[go: up one dir, main page]

CZ20013885A3 - 6-Alkenyl-, 6-alkinyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, způsob jejich přípravy a pouľití ve farmaceutických prostředcích - Google Patents

6-Alkenyl-, 6-alkinyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, způsob jejich přípravy a pouľití ve farmaceutických prostředcích Download PDF

Info

Publication number
CZ20013885A3
CZ20013885A3 CZ20013885A CZ20013885A CZ20013885A3 CZ 20013885 A3 CZ20013885 A3 CZ 20013885A3 CZ 20013885 A CZ20013885 A CZ 20013885A CZ 20013885 A CZ20013885 A CZ 20013885A CZ 20013885 A3 CZ20013885 A3 CZ 20013885A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydroxy
dione
tetramethyl
ethenyl
cyclohexadec
Prior art date
Application number
CZ20013885A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299653B6 (cs
Inventor
Ulrich Klar
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Jens Hoffmann
Rosemarie Lichtner
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19921086A external-priority patent/DE19921086A1/de
Priority claimed from DE19954228A external-priority patent/DE19954228A1/de
Priority claimed from DE10015836A external-priority patent/DE10015836A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20013885A3 publication Critical patent/CZ20013885A3/cs
Publication of CZ299653B6 publication Critical patent/CZ299653B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů epothilonu, způsobu jejich přípravy a. jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
V Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673 byl autory Hófle a kol. popsán cytotoxický účinek přírodních látek epothilonu A (R = atom vodíku) a epitholonu B (R = methylová skupina) následujícího obecného vzorce
Tato nová strukturní skupina sloučenin je obzvláště zajímavá pro léčiva použitelného pro léčení maligních nádorů vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny vykazují selektivitu in-vitro vůči prsním a střevním buněčným liniím, dále oproti taxolu citelně vyšší účinnost proti P-glykoprotein-tvorným multirezistentním nádorovým liniím a konečně proti taxolu zlepšené fyzikální vlastnosti, například třicetkrát vyšší rozpustnost ve vodě.
Tyto přírodní látky nejsou jak chemicky, tak také metabolicky dostatečně stabilní pro vývoj léčiv. Má-li být tento nedostatek odstraněn, je třeba tyto přírodní látky modifikovat. Takové modifikace mohou být provedeny pouze • ·
............
-4, ( · »····· •··· ·· ··· ·· ·· ··· výlučně syntetickou cestou a předpokládají se syntézní strategie, které umožní širokou rozsáhlou modifikaci přírodní látky. Cílem těchto strukturních změn je také zlepšit terapeutický rozsah uvedených přírodních látek. To může být dosaženo zlepšením selektivity účinku nebo/a zvýšením účinnosti nebo/a omezením nežádoucích vedlejších účinků, jak jsou popsány v Proč. Nati. Acad. Sci USA 1998, 95, 9642-9647.
Úplná syntéza epothilonu A byla popsána Schinzerem a kol. v Chem. Eur. J. 1996, 2, č. 11, 1477-1482 a v Angew. Chem.
1997, 109, č. 5, str. 543-544. Deriváty epothilonu již popsal Hófle a kol. v WO 97/19086. Tyto deriváty byly připraveny z přírodního epothilonu A nebo B. Dále, epothilony C a D (dvojná vazba mezi atomy uhlíku 12 a 13: epothilon C = deoxyepothilon A; epothilon D = deoxyepothilon B) jsou popsány jako možné výchozí produkty pro tyto účely.
Další syntézy epothilonu a epothilonových derivátů popsal Nicolau a kol. v Angew. Chem. 1997, 108, č. 1/2, str. 170-172. Dále Nicolau a kol, popsali syntézu epothilonu A a B a několika epothilonových analogů v Nátuře, díl 387, 1997, str. 268-272; a syntézu epothilonu A a jeho derivátů v J. Am. Chem. Soc., díl 119, č. 34, 1997, str. 7960-7973 a rovněž syntézu epothilonu A a B a několika epothilonových analogů v J. Am. Chem. Soc., díl 119, č. 34, 1997, str. 7974-7991.
Nicolau a kol. rovněž popsali v Angew. Chem. 1997, 109, č. 19, str. 2181-2187 přípravu epothilonu A prostřednictvím kombinatorické syntézy v pevné fázi. Zde jsou také popsány některé analogy epothilonu B.
Epothilonové deriváty, v některých případech také epothilon C a D, jsou také popsané v patentových přihláškách WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 a WO 99/58534.
Ve dříve známých epothilonových derivátech se nenachází žádná alkenylová skupina, alkinylová skupina nebo epoxyskupina • · na atomu uhlíku 6 (viz shora uvedený vzorec) epothilonového skeletu.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout nové deriváty epothilonu, které by byly dostatečně chemicky a metabolicky stabilní , pro vývoj nových léčiv a které by byly lepší než přírodní deriváty, pokud jde o terapeutický rozsah, selektivitu účinku nebo/a nežádoucí toxické účinky a/nebo jejich aktivní účinnost.
Na základě studie popisu vynálezu a připojených nároků budou pro odborníka zřejmé další možnosti a výhody předkládaného vynálezu.
Vynález zahrnuje nové epothilonové deriváty a sloučeniny obecného vzorce I,
kde
Rla, Rlb jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, nebo společně skupinu -(CH2)m- s m = 1, 2, 3, 4 nebo 5 nebo skupinu - (CH2)-O-(CH2) • ·
R2a znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, - (CH2) ra-Csc- (CH2) pa-R26a, - (CH2) ra-C=C- (CH2) pa-R26a, n(n2C (°H^
2'ra
CH2)n —(CH,)
-,26a pa
R2b znamená skupinu - (CH2) cb~C-C-(CH2) pb-R26b, - (CH2) rb-C=C-(CH2) pb-R26b, n(H2C CH2>n
-{CH
2'rb
-(ch2)^-r· ,26b
-(CH,)
2'rb
-(CH2)
Pb ,26b n znamená 0 až 5, ra, rb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 4, pa, pb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 3,
R3a znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované,
R14 znamená vodík, OR14, halogen,
R3b znamená OH nebo OPG14,
R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituovány halogenem, OR25, CN,
R25 znamená vodík, chránící skupinu PGS,
R26a, R26b jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo jestliže pa nebo pb > 0, dále skupinu OR27,
R27 znamená vodík, chránící skupinu PG6,
R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované nebo skupinu (CH2)S-T, přičemž s znamená 1, 2, 3 nebo 4,
T znamená OR22 nebo halogen
R22 znamená vodík nebo chránící skupinu PG4,
R6, R7 každý znamená atom vodíku nebo spolu tvoří další vazbu nebo atom kyslíku,
G znamená skupinu X=CR8-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu,
R8 znamená vodík, halogen, CN, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny mohou být substituované,
X znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR23, C2-Ci0alkylen-a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, H/OR9 nebo skupinu CR10R11, kde
R23 znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, případně substituovanou
R9 znamená vodík nebo chránící skupinu PGX,
R10, R11 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, nebo R10 a R11 tvoří spolu s methylenovým atomem uhlíku 5- až 7-členný karbocyklický kruh,
D-E znamená skupinu -CH2-CH2-, -O-CH2-,
A-Y znamená skupinu 0-C(=0), O-CH2, CH2C(=0), NR29-C (=0), NR29-SO2,
R29 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
Z znamená atom kyslíku nebo H/OR12, přičemž
R12 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PG2,
Hal znamená atom halogenu, výhodně fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Příprava nových epothilonových derivátů a sloučenin se může provést spojením tří dílčích zbytků Af, Bf a Cf, přičemž postup je dalším aspektem vynálezu. Spojení mezi zlomky jsou indikována třemi čárami, které křižují vazby v obecném vzorci I'.
A znamená zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku (systém číslování epothilonu) obecného vzorce A-l nebo A-£,
kde • · • · • ♦<···· φ · · φ φ · · · · * • ······ • φ φ φ φ φ ·· · · ·
Rla”, Rlb', R2a' a R2b mají význam uvedený pro Rla, Rlb, R2a a
R2b a
R13 znamená CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 znamená vodík, 0R14a, Hal, OSO2R14b,
Ri3a, Ri4a znamen£ vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl nebo společně skupinu -(CH2)O- nebo společně skupinu CR15aR15b,
R13b, pi4b znaItiená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina je případně substituovaná,
R15a, R15b jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, nebo společně skupinu -(CH2)q, o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6,
R30 znamená vodík,
R31 znamená hydroxylovou skupinu, nebo
R30, R31 spolu znamenají atom kyslíku nebo C2-Ci0 alkylenovou a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo
R30, R31 nezávisle znamenají alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, včetně všech steroizomerů a rovněž jejich směsí a volné hydroxylové skupiny v R13, R14 a R31 mohou být etherifikovány nebo esterifikovány, volné karbonylové skupiny mohou být ketalizovány v A-l nebo A-2 a R13, konvertovány na enolethery nebo redukovány a volné formy kyseliny v A-l nebo A-2 mohou být konvertovány do svých solí s bázemi.
Bf znamená zbytek (systém číslování epothilonu) obecného vzorce • ·
kde D, E, R3a , R4 a R5 mají význam uvedený pro D, E, R3a, R4 a R5, a
V znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR17, C2-Cio alkylenovou a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H/OR16,
W znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR19, C2-C10 alkylenovou cc, ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H/OR18,
R16, R18 nezávisle navzájem znamenají vodík nebo chránící skupinu PG1,
R17, R19 nezávisle navzájem znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
Cf znamená zbytek C13 až 16 (sytém číslování epothilonu) obecného vzorce
Cf kde
G' znamená skupinu X=R8'-, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu,
R8 má stejný význam jako v obecném vzorci I pro R8 R7 znamená atom vodíku,
R20 znamená halogen, N3, NR29, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu O-PG2, chráněnou aminoskupinu NR29PG2,
alkoxysulfonyloxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je případně perfluorovaná, benzoyloxyskupinu, která je případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, chlorem nebo bromem, skupinu NR29SO2CH3, skupinu NR29C (=0) CH3, skupinu CH2-C (=0) -CH3,
R21 znamená hydroxyskupinu, halogen, chráněnou hydroxyskupinu OPG3, fosfonim halogenovou skupinu PPh3+Hal_ (Ph je fenylová skupina; Hal = F, Cl, Br, I), fosfonátovou skupinu P(0)(0Q)2 (Q = alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenylová skupina) nebo fosfinoxidovou skupinu P(O)Ph2 (Ph = fenylová skupina),
X znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR23, C2-C10 alkylenovou a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H/OR9, nebo skupinu CR10R11, kde
R23 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, R9 znamená vodík nebo chráněnou skupinu PG3,
R10, R11 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo aralkylovou skupinu se Ί až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina může být případně substituovaná nebo R10 a R11 spolu s atomy uhlíku methylenové skupiny tvoří 5- až
7-členný karbocyklický kruh.
Jako alkylové skupiny R , R , R , R , R , R\ R , Ra, R ,
-p^l3a ^13b j^l4a j^l4b j^l5a -^15b R^^ j^23 j^26b j^28a
28b a R29 mohou být uvažovány alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová ( skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.
• · ·· ·» ·
Alkylové skupiny Rla, Rlb •p2b p3a p4 p5 08 ρ-^JÁ f JÁ f JÁ f JÁ / JÁ f JÁ ^13a pl3b •q 14 a 0,14b T->15a 0l5b 017 d-A to 23 026a 026b 028a 0
1\ f JÁ f JÁ f JÁ f JÁ f JÁ j rí / JÁ f r\ f x\ d. JÁ
28b
Z 1X f i\ f x\ t i\ f x\ t x\ f x\ f 1\ f i\ f i\ f mohou být perfluorované nebo mohou být substituované 1 až 5 atomy halogenu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovými skupinami se 6 až 12 skupinami (které mohou být substituované 1 až 3 atomy halogenu).
Jako arylové skupiny uvedené shora a dále, zejména Rla plb p2a P^k Ρ^3 p4 ρ5 p8 plO pH pl^3 R^b pl4a pl4b p
JÁ f JÁ / JÁ f JÁ f J\ f JÁ f JÁ f JÁ f JÁ f JÁ f JÁ f JÁ f £\ f JÁ
15a
15b
R'
26a
26b R28a & R28b se uvádějí substituované a nesubstituované karbocyklické nebo heterocyklické skupiny s jedním nebo více heteroatomy, jako jsou například fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, thiazolylová skupina, benzothiazolylová skupina a benzoxazolylová skupina, které mohou být substituované v jednom nebo více místech halogenem, OH, skupinou O-alkyl, CO2OH, CO2-alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
Jako bi- a tricyklické arylové skupiny G nebo G' jsou vhodné substituované a nesubstituované, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny s jedním nebo více heteroatomy, jako je naftylová skupina, anthrylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzoxazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinoxalinylová skupina, tetrahydroizochinolinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, thienopyridinylová skupina, pyridopyridinylová skupina, benzopyrazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, dihydroindolylová skupina, které mohou být substituované v jednom nebo více místech halogenem, OH, skupinou O-alkyl,
CO2OH, CO2-alkyl, -NH2, -N02, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
Aralkylové skupiny ve významu Rla, Rlb, R2a, R2b, R3a, R4, R5,
-^10 Rl3a j^l4a j^l4b j^l5a j^l5b j^26a j^26b j^28a j^28b mohou obsahovat v kruhu (kruzích) až 14 atomů uhlíku, výhodně 6 až 10 a v alkylové skupině 1 až 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy. Vhodné aralkylové skupiny jsou například benzylová skupina, fenylethylová skupina, naftylmethylová skupina, naftylethylová skupina, furylmethylová skupina, thienylethylová skupina a pyridinylpropylová skupina. Kruhy mohou být substituované v jednom nebo více místech halogenem, OH, skupinou O-alkyl, CO2OH, CO2-alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
Alkoxylové skupiny, které jsou obsaženy v R30, R31 a X v obecném vzorci I obsahují v každém případě 1 až 20 atomů uhlíku, přičemž výhodná je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a terč.butyloxyskupina.
Jako představitelé všech chránících skupin PG (tj. každé PG skupiny, včetně skupin v nadpisu) se uvádějí alkyl- a/nebo aryl-substituovaná silylová skupina, alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, která může dále obsahovat atom kyslíku v kruhu, arylová skupina, aralkylová skupina se 7 až 20 atomy uhlíku, acylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku, aroylová skupina a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku. Další chránící skupiny jsou známé ve stavu techniky a mohou se použít jak je známo.
Jako alkylové skupiny, silylové skupiny a acylové skupiny pro chránící skupiny PG se mohou použít skupiny, které jsou odborníkovi známé. Výhodné jsou alkylové nebo silylové
4« ** • · · ·
9 · • ··· · • · ··«· *· »«· t · • * • 1 • * «· • * » * • » • * ·
»·· skupiny, které se mohou snadno štěpit z odpovídajících alkyl a silyletherů, jako je například methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina, tetrahydropyranylové skupina, tetrahydrofuranylové skupina, trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, benzylová skupina, para-nitrobenzylová skupina, paramethoxybenzylová skupina a rovněž alklsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina. Jako acylové skupiny jsou vhodné formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivaloylová skupina, butyrylová skupina nebo benzoylová skupina, které mohou být substituované amino a/nebo hydroxyskupinami.
Jako aminové chránící skupiny jsou vhodné skupiny, které jsou odborníkovi známé. Například se uvádějí Alloc-, Boc-, Z-, benzyl, f-Moc, Troc, Stabase nebo Benzostabase.
Acylové skupiny PG mohou obsahovat 1 až 20 atomů uhlíku, přičemž výhodné jsou formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina a pivaloylová skupina.
Index m v alkylenové skupině tvořené z Rla a Rlb je výhodně 1, 2, 3 nebo 4.
C2-Cio alkylen-a,ω-dioxyskupina, která je možná pro R30,
R31, U, W a X je výhodně ethylenketalová skupina nebo neopentylketalová skupina.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion • · (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/Š)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl) ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but• · ···· · · · · · · · ··· · · · · · ···········
IH · · ♦ · · · · ···· ·· ··· ·· ·· ·
-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)• · • ·
-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4,8-dihydroxy-l6- (l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-díon (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion • · (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl) -3- (2- (2-pyridyl) ethenyl) -8,8, 12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16tetra-methyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion • ·
(1S/R,3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS) ,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methylthíazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2- (2-methylthiazoi-4-yl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion
* • · (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
ΟΊ * 999 9 9 9 9 9 9 9
L 9 9 99999
9999 99 999 99 99 9 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4, 8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R (RS) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) - 4,8-dihydroxy-l6- (1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R(RS) , UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-1022 • ftft • ft ftft • ftftft · • · · • · · ft · ft · • ftftft ftft ·
-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E) )-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but9 9 • 9
9999 99
9
9
9
9 9
-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(1-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R(RS) , 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-104 4
-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-díoxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
9« *9 · 9« <9 9 9 · »· » · 9 9 9 • 99 · 9 · ·*
9S » ··* * ······ · 99999
9999 99 ·»· 99 9« 9 (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dlon (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion «·*· ···« · · · • » t · · · 9 9 « 999 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 9 (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl) -3- (l-fluor-2- (2-methyloxazol-4-yl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2- (2-methyloxazol-4-yl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor27
-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9, 13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(10S),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-d.imethyl-7- (prop-2-in-l-yl) cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl) -3- (l-methyl-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihydroxy-l6- (2- (2-m.ethylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion • · · · ···· ♦ · · · · • 9 9 9 9 9 9 OQ · 9 99 9 9 9 · · ·
X-7 « « 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9, 13-dimethyl-7-(prope-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9, 13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10• ·
-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-lyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-lyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8, 8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3···· · · · · · » · • · « ··· * » ! ········· .·· · 9 9 9 9 9 9 ···· ·· 999 99 99 9
-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S (E) ) - 4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • · ♦ * · · · · · * · 4 4 4 · · » 4 4 «···♦··»··· · · # · * · * ···· ·4 444 ·4 ·4 4 (1S/R,3S(Ε),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(34 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ·
QO 4 4 4444*
JJ 4444 44 444 44 44 4
-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chlnolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl) -8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-lyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbezothíazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5• * • · 4 · · · » • 4 4 · · · 4 · · · • · · · · 4 • · ··· · · 4*
-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl) -l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-aza-5, 5,9, 13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-lyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2ft ft • * • · · · · ·· · · · · ft ft · «ftftft·· ft··· ftft ftftft ftft ftft ftftft
-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl) ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-oxa-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E) , 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4• * • · · · · · · · · ♦ · • · · ··· · · θ'? · ··· · · · · « 9 ♦ / ···«··· ···· ·« ··· ·» ·· ·
-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan38
4*4 4 * • 4
-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E), 7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en4 • * ♦ 4 4 • 4 • 44* 4 4
9
9
-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,1640 • ·
4
-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS), 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-áza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fiuor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)• 9 • · · · 9 • · · • · · · 9
9
9999 ·* ·
-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)• ·
-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihýdroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl~4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R(RS) , UR, 12S, 16R/S) -7,1l-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion ·· ·· • · · · • · · ···* ·· (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methylthiazoi-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • 4 • · · ·· ·4 • · t · · • 4 4 • · · · « • · •4·4 *· · (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
9 9
9 •
9999
09 99
9 9 9
9 9 9 9 • » 9 9 9 9 • 9 9 9 9
999 «9 99 (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17—oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12, 16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
44 4 Γ* «44* ·· * 4
4 4 4 4 4 • «44 9 4 4 4
4 4 4 4 »444 44 »44 9» ··
4 · ·
• · • 4 »
(1S/R,3S(Ε),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-lΟ-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • · (1S/R,3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9, 13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in• ·
-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-lO-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E) , 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • · (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-lO-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5, 9, 13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor• ·
-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R/3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihydroxy-l6- (l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion • · • * (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion • · 9 9
9 9 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prope-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0* ·
-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3• *
-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • 4 4 4 (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-lO-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • ·4· · <
• 4 (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3• · 4 • · · · · • 4 4 • 4 4 4 4 ·
• 4 4 4 4 4 4
-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E), Ί3,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8, 12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion.
• · • · ♦
Příprava dílčích zbytků Af
Dílčí zbytky (složky syntézy) obecného vzorce A-l se mohou získat z prekurzorů popsaných ve WO 99/07692, jako je například A-I. 'Tento způsob je dále vysvětlen příkladem uvedeným ve schématu 1.
Schéma 1 ’1a' R1b ^ρκ,,, ορθ7 —3 >
PG“*Ó ÓPG’b
A-l
PG“O ÓPGSb
A-ll Rla· Rlb· í I
PGS’O OPG‘b '
A-l pj1’’ R1l)’ * rVÝ —>
PG‘*O OPGíbk 2..
R
A-IV
Stupeň a (A-I -> A-II) :
Hydroxylová kyselina, která je chráněna skupinou PG7 v A-l se uvolní. Jako chránící skupina PG7 se může použít kterákoliv ze skupina popsaných shora a které jsou odborníkovi známé, například methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxyethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimethylsilylová skupina, • · · · · • » · · · · · triethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terc.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triizopropylová skupina, benzylová skupina, paranitrobenzylová skupina, para-methoxybenzylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionolová skupina, butyrylová skupina nebo benzoylová skupina. Přehled lze najit například v „Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W. Green, John Wiley and Sons.
Výhodné jsou ty chránící skupiny, které se mohou štěpit působením fluoridu, jako je například trimethylsilylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, terc.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina nebo triizopropylsilylová skupina.
Zvlášť výhodné jsou terč.buytldimethylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina a terc.butyldifenylsilylová skupina.
Jako chránící skupiny PG8a a PG8b se mohou použít již zmíněné skupiny pro PG7 a skupina -CR28aR28b, kde R28a a R28b mohou být stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku.
Výhodné jsou ty skupiny -CR28aR28b, kde R28a a R28b znamenají alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo R28a znamená vodík a R znamena arylovou skupinu.
Zvlášť výhodná skupina je skupina -C(CH3)2.
Chránící skupina PG7 se štěpí podle postupu, který je odborníkovi známý. V případě silyletheru se štěpení vhodně provede reakcí s fluoridy, jako je například tetrabutylamoniumfluorid, komplex chlorovodík-pyridin, fluorid draselný nebo použitím zředěné minerální kyseliny, použitím katalytického množství kyseliny, jako je například paratoluensulfonová kyseliny, para-toluensulfonová kyselinapyridiniová sůl, kafrsulfonová kyselina v alkoholových roztocích, výhodně v ethanolu nebo izopropanolu.
• ·
Stupeň b (A-II -> A-III) :
Oxidace primárního alkoholu v A-II na A-III se provede metodami, které jsou odborníkovi známé. Například oxidací s pyridiniumchlorchromanem, pyridiniumdichromanem, komplexem oxid· chromitý-pyridin, oxidací podle Swerna nebo příbuznými způsoby, například za použití oxalylchloridu v dimethylsulfoxidu, použitím Dess-Martinova jodistanu, použitím oxidů dusíku, jako je například N-methylmorfolino-Noxid v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například tetrapropylamoniumruthenistanu v inertních rozpouštědlech. Výhodná je oxidace podle Swerna a rovněž s N-methylmorfolinoN-oxidy za použití tetrapropylamoniumruthenistanu.
Stupeň c (A-III -> A-IV):
Reakce aldehydů A-III na alkoholy A-IV se provádějí organokovovými sloučeninami teoretického vzorce M-CHR2R2a , kde M znamená indium, alkalický kov, výhodně lithium nebo dvojmocný kov MX, kde X znamená halogen, a skupina R2a' má význam uvedený shora. Jako dvojmocný kov je výhodný hořčík a zinek, jako halogen X je výhodný chlor, brom a jod.
Stupeň d (A-IV -> A-V) :
Oxidace sekundárního alkoholu v A-IV na keton A-V se provádí při podmínkách, které byly uvedeny ve stupni b). Výhodná je oxidace s N-methylmorfolin-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumruthenistanu.
Stueň e (A-V -> A-VI) :
Pro případné zavedení skupiny R2b , která může mít význam (kromě vodíku) uvedený shora, se keton obecného vzorce A-V převede na enolát s M ve významu protikationtu, za použití silných bází, jako je výhodně lithiumdiizopropylamid.
• · ·
Stupeň f (A-VI -> A-VII) :
Enolát obecného vzorce A-VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce X-R2b , kde X znamená halogen nebo další odštěpující se skupinu, jako je například alkylsulfonát nebo arylsulfonát. Jako halogen je X výhodný chlor, brom a jod.
Dílčí zbytky (složky syntézy) obecného vzorce A-2 se mohou připravit známými způsoby, jak jsou například popsány v Angew. Chemie 1996, 108, 2976-2978. Další postupy jsou uvedeny ve schématu 2.
Schéma 2
A-XII A-XIII
Stupeň a (A-VIII -> A-IX)
Oxidace primárního alkoholu v A-VIII na aldehyd A-IX se provede podle metod, které jsou popsány ve schématu 1, stupeň b. Oxidace podle Swerna s N-methylmorfolino-N-oxidem za použití ruthenistanu je výhodná.
Stupeň b (A-IX A-X) :
Karbonylová skupina v A-IX se může případně převést na ketalovou skupinu metodami, které jsou odborníkovi známé.
Stupeň c (A-X -> A-XI) :
Hydroxylová skupina která je chráněna v A-X skupinou PG9 se uvolní. Jako chránící skupiny PG9 jsou vhodné chránící skupiny popsané ve schématu 1, stupeň a. Výhodné jsou ty chránící skupiny, které se mohou štěpit působením fluoridu, jako je například trimethylsilylová skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina, terč.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina nebo triizopropylsilylová skupina.
Zvlášť výhodná je terc.butyldimethylsilylová skupina, izopropylsilylová skupina a terč.butyldifenylsilylová skupina.
Stupeň d (A-XI -> A-XII):
Oxidace primárního alkoholu v A-IX na aldehyd A-XII se provede podle metod, které jsou popsány ve schématu 1, stupeň b. Oxidace podle Swerna s N-methylmorfolino-N-oxidem za použití ruthenistanu je výhodná.
Stupeň e (A-XII -> A-XIII):
Zavedení skupin R2a a/nebo R2b a příprava ketonu A-XIII se provede jak je popsáno ve schématu 1, ve stupni c až f.
Příprava dílčích zbytků Bf
Dílčí zbytky (složky syntézy) obecného vzorce Bf se mohou připravit známými způsoby, jak je popsáno ve WO 99/07692.
Příprava dílčích zbytků Cf:
Dílčí zbytky (složky syntézy) obecného vzorce Cf se mohou připravit jak je popsáno ve DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 a WO 99/07692 a rovněž v PCT/EP00/01333 a v příkladu 21.
Příprava dílčích zbytků Af, Bf a Cf a jejich cyklizace na I se také provede analogicky k postupu, popsaném ve WO 99/07692 pro řadu epothilonových derivátů, s tím rozdílem, že v poloze 6 u známých derivátů není nenasycená skupina. V přihlášce WO • ·
99/07692 se uvádí obecná použitelnost syntézy, která je popsána dále pro sloučeniny podle vynálezu. Dále, řada syntézních složek obecných vzorců Af, Bf a Cf je popsána ve WO 99/07692, ze kterých, případně v modifikované formě v případě substituce podle vynálezu na uhlíku 6, mohou být připraveny další nárokované sloučeniny obecného vzorce I. Syntézní složky obecného vzorce Cf, ve kterém ve významu R8 se použije halogen, zejména fluor, chlor nebo brom, jsou předmětem DE 199 07 480.1 a rovněž PCT/EP00/01333.
Dílčí zlomky obecného vzorce AB kde R
lb'
2a' ,3a
R2b', RJa, R4, R\ R13, R14, R3U, R31, V a Z mají ,13 význam uvedený dříve a PG14 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PG, se mohou připravit za shora uvedených zlomků Af a Bf podle postupu, popsaném ve schématu 3.
• · ·
• 9 9 9 • · 9
999 • · •9·* 99 • ·· 99
9 9 9 · • 9 » · · «9 9·9 9 · 9 9 9
99999 9*
Schéma 3
Stupeň aa (Af + Bf -> AB) :
Sloučenina Bf, kde W znamená atom kyslíku a kde jsou případně přítomné další chránící karbonylové skupiny jsou chráněny, se alkyluje enolátem karbonylové sloučeniny obecného vzorce Af. Enolát se získá působením silné báze, jako je například lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethylsilazan, při nízkých teplotách.
Dílčí zbytky obecného vzorce BC
BC,
W ··
I · 9 « *·*· ·· kde R3a, R4, R5, R6, R7, R20, D, E, G a W mají význam uvedený shora, se získají z dříve popsaných zbytků Bf a Cf podle postupu, uvedeném ve schématu 4.
Schéma 4
Stupeň ab (Bf + Cf —> BC) :
U sloučeniny Cf, kde R21 znamená Wittigovu sůl a případně přítomné další karbonylové skupiny jsou chráněny, se odstraní chránící skupina vhodnou bází, jako je například nbutyllithium, lithiumdiizopropylamid, terč.butanolát draselný, lithiumhexamethyldisilazid sodný. Sloučenina Cf reaguje se sloučeninou Bf, kde V znamená kyslík a W znamená dvě alkoxyskupiny OR1 9, c2-c10- alkylen-a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo znamená H/OR18.
Dílci zlomky obecného vzorce ABC (AB + Cf)
ABC-1
ABC-2 nebo kde Rla , Rlb', R 2a', R2b’ * ** *· ···* »· · · li* ··· · · · i i « ··· · · · · * · · • · · · · · ® A ···· ·· *·· *· ·· ♦
R3a, R\ R°, R°, R', R1J, Riq, RJU, RJi, D, E, G a Z mají význam uvedený dříve a PG14 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PG, se mohou připravit ze shora uvedených zlomků AB a C podle postupu, popsaném ve schématu 5 a schématu 6.
,14
Schéma 5
AB-1
ABC-1
ABC-2
ΆΒ-2
Stupeň ac (AB + Cf -> ABC) :
U sloučeniny Cf, kde R21 má význam Wittigovy soli a případně přítomné další karbonylové skupiny jsou případně chráněny se odstraní chránící skupiny vhodnou bází, jako je například n-butyllithium, lithiumdiizopropylamid, terc.butanolát draselný, sodík nebo lithiumhexamethyldisilazid • · • 9 • · · · · « • » · · » · ··· · 999999
9 9 99 a sloučenina reaguje dále se sloučeninou AB, kde V znamená atom kyslíku.
Schéma 6
Stupeň ad (At + BC -> ABC) :
Sloučenina BC, ve které W znamená atom kyslíku a případně přítomné další hydroxylové skupiny jsou chráněny, se alkyluje s enolátem karbonylové sloučeniny obecného vzorce Af. Enolát se získá působením silné báze, jako je například lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazan při nízké teplotě.
Stupeň ae (ABC —» I) :
Sloučeniny ABC-1, ve kterých R13 znamená skupinu karboxylové kyseliny CO2H a R20 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu reagují způsoby, které jsou odborníkovi známé pro tvorbu velkých makrolidů nebo makrolaktamů za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde A-Y znamená skupinu 0-(C=0) nebo NR29-C (=0) . Například výhodná tvorba laktamů je metoda, • · • ·
která je popsaná v „Reagents for Organic Synthesis, díl 16, str. 353 s použitím chloridu 2,4,6-trichlorbenzoové kyseliny a vhodné báze, jako je například triethylamin, 4dimethylaminopyridin, hydrid sodný. Například výhodná forma laktamu spočívá v reakci aminokyseliny (R13 je skupina karboxylové kyseliny CO2H a R20 je skupina NHR29) s difenylfosforylazidem v přítomnosti báze.
Stupeň af (ABC-1 -> I) :
Sloučeniny ABC-1, kde R13 znamená skupinu CH2OH a R20 znamená hydroxylovou skupinu mohou reagovat výhodně za použití trifenylfosfinu a azodiesterů, jako je například diethylester azodikarboxylové kyseliny na sloučeniny obecného vzorce I, kde A-Y znamená skupinu O-CH2.
Sloučeniny ABC, kde R13 znamená skupinu CH2Hal nebo CH2OSO2-alkyl nebo CH2OSO2-aryl nebo CH2OSO2-aralkyl a R20 znamená hydroxylovou skupinu, se může po odstranění chránící skupiny vhodnými bázemi, jako jsou například hydrid sodný, nbutyllithium, 4-dimethylaminopyridin, Hiinigova báze, alkylhexamethyldisilazany, cyklizovat na sloučeniny obecného vzorce I, kde A-Y znamená O-CH2 skupinu.
Stupeň ag (ABC-2 —» 1) :
Sloučeniny ABC-2, kde R30 a R31 spolu znamenají atom kyslíku a R20 znamená skupinu NR29SO2CH3, se mohou cyklizovat při nízké teplotě na sulfonamid I, kde A-Y znamená skupinu NR29SO2, působením silné báze, jako je například lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazan.
Stupeň ah (ABC-2 —> 1) :
Sloučeniny ABC-2, kde R30 a R31 společně znamenají atom kyslíku a R20 znamená skupinu 0-C(=0)CH3 se mohou cyklizovat při nízké teplotě na lakton I, kde A-Y znamená skupinu 0C(=0), působením silné báze, jako je například • ·
lithiumdiizopropylamid nebo hexamethyldisilazan alkalického kovu.
Stupeň ah (ABC-2 —> I) :
Sloučeniny ABC-2, ve kterých R30 a R31 společně znamenají atom kyslíku a R20 znamená skupinu CH2C(=O)CH3 se mohou cyklizovat při nízké teplotě na lakton I, kde A-Y znamená skupinu CH2C(=0) působením silné báze, jako je například lithiumdiizopropylamid, hexamethyldisilazan alkalického kovu
Zavedení dusíkové skupiny R20
Aminoskupina NHR29 může být zavedena do Ct~zbytku, BCzbytku nebo ABC-zbytku způsoby, které jsou odborníkovi známé. Výhodná je příprava z azidu (R20 = N3), který se nejprve převede na fosfaimin způsoby, které jsou odborníkovi známé, výhodně za použití fosfinu, jako je například trifenylfosfin; fosfaimin se potom převede v přítomnosti vody na amin (R20 = NHR29), který se případně chrání pro další průběh reakce. Zavedení azidové skupiny se může provést použitím Mitsunobovy reakce v přítomnosti azidu alkalického kovu, výhodně azidu sodíku nebo cínu nebo substitucí vhodné odštěpující se skupiny, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupina, perfluorovaná alkylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina nebo aralkylsulfonyloxyskupina azidy.
Snadná funkcionalizace popsaných složek Af, Bf a Cf také zabezpečuje řadu sekvencí, které se odchylují od shora uvedených postupů a které vedou ke složkám ABC. Tyto postupy jsou uvedeny v následující tabulce:
o · · · ·
I · »· · · · • · · · • · · · · «
Možné vazby Metody vzniku vazby a až e Nezbytné podmínky
Af + Bf Af - Bf a: Aldol (viz schéma 3) Z = W = kyslík
Bf + cf -> Bf - cf b: Wittig (analogicky schématu 4) e: McMurry U = kyslík a R21 = Wittigova sůl, fosfinoxid nebo fosfonát U = V = kyslík
Af + Cf —> Af Cf c: Esterifikace (například 2,4,6trichlorbenzoylehlorid a 4- dimethylaminopyridin) R13 = CO2Rl3b nebo COHal a R20 = hydroxyl
d: Esterifikace (například podle Mitsunobua) R13 = CH20H a R20 = hydroxyl nebo SO2alkyl nebo 0S02-aryl nebo OSO2-aralkyl
f: Tvorba amidu (například s (PhO)2P(0) N3) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle R13 = CO2R13b nebo COHal a R20 = NHR29
g: Tvorba ketonu aldolovou reakcí se silnou bází R20 - CH2C(=O)CH3 a R30, R31 = kyslík
h: Tvorba sulfonamidu v přítomnosti silné báze R20 = NR29SO2CH3 a R30, R31 = kyslík
i: Tvorba amidu v přítomnosti silné báze R20 = NR29C (=0) CH3, a r3°, R3i = kysl£k
Podle těchto postupů se mohou vázat složky Af, Bf a Cf jak je ukázáno ve schématu 7:
• · • 9
Schéma 7 • · • · • · · · • · * · ·
9 9 9 • · · · bneboe AfBf-Cf A d, f, g, h nebo i
A, + Bf-*-Af-Bf + Cf c, d, f, g, h nebo i b nebo e
b nebo e :
B. + C
Cf-Bf + Af c, d, f, g, h nebo i
Volné hydroxylové skupiny v I, At, Bf, Cf, AB, BC, ABC se mohou dále funkčně modifikovat etherifikaci nebo esterifikací, volné karboxylové skupiny ketalizací, tvorbou, enoletheru nebo redukcí.
Předkládaný vynález se také týká stereoizomerů těchto sloučenin a také jejich směsí.
Vynález se také týká všech proléčivých formulací těchto sloučenin, tj. všech sloučenin, které uvolňují'in vivo bioaktivní aktivní složku obecného vzorce I.
Biologické působení a použití nových derivátů
...... ..... ··
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmaceutickými činidly. Vzájemně reagují s tubulinem stabilizací mikrotubulů které se tvoří a jsou tak schopné ovlivňovat buněčné štěpení fázově-specifickým způsobem. Podle toho se sloučeniny podle vynálezu používají při léčbě chorob nebo stavů spojených s buněčným růstem, dělením a/nebo proliferací. Mají zvláštní využití pro rychle rostoucí neoplastické buňky jejichž růst nelze ovlivnit mezibuněčnými regulačními mechanizmy. Aktivní složky mající vlastnosti tohoto typu, zahrnující sloučeniny podle vynálezu jsou vhodnými pro léčbu maligních nádorů. Mohou se použít například při léčbě vaječníků, žaludku, tlustého střeva, adenomu, prsu, plic, karcinomů hlavy a krku, maligního melanomu akutní lymfocytické a myelocytické leukémie, zejména proti nádorům spojeným s nimi. Sloučeniny podle vynálezu jsou dále vhodnými vzhledem k jejich vlastnostem na terapii angiogenéze a rovněž pro léčbu chronických zánětlivých nemocí, jako jsou například psoriáza, násobná skleróza nebo artritida. Sloučeniny podle vynálezu se mohou využít analogicky jako známé epothilonové deriváty diskutované shora, ale s výhodami uvedenými shora a dále. Nové sloučeniny se mohou, stejně jako známé epothilony podávat způsobem, který je analogický u známých léčiv, jako je taxol, ale modifikovaným s ohledem na jejich zvláštní vynikající vlastnosti.
V dalším provedení, aby nedocházelo k neregulované proliferací buněk a/nebo k dosažení lepší kompatibility lékařských implantátů, mohou být nové sloučeniny nebo farmaceutické formulace které je obsahují aplikovány nebo zavedeny do polymerních materiálů, které se používají pro tyto účely.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat samotné nebo v kombinaci s ostatními látkami a třídami látek, které se mohou používat v terapii rakoviny k dosažení dalšího,
syhergického působení. Jako příklad může být zmíněna kombinace s . platinovými komplexy, jako je například cisplatina nebo karboplatina, . interkalačními látkami, například ze třídy antracyklinů, jako je například doxornbicin nebo ze třídy antrapyrazolů, jako je například Cl-941, . substancemi, které reagují s tubulinem, například ze třídy vinka-alkaloidů, jako je například vinkristin, vinblastin nebo ze třídy taxanů, jako je například taxol, taxoter nebo ze třídy makrolidů, jako je například rhizoxin nebo jiné sloučeniny, jako je například kolchicin, kombretastatin A-4, discodermolid a jeho analogy, . inhibitory DNA topoizomerázy, jako je například kamtothecin, etoposid, topotekan, teniposid, . folátovými nebo pyrimidinovými antimetabolity, jako je například lometrexol, gemcitubin, . DNA-alkylačními sloučeninami, jako je například adozelesin, dystamycin A, . inhibitory růstových faktorů (například PDGF, EGF, TGFb,
EGF), jako je například somatostatin, suramin, bombesinové antagonisty, . inhibitory proteinové tyrosinkinázy nebo proteinové kinázy A nebo C, jako je například erbstatin, genistein, staurosporin, ilmofosin, 8-Cl-cAMP, . antihormony ze třídy antigestagenů, jako je například mifepriston, onapriston nebo ze třídy antiestrogenů, jako je například tamoxifen nebo ze třídy antiandrogenů, jako je například cyproteronacetát, . sloučeninami inhibující metastázy, například ze třídy eikosanoidů, jako je například PG12, PGEi, 6-oxo-PGEx a rovněž jejich stabilnější deriváty (například iloprost, cicaprost, misoprostol), • 4 . inhibitory onkogenních proteinů RAS s ovlivňováním mitotického přenosu signálu, jako jsou například inhibitory farnesyl-protein-transferázy, . přírodními nebo synteticky získanými protilátkami, které jsou namířené proti faktorům nebo jejich receptorům, které podporují buněčný růst, jako je například protilátka erbB2.
Vynález se také týká farmaceutických činidel, které jsou založeny na farmaceuticky kompatibilních sloučeninách, tj. sloučeninách obecného vzorce I, které jsou netoxické v použité dávce, případně použité společně s pomocnými látkami a vehikuly.
V dalším provedení mohou být sloučeniny podle vynálezu zapouzdřeny s liposomy nebo mohou být vpraveny do α, β nebo γcyklodextrinklatrátů.
Podle galenických metod, které jsou známé ve stavu techniky se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovat do farmaceutických preparátů pro enterální, perkutánní, parenterální nebo místní podání. Mohou být podávány například ve formě tablet, povlečených tablet, želatinových kapslí, granulátů, čípků, implantátů, injektovatelných sterilních, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí, mastí, krémů nebo gelů.
V tomto případě se aktivní složka nebo aktivní složky mohou smíchat s pomocnými látkami, které jsou obvykle používané v galenických metodách, jako je například arabská guma, talek, škrob, manitol, methylcelulóza, laktóza, povrchově aktivní činidla, jako jsou Tweeny nebo Myrj, stearát hořečnatý, vodná nebo nevodná vehikula, parafinové deriváty, čistící činidla, dispergační činidla, emulgátory, konzervační a aromatizační činidla pro úpravu chuti (například etherické oleje) .
• ·
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Dávková jednotka bude výhodně obsahovat okolo 0,1 až 100 mg aktivní složky (složek). U lidí je denní dávka sloučenin podle vynálezu výhodně přibližně 0,1 až 1000 mg.
Dále uvedené příklady jsou určeny pro podrobnější vysvětlení vynálezu, v žádném případě však neomezují rozsah vynálezu.
Úplné popisy všech přihlášek, patentů a publikací citovaných shora nebo dále a odpovídající německá přihláška č. 199 21 086.1, podaná 30. dubna 1999 a 199 54 228.7, podaná 4. listopadu 1999 jsou zde uváděny jako odkaz.
Ί6
Příklady provedení vynálezu
Má se za to, že odborník může za použití předkládaného popisu využít vynález v celé šíři. Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Všechny teploty uvedené shora a v následujících příkladech jsou nekorigované ve stupních Celsia; pokud není uvedeno jinak, všechny části a procenta jsou hmotnostní.
Příklad 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyrldyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příprava (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxanu; Varianta I:
Příklad la (3R,4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-8-(trimethylsilyl)okt-7-in-2-yl) -2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan
Roztok 6,33 g (34 mmol) (4S)-4-(2-methyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxanu, který se získá analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3, v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá po částech pod atmosférou suchého argonu s roztokem obsahujícím celkem 50 mmol 5-trimethylsilylpent-4-in-l-ylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, ohřeje se na 60 °C a míchá se 1,5 hodiny. Potom se vlije do vody a extrahuje se několikrát
s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 6,22 g (19 mmol, 56 %) chromatograficky oddělitelných 3R- a 3S-epimerů sloučeniny uvedené v názvu a 1,35 g (4S)-4-(2~methyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxanu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : Ó= 0,14 (9H) , 0,73 + 0,88 (3H) , 0,91 (3H) , 1,28-1,23 (12H), 2,21-2,33 (2H), 3,40-3,72 (2H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Příklad lb (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-8-(trimethylsilyl)okt-7-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxan
Roztok 6,22 g (19 mmol) směsi sloučenin připravených podle příkladu la v 200 ml bezvodého dichlormethanu se smísí s molekulárními síty (4A, okolo 20 pelet), 4,01 g N-methylmorfolino-N-oxidu, 335 mg tetrapropylamoniumrutenistanu a míchá se 16 hodin při 23 °C pod atmosférou suchého argonu. Roztok se koncentruje odpařením, takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 5,17 g (15,9 mmol, 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) ; δ = 0,15 (9H), 1,07 (3H) , 1,13 (3H) , 1,281,36 (1H), 1,33 (3H), 1,41 (3H) , 1,53-1,81 (3H) , 2,22 (2H) ,
2,62 (2H), 3,85 (1H), 3,97 (1H), 4,06 (1H) ppm.
Příklad lc • · *· • · · ♦ ♦ · · · · « w • · · ··· » · • ···· · · · · · · no · · · · · · · /O ···· ·* ··· ·· ·· · (4S(4R,5S,6S,1ORS))-4-(5-Hydroxy-2, 6-dimethyl-3-oxo-4-(4-(trimethylsilyl)-but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxan (A) a (4S(4S,5R,6S,1ORS))-4-(5-hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxo-4-(4-(trimethylsilyl)-but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl[l, 3]dioxan (B)
Roztok 1,33 ml diizopropylaminu v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na 30 °C, smíchá se s 4,28 ml 2,4 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu a míchá se dalších 15 minut. Při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok 2,87 g (8,84 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu lc v 35 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá reagovat 1 hodinu. Potom se směs smíchá pomalu s roztokem 3,93 g (10,3 mmol) (2S,6RS)-2-methyl-6-(terc.butyldifenylsilyloxy)heptanalu, který se získal analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3 v 35 ml tetrahydrofuranu a po 1 hodině se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se zředí vodou a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a koncentrují se odpařením ve vakuu. Po sloupcové chromatografií na silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu se získají vedle výchozích materiálů 2,40 g (3,39 mmol, 38 %) sloučeniny A a 1,52 g (2,15 mmol, 24 %) diastereomeru B.
1H-NMR (CDC13) A: δ = 0,16 (9H), 0,83 (3H) , 1,00 (3H) ,
1,02 (3H), 1,04 (9H), 1,10-1,77 (10H), 1,28 (3H), 1,31 (3H),
1,37 (3H), 1, 83-2,03 (2H) , 2,19-2,38 (2H) , 3,52 (1H) , 3,62 (1H), 3,78-3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,23 (1H), 7,30-7,46 (6H),
7,67 (4H) ppm.
9· · ·♦ ·· « 9 9 · 9 9 · · · · · #·· 9 · 9 9 · _ <<<9<999999
7Q · * 9 9 9 9 « ' 9999 99 999 99 ·9 · 1H-NMR (CDCla) Β: δ = 0,13 (9Η), 0, 86+0,92 (3Η) , 0,95-1,77 (16Η), 1,03 (9Η), 1,21+1,25 (3Η), 1,32 (3Η), 1,40 (3Η), 1,882,09 (2Η), 2,26 (1Η), 2,39 (1Η), 3,29-3,54 (2Η), 3,77-3,90 (2Η), 3,96 (1Η) , 4,18 (1Η), 7,31-7,46 (6Η), 7,67 (4Η) ppm.
Příklad ld (4S(4R,5S,6SZ10RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-(4-(trimethylsilyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl[l, 3]dioxan
K roztoku 2,35 g (3,32 mmol) sloučeniny A, připravené podle příkladu lc, v 55 ml bezvodého dichlormethanu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 3,04 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu, 0,67 g p-toluensulfonové kyseliny a míchá se 48 hodin při teplotě 23 °C. Potom se vlije do nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a suší se na síranu sodném. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na jemném silikagelu směsí, která se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 2,29 g (2,89 mmol, 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCla): δ - 0,05 (9H), 0, 88-2,15 (28H) , 1,03 (9H), 1,41 (3H), 1,59 (3H), 2,21-2,48 (1H), 3,31-4,53 (9H), 7,307,45 (6H), 7,69 (4H) ppm.
Příklad le (4S(4R,5S, 6S,10RS)-4-(2,6-Dimethyl-10-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-4-(but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethylfl, 3]dioxan
• 9 9 9 9 · 9 .· ··: · • 999 99 9
Roztok 2,48 g (3,13 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu ld v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 12,5 ml 1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a míchá se 4 hodiny při teplotě 23 °C. Potom se smíchá s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se několikrát s ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 1,41 g (2,93 mmol, 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad lf (4S(4R,5S,6S,10RS)-4-(2,6-Dimethyl-3,10-dioxo-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-4-(but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxan
Analogickým postupem, jak je popsáno v příkladu lb se nechá reagovat 1,27 g (2,63 mmol) sloučeniny připravené podle postupu le a poté se zpracuje a čistí, přičemž se izoluje 1,14 g (2,38 mmol, 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,95-2,48 (29H) , 0,98 + 1,01 (3H) , 1,42 (3H), 2,13 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,20+4,32 (1H, 4,39+4,50 (1H) ppm.
Příklad lg (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[Difenyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -2, 6,10,14• · ·
9*
-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl) -2, 2-dimethyl[l, 3]dioxan
Suspenze 2,87 g (3,57 mmol) (5E, 3S)-[3-[[(l, 1-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-l-yljtrifenylfosfoniumjodidu, který se připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3, v 11 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smíchá při 0 °C pod atmosférou suchého argonu s 2,72 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu a zahřívá se na teplotu 23 °C. Roztok 1,14 g (2,38 mmol) sloučeniny připravené podle postupu popsaném v příkladu lf v 11 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá po kapkách k červenému roztoku a míchá se 2 hodiny, potom se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se několikrát
I s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší na síranu sodném a koncentrují se odpařením ve vakuu. Po sloupcové chromatografií na silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu se získá vedle 20 % výchozího materiálu 860 mg (0,98 mmol, 41 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (CDC13) : 5= 0,82-2,41 (41H), 1,05 (9H), 2,00 (3H) , 3, 23-3,45 (2H), 3, 60-4, 02 (3H) , 4,08-4,51 (3H) , 4,92-5,24 (1H), 6,16-6,76 (1H), 6, 92-7, 08 (2H) , 7,21-7,43 (6H), 7,497,72 (5H), 8,55 (1H) ppm.
Příklad lh
Varianta I: (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethylfl, 3]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lb se nechá reagovat 482 mg (550 (μπιοί) sloučeniny připravené postupem ·· ·· * ·· . *. .
·««» «··» »·· ··· ·#· »· « «·«« · · ··· · • · · · · · · «··* ·· ··· ·· ·· · podle příkladu lg a poté se zpracuje a čistí, přičemž se izoluje 256 mg (401 μκιοί, 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ= 0, 88-2,48 (35H) , 1,42 (3H) , 1,64 + 1,72 (3H), 2,08 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,12-4,35 (2H), 4,41+4,51 (IH), 5,20 (IH), 6,59 (IH), 7,09 (IH), 7,23 (IH), 7,63 (IH), 8,60 (IH) ppm.
Příprava (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxanu
Příklad li (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[Difenyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimethylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxan (A) a (4S(4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[difenyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimethylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxan (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1c se nechá reagovat 2,85 g (8,78 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu lb s 3,62 g (6,71 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimethyl-9-[[difenyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l-oxo-ll- (2-pyridyl)undeka-6, 10-dienu, který se připraví analogickým postupem, jak je popsáno v DE 197 51 200.3 a poté se zpracuje a čistí a vedle výchozího materiálu se izoluje 1,28 g (1,48 mmol, 22 %) sloučeniny A uvedené v názvu a rovněž 1,73 g
• · • 4 4 * ·
···« ·· (2,00 mmol, 30 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) A: 6 = 0,13 (9H), 0, 86-2, 52 (36H) , 1,08 (9H), 1,42 + 1,58 (3H) , 2,01 (3H) , 3,32-4,85 (9H) , 5,0 (1H) , 6,23 (1H), 6, 97-7,09 (2H) , 7,21-7,45 (6H), 7,57 (1H), 7,617,75 (4H), 8,5ž (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) Β: δ = 0,12 (9H), 0, 77-2, 53 (36H) , 1,08 (9H), 1,38+1,62 (3H), 2,00 (3H), 3,23-4,86 (9H), 5,02 (1H), 6,23 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,19-7,47 (6H), 7,53-7,76 (5H), 8,57 (1H) ppm.
Příklad lj (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[Difenyl (1, 1-dimethylethyl) silyl]oxy]-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -2, 6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimethylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ld se nechá reagovat 1,16 g (1,341 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu li a po zpracování a čištění se izoluje 1,12 g (1,18 mmol, 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ= 0,13 (9H), 0,86-2,52 (39H), 1,08 (9H), 2,01 (3H), 3, 32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,22 (1H) , 6,96 (1H) ,
6, 96-7,09 (2H), 7,21-7,44 (6H), 7,56 (1H), 7,61-7,75 (4H),
8,56 (1H) ppm.
Příklad lh; Varianta II (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-5-(tetrahydro-2H)pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl[l, 3]dioxan »« ·« • 4 4 · · • 4 · .· ··: · ······ »
• ·
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 1,12 g (1,18 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu lj a po zpracování a čištění se izoluje 654 mg (1,03 mmol, 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR spektrum je shodné se spektrem popsaným v příkladu lh, varianta I.
Příklad lk (3S, 6R, 7S, 8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrahydroxy-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztok 654 mg (103 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu lh v 27 ml bezvodého methanolu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 588 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 23 °C.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na jemném silikagelu se směsí n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 484 mg (942 μιηοΐ, 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0, 90+0, 92 (3H) , 1,07 (3H) , 1,11-2,16 (14H), 1,29 (3H), 1,63+1,42 (3H), 2,00+2,02 (3H), 2,20-2,60 (4H), 2,98 (1H), 3, 48-3, 67 (2H) , 3, 78-3, 93 (2H) , 4,06-4,23 (3H), 5,16+5,24 (1H), 6, 52 + 6, 57 (1H), 7,11 (1H) , 7,30 (1H),
7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Příklad 11 (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -1,3, 7,15-Tetrakis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4, 8,12,16-pentamethyl-17- (2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
44 4
4 A 4 ·· · · • « · e · · • ··· · · · · « · · · · «444 »· »44 44
Roztok 673 mg (1,31 mmol) sloučeniny získané podle postupu popsaném v příkladu lk v 37 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na -78 °C, smíchá se s 2,4 ml 2,6-lutidinu, 2,41 ml terč.butyldimethylsilylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a zahřívá se 2 hodiny na 0 °C a míchá se další 2 hodiny. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se několikrát s dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší na síranu sodném a koncentrují se odpařením ve vakuu. Po sloupcové chromatografií na silíkagelu s gradientovým systém, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu se izoluje 1,11 g (1,29 mmol, 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ = -0,1-0,12 (24H) , o, 82-2, 33 (55H), 1,08
(3H), 1,22 (3H), 1, 60+1, 68 (3H), 2 ,05 ( 3H) , 3,22 (1H), 3,51-
3,73 (2H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4 ,n ( 1H) , 5, 18 (1H), 6,47
(1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 ( 1H) , 8,59 (1H) ppm.
Příklad lm (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-l-Hydroxy-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4, 4, 8,12,16-pentamethyl-17- (2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztok 1,10 g (1,13 mmol) sloučeniny získané podle postupu popsaném v příkladu 11 ve směsi 14 ml dichlormethanu a 14 ml methanolu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 312 mg kafrsulfonové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se několikrát s dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší na síranu sodném a koncentrují se odpařením ve vakuu. Po sloupcové chromatografií na silíkagelu s gradientovým systém, který se skládá z n-hexanu a • 9 • · · • · •
9999 ftftft *· ftft • ft · ft ftftft • ftft ftft ft · ftftft · ftftft ·· >·· ftft ftft ft ethylacetátu se izoluje 814 mg (950 pmol, 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,1 -0,13 (18H) , 0,83-2,33 (47H) f 1,12
(3H) , 1,23 (3H), 1,61 + 1,68 (3H) , 2, 05 (3H), 3,28 (1H) , 3, 8
(2H), 3,84 (1H), 4,02-4,18 (2H) , 5, 18 (1H), 6,48 (1H) , 7, 08
(1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8, 60 (1H) ppm.
Příklad ln (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienal
Roztok 0,129 ml oxalylchloridu v 6,3 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na -70 °C·, smíchá se s 209 μΐ dimethylsulfoxidu a roztokem 814 mg (950 μιαοί) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu lm v 6,3 ml bezvodého dichlormethanu a míchá se 0,5 hodiny. Potom se smíchá s 64 6 μΐ triethylaminu a nechá se reagovat při -30 °C po dobu 1 hodiny a smíchá se s n-hexanem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje několikrát s n-hexanem, spojené organické extrakty se promyjí s vodou a suší se nad síranem horečnatým. Zbytek získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla dále reaguje bez čištění.
Příklad lo (3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E) - 3, 7,15-Tris~[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4, 4, 8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl) -6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina (A) a (3S, 6R, 7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4, 8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl) • ·
-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
Roztok 852 mg (max 950 ymol) sloučeniny připravené postupem jak je popsáno v přikladu ln v 23 ml acetonu se ochladí na -30 °C, smíchá se s 1,19 ml standardizovaného, 8N roztoku kyseliny chromsírové kyseliny a míchá se 1 hodinu. Směs se potom vlije do směsi vody a diethyletheru, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 298 mg (342 pmol, 36% vzhledem k eduktu v příkladu 11) sloučeniny A uvedené v názvu a 234 mg (269 μιηοΐ, 28 % vzhledem k eduktu 11) sloučeniny B uvedené
v názvu, obě sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. (30H),
1H-NMR (CDC13) A: δ = - 0,02-0,15 ( 18H) , 0,81-0,99
1,05-2,3 (15H), 1,12 (3H) , 1,24 (3H), 1,71 (3H), 1,92 (3H) ,
2,38 (1H), 2,51 (1H), 3,27 (1H), 3,80 (1H) , 4,17 (1H), 4,43
(1H), 5,23 (1H), 6,67 (1H) , 7,18 (1H), 7,36 (1H), 7,72 (1H) ,
8,62 (1H) ppm.
A-NMR (CDCI3) B: δ = - 0,01-0,19 ( 18H) , 0,80-0,96 (30H),
1,00-2,45 (16H), 1,13 (3H) , 1,27 (3H), 1,57 (3H), 1,94 (3H) ,
2,54 (1H), 3,28 (1H), 3, 88 (1H), 4,13 (1H) , 4,40 (1H), 5,12
(1H), 6,49 (1H), 7,18 (1H) , 7,38 (1H), 7,71 (1H), 8,62 (1H)
ppm.
Příklad lp (3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E) -15-Hydroxy-3,7-bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina • · ······ ···· ·· ··· ·· ·· ··
Analogickým postupem jak je popsáno v přikladu le se nechá reagovat 298 mg (342 μπιοί) sloučeniny A, připraveném postupem podle příkladu lo a po zpracování se izoluje 294 μg (max. 342 μπιοί) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu, který dále reaguje bez čištění.
Příklad lq (4S,7S,8S,9S,13Z,16S(E) ) - 4,8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Roztok 294 mg (max. 342 μπιοί) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu lp, ve směsi, která se skládá z 2,6 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 30 ml toluenu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 284 μΐ tríethylaminu, 268 μΐ 2,4,6-trichlorbenzylchloridu a míchá se 20 minut. Tento roztok se přidá po kapkách během 4,5 hodin k roztoku 434 mg 4dimethylaminopyridinu v 132 ml toluenu a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny při 23 °C. Potom se směs koncentruje odpařením, přenese se do malého množství dichlormethanu a čistí se chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který obsahuje n-hexan a ethylacetát. Izoluje se 136 mg (184 μπιοί, 54 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCla) : δ = -0,08 (3H) , 0,13 (9H) , 0,80-2,32
(12H) , 0, 85 (9H) , 0,94 (9H) , 0,99 (3H) , i, 15 (3H) , 1,24 (3H) ,
1, 68 (3H) , 2,13 (3H) , 2,47 (1H) , 2,59- 2, 89 (3H) , 3,11 ( 1H) ,
4,00 (1H) , 4, 06 (1H) , 5, 00 (1H) , 5,18 (1H) , (1H) , 7,10
(1H) , 7,26 (1H) , 7, 63 (1H) , 8, 60 (1H) ppm.
Příklad lr *· (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Roztok 20 mg (27 pmol) sloučeniny připravené postupem jak je popsáno v příkladu lp, ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smíchá pod atmosférou argonu po částech s celkem 0,57 ml komplexu HF-pyridin a směs se míchá při 23 °C po dobu 24 hodin Směsa se potom vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát s dichlormethanem a spojené organické extrakty se suší na síranu sodném. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se získaný zbytek čistí sloupcovou chromatografií na jemném silikagelu směsí, která se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 9,1 mg (17,9 mmol, 66 %) sloučeniny uvedené ve formě bezbarvého oleje a mg monosilyletheru ^-NMR (CDC13) : δ = 1,09 (6H), 1,19-2,12 (11H) , 1,38 (3H) ,
6,9 (3H), 2,06 (3H), 2,21-2,41 (3H), 2,50 (1H), 2,63 (1H),
2,68 (1H), 3,53 (1H), 3,70 (1H), 4,42 (1H), 4,59 (1H), 5,12 (1H), 5,22 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Příklad 2 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 2a (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z,16S (E) ) -4,8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion • · ·· • · · · · • · · • · · · · • · • · · · · · ·
Roztok 25 mg (34 pmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu lq ve 3 ml ethanolu se smíchá s 25 μΐ pyridinu, katalytickým množstvím palladia na síranu barnatém (10 %) a hydrogenuje se pod tlakem 0,101 MPa vodíku. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek čistí chromatografií na tenké vrstvě, jako mobilní rozpouštědlo se použije směs n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 13 mg (18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ - -0,10 (3H), 0,06 (3H) , 0,11 (6H),
0,80-2,20 (11H), 0, 83 (9H) , 0, 92 (9H) , 0, 98 (3H) , 1, 12 (3H) ,
1,19 (3H), 1,67 (3H) , 2, 12 (3H) , 2,43 (1H) , 2, 55- 2,82 (3H) ,
3,07 (1H), 4,00 (1H) , 4,03 (1H) , 4, 90- 5, 03 (3H) , 5, 18 (1H) ,
5,72 (1H), 6,57 (1H) , 7,09 (1H) , 7,25 (1H) , 7, 62 (1H) , 8, 59
(1H) ppm.
Příklad 2b (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 10,3 mg (14 μπιοί) sloučeniny připravené postupem podl příkladu 2a a po zpracování a čištění se izoluje 5,7 mg (11 μιαοί, 8 0 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1, 04 (3H) , 1, 09 (3H) , 0,25-2,38 (13H),
1,36 (3H) , 1,70 (3H), 2,07 (3H) , 2,48 (1H) , 2,63 (1H), 2,7 4
(1H) , 3, 31 (1H), 3,69 (1H) , 4,38 (1H) , 4,61 (1H), 4,97 (1H) ,
5, 02 (1H) , 5,11 (1H), 5, 19 (1H) , 5,77 (1H), 6,60 (1H), 7, 13
(1H) , 7,29 (1H), 7,68 (1H) , θ,54 (1H) PPm.
Příklad 3
(4S, 7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 3a (3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 15S, 16E) -15-Hydroxy-3, 7-bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 234 mg (269 μπιοί) sloučeniny B připravené postupem podle příkladu lo a po zpracování se izoluje 229 mg (max. 269 μπιοί) sloučeniny uvedené v názvu jako surový produkt, který se použije dále bez čištění.
Příklad 3b (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 229 mg (max. 269 μπιοί) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3a a po zpracování a čištění se izoluje 112 mg (152 μπιοί, 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCla) : δ= 0,05 (3H) , 0,11 (6H), 0,15 (3H) , 0,80-2,30 (33H), 1,13 (3H), 1,21 (3H) , 1,62 (3H) , 2,61 (3H) , 2,40-2,72 (4H), 3,10 (1H), 3,91 (1H), 4,46 (1H) , 5,22 (1H) , 5,30 (1H), 6,56 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
• 9
Příklad 3c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 72 mg (98 μπιοί) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3b a po zpracování a čištění se izoluje 32 mg (63 μπιοί, 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
Příklad 4 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (A) a (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Roztok 5 mg (10 μπιοί) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1, v 1 ml dichlormethanu se smíchá pod atmosférou suchého argonu při -20 °C s 11,3 μΐ 20% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu a 5,6 mg m-chlorperbenzoové kyseliny (60%). Směs se míchá 18 hodin při -18 °C, vlije se do nasyceného roztoku thiosíranu sodného, extrahuje se několikrát s dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyji roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem horečnatým. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatograficky na tenké vrstvě. Jako mobilní fáze a eluent se použije směs složená z dichlormethanu a ethanolu. Izoluje • ·
se 1,3 mg (2,5 gmol, 25 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 2,0 mg (3,8 gmol, 39 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A), v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) A (nebo B) : δ = 1,01 (3H) , 1,07 (3H) , 1,23-
2,20 (13H), 1,30 (3H) , 1,46 (3H) , 2,10 (3H), 2,26 (1H) , 2,40
(1H), 2,58 (1H), 2,82 (1H) , 2, 97 (1H), 3,63 (2H) , 4,39 (1H) ,
5,22 (1H), 5,47 (1H), 6, 61 (1H) , 7,15 (1H), 7,28 (1H) , 7, 69
(1H), 8,55 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (nebo A) : δ = 0,98 (3H) , 1,08 (3H) ,, 1,27-
2,19 (13H), 1,32 (3H) , 1,43 (3H) , 2,12 (3H), 2,30 (1H) , 2,48
(1H), 2,70 (1H), 2,96 (1H) , 3, 15 (1H), 3,47 (1H) , 3,57 (1H) ,
4,01 (1H), 4,49 (1H), 5, 50 (1H) , 6,67 (1H), 7,12 (1H) , 7,27
(1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Příklad 5
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (A) a (IR, 3S (E) , 7S, 10R, US, 12S, 16R) -7, ll-dihydroxy-10- (but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4, reaguje 6,6 mg (13 gmol) sloučeniny připravené podle příkladu 2 a po zpracování a čištění se izoluje 1,4 mg (2,7 mmol, 20 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 0,9 mg (1,7 μπιοί, 13 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A), v obou případech ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC1 .3) A (nebo B) : δ = 1,00 (3H) , 1,07 (3H) , 1,21
2, 05 (12H), 1,30 (3H) , 1,40 (3H), 2,10 (3H), 2,16 (1H), 2,38
(1H) , 2,57 (1H), 2, 81 (1H) , 2,97 (1H), 3,44 (2H), 3,63 (1H) ,
4,38 (1H), 4,98 (1H) , 5, 02 (1H), 5,28 (1H), 5,45 (1H), 5,77
(1H), 6,62 (1H) , 7,18 (1H) , 7,31 (1H) , 7,71 (1H), 8,56 (1H)
ppm.
1H-NMR (CDC1 3) B (nebo A) : δ = 0, 94 (3H) , 1,05 (3H) , 1,18-
2,17 (13H), 1,30 (3H) , 1,38 (3H) , 2, 12 (3H) , 2,48 (1H), 2, 62
(1H), 2,95 (1H) , 3,28 (1H) , 3, 30 (1H) , 3,50 (1H), 3,96 (1H) ,
4,41 (1H), 4,95 1 I1H) , 5, 00 (1H) , 5, 52 ( 1H) , 5,25 (1H), 6, 73
(1H), 7,18 (1H) , 7,33 (1H) , 7,71 (1H) , 8,58 (1H) ppm.
Příklad 6
(1S,3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-lO-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (A) a (IR,3S(E),7S,1OR,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4, reaguje 14 mg (27 μπιοί) sloučeniny připravené podle příkladu 3 a po zpracování a čištění se izoluje 7,8 mg (15 μπιοί, 55 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 4,7 mg (9 μπιοί, 33 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A), v obou případech ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) A (nebo B) : δ = 0, 93 (3H) , 1,04 (3H) , 1,23
2,19 (13H), 1,29 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H), 2,28 (1H), 2,48-
2, 65 (2H), 2,71 (1H), 2,89 (1H) , 3,57 (2H) , 3,83 (1H), 4,36
(1H) , 4,47 (1H), 5,51 (1H), 6,63 (1H) , 7,12 (1H), 7,28 (1H),
7, 67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (nebo A): δ = 0,96 (3H), 1,10 (3H), 1,21
2,18 (13H), 1,26 (3H), 1,40 (3H) , 2,10 (3H) , 2,29 (1H) , 2,61
(2H) , 2,86 (1H), 2,99 (1H), 3,58 (1H), 3,79 (1H), 4,37 (1H),
5,46 (1H), 6,61 (1H), 7,12 (1H) , 7,26 (1H) , 7,66 (1H) , 8,57
(1H) ppm.
Příklad 7 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 2a se nechá reagovat 14 mg (27 μιηοΐ) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 a po zpracování a čištění se izoluje 4,1 mg (8 pmol, 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pěny 1H-NMR (CDC13) : δ= 0,98 (3H) , 1,02 (3H) , 1,30 (3H) , 1,362,68 (16H), 1,61 (3H) , 2,09 (3H) , 3,43 (1H) , 3,70 (1H), 4,17 (1H), 4,45 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,09 (1H), 5,39 (1H), 5,72 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H) , 7,35 (1H) , 7,67 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Příklad 8 (1S,3S(E),7S, 10R,11S,12S,16S)-7,1l-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (A) a (IR,3S(E) , 7S, 10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4, reaguje 4,1 mg (8 μιαοί) sloučeniny připravené podle příkladu 7 a po zpracování a čištění se izoluje 1,7 mg (3,2 μιηοΐ, 40 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 0,4 mg (0,8 gmol, 9 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A), v obou případech ve formě bezbarvé pěny.
• 4 • · ··
96 • • • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 444 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
1H-NMR (CDCls) A (nebo B): δ = 0,91 (3H) , 1,02 (3H) , 1,13-
2,17 (15H), 1,28 (3H) , 1,38 (3H), 2,11 (3H), 2,53 (2H), 2,87
(1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,35 (1H), 4,37 (1H) ,
4,95 (1H), 5,00 (1H), 5,50 (1H), 5,76 (1H), 6,64 (1H), 7, 12
(1H), 7,30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
^-NMR (CDCls) B (nebo A) : δ = 0,92 (3H) , 1,09 (3H) , 1,18-
2,13 (15H), 1,26 (3H) , 1,38 (3H), 2,08 (3H), 2,49-2,60 (2H) ,
2,85-2,99 (2H), 3,39 (1H), 3,72 ( 1H) , 3,89 ( 1H), 4,28 (1H),
4,92-5, 06 (2H), 5,45 (1H), 5,76 ( 1H) , 6,60 (1H), 7,12 ( 1H) ,
7,26 (1H), 7,68 (1H), 8,57 (1H) ppm.
Příklad 9 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 9a (3R,4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxyhept-6-en-2-yl)-2,2-dimethylfl, 3]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno la reaguje 5,5 g (30 mmol) (4S)-4-(2-methyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimethyl[l,3]dioxan, který se připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3, s but-3-en-l-ylmagnesiumbromidem a po zpracování a čištění se izoluje 3,84 g (15,8 mmol, 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 9b (4S)-4-(2-Methyl-3-oxohept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan *4
I 4 4 4
4 4
444
4 »444 44 ·· <4 · • · 4 444
4 4 · 4'
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44 444
Analogickým způsobem jak je popsáno v příklad u 1b reaguje 3,84 g (15,8 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9a a po zpracování a čištění se izoluje 3,0 g (12,5 mmol, 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : 5= 1,07 (3H), 1,14 (3H) , 1,33 (4H) , 1,41 (3H), 1,62 (IH), 2,29 (2H) , 2,60 (2H) , 3,86 (IH), 3,97 (IH), 4,05 (IH), 4,96 (IH), 5,02 (IH), 5,81 (IH) ppm.
Příklad 9c (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-methylthiazol-4-yl)-4-(prop-2-en-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (A) a (4S (4S,5R, 6S, 10/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-methylthiazol-4-yl)-4-(prop-2-en-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (B)
Analogickým jak je popsáno v příkladu lc reaguje 2,07 g (8,61 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9b s 2,01 g (4,61 mmol) (2S, 6E/Z, 9S, 10E)-2, 6,10-trimethyl-9-[dimethyl (1,1-dimethylethyl)sill]oxy]-l-oxo-ll-(2-methylthiazol-4-yl)undeka-6,10-dien, který se připraví analogickým postupem popsaným v DE 197 51 200.3 a po zpracování a čištění se vedle výchozího materiálu izoluje 995 mg (1,47 mmol, 32 %) sloučeniny A uvedené v názvu a rovněž 784 mg (1,16 mmol, 25 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCI3) A: δ 0,01 (3H), 0,07 (3H) , 0,85 (3H) , 0,90 (9H), 0,98 (3H), 1,00-2,33 (12H), 1,23 (3H), 1,33 (3H), 1,39 (3H), 1,60+1, 67 (3H), 2,00 (3H) , 2,46 (IH) , 2,72 (3H) , 2,99 (IH), 3,34 (IH), 3,49 (IH) , 3,87 (IH), 3,98 (IH), 4,09 (IH), • · • ·
99 9 • ·* 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99 ··
4,13 (1H) , 4, 98 (1H), 5,03 (1H) , 5,13 (1H) , 5,71 (1H), 6,44
(1H) , 6, 93 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCls) Β: δ 0, 00 (3H), 0, 03 (3H), 0, 88 (9H), 0,
(9H) , 1, 03- 1,72 (7H), 1,08 (3H) , 1,17 (3H) , 1,31 (3H), 1,39
(3H) , 1,60+1,68 (3H), 1,89 -2,08 (2H) , 1,99 (3H) , 2,17-2,51
(4H) , 2,71 (3H) , 2,74+2,87 (1H) , 3, 31 (1H) , 3,57 (1H), 3,84
(1H) , 3,95 (1H) , 4,03-4,17 (2H) , 4,98 (1H) , 5, 03 (1H), 5,13
(1H) , 5, 73 (1H) , 6,64 (1H) , 6,92 (1H) ppm.
Příklad 9d
(3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -15-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l,3,7-trihydroxy-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5 -on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu lk reaguj 1,33 g (1,97 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9c a po zpracování a čištění se izoluje 1,02 g (1,60 mmol, 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H) , 0,89 (12H),
1,00- 2,38 ( 12H), 1,40+1,07 (3H), 1,23+1,25 (3H) , 1, 60+1,68
(3H) , 1,97 + 1,99 (3H), 2,52 (1H), 2,67-2,89 (1H) , 2,73+2,77
(3H) , 3, 01 (1H), 3,40-3,53 (1H), 3,74-3,93 (3H) , 4,03-4,19
(2H) , 5, 00 (1H), 5,06 (1H) , 5,10+5,20 (1H), 5, 71 (1H), 6,4
(1H) , 6, 93 (1H) ppm.
Příklad 9e
(3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -1,3, 7,15-Tetrakis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5
-on • ·
4 4 4
4 4
444 4 • 4
4444 44
• ·
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 11 reaguje 1,02 g (1,60 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9d a po zpracování a čištění se izoluje 1,46 g (1,49 mmol, 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0, 00-0, 11 (24H) , 0, 83-0,98 (39H) ,
1,01-1,62 (8H), 1,07 (3H) , 1,20 (3H) , 1,59+1,67 (3H) . 1,97
(1H), 2,00 (3H), 2,19-2,34 (3H), 2,48 (1H), 2,72 (3H) , 3, 13
(1H), 3,57 (1H), 3,67 (1H), 3,78 (1H), 3,87 (1H) , 4,09 (1H) ,
4,93 (1H), 4,99 (1H), 5,15 (1H), 5,77 (1H), 6,64 (1H) , 6, 91
(1H) ppm.
Příklad 9f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-l-Hydroxy-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4, 4,8,12,16-pentamethyl-17- (2-methylthiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu lm reaguje 1,45 g (1,48 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9e a po zpracování a čištění se izoluje 1,19 g (1,37 mmol, 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ = 0,01-0,14 (18H) , 0, 82-0, 97 (30H) ,
1,04- 1,70 (7H) , 1,09 (3H), 1,19 (3H) , 1,59+1,68 (3H) , 1, 84-
2,08 (3H) , 2, 00 (3H) , 2,18-2,36 (3H) , 2,47 (1H), 2,71 (3H) ,
3, 13 (1H) , 3, 66 (2H) , 3,80 (1H), 4,40 (1H), 4,10 (1H) , 4, 96
(1H) , 5, 01 (1H) , 5, 14 (1H), 5,77 (1H) , 6,46 (1H) , 6,92 (1H)
ppm.
Příklad 9g • 9
100 «9 *· • 99* 9 • · 9 ··· · • 9
999· ·· 9
N9
9
9
9 • · ·· •
9 * 9 • 9 • · »#f (3S, 6R, 7S,8S, 12E/Z, 15S,16E) -3,7,15-Tris-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4, 8,12,16-pentamethyl-17- (2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo—6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu ln reaguje 1,18 g (1,37 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9f a po zpracování a čištění se izoluje 1,25 g (max. 1,37 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0, 00-0, 11 (24H) , 0, 83-0, 98 (39H) ,
1,01-1,62 (8H), 1,07 (3H), 1,20 (3H), 1,59+1,67 (3H) . 1, 97
(1H), 2,00 (3H), 2,19-2,34 (3H), 2,48 (1H), 2,72 (3H) , 3, 13
(1H), 3,57 (1H), 3,67 (1H), 3,78 (1H), 3,87 (1H) , 4,09 (1H) ,
4,93 (1H), 4,99 (1H), 5,15 (1H), 5,77 (1H), 6,64 (1H) , 6, 91
(1H) ppm.
Příklad 9f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-l-Hydroxy-3, 7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17- (2-methylthiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu lm reaguje 1,45 g (1,48 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9e a po zpracování a čištění se izoluje 1,19 g (1,37 mmol, 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCI3) : δ = 0,01-0,14 (18H) , 0, 82-0,97 (30H) , 1,04-1,70 (7H), 1,09 (3H) , 1,19 (3H) , 1,59+1, 68 (3H) , 1,842,08 (3H), 2,00 (3H), 2,18-2,36 (3H), 2,47 (1H), 2,71 (3H), 3,13 (1H), 3,66 (2H) , 3,80 (1H) , 4,40 (1H) , 4,10 (1H), 4,96 • ·
101 (1H), 5,01 (1H), 5,14 (1H) , 5,77 (1H), 6,46 (1H), 6,92 (1H) ppm.
Příklad 9g (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -3,7,15-Tris-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4, 8,12,16-pentamethyl-17- (2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu ln reaguje 1,18 g (1,37 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9.f a po zpracování a čištění se izoluje 1,25 g (max. 1,37 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 9h (3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E) -3, 7, 15-Tris-[[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4, 8,12, 16-pentamethyl-17- (2-methylthiazol-4-yl)-5-OXO-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dionová kyselina a (3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 15S,16E)-3, 7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-ΟΧΟ-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dionová kyselina
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu lo reaguje 1,25 g (max. 1,37 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9g a po zpracování a čištění se izoluje 302 mg (0,34 mmol, 25 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 230 mg (0,26 mmol, 19 %) nsloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
• ·
• · • · · 102 • • · · · ·· · ·· • · · · · • » · · ·«· · · · · · • · · · ·· ··· ·· • 4 • · • · • · • · • ·
1H-NMR (CDC13) A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,82-0,97 (30H)
1,05-2,53 (14H), 1,12 (3H), 1,17 (3H), 1,70 (3H) , 1,96 (3H)
2,71 (3H), 3,17 (1H), 3,72 (1H), 4,16 (1H), 4,37 (1H), 4,94
(1H), 4,99 (1H), 5,20 (1H), 5,73 (1H), 6,66 (1H), 6,93 (1H)
ppm.
1H-NMR (CDCI3) B: δ = -0,03-0,15 (18H), 0,81-0,95 (30H)
1,01-2,50 (13H), 1,12 (3H), 1,18 (3H), 1,57 (3H), 1,95 (3H)
2,60 (1H), 2,70 (3H), 3,22 (1H), 3,79 (1H), 4,08 (1H), 4,32
(1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,11 (1H), 5,74 (1H), 6,46 (1H)
6,93 (1H) ppm.
Příklad 9i (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-15-hydroxy-4, 4, 8,12,16-pentamethyl-17- (2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu le reaguje 302 mg (0,34 mmol) sloučeniny A připravené podle příkladu 9h a po zpracování se izoluje 296 mg (max. 0,34 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 9j (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1, 1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16- (l-methyl-2- (2-methylthioazol-4-yl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl-cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu lq reaguje 296 mg (max. 0,34 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu
103 • 4
9i a po zpracování a čištění se izoluje 166 mg (0,22 mmol, 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ= -0,10 (3H), 0,09 (3H), 0,11 (3H) , 0,13 (3H), 0,86 (9H), 0, 80-2,85 (13H) , 0,94 (9H), 1,00 (3H) , 1,10 (3H), 12,0 (3H), 1,68 (3H), 2,10 (3H), 2,71 (3H), 3,11 (1H), 4,01 (2H), 4,85-5, 03 (3H), 5,16 (1H) , 5,78 (1H), 6,57 (1H) , 6,98 (1H) ppm.
Příklad 9k (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl-cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 1 reaguje 25 mg (34 μπιοί) sloučeniny připravené podle příkladu 9j a po zpracování a čištění se izoluje 10 mg (19 μπιοί, 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,03 (3H) , 1,05 (3H) , 1,20-2,74 (14H), 1,30 (3H), 1,69 (3H), 2,07 (3H) , 2,69 (3H) , 3,33 (1H), 3,69 (1H), 3,72 (1H), 4,23 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,12 (1H),
5,21 (1H), 5,76 (1H), 6,57 (1H), 6,96 (1H) ppm.
Příklad 10 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B) • 4
104
Roztok 8,0 mg (15,5 μπιοί) sloučeniny, připravené jak je popsáno v příkladu 9 v 1 ml acetonitrilu se smíchá s 89 μΐ 1M roztoku ethylendiamintetraacetátu sodného, ochladí se na 0 °C a smíchá se 148 μΐ 1,1,1-trifluoracetonu a rovněž směsí, která se skládá z 22 mg oxonu a 41 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se nechá reagovat po dobu 5 hodin, vlije se do roztoku thiosíranu sodného a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na tenké vrstvě. Jako mobilní rozpouštědlo se použije směs n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 3,32 mg (6 μιηοΐ, 39 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 1,0 mg (2 μπιοί, 12 %) sloučeniny B uvedené v názvu v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) A: δ = i ,00 (3H), 1,02 (3H), 1 ,21-1 , 82
(7H) , 1,29 (3H), 1,36 (3H) , 1,36 (3H) , 1,95-2,06 (2H) , 2,11
(3H) , 2,30 (1H), 2,40 (1H) , 2,48-2,62 (2H), 2,72 (3H) , 2, 81
(2H), 3,50 (1H), 3,69 (1H) , 4,27 (1H) , 4,52 (1H), 5, 01 (1H)
5,06 (1H), 5,46 (1H), 5,72 (1H), 6,59 (1H), 6,99 (1H) ; ppm.
1H-NMR (CDC13) B: δ - 0 ,96 (3H), 1,00 (3H), 1 , 20-1 ,91
(8H), 1,29 (3H), 1,34 (3H) , 2,04 (1H) , 2,09 (3H), 2, 33 (1H)
2,42-2,61 (3H), 2,76 (3H) , 2,93 (1H), 2,96 (1H), 3, 38 (1H) ,
3,68 (1H), (1H), 5,74 3,99 (1H), (1H), 6,69 4,29 (1H) , (1H), 4,98 7,01 (1H) (1H), 5,01 ppm. (1H) , 5, 57
Příklad 11 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl-cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Příklad 11a
105 (3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 15S, 16E) -3,7-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-15-hydroxy-4,4, 8,12,16-pentamethyl-17- (2-methylthiazol-4-yl) -5-oxo-6- (prop-2-en-l-yl) heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le reaguje 230 mg (0,26 mmol) sloučeniny B, která se připraví podle postupu popsaném v příkladu 9h a po zpracování se izoluje 214 mg (max. 0,2 6 μκιοί) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého oleje, který dále reaguje bez čištění.
Příklad 11b (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l6- (l-methyl-2- (2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cykloxexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Iq reaguje 214 mg (max. 0,26 mmol) sloučeniny, která se připraví podle postupu popsaném v příkladu 11a a po zpracování a čištění se izoluje 114 mg (0,15 pmol, 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : 5= 0,05 (3H) , 0,08 (3H) , 0,10 (3H) , 0,13 (3H), 0,82-0,94 (21H), 1,12 (3H), 1,15-2,62 (13H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,11 (3H), 2,71 (3H), 3,03 (1H), 3,87 (1H), 4,30 (1H), 4,99 (1H), 5,03 (1H), 5,21 (1H), 5,28 (1H), 5,79 (1H), 6,51 (1H), 6,91 (1H) ppm.
Příklad 11c (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 15S,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2- (2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7• ·
106
-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 reaguje 15 mg (20 pmol) sloučeniny, která se připraví podle postupu popsaném v příkladu 11b a po zpracování a čištění se izoluje 7,3 mg (14 pmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0, 80-2, 62 (13H), 0,99 (3H) , 1, 01 (3H),
1,26 (3H) , 1,60 (3H), 2, 04 (3H), 2,69 (3H), 3,49 (1H), 3, 73
(1H) , 4,01 (1H), 4,12 (1H) , 4,42 (1H), 4,95-5,10 (3H), 5, 37
(1H) , 5,71 (1H) , 6,56 (1H, 6,99 (1H) ppm
Příklad 12
(IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (A) a (1S,3S(E) , 7S, 10R,11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogickým postupem popsaným v příkladu 10 se nechá reagovat 7,3 mg (14 pmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 11 a po zpracování a čištění se izoluje 2,3 mg (4,3 pmol, 31 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 2,0 mg (3,7 pmol, 27 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A) ve formě bezbarvého oleje
1H-NMR (CDCI3) A (nebo B): δ = 0, 90-2, 34 (10H), 0,95
(3H) , 1,01 (3H), 1,29 (3H), 1,38 (3H) , 2,10 (3H), 2,47-2,62
(3H) , 2,72 (3H), 2,88 (2H) , 3,48 (1H) , 3, 80 (1H), 4,19 (1H),
4,32 (1H) , 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5, 48 (1H) , 5,77 (1H), 6,63
(1H) , 7,00 (1H) ppm.
• ·
107 • · • • • • · · · • • · · » · « a • « · • · • · • ·
···· • · • ♦ · · · • ·
^-NMR (CDC1 3) B (nebo A) : δ = 0, 97 (3H) , i, 06 (3H) , 1/
(3H) , 1,20-2,12 (9H) , 1,25 (3H) , 1,34 (3H) , 2,08 (3H) , 2,28
(1H) , 2,46-2,62 (3H) , 2,72 (3H) , 2, 92 (2H) , 3,40 (1H) , 3, 68
(1H) , 3,75 (1H), 4,28 (1H) , 5, 01 (1H) , 5,06 (1H) , 5,44 (1H)
5, 72 (1H), 6,62 (1H) , 6, 99 (1H) ppm.
Příklad 13 (4S, 7R,8S,9S,13Z,16S (E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l—yi)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 13a (3RS,4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-8-(trimethylsilyl) -hept-6-in-2-yl) -2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu la se nechá reagovat 7,0 g (37 mmol) (4S)-4-(2-methyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan, který se připraví podle postupu popsaném ve DE 197 51 200.3, s 4-trimethylsilylbut-3-in-l-ylmagnesiumbromidem a po zpracování a čištění se izoluje 4,9 g (15,7 mmol, 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
Příklad 13b (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-8-(trimethylsilyl)hept-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan
Analogickým postupem popsaným v příkladu lb se nechá reagovat 4,87 g (15,6 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13a a po zpracování a čištění se izoluje 4,10 g • ·
108 ···* ·« ··· ·» ·· · (13,2 mmol, 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,13 (9H), 1,08 (3H) , 1,13 (3H), 1,32 (1H), 1,34 (3H), 1,41 (3H), 1,61 (1H), 2,45 (2H) , 2,73 (2H) , 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,02 (1H) ppm.
Příklad 13c (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[Dimethyl (1, 1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (A) a (4S (4R, 5R, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) -4- (13-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lc se nechá reagovat 2,74 g (8,82 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 13b s 3,02 g (7,27 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimethyl-9-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l-oxo-l 1- (2-pyridyl)undeka-6,10-dienu, který se připraví analogickým postupem, jak je popsáno v DE 197 51 200.3 a poté se zpracuje a čistí a vedle 50 % výchozího materiálu se izoluje 1,63 g (2,2 mmol, 31 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 0,50 g (0,69 mmol, 9 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
1H-NMR (CDCI3) A: δ = 0, 00- 0,20 (15H), 0,83-0,95 (12H)
1, 00- -1,80 (20H) , 1,60+1,68 (3H) , 1,90-2,10 (1H), 2,05 (3H)
2, 28 (2H) , 2,41 (1H), 2,55 (1H) , 3,03+3,09 (1H), 3,46 (1H)
3, 52 (1H) , 3,78-4,20 (4H), 5, 18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H)
7, 23 (1H) , 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
109 1H-NMR (CDCI3) Β: 8 = 0, 00-0, 20 (15Η) , 0, 86-1,00 (12Η),
1,00-1,76 (19H), 1,61+1,70 (3H) , 1, 90- -2,10 (2H), 2,06 (3H),
2,29 (2H), 2, 53 (2H), 3,04 (1H) , 3,43 (1H), 3,61 (1H), 3,80
4,18 (4H), 5,18 (1H), 6,48 (1H) , 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62
(1H), 8,59 (1H) ppm.
Příklad 13d (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -15-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l, 3,7-trihydroxy-4,4,8, 12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadec-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem popsaným v příkladu lk se nechá reagovat 2,25 g (3,10 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13c a po zpracování a čištění se izoluje vedle výchozího materiálu 1,31 g (1,91 mmol, 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCI3) : δ = 0,00-0,19 (9H), 0, 85-0, 98 (12H), 1,03 2, 43 (25H), 1, 60+1, 69 (3H) , 2, 00+2, 02 (3H) , 2,69 (1H),
3,01 + 3,10 (1H), 3,31-3,60 (3H), 3,84 (2H), 4,02-4,26 (2H) , 5,10+5,26 (1H), 6,41 (1H) , 7,13 (1H) , 7,32 (1H) , 7,68 (1H) ,
8,61 (1H) ppm.
Příklad 13e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimethylsilyl)-prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem popsaným v příkladu 11 se nechá reagovat 1,49 g (2,17 mmol) sloučeniny, která se připraví
110 • · · 9
9 9 fr <
» · · · · podle příkladu 13d a po zpracování a čištění se izoluje 1,95 g (1,90 mmol, 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
‘'H-NMR (CDCla) : δ= 0, 00-0, 18 (33H) , 0, 86-0, 98 (39H) ,
1, 01- 1,73 (7H) , 1, 08 (3H) , 1,26 (3H) , 1,61+1 z 69 (3H), 1,90-
2,09 (2H) , 2,05 (3H) , 2,29 (2H) , 2,51 (2H) , 3,29 (1H), 3,53-
3,71 (2H) , 3,79 (1H) , 3, 89 (1H) , 4,11 (1H) , 5, 17 (1H), 6,48
(1H) , 7,09 (1H) , 7,23 (1H) , 7,61 (1H) , 8, 60 (1H) ppm.
Příklad 13f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-l-Hydroxy-3, 7,15-tris-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimethylsilyl)-prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem popsaným v příkladu lm se nechá reagovat 1,95 g (1,89 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13e a po zpracování a čištění se izoluje 1,56 g (1,71 mmol, 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls) : δ = 0, 00-0, 17 (27H) , 0, 86-0, 99 (30H) ,
1, 07-1,78 (8H), 1,11 (3H), 1,26 (3H) , 1, 60+1, 69 (3H), 1,902,09 (2H), 2,04 (3H), 2,29 (2H) , 2,48 (1H), 3,27 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,11 (2H) , 5,18 (1H) , 6,49 (1H) , 7,09 (1H) , 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Příklad 13g (3S, 6R, 7S, 8S,12E/Z,15S,16E) -3, 7,15-tris-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4, 4, 8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl)-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on ί »·· ··«·**·· m» · · * * * ·· • ··· . ···*·· • ♦ · ♦ ♦ · · ··«··· ··· · · ·· ·
Analogickým postupem popsaným v příkladu ln se nechá reagovat 1,56 g (1,71 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13f a po zpracování se izoluje 1,61 g (max. 1,71 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, který dále reaguje bez čištění.
Příklad 13h (3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E) -3, 7,15-tris-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2-pyridyl) -6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina (A) a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
Roztok 1,51 g (max. 1,60 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 13g v 57 ml terč.butanolu se smíchá se 47 ml 2methyl-2-butenu, ochladí se na 2 °C, smíchá se s 12,9 ml vody, 685 mg dihydrogenfosforečnanu sodného, 1,16 g chloridu sodného, směs se zahřívá na 23 °C a míchá se 3 hodiny. Směs se vlije nasyceného roztoku thiosulfátu sodného, zředí se vodou a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší na síranu sodném a zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 749 mg (807 μιηοΐ, 50 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 579 mg (623 μκιοί, 39 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje 1H-NMR (CDC13) : δ = -0, 02-0, 17 (27H) , 0, 76-1,72 (6H), 0,88 (27H), 0,94 (3H), 1,10 (3H) , 1,29 (3H) , 1,68 (3H) , 1,91-2,60 «· 4 4 · · · · · •444444444
4 4 «44 4« 51O 44444 444444
Π2 ♦ · » · · · · ···· ·· ··· *· »· (7H), 2,02 (3H), 2,91 (1H), 3,39 (1H), 3,81 (1H), 4,11 (1H), 4,31 (1H), 5,18 (1H), 6,51 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDC13) : 5= 0, 00-0, 17 (27H) , 0, 80-0, 98 (30H) ,
0, 98-1,68 (6H), 1,08 (3H) , 1,30 (3H) , 1,60 (3H) , 1,83-2,85 (8H), 2,05 (3H), 3,39 (1H), 3,79 (1H), 4,11 (1H), 4,30 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H) , 7,08 (1H) , 8,22 (1H) , 7,62 (1H) , 6,60 (1H) ppm.
Příklad 13i (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-Hydroxy-3, 7-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem popsaným v příkladu le se nechá reagovat 726 mg (782 gmol) sloučeniny A, která se připraví podle příkladu 13h a po zpracování se izoluje 657 mg (max 782 gmol) sloučeniny uvedené v názvu, která dále reaguje bez čištění.
Příklad 13j (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu lq se nechá reagovat 657 mg (max. 782 gmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13i a po zpracování a čištění se izoluje 300 mg (414 gmol, 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
• 4
113
·
4 · « 4
4 4«
4 4 4 4 , • 4 4 4 ’
4 4 · 1H-NMR (CDCl3) : δ= -0,08 (3H) , 0,10 (3Η) , 0,15 (3Η) , 0,19
(3H), 0,81- •2,20 (8H) , 0,86 (9H) , 0, 95 (9H) , 1, 02 (3H) , 1, 14
(3H), 1,23 (3H) , 1, 68 (3H) , 2, 14 (3H) , 2,33 -2, 82 (6H) , 3, 12
(1H), 4,06 (1H) , 4,11 (1H) , 5, 02 (1H) , 5, 19 (1H) , 6, 58 (1H) ,
7,11 (1H), 7,26 (1H) , 7, 63 (1H) , 8, 59 (1H) ppm.
Příklad 13k (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 140 mg (193 μιαοί) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13j a po zpracování a čištění se izoluje 52 mg (105 μιαοί, 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
U-NMR (CDC13) : δ = 1,08 (3H) , 1< 10 (3H) , 1,20-1,92 (6H)
1, 42 (3H) , 1,68 (3H), 2,02 (1H), 2, 08 (3H) , 2,22-2,72 (7H),
2,86 (1H) , 3,43 (1H), 3,78 (1H), 4,37 (1H) , 4,54 (1H), 5,12
(1H) , 5, 20 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H) , 7,30 (1H), 7,69 (1H),
8,55 (1H) ppm.
Příklad 14 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 14a {3S,6R, 7S,8S, 12E,15S,16E)-15-Hydroxy-3,7-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-17- (2114
-pyridyl)-6-(prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem popsaným v příkladu le se nechá reagovat 534 mg (575 μιαοί) sloučeniny B, která se připraví podle příkladu 13h a po zpracování se izoluje 434 mg (max. 585 μπιοί) sloučeniny uvedené v názvu, která dále reaguje bez čištění.
Příklad 14b (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu lq se nechá reagovat 434 mg (max. 585 μπιοί) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 14a a po zpracování a čištění se izoluje 382 mg (527 μπιοί, 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : Ó= 0,04 (3H), 0,07-0,12 (9H), 0,85 (9H),
0, 88 (9H) , 0,93 (3H), 1,00-2,20 (8H), 1,14 (3H), 1,22 (3H),
1,58 (3H) , 2,00 (1H), 2,12 (3H), 2,44-2,62 (5H), 3,19 (1H),
3, 91 (1H) , 4,41 (1H), 5,19 (1H), 5,29 (1H), 6,53 (1H), 7,09
(1H) , 7,18 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Příklad 14c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 110 mg (152 μιαοί) sloučeniny, která se připraví podle • ·
115 příkladu 14b a po zpracování a čištění se izoluje 48 mg (97 μιηοΐ, 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
1H-NMR (CDCls) : δ = 0, 89-1,80 (5H), 1,01 (3H), 1,06 (3H),
1,35 (3H) , 1,61 (3H), 1,93 (1H), 2,00 (1H), 2,10 (3H), 2,17
(1H) , 2,38- 2,66 (6H), 3,58 (1H), 3,79 (2H) , 3,88 (1H), 4,44
(1H) , 5, 10 (1H), 5,40 (1H), 6,59 (1H), 7,13 (1H), 7,33 (1H),
7, 68 (1H) , 8,56 (1H) ppm.
Příklad 15 <4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 15a (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (A) a (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (RS) ) -4, 8-bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)-silyl]oxy]-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)1—oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13en-2,6-dion (B)
Roztok 150 mg (207 pmol) sloučeniny připravené podle postupu popsaném v příkladu 13j v 16 ml ethylacetátu se smíchá s katalytickým množstvím palladia na síranu barnatém, 153 μΐ pyridinu a směs se hydrogenuje při 23 °C pod atmosférou vodíku. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Vedle výchozího materiálu se izoluje 66 mg (91 μπιοί, 44 %) sloučeniny A uvedené • » • ··· · ······ · • · ······ ···· ·· ··· ·♦ ·· ·4·
116
v názvu a 64 mg (88 μπιοί, 42 %) sloučeniny uvedené v : názvu
v každém případě ve formě olej e.
1H-NMR (CDCls) A: δ = -0, 09 (3H), 0,07 (3H), 0,11 (6H)
0,78-1,82 (7H), 0,84 (9H), 0, 92 (9H), 0,98 (3H), 1,09 (3H)
1,18 (3H), 1,67 (3H), 2,06 -2, 82 (7H), 2,13 (3H), 3,11 (1H)
4,02 (1H), 4,85-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,78 (1H), 6,57 (1H)
7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H) , 8,59 (1H) ppm.
Příklad 15b (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 65,6 mg (90 mmol) sloučeniny A, připravené postupem podle příkladu 15a a po zpracování a čištění se izoluje 24,6 mg (49 μπιοί, 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 05 (6H), 1, 19-1, 89 (5H) , i, 32 (3H) , 1,
(3H) , 2,05 (3H) , 2,13 -2,57 (6H), 2, 64 (1H) , 2,82 (1H) , 3,33
(1H) , 3,71 (2H) , 4,34 (1H), 4,62 (1H) , 5,01 (1H) , 5, 05 (1H)
5, 12 (1H) , 5, 19 (1H) , 5,75 (1H), 6, 60 (1H) , 7,12 (1H) , 7,29
(1H) , 7, 68 (1H) , 8,52 (1H) ppm.
Příklad 16
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl) cykl'ohexadec-13-en-2, 6-dion
Příklad 16a
117 • · #·
I · · « » * · • · · * · • » · • · · (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E) ) - 4,8-Bis-[[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16- (l-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 15a se nechá reagovat 114 mg (157 μπιοί) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 14b a po zpracování a čištění se izoluje 68 mg (94 μπιοί, 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,04 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H) , 0,13 (3H), 0,83-0,98 (24H), 1,11 (3H), 1,15-1,96 (6H), 1,20 (3H), 2,08-2,65 (7H), 2,14 (3H), 3,03 (1H), 3,88 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,02 (1H), 5,22 (1H), 5,29 (1H) , 5,79 (1H) , 6,54 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Příklad 16b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 67,7 mg (93 μηπηοΐ) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 16a a po zpracování a čištění se izoluje 36,8 mg (74 μπιοί, 8 0 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ= 0, 96-2,66 (13H), 0,99 (6H), 1,28 (3H),
1, 62 (3H) , 2,10 (3H), 3,49 (1H), 3,72 (1H) , 4,01 (2H) , 4,43
(1H) , 4,91- 5,13 (3H), 5,39 (1H), 5,71 (1H), 6,58 (1H), 7,12
(1H) , 7,34 (1H), 7,66 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Příklad 17
118 • 9 9 · ·· • 9 9 · 9 • 9 »99
9·· 99 9 ♦ • 99 · · · >·· · · 9 9 · • (9 9 t 9 • 999 »* 99 9 ·· (1S/1R,3S(E), 7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se nechá reagovat 36 mg (74 μηιοί) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 16 a po zpracování a čištění se získá 12 mg (22 μπιοί, 30 %) směsi dvou diastereomerů A a B a 20 mg (37 pmol, 50 %) směsi dvou diastereomerů C a D sloučenin uvedených v názvu se izolují ve všech případech ve formě bezbarvého oleje.
MS (FAB): m/e =546 (M++l)
Příklad 18 (1S, 3S(E) , 7S,10R(R nebo S),11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(E),7S,10R(R nebo S),11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (B)
Roztok 20 mg (37 μιαοί) směsi sloučenin C a D, připravený postupem jak je popsáno v příkladu 17 v 3,1 ml bezvodého trichlormethanu se smíchá s molekulárními síty (4A), 789 ml izopropanolu, 14,2 mg tetramethylamoniumruthenistanu a míchá se 5 hodin při teplotě 55 °C pod atmosférou suchého argonu.
Směs se potom koncentruje odpařením a získaný surový produkt se čistí chromatografií na tenké vrstvě. Jako mobilní rozpouštědlo se použije směs ethanolu a ethylacetátu; jako eluent se použije směs dichlormethanu a ethanolu. Izoluje se 4,6 mg (8,7 μιηοΐ, 23 %) sloučeniny A nebo B uvedené v názvu a
119
• ·
3,3 mg (6,2 pmol, 17 %) sloučeniny B nebo A uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDČls) A nebo Β: δ = 0,96 (3H) , 1,06 (3H) , 1, 12-
2,03 (11H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,11 (3H) , 2,22 (1H) , 2,58
(2H), 2,76 (1H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,73 -3, 91 (2H) , 4,08-
4,21 (2H), 4,47 (1H), 5,59 (1H), 6,59 (1H) , 7,11 (1H) , 7,23
(1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
1H-NMR (CDC13) B nebo A: δ = 0,96 (3H) , 1,05 (3H) , 1,11-
1,96 (9H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 2,12 (3H.) , 2, 19- 2, 35 (3H) ,
2,50-2, 66 (2H), 2,78 (1H), 3,50-3, 69 (3H) , 3,93 ( 1H) , 4,16
(1H), 4,25 (1H), 4,41 (1H), 5,59 (1H), 6, 60 (1H) , 7, 12 (1H) ,
7,22 (1H), 7,64 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Příklad 19 (1S/1R,3S(E),7S,10R(S nebo R),11S,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 18 se nechá reagovat 6,3 mg (12 pmol) sloučeniny A a B připravené postupem podle příkladu 17 a po zpracování a čištění se izoluje 2,4 mg (4,5 pmol, 38 %) směsi sloučenin uvedených v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ= 0, 95-2,22 (11H) , 1,01 (3H) , 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,31 (3H), 2,11 (3H), 2,34 (1H), 2,45-2,57 (2H),
2,90 (1H), 3,39-3,87 (4H), 4,01-4,37 (3H), 5,49 (1H), 6,62 (1H),.7,13 (1H), 7,24 (1H) , 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Příklad 20 (4S, 7R, 8S, 9S,13Z,16S(R nebo S))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2120
-(2-pyridyl)ethyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (A) a (4S,7R,8S,9S,13Z,16S (S nebo R))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethyl)-1-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (B)
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 7,0 mg (9,6 pmol) sloučeniny B, která se připraví podle příkladu 15a a po zpracování a Čištění se izoluje 1,4 mg (2,8 μπιοί, 29 %) sloučeniny uvedené v názvu A a 1,7 mg (3,4 μιαοί, 35 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) A: δ = 0,88 (1H), 0,92 (3H), 1,04 (3H) ,
1,07 (3H) , 1,18-2,57 (14H), 1,30 (3H) , 1,68 (3H) , 2,91 (1H),
3 17 (1H) , 3,28 (1H), 3,68 (1H) , 4,47 (1H), 4,91-5,10 (4H),
5, 70 (1H) , 7,13-7,22 (2H), 7,68 (2H) , 8,46 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) Β: δ = 1,00 (6H), 1,05 (3H), 1,10-2,59
(15H) , 1,33 (3H), 1,63 (3H), 2, 93 (1H), 3,11 (1H), 3,28 (1H)
3, 63 (1H) , 4,44 (1H), 4,91-5,12 (4H), 5,79 (1H), 6,39 (1H),
7,18 (2H) , 7,67 (1H), 8,46 (1H) ppm.
Příklad 21 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 21a
Ethylester (2E/Z)-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-2-propenové kyseliny ·♦ ··
121
Suspenze 58 g (346 mmol) 5-chlor-2-methylbenzoxazolu, 200 ml dimethylformamidu, 57 g jodidu sodného a 16,2 g bromidu nikelnatého se zahřívá 4 hodiny na 150 °C. Po ochlazení se směs smíchá se 42 ml ethylesteru kyseliny akrylové, 53 ml triethylaminu, 988 mg tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), 36,4 g trifenylfosfinu a směs se zahřívá tři dny na 150 °C. Ochlazená směs se vlije do vody, okyselí se a extrahuje několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se na síranu sodném a zbytek získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 6,4 g (28 mmol, 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,33 (3H) , 2,64 (3H) , 4,28 (2H) , 6,42 (1H), 7,47 (2H), 7,78 (1H), 7,81 (1H) ppm.
Příklad 21b (2-(Methylbenzoxazol-5-yl)karbaldehyd
Roztok 9,5 g (41 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21a v ml tetrahydrofuranu se smíchá s ml vody, ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terč.butanolu, g jodistanu draselného a směs se míchá 6 hodin při teplotě 23 °C. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku thiosíranu sodného a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se na síranu sodném a zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systém, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 4,86 g (30 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
I • ·
122 ]H-NMR (CDCI3) : δ = 2,69 (3H) , 7,60 (1H), 7,90 (1H) , 8,16 (1H), 10,08 (1H) ppm.
Příklad 21c (3RS) -3- (2-Methylbenzoxazol-5-yl) -l-[ (4S, 5R) -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxypropyl-l-on ml 2,4 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu se přidá po kapkách při teplotě -30 °C pod atmosférou suchého argonu k roztoku 14,1 ml diizopropylaminu v 670 ml bezvodého tetrahydrofuranu, směs se míchá 20 minut, ochladí se na teplotu -70 °C a míchá se 4,5 hodin s roztokem 19,8 g (4S,5R)3-acetyl-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on v 670 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přidá po kapkách během 1,5 hodiny roztok 4,86 g (30,1 mmol) sloučeniny připravené podle postupu popsaném v příkladu 21b ve 175 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát s ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 11,3 g (29,7 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 21d (3S) -3- (2-Methylbenzoxazol-5-yl) -l-[ (4S, 5R) -4-methyl-5-f enyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]propyl-l-on (A) a (3R)-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-[ (4S, 5R) 123 • » 9 9 · · · • ·· · · · « · • · · 9 9 9
9999 99 · • · · · ···· ·· 9 * · 9 9
-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]propyl-l-on (B)
Roztok 12,5 g (32,8b mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21c ve 110 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na teplotu -70 °C, smíchá se se 7,8 ml 2,6-lutidinu a 13,9 ml terč.butyldimethylsilylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu. Směs se potom vlije.do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí s nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se oddělí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu, ethylacetátu a ethanolu. Izoluje se 8,9 g (18,0 mmol, 55 %) sloučeniny A uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky a 2,9 g (5,9 mmol, 18 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) A: δ - - 0,19 (3H), 0, 02 (3H) , 0, 82 (9H) ,
0,88 (3H), 2,61 (3H), 3, 19 (1H), 3,51 (1H) , 4, 69 (1H) , 5, 36
(1H), 5,55 (1H), 7,21- 7, 44 (7H), 7,64 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B: δ = - 0,19 (3H), 0, 04 (3H) , 0, 85 (9H) ,
0,88 (3H), 2,63 (3H), 3, 04 (1H), 4,67 (1H) , 4,77 (1H) , 5, 39
(1H), 5,63 (1H), 7,21- 7,46 (7H), 7,67 (1H) ppm.
Příklad 21e
Ethylester (3S)-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimethyl(1,1— -dimethylethyl) silyl]oxy]propionové kyseliny
Roztok 13,9 g (28,2 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21d, v 240 ml bezvodého ethanolu se smíchá
124
při 23 °C pod atmosférou suchého argonu se 7,1 ml ethylátu titaničitého a směs se zahřívá 3 hodiny na 85 °C. Směs se koncentruje odpařením a zbytek se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 10,1 g (27,8 mmol, 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje 1H-NMR (CDC13) : δ = -0,20 (3H), 0,02 (3H) , 0,82 (9H) , 1,26 (3H), 2,55 (IH), 2,62 (3H) , 2,76 (IH), 4,12 (2H) , 5,26 (IH), 7,29 (IH), 7,40 (IH) , 7,.62 (IH) ppm.
Příklad 21f (3S)-3-(2-Methylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]propan-l-ol
Roztok 10,1 g (27,8 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21e v ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou argonu na teplotu -78 °C, smíchá se s 58 ml 1,2 molárního roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs se míchá 1 hodinu. Směs se smíchá s 16 ml izopropanolu, 32 ml vody, zahřeje se na teplotu 23 °C a míchá se dokud se tvoří jemná sraženina. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se izoluje 7,2 g (22,4 mmol, 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ = -0,18 (3H) , 0,07 (3H) , 0,89 (9H) , 1,97 (2H), 2,35 (IH), 2,66 (3H), 3,73 (2H) , 5,06 (IH), 7,28 (IH), 7,42 (IH), 7,60 (IH) ppm.
Příklad 21g (3S)-3-(2-Methylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l-jodpropan • ·
125
Μ A » · ·
Roztok 2,83 g trifenylfosfinu ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se smíchá při teplotě 23 °C pod atmosférou suchého argonu se 737 mg imidazolu, 2,71 g jodu a za míchání se po kapkách a za chlazení přidá roztok 2,65 g (8,2 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21f v 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu a čistí se přímo chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 2,3 g (5,3 mmol, 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ = - 0,20 (3H) , 0,06 (3H) , 0,85 (9H),
2,10 (1H), 2,21 (1H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,23 (1H), 4,82 (1H), 7,22 (1H), 7,39 (1H), 7,59 (1H) ppm.
Příklad 21h (3S) -3- (2-Methylbenzoxazol-5-yl) -3-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]propan-l-trif enylfosf oniumjodid
2,3 g (5,3 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21g se smíchá s 2,9 ml ethyldiizopropylaminu, 17,5 g trifenylfosfinu a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 85 °C. Olejovitý zbytek se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 3,3 g (4,8 mmol, 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
1H-NMR (CDCI3) : δ = - 0,19 (3H), 0,12 (3H) , 0,84 (9H),
1,89 (1H), 2,09 (1H), 2,60 (3H) , 3,41 (1H) , 4,06 (1H), 5,37 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H), 7,62-7,84 (15H) ppm.
Příklad 21i (2S, 6E/Z, 9S) -9-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-9- (2126
-methylbenzoxazol-5-yl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2, 6-dimethyl-non-6-en
Roztok 2,3 g (3,3 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21h v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smíchá pod atmosférou suchého argonu při teplotě 0 °C s 5 ml 1,0 molárního roztoku hexamethyldisilazanu sodného v tetrahydrofuranu, po kapkách se přidá roztok 513 mg (2,25 mmol) (2S)-2-methyl-6-oxoheptan-l-(tetrahydropyran-2-yloxy, který se připraví· analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3 v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá na teplotu 23 °C po dobu více než 3 hodiny. Směs se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát s ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 506 mg (1,0 mmol, 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ = -0,15 (3H) , 0,01 (3H) , 0,80-0,92 (12H), 1,02 (1H), 1,19-1,97 (12H), 1,46+1,62 (3H), 2,21-2,48 (2H), 2,60 (3H), 3,10+3,19 (1H), 3,40-3,61 (2H) , 3,82 (1H) ,
4,53 (1H), 4,69 (1H), 5,11 (1H), 7,22 (1H) , 7,37 (1H), 7,57 (1H) ppm.
Příklad 21j (2S, 6E/Z, 9S) -9-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-9- (2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-hydroxy-2,6-dimethyl-non-6-en
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lk se nechá reagovat 447 mg (0,97 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 21i a po zpracování a čištění se izoluje 298 mg
9
127 (0,69 mmol, 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ = -0,12 (3H), 0,01 (3H) , 0,82-0,92 (12H), 1,01 (1H), 1,16-1,67 (4H) , 1, 44+1, 63 (3H), 1,83-1,98 (2H), 2,18(1H), 2,33 (1H) , 2,44 (1H), 2,62 (3H) , 3,31-3,53 (2H), 4,71 (1H), 5,07+5,13 (1H), 7,24+7,29 (1H), 7,53+7,58 (1H) ppm.
Příklad 21k (2S, 6E/Z, 9S) -9-[[Dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl]oxy]-9- (2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-oxo-2,6-dimethyl-non-6-en
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ln se nechá reagovat 272 mg (0,63 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 21j a po zpracování a čištění se izoluje 236 mg (0,55 mmol, 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,16 (3H) , 0,01 (3H), 0,84 (9H),
1, 02 + 1,05 (3H), 1,13-2,50 (9H), 1,44 + 1,61 (3H) , 2,61 (3H) ,
4,71 (1H), 5,13 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,55 (1H), 9,54 (1H) ppm.
Příklad 211 (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S) ) -4- (13-[[(1,1-Dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4-(prop-2-en-l-yl)-13-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethyl-tridec-10-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (A) a (4S (4S,5S,6S,10E/Z,13S))-4-(13-[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4- (prop-2-en-l-yl) -13-(2-methylbenzoxazol-5-yi)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethyltridec-10-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (B)
128 · · • 4 · · · · · • · · · 4« 4 4 4 44 4 * 4
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lc se nechá reagovat 236 mg (0,55 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 21k s 433 mg (1,80 mmol) (4S)-4-(2-methyl-3oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxanu, který se připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3 a po zpracování a čištění se izoluje vedle výchozího materiálu 221 mg (0,33 mmol, 60 %) sloučeniny A a 72 mg (0,11 mmol, 20 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 72 mg (0,11 mmol, 20 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého' oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,13 (3H) , 0,01 (3H) , 0,78-0,88
(12H) , 0,96 > (3H) , 1,04 (1H) , 1,11 -2,52 (12H) , 1,23 (3H) , 1,31
(3H) , 1,39 (3H) , 1,47+1,64 (3H) , 2, 62 (333) , 2,90+2 ,98 ( 1H) ,
3, 32 (1H) , 3, 47 (1H), 3,87 (1H) , 3,97 (1H) , 4,13 ( 1H) , 4,70
(1H) , 4, 98 (1H) , 5,03 (1H), 5, 12 (1H) , 5,71 (1H) , 7,22 (1H) ,
7,38 (1H) , 7,56 (1H) ppm.
Příklad 21 m
(3S,6R, 7S, 8S, 12E/Z,15S)-15-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6- (prop-2-en-l-yl) -1,3,7-trihydroxy-4,4,8, 12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-en-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lk se nechá reagovat 221 mg (0,33 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 211 a po zpracování a čištění se izoluje 163 mg (0,26 mmol, 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ = -0,15 (3H) , 0,01 (3H) , 0,79-0,90 (12H), 1,05 (3H), 1,17-2,59 (13H), 1,20+1,24 (3H), 1,43+1,62 (3H), 2,62+2,64 (3H) , 2,81 + 3,07 (1H) , 3,25-3,70 (3HÚ, 3,86 (2H), 4,08 (2H), 4,92-5,19 (3H) , 5,69 (1H) , 7, 25+7, 29 (1H) ,
7,39 (1H), 7,48+7,52 (1H) ppm.
129 *· »· * »· ·· • · · · ···· ··· • · · · · · ·· • · · · · · · · * · · • · · · · · · ···· *· ··· «· ·· 9
Příklad 21η (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-6-(Prop-2-en-l-yl)-1,3,7,15-tetrakis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl·)pentadec-12-en-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 11 se nechá reagovat 163 mg (0,26 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 21n a po zpracování a čištění se izoluje 236 mg (0,24 mmol, 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,06 (3H), -0, 04-0, 08 (21H) , 0,79-
0, 93 (39H), 0,96-1,66 (7H) , 1, 01 (3H) , 1, 17 (3H) , 1,47+1,62
(3H) , 1,88 (2H), 2,18- 2,52 (4H) , 2, 61 (3H), 3, 11 (IH), 3,53
(IH) , 3, 63 (1H), 3,73 (IH) , 3, 84 (IH) , 4, 68 (IH) , 4,91 (IH),
4,97 (IH) , 5,12 (IH), 5,72 (IH) , 7,21 (IH) , 7,36 (IH), 7,76
(1H) ppm.
Příklad 21o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-l-Hydroxy-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-tris[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4,4, 8,12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-en-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lm se nechá reagovat 236 mg (0,24 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 21n a po zpracování a čištění se izoluje 146 mg (0,17 mmol, 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 21p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-5-0XO-6-(prop-2-en-l-yl)-3, 7,15130 ·· ftft ft ·· ftft • •«ft · · · ft ft·· • ftft · « · ftft • ···· ·« ftftft · • · ftft ftft · • ftftft ftft ftftft ftft ftft ·
-tris[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4, 4,8,12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-enal
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ln se nechá reagovat 146 mg (0,17 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 21o a po zpracování a čištění se izoluje 143 mg (0,17 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 21q (3S, 6R, 7S,8S,12Z,15S)-5-Oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-tris[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4, 4, 8,12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-enová kyselina (A) a (3S,6R, 7S,8S,12E,15S)-5-OXO-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-tris[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4,4, 8,12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-enová kyselina (B)
Roztok 143 mg (0,17 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21p v 5 ml terč.butanolu se smíchá při 0 °C s roztokem 1,1 ml 2-methyl-2-butenu v 3,6 ml tetrahydrofuranu,
1,3 ml vody, 67 mg dihydrogenfosforečnanu sodného, llý mg chloridu sodného a směs se míchá 2 hodiny. Směs se vlije do nasyceného roztoku thiosíranu sodného, extrahuje se několikrát s ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném.. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se oddělí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 58 mg (66 μιαοί, 39 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 52 mg (60 μιαοί, 35 %) sloučeniny B, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
131
íh-nmr (CDC13) A: 5 = -0,13 (3H) , -0, 02 (6H) , 0, 04 (6H)
0, 12 (3H) , 0,80-0,92 (27H), 0,96 (3H) , 1,06 (3H) , 1, 09 -1,96
(7H) , 1,15 (3H), 1,70 (3H), 2,13 -2, 60 (7H) , 2, 62 (3H) , 3,20
(1H) , 3, 66 (1H), 4,43 (1H), 4,72 (1H) , 4,92 (1H) , 4, 99 (1H)
5, 26 (1H) , 5,70 (1H), 7,34 (1H), 7,40 (1H) , 7,89 (1H) ppm.
1H-NMR (CDC13) B: δ = -0,11 (3H) , 0, 02 (6H) , 0, 07 (3H) ,
0,10 (3H) , 0,16 (3H), 0,86-0,94 (30H), 0, 90· -2,05 (8H) , 1,12
(3H) , 1,19 (3H), 1,39 (3H), 2,23· -2, 60 (6H), 2, 63 (3H) , 3,21
(1H) , 3, 79 (1H), 4,36 (1H), 4,68 (1H) , 4,98 (1H) , 5, 01 (1H)
5, 10 (1H) , 5,77 (1H), 7,36 (ÍH), 7,41 (1H) , 7,54 (1H) ppm.
Příklad 21r (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-15-Hydroxy-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4,4, 8,12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-enová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lp se nechá reagovat 58 mg (66 pmol) sloučeniny A která se připraví postupem podle příkladu 21q a po zpracování se izoluje 52 mg (max. 66 pmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se dále použije bez čištění.
Příklad 21s (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-1-oxa-5, 5, 9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 52 mg (max. 66 pmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 21r a po zpracování a čištění se
132 • · izoluje 42 mg (57 μιαοί, 8 6 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
1H-NMR (CDCIs): δ = -0,08 (3H) , 0,09 (6H) , 0,14 (3H) ,
0, 77- 1, 88 (7H) , 0,85 (9H), 0,93 (9H) , 1,01 (3H) , 1,09 (3H) ,
1,15 (3H) , 1,71 (3H), 2,10-2,75 (6H) , 2,62 (3H) , 2,91 (1H) ,
3, 11 (1H) , 4,00 (1H), 4,92 (1H), 4,99 (1H) , 5, 57 (1H) , 5, 79
(1H) , 7,32 (1H) , 7,44 (1H), 7,68 (1H) ppm.
Příklad 21t (4S,7R, 8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-l6-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 42 mg (57 μιαοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 21s a po zpracování a čištění se izoluje 19 mg (37 μιαοί, 65 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
1H-NMR (CDCIs): δ= 1,02 (3H) , 1,08 (3H), 1,14-1,97 (6H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 2,22-2, 60 (7H) , 2,62 (3H) , 2,78-2,95 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H), 4,10 (1H), 5,03 (1H), 5,09 (1H) , 5,19 (1H), 5,76 (1H) , 5,85 (1H) , 7,28 (1H) , 7,43 (1H), 7,63 (1H) ppm.
Příklad 22 (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-Dihydroxy-l6-(2-methylbenzoxazol-5-yl-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 22a ·· «4 * «« ·<· • · · · · · · · » · · • · · · · · · ·
1· ··« · · · · · · · · · · · · · · ···· ·· ··» ·· ·· · (3S,6R,7S,8S,12E,15S)-15-Hydroxy-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4,4, 8,12-tetramethyl-15-(2-methylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-enová kyselina
Analogickým postupem popsaným v příkladu lp se nechá reagovat 52 mg (60 μπιοί) sloučeniny B, která se připraví podle příkladu 21q a po zpracování se izoluje 46 mg (60 μιαοί) sloučeniny uvedené v názvu, která dále reaguje bez čištění.
Příklad 22b (4S, 7R,8S, 9S,13E,16S)-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 4 6 mg (max. 60 μπιοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 22a a po zpracování a čištění se izoluje 32 mg (43 μπιοί, 72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,03-0,11 (12H), 0,89 (9H), 0,91 (9H) , 0, 94-1,96 (6H), 0,98 (3H), 1,12 (3H) , 1,21 (3H) , 1,59 (3H) ,
2,10-2,76 (7H), 2,63 (3H), 3,08 (1H), 3,91 (1H), 4,31 (1H),
5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,29 (1H), 5,79 (1H), 5,89 (1H), 7,30 (1H), 7,42 (1H), 7,62 (1H) ppm.
Příklad 22c (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-Dihydroxy-l6-(2-methylbenzoxazol-5-yl-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
134 ·»· • a · · · a a a a • a · · a a a a a a · a a a • a *« • * « · * • · · « aaa ♦ • · • ·Λ · ·· ·
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 32 mg (43 μιαοί) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 22b a po zpracování a čištění se izoluje 15 mg (29 pmol, 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého olej e.
U-NMR (CDC13) : δ = 0,99 (3H), 1,27 (3H) , 1,38-1, 99 (6H), 1,64 (3H), 2,18 (1H), 2,23-2,76 (6H), 2,62 (3H), 3,34 (1H), 3,49 (2H), 3,75 (1H), 4,32 (1H), 4,96-5,08 (3H), 5,73 (3H), 5,98 (1H), 7,23 (1H), 7,67 (1H) ppm.
Příklad 23 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 23a (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14Z) ) -4- (13-[[ (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4- (prop-2-in-l-yl) -14-fluor-15- (2-methylthiazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka(10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (A) a (4S (4S, 5R, 6S, 10E/Z, 13S, 14Z) ) -4- (13-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4- (prop-2-in-l-yl) -14-fluor-15- (2-methylthiazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka (10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (B)
Analogickým postupem popsaným v příkladu lc se nechá reagovat 2,89 g (6,57 mmol) (2S, 6E/Z, 9S, 10Z)-9-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-10-fluor-ll-(2-methyl-4-thiazolyl)-2,6-dimethylundeka-6,10-dienal, který se připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 19907480.1, s 5,09 g (16,4 mmol) (4S)-4-(2-methyl-3-oxo-7-trimethylsilylhept-6-in-2-yl)-2,2135 *· 9 *· ·» · 4 « 44 » 4 4 · φ 444 · « 4 4 4 4 · • 4 4 4···
4444 ·· 4·· *· ··
-dimethyl[l, 3]dioxanem, který se připraví postupem popsaným v DE 19751200.3 a po zpracování a čištění se izoluje vedle výchozího materiálu 3,26 g (4,35 pmol, 66 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 602 mg (0,80 mmol, 12 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě fe formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) A: 0,97-2,08 (12H), 1,06 (3H), 2,33-2,47 (3H), (1H), 3,80-4,28 (2H), 1H~NMR (CDCls) B: 1,02-1,73 (8H), 1,18 (3H), 1,90-2, 08 (2H) , 3,60 (1H), 3,79-4,26
δ - 0,03-0 ,13 (15Η), 0,82-0,92 (12Η),
(3H) , 1,30 (6Η) , 1,38 (3Η), 1,58 + 1,65
2,55 (1Η) , 2,70 (3Η) , 3,44 (1Η) , 3,52
5, 13 (1Η) , 6, 03 (1Η) , 7,32 (1Η) ppm.
δ - 0,05-0 ,65 ( 15Η) , 0,88-0,99 (12Η),
6H) , 1,32 (3Η) , 1,41 (3Η) , 1,60+1,69
2, 33 -2,58 (4Η) , 2,70 (3Η), 3,43 (1Η) ,
4H) , 5, 18 (1Η) , 6, 95 (1Η), 7,33 (1Η)
ppm.
Příklad 23b (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)—15—[[ (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-16-fluor-l,3,7-trihydroxy-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lk se nechá reagovat 3,26 g (4,35 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 23a a po zpracování a čištění se izoluje vedle výchozího materiálu 2,44 g (3,43 pmol, 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): δ = 0,03-0,15 (15H), 0, 85-0, 95 (12H),
0, 98- 2, 08 (8Η) , 1,14 (3Η) , 1,26 (3Η) , 1,58+1,67 (3Η), 2,31-
2, 49 (3Η) , 2,59- 2,76 (2Η) , 2,72 (3Η) , 2,89 (1Η), 2,89 (1Η),
3, 06 (1Η) , 3,42 (1Η) , 3,47 3, 58 (2Η) , 3,88 (2Η) , 4,08-4,22
(2Η) , 5,11+5,18 (1Η) , 7,33 (1Η) ppm.
136 • · ·· · · · ·· • · · · ·· · · · 9 · • · · · · · ·· • ···· · · ··· · • · · · · · · ···· · · · · · ·· · · ·
Příklad 23c (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-Fluor-l, 3,7,15-tetrakis-[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4, 4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 11 se nechá reagovat 2,77 g g (3,90 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 23b a po zpracování a čištění se izoluje 3,48 g (3,31 pmol, 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCls) : δ= 0, 00-0, 15 (33H) , 0, 83-0, 97 (39H),
1,00-1,75 (7H) , 1, 07 (3H) , 1,27 (3H) , 1,60+1,68 (3H), 1,88-
2,03 (2H), 2,31· -2, 48 (2H) , 2,51 (2H) , 2,70 (3H), 3,29 (1H),
3,52-3,71 (2H) , 3,29 (1H) , 3, 89 (1H) , 4,19 (1H), 5,15 (1H),
6,06 (1H), 7,33 (1H) ppm.
Příklad 23d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-Fluor-l-hydroxy-3, 7,15-tris[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-6- (3- (trimethylsilyl) prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lm se nechá reagovat 3,48 g (3,31 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 23c a po zpracování a čištění se izoluje 2,36 g (2,5 mmol, 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls): δ = 0,00-0, 18 (27H) , 0,83-0, 99 (30H), 1,01-1,80 (7H), 1,12 (3H), 1,27 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,862,07 (3H), 2, 83-2,52 (3H) , 2,64 (1H) , 2,70 (3H) , 3,26 (1H),
137
3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,10 (1H), 4,20 (1H) , 5,16 (1H) , 6,06 (1H), 7,32 (1H) ppm.
Příklad 23e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S, 16Z) -16-Fluor-5-oxo-3,7,15-tris-[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ln se nechá reagovat 2,36 g (2,51 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 23d a po zpracování a čištění se izoluje 2,25 g (2,40 mmol, 96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 23f (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-Fluor-5-oxo-3, 7,15-tris-[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina (A) a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-Fluor-5-oxo-3,7,15-tris-[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12, 16-dienová kyselina (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22q se nechá reagovat 2,25 g (2,40 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 23e a po zpracování a čištění se izoluje 960 mg (1,01 mmol, 42 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 937 mg (0,98 mmol, 41 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
138
4 · · 4 4 4
44 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444 44 4
4 4 4 4
4444 44 444 44
XH-NMR (CDC13) A: δ = -0, 02· -0,17 (27H) , 0, 89 (27H) , 0,94
(3H), 1,08- 1,67 (6H), 1,18 (3H) , 1,22 (3H) , 1,70 (3H) , 1,89
(1H), 2,12 (IH), 2,28- 2,53 (5H) , 2,61 (IH) , 2,69 (3H) , 3,31
(IH), 3,71 (1H), 4,20 (IH) , 4,38 (IH) , 5, 18 (IH) , 6, 40 (IH) ,
7,36 (IH) ppm.
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22q se nechá reagovat 2,25 g (2,40 mmol·) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 23e a po zpracování a čištění se izoluje 960 mg (1,01 mmol, 42 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 937 mg (0,98 mmol, 41 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) A: δ = -0,02-0,17 (27H) , 0,89 (27H), 0,94
(3H) , 1,08- 1,67 (6H), 1,18 (3H) , 1,22 (3H) , 1,70 (3H), 1, 89
(IH) , 2,12 (IH), 2,28- 2,53 (5H) , 2, 61 (IH) , 2,69 (3H), 3, 31
(IH) Z 3,71 (1H), 4,20 (IH) , 4,38 (IH) , 5, 18 (IH), 6,40 (IH) ,
7,36 (IH) ppm.
1H-NMR (CDCI3) A: δ = -0, 01· -0,18 (27H) , 0,84-0,97 (30H),
1, 00-1,55 ( 6H), 1,20 (3H) , 1,23 (3H) , 1,59 (3H), 1,82-2 , 05
(2H), 2,25- •2,60 (4H), 2, 65 (IH) , 2,70 (3H) , 3,33 (IH), 3,76
(1H), 4,16 (IH), 4,38 (IH) , 5, 13 (IH) , 6, 12 (IH), 7,38 (IH)
ppm.
Příklad 23g (3S,6R,7S, 8S,12Z,15S,16Z)-16-Fluor-5-oxo-3, 7-bis-[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 960 mg (1,01 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 23f a po zpracování se izoluje 898 mg (max. 1,01 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
• ·
139 • · · · ♦ • · · ♦ · ···
Příklad 23h (4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S(Z) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 896 mg (max. 1,01 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 23b a po zpracování a čištění se izoluje 480 mg (0,64 mmol, 64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
^-NMR (CDC13) : δ = -0,10 (3H), 0,12 (3H) , 0,15 (3H) , 0,19 (3H), 0,80-1,83 (6H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 1,01 (3H), 1,18 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,08 (1H), 2,22-2,89 (7H), 2,69 (3H), 3,09 (1H), 4,00-4,12 (2H) , 5,07-5,21 (2H) , 6,13 (1H) ,
7,3 6 (1H) ppm.
Příklad 23i (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 60 mg (80 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 23h a po zpracování a čištění se izoluje 28 mg (54 gmol, 67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 05 (3H :), i, 11 (3H ), 1, 18-1, 42 (3H)
1,38 (3H) , 1,56-1,97 (3H) , 1,90 (3H) , 2, 05 (1H) , 2,28 (1H),
2, 33- -2,66 ( 6H) , 2,69 (3H) , 2,79 (1H) , 3, 30 (1H) , 3, 38 (1H) ,
3,79 (1H) , 4,21 (1H), 5, 12 (1H) , 5, 46 (1H) , 6, 19 (1H) , 7,36
(1H) ppm.
140 • · · φ · ·
Příklad 24 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 24a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-Fluor-5-oxo-3, 7-bís-[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methylthiazol-4-yl)heptadeka-12,1β-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 937 mg (0,98 mmol) sloučeniny B, která se připraví postupem podle příkladu 23f a po zpracování se izoluje 914 mg (max. 0,98 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 24b (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (Z) ) -4,8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-16-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-Ί-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 914 mg (max. 0,98 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 24a a po zpracování a čištění se izoluje 451 mg (603 μπιοί, 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
• · · ·
141 ^-NMR (CDC13) : 6= 0,02-0,12 (12H) , 0,79-1,73 (5Η) , 0,89 (18Η), 0,96 (3Η), 1,22 (3Η), 1,58 (3Η), 1,91 (1Η) , 2,01 (1Η),
2,11 (1Η) , 2,39-2, 80 (6Η), 2,69 (3Η) , 3,15 (1Η), 3,91 (1Η) , 4,33 (1Η) , 5,17 (1Η), 5,42 <1Η) , 6,12 (1Η) , 7,36 (1Η) ppm.
Příklad 24c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 451 mg (603 μιαοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 24b a po zpracování a čištění se izoluje 170 mg (327 pmol, 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0, 86 (1H), 1,00 (3H), 1, 03 (3H), 1,
2,23 (7H) , 1,33 (3H), 1, 60 (3H), 2,41-2,62 (6H) , 2, 69 (3H) ,
3, 59 (1H) , 3, 79 (1H), 4, 02 -4,19 (2H), 4,39 (1H) , 5, 11 (1H) ,
5, 54 (1H) , 6, 17 (1H), 7, 37 (1H) ppm.
Příklad 25
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Roztok 50 mg (96 μιαοί) sloučeniny, připravené jak je popsáno v příkladu 23 v 4,5 ml acetonitrilu se smíchá při teplotě 0 °C s 554 μΐ 10,M vodného roztoku • · · • ·
142 ethylendiamintetraacetátu sodného, 638 μΐ trifluoracetonu, 260 mg hydrogenuhličutanu sodnéhoa míchá se 1,5 hodiny při teplotě 23 °C. Směs se smíchá s roztokem thiosíranu sodného a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na tenké vrstvě. Jako mobilní rozpouštědlo se použije směs dichlormethanu a izopropanolu; jako eluentu se použije směs, která se skládá z dichlormethanu a methanolu. Izoluje se 29 mg (54 pmol, 56 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 9 mg (2 μιηοΐ, 18 %) sloučeniny B uvedené v názvu v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) A: δ = 1,01 (3H) , 1,08 (3H) , 1,22-1,81 (7H), 1,28 (3H), 1,39 (3H), 2,01 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (1H),
2,40-2,76 (5H), 2,69 (3H) , 2,91 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H),
4,31 (1H), 5,70 (1H), 6,23 (1H) , 7,38 (1H) ; ppm.
1H-NMR (CDC13) Β: δ = 0,97 ( 3H) , 1,08 (3H), 1,19-1,96
(8H), 1,25 (3H), 1,42 (3H) , 1,99 (1H), 2,28 (1H), 2,42-2,62
(4H), 2,70 (3H), 2,98 (1H), 3,04 (1H), 3,49 (1H), 3,62 (1H),
4,04 (1H), 4,23 (1H), 5,80 (1H), 6,21 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Příklad 26
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(l-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B) a (1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,ll-dihydroxy-3-(1-fluor-2-(2-methyl-4-(N-oxido)thiazolyl)ethenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)— 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9— dion (A) a • ·
143 • ♦ · · · · • · · · ·· · · · · • · · · · · ·· ···«· · *
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 2 se nechá reagovat 80 mg (154 gmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 24 a po zpracování a čištění se izoluje 21 mg (39 gmol, 25 %) sloučeniny uvedené v názvu A, 31 mg (58 pmol,
8 %) sloučeniny uvedené v názvu B a rovněž 3 mg (6 jxmol, 4 %) sloučeniny C uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) A nebo Β: δ = 0,96 (3H) , 1,08 (3H), 1,18-
1,85 (7H), 1,22 (3H), 1,38 (3H), 1,99 (1H) , 2,09 (1H), 2,20
(1H), 2,40 (1H), 2,51-2,72 (3H), 2,68 (3H) , 2,99 (1H), 3,13
(1H), 3,53 (1H), 3,75 (1H), 3,82 (1H) , 4,30 (1H), 5,66 (1H),
6,21 (1H), 7,37 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B nebo A: δ = 0,93 (3H) , 1,04 (3H), 1,11-
1,81 (7H), 1,28 (3H), 1,41 (3H), 1,99 (1H) , 2,06-2,23 (2H),
2,43 (1H), 2,51-2,72 (4H), 2,69 (3H), 2,87 (1H), 3,55 (1H),
3,85 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 5,66 (1H) , 6,24 (1H), 7,39
(1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) C: δ = 0, 95+0, 99 (3H), 1 ,08+1,10 (3H),
1,13-2,77 ( 14H), 1,22+1,26 (3H), 1,45+1,51 (3H), 2,59 (3H),
2,95 (1H), 3,52-3, 86 (2H), 4,13 + 5,41 (1H) , 4,43-4,70 (2H) ,
5, 63+5, 72 (1H), 6, 56+6,59 (1H), 7,41+7,46 (1H) ppm.
Příklad 27 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5, 5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 27a
4-(2-methyloxazolyl)karbaldehyd
144 ·«·« · ·· ·· * • · · φ·· · · · · · ··· · ♦ · · · · • · · · « · · · · · · · • · ··»··· ·»·· ·· φ·· ··> ·· ···
Roztok 36,6 (236 mmol) ethylesteru 4-(2-methyloxazolyl) karboxylové kyseliny v 795 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí v atmosféře suchého argonu na teplotu -78 °C, smíchá se s 378 ml 1,0 molárního roztoku diizobutylaluminiumhydridu v nhexanu a směs se míchá po dobu více než 1 hodiny. Směs se smíchá s 96 ml izopropanolu, 160 ml vody a zahřeje se na 23 °C a míchá se dokud se tvoří jemná sraženina. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se izoluje 24,7 (222 mmol, 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
^-NMR (CDCla): δ = 2,53 (3H) , 8,17 (1H), 9,90 (1H) ppm.
Příklad 27b
Ethylester (2Z)-3-(2-methyloxazol-4-yl)-2-fluor-2-propenové kyseliny (A) a Ethylester (2E)-3-(2-methyloxazol-4-yl)-2-fluor-2-propenové kyseliny (B)
Roztok triethylesteru 106 g 2-fluor-2-fosfonooctové kyseliny v 224 ml dimethyletheru ethylenglykolu se přidá po kapkách pod atmosférou suchého argonu při teplotě 0 °C k 19,1 g 55% disperzi hydridu sodného v 224 ml bezvodého dimethyletheru bezvodého ethylenglykolu a směs se míchá další hodinu. Potom se smíchá s roztokem 26,4 g (238 mmol) sloučeniny připraveným podle příkladu 27a v 224 ml dimethyletheru ethylenglykolu a zahřívá se 1 hodinu na teplotu 23 °C. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 24,8 g (125 mmol) sloučeniny A uvedené v názvu jako krystalická pevná látka a 12,5 g (63 mmol, 26 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
145 • · ·· · ·· *· • · 9 ·«· 9 9 • ··· « · 9 9 9 · · 1H-NMR (CDC13) A: δ = 1,37 (3H) , 2,49 (3H) , 4,32 (2H) , 6,91 (1H), 7,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDC13) Β: δ = 1,39 (3H) , 2,47 (3H) , 4,36 (2H) , 6,75 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Příklad 27c
Ethylester (2Z)-3-(2-methyloxazol-4-yl)-2-fluor-2-propenové kyseliny
Roztok 24,4 (123 mmol) sloučeniny B, připravené podle postupu popsaném v příkladu 27b v 130 ml bezvodého toluenu se smíchá s 5,3 ml thiofenolu a směs se míchá 2 dny pod atmosférou suchého argonu při teplotě 23 °C. směs se potom vlije do 5% roztoku hydroxidu sodného, extrahuje se několikrát ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Zbytek, který se získá po filtraci a odstraněním rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 19,5 g (98 mmol, 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
Příklad 27d (2Z)-3-(2-Methyloxazol-4-yl)-2-fluor-2-propenal
Roztok 26,2 g (131 mmol) sloučeniny A, získané postupem popsaným v příkladu 27b nebo c v 380 ml bezvodého toluenu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na teplotu -78 °C, smíchá se se 180 ml 1,2 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a míchá se 8 hodin. Směs se smíchá s vodou, extrahuje se několikrát ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na • ·
t Λ ·»·»·
146 · · síranu sodném. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se izoluje 20,1 g (128 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který dále reaguje bez čištění.
XH-NMR (CDCIs) : δ = 2,51 (3H) 6,69 (1H), 8,07 (1H), 9,32 (1H) ppm.
Příklad 27e (3S, 4Z) -5- (2-Methyloxazol-4-yl) -l-[ (4S, 5R) -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluor-4-penten-l-on (A) a (3R, 4Z) -5- (2-methyloxazol-4-yl) -l-[(4S, 5R) -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluor-4-penten-l-on (B)
136 ml 2,4 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu se přidá po kapkách při teplotě -30 °C pod atmosférou suchého argonu k roztoku 45,8 ml diizopropylaminu ve 2 1 bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá 20 minut, ochladí se na -70 °C a míchá se 4 hodiny s roztokem 64,2 g (4S,5R)-3-acetyl-43methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu vil tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přidá po kapkách během 2 hodin roztok 15,1 g (97,6 mmol) sloučeniny připravené podle postupu popsaném v příkladu 27d v 650 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 16 hodin při teplotě -70 °C. Směs se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát ethylacetátem, spojené organické se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtrací a odstranění rozpouštědla se oddělí opakovanou chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu, ethylacetátu a ethanolu. Izoluje se 19,9 g (53 mmol, 54 %) sloučeniny A uvedené v názvu ve formě pevné krystalické látky a 8,2 g (22 mmol, 22 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvé pěny.
147 • ftftft ftftft ftft • ft · ftftft ft · ftft ftftft ft ftft ·· • ftftft ft ftft ftftft ft « · ftft··· • ftftft ftft ftftft ftft ftft · ;lH-NMR (CDC13) A: δ = 0,92 (3H) , 2,47 (3H) , 3,33 (1H),
3,50 (1H), 3,70 (1H), 4,73-4,88 (2H), 5,71 (1H), 5,97 (1H), 7,26-7,48 (5H), 7,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B: δ = 0,93 (3H) , 2,48 (3H) , 3,40 (1H), 4,73-4,90 (2H), 5,70 (1H), 5,98 (1H), 7,24-7, 49 (5H) , 7,76 (1H) ppm.
Příklad 27f (3S, 4Z) -5- (2-Methyloxazol-4-yl) -l-[ (4S, 5R) -4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4-fluor-4-penten-l-on (A)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 11 se nechá reagovat 16,2 g (43,5 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 27e a po zpracování a čištění se izoluje 15,9 g (32,5 mmol, 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCI3) : δ = 0,11 (6H), 0,88 (9H), 0,90 (3H) , 2,46 (3H), 3,24 (1H), 3,52 (1H) , 4,77 (1H), 4,89 (1H), 5,66 (1H) , 5,83 (1H), 7,23-7,48 (5H), 7,74 (1H) ppm.
Příklad 27g
Ethylester (3S,4Z)-5-(2-methyloxazol-4-yl)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4-fluor-4-pentenové kyseliny
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22e se nechá reagovat 15,6 g (32,6 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27f a po zpracování a čištění se izoluje 11,4 g (32 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
44 · 44 ·· « · · 4 *.· 4 4 4 4 4
1/íO 4 4 4 ·····
14b 4 4·· * 44444· « 4 4 4«44
4444 44 444 44 ♦· 4 ^-NMR (CDC13) : Ó= 0,08 (6H) , 0,88 (9H) , 1,26 (3H) , 2,43 (3H), 2,67 (2H), 4,13 (2H) , 4,71 (1H), 5,80 (1H), 7,72 (1H) ppm.
Příklad 27h (3S, 4Z) -5- (2-Methyloxazol-4-yl) -3-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4-fluor-4-penten-l-ol
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22f se nechá reagovat 11,4 g (31,9 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27g a po zpracování a čištění se izoluje 9,16 g (29 mmol, 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ= 0,07 (6H), 0,10 (9H), 0,90 (9H) , 1,94 (2H), 2,08 (1H), 2,43 (3H), 3,73 (1H), 3,80 (1H), 4,49 (1H), 5,80 (1H), 7,71 (1H) ppm.
Příklad 27i (3S, 4Z) -5- (2-Methyloxazol-4-yl) -3-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l-jod-4-fluor-4-penten-l-ol
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22g se nechá reagovat 7,16 g (22,7 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27h a po zpracování a čištění se izoluje 8,06 g (18,9 mmol, 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,91 (9H), 2,20(2H), 2,46 (3H), 3,23 (2H) , 4,33 (1H) , 5,80 (1H) , 7,73 (1H) ppm.
Příklad 27j • · ·
149
9« 9« • · · · • · · • · · · · • · • ·♦ · · · (3S, 4Z) -5- (2-Methyloxazol-4-yl) -3-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-4-fluor-4-penten-l-trifenylfosfoniumjodid
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22h se nechá reagovat 8,06 g (18,9 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27i a po zpracování a čištění se izoluje 10,7 g (15,6 mmol, 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCla) : δ = 0,10 (3H), 0,18 (3H) , 0,87 (9H), 1,97 (IH), 2,1O(1H), 2,42 (3H), 3,48 (1Ή) , 3,97 (IH), 4,86 (IH), 5,93 (IH), 7,63-7,88 (16H) ppm.
Příklad 27k (2S, 6E/Z, 9S, 10Z) -9-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-10-fluor-11-(2-methyloxazol-4-yl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-dimethylundeka-6,10-dien
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22i se nechá reagovat 3,20 g (14,0 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27j a po zpracování a čištění se izoluje 3,53 g (6,9 mmol, 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ= 0,08 (6H), 0, 84-0, 97 (12H) , 1,09 (IH) , 1,22-2,04 (12H), 1,59+1,68 (3H), 2,30-2,49 (2H), 2,44 (3H),
3, 06-3,27 (IH), 3, 42-3, 62 (2H) , 3,86 (IH) , 4,19 (IH), 4,55 (IH), 5,12 (IH), 5,73 (IH), 7,71 (IH) ppm.
Příklad 271 (2S, 6E/Z, 9S, 10Z) -9-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-10-fluor-11-(2-methyloxazol-4-yl)-l-hydroxy-2, 6-dimethylundeka150 • ·· · φφ • φ · • · ΦΦΦΦ φ · • Φ ·· • · φφφ « · · · φ φφφ φ φ φ φ φ
-6,10-dien
Analogickým, postupem jak je popsáno v příkladu lk se nechá reagovat 3,48 g (6,83 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27k a po zpracování a čištění se izoluje 2,28 g (5,36 mmol, 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
''H-NMR (CDCI3) : δ= 0,08 (6H), 0,83-0,94 (12H), 1,03 (1H), 1,21-1,70 (5H), 1, 58 + 1, 68 (3H) , 1,91-2,05 (2H) , 2,27-2,50 (2H), 2,44 (3H), 3, 37-3, 52 (2H) , 4,19 (1H), 5,12 (1H) , 5,72 (1H) ppm.
Příklad 27m (2S, 6E/Z, 9S, 10Z) -9-[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-10-fluor-11-(2-methyloxazol-4-yl)-2,6-dimethylundeka-6,10-dienal
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ln se nechá reagovat 2,28 g (5,36 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 271 a po zpracování a čištění se izoluje 2,27 g (5,36 mmol, 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ= 0,06 (6H), 0,90 (9H), 1,03+1,08 (3H) , 1,21-1,46 (4H), 1, 57+1, 66 (3H), 2,00 (2H), 2,21-2,42 (3H) ,
2,45 (3H), 4,19 (1H), 5,14 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,59 (1H) ppm.
Příklad 27n (4S (4R, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14Z) ) -4- < 13-[[ (1,1-Dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4- (prop-2-in-l-yl) -14-fluor-15- (2-methyloxazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (A) a • · •« 9« * ** · · a « · » ·» · · a • · · · a · a»
--- · «·* · a a · a a a
151 · · · · · · · ··«« ·· »·· »» »· (4S (4S,5R, 6S,10E/Z, 13S, 14Z) ) -4- (13-[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-4-(prop-2-in-l-yl)-14-fluor-15-(2-methyloxazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimethylpentadeka-10,14-dien-2-yl) -2,2-dimethyl-[l, 3]dioxan (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lc se nechá reagovat 1,87 g (4,41 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27m s (4S)-4-(2-methyl-3-oxo-7-trimethylsilyl-hept-6-in-3-yl)-2,2-dimethyl[l, 3]dioxan, který připraví podle postupu popsaném v DE 19751200.3 a po zpracování a čištění se vedle výchozího materiálu izoluje 1,37 g (1,87 mmol, 42 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 190 mg (0,26 mmol, 6 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) A: δ = 0,02-0,16 (15H), 0,81-0,93 (12H)
0, 97- 1,78 (13H), 1,06 (3H), 1,39 (3H), 1,58+1, 67 (3H) , 1,9
2,08 (2H) , 2,30-2,48 (3H), 2,44 (3H), 2,55 (1H), 3,03 (1H)
3, 45 (1H) , 3,52 (1H), 3,88 (1H), 3,99 (1H) , 4,08-4,23 (2H)
5, 12 (1H) , 5,72 (1H), 7,72 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B: δ = 0,01-0,12 (15H), 0,82-1,73 (18H)
0, 89 (9H) , 1,17 (3H), 1,50 (3H), 1,58 + 1,67 (3H) , 1,88 -2, 05
(2H) , 2,28- 2,57 (3H), 2,42 (3H), 3,41 (1H), 3,59 (1H) , 3,7
4,05 (3H) , 4,18 (1H), 5,11 (1H), 5,72 (1H), 7,70 (1H) ppm.
Příklad 27o
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[ (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-16-fluor-1,3,7-trihydroxy-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lk se nechá reagovat 2,16 g (2,94 mmol) sloučeniny A, která se připraví • ·
152 ·· 19 · ** ·· • · · « 99 9 · 9
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 · 9 9 postupem podle příkladu 27n a po zpracování a čištění se izoluje 1,47 g (2,12 mmol, 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCla) : δ = 0,03 (6H), 0,15 (9H), 0, 85-0, 95 (12H),
0,98-1,80 (7H), 1,15 (3H) , 1,27 (3H) , 1,57 + 1, 66 (3H), 1,90-
1,08 (2H), 2,30-2,45 (3H) , 2,49+2,51 (3H), 2,58-2,72 (2H) ,
2,90+3,03 (1H), 3,37- 3, 72 (3H) , 3, 88 (2H) , 4,07-4,22 (2H) ,
5,11 (1H), 5,63+5,70 (1H) , 7, 71 (1H) ppm.
Příklad 27p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-Fluor-l, 3,7,15-tetrakis-[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2in-l-yl)-4, 4, 8,12-tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 11 se nechá reagovat 1,47 g (2,12 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27o a po zpracování a čištění se izoluje 2,13 g (2,05 mmol, 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ= 0, 00-0, 15 (33H) , 0, 83-0, 98 (39H) ,
1,00- 1,72 (7H) , 1,07 (3H), 1,26 (3H), 1,59+1 ,67 (3H), 1,94
(2H) , 2,27 -2,43 (2H), 2,43 (3H), 2,51 (2H) , 3, 28 (1H), 3,52
3,71 (2H) , 3,78 (1H), 3,88 (1H), 4,18 (1H) , 5, 12 (1H), 5,73
(1H) , 7,71 (1H) ppm.
Příklad 27q (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-Fluor-l-hydroxy-3, 7,15-tris[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-6- (3- (trimethylsilyl) -prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on • ·
153 • 99 ·· · 9 9 • Φ · 9 «9 9 9 9 9
9999 99 9
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lm se nechá reagovat 2,13 g (2,05 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27p a po zpracování a čištění se izoluje 1,47 g (1,60 mmol, 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ= 0, 00-0, 15 (27H) , 0, 83-0, 98 (30H) ,
1,02-1,77 (7H) , 1, 10 (3H), 1,27 (3H), 1,59+1,68 (3H) , 1,89-
2, 07- (3H), 2,30' -2,52 (3H), 2,45 (3H), 2,68 (1H), 3,27 (1H) ,
3,60-3,71 (2H) , 3,79 (1H), 4,05- 4,23 (2H) , 5,13 (1H) , 5,73
(1H), 7,70 (1H) ppm.
Příklad 27r (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-Fluor-5-oxo-3, 7, 15-tris-[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-(3-(trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12, 16-dienal
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ln se nechá reagovat 1,47 g (1,60 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27q a po zpracování se izoluje 1,62 g (max. 1,60 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) čištěného vzorku: δ = -0,01-0,11 (27H),
0, 83-0, 98 (30H), 1, 00-1,56 (5H) , 1,11 (3H) , 1,28 (3H) ,
1,59+1, 68 (3H), 1, 88-2, 02 (2H) , 2,29-2,50 (4H) , 2,43 (3H) , 2,58-2,71 (2H), 3,26 (1H), 3,78 (1H) , 4,18 (1H) , 4,50 (1H) ,
5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,77 (1H) ppm.
Příklad 27s (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-Fluor-5-oxo-3,7,15-tris-[[ (1,1»
154 ι ·:
-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-6- (3- (trimethylsilyl) prop-2in-l-yl)-4,4,8,12-tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12, 1 6-dienová kyselina (A) (3S,6R,7S,8S, 12E,15S,16Z)-16-fluor-5-oxo-3, 7,15-tris-[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-6- (3- (trimethylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4, 8,12-tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina (B)
Analogickým pos.tupem jak je popsáno v příkladu 22q se nechá reagovat 1,60 g (max. 1,60 mmol) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27r a po zpracování a čištění se izoluje 601 mg (642 μπιοί, 40 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 500 mg (534 μπιοί, 33%) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) A: δ = -0, 04-0, 19 (27H) , 0, 89 (27H) , 0,96 (3H), 1,05-2,53 (13H) , 1,19 (3H) , 1,26 (3H) , 1,69 (3H) , 2,46 (3H), 2,63 (1H), 3,32 (1H), 3,71 (1H), 4,61 (1H) , 4,39 (1H), 5,18 (1H), 6,08 (1H), 7,73 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCls) B: δ = -0, 02-0, 18 (27H) , 0, 90 (30H) , 0,992,67 (14H), 1,21 (6H), 1,58 (3H), 2,46 (3H), 3,32 (1H), 3,74 (1H), 4,13 (1H), 4,36 (1H), 5,10 (1H), 5,79 (1H), 7,72 (1H) ppm.
Příklad 27t (3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16Z) -16-Fluor-5-oxo-3,7-bis-[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6- (prop-2-in-l-yl) -4, 4,8,12-tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 601 mg (642 μπιοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27s a po zpracování se izoluje 657 mg (max. 642 μπιοί) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který dále reaguje bez čištění .
Příklad 27u (4S, 7R, 8S, 9S, 13E,16S(Z) ) -4, 8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 657 mg (max. 642 μιαοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27u a po zpracování a čištění se izoluje 91 mg (124 μπιοί, 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 27v (4S,7R, 8S,9S,13Z,16S (Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 91 mg (124 μπιοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 27u a po zpracování a čištění se izoluje 45 mg (89 μπιοί, 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCla) : δ = 1,05 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,42 (4H),
1,37 (3H), 1,58-1,94 (2H) , 1,69 (3H), 2,04 (1H) , 2,20-2, 84
(8H) , 2,45 (3H), 3,20 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,20 ( 1H) ,
5, 11 (1H), 5,43 (1H), 5,90 (1H), 7,73 (1H) ppm.
Příklad 28
156 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 500 mg (534 μιαοί) sloučeniny B, která se připraví postupem podle příkladu 27f a po zpracování se izoluje 517 mg (max. 534 μιαοί) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 28b (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (Z) ) -4,8-Bis-[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 517 mg (534 μπιοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 28a a po zpracování a čištění se izoluje 128 mg (175 μιαοί, 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 28c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 128 mg (175 μιαοί) sloučeniny která se připraví postupem podle příkladu 28b a po zpracování a čištění se « ·
157 izoluje 54 mg (107 μπιοί, 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ - 0,89 (1H) , 0,98 (3H), 1, 02 (3H), 1,20
1,23 (7H), 1,33 (3H), 1,59 (3H), 2,40-2,61 (6H), 2,42 (3H),
3,57 (1H), 3,77 (1H), 3,82 (1H), 3,87 (1H), 4,33 (1H), 5,08
(1H), 5,53 (1H), 5,87 (1H), 7,72 (1H) ppm.
Příklad 29 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S (E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 21 se získá z 5-chlor-2-methylbenzothiazolu 41,4 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCla) : δ = 1,04 (3H) , 1,07 (3H) , 1,24 (3H), 1,72 (3H) , 1,3-1,8 (3H), 1,89 (1H), 2,26-2, 63 (7H) , 2,84 (3H) , 2,90 (2H) , 3,36 (1H), 3,78 (1H) , 4,12 (1H), 5,05 (1H), 5,07 (1H), 5,19 (1H), 5,76 (1H), 5,88 (1H) , 7,34 (1H) , 7,80 (1H) , 7,95 (1H) ppm.
Příklad 30 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22 se získá z 5-chlor-2-methylbenzothiazolu 108,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,00 (3H), 1,05 (3H) , 1,24 (3H) , 1,66
(3H) , 1,5-1 ,97 (3H), 1 , 75-1 ,99 (2H), 2,09-2, 58 (7H), 2, 79
(1H) , 2, 83 (3H), 3,56 (1H) , 3,80 (1H), 3,86 (1H) , 4,08 (1H) ,
4,49 (1H) , 4,93 (1H), 5, 00 (1H) , 5,01 (1H), 5,73 (1H) , 6, 03
(1H) , 7,28 (1H), 7,77 (1H) , 8,00 (1H) ppm.
158
Příklad. 31 (1S, 3S(Z), 7S, 10R,11S,12S,16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl) -10- (prop-2-en-l-yl) -8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se získá 13,6 mg sloučeniny A uvedené v názvu a 4,5 mg sloučeniny B uvedené v názvu z 25,0 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se připraví v příkladu 29.
1H-NMR (CDCI3) sloučeniny A uvedené v názvu: δ = 0,98
(3H), 1,02 (3H), 1,23 (3H), 1,32 (3H), 1,2-1,8 (7H), 2,18
(2H) , 2,27 (1H), 2,43- 2,69 (4H), 2,84 (3H), 2,93 (1H) , 3,60
(1H), 3,69 (1H), 4,21 (1H), 4,44 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H),
5,72 (1H), 6,19 (1H), 7,36 (1H), 7,82 (1H), 7,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) sloučeniny B uvedené v názvu: δ = 0,98
(3H), 1,00 (3H), 1,31 (3H), 1,34 (3H), 1,-1,75 (6H), 1,83
(1H), 2,0-2 ,65 (6H), 2 ,84 (3H), 3,03 (1H), 3,06 (1H), 3,28-
3,43 (2H), 4,03 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H) , 5,75
(1H), 6,27 (1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,97 (1H) ppm.
Příklad 32 (1S, 3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z) , 7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
159
4 «4 4 <4 ·* • ••4 4 4»· · · 4
444 444 4«
444« 44 444 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 444 «4 4 · 4
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se získá
17,7 mg sloučeniny A uvedené v názvu a 14,6 mg sloučeniny B uvedené v názvu z 60,0 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se připraví v příkladu 30, čištěním desky směsí, která se skládá z methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 6:4 1H-NMR (CDCI3) sloučeniny A uvedené v názvu: δ = 0,96
(3H) , 1,01 (3H), 1,31 (3H), 1,38 (3H), 1,2-1,9 (7H), 2,01-2,15
(l.H) , 2,21· -2,35 (3H), 2,46-2,65 (3H), 2,83 (3H), 2,93 (IH),
3,47 (IH) , 3,83 (IH), 4,20-4,34 (2H), 5,02 (IH), 5,07 (IH),
5, 79 (IH) , 6,13 (IH), 7,36 (IH), 7,81 (IH), 7,96 (IH) ppm.
XH-NMR (CDCI3) sloučeniny B uvedené v názvu: δ = 1,01
(3H) , 1,04 (3H), 1,14 (3H), 1,1- 1,75 (6H), 2,05-2,37 (4H),
2,42- 2, 65 (3H), 2,84 (3H), 2,88 (IH), 3,03 (IH), 3,42 (IH),
3,49 (IH) , 3,79 (IH), 4,26 (IH), 5,02 (IH), 5,06 (IH), 5,74
(IH) , 6,12 (IH), 7,32 (IH), 7,80 (IH), 7,94 (IH) ppm.
Příklad 33 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (IR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se nechá reagovat 20 mg (39 μπιοί) sloučeniny která se připraví podle příkladu 21a po zpracování a čištění se izoluje 11,2 mg (21 μπιοί, 54 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 2,9 mg (5,5 μπιοί, 14 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) sloučeniny A uvedené v názvu: δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,19-1,78 (7H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,15
160
(2H) , 2,28 (1H), 2,33- -2, 60 (4H) , 2, 64 (3H) , 2,92 (1H) , 3, 58
(1H) , 3, 69 (1H), 4,18 (1H) , 4,29 (1H) , 5, 01 (1H) , 5, 08 (1H) ,
5,72 (1H) , 6,14 (1H), 7,31 (1H) , 7,47 (1H) , 7, 64 (1H) ppm.
Příklad 34
In vitro aktivita epothilonových derivátů na lidské nádorové buněčné linie
a) Hodnoty IC5o pro inhibici růstu lidských MCF-7-prsních a NCl/ADR-rakovinových buněčných linií, které jsou odolné proti mnoha léčivům pro epothilonové deriváty s 13Z-nenasycením ve zkoušce krystalové violeti ve srovnání s Taxolem.
Tabulka 1:
Sloučenina MCF-7 NC1/ADR Selektivita*
Taxol 3, 5 > 100 > 28, 6
Příklad 1 30 75 2, 5
Příklad 2 25 70 2, 8
Příklad 9 17 41 2,4
Příklad 13 34 n.d.
Příklad 15 25 n.d.
Příklad 21 32 n.d.
Příklad 23 11 62 5, 6
Příklad 27 25 41 1,6
* Selektivita = IC50 - (NC1/ADR : IC50 - (MCF-7); n.d. ještě nestanoveno
Sloučeniny podle vynálezu mají podstatně vyšší účinnost ve srovnání s Taxolem. Všechny sloučeniny podle vynálezu které byly testovány vykazují účinek na NC1/ADR buněčné linie odolné vůči mnoha léčivům, kde je Taxol neúčinný.
» ·«♦···*··*·· • · « 9 9 9 9 9 9
1/C1 9 999 · 9 9 9 9 · · · lvi * « ·«··»» ·<·· 99 999 99 ·♦ ··
b) Hodnoty IC50 [nM] pro inhibici růstu lidských MCF-7-prsních a proti mnoha léčivům odolným NC1/ADR rakovinovým buněčným liniím pro epothilonový derivát s 13,14-a-epoxidem, který byl připraven z 13-Z-konfigurované dvojné vazby ve zkoušce krystalové violeti v porovnání s Taxolem.
Tabulka 2:
Sloučenina MCF-7 NC1/ADR Selektivita*
Taxol 3,5 > 100 > 29
Příklad 4A 1,3 9,1 7,0
Příklad 5A 3, 1 3, 8 1,2
Příklad 10A 1,2 3, 6 3, 0
Příklad 25 2,3 11 4,8
* Selektivita = IC50 - (NC1/ADR : IC50 - (MCF-7)
Na rozdíl od taxolu, všechny sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost na buněčné linie NC1/ADR, odolné proti mnoha léčivům.
b) Hodnoty IC50 [nM] pro inhibici růstu lidských MCF-7-prsních a proti mnoha léčivům odolným NC1/ADR rakovinovým buněčným liniím pro epothilonový derivát s 13,14-a-epoxidem, který byl připraven z 13-E-konfigurované dvojné vazby ve zkoušce krystalové violeti v porovnání s Taxolem.
162 « · • · ft · • ft
Tabulka 3:
Sloučenina MCF-7 NCl/ADR Selektivita*
Taxol 3, 5 > 100 > 29
Příklad 6A nebo 6B 4,3 68 15, 8
Příklad 12A nebo B 40 61 1, 5
Příklad 12B nebo A 4,8 53 11,0
Příklad 26A nebo B 18 60 3,3
* Selektivita = IC50 - (NCl/ADR : IC5o ~ (MCF-7)
Na rozdíl od taxolu, všechny sloučeniny vykazují aktivitu na buněčné linie NCl/ADR odolné proti mnoha léčivům
Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným výsledkem substitucí obecně nebo specificky popsaných reakčních složek a/nebo pracovních podmínek podle vynálezu, které byly použity v předchozích příkladech.
Na základě shora uvedeného popisu může odborník snadno zjistit základní charakteristiky předkládaného vynálezu a aniž by se odchýlil od myšlenky a rozsahu vynálezu, může provést změny a modifikace vynálezu a přizpůsobit je různému použití a podmínkám.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Epothilonová sloučenina obecného vzorce I,
    Rla, Rlb jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, nebo společně skupinu -(CH2)m- s m - 1, 2, 3, 4 nebo 5 nebo skupinu - (CH2)-O-(CH2)-,
    R2a znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, - (CH2) ra-C=C-(CH2) pa-R26a,
    - (CH2) ra-C=C- (CH2)pa-R26a, n<Hac:
    Wn (CH,) ra (CHO—-R26a pa ra
    -(CHU ,26a pa
    R2b znamená skupinu - (CH2) rb-C=C-(CH2) pb-R26b, - (CH2) rb-C=C-(CH2)pb-R2Sb,
    -(CH2) rb
    0 O
    26b ch2),
    26b
    164 n znamená Ο až 5, ra, rb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 4, pa, pb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 3,
    R3a znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované,
    R3b znamená OH nebo OPG14, kde PG14 je ochranná skupina,
    R14 znamená vodík, OR14a nebo halogen, kde R14a je vodík,
    SO2~alkyl, SO2-aryl nebo SO2-aralkyl,
    R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituovány halogenem, OR25, CN,
    R25 znamená vodík nebo chránící skupinu PG5,
    R26a, R26b jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo jestliže pa nebo pb > 0, dále skupinu OR27,
    R27 znamená vodík nebo chránící skupinu PG6,
    R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované nebo skupinu (CH2)S-T, přičemž s znamená 1, 2, 3 nebo 4,
    T znamená OR22 nebo halogen
    R22 znamená vodík nebo chránící skupinu PG4,
    R6, R7 každý znamená atom vodíku nebo spolu tvoří další vazbu nebo atom kyslíku,
    G znamená skupinu X=CR9-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu,
    165 • «
    R8 znamená vodík, halogen, CN, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny mohou být substituované,
    X znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR23, C2-Ci0alkylen-a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, H/OR9 nebo skupinu CR10R11, kde
    R23 znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, R9 znamená vodík nebo chránící skupinu PGX,
    R10, R11 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, nebo R10 a R11 tvoří spolu s methylenovým atomem uhlíku 5- až 7-členný karbocyklický kruh,
    D-E znamená skupinu -CH2-CH2-, -O-CH2-,
    A-Y znamená skupinu 0-C(=0), O-CH2, CH2C (=0) , NR29-C (=0) , NR29-SO2,
    R29 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    Z znamená atom kyslíku nebo H/OR12, přičemž
    R12 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PGZ,
    Hal znamená atom halogenu.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2a znamená atom vodíku.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Rla a Rlb v každém případě znamenají methylovou skupinu nebo společně tvoří dimethylenovou nebo trimethylenovou skupinu
    166
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde G znamená skupinu X=CR8-, kde R8 znamená atom halogenu nebo nitrilovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R8 znamená atom fluoru.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vybraná ze skupiny, která zahrnuje:
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2Ϊ&Ί • 99 9 9 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 99 99 9 99 9 9
    -(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12, 16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl·)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyrídyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10168 • · ··
    9 · · · • »·
    -(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl) ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion ♦ *
    169 • 9 9 9 9 · · • · 9 · · • ··· · · 9
    9 · · ·
    9 99 9 9 9 9 9 9 (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl) ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0)heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion ·· ·· t *· *· « » · · ·«·· · · · i πη · · · · · · · · i/v ····· ·*···· • · · # · · · • · · < · · ·« « 4 4 ·« 4 (4S,7R(RS), 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16tetra-methyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R(RS) , UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
    171
    9« ·· · *·
    Λ * 9 9 99 9
    9 9 9 9 9
    9 9999 99
    9 9 · · «·«· ·· ·*· ·· (4S, 7R,8S,9S,13Ε/Ζ,16S(Ε))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
    172 • 4 4* · *· • · · · ·· 4 • · 9 * ♦ • ··· 4 44
    4 4 · 4 • •44 4· 4·· 44
    4» • 4 •
    4 4
    44 4 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl) -8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4173
    4 · • 4 • 4 4 • · 4 ···· •
    444 *
    4 4«
    94 4 · • · · • 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4 4
    44 4
    -yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S, 16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7- (prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl) -3- (l-fluor-2- (2-xnethylthiazol-4-yl) ethenyl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7- (prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)174 • · · ·
    -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2- (2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl -2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10175 ···· ···· · · · ··· «·· · · • ···· ·· · · · · • · · · » · · ······ ···*· β· ·
    -(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    176 (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2- (2-xnethyloxazol-4-yl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(but• · · · · · · ···· * · · · · · 4
    -3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0)heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en~2, 6-dion • «
    178 • · ·
    4» 9
    999 99 · (1S/R,3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethylj-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • · (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol~4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion • · (1S/R,3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • · · ·
    181 • · (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,ÍOR(IOS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-díhydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxablcyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion • · (1S/R,3S(E),7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8, 8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prope-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E) , 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2·· *· * ·· ·· ··»·····♦♦· • · · ··· ♦ t
    183 ···· ·· ♦·· *· ·* ·
    -methyloxazol-4-yl) ethenyl) -l-oxa-5, 5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E) ,7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4,8-dihydroxy-l6- (2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-díhydroxy-16-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    184
    99 99 • 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9.9
    9 99 99 9 «< · · • · · · · • · 9
    9 999 9 • 9
    9 9 9 9 9 9 9 (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion • 4
    185 ** 4 4 » 4 4 1
    4 4 «
    4444 44 (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E) ,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, 11-dihydroxy-l0-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl~4,17-dioxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but186
    ΦΦΦ* ΦΦ
    Φ φ Φ Φ
    Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ
    Φ φφφ Φ Φ Φ Φ Φ
    Φ ΦΦ ΦΦ Φ
    -3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
    187
    44 4 ·»
    4444 (4S,.7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihydroxy-l6- (2-methylbezoxazol-5-yl) -l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7- (3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10- (3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan188 ·* 99 9 ' ·» • 9 9 · · · · 9 ·
    9 9 9 9 9 · «9
    9 9*9 « 99 999 9 « 9 9 9 9 9 9
    9999 99 999 99 99 9
    -5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbezothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-lO-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolín-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabícyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl) -l-aza-5, 5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,UR,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-10- (but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-l-aza-5, 5, 9, 13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-10- (but-3-in-l-yl) -3- (l-methyl-2- (chinolin-2-yl) -8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(chinolin-2• 4
    189
    4 » 4 · · · 44
    4 ··· « 4 4 4···
    4 4 4 4 4 4 4
    4444 44 ·*· ·« *· 4
    -yl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl) ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2- (2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 1OR, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-10- (but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-oxa-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but190
    -3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan• ·
    191 ·· ·
    -5,9-dion (4S,7R(RS), 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),UR,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-10- (prop-2-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,U-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
    192 • · » ··· ·· · • · · · · · · ··· · · • « ····*· »··· ·· ··· ·· ·· *99 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13ren-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17“-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R(RS), 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E) , 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10• ·
    193
    -(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl·)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl·) cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but194 • · ·· · ·· ·· • · * * · · · » » · ·
    -3-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion ' (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)• 4
    -8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl -2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, 11-dihydroxy-l0-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10196 • · · ·
    -(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    197 ···· ·· • · · · · • · · · • · ft · · • · · · • ft ftft· (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E) ,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-díhydroxy-l6-(2- (2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
    198 • · · «9 ·· » ·· • · · · · · • · · · * • ··· · · · • · · · • 99 9 9 9 ··9 99 (1S/R,3S(E) , 7S,ÍOR(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17—oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E) , 7S,10R(RS) , 11R,12S, 16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2
    -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    B · · · • · · • ··· • ·
    B·· · ··
    199 «« ·· • · · · · • · · 9 • · · · · • « · ·
    W » · · * (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2
    -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    200
    9999
    4 ♦* ·· * • · · ♦ · · · · • · · 9 · · • · « · · « · • · · ♦ · · «·· »· ·· ··· (1S/R,3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-lO-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,1OR(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R(RS) , 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2- (2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7• ·
    201 .· ··: · :::. . .
    ...... ··· ·· ·· ···
    -(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en202 .· ··: · : .:. ···· ·· ··· ·· ·· ·
    -1-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E>,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dión (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl -2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, 1l-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2- (2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor203
    -2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),UR,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4,8-dihydroxy-l6- (l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,UR,12S,16R/S)~7,ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2 -pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2 -pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-10- (prop -2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion
    204 • · ·» (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihydroxy-16- (l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop -2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. OJheptadekan-5,9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5, 5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-
    205 • 4 • ••4 · ·
    -(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(prop -2-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prope-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(prop -2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion ( 4S, 7R (RS) , 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-chlor206 .·' ’··· · · : : ·: : :
    -2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R (RS) , UR, 12S, 16R/S) -7, 11-dihydroxy-l0-(oxacyklopropylmethyl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-dihydroxy-10- (3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2 -pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R,8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S (E) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, U-dihydroxy-10- (3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-
    -(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2- . -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4, 8-dihydroxy-l6- (l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion
    208 ··· ♦·· · : :
    . «·« . ···*·· Z
    J.a ·· ··· »· ** **· (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1-fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -methyloxazol-4-yl) ethenyl) -l-oxa-5, 5, 9,13-tetramethyl-7- (3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion ·· ··
    A · · ·
    209 »· · (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2 -pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.O]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R, 3S(E) , 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methylthiazol-4~yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3210
    -methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2, 6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1. Ojheptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
    211 ··· · • · · (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5, 9-dion.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z znamená kyslik.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Rla a Rlb spolu tvoři trimethylenovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2a znamená vodik.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2a znamená vodík a R2b znamená aliylovou skupinu, prop-2-inylovou skupinu, but-3-inylovou skupinu nebo but-3-enylovou skupinu.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde R3a a R3b spolu jsou H/OH.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 znamená H, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)s-T, kde T je OH, F nebo Cl a s je 1 nebo 2.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde G znamená bicyklickou heteroarylovou skupinu s alespoň jedním atomem dusíku v bicyklickém kruhu.
    212 «* »· · ·» ·· ' φ φ · ··· · · · · · • · · ··· ·::
    « ··· · ····»· ♦ e φ Φ « · φ Φ · φφφ φφ ··· ·· ·· ···
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde G znamená
    2-methylbenzoxazol-5-ylovou skupinu nebo 2-methylbenzothiazol-5-ylovou skupinu.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde G je skupina X=R8-, kde R8 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, vodík, F, Cl nebo Br a X je skupina CR10R11, kde jedno z R10 a R11 je vodík a zbývající je heterocyklická arylová skupina.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde heterocyklická arylová skupina je 2-methylthiazol-4-ylová skupina nebo 2-pyridylová skupina.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde -A-Y- je -0-0(=0) nebo -NR29-C (=0) , kde R29 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
  19. 19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo vehikulum.
  20. 20. Prostředek podle nároku 19 ve formě dávkové jednotky obsahující 0,1-100 mg sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  21. 21. Způsob léčení nemoci nebo stavu spojených s růstem, dělením a/nebo proliferací buněk, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se • · · ·
    213 • 9
    9 9 9 • 9 • 9
    9999 99 tím, že se sloučenina obecného vzorce I podá člověku v dávce 0,1-100 mg/den.
  23. 23. Proléčivo pro sloučeninu obecného vzorce I nároku 1, které obsahuje ucelené jednotky, které poskytují, in vivo, sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
  24. 24. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje:
    cyklizaci sloučeniny obecného vzorce ABC-1 nebo ABC-2 kde R14, Z, R3a, R4, D, E, R5, R6, R7 a G mají význam uvedený v nároku 1,
    Rla , Rlb , R2a' a R2b mají význam uvedený pro Rla, Rlb, R2a a R2b a v nároku 1,
    R13 znamená CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
    R13a, R14a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl nebo společně skupinu -(CH2)O- nebo společně skupinu CR15aR15b,
    R13b znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina je případně substituovaná,
    R15a, R15b jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, nebo společně skupinu -(CH2)q,
    214 ♦ · ·♦ » · « « • » « 9 ··« • I » 99 · ··
    PG14 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu,
    R20 znamená halogen, N3, NHR29, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu O-PG2, chráněnou aminoskupinu NR29PG2, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je případně perfluorovná, benzyloxyskupinu, která je případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, atomem chloru nebo bromu, skupinu NR29SO2CH3, skupinu NR29C (=0) CH3, skupinu CH2-C (=0)-CH3,
    R30 znamená vodík,
    R31 znamená hydroxylovou skupinu, nebo
    R30, R31 spolu znamenají atom kyslíku nebo C2-C10 alkylenovou a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo
    R30, R31 nezávisle znamenají alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce ABC-1 nebo ABC-2 připraví reakcí meziproduktu AB-1 nebo AB-2
    AB-1 nebo se zbytkem Cf,
    215 • · « · » · * · • · · · * ···« ·· ··· ·· nebo reakcí meziproduktu BC se zbytkem A-l nebo A-2 nebo
    A-1 A-2 kde
    V znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR17, C2-Ci0 alkylenovou a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H/OR16,
    W znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR19, C2-Ci0 alkylenovou a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H/OR18,
    G' znamená skupinu X=R8'-, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu,
    R8 má stejný význam jako v obecném vzorci I pro R8,
    R7 znamená atom vodíku,
    R13a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-arylakyl nebo společně skupinu -(CH2)O- nebo společně skupinu CR15aR15b,
    R13b znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou
    216 ··· · ······ · • · φφφ··· ···· ·· ··· ♦· ·· ··· skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány,
    R15a a R15b jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku nebo společně skupinu -(CH2)q,
    X znamená atom kyslíku, dvě alkoxylové skupiny OR23, C2-Ci0 alkalen-a,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, H/OR9 nebo skupinu CR10R11, kde
    R23 znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
    R9 znamená vodík nebo chránící skupinu PG3,
    R10 a R11 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány nebo R10 a R11 spolu s methylenovým atomem uhlíku tvoří 5- až 7členný karbocyklický kruh, a
    R21 znamená hydroxyskupinu, halogen, chráněnou hydroxyskupinu OPG3, fosfonim halogenovou skupinu PPh3+Hal~ (Ph je fenylová skupina; Hal = F, Cl, Br, I), fosfonátovou skupinu P(O)(OQ)2 (Q = alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenylová skupina) nebo fosfinoxidovou skupinu P(O)Ph2 (Ph = fenylová skupina),
    R14 znamená vodík, OR14a, hal, OSO2R14b,
    R14a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-arylakyl nebo společně skupinu -(CH2)O- nebo společně skupinu CR15aR15b,
    R14b znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované, o znamená 2 až 4 q znamená 3 až 6 a proměnné mají význam uvedený shora.
    • 9
    217
    9 9 9 9 9
    9 ·
    9999 99
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, ze meziprodukty AB-1 a AB-2 se připraví reakcí zbytků A-l, A-2 nebo Cf se zbytkem Bf
    Bp kde R3a , R4 a R5 mají význam uvedený pro R3a, R4a a RSa
CZ20013885A 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ299653B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921086A DE19921086A1 (de) 1999-04-30 1999-04-30 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A DE19954228A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10015836A DE10015836A1 (de) 2000-03-27 2000-03-27 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013885A3 true CZ20013885A3 (cs) 2002-04-17
CZ299653B6 CZ299653B6 (cs) 2008-10-08

Family

ID=27213767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013885A CZ299653B6 (cs) 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1173441B1 (cs)
JP (2) JP4024003B2 (cs)
KR (1) KR100721488B1 (cs)
CN (1) CN100368415C (cs)
AR (1) AR023792A1 (cs)
AT (1) ATE440847T1 (cs)
BG (1) BG65601B1 (cs)
BR (1) BR0010190A (cs)
CA (2) CA2651653C (cs)
CY (1) CY1109768T1 (cs)
CZ (1) CZ299653B6 (cs)
DE (1) DE60042821D1 (cs)
DK (1) DK1173441T3 (cs)
EA (1) EA011502B1 (cs)
EE (1) EE05292B1 (cs)
ES (1) ES2331506T3 (cs)
HK (1) HK1046681B (cs)
HR (1) HRP20010892A2 (cs)
HU (1) HUP0201010A3 (cs)
IL (1) IL145938A0 (cs)
ME (1) MEP13908A (cs)
MX (1) MXPA01011039A (cs)
NO (1) NO328149B1 (cs)
NZ (1) NZ514989A (cs)
PE (1) PE20010116A1 (cs)
PL (1) PL210762B1 (cs)
PT (1) PT1173441E (cs)
RS (1) RS51023B (cs)
SI (1) SI1173441T1 (cs)
SK (1) SK286858B6 (cs)
TW (2) TWI280962B (cs)
WO (1) WO2000066589A1 (cs)
ZA (1) ZA200109859B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0873341T3 (da) 1995-11-17 2004-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater, fremstilling og anvendelse
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
BRPI0206509B8 (pt) 2001-01-25 2021-05-25 R Pharm Us Operating Llc processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
CA2434566A1 (en) 2001-01-25 2002-08-15 Timothy M. Malloy Parenteral formulation containing epothilone analogs
PL363363A1 (en) 2001-02-20 2004-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
PL363362A1 (en) 2001-02-20 2004-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
EP1383490B1 (en) 2001-03-14 2012-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an epothilone analog and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
DK1483251T3 (da) 2002-03-12 2010-04-12 Bristol Myers Squibb Co C3-cyano-epothilon-derivater
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
PL375902A1 (en) 2002-09-23 2005-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
DE10361794B3 (de) * 2003-12-31 2005-10-06 Schering Ag Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DE102007016046A1 (de) 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
JP5881254B2 (ja) 2010-05-18 2016-03-09 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患およびその他の疾患の治療のための組成物および方法
EP2793949B1 (en) 2011-12-23 2018-08-22 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2916872B1 (en) 2012-11-09 2019-02-27 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
WO2014202773A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
CA2914189C (en) 2013-06-21 2023-03-14 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115320A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Soda Aromatic Novel unsaturated keto acid and its manufacture
JP2653663B2 (ja) * 1988-02-15 1997-09-17 財団法人微生物化学研究会 １．３―ジヒドロキシ―８―デセン―５―オンを含む免疫賦活剤及び制癌剤
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
DE59805110D1 (de) * 1997-02-25 2002-09-12 Biotechnolog Forschung Gmbh Seitenkettenmodifizierte epothilone
CA2299608A1 (en) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201010A2 (en) 2002-08-28
AR023792A1 (es) 2002-09-04
YU77601A (sh) 2005-07-19
EE200100568A (et) 2003-02-17
EA200101025A1 (ru) 2002-06-27
HK1046681B (zh) 2008-08-29
EA011502B1 (ru) 2009-04-28
BG106053A (en) 2002-05-31
CA2651653C (en) 2012-02-14
MXPA01011039A (es) 2003-06-30
DK1173441T3 (da) 2009-12-07
KR100721488B1 (ko) 2007-05-23
JP4886578B2 (ja) 2012-02-29
ES2331506T3 (es) 2010-01-07
BR0010190A (pt) 2002-01-08
PL210762B1 (pl) 2012-02-29
PE20010116A1 (es) 2001-02-15
SI1173441T1 (sl) 2010-01-29
NO20015278L (no) 2001-12-21
WO2000066589A1 (en) 2000-11-09
TWI280962B (en) 2007-05-11
JP2002543203A (ja) 2002-12-17
PT1173441E (pt) 2009-11-06
NO20015278D0 (no) 2001-10-29
MEP13908A (en) 2010-06-10
CA2371226A1 (en) 2000-11-09
TWI294292B (en) 2008-03-11
DE60042821D1 (de) 2009-10-08
ZA200109859B (en) 2003-02-28
EP1173441A1 (en) 2002-01-23
JP4024003B2 (ja) 2007-12-19
IL145938A0 (en) 2002-07-25
CN1349534A (zh) 2002-05-15
PL351491A1 (en) 2003-04-22
CZ299653B6 (cs) 2008-10-08
KR20020005737A (ko) 2002-01-17
SK15512001A3 (sk) 2002-05-09
CY1109768T1 (el) 2014-09-10
BG65601B1 (bg) 2009-02-27
CA2371226C (en) 2011-11-29
EE05292B1 (et) 2010-04-15
CN100368415C (zh) 2008-02-13
SK286858B6 (sk) 2009-06-05
NZ514989A (en) 2004-02-27
TW200711679A (en) 2007-04-01
HK1046681A1 (zh) 2003-01-24
ATE440847T1 (de) 2009-09-15
HRP20010892A2 (hr) 2008-06-30
CA2651653A1 (en) 2000-11-09
NO328149B1 (no) 2009-12-21
HUP0201010A3 (en) 2005-02-28
JP2007224038A (ja) 2007-09-06
EP1173441B1 (en) 2009-08-26
RS51023B (sr) 2010-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013885A3 (cs) 6-Alkenyl-, 6-alkinyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, způsob jejich přípravy a pouľití ve farmaceutických prostředcích
EP1150980B1 (de) 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US7407975B2 (en) Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
CZ20012886A3 (cs) Deriváty epothilonu, způsob jejich přípravy a jejich farmaceutické pouľití
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19830060A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19923001A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10041470A1 (de) 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19907480A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130501