SK286199B6

SK286199B6 - Enterálne podávaný doplnok k parenterálnej výživealebo čiastočnej enterálno-orálnej výžive vážne chorých, chronicky chorých a podvyživených pacientov

Info

Publication number: SK286199B6
Application number: SK561-2003A
Authority: SK
Inventors: Barbara Kessler; Angelika Riedel; Ulrich Suchner
Original assignee: Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2008-05-06
Also published as: EP1337236B1; NO333003B1; JP2004513912A; NZ525812A; WO2002039978A8; PL361634A1; DE10057290B4; AU2484802A; CZ300129B6; NO20032160D0; ES2223015T3; EE05209B1; EP1337236A1; ZA200303722B; HRP20030395B1; WO2002039978A1; HU228351B1; US20040097404A1; NO20032160L; KR100861889B1

Abstract

Enterálne podávaný doplnok výživy na udržanie alebo znovuobnovenie intestinálnej črevnej bariéry vážne alebo chronicky chorých, ako i podvyživených pacientov obsahuje vo forme roztoku, vzťahujúc na jednu dennú dávku, a) glutamín a/alebo prekurzor glutamínu v množstve 15 až 70 g, b) aspoň dve látky zo skupiny látok pôsobiacich ako antioxidanty a c)mastné kyseliny s krátkym reťazcom a/alebo prekurzory mastných kyselín s krátkym reťazcom v množstve 0,5 až 10 g.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka doplnku výživy (ďalej označovaného ako doplnok) enterálnc podávaného resp. podávateľného pri vážne chorých (pacientov intenzívnej starostlivosti alebo operovaných pacientov), chronicky chorých alebo podvyživených pacientoch navyše k parenterálnej výžive alebo k nedostačujúcej orálnej výžive, pomocou ktorého je možné v zmysle ochrany predchádzať vážnym porušeniam črevnej bariéry alebo ich, po ich vzniku, liečiť.

Doterajší stav techniky

Črevná bariéra zahŕňa v zmysle vynálezu nielen epitelové vrstvy črevnej sliznice, ale tiež mikroflóru, peristaltiku, produkciu hlienu ako i lokálnu imunitnú obranu, ako zložky „gut associated lymphoid tissue“ (GALT). Črevná bariéra predstavuje prvú obrannú líniu proti hroziacemu prenikaniu patogénnych zárodkov a toxínov, ďalej označovanému ako translokácia. Význam jej „údržby“ sa ukázal už v súvislosti s včasnou enterálnou výživou vážne chorých.

Život ohrozujúce poruchy funkcií iných orgánov, ako najmä srdca, pľúc alebo obličiek, je dnes možno do značnej miery kompenzovať prostredníctvom náhrady orgánov alebo iným liečebným zásahom. To však nie je prípad čreva. Črevo so svojou životne dôležitou bariérovou funkciou bolo preto pre prognózu uvedených skupín pacientov mnohokrát najkritickejším orgánom.

Za vážne alebo ťažko chorých sa v zmysle vynálezu považujú pacienti s klinickým obrazom, aký býva napr. pri ťažkých chorobách a úrazoch, rozsiahlych poraneniach, akútnych poškodeniach ožiarením, ťažkých popáleninách, alebo tiež pri veľkých operáciách, a pri poruchách životných funkcií ako dýchanie, stability krvného obehu alebo vylučovacích funkcií. Za chronicky chorých v zmysle vynálezu sú považovaní pacienti s benígnymi alebo malígnymi chronicky zlými klinickými obrazmi, ktoré prebiehajú bez ohrozenia životných funkcii. Tiež títo pacienti môžu často len nedostatočne prijímať obvyklú enterálno/orálnu výživu kvôli nedostatočnému tráveniu a vstrebávaniu, ako napríklad pri chronických zápalových ochoreniach čriev s potlačeným imunitným systémom (Morbus Crohn alebo Colitis ulcerosa) alebo u pacientov s nádormi. Za podvyživených sú v zmysle vynálezu považovaní pacienti, ktorí z najrôznejších dôvodov nemôžu v dostatočnej miere prijímať potravu, ako napríklad podvyživení geriatrickí pacienti.

V počiatočnom ošetrovaní ťažko traumatizovaných pacientov sa dosiahli veľké pokroky. Výrazne je to dokumentované znížením ranej mortality týchto pacientov. Neskorá mortalita ťažko traumatizovaných vážne chorých pacientov však stále zostáva zaťažená vysokým výskytom sepsy a celkového zlyhania orgánov (MOV, Multiorganversagen). Bolo zistené, že zrútenie intestinálnej črevnej bariéry gastrointestinálneho traktu predstavuje vstupné miesto pôvodcov nákazy a toxínov. Po translokácii živých baktérií a toxínov cez črevnú stenu do portálneho obehu nasleduje napadnutie ďalších orgánov, ako pečene a pľúc. Najmä bunky retikuloendotelového systému pečene a alveolárne makrofágy pľúc sa podieľajú na sprostredkovaní následne sa vyvíjajúcej stresovej reakcie. Sú známe ako miesta produkcie mediátorov podporujúcich zápaly, ako sú napríklad interleukín II-1, II-2, faktor nádorovej nekrózy TNF-α a prostaglandín E₂. Tieto mediátory sú príčinami a modulátormi klinicky prevažujúcich všeobecných zápalových reakcií, ktoré sú ďalej označované ako „Systemic Inflammatory Response Syndróme“ (SIRS, syndróm systémovej zápalovej reakcie). Veľmi zjednodušene môže byť predstava systémového zápalu viscerálneho pôvodu zhrnutá schémou, kde črevá sú štartérom a pečeň je motorom celkového zlyhania orgánov.

V súlade s novými poznatkami sú výživovo-liečebné faktory, ako napríklad stavy podvyživenosti alebo nedostatočnej enterálnej výživy, založené na javoch bakteriálnej translokácie. To platí najmä pre vážne chorých, ktorí sú prostredníctvom recidivujúcej intestinálnej hypoperfuzie vystavení vysokému riziku porušenia intestinálnej črevnej bariéry. Stáva sa stále zrejmejším, že enterálna výživa môže poskytovať dôležitý príspevok na zachovanie štruktúry a funkcie intestinálnej sliznice. Okrem toho existujú dôkazy nasvedčujúce tomu, že prostredníctvom enterálneho zavádzania substrátov je možné minimalizovať riziká bakteriálnej translokácie ako i z nej vyplývajúcej systémovej infekcie. Možné výhody ranej enterálnej výživy vážne chorých je možné v súčasnej dobe zhrnúť do štyroch bodov:

1. Včasná enterálna výživa vážne chorých prispieva k ochrane intestinálnej bariéry ako i k jej regenerácii po predchádzajúcej traume sliznice (napr. pri viscerálnej hypoperfúzii) a znižuje výskyt infekcií a dysfunkcií orgánov na základe zníženia výskytu intestinálnej translokácie.

2. Posttraumatická, v priebehu niekoľkých hodín započatá minimálna enterálna výživa vedie k zníženiu uvoľňovania stresových hormónov a mediátorov a tým k menšej spotrebe energie a tým k zníženiu katabolizmu pacienta.

3. Voľba fyziologickej enterálnej cesty aplikácie, ktorá zahŕňa viscerálny „first pass“ efekt, vedie k zlepšeniu využitia substrátu a

4. ku zvýšeniu znášanlivosti substrátu. Zvýšenie zhodnotenia substrátu sa prejavuje, okrem priaznivejšej homeostázy a zlepšenia viscerálnej syntézy proteínov, zlepšením výživového stavu. Zlepšenie znášanlivosti substrátu sa klinicky prejavuje v znížení vedľajších účinkov. To sa týka najmä viscerálnych orgánov, ako slinivky, pečene a čreva, a je spoznateľné v malom raste ukazovateľov integrity a v lepšie získanom intestinálnom výkone vstrebávania. Okrem toho bolo opakovane pozorované zníženie výskytu gatrointestinálneho krvácania.

Podľa dnešných názorov preto nesmie byť výživa vážne chorých postavená na úplnom obídení intestinálneho traktu, pokiaľ črevo môže aspoň čiastočne plniť svoju funkciu. To môže byť prenesené tiež na chronicky chorých pacientov, najmä pacientov so zápalovým ochorením čriev.

Vážne chorí a chronicky chorí pacienti so zápalovým ochorením čriev však často majú len nedostatočnú gatrointestmálnu toleranciu proti vysokým objemom obvyklých enterálnych výživných roztokov. To platí najmä pre množstvo nosičov kalórií a dusíka, pokrývajúce potrebu (glukóza, tuk, aminokyseliny). Objemy obvyklých živných roztokov pokrývajúcich potrebu pri enterálnom podávaní sú spravidla okolo 1,5 až 2 litrov dennej dávky (zvláštna výživa) a títo pacienti ju ťažko znášajú, keď sú podávané jejunálnou aplikáciou. Gastrálna aplikácia je často v dôsledku porúch vyprázdňovania žalúdka zvlášť problematická.

Vážne chorí a chronicky chorí pritom trpia dlhotrvajúcim, ťažkým zaťažením látkovej výmeny, postagresívnym syndrómom, ktorý je pri zvýšenej pokojovej spotrebe energie spojený s katabolickou látkovou výmenou. To vedie k zvýšenej potrebe vybraných makro- a mikroživín, ako napríklad glutamínu alebo určitých vitamínov a stopových prvkov. Ich nedostatok je spojený s ťažkými obmedzeniami imunity a funkcie orgánov a spôsobuje zvýšenie chorobnosti a úmrtnosti.

Nedostatok určitých živín u vážne chorých a chronicky chorých na udržanie alebo znovuobnovenie črevnej bariéry je založený jednak na nedostatočne možnom enterálnom zavádzaní a jednak na zvýšenej potrebe týchto substrátov. U ťažko podvyživených pacientov môže v dôsledku deficitu substrátu a následného porušenia intestinálnej črevnej bariéry rovnako dôjsť k translokácii, ktorá i u týchto pacientov môže viesť k systémovému zápalu, ktorý sa síce prejavuje slabšie ako pri vážne a chronicky chorých, ale rovnako môže viesť k infekčným komplikáciám.

Až doteraz sa dôležité substráty chrániace črevnú bariéru privádzajú prevažne parenterálnou cestou. Tým spôsobom však nie je dosiahnutý požadovaný ochranný a terapeutický vplyv na črevnú bariéru.

Enterálne podávateľné substráty už boli opísané. Tak napríklad EP-A 875 155 opisuje peri-operačný nápoj, ktorý okrem uhľohydrátov obsahuje glutamín alebo prekurzor glutamínu. Z WO 98/41216 je známa kompozícia na prevenciu hepatickej steatózy, ktorá môže okrem komplexotvomého činidla pre kyselinu žlčovú ďalej obsahovať imunonutrient.

Z WO 92/09277 je známa orálne alebo parenterálne podávateľná kompozícia, ktorá okrem voľného L-glutamínu obsahuje aspoň jeden derivát L-glutamínu a pripadne aspoň jeden prekurzor L-glutamínu.

Podstata vynálezu

Vynález je založený na úlohe poskytnúť vážne chorému, chronicky chorému alebo podvyživenému pacientovi navyše k parenterálnej výžive alebo k nedostačujúcej enterálno-orálnej výžive enterálne podávaný alebo podávateľný doplnok na udržovanie alebo obnovenie funkcie črevnej bariéry. Ďalšia úloha spočíva v tom, poskytnúť výživový systém pozostávajúci z parenterálnej a enterálnej výživy, prispôsobený aktuálnej stresovej situácii. Tým má byť dosiahnutý účinok proti hroziacemu „zlyhaniu čreva“ u vážne chorých, chronicky chorých alebo podvyživených pacientov, zníženiu výskytu stavov zlyhania orgánov, zníženiu úmrtnosti a minimalizácie doby, kedy je nutná parenterálna výživa.

Všeobecne je táto úloha riešená tým, že navyše k čiastočnej alebo úplnej parenterálnej výžive alebo navyše k nedostatočnej enterálno-orálnej výžive je poskytnutý enterálne podávaný doplnok, ktorý je upravený tak, že a) enterálne podávané substráty s ochranným'terapeutickým účinkom na intestinálnu črevnú bariéru sú oddelené od dodávania substrátov nevyhnutných ku kvantitatívnemu pokrytiu potreby energie a bielkovín; b) je zaistený „luminálne“ (enterálne) potrebný výber ochranných/terapeutických substrátov; c) je zaistené ochranné/terapeutické dávkovanie a d) ochranné/terapeutické substráty sú združené, t. j. sú prítomné v definovanom pomere množstiev, lebo ich optimálne účinky sú viazané na súčasné zodpovedajúce poskytnutie všetkých jednotlivých substrátov.

Konkrétne je táto úloha riešená tým, že enterálne podávaný doplnok obsahuje, vzťahujúc na jednu dennú dávku, v kombinácii a) glutamín a/alebo prekurzor glutamínu v množstve 15 až 70 g, b) aspoň dve látky zo skupiny látok pôsobiacich ako antioxidanty a c) mastné kyseliny s krátkym reťazcom a/alebo prekurzory mastných kyselín s krátkym reťazcom, najmä tributyrín, v množstve 0,5 až 10 g, prípadne spolu s ďalšími vždy podľa príslušného klinického obrazu orientovanými imunologicko/farmakologickými živinami.

Pod pojmom prekurzory glutamínu sa rozumejú zlúčeniny, ktoré obsahujú glutamín, ktorý sa uvoľňuje pri látkovej výmene. Príklady prekurzorov glutamínu sú deriváty glutamínu, ako napríklad α-ketoglutarát, ako i peptidy s krátkym reťazcom obsahujúce glutamín, ako napríklad di- až dekapeptidy, výhodne tripeptidy, zvlášť výhodne dipeptidy. Príklady tripeptidov sú X-Gln-X', X-X'-Gln a X-Gln-Gln, kde X a X' sú prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny.

Výhodné sú tripeptidy Ala-Gln-Ala, Ala-Ala-Gln, Ala-Gln-Gln, Gly-Gln-Gly, Gly-Gly-Gln, Gly-Gln-Gln, Ala-Gln-Gly, Gly-Gln-Ala, Ala-Gly-Gln a Gly-Ala-Gln.

Príklady dipeptidov sú X-Gln, kde X sú prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny. Výhodné sú dipeptidy Ala-Gln a Gly-Gln.

Údaje o množstve pri prekurzoroch glutaminu sú vztiahnuté na obsah glutamínu v týchto prekurzoroch.

Pod pojmom mastné kyseliny s krátkym reťazcom sa rozumejú karboxylové kyseliny s dvoma až piatimi, výhodne s dvoma až štyrmi atómami uhlíka. Príklady sú kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina a-metylpropiónová, kyselina pentánová (valérová) a najmä kyselina maslová.

Pod pojmom prekurzory mastných kyselín s krátkym reťazcom sa rozumejú zlúčeniny, ktoré obsahujú mastné kyseliny s krátkym reťazcom, ktoré sa uvoľňujú látkovou výmenou. Ich príklady sú soli alebo estery mastných kyselín s krátkym reťazcom. Estery môžu byť odvodené od jedno- alebo viacsýtnych alkoholov. Príklady esterov sú metyl- alebo etylester, fosfolipidy alebo estery glycerínu. Estery viacsýtnych alkoholov môžu byť prítomné okrem mastných kyselín s krátkym alebo tiež stredným, alebo dlhým reťazcom. Výhodne sú v prípade esterov viacsýtnych alkoholov s rôznymi mastnými kyselinami všetky kyselinové zvyšky odvodené od mastných kyselín s krátkym reťazcom.

Výhodne sú estery mastných kyselín s krátkym reťazcom s glycerínom, zvlášť výhodný je tributyrín (triester kyseliny maslovej s glycerínom). Údaje o množstve týkajúce sa prekurzorov mastných kyselín s krátkym reťazcom sú vztiahnuté na obsah mastnej kyseliny s krátkym reťazcom v tomto prekurzore.

Pod pojmom imuno/farmakologické živiny sa rozumejú zložky výživy, ktoré sú v celkovej dávke enterálne príp. parenterálne podávanej výživy obsiahnuté vo vyšších koncentráciách ako by zodpovedalo doporučeným dávkam podľa RDA (Recomended Dietary Allownaces, doporučený príjem potravín). Tento koncept výživy s imunologicko/farmakologickými živinami, pôsobiaci navyše k parenterálnej výžive alebo navyše k nedostačujúcej čiastočne orálne/enterálnej výžive priamo na črevnú sliznicu a prostredníctvom portálneho obehu na pečeň, slúži na kompenzovanie lokálne vyvolaného poklesu koncentrácie substrátu a s tým spojeného obmedzenia príp. výpadku životne dôležitých funkcií látkovej výmeny, na podporu imunitného systému a/alebo určitých biochemicko/fyziologických procesov látkovej výmeny alebo výhodne na reguláciu a zaistenie integrity intestinálnej črevnej bariéry.

Pod pojmom denná dávka sa rozumie objem doplnku podľa vynálezu, ktorý má byť podávaný pri príslušnej aplikácii. Typické denné dávky môžu byť až 2000 ml, výhodne sú v rozmedzí 200 až 1000 ml a najvýhodnejšie 400 až 500 ml.

Doplnok podľa vynálezu slúži tiež pre všetky uvedené skupiny pacientov, u ktorých musí byť výživa zaistená parenterálne alebo môže byť len čiastočne uskutočnená enterálno-orálne, ako enterálne podávaná alebo podávateľná prídavná výživa. S doplnkom podľa vynálezu je umožnené rozhodujúce zlepšenie funkcie črevnej bariéry a tým i prognózy pacientov, ktorá je funkciou črevnej bariéry ovplyvnená. Doterajšia prax ranej enterálnej výživy príp. enterálnej minimálnej výživy nemohla tento terapeutický prínos poskytnúť, lebo bola v podstate zameraná na kvantitatívne spoľahlivé dodávanie energie a bielkovín. Až doplnok podľa vynálezu poskytuje nevyhnutné koncentrácie a pomery množstva substrátov, ktoré sú nevyhnutné na zachovanie štruktúry a funkcie rýchle proliferujúceho tkaniva, ako buniek sliznice alebo imunokompetentných buniek. Enterálne dodávanie vysokých dávok ďalej opísaných substrátov v doplnku podľa vynálezu má najväčší význam pre zachovanie (ochrana) alebo znovuvytvorenie (terapia) črevnej bariéry.

Podľa vynálezu je enterálny doplnok nízkoenergetický, zatiaľ čo ako hlavný zdroj na dodávanie nosičov energie a dusíka, vody a elektrolytov slúži, najmä na začiatku umelej výživy vážne chorých, parenterálna výživa. Enterálny doplnok, rozpustený vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne vo vode, sa podáva orálne alebo prostredníctvom sondy umiestnenej v gastrointestinálnom priestore v dennej dávke, ktorá zvyčajne neprekročí 1 liter. Doplnok podľa vynálezu môže, okrem rozpustených zložiek, obsahovať tiež dispergované, suspendované a/alebo emulgované zložky.

Výhodne sa na začiatku ošetrovania vážne alebo chronicky chorých začína s objemom dennej dávky doplnku 500 ml. S postupným zlepšovaním celkového stavu pacienta potom môže byť zvýšené tiež dodávanie nosičov energie a dusíka na pokrytie potreby kalórií a bielkovín ako i vody a elektrolytov prostredníctvom enterálnej aplikácie.

Zloženie substrátu podľa vynálezu je v súlade s danými objemami rôzne, pričom v nasledujúcom bude rozlišované medzi doplnkom I (menší objem, napríklad 500 ml) a doplnkom II (väčší objem, napríklad 1000 ml).

Doplnok I:

Enterálne podávaný doplnok I podľa vynálezu obsahuje, okrem glutamínu a/alebo prekurzora glutamínu a mastnej kyseliny s krátkym reťazcom a/alebo jej prekurzora, ako napríklad tributyrínu, ako podstatnej zložky ďalej aspoň dva, výhodne však viac antioxidantov alebo antioxidačne pôsobiacich živín, ktorými môžu byť napr. vitamín C, vitamín E, S-adenosylmetionín, cysteín, cystín, taurín, glutatión, selén, zinok, polyfenoly a karotenoidy, výhodne β-karotén, ktoré všeobecne slúžia na zachovanie intestinálnej črevnej bariéry, a ktoré sa najmä synergickým efektom zúčastňujú potlačovania voľných radikálov vznikajúcich oxidačným stresom.

Výhodne môže enterálny doplnok podľa vynálezu ďalej obsahovať prekurzorové látky na syntézu DNA a RNA, výhodne vo forme nukleotidov. Ďalej môže doplnok podľa vynálezu obsahovať substráty, za normálnych podmienok vytvárané z balastných látok mikroorganizmami a priaznivo ovplyvňujúce metabolizmus kolonocytov, ako napríklad jednu alebo viac látok s kalciumantagostickým účinkom, najmä glycín.

Tento na glutamín bohatý doplnok s antioxidantmi a mastnými kyselinami s krátkym reťazcom a/alebo ich prekurzormi, napríklad tributyrínom, ku ktorému sa výhodne pridávajú ďalej nukleotidy a/alebo glycín, je určený na enterálne podávanie podvyživeným a vážne alebo chronicky chorým pacientom na začiatku liečenia navyše k úplnej parenterálnej výžive alebo navyše k enterálno-orálnej výžive. Miesto uvedených látok môžu byť použité tiež fyziologicky rovnako pôsobiace zlúčeniny, napríklad miesto glutamínu a-ketoglutarát.

Doplnok môže byť pacientmi prijímaný buď orálne, alebo prostredníctvom sondy. Doplnok výhodne rozpustený vo vode sa výhodne rozdelí na denné dávky a predloží sa, v tomto prípade napríklad ako 500 ml roztoku, do vrecka alebo fľaše. Môže však byť rozdelený tiež na objem napríklad 250 ml, pričom potom sú údaje o množstve týkajúce sa dennej dávky vztiahnuté na objem 500 ml.

Pretože na začiatku ošetrovania vážne alebo chronicky chorých v zmysle vynálezu sú nosiče energie a dusíka potrebné na úplnú výživu podávané pokiaľ možno parenterálne, alebo pri enterálnom podávaní by boli ťažko znášané alebo vôbec neznášané, musí byť enterálne podávaný doplnok I na začiatku ošetrovania prakticky nekalorický, t. j. celkové množstvo energie by nemalo prekročiť 400 kcal/deň. Z tohto dôvodu by enterálny doplnok podľa vynálezu určený na začiatok ošetrovania vážne chorých alebo chronicky chorých mal byť, s výnimkou zložky c), zbavený tuku, a ako bielkoviny by mal obsahovať najvyššie aminokyseliny glutamín, glycín a prip. alanin (napríklad v dipeptide spolu s glutamínom) a cysteín (ako antioxidant), a množstvo uhľohydrátov v dennej dávke by nemalo prekročiť najvyššie 20 g (výhodne vo forme maltodextrínov).

Príklady použitia doplnku I sú:

- pre parenterálne vyživovaných pacientov bez kontraindikácie enterálneho dodávania substrátu pri súčasne vysokej neznášanlivosti proti obvyklým enterálnym výživovým roztokom (napi, pri SIRS, sepse, pri terapii vysokým dávkovaním katecholamínu, pri celkovom zlyhaní orgánov a popáleninách),

- pri veľkej brušnej chirurgii,

- pre pacientov, ktorí musia pred diagnostickými a operačnými zákrokmi zostať nalačno,

- pri zápalových ochoreniach čriev (M. Crohn, Colitis ulcerosa),

- pri mukotitíde alebo stomatitíde (po chemoterapii, rádioterapii, transplantácii kostnej drene), pri syndróme krátkeho čreva, pri akútnej pankreatitíde.

Vynálezu sa týka tiež použitie uvedených zložiek a) až c) na výrobu enterálne podávaného doplnku na ošetrovanie uvedených chorôb.

Doplnok II

Po viditeľnej stabilizácii črevnej funkcie, kedy už môžu byť znášané väčšie objemy ako napríklad 500 ml doplnku I, môže byť časť parenterálnej úplnej výživy aplikovaná prostredníctvom enterálneho doplnku II, upraveného na tento účel. V tom prípade môže byť do enterálneho doplnku navyše k živinám, ktoré sú obsiahnuté už v maloobjemovom počiatočnom doplnku (doplnok I), pridané, vzťahujúc na dennú dávku, až 30 g bielkovín, najmä vo forme bielkovinného hydrolyzátu zo srvátky, a/alebo až 45 g tuku, najmä vo forme triglyceridov so stredne dlhým (C_e-Ci₂) reťazcom a esenciálnych mastných kyselín. Denná dávka uhľohydrátov (výhodne vo forme maltodextrínu) vo veľkoobjemovom enterálnom doplnku II pre podvyživených a vážne chorých alebo chronicky chorých pacientov potom môže byť, okrem prípadnej čiastočnej parenterálnej výživy, zvýšená napríklad na 115 g.

Okrem toho je výhodné pridávať k doplnku II podávanému navyše k čiastočnej parenterálnej výžive až najviac 1 mg chrómu, výhodne vo forme chloridu chromitého.

Doplnok na podávanie podvyživeným alebo vážne chorým, alebo chronicky chorým pacientom okrem prípadnej parenterálnej výživy alebo okrem čiastočnej enterálno-orálnej výživy uvedeného zloženia môže mať pre dennú dávku objem až 1000 ml a môže obsahovať až 1000 kcal. Tento doplnok potom môže byť rozdelený na objemy 1000 ml, 500 ml a 250 ml, pričom údaje o množstve týkajúce sa dennej dávky sú vztiahnuté na objem 1000 ml.

Príklady použitia doplnku II sú:

- pre parenterálne vyživovaných pacientov bez kontraindikácie enterálneho dodávania substrátu pri menej výraznej neznášanlivosti proti obvyklým enterálnym výživovým roztokom,

- na výživu

- pri chronických ochoreniach čriev,

- geriatrických pacientov,

- pri neurologických poruchách,

- pri mukotitíde/stomatitíde,

- pri tumorovej kachexii,

- na preventívnu predoperačnú výživu.

Vynález sa týka tiež použitia uvedených zložiek a) až c) na výrobu enterálne podávaného doplnku na ošetrovanie uvedených chorôb.

Nasledujúce údaje o množstve pre príslušné substráty v doplnku podľa vynálezu, vzťahujúc na dennú dávku, predstavujú vyváženú zmes pre podvyživených ako i vážne alebo chronicky chorých pacientov, pričom môžu byť vyrovnané a tým liečené, katabolickým zaťažením spôsobené straty alebo, v zmysle ochrany, ešte pred prelomením intestinálnej črevnej bariéry zachytené stavy nedostatočnosti, vznikajúce už na začiatku ochorenia. Pritom je zaistený synergický účinok substrátov dodávaných v kombinácii, a môže byť zamedzený vznik nerovnováhy s následnými poruchami látkovej výmeny pri inak samostatnom podávaní jednotlivých substrátov.

Glutamín predstavuje pre zdravé osoby neesenciálnu aminokyselinu a má ústrednú úlohu ako medzistupeň v metabolizme dusíka. Glutamín slúži ako donor dusíka pri syntéze purinov, pyrimidinov, nukleotidov, aminocukrov a glutatiónu, a predstavuje najdôležitejšiu látku na vytváranie amoniaku v obličke (regulácia acidobázickej rovnováhy). Glutamín ďalej slúži ako látka na transport dusíka medzi rôznymi tkanivami. Glutamín je tiež najdôležitejším nositeľom energie pre látkovú výmenu buniek gastrointestinálneho traktu (enterocytov, kolonocytov), ako i pre rýchle proliferujúce bunky, napríklad imunitného systému.

U vážne chorých, napr. pacientov po plánovanej operácii, po väčšom úraze, pri popáleninách, infekciách alebo tiež v rámci pankreatitídy, nastávajú zvýšené katabolické a metabolické stavy, nezávisle od aktuálneho stavu výživy, so značným znížením koncentrácie glutamínu v svalových bunkách. Okrem toho sa periférne zásoby glutamínu pri katabolickej stresovej situácii alebo u hostiteľov tumorov rýchlejšie odbúravajú, pričom aminokyseliny ako zdroj energie sú prednostne dopravované k trakčníku príp. tumorom. Urýchlené odbúravanie potom vedie k ochudobneniu o glutamín, čo má za následok, že glutamín chýba enterocytom a imunocytom. Preto bolo navrhnuté pokladať glutamín pri katabolickom strese, napríklad traume alebo sepse, za podmienečne esenciálnu aminokyselinu (srv. EP-A 238 553).

Preto je výhodné pri liečení stresovaných a podvyživených pacientov uskutočňovať prídavnú luminálnu (enterálnu) výživu čreva glutamínom na zlepšenie funkcie črevnej bariéry a imunity. Koncentrácia glutamínu by pritom mala byť v rozmedzí 15 až 70 g, výhodne 20 až 50 g, najmä 20 až 45 g na dennú dávku. Ak sa doplnok vo forme roztoku vyrába krátko pred jeho zamýšľaným podávaním, môže byť glutamín pridaný voľný alebo vo forme di- alebo tripeptidu a Ala a/alebo Gly. Ak je predpokladané skladovanie hotového roztoku doplnku a/alebo sterilizácia roztokového doplnku, pridáva sa glutamín výhodne vo forme dipeptidu s Ala alebo Gly. V tom prípade sú údaje o množstve vztiahnuté na hmotnostný podiel glutamínu v príslušnom dipeptide.

Jc známe, že podvyživení alebo kriticky príp. chronicky chorí sú vystavení zvýšenému oxidačnému stresu, aký možno napr. zvlášť výrazne pozorovať po ischemickom/reperfúznom poškodení. Pritom dochádza k deregulácii enzýmových systémov, čo má za následok zvýšený výskyt toxických kyslíkových radikálov. Na obranu proti oxidačnému stresu uschováva telo za normálnych podmienok rezervoár rôznych redukujúcich zlúčenín (antioxidantov), ako napr. kyseliny askorbovej, karotenoidov, kyseliny dihydrolipónovej. Ako antioxidanty môžu účinkovať tiež stopové prvky, ako napr. selén a zinok. Tieto endogénne antioxidanty však pri podvýžive, pri chronických ochoreniach alebo po intenzívnej stresovej udalosti, ktorej môže byť vystavený vážne chorý pacient, nedostačujú na zachytenie vysokej koncentrácie vytváraných voľných radikálov alebo na zamedzenie ich vzniku. To spôsobuje, že v rámci celkového zápalu sa ďalej zhoršuje patologický klinický obraz systémového zápalu. Preto je primerané podávanie antioxidantov indikované vtedy, keď má pôsobiť proti účinku voľných radikálov a nimi spôsobenému oxidačnému poškodeniu.

Okrem toho je známe, že antioxidanty pri odstraňovaní voľných radikálov v organizme účinkujú vzájomne synergicky pokiaľ ide o ich regeneráciu, tým, že tvoria antioxidantovú špirálu. Tak napríklad vitamín C, vitamín E, glutatión a NADP sa oxidujú a po svojej redukcii získavajú znovu späť svoju aktivitu. Takáto antioxidantová špirála je doložená tiež pre vzájomné pôsobenie vitamínu C a E, selénu a zinku.

Kvôli vzájomne sa doplňujúcim antioxidačným účinkom rôznych substrátov je účelné v kombinácii s doplnkom podľa vynálezu okrem oboch ďalších podstatných zložiek (glutamínu a mastných kyselín s krátkym reťazcom alebo ich prekurzorov) pridať aspoň dva ďalej uvedené antioxidanty, výhodne viac antioxidantov, najmä vitamín C a E, β-karotén a stopové prvky selén a zinok.

Príklady antioxidantov sú vitamíny s antioxidačnými vlastnosťami, ako napríklad vitamín C alebo vitamín E; aminokyseliny alebo deriváty aminokyselín s antioxidačnými vlastnosťami, cysteín, cystín alebo glu6 tatión; aminosulfónovej kyseliny, ako napríklad taurín; stopové prvky s antioxidačnými vlastnosťami, ako napríklad selén alebo zinok; polyfenoly a karotenoidy, výhodne β-karotén.

Potreba vitamínu C u podvyživených, chronicky alebo vážne chorých pacientov je vyššia ako u zdravých. Tak napríklad bolo zistené, že koncentrácia kyseliny askorbovej v plazme pacientov intenzívnej starostlivosti, napriek podávaniu 200 mg vitamínu C denne, leží zreteľne pod normálnou hodnotou zdravých jedincov. Pri zvieratách s popáleninami bolo možné prostredníctvom včasného podávania veľkého množstva kyseliny askorbovej zmenšiť množstvo tekutiny potrebné na terapiu kritických stavov. Pretože vitamín C má úlohu tiež pri syntéze kolagénov, sú pri takýchto chorobných stavoch vysoké dávky kyseliny askorbovej o to výhodnejšie, že sú potrebné na hojenie rán. Preto je možné pokladať vysoké dávky vitamínu C v enterálnom doplnku I a II za vhodné vyrovnanie prejavov nedostatku vitamínu C, ktoré inak vznikajú u podvyživených, chronicky alebo vážne chorých pacientov. V enterálnom doplnku podľa vynálezu preto môže byť obsiahnutý vitamín C v množstve 0,5 až 4 g, výhodne 1 až 2,5 g na dennú dávku.

V lipidoch rozpustný vitamín E (tokoferol) chráni bielkoviny, nukleové kyseliny a predovšetkým v membránach zabudované nenasýtené mastné kyseliny pred oxidáciou kyslíkovými radikálmi. Vážne alebo chronicky chorí pacienti majú veľmi nízke hladiny vitamínu E. Podstatnou príčinou sekundárnych poškodení po traumatický spôsobených poškodeniach ľudskej lebky sú poškodenia voľnými radikálmi. Experimentálne bolo dokázané, že včasný prídavok α-tokoferolu alebo α-tokoferolu v kombinácii s kyselinou askorbovou môže znížiť obsah produktov peroxidácie lipidov v mozgu, čím pôsobí ochranným účinkom proti rozšíreniu poškodenia buniek. Enterálny doplnok podľa vynálezu môže obsahovať vitamín E v množstve 0,2 až 2 g, výhodne 0,3 až 1,2 g na dennú dávku.

V literatúre je veľa dôkazov toho, že karotenoidy, najmä β-karotén, okrem svojej známej schopnosti zachytávať excitované stavy tripletového a singletového kyslíka, môžu zachytávať tiež peroxidové radikály a iné formy aktívneho kyslíka. Tieto vlastnosti majú význam najmä pri reperňiznych poškodeniach. Vychádza sa z toho, že u pacientov s ischemickým/reperfúznym poškodením tkaniva je produkované značné množstvo singletového kyslíka, pričom β-karotén predstavuje špecifický prostriedok na neutralizáciu týchto zvlášť reaktívnych zlúčenín kyslíka. V dennej dávke enterálneho doplnku I alebo II môže byť obsiahnuté 5 až 80 mg, výhodne 10 až 60 mg β-karoténu.

Selén predstavuje, ako štruktúrny prvok aktívneho centra glutatión-peroxidázy, podstatnú zložku systému intracelulámych antioxidantov. Tento od selénu závislý enzým má hlavnú úlohu pri ochrane buniek pred poškodením peroxidáciou, najmä peroxidáciou lipidov. Selén má teda priamo úlohu pri regulácii zápalových procesov.

Pri systémovej zápalovej reakcii alebo sepse podliehajú pacienti silnému oxidačnému stresu. U týchto pacientov sa ukazuje rýchle silne znížená hladina selénu, ktorá je spojená s narastajúcimi stratami obličkami ako i s redukciou aktivity peroxidázy a prírastkom produkcie peroxidácie lipidov. Niektorí pacienti so špecifickým klinickým obrazom sú pritom zvlášť náchylní: pacienti s popáleninami a traumami, ako i pacienti pri hemodialýze. Výhodná denná dávka selénu pre enterálny doplnok je 0,2 až 1 mg, výhodne 0,2 až 0,6 mg, na dosiahnutie normalizácie rôznych biologických funkcií podvyživených ako i chronicky alebo vážne chorých.

Zinok predstavuje podstatný kofaktor pre viac ako 100 enzýmov. Je možné ukázať, že pri nedostatku zinku je nepriaznivo ovplyvnená funkcia T-buniek a aktivita prirodzených obranných buniek. Okrem toho možno pozorovať tiež obmedzenie tak s antigénom spojené imunoregulačné funkcie makrofágov, ako tiež uvoľňovanie interleukinu-1. Agresívna látková výmena podvyživených, ako i vážne alebo chronicky chorých pacientov je príčinou zvýšenej straty zinku močom. U pacientov s popáleninami môže nastať tiež nedostatok zinku v dôsledku strát kožou a u traumatických pacientov v dôsledku zvýšenej diurézy. Vždy podľa druhu choroby sa navrhuje prídavok 15 až 40 mg zinku. Na zlepšenie imunologického stavu vážne chorých je preto enterálny doplnok I a II podľa vynálezu vybavený dennou dávkou zinku 10 až 60 mg, výhodne 20 až 40 mg.

Pojem mastnej kyseliny s krátkym reťazcom (SCFA) zahŕňa kyselinu octovú, kyselinu propiónovú, kyselinu maslovú a kyselinu pentánovú (C₂-C₅). Tie môžu byť vytvorené mikrobiálnou fermentáciou uhľohydrátov v gastrointestinánom trakte cicavcov. Butyrát sa vyskytuje na prírodnej báze v rôznom ovocí a zelenine. Najvýdatnejší zdroj je mliečny tuk (maslo) (3 - 4 % butyrátu), kde sa vyskytuje ako ester glycerínu.

Acetát, propionát a butyrát sú vytvárané črevnými baktériami v takmer konštantnom molámom pomere 60,25 : 15 a sú rýchle absorbované intestinálnou sliznicou. Sú relatívne kalorický bohaté, sú metabolizované intestinálnym epitelom a pečeňou a stimulujú absorpciu vody a sodíka v hrubom čreve. Pôsobia tropicky na intestinálne tkanivo. Navyše slúžia ako výživa a účinkujú ako esenciálne látky, lebo funkcia orgánov je oslabená, ak chýba.

Prekurzory na výrobu SCFA sú balastné látky. Preto je možné na tvorbu CSFA pôsobiť prostredníctvom zmeny balastných látok. Naopak, prostredníctvom odstránenia balastných látok z výživy možno koncentráciu butyrátu značne znížiť. Okrem toho je možné ukázať, že butyrát prestavuje výhodný energetický substrát pre kolonocyty. Butyrát má úlohu tiež pri zamedzení určitých druhov kolitídy. Pri experimentálnom syndróme krátkeho čreva spôsobuje prídavok butyrátu k enterálnej výžive urýchlený únik aminokyselín z portálneho obehu, čo ukazuje na to, že butyrát vyvíja svoj tropický účinok hlavne v čreve a cez črevo. Je možné tiež ukázať, že po orálnom podávam glyceríntributyrátu v denných dávkach 50 až 400 mg/kg telesnej hmotnosti počas 3 týždňov je možné koncentráciu butyrátu v plazme zvýšiť až asi na 0,5 mMol/1 bez toho, aby boli pozorované toxické vedľajšie účinky (srv. B.A.Conley ai., Clinical Cancer Research, zv. 4, 629-634, 1998).

Tak je možné predpokladať, že mastné kyseliny s krátkym reťazcom, ako napríklad butyrát, ako prídavné látky enterálneho doplnku I a II, môžu prispieť ku zlepšeniu trávenia a absorpcie v čreve. Preto sú tieto zlúčeniny alebo ich deriváty, ako napríklad tributyrín, obsiahnuté v doplnku podľa vynálezu v dennej dávke 0,5 až 10 g, výhodne 1 až 6 g.

Na podporu a zlepšenie imunologického stavu podvyživených ako i vážne a chronicky chorých pacientov je potrebná zvýšená proliferácia imunitných buniek, čo je podmienené zvýšenou rýchlosťou syntézy DNA a RNA. Pri infekcii nasledujúcej po traume existuje teda zvýšená potreba nukleotidov, na umožnenie požadovanej produkcie imunitných buniek. Syntéza polynukleotidových reťazcov DNA a RNA zo zodpovedajúcich energeticky bohatých dezoxyribonukleosid- alebo ribonukleosidrifosfátov je katalyzovaná vždy príslušnou DNA alebo RNA-polymerázou. Energeticky bohaté desoxyribonukleosid- alebo ribonukleosidtrifosfáty vznikajú fosforyláciou príslušných dezoxyribonukleosid- alebo ribonukleosidmonofosfátov (t. j. nukleotidov).

Nukleotidy teda predstavujú dôležité zložky pre syntézu DNA a RNA. Požadovaná syntéza nukleotidov vyžaduje dostatočné množstvo purínov a pyrimidínov. U zdravých sú efektívne absorbované z potravy, v ktorej sú normálne obsiahnuté v množstve 1 až 2 g denne. Puríny a pyrimidíny sa buď novo syntetizujú, alebo sa získavajú reakciami látkovej výmeny nukleotidov (Salwage-pathway), pri ktorých sú medziprodukty odbúravania nukleových kyselín uchránené pred úplným odbúravaním a môžu byť znovu použité na novú výstavbu nukleových kyselín. Tým môže bunka ušetriť veľké množstvo energie.

Pri dostatočnom príjme bielkovín predstavuje u zdravých nová syntéza hlavný zdroj na udržanie dostatku nukleotidov, pričom glutamín je hlavným donorom dusíka.

U podvyživených a vážne alebo chronicky chorých môže byť obmedzená dostatočná dostupnosť nukleových kyselín, lebo pri katabolickom zaťažení je nová syntéza enzýmov zrejme narušená, čo vedie k nedostatku nukleotidov. Obmedzená dostupnosť nukleotidov má potom za následok obmedzenie funkcie T-buniek, zníženie aktivity prirodzených obranných buniek, oneskorenú hostiteľskú reakciu, potlačenie proliferácie Iymfocytov ako i zníženú produkciu interleukínu-2. Je možné ukázať, že u vážne chorých znižuje odstránenie nukleotidov z výživy schopnosť fagocytózy ako i zhoršuje odstraňovanie experimentálne privádzaných patogénov. Prostredníctvom obnovy prijímania nukleotidov v potrave sa väčšina týchto účinkov stáva reverzibilnými.

Podľa výhodného uskutočnenia sa preto do enterálneho doplnku podľa vynálezu pridávajú, na ochranu a zlepšenie imunologického stavu, prekurzory syntézy DNA, RNA a/alebo energeticky bohaté fosfáty, najmä vo forme nukleotidov, výhodne z kvasme. Denná dávka by mala byť výhodne v rozmedzí 1,5 až 15 g, zvlášť výhodne 2 až 6 g.

Ďalšími prísadami enterálneho doplnku podľa vynálezu môžu byť ribóza, kyselina listová, B-vitamín a kyselina lysofosfatidová.

Glycín je neesenciálna aminokyselina a je zvyčajne obsiahnutý vo všetkých roztokoch pre umelú výživu. Podľa najnovších výskumov má glycín cytoprotektívne, ako i protizápalové a antineoplastické vlastnosti. Okrem toho je možné ukázať, že pri hypoxii (zníženom parciálnom tlaku O₂) udržuje glycín integritu bunkovej membrány a tým môže brániť uvoľňovaniu interacelulámych enzýmov. Po podávaní lipopolysacharidov môže glycín brzdiť syntézu a uvoľňovanie proinflamatorických cytokinov a eikosanoidov v Cu-bunkách pečene, čím znižuje hladinu Ca v cytosole.

Pre svoje Ca-antagonistické účinky, v dôsledku tlmiaceho účinku na vznik zápalovo pôsobiaceho cytokínu a eikosanoidov (2. a 4. skupiny) výhodne vyvíjané na imunologický stav, môže byť glycín výhodne pridávaný do doplnku podľa vynálezu v množstve 5 až 70 g, zvlášť výhodne 10 až 40 g, vzťahujúc na dennú dávku. Ak je glycín použitý spolu s glutamínom ako dipeptid, je množstvo vztiahnuté na hmotnosť glycínu v dipeptide.

Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia obsahuje doplnok podľa vynálezu, vzťahujúc na dennú dávku, 20 až 45 g, výhodne 30 glutamínu, 5 až 20 g, výhodne 10 g glycínu, 1,5 až 5 g, výhodne 2 g nukleotidov, 0,5 až 5 g, výhodne 1 g tributyrínu, 5 až 50 g maltodextrínu, 2 až 30 mg, výhodne 10 mg β-karoténu, 200 až 1000 mg, výhodne 500 g vitamínu E, 500 až 2000 mg, výhodne 1500 g vitamínu C, 200 až 600 pg, výhodne 300 pg selénu a 10 až 30 mg, výhodne 20 mg, zinku.

Už dlho je známe, že chróm je spojený so zlepšením znášanlivosti glukózy, a že nedostatok chrómu zhoršuje využiteľnosť glukózy. Je možné ukázať, že u chorých s diabetes mellitus, nezávislých od inzulínu, sa vracia potreba inzulínu, čo ukazuje na to, že chróm zvyšuje účinok inzulínu.

U podvyživených a vážne alebo chronicky chorých pacientov môže nastať silná rezistencia proti inzulínu, takže u týchto pacientov môže byť prídavné podávanie chrómu vhodným terapeutickým opatrením. Je možné ukázať, že trojmocný chróm je netoxický. Tiež autopsia jednej pacientky ženského pohlavia, ktorá dostávala 21 rokov chróm v parenterálnej forme, neukázala žiadne karcinogénne vlastnosti.

Preto je výhodné pridávať navyše k enterálne podávanému doplnku parenterálnej čiastočnej výživy až maximálne 1 mg chrómu.

Ďalšie možné zložky doplnku podľa vynálezu sú bielkoviny, ktoré môžu byť obsiahnuté v množstve až 30 g, vzťahujúc na dennú dávku, a/alebo prídavné (navyše k obsahu mastných kyselín s krátkym reťazcom alebo ich prekurzorov) tuky, ktoré môžu byť obsiahnuté v množstve až 45 g, vzťahujúc na dennú dávku.

Bielkoviny sú použité výhodne vo forme bielkovinného hydrolyzátu.

Prídavné tuky môžu byť mastné kyseliny so stredným a/alebo dlhým reťazcom, nasýtené alebo nenasýtené. Môžu byť použité tiež deriváty týchto mastných kyselín, ako napríklad soli, estery, najmä estery s glycerínom alebo fosfolipidy, alebo amíny. Mastné kyseliny so stredne dlhým reťazcom majú 6 až 12 atómov uhlíka. Mastné kyseliny s dlhým reťazcom majú 13 až 22 atómov uhlíka.

Lipidy môžu mať úlohy vychádzajúce z ich funkcie nosiča energie alebo bunkového stavebného prvku. Lipidy je potrebné pokladať za farmakologické účinné látky, ktoré môžu byť dodávané prostredníctvom výživy. To sa týka najmä viacnásobne nenasýtených mastných kyselín (PUFA).

S enterálnym prijímaním zvýšeného množstva n-3 viacnásobne nenasýtených mastných kyselín (n-3 PUF A), napríklad kyseliny eikosapentaénovej (EPA) a dokosahexaénovej (DHA) z rybieho tuku, mení sa pomer n-3 ku n-6 PUFA v spektre fosfolipidov v prospech n-3 PUFA. To má vplyv na imunologickú funkciu, čo prináša dva dopady, ktoré navyše môžu podliehať protismemým účinkom:

1. zmena fluidity membrány a

2. zmena uvoľňovania lipidov viazaných membránou, ktoré vznikajú hydrolýzou membránovo stálych fosfolipidov.

Ad (1) Zmeny fluidity môžu ovplyvniť receptorové viazanie cytokínov a ďalších agonistov. Stav fluidity membrány má navyše vplyv na intracelulámy prenos signálu, čo sa prejavuje napríklad na aktivite G-proteínov a následne môže viesť k zmenám aktivity enzýmových systémov (adanylát-kinázy, fosfolipázy A₂, fosfolipázy C). Okrem toho sú viacnásobne nenasýtené mastné kyseliny dôležitými prekurzormi vzniku takzvaných „second meseenger“, ako diacylglycerínu a ceramidov. Aplikácia rybieho tuku je preto spojená s hlbokými zmenami intracelulámeho prenášania signálu, ktoré môže mať vplyv na produkciu a uvoľňovanie cytokínov, interleukínov a interferónov.

Ad (2) Účinkom enzýmu fosfolipázy A₂ môžu byť uvoľňované PUFA z membránových fosfolipidov. Po hydrolýze sa zúčastňujú ako prekurzory vytvárania lipidových mediátorov. Prostredníctvom cyklooxygenázy a lipoxygenázy sa viacnásobné mastné kyseliny premieňajú na eikosanoidy. Najdôležitejšie výhody eikosanoidov odvodených od n-3 PUFA v porovnaní s eikosanoidmi odvodenými z n-6 PUFA môžu byť zhrnuté nasledovne:

1. Tromboxan A₃ (TxA₃) odvodený prostredníctvom cyklooxygenázy z kyseliny eikosapentaénovej (EPA) má menší agregačný a tým protrombotický účinok na trombocyty ako TxA₂ odvodený z n-6 PUFA.

2. EPA sa prostredníctvom lipooxygenázy premieňa na LTB₅, ktorý má podstatne menšiu aktivitu ako LTB₄(z n-6 PUFA) a teda značne zníženou chemotakticky indukovanou migráciou ako i menšou endoteliálnou adherenciou imunokompetentných buniek.

3. PGE₂ odvodený od n-3 PUFA má zreteľne menší imunosupresívny účinok ako PGE₂, odvodený od n-6 PUFA.

Prostredníctvom tohto mechanizmu ovplyvňuje n-3 PUFA imunitnú odpoveď pri traumate alebo infekcii dvojakým spôsobom·.

1. Dochádza k zníženiu často nastávajúcej hyperzápalovosti.

2. Za podmienok stresovej látkovej výmeny dochádza k zosileniu imunologickej obrannej funkcie.

Ad (1) je možné ukázať, že hyperzápalové procesy môžu byť zoslabené prostredníctvom zvýšeného podávania n-3 mastných kyselín proti n-6 mastným kyselinám. Najmä EPA znižuje uvoľňovanie proinflamatoricky pôsobiacich cytokínov ako IL-1, IL-6 a TNF-α, -β. Okrem toho vedie dávka rybieho tuku k zníženiu uvoľňovania proinflamatorických látok ako leukotriénu B₄ a PAF, ako i k zníženému lokálnemu vzniku tromboxánu A₂. Zvlášť na príklade Morbus Crohn a Colitis Ulcerosa je možné ukázať, že prostredníctvom dietetického prívodu rybieho tuku je možné zmierniť prejavy zápalu.

Ad (2) U vážne chorých sa prejavuje zvýšený vplyv n-3 PUFA na obrannú funkciu buniek, ktorý prináša zníženie prostaglandínov 2. skupiny (napr. PGE₂) spolu so zníženou spätnou väzbou a s tým spojený propagačný účinok na obrannú funkciu buniek. Táto predstava je podporená zistením, že dávka n-3 PUFA pri SIRS alebo sepse zvyšuje produkciu cytokínu, optimalizuje obraz antigénov, zosilňuje proliferáciu splenocytov, zlepšuje schopnosť opsonizácie a znižuje úmrtnosť.

Výhody enterálneho podávania n-3 PUFA môžu byť zhrnuté nasledovne:

1. Zníženie zápalovosti imunitnej odpovede.

2. Obnovenie obrannej funkcie imunokompetentných buniek zmenšením uvoľňovania PGE₂ spôsobeného stresom.

SK 286199 Β6

3. Antiarytmické vlastnosti.

4. Antitrombotické vlastnosti.

5. Zachovanie mikrocirkulácie.

Z tohto dôvodu pozostáva tukový podiel (maximálne 45 g tuku) v doplnku II z triglyceridu (MCT) a výhodne z rybieho tuku, ktorý je, ako je známe, bohatý na n-3 mastné kyseliny EPA a DHA. N-3 mastné kyseliny sú prítomné výhodne vo forme triglyceridu. Doplnok II potom výhodne môže obsahovať 5 až 15 g, zvlášť výhodne 6 až 10 g n-3 mastných kyselín, vzťahujúc na dennú dávku. Rybí tuk môže byť výhodne použitý samostatne alebo v zmesi v takom pomere, že je pomer n-3 mastných kyselín k n-6 mastným kyselinám asi 1 : 1.

Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia obsahuje doplnok podľa vynálezu, vzťahujúc na dennú dávku, 20 až 45 g, výhodne 30 g glutamínu, 5 až 20 g, výhodne 10 g glycínu, 1,5 až 5 g, výhodne 2 g nukleotidov, 0,5 až 5 g, výhodne 1 g tributyrínu, 5 až 100 g, výhodne 90 g maltodextrmu, 2 až 30 mg, výhodne 10 mg β-karoténu, 200 až 1000 mg, výhodne 500 g vitamínu E, 500 až 2000 mg, výhodne 1500 g vitamínu C, 200 až 600 pg, výhodne 300 pg selénu, 10 až 30 mg, výhodne 20 mg, zinku, 200 až 600 pg, výhodne 400 pg chrómu, 15 až 30 g, výhodne 20 g, bielkovinného hydrolyzátu, celkom 15 až 30 g, výhodne 22 g, prídavných tukov, z toho 7 až 12 g, výhodne 10 g, mastných kyselín a 4 až 8 g, výhodne 6 g n-3 mastných kyselín z rybieho tuku s pomerom n-3/n-6 >1:1, ďalšie vitamíny, stopové prvky a minerálne látky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude bližšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.

Príklad 1 (zodpovedajúci doplnku I)

Kvapalný doplnok na enterálne podávanie podvyživeným alebo vážne príp. chronicky chorým pacientom navyše k úplnej parenterálnej výžive alebo navyše k enterálno-orálnej výžive mal na začiatok ošetrovania , vzťahujúc na dennú dávku, nasledujúce zloženie:

Objem: 500 ml

glutamin	30 g
glycín	10 g
maltodextrín	16g
tributyrín	¹ g
nukleotidy	2g
antioxidanty:
β-karotén	10 mg
vitamín C	1500 mg
vitamín E	500 mg
selén	300 pg
zinok	20 mg

Doplnok obsahoval viac ako asi 250 kcal a mal kalorickú hodnotu asi 0,5 kcal/ml, osmolalitu 500 mosmol/kg vody a osmolaritu 455 mosmoVl vody.

Príklad 2 (zodpovedajúci doplnku II)

Kvapalný doplnok na enterálne podávanie podvyživeným alebo vážne príp. chronicky chorým pacientom navyše k čiastočnej parenterálnej výžive alebo navyše k enterálno-orálnej výžive mal, vzťahujúc na dennú dávku, nasledujúce zloženie:

Objem: 1000 ml bielkovinný hydrolyzát (zo srvátky) 20g glutamin 30g glycín 10g maltodextrín 90g tributyrín 1g nukleotidy 2g

antioxidanty:
β-karotén	10 mg
vitamín C	1500 mg
vitamín E	500 mg
selén	300 pg
zinok	20 mg

SK 286199 Β6 tuky:22 g n-3 mastné kyseliny (z rybieho tuku)6 g pomer n-2/n-61/1 chróm 400 pg

Doplnok obsahoval viac ako asi 2800 kcal a mal kalorickú hodnotu asi 0,8 kcal/ml, osmolalitu 530 mosmol/kg vody a osmolaritu 425 mosmol/1 vody. Hmotnostný pomer bielkoviny:uhľovodiky:tuk bol približne 30 : 45 : 25. Doplnok II ďalej obsahoval ďalšie vitamíny a stopové prvky, ako i minerálne látky v množstvách, ktoré korelovali s energetickým obsahom.

Príklad 3: Tento príklad opisuje vplyv podávania zmesi podľa vynálezu na plazmatickú hladinu operovaných pacientov

Chirurgickým pacientom bolo od prvého dňa postoperačnej starostlivosti počas 10 dní kontinuálne pomocou výživovej pumpy aplikované denne vždy 1500 ml ďalej opísanej zmesi.

Denná dávka zmesi obsahovala 30 g glutamínu, 10 g glycínu, 24 g maltodextrínu, 1 g tributyrinu, 10 mg β-karoténu, 1500 g vitamínu C, 500 g vitamínu E, 300 pg selénu, 20 mg zinku, 68 g bielkovinného hydrolyzátu zo srvátky a 65 g tukov, z toho 6 g n-3 mastných kyselín z rybieho tuku.

Pacientom bola pred operáciou, prvý deň po operácii (pred začiatkom podávania testovaného doplnku) a piaty a jedenásty deň po operácii odobratá krvná vzorka. Následne bol zisťovaný obsah vybraných látok v plazme.

Nasledujúca tabuľka ukazuje priebeh zistenej plazmatickej hladiny glutamínu, zinku, selénu, β-karoténu, vitamínu C a α-tokoferolu deň pred operáciou resp. prvý, piaty a jedenásty deň po operácii (Pre-OP, POD1, POD5 resp.PODll).

Tabuľka

Zložka plazmy	Glutamín (pmol/lj	Zinok (μπιοί/ΐ)	Selén (μτηοΐ/ΐ)	β-karotén (pmol/l)	Vitamín C (pmol/l)	a-tokoferol (μιηοΐ/ΐ)
Pre-OP (n^M)*’	599 ±121	8,44 ± 2,29	60,4 ± 18,6	0,16 + 0,11	15,08 ± 12,34	15,50 ±3,99
POD1 (n=14)*>	508 + 165	4,38+1,57	46,0 ±20,1	0,12 ±0,08	10,06 ±8,54	11,08 ±2,76
POD2 (n=d4)*³	600±102	7,01 ± 1,98	69,5 ± 17,2	0,22 ±0,11	34,75 ± 19,47	29,86 ± 10,64
POD11 (n=14)*⁾	597 ±83	9,20 ±3,16	104,2 ± 35,8	0,47 ± 0,22	34,51 ±13,37	40,20 ± 14,94

*) počet vyšetrovaných pacientov

Výsledky ukazujú, že vo všetkých prípadoch je dosiahnutá aspoň normalizácia plazmatickej hladiny a v prípade niektorých kľúčových látok bolo dokonca možné zistiť zreteľné zvýšenie resp. zlepšenie oproti východiskovej situácii. Výsledky ďalej ukazujú, že kľúčové látky sú prijímané ľudským črevom a prispievajú tak k zlepšeniu antioxidačného stavu pacientov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Enterálne podávaný doplnok výživy na udržanie alebo znovuobnovenie intestinálnej črevnej bariéry vážne alebo chronicky chorých ako i podvyživených pacientov, vyznačujúci sa tým, že má celkový energetický obsah na dennú dávku až 4185 kJ (1000 kcal) a obsahuje vo forme roztoku, vždy vzťahujúc na jednu dennú dávku, a) glutamín a/alebo prekurzor glutamínu zvolený zo skupiny pozostávajúcej z esterov glutamínu, amidov glutamínu, n-alkylovaných glutamínov, solí glutamínu, ketozlúčenín glutamínu a peptidov s krátkym reťazcom obsahujúcich glutamín, v množstve 15 až 70 g, pričom údaje o množstve v prípade prekurzorov glutamínu sú vztiahnuté na ich obsah glutamínu, b) aspoň dve látky zo skupiny látok pôsobiacich ako antioxidanty, zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vitamínov, aminokyselín, derivátov aminokyselín, stopových prvkov, polyfenolov a karotenoidov, a c) mastné kyseliny s krátkym reťazcom s dvoma až piatimi atómami uhlíka a/alebo soli, alebo estery ako prekurzory mastných kyselín s krátkym reťazcom s dvoma až piatimi atómami uhlíka v množstve 0,5 až 10 g, pričom údaje o množstve v prípade piekurzorov mastných kyselín s krátkym reťazcom sú vztiahnuté na ich obsah mastných kyselín s krátkym reťazcom.
2. Doplnok výživy podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu dennú dávku 200 až 1000 ml, výhodne 500 ml.
3. Doplnok výživy podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že má celkový energetický obsah na dennú dávku až 1674 kJ (400 kcal) a obsahuje jednu dennú dávku až 500 ml.
4. Doplnok výživy podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je sterilizovaný a je v kvapalnej forme pripravený na použitie.
5. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje glutamín a/alebo prekurzor glutamínu výhodne vo forme peptidov s krátkym reťazcom obsahujúcich glutamín, zvlášť výhodne vo forme dipeptidov, v množstve 20 až 45 g, vyjadrené ako glutamín a vzťahujúc na dennú dávku.
6. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prekruzory mastných kyselín s krátkym reťazcom vo forme esterov mastných kyselín s krátkym reťazcom s glycerínom, výhodne tributyrín.
7. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že antioxidanty sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vitamín C, vitamín E, S-adenosylmetionín, cysteín, cystín, glutatión, taurín, selén, zinok, polyfenoly a karotenoidy, výhodne β-karotén.
8. Doplnok výživy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako antioxidanty vitamín C v množstve 0,5 až 4 g a/alebo vitamín E v množstve 0,2 až 2 g, a/alebo β-karotén v množstve 5 až 80 mg, a/alebo selén v množstve 0,2 až 1 mg, výhodne 0,3 až 0,6 mg, a/alebo zinok v množstve 10 až 60 mg, vzťahujúc vždy na dennú dávku.
9. Doplnok výživy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu antioxidantov vitamín C, vitamín E, β-karotén, selén a zinok.
10. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje prekurzory na syntézu DNA, RNA a energeticky bohaté fosfáty.
11. Doplnok výživy podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že prekurzory sú príslušné nukleotidy.
12. Doplnok výživy podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že nukleotidy sú obsiahnuté v množstve 1,5 až 15 g, vzťahujúc na dennú dávku.
13. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jednu alebo viac látok zo skupiny pozostávajúcej z ribózy, kyseliny listovej, vitamínu B a kyseliny lysofosfatidovej.
14. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jednu látku s Ca-antagonistickým účinkom.
15. Doplnok výživy podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje glycín ako látku s Ca-antagonistickým účinkom.
16. Doplnok výživy podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že obsahuje glycín v množstve 5 až 70 g, vzťahujúc na dennú dávku.
17. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje, vzťahujúc na dennú dávku, 20 až 45 g glutamínu, 5 až 20 g glycínu, 1,5 až 5 g nukleotidov, 0,5 až 5 g tributyrínu, 5 až 50 g maltodextrínu, 2 až 30 mg β-karoténu, 200 až 1000 mg vitamínu E, 500 až 2500 mg vitamínu C, 200 až 600 pg selénu a 10 až 30 mg zinku.
18. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že tvorí, v kombinácii s parenterálne podávanou úplnou výživou, systém umelej výživy pre podvyživených, vážne alebo chronicky chorých pacientov.
19. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 1 až 18,vyznačujúci sa t ý m, že ďalej obsahuje, vzťahujúc na dennú dávku, prídavné bielkoviny v množstve až 30 g a/alebo tuky v množstve až 45 g, a/alebo chróm v množstve až 1 mg.
20. Doplnok výživy podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že prídavné obsiahnuté bielkoviny sú vo forme bielkovinného hydrolyzátu.
21. Doplnok výživy podľa nároku 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že prídavné obsiahnuté tuky sú mastné kyseliny so stredne dlhým reťazcom.
22. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 19 až 21,vyznačujúci sa tým, že prídavné obsiahnuté tuky majú vysoký obsah n-3 mastných kyselín.
23. Doplnok výživy podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že n-3 mastné kyseliny zahŕňajú kyselinu eikosapentaénovú a/alebo dokosahexaénovú.
24. Doplnok výživy podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že tuk zahŕňa rybí tuk alebo zmes rôznych rybích tukov.
25. Doplnok výživy podľa niektorého z nárokov 19 až 24, vyznačujúci sa tým, že obsahuje, vťahujúc na dennú dávku, 20 až 45 g glutamínu, 5 až 20 g glycínu, 1,5 až 5 g nukleotidov, 0,5 až 5 g tributyrínu, 5 až 100 g maltodextrínu, 2 až 30 mg β-karoténu, 200 až 1000 mg vitamínu E, 500 až 2000 mg vitamínu C, 200 až 600 pg selénu, 10 až 30 mg zinku, 200 až 600 pg chrómu, 15 až 30 g bielkovinného hydrolyzátu, celkom 15 až 30 g prídavných tukov, z toho 7 až 12 g mastných kyselín a 4 až 8 g n-3 mastných kyselín z rybieho tuku s pomerom n-3/n-6 >1:1, ďalšie vitamíny, stopové prvky a minerálne látky.
26. Použitie zložiek a) až c) podľa nároku 1 na výrobu enterálne podávaného doplnku výživy na ošetrovanie parenterálne vyživovaných pacientov bez kontraindikácie enterálneho dodávania substrátu pri súčasne vysokej neznášanlivosti proti obvyklým enterálnym výživovým roztokom, alebo pri menej výraznej neznášanlivosti proti obvyklým výživovým roztokom, na ošetrovanie podvyživených pacientov alebo pri veľkej 5 brušnej chirurgii, na ošetrovanie pacientov, ktorí musia pred diagnostickými a operačnými zákrokmi zostať nalačno, na ošetrovanie zápalových ochorení čriev, mukotitidy, stomatitidy, pri syndróme krátkeho čreva alebo pri akútnej pankreatitíde.