8-dihydroxy-l 6-(chinolin-7-yl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,3S,75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,\3E/Z, 165)-4,8-dihydroxy-l 6-(chinolin-7-yl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(chinolin-7-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,3S(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7/?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,3S(5),7S,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,1 15,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-l 0-(but-3-in-l-yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,1 1-dihydroxy-l 0-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,U-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13EÍZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,1 1-dihydroxy-l 0-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (I5/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyI)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),8S,95,135/Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS), 8S,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),7S,105(7?S),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95, 13E/Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 1IR, 125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7 R,85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetiametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?, 3S(E), 75,105, 117?, 125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7 R, 85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l -yl)-3 -(1 -chlór-2-(2-pyndyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7 -(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2 -pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y 1)-3-(1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-I -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmety 1)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)-etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3 -(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(/7),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fhiór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yl)-cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (\S/R,3S(E),7S, 105, 115, 125’, 165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95, Ώ>Ε1Ζ, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3 -(1 -mctyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metylti azol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3 -(1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -ety 1)-3 -(1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(75),75,111 J?, 125,16J?/5)-7,l l-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,11R, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tctrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,1357Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13EÍZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)ctenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z,16S(/7))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.I.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 117?, 125,16R/S)-1,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(£))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(77),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(£))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?, 117?, 125,16RIS)-1,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,77?(7?S),85,9S,13£7Z, 165(77))-4,8-dihydroxv-16-(1-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(77),75,107?(7?5), 117?, 125,16RIS)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5),85,9S, 13E!Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?(7?5), 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5),85,95,13£/Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(77),75,107?(7?5), 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5),85,95,13EIZ, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(77),75,107?(7?5), 117?, 125,167?/S)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3 -in-1 -yl)-3 -(1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13£/Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?,117?,12S,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,77?,8S,95,13£/Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13EÍZ, 165(77))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3 -en-1 - y l)-3 -(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7 R, 8S, 95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?,117?,125,167?/5)-7,l l-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(77),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(/?5), 85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7S, 1OR(RS), 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5),85,95,135'/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?(7?5), 117?, 125,167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5),85,95,13E/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(2ľ),75,1O7?(7?S), 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5), 8S,9S, 13E!Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75, 107?(7?5), 117?, 125,16R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,1357Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 5/7?,3S(5),75, 107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -y l)-3-(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,1357Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y 1)-3-( 1 -metyl-2-(2-mety loxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-mctyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 107?, 117?, 12S, 167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,1357Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5),8S,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?(7?5), 117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,77?(7?5),8S,95,13E/Z,16S(7í))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,1O7?(7?5),117?, 125,167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?(7?5), 85,9S, 135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?(7?5), 117?, 125,167?/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión,
SK 286858 Β6 (45,7R(RS),8S,9S,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13EÍZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo [ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -y l)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza- 17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13 -dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza- 17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13 -dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-l -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[l 4.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -cblór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11 R, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l -yl)-3-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3 -(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3 -metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, H-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.I.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)- l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicykio[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,1 ORISyi, 11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l -yl)-3-(1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3 -metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -y l)-3-(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(l -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[I4.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,95,135/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -y l)-3-(1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S,10R, 115,125,16R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(l -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),1S,1 OR, 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-( l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,1 OR, 115,125,16PJS)-7,11 -dihydroxy- 10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,9S,13E/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -y l)-3-(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(7ľ),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(7ľ),75,105,115,12S,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión.
Príprava čiastkových zvyškov Af
Čiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca (A-l) sa môžu získať z prekurzorov opísaných vo WO 99/07692, ako je napríklad A-I. Tento spôsob je ďalej vysvetlený príkladom uvedeným v schéme 1.
Schéma 1
A-l
OH
A-ll
PG'*O
OPG,b
A-lll
A-IV .0
A-V
A-VI
->
A-VII
Stupeň a (A-I -> A-II):
Hydroxylová skupina, ktorá je chránená skupinou PG7 v A-l sa uvoľní. Ako ochranná skupina PG7 sa môže použiť ktorákoľvek z opísaných skupín, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad metoxymetylová skupina, metoxyetylová skupina, etoxyetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, benzylová skupina, para-rdtrobenzylová skupina, para-metoxybenzylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivaloylová skupina, butyrylová skupina alebo benzoylová skupina. Prehľad je možné nájsť napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis, “ Theodora W. Green, John Wiley and Sons.
Výhodné sú tie ochranné skupiny, ktoré sa môžu štiepiť pôsobením fluoridu, ako je napríklad trimetylsilylová skupina, íerc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina alebo triizopropylsilylová skupina.
Zvlášť výhodné sú terc-butyldimetylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina a terc-butyldifenylsilylová skupina.
Ako ochranné skupiny PG8a a PGsb sa môžu použiť už uvedené skupiny pre PG7 a skupina -CR28aR28b, kde R28aaR28b môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka.
Výhodné sú tie skupiny -CR28aR28b, kde R28aa R28b znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo R28a znamená vodík a R28b znamená arylovú skupinu.
Zvlášť výhodná je skupina -C(CH3)2.
Ochranná skupina PG7 sa štiepi podľa postupu, ktorý je odborníkovi známy. V prípade silyléteru sa štiepenie vhodne uskutoční reakciou s fluoridmi, ako je napríklad tetrabutylamóniumfluorid, komplex fluorovodík-pyridín, fluorid draselný alebo použitím zriedenej minerálnej kyseliny, použitím katalytického množstva kyseliny, ako je napríklad para-toluénsulfónová kyselina, para-tolucnsulfónová kyselina-pyridíniová soľ, gáforsulfónová kyselina v alkoholových roztokoch, výhodne v etanole alebo izopropanole.
Stupeň b (A-II -> A-III):
Oxidácia primárneho alkoholu v A-II na aldehyd A-III sa uskutoční metódami, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad oxidáciou s pyridiniumchlórchrománom, pyridíniumdichrománom, komplexom oxid chromitý-pyridin, oxidáciou podľa Swema alebo príbuznými spôsobmi, napríklad s použitím oxalylchloridu v dimetylsulfoxide, použitím Dess-Martinovho jodistanu, použitím oxidov dusíka, ako je napríklad V-metylmorfolino-V-oxid v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad tetrapropylamóniumrutenistanu v inertných rozpúšťadlách. Výhodná je oxidácia podľa Swema a tiež s A'-metylmorfolino-/V-oxidmi s použitím tetrapropylamóniumrutenistanu.
Stupeň c (A-III A-IV):
Reakcie aldehydov A-III na alkoholy A-IV sa uskutočňujú organokovovými zlúčeninami teoretického vzorca M-CHR2R2a', kde M znamená indium, alkalický kov, výhodne lítium alebo dvojmocný kov MX, kde X znamená halogén, a skupina R2a' má význam uvedený skôr. Ako dvojmocný kov je výhodný horčík a zinok, ako halogén X je výhodný chlór, bróm a jód.
Stupeň d (A-IV —> A-V):
Oxidácia sekundárneho alkoholu v A-IV na ketón A-V sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú uvedené v stupni b). Výhodná je oxidácia s /V-metylmorfólín-.V-oxidom s použitím tetrapropylamóniumrutenistanu.
Stupeň e (A-V —> A-VI):
Pre prípadné zavedenie skupiny R2b', ktorá môže mať význam (okrem vodíka) uvedený skôr, sa ketón všeobecného vzorca (A-V) prevedie na enolát s M vo význame protikatiónu, s použitím silných zásad, ako je výhodne lítiumdiizopropylamid.
Stupeň f (A-VI -> A-VII):
Enolát všeobecného vzorca (A-VI) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca X-R2b', kde X znamená halogén alebo ďalšiu odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad alkylsulfonát alebo arylsulfonát. Ako halogén je X výhodne chlór, bróm a jód.
Čiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca (A-2) sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, ako sú napríklad opísané v Angew. Chemie 1996, 108, 2976-2978. Ďalšie postupy sú uvedené v schéme 2.
Schéma 2
A-VIII
A-XI
A-XII
A-XIII
Stupeň a (A-VIII -> A-IX)
Oxidácia primárneho alkoholu v A-VIII na aldehyd A-IX sa uskutoční podľa metód, ktoré sú opísané v schéme 1, stupeň b. Oxidácia podľa Swema s A’-metylmorfolino-A'-oxidom s použitím rutenistanu je výhodná.
Stupeň b (A-IX -> A-X):
Karbonylová skupina v A-IX sa môže prípadne previesť na ketalovú skupinu metódami, ktoré sú odborníkovi známe.
Stupeň C (A-X -> A-XI):
Hydroxylová skupina, ktorá je chránená v A-X skupinou PG9 sa uvoľní. Ako ochranné skupiny PG9 sú vhodné ochranné skupiny opísané v schéme 1 stupeň a. Výhodné sú tie ochranné skupiny, ktoré sa môžu štiepiť pôsobením fluoridu, ako je napríklad trimetylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina alebo triizopropylsilylová skupina.
Zvlášť výhodná je Zerc-butyldimetylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina a zerc-butyldifenylsilylová skupina.
Stupeň d (A-XI -» A-XII):
Oxidácia primárneho alkoholu v A-IX na aldehyd A-XII sa uskutoční podľa metód, ktoré sú opísané v schéme 1, stupeň b. Oxidácia podľa Swema s A-metylmorfolino-A'-oxidom s použitím rutenistanu je výhodná.
Stupeň e (A-XII ^A-XIII):
Zavedenie skupín R2a' a/alebo R2b' a príprava ketónu A-XIII sa uskutoční, ako je opísané v schéme 1, v stupni c až f.
Príprava čiastkových zvyškov Bf
Čiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca (Bf) sa môžu pripraviť, známymi spôsobmi, ako je opísané vo WO 99/07692.
Príprava čiastkových zvyškov Cf:
Čiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca (Cf) sa môžu pripraviť ako je opísané v DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 a WO 99/07692 a tiež v PCT/EPOO/01333 a v príklade 21.
Príprava čiastkových zvyškov Af, Bf a Cf a ich cyklizácia na I sa tiež uskutoční analogicky k postupu, opísanom vo WO 99/07692 pre rad epotilonových derivátov, s tým rozdielom, že v polohe 6 pri známych derivátoch me je nenasýtená skupina. V prihláške WO 99/07692 sa uvádza všeobecná použiteľnosť syntézy, ktorá je opísaná ďalej pre zlúčeniny podľa vynálezu. Ďalej, rad syntéznych zložiek všeobecných vzorcov (Af), (Bf) a (Cf) je opísaný vo WO 99/07692, z ktorých, prípadne v modifikovanej forme v prípade substitúcie podľa vynálezu na uhlíku 6, môžu byť pripravené ďalšie nárokované zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Syntézne zložky všeobecného vzorca (Cf), v ktorom vo význame R8 sa použije halogén, najmä fluór, chlór alebo bróm, sú predmetom DE 199 07 480.1 a tiež PCT/EPOO/01333.
Čiastkové zvyšky všeobecného vzorca (AB)
/
Z R
(AB-2) kde Rla', Rlb', R2“', R2b', R3a, R4, R5, R13, R14, R30, R31, V a Z majú význam uvedený skôr a PG14' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG , sa môžu pripraviť zo skôr uvedených zvyškov Af a Bf podľa postupu, opísaného v schéme 3.
Schéma 3
Br AB-2
Stupeň aa (Af + Bf —> AB):
Zlúčenina Bf, kde W znamená atóm kyslíka a kde sú prípadne prítomné ďalšie karbonylové skupiny chrá10 nené, sa alkyluje enolátom karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (Af). Enolát sa získa pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizo-propylamid, lítiumhexametylsilazán, pri nízkych teplotách.
Čiastkové zvyšky všeobecného vzorca (BC)
kde R3a, R4, R5, R6, R7, R20, D, E, G a W majú význam uvedený skôr, sa získajú zo skôr opísaných zvyškov 15 Bf a Cf podľa postupu uvedeného v schéme 4.
Cí
Stupeň ab (Bf + Cf-> BC):
Pri zlúčenine Cf, kde R2' znamená Wittigovu soľ a prípadne prítomné ďalšie karbonylové skupiny sú 5 chránené, sa odstráni ochranná skupina vhodnou zásadou, ako je napríklad n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid, íerc-butanolát draselný, lítiumhexametyldisilazid sodný. Zlúčenina Cf reaguje so zlúčeninou Bf, kde V znamená kyslík a W znamená dve alkoxyskupiny OR19, C2-C10-alkylén-a,ro-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo znamená H/OR18.
Čiastkové zvyšky všeobecného vzorca (ABC) (AB + Cf)
(ABC-1) kde Rla', Rlb', R2a', R2b', R3a, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R30, R31, D, E, G a Z majú význam uvedený skôr a PG14' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG, sa môžu pripraviť zo skôr uvedených zvyškov AB a C podľa postupu, opísaného v schéme 5 a schéme 6.
Schéma 5
Stupeň ac (AB + Cf —> ABC):
Pri zlúčenine Cf, kde R21 má význam Wittigovej soli a prípadne prítomné ďalšie karbonylové skupiny sú prípadne chránené, sa odstránia ochranné skupiny vhodnou zásadou, ako je napríklad w-butyllítium, lítium diizopropylamid, ŕerc-butanolát draselný, sodík alebo lítiumhexametyldisilazid a zlúčenina reaguje ďalej so zlúčeninou AB, kde V znamená atóm kyslíka.
Schéma 6
Stupeň ad (At + BC -> ABC):
Zlúčenina BC, v ktorej W znamená atóm kyslíka a prípadne prítomné ďalšie hydroxylové skupiny sú chránené, sa alkyluje s enolátom karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (Af). Enolát sa získa pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazán pri nízkej teplote.
Stupeň ae (ABC -> I):
Zlúčeniny ABC-1, v ktorých R13 znamená skupinu karboxylovej kyseliny CO2H a R20 znamená hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu reagujú spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe pre tvorbu veľkých makrolidov alebo makrolaktámov a vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A-Y znamená skupinu O-(C=O) alebo NR29-C(=O). Napríklad výhodná pre tvorbu laktámov je metóda, ktorá je opísaná v „Reagents for Organic Synthesis, diel 16, str. 353“ s použitím chloridu 2,4,6-trichlórbenzoovej kyseliny a vhodnej zásady, ako je napríklad trietylamín, 4-dimetylaminopyridín, hydrid sodný. Napríklad výhodná pre tvorbu laktámu je reakcia aminokyseliny (R13 je skupina karboxylovej kyseliny CO2H a R20 je skupina NHR29) s difenylfosforylazidom v prítomnosti zásady.
Stupeň af (ABC-1 -> I):
Zlúčeniny ABC-1, kde R13 znamená skupinu CH2OH a R20 znamená hydroxylovú skupinu, môžu reagovať výhodne s použitím trifenylfosfínu a azodiesterov, ako je napríklad dietylester azodikarboxylovej kyseliny na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A-Y znamená skupinu O-CH2.
Zlúčeniny ABC, kde R13 znamená skupinu CH2Hal alebo CH2OSO2-alkyl, alebo CH2OSO2-aryl, alebo CH2OSO2-aralkyl a R20 znamená hydroxylovú skupinu, sa môžu po odstránení ochrannej skupiny vhodnými zásadami, ako sú napríklad hydrid sodný, «-butyllítium. 4-dimetylammopyridín, Hiinigova zásada, alkylhexametyldisilazány, cyklizovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A-Y znamená O-CH2 skupinu.
Stupeň ag (ABC-2 —> 1):
Zlúčeniny ABC-2, kde R30 a R31 spolu znamenajú atóm kyslíka a R20 znamená skupinu NR29SO2CH3, sa môžu cyklizovať pri nízkej teplote na sulfónamid I, kde A-Y znamená skupinu NR29SO2, pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazán.
Stupeň ah (ABC-2 -> 1):
Zlúčeniny ABC-2, kde R30 a R31 spolu znamenajú atóm kyslíka a R20 znamená skupinu O-C(=O)CH3, sa môžu cyklizovať pri nízkej teplote na laktón I, kde A-Y znamená skupinu O-C(=O), pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo hexametyldisilazán alkalického kovu.
Stupeň ah (ABC-2 -> I):
Zlúčeniny ABC-2, v ktorých R30 a R31 spolu znamenajú atóm kyslíka a R20 znamená skupinu CH2C(=O)CH3, sa môžu cyklizovať pri nízkej teplote na laktón I, kde A-Y znamená skupinu CH2C(=O), pôsobením silnej zásady, ako je napríklad litiumdiizopropylamid, hexametyldisilazán alkalického kovu.
Zavedenie dusíkovej skupiny R20
Aminoskupina NHR29 môže byť zavedená do Crzvyšku, BC-zvyšku alebo ABC-zvyšku spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Výhodná je príprava z azidu (R20 = N3), ktorý sa najskôr prevedie na fosfaimín spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe, výhodne s použitím fosfínu, ako je napríklad trifenylfosfín; fosfaimin sa potom prevedie v prítomnosti vody na amín (R20 = NHR29), ktorý sa prípadne chráni pre ďalší priebeh reakcie. Zavedenie azidovej skupiny sa môže uskutočniť použitím Mitsunobovej reakcie v prítomnosti azidov alkalického kovu, výhodne azidu sodíka alebo cínu alebo substitúciou vhodnej odštiepujúcej sa skupiny, ako je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, alkylsulfonyloxyskupina, perfluorovaná alkylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina alebo aralkylsulfonyloxyskupina azidmi.
Ľahká funkcionalizácia opísaných zložiek Af, Bf a Cf tiež zabezpečuje rad sekvencií, ktoré sa odchyľujú od skôr uvedených postupov a ktoré vedú k zložkám ABC. Tieto postupy sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Možné väzby Metódy vzniku a až e Nevyhnutné podmienky
Af + Bf —> Af - Bf a: Aldol(pozri schéma 3) Z = W = kyslík
Bf+Cf->Bf-Cf b: Wittig (analogicky schéme 4) e: McMurry U = kyslík a R21 = Wittigova soľ, fosfínoxid alebo fosfonát U = V = kyslík
Af+Cf-> Ar-Cf c: Esterifikácia (napríklad 2,4,6-trichlórbenzoylchlorid a 4-dimetylaminopyridín) d: Esterifikácia (napríklad podľa Mitsunobua) f: Tvorba amidu (napríklad s (PhO)2P(O)N3) v prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle g: Tvorba ketónu aldolovou reakciou so silnou zásadou h: Tvorba sulfónamidu v prítomnosti silnej zásady i: Tvorba amidu v prítomnosti silnej zásady Ru = CO,RIJb alebo COHal a R29 = hydroxyl R13 = CH2OH a R20 = hydroxyl alebo OSO2alkyl alebo OSO2-aryl alebo OSO2-aralkyl R13 = CO2R13b alebo COHal a R20 = NHR29 R20 = CH2C(=O)CH3 a R30, R31 = kyslík R20 = NR29SO2CH3 a R30, R31 = kyslík R20 = NR29C(=O)CH3 a R30, R31 = kyslík
Podľa týchto postupov sa môžu viazať zložky Af, Bf a Cf, ako je znázornené v schéme 7:
Schéma 7
A,* B,
Voľné hydroxylové skupiny v I, Af, Bf, Cf, AB, BC, ABC sa môžu ďalej funkčne modifikovať eterifikáciou alebo esterifikáciou, voľné karboxylové skupiny ketalizáciou, tvorbou enoléteru alebo redukciou.
Predložený vynález sa týka tiež stereoizomérov týchto zlúčenín a tiež ich zmesí.
Vynález sa týka tiež všetkých preliečivých formulácií týchto zlúčenín, to znamená všetkých zlúčenín, ktoré uvoľňujú in vivo bioaktívnu aktívnu zložku všeobecného vzorca (I).
Biologické pôsobenie a použitie nových derivátov
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú cennými farmaceutickými činidlami. Vzájomne reagujú s tubulínom stabilizáciou mikrotubulov, ktoré sa tvoria a tak sú schopné ovplyvňovať bunkové štiepeme fázovošpecifickým spôsobom. Podľa toho sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú pri liečbe ochorení alebo stavov spojených s bunkovým rastom, delením a/alebo proliferáciou. Majú zvláštne využitie pre rýchlo rastúce neoplastické bunky, ktorých rast sa nedá ovplyvniť medzibunkovými regulačnými mechanizmami. Aktívne zložky majúce vlastnosti tohto typu, zahŕňajúce zlúčeniny podľa vynálezu, sú vhodné na liečbu malígnych nádorov. Môžu sa použiť napríklad pri liečbe vaječníkov, žalúdka, hrubého čreva, adenómu, prsníkov, pľúc, karcinómov hlavy a krku, malígneho melanómu akútnej lymfocytickej a myelocytickej leukémie, najmä proti nádorom spojeným s nimi. Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné vzhľadom na ich vlastnosti na terapiu angiogenézy a tiež na liečbu chronických zápalových ochorení, ako sú napríklad psoriáza, skleróza multiplex alebo artritída. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu využiť analogicky ako známe epotilonové deriváty diskutované skôr, ale s výhodami uvedenými skôr a ďalej. Nové zlúčeniny sa môžu, rovnako ako známe epotilony, podávať spôsobom, ktorý je analogickým pri známych liečivách, ako je taxol, ale modifikovaným vzhľadom na ich zvláštne vynikajúce vlastnosti.
V ďalšom uskutočnení, aby nedochádzalo k neregulovanej proliferácii buniek a/alebo k dosiahnutiu lepšej kompatibility lekárskych implantátov, môžu byť nové zlúčeniny alebo farmaceutické formulácie, ktoré ich obsahujú, aplikované alebo zavedené do polymémych materiálov, ktoré sa používajú na tieto ciele.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať samotné alebo v kombinácii s ostatnými látkami a triedami látok, ktoré sa môžu používať v terapii rakoviny na dosiahnutie ďalšieho, synergického pôsobenia. Ako príklad môže byť uvedená kombinácia s
- platinovými komplexmi, ako je napríklad cis-platina alebo karboplatina,
- interkalačnými látkami, napríklad z triedy antracyklínov, ako je napríklad doxorubicín alebo z triedy antrapyrazolov, ako je napríklad C1-941,
- substanciami, ktoré reagujú s tubulínom, napríklad z triedy vinka-alkaloidov, ako je napríklad vinkristín, vinblastín alebo z triedy taxánov, ako je napríklad taxol, taxoter alebo z triedy makrolidov, ako je napríklad rizoxín alebo iné zlúčeniny, ako je napríklad kolchicín, kombretastatín A-4, diseodermolid a jeho analógy,
- inhibítormi DNA topoizomerázy, ako je napríklad kamtotecín, etopozid, topotekán, tenipozid,
- folátovými alebo pyrimidínovými antimetabolitmi, ako je napríklad lometrexol, gemcitubín,
- DNA-alkylačnými zlúčeninami, ako je napríklad adozelezín, dystamycín A,
- inhibítormi rastových faktorov (napríklad PDGF, EGF, TGFb, EGF), ako je napríklad somatostatín, suramín, bombezínové antagonisty,
- inhibítormi proteínovej tyrozínkinázy alebo proteínovej kinázy A alebo C, ako je napríklad erbstatín, genisteín, staurosporín, ilmofozín, 8-Cl-cAMP,
- antihormónmi z triedy antigestagénov, ako je napríklad mifepriston, onapriston, alebo z triedy antiestrogénov, ako je napríklad tamoxifén, alebo z triedy antiandrogénov, ako je napríklad cyproterónacetát,
- so zlúčeninami inhibujúcimi metastázy, napríklad z triedy eikozanoidov, ako je napríklad PG12, PGEb 6-oxo-PGE] a tiež ich stabilnejšie deriváty (napríklad iloprost, cicaprost, mizoprostol),
- inhibítormi onkogénnych proteínov RAS s ovplyvňovaním mitotického prenosu signálu, ako sú napríklad inhibítory farnezyl-proteín-transferázy,
- prírodnými alebo synteticky získanými protilátkami, ktoré sú namierené proti faktorom alebo ich receptorom, ktoré podporujú bunkový rast, ako je napríklad protilátka erbB2.
Vynález sa týka tiež farmaceutických činidiel, ktoré sú založené na farmaceutický kompatibilných zlúčeninách, to znamená zlúčeninách všeobecného vzorca (I), ktoré sú netoxické v použitej dávke, prípadne použité spolu s pomocnými látkami a vehikulami.
V ďalšom uskutočnení môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu zapuzdrené s lipozónmi alebo môžu byť zapravené do α, β alebo y-cyklodextrinklatrátov.
Podľa galenických metód, ktoré sú známe v stave techniky, sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu spracovať do farmaceutických preparátov na enterálne, perkutánne, parenterálne alebo miestne podanie. Môžu sa podávať napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, želatínových kapsúl, granulátov, čapíkov, implantátov, injektovateľných sterilných, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií alebo emulzií, mastí, krémov alebo gélov.
V tomto prípade sa aktívna zložka alebo aktívne zložky môžu zmiešať s pomocnými látkami, ktoré sú obvykle používané v galenických metódach, ako je napríklad arabská guma, mastenec, škrob, manitol, metylce lulóza, laktóza, povrchovo aktívne činidlá, ako sú Tweeny alebo Myrj, stearát horečnatý, vodné alebo nevodné vehikulá, parafínové deriváty, čistiace činidlá, dispergačné činidlá, emulgátory, konzervačné a aromatizačné činidlá na úpravu chuti (napríklad éterické oleje).
Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu. Dávková jednotka bude výhodne obsahovať asi 0,1 až 100 mg aktívnej zložky (zložiek). U ľudí je denná dávka zlúčenín podľa vynálezu výhodne asi 0,1 až 1000 mg.
Ďalej uvedené príklady sú určené na podrobnejšie vysvetlenie vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú rozsah vynálezu.
Úplné opisy citovaných všetkých prihlášok, patentov a publikácií a zodpovedajúca nemecká prihláška č. 199 21 086.1, podaná 30. apríla 1999 a 199 54 228.7, podaná 4. novembra 1999 sú tu uvedené ako odkaz.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predpokladá sa, že odborník môže s použitím predloženého opisu využiť vynález v celej šírke. Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Všetky teploty uvedené skôr a v nasledujúcich príkladoch sú nekorigované v stupňoch Celzia; ak nie je uvedené inak, všetky časti a percentá sú hmotnostné.
Príklad 1 (45, 7 R, 85,95,13Z, 165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Príprava (45(45,55,65,105/Z, 135,14E))-4-(13-hydroxy-5-(tetrahydro-2/f-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxánu
Variant I
Príklad la (355,45)-4-(2-Metyl-3-hydroxy-8-(trimetylsilyl)okt-7-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán
Roztok 6,33 g (34 mmol) (45)-4-(2-metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxánu, ktorý sa získa analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3, v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša po častiach pod atmosférou suchého argónu s roztokom obsahujúcim celkom 50 mmol 5-trimetylsilylpent-4-in-l-ylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne, zahreje sa na 60 °C a mieša sa 1,5-hodiny. Potom sa naleje do vody a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom sodným. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 6,22 g (19 mmol, 56 %) chromatograficky oddeliteľných 3R- a 35-epimérov zlúčeniny uvedenej v názve a 1,35 g (45)-4-(2-metyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxánu, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,14 (9H), 0,73+0,88 (3H), 0,91 (3H), 1,28-1,93 (12H), 2,21-2,33 (2H), 3,40-3,72 (2H), 3,80-4,03 (3H)ppm.
Príklad lb (45)-4-(2-Metyl-3-oxo-8-(trimetylsilyl)okt-7-in-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxán
Roztok 6,22 g (19 mmol) zmesi zlúčenín pripravených podľa príkladu la v 200 ml bezvodého dichlórmetánu sa zmieša s molekulárnymi sitami (4A, asi 20 peliet), 4,01 g V-metylmorfolino-ÄI-oxidu, 335 mg tetrapropylamóniumrutenistanu a mieša sa 16 hodín pri 23 °C pod atmosférou suchého argónu. Roztok sa koncentruje odparením, takto získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 5,17 g (15,9 mmol, 84 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,15 (9H), 1,07 (3H), 1,13 (3H), 1,28-1,36 (1H), 1,33 (3H), 1,41 (3H), 1,53-1,81 (3H), 2,22 (2H), 2,62 (2H), 3,85 (1H), 3,97 (1H), 4,06 (1H) ppm.
Príklad lc (45(45,55,65,1055))-4-(5-Hydroxy-2,6-dimetyl-3-oxo-4-(4-(trimetylsilyl)-but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl( 1,1-dimetyletyl)silyl]-oxy]undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[ 1,3]dioxán (A) a (45(45,55,65,1055))-4-(5-hydroxy-2,6-dimetyl-3-oxo-4-(4-(trimetylsilyl)-but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl(l,l-dimetyletyl)silyl]-oxy]undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[ 1,3]dioxán (B)
Roztok 1,33 ml diizopropylamínu v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na -30 °C, zmieša sa so 4,28 ml 2,4 molámeho roztoku π-butyllítia v π-hexáne a mieša sa ďalších 15 minút. Pri teplote -78 °C sa pridá po kvapkách roztok 2,87 g (8,84 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu lc v 35 ml tetrahydrofuránu a zmes sa nechá reagovať 1 hodinu. Potom sa zmes pomaly mieša s roztokom 3,93 g (10,3 mmol) (25,6/?5)-2-metyl-6-(terc-butyldifenylsilyloxy)heptanalu, ktorý sa získal analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3 v 35 ml tetrahydrofuránu a po 1 hodine sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu sa získa okrem východiskových materiálov 2,40 g (3,39 mmol, 38 %) zlúčeniny A a 1,52 g (2,15 mmol, 24 %) diastereoméru B.
‘H-NMR (CDC13) A: δ = 0,16 (9H), 0,83 (3H), 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,04 (9H), 1,10-1,77 (10H), 1,28 (3H), 1,31 (3H), 1,37 (3H), 1,83-2,03 (2H), 2,19-2,38 (2H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,78-3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,23 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
'H-NMR (CDC13) B: δ = 0,13 (9H), 0,86+0,92 (3H), 0,95-1,77 (16H), 1,03 (9H), 1,21+1,25 (3H), 1,32 (3H), 1,40 (3H), 1,88-2,09 (2H), 2,26 (1H), 2,39 (1H), 3,29-3,54 (2H), 3,77-3,90 (2H), 3,96 (1H), 4,18 (1H), 7,31-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
Príklad ld 45(4R,55,65,10/?5)-4-(2,6-Dimetyl-3-oxo-4-(4-(trimetylsilyl)-5-(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)-but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxán
Roztok 2,35 g (3,32 mmol) zlúčeniny A, pripravenej podľa príkladu lc, v 55 ml bezvodého dichlórmetánu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu s 3,04 ml 3,4-dihydro-2/7-pyránu, 0,67 g p-toluénsulfónovej kyseliny a mieša sa 48 hodín pri teplote 23 °C. Potom sa naleje do nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí a suší sa na sírane sodnom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli zmesou, ktorá sa skladá z w-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 2,29 g (2,89 mmol, 87 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,05 (9H), 0,88-2,15 (28H), 1,03 (9H), 1,41 (3H), 1,59 (3H), 2,21-2,48 (1H), 3,31-4,53 (9H), 7,30-7,45 (6H), 7,69 (4H) ppm.
Príklad le (4S(4R,55,6S,10R5))-4-(2,6-Dimetyl-10-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)-4-(but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[ 1,3]dioxán
Roztok 2,48 g (3,13 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu ld v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu s 12,5 ml 1 molámeho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a mieša sa 4 hodiny pri teplote 23 °C. Potom sa zmieša s nasýteným rozokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 1,41 g (2,93 mmol, 94 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad lf (45(47?,55,65,107?5))-4-(2,6-Dimetyl-3,10-dioxo-5-(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)-4-(but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lb, sa nechá reagovať 1,27 g (2,63 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa postupu le a potom sa spracuje a čistí, pričom sa izoluje 1,14 g (2,38 mmol, 91 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,95-2,48 (29H), 0,98+1,01 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,20+4,32 (1H), 4,39+ +4,50 (1H) ppm.
Príklad lg (45(4/?,55,65,1QE/Z, 135,1475))-4-( 13-[[Difenyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3 -in-1 -yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[ 1,3]dioxán
Suspenzia 2,87 g (3,57 mmol) (5E,35)-[3-[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilylJoxyj-4-metyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-l-ylJtrifenylfosfóniumjodidu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3, v 11 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pri 0 °C pod atmosférou suchého argónu s 2,72 ml 1,6 M roztoku «-butyllítia v n-hexáne a zahrieva sa na teplotu 23 °C. Roztok 1,14 g (2,38 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísanom v príklade lf v 11 ml tetrahydrofuránu sa pomaly pridá po kvapkách k červenému roztoku a mieša sa 2 hodiny, potom sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu, sa získa okrem 20 % východiskového materiálu 860 mg (0,98 mmol, 41 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Ή-NMR (CDCls): δ = 0,82-2,41 (41H), 1,05 (9H), 2,00 (3H), 3,23-3,45 (2H), 3,60-4,02 (3H), 4,08-4,51 (3H), 4,92-5,24 (1H), 6,16-6,76 (1H), 6,92-7,08 (2H), 7,21-7,43 (6H), 7,49-7,72 (5H), 8,55 (1H) ppm.
Príklad lh
Variant I: (45(45,55,65,105/Z,135,145))-4-(13-Hydroxy-5-(tetrahydro-2/f-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxán
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lb, sa nechá reagovať 482 mg (550 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu lg a potom sa spracuje a čistí, pričom sa izoluje 256 mg (401 pmol, 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,88-2,48 (35H), 1,42 (3H), 1,64+1,72 (3H), 2,08 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,12-4,35 (2H), 4,41+ +4,51 (1H), 5,20 (1H), 6,59 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príprava (4S(4R,5S,6S, 10E/Z, 135,145))-4-( 13-hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxánu
Variant II
Príklad li (45(45,55,65,105/Z,135,145))-4-(13-[[Difenyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimetylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán (A) a (45(45,5 R, 6S, 10E/Z, 135,1427))-4-( 13 - [ [ difenyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-5 -hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3 -oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-trimetylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán(B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lc, sa nechá reagovať 2,85 g (8,78 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu lb s 3,62 g (6,71 mmol) (25,6E/Z,95,105)-2,6,10-trimetyl-9-[[difenyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-l-oxo-l l-(2-pyridyl)undeka-6,-10-diénu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3 a potom sa spracuje a čistí a okrem východiskového materiálu sa izoluje 1,28 g (1,48 mmol, 22 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a tiež 1,73 g (2,00 mmol, 30 %) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC13) A: δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (36H), 1,08 (9H), 1,42+1,58 (3H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,0 (1H), 6,23 (1H), 6,97-7,09 (2H), 7,21-7,45 (6H), 7,57 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
'H-NMR (CDC13) B: δ = 0,12 (9H), 0,77-2,53 (36H), 1,08 (9H), 1,38+1,62 (3H), 2,00 (3H), 3,23-4,86 (9H), 5,02 (1H), 6,23 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,19-7,47 (6H), 7,53-7,76 (5H), 8,57 (1H) ppm.
Príklad lj (45(45,55,65,105/Z, 135,145)))-4-( 13-[[Difenyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-trimetylsilyl)-but-3-in-1 -yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxán
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade ld, sa nechá reagovať 1,16 g (1,34 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu li a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,12 g (1,18 mmol, 88 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (39H), 1,08 (9H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,22 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,21-7,44 (6H), 7,56 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
Príklad lh
Variant II (45(45,55,65,105/Z, 135,145))-4-( 13-Hydroxy-5-(tetrahydro-277)pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-l 5-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-1 -yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioxán
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, sa nechá reagovať 1,12 g (1,18 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu lj a po spracovaní a čistení sa izoluje 654 mg (1,03 mmol, 87 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR spektrum je zhodné so spektrom opísaným v príklade lh, variant I.
Príklad lk (35,65,70,85,125/Z, 155,165)-1,3,7,15-Tetrahydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1-yl)heptadeka-12,16-dien-5 -ón
Roztok 654 mg (1,03 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu lh v 27 ml bezvodého metanolu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu s 588 mg monohydrátu kyseliny /j-toluénsulfónovej a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 23 °C. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli so zmesou «-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 484 mg (942 pmol, 91 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,90+0,92 (3H), 1,07 (3H), 1,11-2,16 (14H), 1,29 (3H), 1,63+1,42 (3H), 2,00+2,02 (3H), 2,20-2,60 (4H), 2,98 (1H), 3,48-3,67 (2H), 3,78-3,93 (2H), 4,06-4,23 (3H), 5,16+5,24 (1H), 6,52+6,57 (1H), 7,11 (1H), 7,30 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Príklad 11 (35,67?, 75,85,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-íeŕrato-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l -yljheptadeka-12,16-dien-5-ón
Roztok 673 mg (1,31 mmol) zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príklade lk v 37 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na -78 °C, zmieša sa s 2,14 ml 2,6-lutidínu, 2,41 ml íerc-butyldimetylsilylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny a zahrieva sa 2 hodiny na 0 °C a mieša sa ďalšie 2 hodiny. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografií na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu sa izoluje 1,11 g (1,29 mmol, 99 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = -0,1-0,12 (24H), 0,82-2,33 (55H), 1,08 (3H), 1,22 (3H), 1,60+1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,22 (1H), 3,51-3,73 (2H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4,11 (1H), 5,18 (1H), 6,47 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad lm (35,6R,75,85,125/Z,155,16E)-l-Hydroxy-3,7,15-ŕrá-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-I-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Roztok 1,10 g (1,13 mmol) zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príklade 11 v zmesi 14 ml dichlórmetánu a 14 ml metanolu sa zmieša pri teplote 23 °C pod atmosférou suchého argónu s 312 mg gáfor-10-sulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 2 hodiny. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografií na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu, sa izoluje 814 mg (950 pmol, 84 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,01-0,13 (18H), 0,83-2,33 (47H), 1,12 (3H), 1,23 (3H), 1,61+1,68 (3H), 2,05 (3H),
3,28 (1H), 3,68 (2H), 3,84 (1H), 4,02-4,18 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (lH)ppm.
Príklad ln (35,65,75,85.12E/Z, 155,165)-3,7,15-/rá-[[Dimetyl(l, 1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1 -yl)heptadeka-12,16-dienal
Roztok 0,129 ml oxalylchloridu v 6,3 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na -70 °C, zmieša sa s 209 μΐ dimetylsulfoxidu a roztokom 814 mg (950 μηιοΙ) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade lm v 6,3 ml bezvodého dichlórmetánu a mieša sa 0,5-hodiny. Potom sa zmieša so 646 μΐ trietylamínu a nechá sa reagovať pri -30 °C počas 1 hodiny a zmieša sa s n-hexánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje niekoľkokrát s «-hexánom, spojené organické extrakty sa premyjú s vodou a sušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad lo (35,65,75,85,12Z, 155,165)-3,7,15-írá-[[Dimetyl( 1, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (35,6R,75,85,12£,155,165)-3,7,15-trá-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1 -yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Roztok 852 mg (max. 950 pmol) zlúčeniny, pripravenej postupom ako je opísané v príklade ln, v 23 ml acetónu sa ochladí na -30 °C, zmieša sa s 1,19 ml štandardizovaného, 8N roztoku kyseliny chrómsírovej a mieša sa 1 hodinu. Zmes sa potom naleje do zmesi vody a dietyléteru, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa na sírane sodnom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 298 mg (342 μηιοΙ, 36 % vzhľadom na edukt v príklade 11) zlúčeniny A uvedenej v názve a 234 mg (269 pmol, 28 % vzhľadom na edukt 11) zlúčeniny B uvedenej v názve, obidve zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj) A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,81-0,99 (30H), 1,05-2,3 (15H), 1,12 (3H), 1,24 (3H), 1,71 (3H), 1,92 (3H), 2,38 (1H), 2,51 (1H), 3,27 (1H), 3,80 (1H), 4,17 (1H), 4,43 (1H), 5,23 (1H), 6,67 (1H), 7,18 (1H), 7,36 (1H), 7,72 (1H), 8,62 (1H) ppm.
‘H-NMR (CDClj) B: δ = -0,01-0,19 (18H), 0,80-0,96 (30H), 1,00-2,45 (16H), 1,13 (3H), 1,27 (3H), 1,57 (3H), 1,94 (3H), 2,54 (1H), 3,28 (1H), 3,88 (1H), 4,13 (1H), 4,40 (1H), 5,12 (1H), 6,49 (1H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 7,71 (1H), 8,62 (1H) ppm.
Príklad lp (35,67?,75,85,12Z, 155,16E)-15-Hydroxy-3,7-Zrá-[[dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-οχο-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in- l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, sa nechá reagovať 298 mg (342 pmol) zlúčeniny A, pripraveným postupom podľa príkladu lo a po spracovaní sa izoluje 294 mg (max. 342 μηιοί) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme surového produktu, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad lq (45,77?,85,95,13Z,165(£))-4,8-to-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Roztok 294 mg (max. 342 μηιοί) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade lp, v zmesi, ktorá sa skladá z 2,6 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 30 ml toluénu, sa zmieša pod atmosférou suchého argónu s 284 μΐ trietylamínu, 268 μΐ 2,4,6-trichlórbenzylchloridu a mieša sa 20 minút. Tento roztok sa pridá po kvapkách v priebehu 4,5-hodiny k roztoku 434 mg 4-dimetylaminopyridínu v 132 ml toluénu a zmes sa mieša počas 0,5-hodiny pri 23 °C. Potom sa zmes koncentruje odparením, prenesie sa do malého množstva dichlórmetánu a čistí sa chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý obsahuje w-hexán a etylacetát. Izoluje sa 136 mg (184 μηιοί, 54 %) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (CDClj): δ = -0,08 (3H), 0,13 (9H), 0,80-2,32 (12H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 0,99 (3H), 1,15 (3H), 1,24 (3H), 1,68 (3H), 2,13 (3H), 2,47 (1H), 2,59-2,89 (3H), 3,11 (1H), 4,00 (1H), 4,06 (1H), 5,00 (1H), 5,18 (1H), 6,57 (1H), 7,10 (1H), 7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad lr (45,77?,85,95,13 Z, 16S(/ľ))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Roztok 20 mg (27 μηιοί) zlúčeniny, pripravenej postupom ako je opísané v príklade lp, v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pod atmosférou argónu po častiach s celkom 0,57 ml komplexu HF-pyridín a zmes sa mieša pri 23 °C počas 24 hodín. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát s dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na jemnom silikagéli zmesou, ktorá sa skladá z zi-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 9,1 mg (17,9 mmol, 66 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja a mg monosilyléteru.
'H-NMR (CDClj): δ = 1,09 (6H), 1,19-2,12 (11H), 1,38 (3H), 6,9 (3H), 2,06 (3H), 2,21-2,41 (3H), 2,50 (1H), 2,63 (1H), 2,68 (1H), 3,53 (1H), 3,70 (1H), 4,42 (1H), 4,59 (1H), 5,12 (1H), 5,22 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Príklad 2 (45,77?,85,95,13Z, 165( £))-4,8-Dihydroxy-6-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 2a (45,77?,85,95,13Z, 165(£) j-4,8 Aú-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyljsilyljoxy]-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenylj-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Roztok 25 mg (34 μ mol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade lq v 3 ml etanolu sa zmieša s 25 μΐ pyridínu, katalytickým množstvom paládia na sírane bámatom (10 %) a hydrogenizuje sa pod tlakom 0,101 MPa vodíka. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 13 mg (18 μηιοί, 52 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDClj): δ = -0,10 (3H), 0,06 (3H), 0,11 (6H), 0,80-2,20 (11H), 0,83 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H), 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,67 (3H), 2,12 (3H), 2,43 (1H), 2,55-2,82 (3H), 3,07 (1H), 4,00 (1H), 4,03 (1H), 4,90-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,72 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 2b (45,75,85,95,13Z, 165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 10,3 mg (14 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 2a a po spracovaní a čistení sa izoluje 5,7 mg (11 pmol, 80 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDClj): δ = 1,04 (3H), 1,09 (3H), 0,25-2,38 (13H), 1,36 (3H), 1,70 (3H), 2,07 (3H), 2,48 (1H), 2,63 (1H), 2,74 (1H), 3,31 (1H), 3,69 (1H), 4,38 (1H), 4,61 (1H), 4,97 (1H), 5,02 (1H), 5,11 (III), 5,19 (1H), 5,77 (1H), 6,60 (1H), 7,13 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,54 (1H) ppm.
Príklad 3 (45,75,85,95,135,165(5))-4,8-Dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Príklad 3 a (35,65,75,85,125,155,165)-15-Hydroxy-3,7-hw-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-οχο-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-1 -yljheptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, sa nechá reagovať 234 mg (269 pmol) zlúčeniny B pripravenej postupom podľa príkladu lo a po spracovaní sa izoluje 229 mg (max. 269 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve ako surový produkt, ktorý sa použije ďalej bez čistenia.
Príklad 3b (45,75,85,95,135,165(5))-4,8-to-[[Dimetyl( 1,1 -dimety lety 1) silyl] oxy] -16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, sa nechá reagovať 229 mg (max. 269 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 3a a po spracovaní a čistení sa izoluje 112 mg (152 pmol, 56 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,05 (3H), 0,11 (6H), 0,15 (3H), 0,80-2,30 (33H), 1,13 (3H), 1,21 (3H), 1,62 (3H), 2,61 (3H), 2,40-2,72 (4H), 3,10 (1H), 3,91 (1H), 4,46 (1H), 5,22 (1H), 5,30 (1H), 6,56 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62(1 H), 8,60(1 H) ppm.
Príklad 3 c (45,75,80,95,135,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 72 mg (98 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 3b a po spracovaní a čistení sa izoluje 32 mg (63 pmol, 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 1,00 (3H), 1,04 (3H), 1,30-2,71 (16H), 1,32 (3H), 1,61 (3H), 2,10 (3H), 3,63 (1H), 3,70 (1H), 3,86 (1H), 3,99 (1H), 4,48 (1H), 5,10 (1H), 5,41 (1H), 6,58 (1H), 7,13 (1H), 7,33 (1H), 7,68 (1H), 8,54 (1H) ppm.
Príklad 4 (15,35(5),75,105,115,125,165)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (15,35(5),75,105,115,125,165)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión (B)
Roztok 5 mg (10 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 1 v 1 ml dichlórmetánu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu pri -20 °C s 11,3 pl 20 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne a 5,6 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny (60 %). Zmes sa mieša 18 hodín pri -18 CC, naleje sa do nasýteného roztoku tiosíranu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát s dichlórmetánom, spojené organické extrakty sa premyjú roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatograficky na tenkej vrstve. Ako mobilná fáza a eluent sa použije zmes zložená z dichlórmetánu a etanolu. Izoluje sa 1,3 mg (2,5 pmol, 25 %) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 2,0 mg (3,8 pmol, 39 %) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A), v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj) A (alebo B): δ = 1,01 (3H), 1,07 (3H), 1,23-2,20 (13H), 1,30 (3H), 1,46 (3H), 2,10 (3H), 2,26 (1H), 2,40 (1H), 2,58 (1H), 2,82 (1H), 2,97 (1H), 3,63 (2H), 4,39 (1H), 5,22 (1H), 5,47 (1H), 6,61 (1H), 7,15 (1H), 7,28 (1H), 7,69 (III), 8,55 (III) ppm.
‘H-NMR (CDClj) B (alebo A): δ = 0,98 (3H), 1,08 (3H), 1,27-2,19 (13H), 1,32 (3H), 1,43 (3H), 2,12 (3H),
2,30 (1H), 2,48 (1H), 2,70 (1H), 2,96 (1H), 3,15 (1H), 3,47 (1H), 3,57 (1H), 4,01 (1H), 4,49 (1H), 5,50 (1H), 6,67 (1H), 7,12 (1H), 7,27 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Príklad 5 (15,35(5), 75,105,115,125,165)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-en-1 - y l)-3-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekän-5,9-dión (A) a (15,35(5),75,105,11S, 12S, 165)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl) -3 -(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 4, reaguje 6,6 mg (13 pmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 2 a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,4 mg (2,7 mmol, 20 %) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 0,9 mg (1,7 μιηοΐ, 13 %) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A), v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebnej peny.
’H-NMR (CDClj) A (alebo B): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,21-2,05 (12H), 1,30 (3H), 1,40 (3H), 2,10 (3H), 2,16 (1H), 2,38 (1H), 2,57 (1H), 2,81 (1H), 2,97 (1H), 3,44 (1H), 3,63 (1H), 4,38 (1H), 4,98 (1H), 5,02 (1H),
5.28 (1H), 5,45 (1H), 5,77 (1H), 6,62 (1H), 7,18 (1H), 7,31 (1H), 7,71 (1H), 8,56 (1H) ppm.
’H-NMR (CDClj) B (alebo A): δ = 0,94 (3H), 1,05 (3H), 1,18-2,17 (13H), 1,30 (3H), 1,38 (3H), 2,12 (3H), 2,48 (1H), 2,62 (1H), 2,95 (1H), 3,28 (1H), 3,30 (1H), 3,50 (1H), 3,96 (1H), 4,41 (1H), 4,95 (1H), 5,00 (1H),
5.52 (1H), 5,25 (1H), 6,73 (1H), 7,18 (1H), 7,33 (1H), 7,71 (1H), 8,58 (lH)ppm.
Príklad 6 (15,35(E),75,107?,115,125,165)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (15,35(5),75,105,115,125,165)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,I2,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 4, reaguje 14 mg (27 μηιοί) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 3 a po spracovaní a čistení sa izoluje 7,8 mg (15 μιηοΐ, 55 %) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 4,7 mg (9 μηιοί, 33 %) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A), v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebnej peny.
’H-NMR (CDClj) A (alebo B): δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,23-2,19 (13H), 1,29 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H),
2.28 (1H), 2,48-2,65 (2H), 2,71 (1H), 2,89 (1H), 3,57 (1H), 3,83 (1H), 4,36 (1H), 4,47 (1H), 5,51 (1H), 6,63 (1H), 7,12 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
’H-NMR (CDC13) B (alebo A): δ = 0,96 (3H), 1,10 (3H), 1,21-2,18 (13H), 1,26 (3H), 1,40 (3H), 2,10 (3H),
2.29 (1H), 2,61 (2H), 2,86 (1H), 2,99 (1H), 3,58 (1H), 3,79 (2H), 4,37 (1H), 5,46 (1H), 6,61 (1H), 7,12 (1H), 7,26 (1H), 7,66 (1H), 8,57 (1H) ppm.
Príklad 7 (45,7 R, 85,95,13f, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-( l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 2a, sa nechá reagovať 14 mg (27 umol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 3 a po spracovaní a čistení sa izoluje 4,1 mg (8 μηιοί, 29 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
’H-NMR (CDClj): δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,30 (3H), 1,36-2,68 (16H), 1,61 (3H), 2,09 (3H), 3,43 (1H), 3,70 (1H), 4,17 (1H), 4,45 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,09 (1H), 5,39 (1H), 5,72 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,35 (1H), 7,67 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Príklad 8 (15,35(E),75,10R,115,125,165)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyTÍdyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (lR,35(E),7S,10R,115,125,16R)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 4, reaguje 4,1 mg (8 pmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 7 a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,7 mg (3,2 μηιοί, 40 %) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 0,4 mg (0,8 μηιοί, 9 %) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A), v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebnej peny.
’H-NMR (CDCI3) A (alebo B): δ = 0,91 (3H), 1,02 (3H), 1,13-2,17 (15H), 1,28 (3H), 1,38 (3H), 2,11 (3H),
2.53 (2H), 2,87 (1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,35 (1H), 4,37 (1H), 4,95 (1H), 5,00 (1H), 5,50 (1H), 5,76 (1H), 6,64 (1H), 7,12 (1H), 7,30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
’H-NMR (CDCI3) B (alebo A): δ = 0,92 (3H), 1,09 (3H), 1,18-2,13 (15H), 1,26 (3H), 1,38 (3H), 2,08 (3H), 2,49-2,60 (2H), 2,85-2,99 (2H), 3,39 (1H), 3,72 (1H), 3,89 (1H), 4,28 (1H), 4,92-5,06 (2H), 5,45 (1H), 5,76 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,26 (1H), 7,68 (1H), 8,57 (1H) ppm.
Príklad 9 (45,75,85,95,13Z, 165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramety 1-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 9a (355,45)-4-(2-Metyl-3-hydroxyhept-6-en-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxán
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade la, reaguje 5,5 g (30 mmol) (45)-4-(2-metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxánu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3, s but-3-en-l-ylmagnéziumbromidom a po spracovaní a čistení sa izoluje 3,84 g (15,8 mmol, 53 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 9b (45)-4-(2-Metyl-3-oxohept-6-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lb, reaguje 3,84 g (15,8 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9a a po spracovaní a čistení sa izoluje 3,0 g (12,5 mmol, 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1,33 (4H), 1,41 (3H), 1,62 (1H). 2,29 (2H), 2,60 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H), 4,96 (1H), 5,02 (1H), 5,81 (1H) ppm.
Príklad 9c (45(45,55,65,105/Z, 135,145))-4-( 13-[[Dimetyl( 1, l-dimetyletyl)silyl]oxy] -5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3 -oxo-15-(2-metyltiazol-4-yl)-4-(prop-2-en-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxán (A) a (45(45,55,65,105/Z,135,145))-4-(13-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-metyltiazol-4-yl)-4-(prop-2-en-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxán (B)
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lc, reaguje 2,07 g (8,61 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9b s 2,01 g (4,61 mmol) (25,65/Z,95,105)-2,6,10-trimetyl-9-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-l-oxo-ll-(2-metyltiazol-4-yl)undeka-6,10-diénu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, opísaným v DE 197 51 200.3 a po spracovaní a čistení sa okrem východiskového materiálu izoluje 995 mg (1,47 mmol, 32 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a tiež 784 mg (1,16 mmol, 25 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13) A: δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H), 0,85 (3H), 0,90 (9H), 0,98 (3H), 1,00-2,33 (12H), 1,23 (3H),
1,33 (3H), 1,39 (3H), 1,60+1,67 (3H), 2,00 (3H), 2,46 (1H), 2,72 (3H), 2,99 (1H), 3,34 (1H), 3,49 (1H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,09 (1H), 4,13 (1H), 4,98 (1Η), 5,03 (1H), 5,13 (1H), 5,71 (1H), 6,44 (1H), 6,93 (1H) ppm. ’H-NMR (CDC13) B: δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,88 (9H), 0,94 (9H), 1,03-1,72 (7H), 1,08 (3H), 1,17 (3H),
1.31 (3H), 1,39 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,89-2,08 (2H), 1,99 (3H), 2,17-2,51 (4H), 2,71 (3H), 2,74+2,87 (1H),
3.31 (1H), 3,57 (1H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03-4,17 (2H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,13 (1H), 5,73 (1H), 6,64 (1H), 6,92(1 H) ppm.
Príklad 9d (35,65,75,85,125/Z,155,165)-15-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-l,3,7-trihydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-1 -yl)heptadeka-l 2,16-dien-5-ón
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lk, reaguje 1,33 g (1,97 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9c a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,02 g (1,60 mmol, 81 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDCb): δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H), 0,89 (12H), 1,00-2,38 (12H), 1,40+1,07 (3H), 1,23+1,25 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,97+1,99 (3H), 2,52 (1H), 2,67-2,89 (1H), 2,73+2,77 (3H), 3,01 (1H), 3,33 (1H), 3,40-3,53 (1H), 3,74-3,93 (3H), 4,03-4,19 (2H), 5,00 (1H), 5,06 (1H), 5,10+5,20 (1H), 5,71 (1H), 6,42 (1H), 6,93 (1H) ppm.
Príklad 9e (35,65,7S,85,125/Z,155,165)-l,3,7,15-tetrafó.s-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyľ]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 11, reaguje 1,02 g (1,60 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9d a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,46 g (1,49 mmol, 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 0,00-0,11 (24H), 0,83-0,98 (39H), 1,01-1,62 (8H), 1,07 (3H), 1,20 (3H), 1,59+1,67 (3H), 1,97 (1H), 2,00 (3H), 2,19-2,34 (3H), 2,48 (1H), 2,72 (3H), 3,13 (1H), 3,57 (1H), 3,67 (1H), 3,78 (1H), 3,87 (1H), 4,09 (1H), 4,93 (1H), 4,99 (1H), 5,15 (1H), 5,77 (1H), 6,64 (1H), 6,91 (1H) ppm.
Príklad 9f (35,65,75,85,125/Z,155,165)-l-Hydroxy-3,7,15-ŕrá[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-1 -yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lm, reaguje 1,45 g (1,48 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9e a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,19 g (1,37 mmol, 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,01-0,14 (18H), 0,82-0,97 (30H), 1,04-1,70 (7H), 1,09 (3H), 1,19 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,84-2,08 (3H), 2,00 (3H), 2,18-2,36 (3H), 2,47 (1H), 2,71 (3H), 3,13 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,40 (1H), 4,10 (1H), 4,96 (1H), 5,01 (1H), 5,14 (1H), 5,77 (1H), 6,46 (1H), 6,92 (1H) ppm.
Príklad 9g (35,65,75,85,125/Z,155,165)-3,7,15-írá-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5 -oxo-6-(prop-2-en-1 -yljheptadeka-12,16-dienal
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade ln, reaguje 1,18 g (1,37 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9f a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,25 g (max. 1,37 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 9h (35,65,75,85,12Z, 155,165)-3,7,15-ŕrô-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-oxo-6-(prop-2-en-l -yljheptadeka-12,16-diónová kyselina a (3S,65,75,85,125,155,165)-3,7,15-ŕrá-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5 -oxo-6-(prop-2-en-1 -yljheptadeka-12,16-diónová kyselina
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lo, reaguje 1,25 g (max. 1,37 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9g a po spracovaní a čistení sa izoluje 302 mg (0,34 mmol, 25 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 230 mg (0,26 mmol, 19 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj) A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,82-0,97 (30H), 1,05-2,53 (14H), 1,12 (3H), 1,17 (3H), 1,70 (3H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,17 (1H), 3,72 (1H), 4,16 (1H), 4,37 (1H), 4,94 (1H), 4,99 (1H), 5,20 (1H), 5,73 (1H), 6,66 (1H), 6,93 (1H) ppm.
'H-NMR (CDC13) B: δ = -0,03-0,15 (18H), 0,81-0,95 (30H), 1,01-2,50 (13H), 1,12 (3H), 1,18 (3H), 1,57 (3H), 1,95 (3H), 2,60 (1H), 2,70 (3H), 3,22 (1H), 3,79 (1H), 4,08 (1H), 4,32 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,11 (1H), 5,74 (1H), 6,46 (1H), 6,93 (1H) ppm.
Príklad 9i (35,65,75,85,12Z,155,165)-3,7-tó-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-15-hydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-oxo-6-(prop-2-en-l -yljheptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade le, reaguje 302 mg (0,34 mmol) zlúčeniny A pripravenej podľa príkladu 9h a po spracovaní sa izoluje 296 mg (max. 0,34 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 9j (45,75,85,95,13Z,165(5))-4,8-te-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l -yl-cyklohexadec- 13-én-2,6-dión
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade lq, reaguje 296 mg (max. 0,34 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9i a po spracovaní a čistení sa izoluje 166 mg (0,22 mmol, 65 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13)B: δ = -0,10 (3H), 0,09 (3H), 0,11 (3H), 0,13 (3H), 0,86 (9H), 0,80-2,85 (13H), 0,94 (9H), 1,00 (3H), 1,10 (3H), 12,0 (3H), 1,68 (3H), 2,10 (3H), 2,71 (3H), 3,11 (1H), 4,01 (2H), 4,85-5,03 (3H), 5,16 (1H), 5,78 (1H), 6,57 (1H), 6,98 (1H) ppm.
Príklad 9k (45,75,85,95,13Z, 165(5))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl-cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 1, reaguje 25 mg (34 pmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9j a po spracovaní a čistení sa izoluje 10 mg (19 pmol, 57 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDC13)B: δ = 1,03 (3H), 1,05 (3H), 1,20-2,74 (14H), 1,30 (3H), 1,69 (3H), 2,07 (3H), 2,69 (3H),
3,33 (1H), 3,69 (1H),3,72 (1H), 4,23 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (1H), 5,76 (1H), 6,57 (1H), 6,96 (1H) ppm.
Príklad 10 (15,35(5),75,105,115,125,165)-7,11-Dihydroxy- I0-(prop-2-en-l-yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión(A) a (15,35(5),75,105,115,125,165)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Roztok 8,0 mg (15,5 pmol) zlúčeniny, pripravenej ako je opísané v príklade 9 v 1 ml acetonitrilu, sa zmieša s 89 μΐ IM roztoku etyléndiamíntetraacetátu sodného, ochladí sa na 0 °C a zmieša so 148 μΐ 1,1,1-trifluóracetónu a tiež so zmesou, ktorá sa skladá z 22 mg oxónu a 41 mg hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa nechá reagovať počas 5 hodín, naleje sa do roztoku tiosíranu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 3,2 mg (6 pmol, 39 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 1,0 mg (2 pmol, 12 %) zlúčeniny B uvedenej v názve v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13)A: δ = 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,21-1,82 (7H), 1,29 (3H), 1,36 (3H), 1,95-2,06 (2H), 2,11 (3H), 2,30 (1H), 2,40 (1H), 2,48-2,62 (2H), 2,72 (3H), 2,81 (2H), 3,50 (1H), 3,69 (1H), 4,27 (1H), 4,52 (1H), 5,01 (1H), 5,06 (1H), 5,46 (1H), 5,72 (1H), 6,59 (1H), 6,99 (1H) ppm.
'H-NMR (CDC13)B: δ = 0,96 (3H), 1,00 (3H), 1,20-1,91 (8H), 1,29 (3H), 1,34 (3H), 2,04 (1H), 2,09 (3H),
2,33 (1H), 2,42-2,61 (3H), 2,76 (3H), 2,93 (1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,68 (1H), 3,99 (1H), 4,29 (1H), 4,98 (1H), 5,01 (1H), 5,57 (1H), 5,74 (1H), 6,69 (1H), 7,01 (1H) ppm.
Príklad 11 (45,75,85,95,135,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl-cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 11a (35,65,75,85,125,155,165)-3,7-bis-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-15-hydroxy,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-oxo-6-(prop-2-en-1 -yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, reaguje 230 mg (0,26 mmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 9h a po spracovaní sa izoluje 214 mg (max. 0,26 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltého oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 1 lb (45,75,85,95,135,165(5))-4,8-bis-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, reaguje 214 mg (max. 0,26 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 11a a po spracovaní a čistení sa izoluje 114 mg (0,15 pmol, 59 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,05 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,82-0,94 (21H), 1,12 (3H), 1,15-2,62 (13H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,11 (3H), 2,71 (3H), 3,03 (1H), 3,87 (1H), 4,30 (1H), 4,99 (1H), 5,03 (1H), 5,21 (1H), 5,28 (1H), 5,79 (1H), 6,51 (1H), 6,91 (1H) ppm.
Príklad 11 c (45,75,85,95,135,155,16S(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cykIohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, reaguje 15 mg (20 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 11b a po spracovaní a čistení sa izoluje 7,3 mg (14 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,80-2,62 (13H), 0,99 (3H), 1,01 (3H), 1,26 (3H), 1,60 (3H), 2,04 (3H), 2,69 (3H), 3,49 (1H), 3,73 (1H), 4,01 (1H), 4,12 (1H), 4,42 (1H), 4,95-5,10 (3H), 5,37 (1H), 5,71 (1H), 6,56 (1H), 6,99 (lH)ppm.
Príklad 12 (15,35(5),75,105,115,125,165)-7,11 -Dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión (A) a (15,35(5),75,105,115,125,165)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom, opísaným v príklade 10, sa nechá reagovať 7,3 mg (14 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 11 a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,3 mg (4,3 pmol, 31 %) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 2,0 mg (3,7 pmol, 27 %) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A) vo forme bezfarebného oleja.
Ή-NMR (CDClj) A (alebo B): δ = 0,90-2,34 (10H), 0,95 (3H), 1,01 (3H), 1,29 (3H), 1,38 (3H), 2,10 (3H), 2,47-2,62 (3H), 2,72 (3H), 2,88 (2H), 3,48 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H), 4,32 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,48 (1H), 5,77 (1H), 6,63 (1H), 7,00 (1H) ppm.
’H-NMR (CDCIj) B (alebo A): δ = 0,97 (3H), 1,06 (3H), 1,20-2,12 (9H), 1,25 (3H), 1,34 (3H), 2,08 (3H),
2,28 (1H), 2,46-2,62 (3H), 2,72 (3H), 2,92 (2H), 3,40 (1H), 3,68 (1H), 3,75 (1H), 4,28 (1H), 5,01 (1H), 5,06 (1H), 5,44 (1H), 5,72 (1H), 6,62 (1H), 6,99 (1H) ppm.
Príklad 13 (45,7R,85,95,13Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 13a (3R5,45)-4-(2-Metyl-3-hydroxy-8-(trimetylsilyl)-hept-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade la, sa nechá reagovať 7,0 g (37 mmol) (45)-4-(2-metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxánu, ktorý sa pripraví podľa postupu opísaného v DE 197 51 200.3, so 4-trimetylsilylbut-3-in-l-ylmagnéziumbromidom a po spracovaní a čistení sa izoluje 4,9 g (15,7 mmol, 42 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 13b (4Sj-4-(2-Metyl-3-oxo-8-(trimetylsilyl)hept-6-in-2-yl)-2,2-di-metyl-[l,3]dioxán
Analogickým postupom, opísaným v príklade lb, sa nechá reagovať 4,87 g (15,6 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13a a po spracovaní a čistení sa izoluje 4,10 g (13,2 mmol, 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,13 (9H), 1,08 (3H), 1,13 (3H), 1,32 (1H), 1,34 (3H), 1,41 (3H), 1,61 (1H), 2,45 (2H), 2,73 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,02 (1H) ppm.
Príklad 13c (4S(4R,5S,6S,10£/Z,135,14£))-4-(13-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán (A) a (45(4S,5R,65,10£/Z,13S,14£))-4-(13-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán(B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lc, sa nechá reagovať 2,74 g (8,82 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 13b s 3,02 g (7,27 mmol) (25,6£/Z,95,10£)-2,6,10-trimetyl-9-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-l-oxo-ll-(2-pyridyl)undeka-6,10-diénu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3 a potom sa spracuje a čistí a okrem 50 % východiskového materiálu sa izoluje 1,63 g (2,2 mmol, 31 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 0,50 g (0,69 mmol, 9 %) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj) A: δ = 0,00-0,20 (15H), 0,83-0,95 (12H), 1,00-1,80 (20H), 1,60+1,68 (3H), 1,90-2,10 (1H), 2,05 (3H), 2,28 (2H), 2,41 (1H), 2,55 (1H), 3,03+3,09 (1H), 3,46 (1H), 3,52 (1H), 3,78-4,20 (4H), 5,18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
'H-NMR (CDClj) B: δ = 0,00-0,20 (15H), 0,86-1,00 (12H), 1,00-1,76 (19H), 1,61+1,70 (3H), 1,90-2,10 (2H), 2,06 (3H), 2,29 (2H), 2,53 (2H), 3,04 (1H), 3,43 (1H), 3,61 (1H), 3,80-4,18 (4H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 13d (3S,6R,7S,85,12£/Z, 15£, 16£)-15-[[Dimetyl( 1,1-dimetyletyl)silyl]-oxy]-l ,3,7-trihydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-1 -yl)heptadeka-12,16-dien-5 -ón
Analogickým postupom, opísaným v príklade lk, sa nechá reagovať 2,25 g (3,10 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13c a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 1,31 g (1,91 mmol, 62 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,00-0,19 (9H), 0,85-0,98 (12H), 1,03-2,43 (25H), 1,60+1,69 (3H), 2,00+2,02 (3H), 2,69 (1H), 3,01+3,10 (1H), 3,31-3,60 (3H), 3,84 (2H), 4,02-4,26 (2H), 5,10+5,26 (1H), 6,41 (1H), 7,13 (1H),
7,32 (1H), 7,68 (1H), 8,61 (1H) ppm.
Príklad 13e (35,65,75,85,12E!Z, 155,16£)-1,3,7,15-retrató-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom, opísaným v príklade 11, sa nechá reagovať 1,49 g (2,17 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13d a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,95 g (1,90 mmol, 87 %) zlúčeniny uve denej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Ή-NMR (CDClj): δ = 0,00-0,18 (33H), 0,86-0,98 (39H), 1,01-1,73 (7H), 1,08 (3H), 1.26 (3H), 1,61+1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,05 (3H), 2,29 (2H), 2,51 (2H), 3,29 (1H), 3,53-3,71 (2H), 3,79 (1H), 3,89 (1H), 4.11 (1H), 5,17 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad 13f (35,65,75,85,12E/Z,155,165)-l-Hydroxy-3,7,15-/rá-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-1 -yl)heptadeka-12,16-dien-5 -ón
Analogickým postupom, opísaným v príklade lm sa, nechá reagovať 1,95 g (1,89 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13e a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,56 g (1,71 mmol, 90 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,00-0,17 (27H), 0,86-0,99 (30H), 1,07-1,78 (8H), 1,11 (3H), 1,26 (3H), 1,60+1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,04 (3H), 2,29 (2H), 2,48 (1H), 2,68 (1H), 3,27 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,11 (2H), 5,18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad 13g (35,65,75,85,125/Z,155,16E)-3,7,15-trá-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(3-trimetylsilyl)prop-2-in-1 -yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým postupom, opísaným v príklade ln, sa nechá reagovať 1,56 g (1,71 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13f a po spracovaní sa izoluje 1,61 g (max. 1,71 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 13h (35,65,75,85,12Z, 155,165)-3,7,15-/rá-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(3-trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (3S,65,75,85,125,155,165)-3,7,15-/n.s-[[dimetyI( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(3-trimetylsilyl)prop-2-in-1 -yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Roztok 1,51 g (max. 1,60 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 13g v 57 ml terc-butanolu sa zmieša so 47 ml 2-metyl-2-buténu, ochladí sa na 2 °C, zmieša sa s 12,9 ml vody, 685 mg dihydrofosforečnanu sodného, 1,16 g chloridu sodného, zmes sa zahrieva na 23 °C a mieša sa 3 hodiny. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku tiosíranu sodného, zriedi sa vodou a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 749 mg (807 pmol, 50 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 579 mg (623 pmol, 39 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,02-0,17 (27H), 0,76-1,72 (6H), 0,88 (27H), 0,94 (3H), 1,10 (3H), 1,29 (3H), 1,68 (3H), 1,91-2,60 (7H), 2,02 (3H), 2,91 (1H), 3,39 (1H), 3,81 (1H), 4,11 (1H), 4,31 (1H), 5,18 (1H), 6,51 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Ή-NMR (CDClj): δ = 0,00-0,17 (27H), 0,80-0,98 (30H), 0,98-1,68 (6H), 1,08 (3H), 1,30 (3H), 1,60 (3H), 1,83-2,85 (8H), 2,05 (3H), 3,39 (1H), 3,79 (1H), 4,11 (1H), 4,30 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 8,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad 13i (35,65,75,85,12Z, 155,165)-15-Hydroxy-3,7-ów-[[dimetyl( 1,1-dimetyletyl )silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-οχο-17-(2-pyridyl)-6-(prop-2-in-1 -yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, opísaným v príklade le, sa nechá reagovať 726 mg (782 pmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13h a po spracovaní sa izoluje 657 mg (max. 782 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 13j (45,75,85,95,13Z, 165(5))-4,8-ó/.v-[ [Dimety 1( 1,1 -dimety letyl)sily 1] oxy] -16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión
Analogickým postupom, opísaným v príklade, lq sa nechá reagovať 657 mg (max. 782 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13i a po spracovaní a čistení sa izoluje 300 mg (414 pmol, 53 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,15 (3H), 0,19 (3H), 0,81-2,20 (8H), 0,86 (9H), 0,95 (9H), 1,02 (3H), 1,14 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,14 (3H), 2,33-2,82 (6H), 3,12 (1H), 4,06 (1H), 4,11 (1H), 5,02 (1H), 5,19 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H), 7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 13k (45,76,85,90,13Z, 165(6))-4,8-Dihydroxy-l 6-( l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, opísaným v príklade 1, sa nechá reagovať 140 mg (193 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13j a po spracovaní a čistení sa izoluje 52 mg (105 pmol, 54 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj): δ = 1,08 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,92 (6H), 1,42 (3H), 1,68 (3H), 2,02 (1H), 2,08 (3H), 2,22-2,72 (7H), 2,86 (1H), 3,43 (1H), 3,78 (1H), 4,37 (1H), 4,54 (1H), 5,12 (1H), 5,20 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H), 7,30 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H) ppm.
Príklad 14 (45,775,85,95,136,165(6))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 14a (35,6Ä,75,85,126,155,166)-15-Hydroxy-3,7-tó-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-οχο-17-(2-pyridyl)-6-(prop-2-in-1 -yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, opísaným v príklade le, sa nechá reagovať 534 mg (575 pmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13h a po spracovaní sa izoluje 434 mg (max. 585 μπιοί) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 14b (45,775,85,95,136,165(6))-4,8-hw-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, opísaným v príklade lq, sa nechá reagovať 434 mg (max. 585 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 14a a po spracovaní a čistení sa izoluje 382 mg (527 μπιοί, 90 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,04 (3H), 0,07-0,12 (9H), 0,85 (9H), 0,88 (9H), 0,93 (3H), 1,00-2,20 (8H), 1,14 (3H), 1,22 (3H), 1,58 (3H), 2,00 (1H), 2,12 (3H), 2,44-2,62 (5H), 3,19 (1H), 3,91 (1H), 4,41 (1H), 5,19 (1H),
5,29 (1H), 6,53 (1H), 7,09 (1H), 7,18 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 14c (45,76,8S,95,136,165(6))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)- l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, opísaným v príklade 1, sa nechá reagovať 110 mg (152 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 14b a po spracovaní a čistení sa izoluje 48 mg (97 μπιοί, 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,89-1,80 (5H), 1,01 (3H), 1,06 (3H), 1,35 (3H), 1,61 (3H), 1,93 (1H), 2,00 (1H), 2,10 (3H), 2,17 (1H), 2,38-2,66 (6H), 3,58 (1H), 3,79 (2H), 3,88 (1H), 4,44 (1H), 5,10 (1H), 5,40 (1H), 6,59 (1H), 7,13 (1H), 7,33 (1H), 7,68 (1H), 8,56 (1H) ppm.
Príklad 15 (45,76,85,95,13Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en- l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 15a (45,76,85,95,13Z, 165(6))-4,8-6ú-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-16-( l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (A) a (45,76,85,95,13Z, 165(65))-4,8-6w-[[dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-l 6-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (B)
Roztok 150 mg (207 μπιοί) zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 13j v 16 ml etylacetátu sa zmieša s katalytickým množstvom paládia na sírane bámatom, 153 μΐ pyridínu a zmes sa hydrogenizuje pri 23 °C pod atmosférou vodíka. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z «-hexánu a etylacetátu. Okrem východiskového materiálu sa izoluje 66 mg (91 pmol, 44 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 64 mg (88 μπιοί, 42 %) zlúčeniny B uvedenej v názve v každom prípade vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj) A: δ = -0,09 (3H), 0,07 (3H), 0,11 (6H), 0,78-1,82 (7H), 0,84 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H), 1,09 (3H), 1,18 (3H), 1,67 (3H), 2,06-2,82 (7H), 2,13 (3H), 3,11 (1H), 4,02 (1H), 4,85-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,78 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 15b (45,75,85,95,13Z,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-nietyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 65,6 mg (90 mmol) zlúčeniny A, pripravenej postupom podľa príkladu 15a a po spracovaní a čistení sa izoluje 24,6 mg (49 pmol, 55 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,05 (6H), 1,19-1,89 (5H), 1,32 (3H), 1,69 (3H), 2,05 (3H), 2,13-2,57 (6H), 2,64 (1H), 2,82 (1H), 3,33 (1H), 3,71 (2H), 4,34 (1H), 4,62 (1H), 5,01 (1H), 5,05 (1H), 5,12 (1H), 5,19 (1H), 5,75 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Príklad 16 (45,75,85,95,135,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Príklad 16a (4S,75,85,95,135,165(5))-4,8-b5/s-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-I-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 15a, sa nechá reagovať 114 mg (157 μπιοί) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 14b a po spracovaní a čistení sa izoluje 68 mg (94 μηιοί, 60 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,83-0,98 (24H), 1,11 (3H), 1,15-1,96 (6H), 1,20 (3H), 2,08-2,65 (7H), 2,14 (3H), 3,03 (1H), 3,88 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,02 (1H), 5,22 (1H),
5,29 (1H), 5,79 (1H), 6,54 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad 16b (40,75,85,95,135,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 67,7 mg (93 μηιοί) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 16a a po spracovaní a čistení sa izoluje 36,8 mg (74 μπιοί, 80 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 0,96-2,66 (13H), 0,99 (6H), 1,28 (3H), 1,62 (3H), 2,10 (3H), 3,49 (1H), 3,72 (1H), 4,01 (2H), 4,43 (1H), 4,91-5,13 (3H), 5,39 (1H), 5,71 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,34 (1H), 7,66 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Príklad 17 (15/15,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-/V-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 10, sa nechá reagovať 36 mg (74 μιηοΐ) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 16 a po spracovaní a čistení sa získa 12 mg (22 pmol, 30 %) zmesi dvoch diastereomérov A a B a 20 mg (37 μπιοί, 50 %) zmesi dvoch diastereomérov C a D zlúčenín uvedených v názve, ktoré sa izolujú vo všetkých prípadoch vo forme bezfarebného oleja.
MS (FAB): m/e = 546 (M+ + 1).
Príklad 18 (15,35(5),75,105(5 alebo 5),115,125,165)-7,1 l-Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-A-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (15,35(5),7S,105(5 alebo S), 115,125,165)-7,11-dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Roztok 20 mg (37 pmol) zmesi zlúčenín C a D, pripravený postupom ako je opísané v príklade 17 v 3,1 ml bezvodého trichlórmetánu, sa zmieša s molekulárnym sitom (4A), 789 ml izopropanolu, 14,2 mg tetrametylamóniumrutenistanu a mieša sa 5 hodín pri teplote 55 °C pod atmosférou suchého argónu. Zmes sa potom koncentruje odparením a získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes etanolu a etylacetátu; ako eluent sa použije zmes dichlórmetánu a etanolu. Izoluje sa 4,6 mg (8,7 pmol, 23 %) zlúčeniny A alebo B uvedenej v názve a 3,3 mg (6,2 μπιοί, 17 %) zlúčeniny B alebo A uvedenej v názve, vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDCI3) A alebo B: δ = 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,12-2,03 (11H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,11 (3H), 2,22 (1H), 2,58 (2H), 2,76 (1H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,73-3,91 (2H), 4,08-4,21 (2H), 4,47 (1H), 5,59 (1H), 6,59 (1H), 7,11 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
’H-NMR (CDClj) B alebo A: δ = 0,96 (3H), 1,05 (3H), 1,11-1,96 (9H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 2,12 (3H),
2,19-2,35 (3H), 2,50-2,66 (2H), 2,78 (1H), 3,50-3,69 (3H), 3,93 (1H), 4,16 (1H), 4,25 (1H), 4,41 (1H), 5,59 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,22 (1H), 7,64 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 19 (15'15,35(5),75,105(5 alebo 5),115,125,165/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-Aľ-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 18, sa nechá reagovať 6,3 mg (12 μηιοί) zlúčeniny A a B pripravenej postupom podľa príkladu 17 a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,4 mg (4,5 pmol, 38 %) zmesi zlúčenín uvedených v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,95-2,22 (11H), 1,01 (3H), 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,31 (3H), 2,11 (3H), 2,34 (1H), 2,45-2,57 (2H), 2,90 (1H), 3,39-3,87 (4H), 4,01-4,37 (3H), 5,49 (1H), 6,62 (1H), 7,13 (1H), 7,24 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Príklad 20 (45,75,85,95,13Z, 165(5 alebo 5)-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (A) a (45,75,85,95,13Z,165(5 alebo 5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (B)
Analogickým postupom, opísaným v príklade 1, sa nechá reagovať 7,0 mg (9,6 pmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podľa príkladu 15a a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,4 mg (2,8 pmol, 29 %) zlúčeniny uvedenej v názve A a 1,7 mg (3,4 pmol, 35 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj) A: δ = 0,88 (1H), 0,92 (3H), 1,04 (3H), 1,07 (3H), 1,18-2,57 (14H), 1,30 (3H), 1,68 (3H), 2,91 (1H), 3,17 (1H), 3,28 (1H), 3,68 (1H), 4,47 (1H), 4,91-5,10 (4H), 5,70 (1H), 7,13-7,22 (2H), 7,68 (2H), 8,46 (1H) ppm.
‘H-NMR (CDCh) B: δ = 1,00 (6H), 1,05 (3H), 1,10-2,59 (15H), 1,33 (3H), 1,63 (3H), 2,93 (1H), 3,11 (1H), 3,28 (1H), 3,63 (1H), 4,44 (1H), 4,91-5,12 (4H), 5,79 (1H), 6,39 (1H), 7,18 (2H), 7,67 (1H), 8,46 (1H) ppm.
Príklad 21 (45,75,85,95,13Z, 165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Príklad 21a
Etylester (2£/Z)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-2-propénovej kyseliny
Suspenzia 58 g (346 mmol) 5-chlór-2-metylbenzoxazolu, 200 ml dimetylformamidu, 57 g jodidu sodného a 16,2 g bromidu nikelnatého sa zahrieva 4 hodiny na 150 °C. Po ochladení sa zmes zmieša so 42 ml etylesteru kyseliny akrylovej, 53 ml trietylamínu, 988 mg ŕrá(dibenzylidénacetón)dipaládia(O), 36,4 g trifenylfosfínu a zmes sa zahrieva tri dni na 150 °C. Ochladená zmes sa naleje do vody, okyslí sa a extrahuje niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa na sírane sodnom a zvyšok získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 6,4 g (28 mmol, 8 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky.
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,33 (3H), 2,64 (3H), 4,28 (2H), 6,42 (1H), 7,47 (2H), 7,78 (1H), 7,81 (1H) ppm.
Príklad 21b (2-Metylbenzoxazol-5-yl)karbaldehyd
Roztok 9,5 g (41 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21a v ml tetrahydrofuránu sa zmieša s ml vody, ml 2,5 % roztoku oxidu osmičelého v Zezz-butanole, g jodistanu draselného a zmes sa mieša 6 hodín pri teplote 23 °C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku tiosíranu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa na sírane sodnom a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 4,86 g (30 mmol, 74 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky. ‘H-NMR (CDC13): δ = 2,69 (3H), 7,60 (1H), 7,90 (1H), 8,16 (1H), 10,08 (1H) ppm.
Príklad 21c (355)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-l-[(45,55)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxypropyl-l-ón ml 2,4 molámeho roztoku π-butyllítia v zz-hexáne sa pridá po kvapkách pri teplote -30 °C pod atmosférou suchého argónu k roztoku 14,1 ml diizopropylaminu v 670 ml bezvodého tetrahydrofuránu, zmes sa mieša 20 minút, ochladí sa na teplotu -70 °C a mieša sa 4,5-hodiny s roztokom 19,8 g (45,55)-3-acetyl-4-metyl
-5-fenyloxyzolidin-2-ónu v 670 ml tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa pridá po kvapkách v priebehu 1,5-hodiny roztok 4,86 g (30,1 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 21b v 175 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z «-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 11,3 g (29,7 mmol, 98 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 2 ld (35)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-l-[(4S,57?)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-propyl-l-ón (A) a (35)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-1 -[(4S,5Ä)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-propyl-l-ón (B)
Roztok 12,5 g (32,8 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21c v 110 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na teplotu -70 °C, zmieša sa so 7,8 ml 2,6-lutidínu a 13,9 ml rerc-butyldimetylsilylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát dichlórmetánom, spojené organické extrakty sa premyjú s nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa oddelí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z «-hexánu, etylacetátu a etanolu. Izoluje sa 8,9 g (18,0 mmol, 55 %) zlúčeniny A uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky a 2,9 g (5,9 mmol, 18 %) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13) A: δ = -0,19 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H), 0,88 (3H), 2,61 (3H), 3,19 (1H), 3,51 (1H), 4,69 (1H), 5,36 (1H), 5,55 (1H), 7,21-7,44 (7H), 7,64 (1H) ppm.
'H-NMR (CDClj) B: δ = -0,19 (3H), 0,04 (3H), 0,85 (9H), 0,88 (3H), 2,63 (3H), 3,04 (1H), 4,67 (1H), 4,77 (1H), 5,39 (1H), 5,63 (1H), 7,21-7,46 (7H), 7,67 (1H) ppm.
Príklad 2 le
Etylester (35)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]propiónovej kyseliny
Roztok 13,9 g (28,2 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 2ld, v 140 ml bezvodého etanolu sa zmieša pri 23 °C pod atmosférou suchého argónu so 7,1 ml tetraetylátu titánu a zmes sa zahrieva 3 hodiny na 85 °C. Zmes sa koncentruje odparením a zvyšok sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z «-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 10,1 g (27,8 mmol, 99 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = -0,20 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H). 1,26 (3H), 2,55 (1H), 2,62 (3H), 2,76 (1H), 4,12 (2H), 5,26 (1H), 7,29 (1H), 7,40 (1H), 7,62 (1H) ppm.
Príklad 21 f (3S)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]propan-l-ol
Roztok 10,1 g (27,8 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21e v ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou argónu na teplotu -78 °C, zmieša sa s 58 ml 1,2 molámeho roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa zmieša so 16 ml izopropanolu, 32 ml vody, zahreje sa na teplotu 23 °C a mieša sa, pokiaľ sa tvorí jemná zrazenina. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa izoluje 7,2 g (22,4 mmol, 81 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (CDClj): δ = -0,18 (3H), 0,07 (3H), 0,89 (9H), 1,97 (2H), 2,35 (1H), 2,66 (3H), 3,73 (2H), 5,06 (1H), 7,28 (1H), 7,42 (1H), 7,60 (1H) ppm.
Príklad 2 lg (3S)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-l-jódpropán
Roztok 2,83 g trifenylfosfinu v 40 ml bezvodého dichlórmetánu sa zmieša pri teplote 23 °C pod atmosférou suchého argónu so 737 mg imidazolu, 2,71 g jódu a za miešania sa po kvapkách a za chladenia pridá roztok 2,65 g (8,2 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21f v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu a čistí sa priamo chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 2,3 g (5,3 mmol, 65 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,20 (3H), 0,06 (3H), 0,85 (9H), 2,10 (1H), 2,21 (1H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,23 (1H), 4,82 (1H), 7,22 (1H), 7,39 (1H), 7,59 (1H) ppm.
Príklad 2 lh (35)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]propán-l-trifenylfosfóniumjodid
2,3 g (5,3 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21 g sa zmieša s 2,9 ml etyldiizopropylamínu, 17,5 g trifenylfosfmu a zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 85 °C. Olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z π-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 3,3 g (4,8 mmol, 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,19 (3H), 0,12 (3H), 0,84 (9H), 1,89 (1H), 2,09 (1H), 2,60 (3H), 3,41 (1H), 4,06 (1H), 5,37 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H), 7,62-7,84 (15H) ppm.
Príklad 21 i (2S,6£7Z,95)-9-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-9-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-dimetyl-non-6-én
Roztok 2,3 g (3,3 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21h v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu pri teplote 0 °C s 5 ml 1,0 molámeho roztoku hexametyldisilazánu sodného v tetrahydrofuráne, po kvapkách sa pridá roztok 513 mg (2,25 mmol) (2S)-2-metyl-6-oxoheptán-l-(tetrahydropyran-2-yloxy), ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3 v 15 ml tetrahydrofuránu a zmes sa zahrieva na teplotu 23 °C počas viac ako 3 hodín. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 506 mg (1,0 mmol, 44 %) zlúčeniny uvedenej v názve s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 3,3 g (4,8 mmol, 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H), 0,80-0,92 (12H), 1,02 (1H), 1,19-1,97 (12H), 1,46+1,62 (3H), 2,21-2,48 (2H), 2,60 (3H), 3,10+3,19 (1H), 3,40-3,61 (2H), 3,82 (1H), 4,53 (1H), 4,69 (1H), 5,11 (1H), 7,22 (1H), 7,37 (1H), 7,57 (1H) ppm.
Príklad 21 j (2S,6E/Z,95)-9-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-9-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-hydroxy-2,6-dimetyl-non-6-én
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lk, sa nechá reagovať 447 mg (0,87 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 21i a po spracovaní a čistení sa izoluje 298 mg (0,69 mmol, 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,12 (3H), 0,01 (3H), 0,82-0,92 (12H), 1,01 (1H), 1,16-1,67 (4H), 1,44+1,63 (3H), 1,83-1,98 (2H), 2,18 (1H), 2,33 (1H), 2,44 (1H), 2,62 (3H), 3,31-3,53 (2H), 4,71 (1H), 5,07+5,13 (1H), 7,24+7,29 (1H), 7,39 (1H), 7,53+7,58 (1H) ppm.
Príklad 2 lk (25,6E/Z,95)-9-[[Dimetyl( 1, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-9-(2-metylbenzoxazol-5 -yl)-1 -oxo-2,6-dimetyl-non-6-én
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade ln, sa nechá reagovať 272 mg (0,63 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 2lj a po spracovaní a čistení sa izoluje 236 mg (0,55 mmol, 87 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,16 (3H), 0,01 (3H), 0,84 (9H), 1,02+1,05 (3H), 1,13-2,50 (9H), 1,44+1,61 (3H), 2,61 (3H), 4,71 (1H), 5,13 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,55 (1H), 9,54 (1H) ppm.
Príklad 211 (45(4R,55,65,10£/Z, 135))-4-( 13-[ [(1,1 -Dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-4-(prop-2-en-l-yl)-13-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetyl-tridec-10-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]-dioxán (A) a (45(45,5R, 6S, 10£7Z, 135))-4-( 13-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-4-(prop-2-en-l-yl)-13-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetyl-tridec-10-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]-dioxán(B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lc, sa nechá reagovať 236 mg (0,55 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 21k so 433 mg (1,80 mmol) (45)-4-(2-metyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxánu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3 a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 221 mg (0,33 mmol, 60 %) zlúčeniny A a 72 mg (0,11 mmol, 20 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 72 mg (0,11 mmol, 20 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,13 (3H), 0,01 (3H), 0,78-0,88 (12H), 0,96 (3H), 1,04 (1H), 1,11-2,52 (12H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 1,39 (3H), 1,47+1,64 (3H), 2,62 (3H), 2,90+2,98 (1H), 3,32 (1H), 3,47 (1H), 3,87 (1H), 3,97 (1H), 4,13 (1H), 4,70 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,12 (1H), 5,71 (1H), 7,22 (1H), 7,38 (1H), 7,56 (1H) ppm.
Príklad 21m (35,67?,75,85,12£/Z,155)-15-[[(l,l-Dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-6-(prop-2-en-l-yl)-l,3,7-trihydroxy-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5 -yl)pentadec-12-en-5 -ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lk, sa nechá reagovať 221 mg (0,33 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 211 a po spracovaní a čistení sa izoluje 163 mg (0,26 mmol, 78 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC1,): δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H), 0,79-0,90 (12H), 1,05 (3H), 1,17-2,59 (13H), 1,20+1,24 (3H), 1,43+1,62 (3H), 2,62+2,64 (3H), 2,81+3,07 (1H), 3,25-3,70 (3H), 3,86 (2H), 4,08 (2H), 4,68 (1H), 4,92-5,19 (3H), 5,69 (1H), 7,25+7,29 (1H), 7,39 (1H), 7,48+7,52 (1H) ppm.
Príklad 2ln (35,67?,75,85,12EIZ, 155)-6-(Prop-2-en-l -yl)-l ,3,7,15-tetrakis-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-en-5-ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 11, sa nechá reagovať 163 mg (0,26 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 21m a po spracovaní a čistení sa izoluje 236 mg (0,24 mmol, 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC13): δ = -0,06 (3H), -0,04-0,08 (21H), 0,79-0,93 (39H), 0,96-1,66 (7H), 1,01 (3H), 1,17 (3H), 1,47+1,62 (3H), 1,88 (2H), 2,18-2,52 (4H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,53 (1H), 3,63 (1H), 3,73 (1H), 3,84 (1H), 4,68 (1H), 4,91 (1H), 4,97 (1H), 5,12 (1H), 5,72 (1H), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,56 (1H) ppm.
Príklad 21o (35,67?,75,85,12EIZ, 155)-1 -Hydroxy-6-(prop-2-en-1 -yl)-3,7,15-ír£[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15 -(2-metylbenzoxazol-5 -yljpentadec-12-en-5 -ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lm, sa nechá reagovať 236 mg (0,24 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 21n a po spracovaní a čistení sa izoluje 146 mg (0,17 mmol, 71 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 21p (35,67?,75,85,12E/Z,155)-5-Oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-/rw-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15 -(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-enal
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade ln, sa nechá reagovať 146 mg (0,17 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 21o apo spracovaní a čistení sa izoluje 143 mg (0,17 mmol, 98 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 21 q (35,67?,75,85,12Z,155)-5-Oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-/ris'-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-énová kyselina (A) a (35.65,75,85,12E, 155)-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-/m-[[( 1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-énová kyselina (B)
Roztok 143 mg (0,17 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 2lp v 5 ml terc-butanolu sa zmieša pri 0 °C s roztokom 1,1 ml 2-metyl-2-buténu v 3,6 ml tetrahydrofuránu, 1,3 ml vody, 67 mg dihydrogenfosforečnanu sodného, 11 mg chloridu sodného a zmes sa mieša 2 hodiny. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku tiosíranu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa oddelí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z zz-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 58 mg (66 pmol, 39 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 52 mg (60 pmol, 35 %) zlúčeniny B, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDClj) A: δ = -0,13 (3H), -0,02 (6H), 0,04 (6H), 0,12 (3H), 0,80-0,92 (27H), 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,09-1,96 (7H), 1,15 (3H), 1,70 (3H), 2,13-2,60 (7H), 2,62 (3H), 3,20 (1H), 3,66 (1H), 4,43 (1H), 4,72 (1H), 4,92 (1H), 4,99 (1H), 5,26 (1H), 5,70 (1H), 7,34 (1H), 7,40 (1H), 7,89 (1H) ppm.
’H-NMR (CDClj) B: δ = -0,11 (3H), 0,02 (6H), 0,07 (3H), 0,10 (3H), 0,16 (3H), 0,86-0,94 (30H), 0,90-2,05 (8H), 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,39 (3H), 2,23-2,60 (6H), 2,63 (3H), 3,21 (1H), 3,79 (1H), 4,36 (1H), 4,68 (1H), 4,98 (1H), 5,01 (1H), 5,10 (1H), 5,77 (1H), 7,36 (1H), 7,41 (1H), 7,54 (1H) ppm.
Príklad 21r (35,67?,75,85,12Z, 155)-15 -Hydroxy-5 -oxo-6-(prop-2-en-1 -y 1) -3,7-b w[[( 1,1 -dimetyletyljdimetylsilyl] oxy] -4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-énová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lp, sa nechá reagovať 58 mg (66 pmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 2lq a po spracovaní sa izoluje 52 mg (max. 66 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa ďalej použije bez čistenia.
Príklad 2 ls (45,75,85,95,13Z, 165)-4,8-to-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]-oxy]-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, sa nechá reagovať 52 mg (max. 66 μιηοΐ) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 21r a po spracovaní a čistení sa izoluje 42 mg (57 pmol, 86 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
Ή-NMR (CDC13): δ = -0,08 (3H), 0,09 (6H), 0,14 (3H), 0,77-1,88 (7H), 0,85 (9H), 0,93 (9H), 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,15 (3H), 1,71 (3H), 2,10-2,75 (6H), 2,62 (3H), 2,91 (1H), 3,11 (1H), 4,00 (1H), 4,92 (1H), 4,99 (1H), 5,19 (1H), 5,57 (1H), 5,79 (1H), 7,32 (1H), 7,44 (1H), 7,68 (1H) ppm.
Príklad 21t (45,75,85,95,13Z,165)-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 42 mg (57 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 21 s a po spracovaní a čistení sa izoluje 19 mg (37 pmol, 65 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,14-1,97 (6H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 2,22-2,60 (7H), 2,62 (3H), 2,78-2,95 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H), 4,10 (1H), 5,03 (1H), 5,09 (1H), 5,19 (1H), 5,76 (1H), 5,85 (1H), 7,28 (1H), 7,43 (1H), 7,63 (1H) ppm.
Príklad 22 (45,75,85,95,13E,165)-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 22a (35,65,75,85,12E, 155)-15-Hydroxy-5-oxo-6-(prop-2-en-1 -yl)-3,7-úw[[(l, 1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-l 5-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-l 2-énová kyselina
Analogickým postupom, opísaným v príklade lp, sa nechá reagovať 52 mg (60 pmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podľa príkladu 21 q a po spracovaní sa izoluje 46 mg (60 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 22b (45,75,8S,95,135,165)-4,8-úzs-[[Dimetyl(l, 1-dimetyletyl)silyl]-oxy]-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, sa nechá reagovať 46 mg (max. 60 pmol) zlúčeniny, ktorý sa pripraví postupom podľa príkladu 22a a po spracovaní a čistení sa izoluje 32 mg (43 pmol, 72 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,03-0,11 (12H), 0,89 (9H), 0,91 (9H), 0,94-1,96 (6H), 0,98 (3H), 1,12 (3H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,10-2,76 (7H), 2,63 (3H), 3,08 (1H), 3,91 (1H), 4,31 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,29 (1H), 5,79 (1H), 5,89 (1H), 7,30 (1H), 7,42 (1H), 7,62 (1H) ppm.
Príklad 22c (45,75,85,95,13/ľ, 165)-4,8-Dihydroxy-l 6-(2-metyľbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-1-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, opísaným v príklade 1, sa nechá reagovať 32 mg (43 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 22b a po spracovaní a čistení sa izoluje 15 mg (29 pmol, 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,99 (3H), 1,02 (3H), 1,27 (3H), 1,38-1,99 (6H), 1,64 (3H), 2,18 (1H), 2,23-2,76 (6H), 2,62 (3H), 3,34 (1H), 3,49 (2H), 3,75 (1H), 4,32 (1H), 4,96-5,08 (3H), 5,73 (3H), 5,98 (1H), 7,23 (1H), 7,42 (1H), 7,67 (1H) ppm.
Príklad 23 (4S,75,85,95,13Z,165(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 23a (45(45,55,65,10E7Z,135,14Z))-4-(13-[[(l,l-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-(prop-2-ni-l-yl)-14-fluór-15-(2-metyltiazol-4-yl)-3 -oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka( 10,14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioxán (A) a (45(45,55,65,10E/Z, 135,14Z))-4-( 13-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-(prop-2-in-l -yl)-14-fluór-15-(247
SK 2868S8 B6
-metyltiazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka(10,14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán (B)
Analogickým postupom, opísaným v príklade lc sa nechá reagovať 2,89 g (6,57 mmol) (25,6£7Z.95,10Z)-9-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-10-fluór-1 l-(2-metyl-4-tiazolyl)-2,6-dimetylundeka-6,10-dienal, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 19907480.1, s 5,09 g (16,4 mmol) (45)-4-(2-metyl-3-oxo-7-trimetylsilylhept-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxánom, ktorý sa pripraví postupom opísaným v DE 19751200.3 a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 3,26 g (4,35 pmol, 66 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 602 mg (0,80 mmol, 12 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj) A: δ = 0,03-0,13 (15H), 0,82-0,92 (12H), 0,97-2,08 (12H), 1,06 (3H), 1,30 (6H), 1,38 (3H), 1,58+1,65 (3H), 2,33-2,47 (3H), 2,55 (1H), 2,70 (3H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,80-4,28 (2H), 5,13 (1H), 6,03 (1H), 7,32 (1H) ppm.
‘H-NMR (CDCIj) B: δ = 0,05-0,65 (15H), 0,88-0,99 (12H), 1,02-1,73 (8H), 1,18 (6H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,60+1,69 (3H), 1,90-2,08 (2H), 2,33-2,58 (4H), 2,70 (3H), 3,43 (1H), 3,60 (1H), 3,79-4,26 (4H), 5,18 (1H), 6,95 (1H), 7,33 (1H) ppm.
Príklad 23b (3S,67?,75,85,12£7Z,155,16Z)-15-[[(l,l-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)-16-fluór-1,3,7-trihydroxy-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lk, sa nechá reagovať 3,26 g (4,35 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23a a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 2,44 g (3,43 pmol, 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,03-0,15 (15H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-2,08 (8H), 1,14 (3H), 1,26 (3H), 1,58+1,67 (3H), 2,31-2,49 (3H), 2,59-2,76 (2H), 2,72 (3H), 2,89 (1H), 3,06 (1H), 3,42 (1H), 3,47 3,58 (2H), 3,88 (2H), 4,08-4,22 (2H), 5,11+5,18 (1H), 7,33 (1H) ppm.
Príklad 23c (3S,67?,75,85,12E/Z,155,16Z)-16-Fluór-l,3,7,15-Zeírafa5-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-trimetylsilyl)prop-2-in-1 - yl))-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5 -ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 11, sa nechá reagovať 2,77 g (3,90 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23b a po spracovaní a čistení sa izoluje 3,48 g (3,31 pmol, 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,00-0,15 (33H), 0,83-0,97 (39H), 1,00-1,75 (7H), 1,07 (3H), 1,27 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,88-2,03 (2H), 2,31-2,48 (2H), 2,51 (2H), 2,70 (3H), 3,29 (1H), 3,52-3,71 (2H), 3,29 (1H), 3,89 (1H), 4,19 (1H), 5,15 (1H), 6,06 (1H), 7,33 (1H) ppm.
Príklad 23d (3 S,67?,75,85,12E/Z, 15S, 16Z)-16-Fluór-1 -hydroxy-3,7,15-trá-[[(l, 1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lm, sa nechá reagovať 3,48 g (3,31 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23c a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,36 g (2,5 mmol, 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,00-0,18 (27H), 0,83-0,99 (30H), 1,01-1,80 (7H), 1,12 (3H), 1,27 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,86-2,07 (3H), 2,83-2,52 (3H), 2,64 (1H), 2,70 (3H), 3,26 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,10 (1H), 4,20 (1H), 5,16 (1H), 6,06 (1H), 7,32 (1H) ppm.
Príklad 23 e (3S,67?,7S,85,12£/Z,155,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-ŕrz5-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsily l)prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade ln, sa nechá reagovať 2,36 g (2,51 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23d a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,25 g (2,40 mmol, 96 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 23 f (3S,67?,75,85,12Z, 155,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-írú-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (3S,67?,75,85,12E, 155,16Z)-16-fluór-5-oxo-3,7,l 5-tris-[|( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 22q, sa nechá reagovať 2,25 g (2,40 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23e a po spracovaní a čistení sa izoluje 960 mg (1,01 mmol, 42 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 937 mg (0,98 mmol, 41 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDClj) A: δ = -0,02-0,17 (27H), 0,89 (27H), 0,94 (3H), 1,08-1,67 (6H), 1,18 (3H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 1,89 (1H), 2,12 (1H), 2,28-2,53 (5H), 2,61 (1H), 2,69 (3H), 3,31 (1H), 3,71 (1H), 4,20 (1H), 4,38 (1H), 5,18 (1H), 6,40 (1H), 7,36 (1H) ppm.
'H-NMR (CDClj) B: δ = -0,01-0,18 (27H), 0,84-0,97 (30H), 1,00-1,55 (6H), 1,20 (3H), 1,23 (3H), 1,59 (3H), 1,82-2,05 (2H), 2,25-2,60 (4H), 2,65 (1H), 2,70 (3H), 3,33 (1H), 3,76 (1H), 4,16 (1H), 4,38 (1H), 5,13 (1H), 6,12 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Príklad 23g (35,65,75,8S,12Z,155,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7-ňw-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, sa nechá reagovať 960 mg (1,01 mmol) zlúčeniny
A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23f apo spracovaní sa izoluje 898 mg (max. 1,01 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 23h (45,75,85,95,13Z,165(Z))-4,8-áw-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)-silyl]oxy]-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1 -yl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, sa nechá reagovať 896 mg (max. 1,01 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23b a po spracovaní a čistení sa izoluje 480 mg (0,64 mmol, 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
'H-NMR (CDClj): δ = -0,10 (3H), 0,12 (3H), 0,15 (3H), 0,19 (3H), 0,80-1,83 (6H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 1,01 (3H), 1,18 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,08 (1H), 2,22-2,89 (7H), 2,69 (3H), 3,09 (1H), 4,00-4,12 (2H), 5,07-5,21 (2H), 6,13 (1H), 7,36 (1H) ppm.
Príklad 23i (45,75,85,95,13Z, 165(Z))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1 -yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 60 mg (80 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23h a po spracovaní a čistení sa izoluje 28 mg (54 pmol, 67 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
‘H-NMR (CDClj): δ = 1,05 (3H), ľ,11 (3H), 1,18-1,42 (3H), 1,38 (3H), 1,56-1,97 (3H), 1,90 (3H), 2,05 (1H), 2,28 (1H), 2,33-2,66 (6H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 3,30 (1H), 3,38 (1H), 3,79 (1H), 4,21 (1H), 5,12 (1H), 5,46 (1 H), 6,19 (1H), 7,36 (1H) ppm.
Príklad 24 (45,75,85,95,135,165(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 24a (3S,65,75,85,12£,155,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7-hís-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl- 17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, sa nechá reagovať 937 mg (0,98 mmol) zlúčeniny
B, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23f a po spracovaní sa izoluje 914 mg (max. 0,98 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 24b (45,75,85,95,13£,165(Z))-4,8-tó-[[Dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, sa nechá reagovať 914 mg (max. 0,98 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 24a a po spracovaní a čistení sa izoluje 451 mg (603 pmol, 62 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,02-0,12 (12H), 0,79-1,73 (5H), 0,89 (18H), 0,96 (3H), 1,12 (3H), 1,22 (3H), 1,58 (3H), 1,91 (1H), 2,01 (1H), 2,11 (1H), 2,39-2,80 (6H), 2,69 (3H), 3,15 (1H), 3,91 (1H), 4,33 (1H), 5,17 (1H), 5,42 (1H), 6,12 (1H), 7,36 (1H) ppm.
Príklad 24c (45,75,85,95,135,165(2))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 451 mg (603 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 24b a po spracovaní a čistení sa izoluje 170 mg (327 pmol, 54 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,86 (1H), 1,00 (3H), 1,03 (3H), 1,26-2,23 (7H), 1,33 (3H), 1,60 (3H), 2,41-2,62 (6H), 2,69 (3H), 3,59 (1H), 3,79 (1H), 4,02-4,19 (2H), 4,39 (1H), 5,11 (1H), 5,54 (1H), 6,17 (1H), 7,37 (1H) ppm.
Príklad 25 (15,35(2),75,1 OR, 115,125,16R)-7,1 l-Dihydroxy-3-( 1 -fluór-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (lR,35(Z),75,10R,115,125,165)-7,ll-dihydroxy-3-(l-fluór-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Roztok 50 mg (96 umol) zlúčeniny, pripravenej ako je opísané v príklade 23 v 4,5 ml acetonitrilu, sa zmieša pri teplote 0 °C s 554 μΐ 0,1 M vodného roztoku etyléndiamíntetraacetátu sodného, 638 μΐ trifluóracetónu, 260 mg hydrogenuhličitanu sodného, 150 mg oxónu a mieša sa 1,5-hodiny pri teplote 23 °C. Zmes sa zmieša s roztokom tiosíranu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes dichlórmetánu a izopropanolu; ako eluent sa použije zmes, ktorá sa skladá z dichlórmetánu a metanolu. Izoluje sa 29 mg (54 pmol, 56 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 9 mg (2 umol, 18 %) zlúčeniny B uvedenej v názve v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13) A: δ = 1,01 (3H), 1,08 (3H), 1,22-1,81 (7H), 1,28 (3H), 1,39 (3H), 2,01 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (1H), 2,40-2,76 (5H), 2,69 (3H), 2,91 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 5,70 (1H), 6,23 (1H), 7,38 (1H) ppm.
'H-NMR (CDClj) B: δ - 0,97 (3H), 1,08 (3H), 1,19-1,96 (8H), 1,25 (3H), 1,42 (3H), 1,99 (1H), 2,28 (1H), 2,42-2,62 (4H), 2,70 (3H), 2,98 (1H), 3,04 (1H), 3,49 (1H), 3,62 (1H), 4,04 (1H), 4,23 (1H), 5,80 (1H), 6,21 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Príklad 26 (1 S,35(Z),75,10R, 115,12S,165)-7,11 -Dihydroxy-3-(l -fluór-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-1 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A), (1 R,35(Z),75,1 OR, 115,125,16R)-7,11 -dihydroxy-3-( l-fluór-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-1 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión(B) a (15R,35(Z),75,10R, 11S, 125,165R)-7,11 -dihydroxy-3-( 1 -fluór-2-(2-metyl-4-(N-oxido)tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-1 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (C)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 2, sa nechá reagovať 80 mg (154 umol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 24 a po spracovaní a čistení sa izoluje 21 mg (39 pmol, 25 %) zlúčeniny uvedenej v názve A, 31 mg (58 pmol, 38 %) zlúčeniny uvedenej v názve B a tiež 3 mg (6 μηιοΙ, 4 %) zlúčeniny C uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13) A alebo B: δ = 0,96 (3H), 1,08 (3H), 1,18-1,85 (7H), 1,22 (3H), 1,38 (3H), 1,99 (1H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,40 (1H), 2,51-2,72 (3H), 2,68 (3H), 2,99 (1H), 3,13 (1H), 3,53 (1H), 3,75 (1H), 3,82 (1H), 4,30 (1H), 5,66 (1H), 6,21 (1H), 7,37 (1H) ppm.
'H-NMR (CDClj) B alebo A: δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,11-1,81 (7H). 1,28 (3H), 1,41 (3H), 1,99 (1H), 2,06-2,23 (2H), 2,43 (1H), 2,51-2,72 (4H), 2,69 (3H), 2,87 (1H), 3,55 (1H), 3,85 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 5,66 (1Η), 6,24 (1H), 7,39 (III) ppm.
‘H-NMR (CDCh) C: δ = 0,95+0,99 (3H), 1,08+1,10 (3H), 1,13-2,77 (14H), 1,22+1,26 (3H), 1,45+1,51 (3H), 2,59 (3H), 2,95 (1H), 3,52-3,86 (2H), 4,13+5,41 (1H), 4,43-4,70 (2H), 5,63+5,72 (1H), 6,56+6,59 (1H), 7,41+7,46 (1H) ppm.
Príklad 27 (45,7R,85,95,13 Z, 165(Z))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1 -yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-l 3-én-2,6-dión
Príklad 27 a
4-(2-Metyloxazolyl)karbaldehyd
Roztok 36,6 g (236 mmol) etylesteru 4-(2-metyloxazolyl)karboxylovej kyseliny v 795 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí v atmosfére suchého argónu na teplotu -78 °C, zmieša sa s 378 ml 1,0 molámeho roztoku diizobutylaluminiumhydridu v «-hexáne a zmes sa mieša ďalej počas 1 hodiny. Zmes sa zmieša s 96 ml izopropanolu, 160 ml vody a zahreje sa na 23 °C a mieša sa pokiaľ sa tvorí jemná zrazenina. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa izoluje 24,7 g (222 mmol, 94 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 2,53 (3H), 8,17 (1H), 9,90 (1H) ppm.
Príklad 27b
Etylester (2Z)-3-(2-metyloxazol-4-yl)-2-fluór-2-propénovej kyseliny (A) a etylester (2E)-3-(2-metyloxazol-4-yl)-2-fluór-2-propénovej kyseliny (B)
Roztok 106 g trietylesteru 2-fluór-2-fosfónooctovej kyseliny v 224 ml dimetyléteretylénglykolu sa pridá po kvapkách pod atmosférou suchého argónu pri teplote 0 °C k 19,1 g 55 % disperzie hydridu sodného v 224 ml bezvodého dimetyléteretylénglykolu a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Potom sa zmieša s roztokom 26,4 g (238 mmol) zlúčeniny, pripraveným podľa príkladu 27a v 224 ml dimetyléteretylénglykolu a zahrieva sa 1 hodinu na teplotu 23 °C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z «-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 24,8 g (125 mmol, 52 %) zlúčeniny A uvedenej v názve ako kryštalická pevná látka a 12,5 g (63 mmol, 26 %) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDClj) A: δ = 1,37 (3H), 2,49 (3H), 4,32 (2H), 6,91 (1H), 7,94 (1H) ppm. ’H-NMR (CDClj) B: δ = 1,39 (3H), 2,47 (3H), 4,36 (2H), 6,75 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Príklad 27c
Etylester (2Z)-3-(2-metyloxazol-4-yl)-2-fluór-2-propénovej kyseliny
Roztok 24,4 g (123 mmol) zlúčeniny B, pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 27b v 130 ml bezvodého toluénu, sa zmieša s 5,3 ml tiofenolu a zmes sa mieša 2 dni pod atmosférou suchého argónu pri teplote 23 °C. Zmes sa potom naleje do 5 % roztoku hydroxidu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z «-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 19,5 g (98 mmol, 80 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky.
Príklad 27d (2Z)-3-(2-Metyloxazol-4-yl)-2-íluór-2-propenal
Roztok 26,2 g (131 mmol) zlúčeniny A, získanej postupom opísaným v príklade 27b alebo 3c v 380 ml bezvodého toluénu, sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na teplotu -78 °C, zmieša sa so 180 ml 1,2 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a mieša sa 8 hodín. Zmes sa zmieša s vodou, extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa izoluje 20,1 g (128 mmol, 98 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
’H-NMR (CDClj): δ = 2,51 (3H), 6,69 (1H), 8,07 (1H), 9,32 (1H) ppm.
Príklad 27e (3S,4Z)-5-(2-Metyloxazol-4-yl)-l-[(45,55)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluór-4-penten-l-ón (A) a (35,4Z)-5-(2-metyloxazol-4-yl)-l-[(45,55)-4-metyl-5-fenyloxazolidm-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluór-4-penten-l-ón (B)
136 ml 2,4 molámeho roztoku «-butyllítia v n-hexáne sa pridá po kvapkách pri teplote -30 °C pod atmosférou suchého argónu k roztoku 45,8 ml diizopropylamínu v 2 1 bezvodého tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 20 minút, ochladí sa na -70 °C a mieša sa 4 hodiny s roztokom 64,2 g (45,55)-3-acetyl-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ónu v 1 1 tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa pridá po kvapkách v priebehu 2 hodín roztok 15,1 g (97,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 27d v 650 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote -70 °C. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa oddelí opakovanou chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z «-hexánu, etylacetátu a etanolu. Izoluje sa 19,9 g (53 mmol, 54 %) zlúčeniny A uvedenej v názve vo forme pevnej kryštalickej látky a 8,2 g (22 mmol, 22 %) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
’H-NMR (CDC13) A: δ = 0,92 (3H), 2,47 (3H), 3,33 (1H), 3,50 (1H), 3,70 (1H), 4,73-4,88 (2H), 5,71 (1H), 5,97 (1H), 7,26-7,48 (5H), 7,75 (1H) ppm.
’H-NMR (CDC13) B: δ - 0,93 (3H), 2,48 (3H), 3,40 (1H), 4,73-4,90 (2H), 5,70 (1H), 5,98 (1H), 7,24-7,49 (5H), 7,76(1 H) ppm.
SK 286858 Β6
Príklad 27f (35,4Z)-5-(2-Metyloxazol-4-yl)-l-[(45,5R)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4-fluór-4-penten-1 -ón (A)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 11, sa nechá reagovať 16,2 g (43,5 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27e a po spracovaní a čistení sa izoluje 15,9 g (32,5 mmol, 75 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDClj): δ = 0,11 (6H), 0,88 (9H), 0,90 (3H), 2,46 (3H), 3.24 (1H), 3,52 (1H), 4,77 (1H), 4,89 (1H), 5,66 (1H), 5,83 (1H), 7,23-7,48 (5H), 7,74 (1H) ppm.
Príklad 27g
Etylester (35,4Z)-5-(2-metyloxazol-4-yl)-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4-fluór-4-penténovej kyseliny
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 22e, sa nechá reagovať 15,6 g (32,6 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27f a po spracovaní a čistení sa izoluje 11,4 g (32 mmol, 98 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC13): δ = 0,08 (6H), 0,88 (9H), 1,26 (3H), 2,43 (3H), 2,67 (2H), 4,13 (2H), 4,71 (1H), 5,80 (1H), 7,72 (1H) ppm.
Príklad 27h (3S,4Z)-5-(2-Mctyloxazol-4-yl)-3-[[dimctyl(l.l-dimctylctyl)silyl]oxy]-4-fluór-4-penten-l-ol
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 22f, sa nechá reagovať 11,4 g (31,9 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27g a po spracovaní a čistení sa izoluje 9,16 g (29 mmol, 91 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC13): δ = 0,07 (6H), 0,10 (9H), 0,90 (9H), 1,94 (2H), 2,08 (1H), 2,43 (3H), 3,73 (1H), 3,80 (1H), 4,49 (1H), 5,80 (1H), 7,71 (1H) ppm.
Príklad 27i (35,4Z)-5-(2-Metyloxazol-4-yl)-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-l-jód-4-fluór-4-penten-l-ol
Analogickým postupomm ako je opísané v príklade 22g, sa nechá reagovať 7,16 g (22,7 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27h a po spracovaní a čistení sa izoluje 8,06 g (18,9 mmol, 83 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,91 (9H), 2,20 (2H), 2,46 (3H), 3,23 (2H), 4,33 (1H), 5,80 (1H), 7,73 (1H) ppm.
Príklad 27j (35,42)-5-(2-Metyloxazol-4-yl)-3-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-4-fluór-4-pentén-l-trifenylfosfóniumjodid
Analogickým postupomm ako je opísané v príklade 22h, sa nechá reagovať 8,06 g (18,9 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27i a po spracovaní a čistení sa izoluje 10,7 g (15,6 mmol, 82 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDCI3): δ = 0,10 (3H), 0,18 (3H), 0,87 (9H), 1,97 (1H), 2,10 (1H), 2,42 (3H), 3,48 (1H), 3,97 (1H), 4,86 (1H), 5,93 (1H), 7,63-7,88 (16H) ppm.
Príklad 27k (25,65/Z,95,10Z)-9-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxyj-10-fluór-11 -(2-metyloxazol-4-yl)-1 -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-dimetylundeka-6,10-dién
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 22i, sa nechá reagovať 3,20 g (14,0 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27j a po spracovaní a čistení sa izoluje 3,53 g (6,9 mmol, 49 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC13): δ = 0,08 (6H), 0,84-0,97 (12H), 1,09 (111), 1,22-2,04 (12H), 1,59 H,68 (3H), 2,30-2,49 (2H), 2,44 (3H), 3,06-3,27 (1H), 3,42-3,62 (2H), 3,86 (1H), 4,19 (1H), 4,55 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (lH)ppm.
Príklad 271 (25,6£7Z,95,10Z)-9-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyljsilyljoxy]-10-fluór-11 -(2-metyloxazol-4-yl)-1 -hydroxy-2,6-dimetylundeka-6,10-dién
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lk, sa nechá reagovať 3,48 g (6,83 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27k a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,28 g (5,36 mmol, 78 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR (CDC13): δ = 0,08 (6H), 0,83-0,94 (12H), 1,03 (1H), 1,21-1,70 (5H), 1,58+1,68 (3H), 1,91-2,05 (2H), 2,27-2,50 (2H), 2,44 (3H), 3,37-3,52 (2H), 4,19 (1H), 5,12 (1H), 5,72 (1H), 7,72 (1H) ppm.
Príklad 27m (25,6£/Z,95,10Z)-9-[[Dimetyl( 1,1 -dimetyletyl)silyl]oxy]-10-fluór-1 l-(2-metyloxazol-4-yl)-2,6-dimetylundeka-6,10-dienal
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade ln, sa nechá reagovať 2,28 g (5,36 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 271 a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,27 g (5,36 mmol, 100 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,06 (6H), 0,90 (9H), 1,03+1,08 (3H), 1,21-1,46 (4H), 1,57+1,66 (3H), 2,00 (2H), 2,21-2,42 (3H), 2,45 (3H), 4,19 (1H), 5,14 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,59 (1H) ppm.
Príklad 27n (45,(45,55,65,10£/Z,135,14Z)-4-(13-[[(l,l-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-(prop-2-in-l-yl)-14-fluór-15-(2-metyloxazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka-10,I4-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioxán (A) a (45,(45,55,65,10E/Z,135,14Z)-4-(13-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-(prop-2-in-l-yl)-14-fluór-15-(2-metyloxazol-4-yl)-3 -oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[ 1,3 jdioxán (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lc, sa nechá reagovať 1,87 g (4,41 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27m so (45)-4-(2-metyl-3-oxo-7-trimetylsilyl-hept-6-in-3-yl)-2,2-dimetyl[l,3]dioxánu, ktorý sa pripraví podľa postupu opísanom v DE 19751200.3 a po spracovaní a čistení sa okrem východiskového materiálu izoluje 1,37 g (1,87 mmol, 42 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 190 mg (0,26 mmol, 6 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (CDCIj) A: δ = 0,02-0,16 (15H), 0,81-0,93 (12H), 0,97-1,78 (13H), 1,06 (3H), 1,39 (3H), 1,58+1,67 (3H), 1,91-2,08 (2H), 2,30-2,48 (3H), 2,44 (3H), 2,55 (1H), 3,03 (1H), 3,45 (1H), 3,52 (1H), 3,88 (1H), 3,99 (1H), 4,08-4,23 (2H), 5,12 (1H), 5,72 (1H), 7,72 (1H) ppm.
'H-NMR (CDC13) B: δ = 0,01-0,12 (15H), 0,82-1,73 (18H), 0,89 (9H), 1,17 (3H), 1,40 (3H), 1,58+1,67 (3H), 1,88-2,05 (2H), 2,28-2,57 (3H), 2,42 (3H), 3,41 (1H), 3,59 (1H), 3,79-4,05 (3H), 4,18 (1H), 5,11 (1H), 5,72 (1H), 7,70 (1H) ppm.
Príklad 27o (35,65,75,85,12E/Z, 155,16Z)-15-[[( 1,1 -Dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-1 -yl)-16-fluór-l,3,7-trihydroxy-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lk, sa nechá reagovať 2,16 g (2,94 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27n a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,47 g (2,12 mmol, 72 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj); δ = 0,03 (6H), 0,15 (9H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-1,80 (7H), 1,15 (3H), 1,27 (3H), 1,57+1,66 (3H), 1,90-1,08 (2H), 2,30-2,45 (3H), 2,49+2,51 (3H), 2,58-2,72 (2H), 2,90+3,03 (1H), 3,37-3,72 (3H), 3,88 (2H), 4,07-4,22 (2H), 5,11 (1H), 5,63+5,70 (1H), 7,71 (1H) ppm.
Príklad 27p (35,65,75,8S,12E/Z,155,16Z)-16-Fluór-l,3,7,15-ŕeŕrakís-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 11, sa nechá reagovať 1,47 g (2,12 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27o a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,13 g (2,05 mmol, 97 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,00-0,15 (33H), 0,83-0,98 (39H), 1,00-1,72 (7H), 1,07 (3H), 1,26 (3H), 1,59+1,67 (3H), 1,94 (2H), 2,27-2,43 (2H), 2,43 (3H), 2,51 (2H), 3,28 (1H), 3,52-3,71 (2H), 3,78 (1H), 3,88 (1H), 4,18 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H) ppm.
Príklad 27q (35,65,75,85,12E7Z, 155,16Z)-16-Fluór-1 -hydroxy-3,7,15-írís-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5 -ón
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade Im, sa nechá reagovať 2,13 g (2,05 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27p a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,47 g (1,60 mmol, 78 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,00-0,15 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,02-1,77 (7H), 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,89-2,07 (3H), 2,30-2,52 (3H), 2,45 (3H), 2,68 (1H), 3,27 (1H), 3,60-3,71 (2H), 3,79 (1H), 4,05-4,23 (2H), 5,13 (1H), 5,73 (1H), 7,70 (1H) ppm.
Príklad 27 r (3S,6R, 7S, 8S,12E/Z, 155,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-íra-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-( trimetylsilyl)-prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade ln, sa nechá reagovať 1,47 g (1,60 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27q a po spracovaní sa izoluje 1,62 g (max. 1,60 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13) čistenej vzorky: δ = -0,01-0,11 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,00-1,56 (5H), 1,11 (3H), 1,28 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,88-2,02 (2H), 2,29-2,50 (4H), 2,43 (3H), 2,58-2,71 (2H), 3,26 (1H), 3,78 (1H), 4,18 (1H), 4,50 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,77 (1H) ppm.
Príklad 27s (3S, 6R. 75,85,12Z,155.16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-írá-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (35,6Ä,75,85,12£,155,16Z)-16-fluór-5-oxo-3,7,15-ŕm-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 22q, sa nechá reagovať 1,60 g (max. 1,60 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27r a po spracovaní a čistení sa izoluje 601 mg (642 pmol, 40 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 500 mg (534 pmol, 33 %) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj) A: δ = -0,04-0,19 (27H), 0,89 (27H), 0,96 (3H), 1,05-2,53 (13H), 1,19 (3H), 1,26 (3H),
1,69 (3H), 2,46 (3H), 2,63 (1H), 3,32 (1H), 3,71 (1H), 4,61 (1H), 4,39 (1H), 5,18 (1H), 6,08 (1H), 7,73 (1H) ppm.
'H-NMR (CDC13) B: δ = -0,02-0,18 (27H), 0,90 (30H), 0,99-2,67 (14H), 1,21 (6H), 1,58 (3H), 2,46 (3H), 3,32 (1H), 3,74 (1H), 4,13 (1H), 4,36 (1H), 5,10 (1H), 5,79 (1H), 7,72 (1H) ppm.
Príklad 27t (35,67?,75,85,12Z, 155,16Z)-16-Fluór-5 -oxo-3,7-Zrá-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, sa nechá reagovať 601 mg (642 umol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27s a po spracovaní sa izoluje 657 mg (max. 642 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 27u (45,7 R,85,95,13Z, 165(Z))-4,8-óís-[[Dimetyl( 1 , 1-dimety lety l)silyl]oxy]-16-( l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl))-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, sa nechá reagovať 657 mg (max. 642 umol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27u a po spracovaní a čistení sa izoluje 91 mg (124 pmol, 19 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 27v (45,77?,8S,95,13Z, 165(Z))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-l 3-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako j e opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 91 mg (124 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27u a po spracovaní a čistení sa izoluje 45 mg (89 pmol, 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDClj): δ = 1,05 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,42 (4H), 1,37 (3H), 1,58-1,94 (2H), 1,69 (3H), 2,04 (1H), 2,20-2,84 (8H), 2,45 (3H), 3,20 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,20 (1H), 5,11 (1H), 5,43 (1H), 5,90 (1H), 7,73 (1H) ppm.
Príklad 28 (45,77?, 8S,95,13E, 165(Z))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1 -yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 28a (35,67?,75,85,12/ľ, 155,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7-tó-[[( 1, l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-l 5-hydroxy-6-(prop-2-in-1 -yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dicnová kyselina
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade le, sa nechá reagovať 500 mg (534 pmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27f a po spracovaní sa izoluje 517 mg (max. 534 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme surového produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 28b (45,75,85,95,13 E,165(Z))-4,8-to-[[Dimetyl( 1,1 -dimetylety 1) silyl] oxy] -16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1 -yl))-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lq, sa nechá reagovať 517 mg (534 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 28a a po spracovaní a čistení sa izoluje 128 mg (175 pmol, 33 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 28c (45,75,85,95,135,165(Z))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1 -yl)-1 -oxa-5,5,9,13 -tetrametylcyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 1, sa nechá reagovať 128 mg (175 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 28b a po spracovaní a čistení sa izoluje 54 mg (107 pmol, 61 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,89 (1H), 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,20-1,23 (7H), 1,33 (3H), 1,59 (3H), 2,40-2,61 (6H), 2,42 (3H), 3,57 (1H), 3,77 (1H), 3,82 (1H), 3,87 (1H), 4,33 (1H), 5,08 (1H), 5,53 (1H), 5,87 (1H), 7,72 (lH)ppm.
Príklad 29 (45,75,85,95,13Z, 165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 21, sa získa z 5-chlór-2-metylbenzotiazolu 41,4 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCIj): δ = 1,04 (3H), 1,07 (3H), 1,24 (3H), 1,72 (3H), 1,3-1,8 (3H), 1,89 (1H), 2,26-2,63 (7H), 2,84 (3H), 2,90 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H), 4,12 (1H), 5,05 (1H), 5,07 (1H), 5,19 (1H), 5,76 (1H), 5,88 (1H), 7,34 (1H), 7,80 (1H), 7,95 (1H) ppm.
Príklad 30 (45,75,85,95,135,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 22, sa získa z 5-chlór-2-metylbenzotiazolu 108,2 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,05 (3H), 1,24 (3H), 1,66 (3H), 1,5-1,97 (3H), 1,75-1,99 (2H), 2,09-2,58 (7H), 2,79 (1H), 2,83 (3H), 3,56 (1H), 3,80 (1H), 3,86 (1H), 4,08 (1H), 4,49 (1H), 4,93 (1H), 5,00 (1H), 5,01 (1H), 5,73 (1H), 6,03 (1H), 7,28 (1H), 7,77 (1H), 8,00 (1H) ppm.
Príklad 31 (15.35.75.105.115.125.165) -7,11 -Dihydroxy-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-1 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (15.35.75.105.115.125.165) -7,ll-dihydroxy-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 10, sa získa 13,6 mg zlúčeniny A uvedenej v názve a 4,5 mg zlúčeniny B uvedenej v názve z 25,0 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa pripraví v príklade 29. 'H-NMR (CDClj) zlúčeniny A uvedenej v názve: δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,23 (3H), 1,32 (3H), 1,2-1,8 (7H), 2,18 (2H), 2,27 (1H), 2,43-2,69 (4H), 2,84 (3H), 2,93 (1H), 3,60 (1H), 3,69 (1H), 4,21 (1H), 4,44 (1H),
5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,72 (1H), 6,19 (1H), 7,36 (1H), 7,82 (1H), 7,94 (1H) ppm.
'H-NMR (CDCI3) zlúčeniny B uvedenej v názve: δ = 0,98 (3H), 1,00 (3H), 1,31 (3H), 1,34 (3H), 1,1-1,75 (6H), 1,83 (1H), 2,0-2,65 (6H), 2,84 (3H), 3,03 (1H), 3,06 (1H), 3,28-3,43 (2H), 4,03 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,75 (1H), 6,27 (1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,97 (1H) ppm.
Príklad 32 (15,35(Z),75,105,l 15,125,165)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (15,35(Z),75,105,115,125,165)-7,l l-dihydroxy-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 10, sa získa 17,7 mg zlúčeniny A uvedenej v názve a 14,6 mg zlúčeniny B uvedenej v názve zo 60,0 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa pripraví v príklade 30, čistením dosky zmesou, ktorá sa skladá z metylénchloridu a etylacetátu v pomere 6 : 4.
'H-NMR (CDCI3) zlúčeniny A uvedenej v názve: δ = 0,96 (3H), 1,01 (3H), 1,31 (3H), 1,38 (3H), 1,2-1,9 (7H), 2,01-2,15 (1H), 2,21-2,35 (3H), 2,46-2,65 (3H), 2,83 (3H), 2,93 (1H), 3,47 (1H), 3,83 (1H), 4,20-4,34 (2H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,79 (1H), 6,13 (1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,96 (1H) ppm.
’H-NMR (CDC13) zlúčeniny B uvedenej v názve: δ = 1,01 (3H), 1,04 (3H), 1,14 (311), 1,33 (3H), 1,1-1,75 (6H), 2,05-2,37 (4H), 2,42-2,65 (3H), 2,84 (3H), 2,88 (1H), 3,03 (1H), 3,42 (1H), 3,49 (1H), 3,79 (1H), 4,26 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,74 (1H), 6,12 (1H), 7,32 (1H), 7,80 (1H), 7,94 (1H) ppm.
Príklad 33 (\S,3S(Z),7S, 106,115,12S, 165)-7,11 -Dihydroxy-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l 0-(prop-2-en-1 -y 1) - 8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (16,35(Z),75,106,115,125,166)-7,11 -dihydroxy-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-10-(prop-2-en-1 -y 1)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade 10, sa nechá reagovať 20 mg (39 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 21 a po spracovaní a čistení sa izoluje 11,2 mg (21 Limol, 54 %) zlúčeniny A uvedenej v názve a 2,9 mg (5,5 pmol, 14 %) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (CDCI3) zlúčeniny A uvedenej v názve: δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,19-1,78 (7H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,15 (2H), 2,28 (1H), 2,33-2,60 (4H), 2,64 (3H), 2,92 (1H), 3,58 (1H), 3,69 (1H), 4,18 (1H), 4,29 (1H), 5,01 (1H), 5,08 (1H), 5,72 (1H), 6,14 (1H), 7,31 (1H), 7,47 (1H), 7,64 (1H) ppm.
Príklad 34
In vitro aktivita epotilonových derivátov na ľudské nádorové bunkové línie
a) Hodnoty IC50 pre inhibíciu rastu ľudských MCF-7-prsníkových a NCĽADR-rakovinových bunkových línií, ktoré sú odolné proti mnohým liečivám pre epotilonové deriváty s 13Z-nenasýteným v skúške kryštálovej violeti v porovnaní s Taxolom.
Tabuľka 1
Zlúčenina MCF-7 NCĽADR Selektivita’
Taxol 3,5 > 100 >28,6
Príklad 1 30 75 2,5
Príklad 2 25 70 2,8
Príklad 9 17 41 2,4
Príklad 13 34 n.d.
Príklad 15 25 n.d.
Príklad 21 32 n.d.
Príklad 23 11 62 5,6
Príklad 27 25 41 1,6
Selektivita = IC50- (NCĽADR: IC50 - (MCF-7); n.d. ešte nestanovené
Zlúčeniny podľa vynálezu majú podstatne vyššiu účinnosť v porovnaní s Taxolom. Všetky zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa testovali, majú účinok na NC1/ADR bunkové línie odolné proti mnohým liečivám, kde je Taxol neúčinný.
b) Hodnoty IC50 [nM] pre inhibíciu rastu ľudských MCF-7-prsníkových a proti mnohým liečivám odolným NCĽADR rakovinovým bunkovým líniám pre epotilonový derivát s 13,14-a-epoxidom, ktorý sa pripravil z 13-Z-konfigurovanej dvojitej väzby v skúške kryštálovej violeti v porovnaní s Taxolom.
Tabuľka 2
Zlúčenina MCF-7 NCĽADR Selektivita’
Taxol 3,5 > 100 >29
Príklad 4A 1,3 9,1 7,0
Príklad 5A 3,1 3,8 1,2
Príklad 10A 1,2 3,6 3,0
Príklad 25 2,3 11 4,8
Selektivita = IC50 - (NCĽADR : IC50 - (MCF-7)
Na rozdiel od taxolu všetky zlúčeniny podľa vynálezu majú účinnosť na bunkové línie NCĽADR, odolné proti mnohým liečivám.
c) Hodnoty IC5o[nM] pre inhibíciu rastu ľudských MCF-7-prsníkových a proti mnohým liečivám odolným NCĽADR rakovinovým bunkovým líniám pre epotilonový derivát s 13,14-epoxidom, ktorý sa pripravil z 13-E-konfigurovanej dvojitej väzby v skúške kryštálovej violeti v porovnaní s Taxolom.
SK 286858 Β6
Tabuľka 3
Zlúčenina MCF-7 NC1/ADR Selektivita’
Taxol 3,5 > 100 >29
Príklad 6A alebo 6B 4,3 68 15,8
Príklad 12A alebo B 40 61 1,5
Príklad 12B alebo A 4,8 53 11,0
Príklad 26A alebo B 18 60 3,3
Selektivita = IC50 - (NC1/ADR : IC50 - (MCF-7)
Na rozdiel od taxolu všetky zlúčeniny majú aktivitu na bunkové línie NC1/ADR odolné proti mnohým liečivám.
Predchádzajúce príklady sa môžu opakovať s podobným výsledkom substitúciou všeobecne alebo špecificky opísaných reakčných zložiek a/alebo pracovných podmienok podľa vynálezu, ktoré sa použili v predchádzajúcich príkladoch.
Na základe uvedeného opisu môže odborník ľahko zistiť základné charakteristiky predloženého vynálezu a bez toho, aby sa odchýlil od myšlienky a rozsahu vynálezu, môže uskutočniť zmeny a modifikácie vynálezu a prispôsobiť ich rôznemu použitiu a podmienkam.

Claims (34)

1. Epotilonová zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde
Rla, Rlb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo spoločne skupinu -(CH2)m- s m = 1, 2, 3, 4 alebo 5, alebo skupinu -(CH2)-O-(CH2)-,
R2a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, -(CH2)ra-C=C-(CH2)pa-R26a, -(CH2)ra-CH=CH-(CH2)pa-R26a, |AG —(CH.)(CH^^-R26® T'
CH,),,
R263 alebo
R2b znamená skupinu
-(CH2)rb-CsC-(CH2)ob-R26b, -(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb -R26b, n(HaC —«w alebo n znamená 0 až 5, ra, rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 4, pa, pb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 3,
R3a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované,
R’8 znamená OH alebo OPG14, kde PG14 je ochranná skupina,
R14 znamená vodík, OR14a alebo halogén, kde Rl4a je vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl alebo SO2-aralkyl,
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované halogénom, OR25, CN,
R25 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG5,
R26a, R26b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, acylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo ak pa alebo pb > 0, ďalej skupinu OR27,
R27 znamená vodík, ochrannú skupinu PG6,
R5 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované alebo skupinu (CH2)S-T, pričom s znamená 1, 2, 3 alebo 4,
T znamená OR22 alebo halogén,
R22 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG4,
R6, R7 každý znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu, alebo atóm kyslíka,
G znamená skupinu X=CR8-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu,
R8 znamená vodík, halogén, CN, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky môžu byť substituované,
X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR23, C2-C10-alkylén-a,(o-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, H/OR9 alebo skupinu CR10R”, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PGX,
R10, R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo R10 a R11 tvoria spolu s metylénovým atómom uhlíka 5- až 7-členný karbocyklický kruh,
D-E znamená skupinu -CH2-CH2-, -O-CH2-,
A-Y znamená skupinu O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR29-C(=O), NR29-SO2,
R29 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
Z znamená atóm kyslíka alebo H/OR12, pričom
R12 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG2,
Hal znamená atóm halogénu, pričom alkylové skupiny sú prípadne perfluorované alebo prípadne substituované 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupinami, alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované 1 až 3 atómami uhlíka; a arylové a arylkylové skupiny sú prípadne substituované na jednom alebo na viacerých miestach atómom halogénu, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO2H, CO2-alkylovou skupinou, skupinou -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R2“ znamená atóm vodíka.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Rla a Rlb v každom prípade znamenajú metylovú skupinu alebo spolu tvoria dimetylénovú alebo trimetylénovú skupinu.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde G znamená skupinu X=CR8-, kde R8 znamená atóm halogénu alebo nitrilovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R8 znamená atóm fluóru.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:
(45,77?,85,95,13ΕΪΖ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125>167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-1 -én-2,6-dión, (15/7?, 35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,l l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-ιη-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)58
-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyndyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-10-yl)-3-(1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-p yridyl)eteny 1)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in- l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,16R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l -yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,1 í>R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3 -(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,1659
-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(£),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-pyridyl)-etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,3S(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 16S(£j)-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,3S(5),75,105(55), 11R, 12S, 165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyk!ohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in- 1-y 1)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,11 R, 125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in- l-yl)-3-(l -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95, Ϊ3Ε/Ζ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7 -(but-3 -en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3 -en-1 -y l)-3-(1 -metyl-2 -(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)-cyklohexadec-13-cn-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-cn-1-yl)-3-(1-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)- l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -metyl-2-(260
-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxv-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-I-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxa-cyklopropyl-1 -etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13EÍZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1-mety l-2-(2-mety ltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4.8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyľ)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7.11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3 - (1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazoI-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,12S, 165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-( l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)eteny 1)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135'Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9.13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,12S, 165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),8S,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 11R, 12S, 165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,-12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[l 4.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(5S), 115,125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyl61 tiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 115,125,16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95, 13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-mctyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165(77))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-l)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105, 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-l 0-(but-3-in-1 -yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yl)-cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?, 8S, 95,13E/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35(27),75,102?, 112?, 125,16R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,72?,85,95,1327/Z,165(27))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/2?,35(5),75,102?,112?,125,162?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,72?,85,95,135/Z,165(27))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,72?,85,95,135/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en- l-yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/S)-7,11 -dihydroxy- 10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán- 5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7/? (55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-l 0-(2-oxacyklopropyl-l -etyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -y l)-3 -(1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(27))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-m-l -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-462
-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13£/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R.3S(E),1S, 105, 1 ÍR, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yI)etenyl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,3S(£),75,107?, 117?, 125,16PJS)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(71))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(71),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13£/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,-12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?, 35(7ϊ),75,105(55), 117?, 125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1 _0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E/Z, 165(£))-4,8-dihydroxy-16-(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,-12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(7i),75,105(55), 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,-I2,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17 -dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(£))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?, 35(5),75,107?, 117?, 125,16/?/5)-7,l l-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)ctcnyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)- l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,1 OR, 11 R, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-l -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55).85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 1 ÍR, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)e63 tenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,I7-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75(55),85,95,135/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,16S(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (1S/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y l)-3-(1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75(55),85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75(55),85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5-trimetylén-9,13 -dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (lS/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3 -(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,11 R, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3 -en-1 - y 1)-3 -(1 -metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,8S,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yljcyklohexadec -13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metyl-but-2-en-1 -y 1)-3-(1 -metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol64
SK 286858 Β6
-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7 R, 85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(£),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7 R,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy- 16-(2-metylbenzotiazol-5-ylj-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13£7Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,1677/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en- l-yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-y 1) cyklohexadec -13-én-2,6-dión, (15/77,35(5),75,107?, 117?, 125,1677/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,1677/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,12S,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3 -(1 -metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metyl-but-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolm-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l -yl)cyklohexa-dec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-l -yl)-3-(1 -metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metylbenzoxazol- 5 -yl) - 8,8,12,16-tetrametyl-4 -aza-17 -oxabicyklo [14.1.0]heptadekán- 5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 11 R, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -y l)-3 -(1 -metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5 -yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?, 35(5), 7 S, 107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,3S(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),7S, 107?, 117?, 125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3 -(1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol65
-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,1357Z, 165(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-(l -metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,135’/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2 -en-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,16R/S)-7,11 -dihydroxy- 10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(1 -metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-ylj-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,16R!S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(chinolin-2-ylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,9S, 13E/Z, 16S(£))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-ylj-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(1 -metyl-2-(chinolin-2-ylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-ylj-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-(1 -metyl-2-(chinolin-2-ylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165(7ľ))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-(1 -metyl-2-(chinolin-2-ylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 16S(£))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,3S(5),75,107?, 117?, 125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l -y 1)-3-( 1 -metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyI)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?, 125,167?/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,3S(/ľ),75,10/?,117?,125,167?/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,13E/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?,117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,77?,85,95,1357Ζ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/7?,35(5),75,107?, 117?,125,167?/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)66
-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7E.8S.95.135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-c hlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,12S,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3 -(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l -etyl)cyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 11 R, 12S, 165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3 -(1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,12S, 165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-( 1 -ch!ór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklof 14.1.0]heptadekän-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y l)-3 -(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)67
-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R(RS), 85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fhiór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13 E/Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),7S,105,l 15,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yl)-cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyI-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,3S(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -y 1)-3 -(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,12S,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -ctyljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l -etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),8S,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,80,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(1 -metyl-2-(2-metyltiazol-468
-yljetenylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13£7Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,1 OR, 1 ÍR, 125,1 (>RIS)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramety 1-7-(prop-2-in-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,10R,llR,125,16R/5)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E!Z, 165(E))-4,8-dihydroxy-16-(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenylj-1 -aza-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(prop-2-in-l -yljcyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,10R,llR,125,16R/5j-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/Ä,35(£),75,1 OR, 1 ÍR, 125,16R/5J-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en- l-yl)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,1 OR, 1 ÍR, 125,16R/5J-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,1 OR, 1 ÍR, 125,16R/5J-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y lj-3-(1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,1 OR, 1 ÍR, 125,16R/S)-1,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yljetenylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R(R5j,85,95,13E7Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,10R(RS), 1 ÍR, 125,16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R(R5),85,95,13E7Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(E),7S, 10R(R5), 11 R, 125,16R/5J-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yljetenylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R(R5),85,95,13E/Z,165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,10R(R5), 11 R, 125,16R/5J-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R(R5),85,95,13E7Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,10R(RS), 11 R, 125,16R/5J-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,8S,95,13E/Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,10R,llR,12S,16R/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E/Z, 165(£))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenylj-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -in-1 -yljcyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,10R,llR,125,16R/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza- 17-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E7Z,165(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,1 OR, 1 ÍR, 125,16R/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-( 1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenylj-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,95,13E/Z, 165(£))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenylj-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),75,10R,llR,125,16R/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)e69 tenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3 -en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 76,8S,95,136/Z,16S(6))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2 -metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),7S,106,116,125,166/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec- 13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,76,85,95,136/Z, 16S(6))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-1 -yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -y l)-3-(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión.
(4S,76(65),8S,95,136/Z,165(6))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/6,35(6),7S,106(65), 116,125,166/5)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,76(65),85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l -etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,1 OR(RS), 116,125,166/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,76(65),85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106(6S), 116,125,166/5)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)-3-( 1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 1R(RS), 85,9S, V3E/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/6,35(6),75,106(65), 116,125,166/5)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -etyl)-3-(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yI)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (40,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión,
45,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-( l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -y 1)-3-(1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,76,85,95,V3E/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,76,85,95,136/Z, 165(6))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/6,35(6),75,106,116,125,166/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-470
-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13ΕΪΖ, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)- l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95, \3EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3 -in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-(l -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-( l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-( l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(E))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 1-dihydroxy-l 0-(prop-2-in-l -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13 -dimetyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-471
-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyk1o[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-( 1-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,85,9S,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fhiór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-en-1 -yl)-3-( l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13 -dimetyl-7 -(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55), 115,125,165/5)-7,11-dihydroxy- 10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75(55),85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(55),115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),7S, 105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l -y 1)-3-(1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7, ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E/Z, 16S(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en- l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,12S, 165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(1 -fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -y 1)-3-( 1 -metyl-2-(2-metyloxazol-4-yI)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -y l)-3-(1 -íluór-2-(2-metyloxazol72
-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,9S,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -yl)-3-(l -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1 -y l)-3-(1 -metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en- l-yl)-3-( 1 -fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13 -tetrametyl-7-(3 -metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,16>R/S)-~Í, 11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3 -metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-( 1-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-l 3-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,1 l-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13EIZ, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l -yl)-3-( 1 -chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metyľbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13>E/Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,13E!Z, 165(5))-4,8-dihydroxy-16-( l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-1 -aza-5,5,9,13-te tr ametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,11R, 12S, 165/5)-7,11 -dihydroxy-10-(3 -metylbut-2-en-1 -y 1)-3-(1 -chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Z znamená kyslík.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Rla a Rlb spolu tvoria trimetylénovú skupinu.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R2a znamená vodík.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R2a znamená vodík a R2b znamená alylovú skupinu, prop-2-inylovú skupinu, but-3-inylovú skupinu alebo but-3-enylovú skupinu.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R3a a R3b sú spolu H/OH.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R4 znamená metylovú skupinu, etylovú skupi nu, propylovú skupinu, w-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R5 znamená H, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)S-T, kde T je OII, F alebo Cl a s je 1 alebo 2.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde G znamená bicyklickú heteroarylová skupinu s aspoň jedným atómom dusíka v bicyklickom kruhu.
15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde G znamená 2-metylbenzoxazol-5-ylovú skupinu alebo 2-metylbenzotiazol-5-ylovú skupinu.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde G je skupina X=CR8-, kde R8 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, vodík, F, Cl alebo Br a X je skupina CRIOR , kde jedno z R10 a R11 je vodík a zostávajúce je heterocyklická arylová skupina.
17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde heterocyklická arylová skupina je 2-metyltiazol-4-ylová skupina alebo 2-pyridylová skupina.
18. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde -A-Y-je -O-C(=O) alebo -NR29-C(=O), kde R29 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka.
19. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je (15,35,75,105,115,125,165)-7,11-dihydroxy-3-(2-metyl-benzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0Jheptadekan-5,9-dión.
20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú pomocnú látku alebo vehikulum.
21. Kompozícia podľa nároku 20, pričom je vo forme dávkovej jednotky obsahujúcej 0,1-100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 19 a aspoň jednu farmaceutický prijateľnú pomocnú látku alebo vehikulum.
23. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie ochorení alebo stavov spojených s rastom, delením a/alebo proliferáciou buniek.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie ochorení a stavov spojených s rastom, delením a/alebo proliferáciou buniek, pričom jej denná dávka predstavuje 0,1 až 100 mg.
25. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa:
cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (ABC-1) alebo (ABC-2) t
kde R14, Z, R3a, R4, D, E, R5, R6, R7 a G majú význam uvedený v nároku 1,
Ria,, RIb,, R2a, a R2b, význam UVedený pre Rla, Rlb, R2a a R2b v nároku 1,
R13 znamená CH2ORl3a, CH2-Hal, CHO, CO2Rl3b, COHal,
Ri3a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl alebo spolu skupinu -(CH2)0-, alebo spolu skupinu CR15aR15b,
Rl3b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina je prípadne substituovaná,
Rl5a, R15b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, alebo spolu skupinu -(CH2)q,
PG14' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu,
R20 znamená halogén, N3, NHR29, hydroxyskupinu, chránenú hydroxyskupinu O-PG2, chránenú aminoskupinu NR29PG2, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne perfluorovaná, benzyloxyskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, atómom chlóru alebo brómu, skupinu NR29SO2CH3, skupinu NR29C(=O)CH3, skupinu CH2-C(=O)-CH3, R30 znamená vodík,
R31 znamená hydroxylovú skupinu alebo
R30, R31 spolu znamenajú atóm kyslíka alebo C2-C10 alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo
R30, R31 nezávisle znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom alkylové skupiny sú prípadne perfluorované alebo prípadne substituované 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupinami, alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované 1 až 3 atómami uhlíka; a arylové a arylkylové skupiny sú prípadne substituované na jednom alebo na viacerých miestach atómom halogénu, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO2H, CO2-alkylovou skupinou, skupinou -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (ABC-1) alebo (ABC-2) pripraví reakciou medziproduktu AB-1 alebo AB-2
AB-2 (Cf) (BC)
R1\ d*
A-l alebo A-2, kde
V znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR17, C2-Ci0 alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR16,
W znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR19, C2-Cl0 alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR18,
G' znamená skupinu X=CR8'-, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu,
R8' má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I) pre R8,
R7' znamená atóm vodíka,
R13a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-arylalkyl alebo spolu skupinu -(CH2)0-, alebo spolu skupinu CR15aR15b,
R13b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované, ako je uvedené v nároku 23,
R15a a Rl5b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka alebo spolu skupinu -(CH2)q,
X znamená atóm kyslíka, dve alkoxylové skupiny OR23, C2-Ci0 alkylén-ot,co-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, H/OR9 alebo skupinu CR10Rn, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG3,
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované, ako je uvedené v nároku 23 alebo R10 a R11 spolu s metylénovým atómom uhlíka tvoria 5- až 7-členný karbocyklický kruh, a
R21 znamená hydroxyskupinu, halogén, chránenú hydroxyskupinu OPG3, fosfonín halogénovú skupinu PPh3+Haľ (Ph je fenylová skupina; Hal = F, Cl, Br, I), fosfonátovú skupinu P(O)(OQ)2 (Q = alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylová skupina) alebo fosfínoxidovú skupinu P(O)Ph2 (Ph = fenylová skupina),
R14' znamená vodík, ORl4a, Hal, OSO2R14b,
R14a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-arylalkyl alebo spolu skupinu -(CH2)0-, alebo spolu skupinu CRl5aR15b,
Rl4b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované, ako je uvedené v nároku 23, o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6 a premenné majú uvedený význam.
27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že medziprodukty AB-1 a AB-2 sa pripravia reakciou zvyškov A-l, A-2 alebo Cf so zvyškom Bf (Bf), kde R3a', R4' a R5' majú význam uvedený pre Rja, R4 a R3.
Rla, Rlb (A-2), sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH2)m-, kde m = 1, 2, 3, 4 alebo 5, alebo skupinu -(CH2)-O-(CH2)-,
R2a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, skupinu -(CH2)ra-CsC-(CH2)pa-R26a, skupinu -(CH2)ľa-CH=CH-(CH2)pa-R26a, skupinu skupinu n(H2C)—O
--(CH2 )A--1—( ch2 )—R 2 6a
O—(CH2)n
--(CH2 )Y--1--(CH2)—R26a alebo
R2b znamená skupinu -(CH2)rb-CsC-(CH2)pb-R26b, skupinu -(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb.R26b, skupinu n(H2C)—O —(CH2 )A—1—( ch2 )—r2 6b alebo
SK 286858 Β6 (CH2)—R26b
O—(CH2)n skupinu . , I —(CH2)^ n znamená 0 až 5, ra, rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 4, pa, pb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 3,
R26a, R26b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, acylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo ak pa alebo pb > 0, ďalej skupinu OR27,
R27 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG6,
R13 znamená skupinu CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b alebo COHal,
R13a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl alebo spoločne s RUa skupinu -(CH2)0- alebo skupinu CR15aR15b,
Rl3b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina je prípadne substituovaná, R15a, R15b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, alebo spoločne skupinu -(CH2)q, o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6,
R14' znamená vodík, skupinu ORl4a, Hal, OSO2Rl4b,
Rl4a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl alebo spoločne s R13a skupinu -(CH2)0- alebo skupinu CR15aR15b,
R14b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina je prípadne substituovaná, R30 znamená vodík,
R31 znamená hydroxylová skupinu, alebo
R30, R31 spolu znamenajú atóm kyslíka alebo alkylén-a.oi-dioxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo
R30, R31 nezávisle znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom alkylové skupiny sú pripadne perfluorované alebo prípadne substituované 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupinami, alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovými skupinami so 6 až 12 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované 1 až 3 atómami uhlíka; a arylové a arylkylové skupiny sú prípadne substituované na jednom alebo na viacerých miestach atómom halogénu, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO2H, C02-alkylovou skupinou, skupinou -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1.
29. Zlúčenina všeobecného vzorca (A-l) alebo (A-2) podľa nároku 28, kde
R14' alebo R31 znamená hydroxylovú skupinu,
Rla' alebo Rlb' znamenajú oba metylovú skupinu a jeden zo substituentov R2a' a R2b' znamená vodík a druhý znamená prop-2-en-l-ylovú skupinu.
30. Zlúčenina všeobecného vzorca (A-l) alebo (A-2) podľa nároku 28, kde
R13 znamená skupinu CH2OR13a a
R14 znamená skupinu OR14a, kde
Rl3a a R,4a spoločne znamenajú skupinu CR15aR15b, Rla' alebo Rlb' znamenajú oba metylovú skupinu a jeden zo substituentov R2a' a R2b' znamená vodík a druhý znamená prop-2-en-l-ylovú skupinu.
31. Zlúčenina podľa nároku 28, ktorou je (4S)-4-(2-metyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]-dioxán.
32. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že ešte obsahuje ďalšie činidlo s účinkom v terapii nádorov.
33. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 32, vyznačujúca sa tým, že ďalšie činidlo s účinkom v terapii nádorov je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z:
- komplexov platiny,
- antracyklínových a antrapyrazolových interkalačných látok,
- substancií, ktoré reagujú s tubulínom,
- inhibítorov DNA topoizomerázy,
- folátových alebo pyrimidínových antimetabolitov,
- DNA-alkylačných zlúčenín,
- inhibítorov rastu rastlín,
- inhibítorov proteínovej tyrozínkinázy alebo proteínovej kinázy A alebo C,
- antihormónov z triedy antigestagénov alebo z triedy antiestrogénov, alebo z triedy antiandrogénov,
- zlúčenín mhibujúcich metastázy,
- inhibítorov onkogénnych proteínov RAS s ovplyvňovaním mitotického prenosu signálu,
- prírodných alebo synteticky získaných protilátok, ktoré sú namierené proti faktorom alebo ich receptorom podporujúcim rast nádorov.
34. Zlúčenina podľa nároku 23, pričom popri zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa použije aj ďalšie činidlo s účinkom v terapii nádorov.
35. Zlúčenina podľa nároku 34, pričom ďalšie činidlo je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej:
- komplexy platiny,
- antracyklinové a antrapyrazolové interkalačné látky,
- substancie, ktoré reagujú s tubulínom,
- inhibítory DNA topoizomerázy,
- folátové alebo pyrimidínové antimetabolity,
- DNA-alkylačné zlúčeniny,
- inhibítory rastu rastlín,
- inhibítory proteínovej tyrozínkinázy alebo proteínovej kinázy A alebo C,
- antihormóny z triedy antigestagénov alebo z triedy antiestrogénov, alebo z triedy antiandrogénov,
- zlúčeniny inhibujúce metastázy,
- inhibítory onkogénnych proteínov RAS s ovplyvňovaním mitotického prenosu signálu,
- prírodné alebo synteticky získané protilátky, ktoré sú namierené proti faktorom alebo ich receptorom podporujúcim rast nádorov.
SK1551-2001A 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch SK286858B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921086A DE19921086A1 (de) 1999-04-30 1999-04-30 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A DE19954228A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10015836A DE10015836A1 (de) 2000-03-27 2000-03-27 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
PCT/IB2000/000657 WO2000066589A1 (en) 1999-04-30 2000-05-01 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15512001A3 SK15512001A3 (sk) 2002-05-09
SK286858B6 true SK286858B6 (sk) 2009-06-05

Family

ID=27213767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1551-2001A SK286858B6 (sk) 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1173441B1 (sk)
JP (2) JP4024003B2 (sk)
KR (1) KR100721488B1 (sk)
CN (1) CN100368415C (sk)
AR (1) AR023792A1 (sk)
AT (1) ATE440847T1 (sk)
BG (1) BG65601B1 (sk)
BR (1) BR0010190A (sk)
CA (2) CA2371226C (sk)
CY (1) CY1109768T1 (sk)
CZ (1) CZ299653B6 (sk)
DE (1) DE60042821D1 (sk)
DK (1) DK1173441T3 (sk)
EA (1) EA011502B1 (sk)
EE (1) EE05292B1 (sk)
ES (1) ES2331506T3 (sk)
HK (1) HK1046681B (sk)
HR (1) HRP20010892A2 (sk)
HU (1) HUP0201010A3 (sk)
IL (1) IL145938A0 (sk)
ME (1) MEP13908A (sk)
MX (1) MXPA01011039A (sk)
NO (1) NO328149B1 (sk)
NZ (1) NZ514989A (sk)
PE (1) PE20010116A1 (sk)
PL (1) PL210762B1 (sk)
PT (1) PT1173441E (sk)
RS (1) RS51023B (sk)
SI (1) SI1173441T1 (sk)
SK (1) SK286858B6 (sk)
TW (2) TWI280962B (sk)
WO (1) WO2000066589A1 (sk)
ZA (1) ZA200109859B (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1186606E (pt) 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
DK0941227T5 (da) 1996-11-18 2009-10-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon D, dens fremstilling samt dens anvendelse som cytostatisk middel og som plantebeskyttelsesmiddel
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
BRPI0206509B8 (pt) 2001-01-25 2021-05-25 R Pharm Us Operating Llc processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer
MXPA03006485A (es) 2001-01-25 2003-09-22 Bristol Myers Squibb Co Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona.
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
MXPA03007423A (es) 2001-02-20 2003-11-18 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona para tratamiento de tumores refractarios.
EP1385529A4 (en) 2001-02-20 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co TREATMENT OF REFRACTORY TUMORS USING EPOTHILONE DERIVATIVES
IL157443A0 (en) 2001-03-14 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer including an epothilone analog and a chemotherapeutic agent
EP1392664A4 (en) 2001-06-01 2005-01-26 Bristol Myers Squibb Co EPOTHILONE DERIVATIVES
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
DK1483251T3 (da) 2002-03-12 2010-04-12 Bristol Myers Squibb Co C3-cyano-epothilon-derivater
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
CN1705662B (zh) 2002-09-23 2011-07-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 埃坡霉素b的制备、分离和纯化的方法,及埃坡霉素b的x-射线晶体结构
DE10361794B3 (de) * 2003-12-31 2005-10-06 Schering Ag Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DE102007016046A1 (de) 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
EP2571525A4 (en) 2010-05-18 2016-04-27 Cerulean Pharma Inc Compositions and methods for treating autoimmune and other diseases
WO2013092998A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP3564259A3 (en) 2012-11-09 2020-02-12 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
EP3010547B1 (en) 2013-06-20 2021-04-21 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014202775A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115320A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Soda Aromatic Novel unsaturated keto acid and its manufacture
JP2653663B2 (ja) * 1988-02-15 1997-09-17 財団法人微生物化学研究会 １．３―ジヒドロキシ―８―デセン―５―オンを含む免疫賦活剤及び制癌剤
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
CN1128803C (zh) * 1997-02-25 2003-11-26 生物技术研究有限公司(Gbf) 环氧噻嗪酮b－n－氧化物及其制备方法
US7407975B2 (en) * 1997-08-09 2008-08-05 Bayer Schering Pharma Ag Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
CN100368415C (zh) 2008-02-13
MXPA01011039A (es) 2003-06-30
TWI280962B (en) 2007-05-11
PE20010116A1 (es) 2001-02-15
JP2007224038A (ja) 2007-09-06
EP1173441A1 (en) 2002-01-23
CZ20013885A3 (cs) 2002-04-17
NZ514989A (en) 2004-02-27
NO328149B1 (no) 2009-12-21
KR100721488B1 (ko) 2007-05-23
ATE440847T1 (de) 2009-09-15
CA2371226C (en) 2011-11-29
EE05292B1 (et) 2010-04-15
PL210762B1 (pl) 2012-02-29
EP1173441B1 (en) 2009-08-26
CZ299653B6 (cs) 2008-10-08
NO20015278L (no) 2001-12-21
CA2651653C (en) 2012-02-14
PT1173441E (pt) 2009-11-06
DK1173441T3 (da) 2009-12-07
ZA200109859B (en) 2003-02-28
JP2002543203A (ja) 2002-12-17
BR0010190A (pt) 2002-01-08
CN1349534A (zh) 2002-05-15
SI1173441T1 (sl) 2010-01-29
MEP13908A (en) 2010-06-10
BG65601B1 (bg) 2009-02-27
BG106053A (en) 2002-05-31
EA011502B1 (ru) 2009-04-28
JP4024003B2 (ja) 2007-12-19
YU77601A (sh) 2005-07-19
IL145938A0 (en) 2002-07-25
HRP20010892A2 (hr) 2008-06-30
CA2651653A1 (en) 2000-11-09
NO20015278D0 (no) 2001-10-29
AR023792A1 (es) 2002-09-04
HUP0201010A3 (en) 2005-02-28
CY1109768T1 (el) 2014-09-10
KR20020005737A (ko) 2002-01-17
PL351491A1 (en) 2003-04-22
RS51023B (sr) 2010-10-31
TW200711679A (en) 2007-04-01
CA2371226A1 (en) 2000-11-09
HK1046681B (zh) 2008-08-29
EE200100568A (et) 2003-02-17
HK1046681A1 (zh) 2003-01-24
SK15512001A3 (sk) 2002-05-09
WO2000066589A1 (en) 2000-11-09
JP4886578B2 (ja) 2012-02-29
EA200101025A1 (ru) 2002-06-27
DE60042821D1 (de) 2009-10-08
TWI294292B (en) 2008-03-11
HUP0201010A2 (en) 2002-08-28
ES2331506T3 (es) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286858B6 (sk) 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch
EP1150980B1 (de) 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
KR20010094763A (ko) 에포틸론 유도체, 그 제조방법 및 제약적 용도
JP2003531206A (ja) ９−オキサ−エポシロン−誘導体の製造方法及び医薬的調製におけるこれらの使用
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10041470A1 (de) 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A1 (de) 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
AU2004200949A1 (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130501