SK286158B6 - Spirozlúčenina, spôsob a medziprodukt na jej prípravu, jej použitie, farmaceutická kompozícia s jejobsahom a spôsob jej prípravy - Google Patents
Spirozlúčenina, spôsob a medziprodukt na jej prípravu, jej použitie, farmaceutická kompozícia s jejobsahom a spôsob jej prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK286158B6 SK286158B6 SK814-2001A SK8142001A SK286158B6 SK 286158 B6 SK286158 B6 SK 286158B6 SK 8142001 A SK8142001 A SK 8142001A SK 286158 B6 SK286158 B6 SK 286158B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- alkyloxycarbonyl
- piperidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 title claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 110
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 109
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- -1 C1-6alkyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 28
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 20
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 154
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 146
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXZSDXGWBTYCQC-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-chlorospiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine] Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.ClC1=CN=C2N1CCC1=CC=CC=C1C21CCNCC1 ZXZSDXGWBTYCQC-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- DELUWFVKRUOYDD-UHFFFAOYSA-N spiro[11-thia-4,7-diazatricyclo[8.3.0.03,7]trideca-1(10),3,5,8,12-pentaene-2,4'-piperidine] Chemical compound C1CNCCC21C1=NC=CN1C=CC1=C2C=CS1 DELUWFVKRUOYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 9
- JBWFCJAQEYJMJT-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(methoxymethyl)spiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine] Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCC1=CN=C2N1CCC1=CC=CC=C1C21CCNCC1 JBWFCJAQEYJMJT-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 103
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 90
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- BOYLPLUVCXUHDJ-UHFFFAOYSA-N hydron;spiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine]-3-carboxamide;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CN=C2N1CCC1=CC=CC=C1C21CCNCC1 BOYLPLUVCXUHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXIUPWHIKAQKOG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)imidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 ZXIUPWHIKAQKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- BRYXNMQQQRHIIW-UHFFFAOYSA-N spiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine] Chemical compound C1CNCCC21C1=CC=CC=C1CCN1C=CN=C12 BRYXNMQQQRHIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NEYWTXLWULHZGJ-UHFFFAOYSA-N (1'-benzylspiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine]-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CN=C2N1CCC1=CC=CC=C1C2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NEYWTXLWULHZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLLLSOTAVMKCX-UHFFFAOYSA-N 1'-methylspiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine]-3-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1CN(C)CCC21C1=CC=CC=C1CCN1C(C(N)=O)=CN=C12 RTLLLSOTAVMKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCl)C=C1 DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQXHSPYBGQSGF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCCN1C=CN=C1 VLQXHSPYBGQSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQKMRALGEKRQED-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutyl)imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1CCCCC1=CC=CC=C1 FQKMRALGEKRQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUIDUMTOWERER-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[1-(2-phenylethyl)imidazol-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2N(C=CN=2)CCC=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 KJUIDUMTOWERER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCl JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROJTROJEIETIK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound C1CN(C)CCC1(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 KROJTROJEIETIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFCOXZGNLZUEL-UHFFFAOYSA-N 1-methylspiro[5,11a-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine]-6-one Chemical compound C12N(C)C=CN2CC(=O)C2=CC=CC=C2C21CCNCC2 YQFCOXZGNLZUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKAXMKMMCQJPX-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1CCCO1 ZBKAXMKMMCQJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-3-amine Chemical compound CCC(C)(N)CC VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHMTTBEXBNJIT-UHFFFAOYSA-N 4,7-diazatricyclo[10.4.0.03,7]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene Chemical compound C1CCCN2C=CN=C2CC2=CC=CC=C21 QJHMTTBEXBNJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBVMSKYSOWRVSS-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC=CN1 VBVMSKYSOWRVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJDQUBYNNRSHR-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloropyridazin-3-yl)-3-methyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NSC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=N1 RWJDQUBYNNRSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMIOULXPYLEOP-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-5,10-dihydroimidazo[1,2-b]isoquinoline Chemical compound C1C2=NC=CN2CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XCMIOULXPYLEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 101000693967 Trachemys scripta 67 kDa serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- GSZGTBHKAICGSW-UHFFFAOYSA-N [1-(4-phenylbutyl)imidazol-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC=CN1CCCCC1=CC=CC=C1 GSZGTBHKAICGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N benzyl-bis(2-chloroethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](CCCl)CC1=CC=CC=C1 AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001959 cardiohemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-carbamoyl-4-methyl-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)amino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(N)=O)SC(NC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1C(=O)OCC ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQYXLCBXMPZJGX-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-7,8-diol Chemical compound C1=CN=CC2=C(O)C(O)=CC=C21 FQYXLCBXMPZJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008986 metabolic interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FWHCADANDUMSHS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)imidazol-1-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CN1C=CN=C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCN(C)CC1 FWHCADANDUMSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLLVYLNTNFDHRR-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n-(2,2-dimethoxyethyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C(NCC(OC)OC)=NCC1=CC=CC=C1 WLLVYLNTNFDHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMTDYTRPWSBXLF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 YMTDYTRPWSBXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIYHEKVPLTONM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C(Cl)=NCC1=CC=CC=C1 BCIYHEKVPLTONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- YJVIHVNVHPEVNM-UHFFFAOYSA-N spiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine]-2,3-dicarboxamide;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=C2N1CCC1=CC=CC=C1C21CCNCC1 YJVIHVNVHPEVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIALMHTUJOUYJR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3-dicarbamoylspiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC=CC=C1CCN1C(C(N)=O)=C(C(N)=O)N=C12 FIALMHTUJOUYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYARYQYCLVRSJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-chlorospiro[5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-11,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC=CC=C1CCN1C(Cl)=CN=C12 YQYARYQYCLVRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- MQAYPFVXSPHGJM-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 MQAYPFVXSPHGJM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Spirozlúčenina vzorca (I), jej N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín a stereochemicky izomérna forma, kde R1 je H, C1-6alkyl, halogén, formyl, -COOH, C1-6alkyloxykarbonyl, C1-6alkylkarbonyl, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, etenyl substituovaný -COOH alebo C1-6alkyloxykarbonylom alebo substituovaný C1-6alkyl; n je1 alebo 2; -A-B- je -Y-CH=CH-, -CH=CH-Y- alebo -CH=CH-CH=CH-, pričom každý H atóm môže byť nahradený R6; Y je -O-, -S- alebo -NR7-; pričom R7 je H, C1-6alkyl alebo C1-6alkylkarbonyl; Z je -(CH2)p-, -CH=CH-, -CH2CHOH-, -CH2-O-, -CH2-C(=O)- alebo -CH2-C(=NOH)- a p je 1, 2, 3 alebo 4; L je H; C1-6alkyl; C2-6alkenyl; C1-6alkylar-bonyl; C1-6alkyloxykarbonyl; substituovaný C1-6alkyl; -Alk-Y-Het1, -Alk-NH-CO-Het2 alebo -Alk-Het3, kde Alk je C1-4alkándiyl; Y je O, S alebo NH; Het1, Het2 a Het3 je prípadne substituovaný heterocyklus. Spôsob a medziprodukt na jej prípravu a jej použitie ako liečiva na liečenie teplokrvných živočíchov postihnutých alergickými chorobami. Farmaceutická kompozícia s jej obsahom a spôsob jej prípravy.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spirozlúčenín, ktoré majú antihistamínové účinky. Ďalej sa týka spôsobu a medziproduktu na jej prípravu, jej použitia a farmaceutických kompozícií (prostriedkov), ktoré ju obsahujú.
Doterajší stav techniky
Dokument WO 97/24356, zverejnený 10. júla 1997, opisuje 4-(imidazolazepin)piperidínové spiro-deriváty ako medziprodukty pri príprave l-(l,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-(imidazoazepín)piperidínových spiro-derivátov, ktoré majú tachykinín antagonistickú aktivitu.
Podstata vynálezu
Prekvapivo bolo zistené, že spiro-deriváty 4-(imidazoazepín)piperidínu podľa predloženého vynálezu majú zaujímavý profil antihistamínovcj aktivity.
Prvým aspektom predmetu vynálezu je v základnom prevedení A) spirozlúčenina vzorca (1)
(1).
jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde
R1 je vodík, C1.6alkyl, halogén, formyl, karboxyl, C!.6alkyloxykarbonyl, C|.6alkylkarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo Cj_,,alkyloxykarbonylskupinou. alebo C].6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.6alkyloxyskupinou, C].6alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R3R4)C(=O)-, C1.6alkylC(=O)N(R5)-, C''6alkylS(=O)2N(R5)- alebo N(R3R4)C(=O)N(R5)-;
kde každé R3 a každé R4 nezávisle sú vodík alebo Ci_4alkyl;
R5 je vodík alebo hydroxy;
R2 je vodík, C|.6alkyl, hydroxyC1.6alkyl, Cj^alkyloxyCi^alkyl, skupina N(R3R4)C(=O)-, aryl alebo halogén: n je 1 alebo 2;
-A-B- predstavuje dvojväzbový radikál vzorca
-Y-CH = CH- (a-1);
-CH = CH-Y- (a-2) alebo
-CH = CH-CH = CH- (a-3);
pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R6, pričom R6 je vybraný z C|.6alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, C|.6alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo C|.6alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyC|.6alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylC|.6alkylu; každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR7-; pričom R7 je vodík, C|. 6alkyl alebo C|.(,alkylkarbonyl;
Zje dvojväzbovýradikál vzorca
| (CH2)P- CH = CH- CH2CHOH- ch2-o- CH2-C( = 0)- CH2-C( = NOH)- | (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) alebo (b-6), |
s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH2-časť; kde p je 1, 2, 3 alebo 4;
L je vodík; C,.6alkyl; C2.6alkenyl; C|_ftalkylkarbonyl; C^alkvloxykarbonyl; Cu,alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde
C]_6alkyloxyskupiny, Cj.6alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny R HN-, kde R8 je vodík, Cj^alkyl, C|.6alkyloxykarbonyl, C|.6alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca
-Alk-Y-Het1
-Alk-NH-CO-Het2
-Alk-Heť
Alk označuje C1_4alkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;
Het1, Het2 a Het3 každý označuje furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C1.4alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formy lom, hydroxyC1.4alkylom, hydroxykarbonylom, C1.4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma Ci.4alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci_4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný Ci_4alkylom, Ci.4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het3 môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný C,.4alkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca
kde
A-Z označuje S-CH = CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH = CH-CH = CH alebo CH2-CH2-CH2-CH2; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, Ci_4alkylskupiny, polyhalogénC|.4alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, C|.4alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-Ci^alkyloxyskupiny;
s tou podmienkou, že keď
L je vodík alebo benzyl,
Zje dvojväzbový radikál vzorca (b-1), kde p je 1 alebo 2, alebo (b-2),
R1 je vodík, C^alkyl, halogén, formyl, karboxyl, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C].6alkyloxykarbonylskupinou, alebo Cb(,alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo C^alkyloxykarbonylskupinou,
R2 je vodík, C|.6alkyl, hydroxyC^alkyl, aryl alebo halogén; a
R6 je C|.salkyl, halogén, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C!.6alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyCi_6alkyl, formyl, karboxyl alebo hydroxykarbonylC|.6alkyl;
potom n znamená 2.
Výhodné prevedenia prvého aspektu predmetu vynálezu zahŕňajú
-B) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), kde L je vodík, Cj^alkyl, C(_6alkylkarbonyl, Cwalkyoxykarbonyl alebo Ct.6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, Ci_6alkyloxyskupinou alebo C|_6alkyloxykarbonylskupinou;
- C) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), kde L je C|.6alkyl substituovaný arylskupinou alebo C |.6alkyloxykarbonyl;
- D) spirozlúčeninu podľa prevedenia A) alebo B), kde -A-B- je dvojväzbový radikál vzorca -CH=CHCH=CH- (a-3) alebo -CH=CH-Y- (a-2);
- E) spirozlúčeninu podľa niektorého z predchádzajúcich prevedení, kde Zje -(CH2)P- (b-1), -CH=CH- (b-2), alebo -CH2-O-(b-4);
- F) spirozlúčeninu podľa prevedenia A), B), D) alebo E), kde L je vodík, C].6alkyl, hydroxyC,.„alkyl, karboxyC|.6alkyl, C|.6alkyloxykarbonyl alebo C|.ňalkyloxykarbonylC|.6alkyl;
- G) spirozlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich prevedení, kde R1 je hydroxyC1_6alkyl, formyl, C|.6alkyloxykarbonyl, C, „alkyloxy-Ci „alkyl, N(R3R4)C(=O), halogén alebo vodík;
- H) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), ktorou je
5,6-dihydrospiro[ll-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll,4’-piperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid; ľ-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[llH]-4’-piperidín];
6,11-dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidín] cyklohexylsulfamát (1 : 2);
6,1 l-dihydrospiro[5-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metanol] (E)-2-buténdioát (2 : 1); 3-chlór-6,11 -dihydrospiro[5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-11,4 ’-piperidín] (E)-2-buténdioát (1 : 1);
6,1 l-dihydro-3-(metoxymetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín] (E)-2-buténdioát (1 : :1);
6,1 l-dihydro-ľ-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-3-karboxamid;
6,1 l-dihydro-l'-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín]-3-karboxamid monohydrát; etyl 3-(aminokarbonyl)-6,l l-dihydro-alfa-fenylspiro-[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-ľ-propanoát monohydrochlorid;
3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-ll,4'-piperidín]-l-karboxylát;
sp i r o [ 10H-imidazo [ 1,2-a] tieno [3,2-d] azepín-10,4 '-piperidín];
6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-2,3-dikarboxamid dihydrochlorid monohydrát;
ichN-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma; a
- I) spirozlúčeninu podľa základného prevedenia A), ktorou je 5,6-dihydrospiro[ll-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 l,4-piperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie J) je spirozlúčenina vzorca (I)
jej N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde
R1 je vodík, C^alkyl, halogén, formyl, karboxyl, C|.6alkyloxykarbonyl, Cj^alkylkarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C1.6alkyloxykarbonylskupinou, alebo C|.6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.6alkyloxyskupinou, Ci.6alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R3R4)C(=O)-, C1.6alkylC(=O)N(R5)-, CwalkylS(=O)2N(R5)- alebo N(R3R4)C(=O)N(R5)-;
kde každé R3 a každé R4 nezávisle sú vodík alebo C]_4alkyl;
R5 je vodík alebo hydroxy;
R2 je vodík, C^alkyl, hydroxyCi.6alkyl, C|.6alkyloxyCi.6alkyl, skupina N(R3R4)C(=O)-, aryl alebo halogén; n je 1 alebo 2;
-A-B- predstavuje dvojväzbový radikál vzorca
-Y-CH = CH- (a-1);
-CH = CH-Y- (a-2) alebo
-CH = CH-CH=CH- (a-3);
pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R6, pričom R6 je vybraný z Ci_6alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, C,.6alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo C1.6alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyC|.6alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylCj.galkylu; každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR7-;
pričom R7 je vodík, C|_6alkyl alebo C|.6alkylkarbonyl;
Zje dvojväzbový radikál vzorca (CH2)p- (b-1),
CH=CH- (b-2),
CH2CHOH- (b-3),
CH2-O- (b-4),
CH2-C(=O)- (b-5) alebo
CH2-C(=NOH)- (b-6), s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH2-časť; kde p je 1,2, 3 alebo 4;
L je vodík; Ci^alkyl; C2.6alkenyl; C|.6alkylkarbonyl; Ci.6alkyloxykarbonyl; CIŔalkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, C|.6alkyloxyskupiny, C|.6alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny RSHN-, kde R8 je vodík, Ci_6alkyl, Ci.6alkyloxykarbonyl, C|.6alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca -Alk-Y-Heť
-Alk-NH-CO-Het2 (c-2) alebo
-Alk-Het3 (c-3), kde
Alk označuje C|.4alkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;
Het1, Het2 a Het3 každý označuje íuranyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C1.4alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyC|.4alkylom, hydroxykarbonylom, Ci.4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma C^alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci.4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný Cj^alkylom. C].4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het3 môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný C1.4alkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca
kde
A-Z označuje S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH alebo CH2-CH2-CH2-CH2; arylje fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, CMalkylskupiny, polyhalogénCi.4alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, Ci_4alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-Cl.4alkyloxyskupiny;
na použitie ako liečivo.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie K) je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo spirozlúčeniny, opísanej v niektorom z prevedení A) až I).
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie L) je spôsob prípravy kompozície podľa prevedenia K), ktorého podstata spočíva v tom, že farmaceutický prijateľný nosič sa dokonalo premieša s terapeuticky účinným množstvom spirozlúčeniny opísanej v niektorom z nárokov A) až I).
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie M) je spirozlúčenina vzorca (Il-a)
jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izoméma forma, kde P je chrániaca skupina, a n, -A-B-, Z, R1 a R2 sú definované ako v nároku 1 okrem 6,ll-dihydro-ľ-(fenylmetyl)-5H-spiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidínu] a jej farmaceutický vhodná soľ.
V prednostnom prevedení tohto aspektu (prevedeniu N) znamená P benzylkupinu.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedení O) je spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa prevedenia A), ktorého podstata spočíva v tom, že sa z medziproduktu vzorca (II) odstráni chrániaca skupina a potom sa prípadne derivatizuje buď piperidínová časť, alebo imidazolová časť, alebo ak piperidínová tak imidazolová časť
kde -A-B-, Z, L, R1 a R2 a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;
b) derivatizuje sa medziprodukt vzorca (II) v imidazolovej časti, čím sa vytvorí medziprodukt vzorca (Π-a), a potom sa odstráni chrániaca skupina z piperidínovej časti, a následne sa prípadne derivatizuje piperidínová časť
kde -A-B-, Z, L, R1 a R2 a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;
c) cyklizuje sa medziprodukt vzorca (III) v prítomnosti vhodnej kyseliny, čim sa získa zlúčenina vzorca (I-a)
kde -A-B-, L, R1 a R2 a n sú definované ako v nároku 1;
a, pokiaľ je to potrebné, konvertujú sa zlúčeniny vzorca (I) a (I-a) navzájom známymi postupmi transformácie, a ďalej, pokiaľ je to potrebné, konvertuje sa zlúčenina vzorca (I) na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou spracovaním s bázou, alebo sa naopak konvertuje forma adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou, alebo forma adičnej soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a, pokiaľ je to potrebné, pripravia sa ich stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidové formy.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie P) je spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa prevedenia L, podstata ktorého spočíva v tom, že sa
a) cyklizuje zlúčenina vzorca (XI) vhodnou kyselinou, čím sa získa zlúčenina vzorca (Π-k) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-1)
ry
kde -A-B-, R1, R2, n a P sú definované ako v nároku 13, a Z, je dvojväzbový radikál vzorca -(CH2)P-, kde p je 1,2, 3, alebo 4,
b) tricyklická časť vzorca (XIV) sa nechá reagovať s reakčným činidlom vzorca (XV) pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (II-1) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-2)
kde -A-B-, R1, R2, n a P sú definované v nároku 13, W5 je vhodná odstupujúca skupina, ako halogén, a Z2 je dvojväzbový radikál vzorca -(CH2)P- alebo -CH2-O-, pričom p je 1, 2, 3 alebo 4.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie Q) je spirozlúčenina všeobecného vzorca
kde
R1 je hydroxymetyl, R2 je vodík a L je vodík;
R1 je hydroxymetyl, R2 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (2 : 1);
R1 je chlór, R2 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1); alebo
R1 je hydroxymetyl, R2 je hydroxymetyl a L je vodík.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie R) je spirozlúčenina všeobecného vzorca
R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CCH3-;
R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-S-; alebo
R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -S-CH=CH-.
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie S) je spirozlúčenina všeobecného vzorca
kde n je 1, Zje skupina vzorca -CH2-, R1 je vodík a L je vodík;
n je 1, Zje skupina vzorca -CH2-, R1 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1);
n je 1, Zje skupina vzorca -CH=CH-, R1 je vodík a L je vodík; alebo n je 1, Zje skupina vzorca -CH=CH-, R1 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie T) je spirozlúčenina všeobecného vzorca
kde
Zje skupina vzorca -CH=CH-, R1 je vodík, -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-S- a L je vodík alebo
Zje skupina vzorca -CH=CH-, R1 je vodík, -A-B- je skupina vzorca -CH=CH-S- a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).
Ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie U) je spirozlúčenina všeobecného vzorca
kde n je 1, Z je skupina vzorca -CH2-, R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CH-; n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CH-; n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH=CF-CH=CH-; n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH=CCH3-; alebo n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je hydroxymetyl a -A-B-je skupina vzorca -CH=CH-CH=CH-.
Konečne ešte ďalším aspektom predmetu vynálezu (prevedenie V) je použitie spirozlúčeniny podľa prevedenia I) na výrobu liečiva na liečenie teplokrvných živočíchov postihnutých alergickými chorobami.
Ako sa tu používa, Cj^alkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov, majúci od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl a podobné; termín Ci_6alkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov, majúci od 1 do 6 atómov uhlíka, ako sú skupiny definované pre Ci.4alkylové radikály a 2-metylpropyl, 2-metylbutyl, pentyl, hexyl a podobné; C2.6alkenyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich jednu dvojnú väzbu a majúcich od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl a podobné.
Ako sa používa, termín (=0) tvorí karbonylová časť, ktorá je naviazaná na uhlíkový atóm a sulfonylová časť, keď je naviazaná na atóm síry. Termín (=N0H) tvorí hydroxylimínová časť, keď je naviazaná na atóm uhlíka.
Termín halogén je generické označenie fluóru, chlóru, brómu a jódu. Ako sa bude používať ďalej, polyhalogenC|.4alkyl ako skupina alebo časť skupiny je definovaná ako mono- alebo polyhalogénsubstituovaný Ci.4alkyl, predovšetkým metyl s jedným alebo viacerými fluór-atómami, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl. V prípade, že viac ako jeden halogénový atóm je naviazaný na alkylovú skupinu pri definovaní polyhaloC|.4alkylu, môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Keď sa premenné (napr. R3, R4 atď.) vyskytujú viac ako raz v niektorej zložke, každá definícia je nezávislá.
Je zrejmé, že niektoré zo zlúčenín vzorca (I), ich N-oxidov, adičných solí, kvartémych aminov a stereochemicky izomémych foriem môžu obsahovať jedno alebo viac center chirality a existujú ako stereochemicky izoméme formy.
Termín „stereochemicky izoméme formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné izomérne formy, v ktorých sa zlúčeniny vzorca (I), adičné soli, kvartéme amíny alebo fyziologicky funkčné deriváty môžu vyskytovať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo spomenuté inak, označuje chemické označenie zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, uvedené zmesi obsahujúce všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry, rovnako ako každú z individuálnych izomémych foriem vzorca (I), ich N-oxidov, adičných solí alebo kvartémych aminov v podstate bez iných izomérov, mienené spojených s menej ako 10 %, prednostne menej ako 5 %, konkrétne menej ako 2 % a najvýhodnejšie menej ako 1 % iných izomérov. Stereochemické izomérne formy zlúčenín vzorca (I) sú všeobecne uvažované za zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Na terapeutické použitie sú adičné soli zlúčenín vzorca (I) tie, kde protión je farmaceutický prijateľný. Ale soli a kyseliny a zásady, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, môžu rovnako nájsť použitie, napríklad v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľných zlúčenín. Všetky soli, nech farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Farmaceutický prijateľné kyselinové a bázické adičné soli, ako boli uvedené, sú mienené, že zahŕňajú formy terapeuticky účinných netoxických kyselinových a bázických adičných solí, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť.
Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín môžu byť bežne získané spracovaním bázickej formy s vhodnou príslušnou kyselinou. Príslušné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako kyseliny halogenovodíkové, čiže chlorovodíkovú alebo bromovodíkovú kyselinu; sírovú, dusičnú, fosforečnú a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyro-hroznová, oxalová (čiže etándiová), malónová, jantárová (čiže butándiová kyselina), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Obrátene môžu byť uvedené formy solí premenené s príslušnou bázou na formu voľnej bázy.
Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce kyslý protón môžu byť tiež premenené na ich netoxickú kovovú alebo amínovú adičnú formu soli spracovaním s príslušnými organickými alebo anorganickými bázami. Príslušné bázické soľné formy obsahujú napríklad amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, ako je soľ benzatínu, N-metyl-D-glukamínu, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom, lyzínom a podobné.
Termín adičné soli, ako sa tu používa, zahŕňa tiež solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I), rovnako ako ich soli, tvoriť. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) môžu rovnako existovať v svojich tautomémych formách. O týchto formách, hoci nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sa predpokladá, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (II-a) sú vhodné na prípravu zlúčenín vzorca (I).
Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde P je benzyl.
Zaujímavými zlúčeninami sú tiež tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde R1 je vodík, halogén, formyl, N(R3R4)C(=O)- alebo Ci_6alkylsubstituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, Ci.6alkylC(=O)N(R5)-, Cl.6alkylS(=O)2N(R5)- alebo N(R3R4)C(=O)N(R5)-.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (Π-a), kde -A-B-je dvojväzbový radikál vzorca (a-3), kde každý atóm vodíka môže byť nezávisle nahradený Ci.6alkylom, halogénom, hydroxyskupinou alebo C1.6alkyloxyskupinou.
Opäť ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde Z je dvojväzbový radikál vzorca (b-1) a n je 1.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu vzorca (II), kde P je chrániaca skupina, napríklad benzyl, alebo tie chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 „Protective Groups in Organic
Synthesis“ od T. Greene a P. Wuyts (John Wiley and sons, Inc. 1991). Uvedené reakcie odstraňovania chrániacich skupín sa môžu vykonávať napríklad katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátora v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodný katalyzátor v uvedených reakciách je napríklad platina na aktívnom uhli, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom pre uvedené reakcie je napríklad alkohol, ako metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako etylacetát a podobné, kyselina, ako kyselina octová, a podobné. Takto získané zlúčeniny s odstránenou chrániacou skupinou môžu byť prípadne ďalej derivatizované buď nahradením vodíka na piperidínovom dusíku častí zodpovedajúcou L, alebo zavedením imidazolovej časti a R1 skupiny alebo R2 skupiny, alebo R1 a R2 skupiny, alebo derivatizáciou obidvoch, piperidínové časti a imidazolové časti.
Medziprodukt vzorca (II) môže tiež byť najskôr derivatizovaný na imidazolovej časti zavedením R1 skupiny alebo R2 skupiny, alebo R1 a R2 skupiny, rezultujúcich v medziprodukte vzorca (Π-a), a potom môže byť odstránená chrániaca skupina, po ktorej nasleduje prípadne derivatizácia na piperidínovom dusíku.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzbový radikál vzorca -CH2-C(=O)-, (b-5), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a), pripravené cyklizáciou medziproduktu vzorca (III) v prítomnosti kyseliny, ako trifluórmetánsulfónovej kyseliny a podobných.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť ďalej pripravené konvertovaním zlúčenín vzorca (I) navzájom transformačnými reakciami známymi zo stavu techniky.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy nasledujúcimi, zo stavu techniky známymi, postupmi na konverziu trojväzného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže zvyčajne vykonávať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová, alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxová kyselina, napr. 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako kyselina peroxooctová, alkyl-hydroperoxidy, ako terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkoholy, ako etanol a podobné, uhľovodíky, ako toluén, ketóny, ako 2-butanón, halogénované uhľovodíky, ako dichlórmetán, a zmesi takých rozpúšťadiel.
Zlúčeniny vzorca (I), kde L je iné ako vodík, uvedené L je reprezentované La a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b), môžu byť pripravené reakciou zlúčenín vzorca (I), kde L je vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-c), s reakčným činidlom vzorca La-W, (IV), kde W] je vhodná odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, napr. chlór alebo mezylát, tozylát, trifluórmetánsulfonát.
Uvedená reakcia môže byť bežne uskutočnená v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad aromatický uhľovodík, alkanol, ketón, éter, dipoláme aprotické rozpúšťadlo, halogenovaný uhľovodík alebo zmes takých rozpúšťadiel. Spolu s príslušnou bázou, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid alebo oxid, alebo organická báza, ako je napríklad amín, môžu byť použité na zaistenie kyseliny, keď je uvoľňovaná počas reakcie. V niektorých prípadoch je vhodná adícia jodidovej soli, prednostne jodidu alkalického kovu. Niekedy môžu zvýšiť rýchlosť reakcie zvýšené teploty a miešanie.
Zlúčeniny vzorca (I-b), kde La je prípadne substituovaný C^alkyl, uvedené La je reprezentované Lal a uvedené zlúčeniny vzorcom (I-b-1) môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I-c) dealkyláciou a následnou karbonyláciou zlúčenín vzorca (I-b-1) s reakčným činidlom vzorca (V), kde W2 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako chlór, a La2 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako chlór, a La2 predstavuje C|.6alkyloxykarbonyl, rezultuje v zlúčeninách vzorca (I-b-2) a nasleduje hydrolýza takto získaných zlúčenín vzorca (I-b-2).
Reakcia s reakčným činidlom (V) sa bežne vykonáva za miešania a zahrievania východiskových materiálov s reakčným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy. Príslušnými rozpúšťadlami sú, napríklad, aromatické uhľovodíky, ako je metylbenzén, dimetylbenzén, chlórbenzén; étery, ako 1,2-dimetoxyetán; metylénchlorid a podobné rozpúšťadlá. Vhodnými bázami sú napríklad uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, hydrogenuhličitany, hydroxidy, alebo organické bázy ako je Ν,Ν-dietyletánamín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín a podobné. Zlúčeniny vzorca (I-b-2) sú hydrolyzované v kyslom alebo zásaditom prostredí bežnými postupmi. Napríklad môžu byť použité koncentrované kyseliny, ako je bromovodíková, chlorovodíková kyselina alebo kyselina sírová, alebo alternatívne môžu byť použité bázy, ako sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín vo vode, alkanol alebo zmesi vodaalkanol. Vhodnými alkanolmi sú metanol, etanol, 2-propanol a podobné. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zahrievať reakčnú zmes, konkrétne na teplotu refluxu.
Zlúčeniny vzorca (I-b-2) môžu byť rovnako pripravené reakciou zlúčenín vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (V) v prítomnosti vhodnej bázy, ako Ν,Ν-dietyletánamínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, alebo reakciou zlúčenín vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (VI), ako t-butyloxyanhydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. metylénchlorid.
Zlúčeniny vzorca (I-b), kde R1 alebo R1 a R2 predstavuje hydroxymetyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-3) a (I-b-4), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde L je La a R1 a R2 sú 5 vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-5), s formaldehydom, prípadne v prítomnosti zmesi príslušnej karboxylovej kyseliny - karboxylátu, ako je napr. kyselina octová - octan sodný a podobné. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zahrievať reakčnú zmes do teploty refluxu.
Takto získané zlúčeniny vzorca (I-b-3) a (I-b-4) môžu byť ďalej oxidované na zodpovedajúci aldehyd, reprezentovaný vzorcom (I-b-6) a (I-b-7) alebo zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, reprezentovanú vzor10 com (I-b-8) a (I-b-9), reakciou s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad oxid manganičitý či dusičnan strieborný.
Zlúčeniny vzorca (I-b-8) a (I-b-9) môžu byť ďalej konvertované na zodpovedajúci amid, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-10) a (I-b-11), reakciou s vhodným karbodiimidom, ako je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, v prítomnosti amoniaku a vhodného katalyzátora, napr. N,N-dimetyl15 aminopyridínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid.
II 0 oxidácia
COOH
Zlúčeniny vzorca (I), kde L je La, a R1 alebo R1 a R2 sú halogén, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-12) a (I-b-13), môžu byť pripravené halogenáciou zlúčeniny vzorca (I-b-5) s vhodným halogenačným činidlom v reakčne inertnom rozpúšťadle.
Vhodným halogenačným činidlom v uvedených reakciách je napríklad N-halogénovaný amid, ako je N-brómsukcínimid. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom na uvedenú halogenačnú reakciu je napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, metylénchlorid a podobné. Iným vhodným halogenačným činidlom je napríklad tetrabutylamóniumtribromid v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 3-metyl-2-butanón alebo zmes dichlórmetán/voda.
Zlúčeniny vzorca (I-b-12) môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca (I-b-10) reakciou s CuCN v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je zmes N,N-dimetylformamid/ voda.
Zlúčeniny vzorca (I-b), kde R1 je Ci_6alkyloxykarbonyletenyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-4), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-b-6) s reakčným činidlom vzorca (VII) v prítomnosti bázy, ako je piperidín, pyridín a podobné.
Zlúčeniny vzorca (I-b-14) môžu byť ďalej hydrolyzované na zlúčeninu vzorca (I-b), kde R1 je karboxyetenyl, v prítomnosti kyseliny alebo bázy v prípade, že La je Ci_6alkyl, alebo v prítomnosti bázy, v prípade, že Laje C].6alkyloxykarbonyl.
Zlúčeniny vzorca (I-b), kde La je substituovaný etyl, uvedený La je reprezentovaný La3-CH2-CH2-, a uvedené zlúčeniny vzorcom (I-b-15), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (VIII) v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamin, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo vhodný alkanol, ako je metanol.
Zlúčeniny vzorca (I-c) môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny vzorca (I-b-5), kde La3 je hydroxyskupina, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-15-1) reakciou s etylénoxidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je alkanol, napr. metanol.
Zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzbový radiál vzorca -CH2-CHOH- (b-3), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d), môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca (I-a) v prítomnosti redukčných činidiel, ako je bórhydrid sodný, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metanol a podobné.
ry
redukcia
-----------7
Zlúčeniny vzorca (I), kde Zje dvojväzbový radikál vzorca -CH2-C(=N-OH)- (b-6), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-e), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (1-a) s hydroxylamínom alebo jeho soľou, ako je hydrochloridová soľ, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je pyridín a podobné.
ry ry
nh2oh ————— -►
Zlúčeniny vzorca (I), kde Zje dvojväzbový radikál vzorca -CH=CH- (b-2), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-f), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-d) v prítomnosti kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina a podobné.
Zlúčeniny vzorca (I-b), kde La je Ci ^alkyl substituovaný s C].6alkyloxykarbonylom alebo C^alkyloxykarbonylNH-, môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I-b), kde La je Ci_6alkyl alebo aminoCi.„alkyl, opísanou hydrolýzou na prípravu zlúčenín vzorca (I-c).
V uvedených a nasledujúcich prípravkoch je reakčná zmes spracovávaná nasledujúcimi zo stavu techniky známymi postupmi a reakčný produkt je izolovaný a, pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný.
Ako je opísané, môžu byť medziprodukty vzorca (II) derivatizované na imidazolovej časti, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (Il-a), predtým, ako sú zbavené chrániacej skupiny.
Zavedenie R1 alebo R1 a R2, kde R1 a R2 reprezentujú hydroxymetyl, formyl, karboxyl alebo amid, v zlúčenine vzorca (II), sa môže vykonať, opísaným spôsobom na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6), (I-b-7), (I-b-8), (I-b-9), (I-b-10), (I-b-11).
Medziprodukty vzorca (Il-a), kde R1 je aminometyl a R2 je vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-b), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II-c) s vodíkom a zmesou metanolu/amoniaku v prítomnosti vhodného katalyzátora, napr. rodia na hliníku, v prítomnosti katalytických jedov, napr. roztoku tiofénu.
Medziprodukty vzorca (Il-a), kde R1 je -CH2NHC(=O)NH2 a R2 je vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-d), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (ΙΙ-b) s izokyanátom draselným vo vhodnej kyseline, ako je kyselina chlorovodíková.
Medziprodukty vzorca (ΙΙ-b) môžu byť tiež konvertované na medziprodukt vzorca (Il-a), kde R1 je CH2NHC(=O)Ci.6alkyl a R2 je vodík, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (ΙΙ-e), reakciou s činidlom vzorca (IX), kde W3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je Ν,Ν-dietyletánamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid.
Medziprodukty vzorca (ΙΙ-b) môžu byť ďalej konvertované na medziprodukt vzorca (Π-a), kde R1 je -CH2NHS(=O)2CI.6alkyl a R2 je vodík, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (Π-f), reakciou s činidlom vzorca (X), kde W4 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, napr. chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, napr. Ν,Ν-dietyletánamínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlo10 rid.
Medziprodukty vzorca (II) môžu byť tiež halogenované postupmi opísanými na prípravu zlúčenín vzorca 15 (I-b-12) a (I-b-1 3), rezultujúcimi v medziprodukte vzorca (ΙΙ-g) a (Il-h).
Medziprodukty vzorca (ΙΙ-g) a (ΙΙ-h) môžu byť konvertované na medziprodukt vzorca (Π-i) a (ΙΙ-j) reakciou pod atmosférou amoniaku a oxidu uhoľnatého pri zvýšených teplotách v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je kyselina octová, kyselina paládiová, a vhodného ligandu, napr. l,3-bis(difenylfosfin)propánu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.
V nasledujúcich odsekoch je opísaných niekoľko metód prípravy východiskových materiálov v následných prípravách.
Medziprodukty vzorca (II), kde Z je dvojväzbový radikál vzorca -(CH2)P- (b-1), uvedené Z je reprezentované Z] a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-k), môžu byť pripravené cyklizáciou alkoholu vzorca (XI). Medziprodukty vzorca (ΙΙ-k) môžu byť prípadne derivatizované na imidazolovej časti rezultujúcej v medziprodukte vzorca (II-a-1) podľa postupov opísaných na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6) až (I-b-11) a medziprodukt vzorca (ΙΙ-b) až (Il-j).
Uvedená cyklizačná reakcia sa bežne vykonáva spracovaním medziproduktu vzorca (XI) s príslušnou kyselinou, za získania reaktívneho medziproduktu, ktorý cyklizuje na medziprodukt vzorca (ΙΙ-k). Vhodnými kyselinami sú napríklad silné kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina, trifluóroctová kyselina, a predovšetkým superkyslé systémy, ako je trifluórmetánsulfónová kyselina, alebo Lewisove kyseliny, ako je A1C13 alebo SnCl4. Zvyčajne iba tieto zlúčeniny vzorca (II), kde P je stabilné za daných reakčných podmienok, môžu byť pripravené podľa uvedeného reakčného postupu.
Medziprodukty vzorca (XI) môžu byť pripravené reakciou imidazolového derivátu vzorca (XII) s ketónom vzorca (XIII).
(XI)
Uvedená reakcia bežne prebieha v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napr. tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropylamid lítny a butyllítium.
Medziprodukty vzorca (II), kde Z predstavuje dvojväzbový radikál vzorca -(CH2)P (b-1) alebo -CH2-O(b-4), uvedené Z je reprezentované Z2 a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (II-1), môžu byť tiež pripravené reakciou tricyklickej časti vzorca (XIV) s reakčným činidlom vzorca (XV), kde W5 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako je chlór, pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad diizopropylamid lítný a butyllítium. Medziprodukty vzorca (Π-1) môžu byť voliteľne derivatizované na imidazolovej časti, čo rezultuje v medziprodukt vzorca (II-a-2) podľa postupu opísaného na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6) až (I-b-11) a medziprodukt vzorca (ΙΙ-b) až (Il-j).
.(CHytr-CH,—ws h2p-n^ ch2—ch2—w3 (XV)
(XIV)
Medziprodukty vzorca (XIV) môžu byť pripravené cyklizáciou medziproduktu vzorca (XVI) podľa postupu opísaného na prípravu medziproduktov vzorca (Il-k).
cyklizácia
-(XIV)
Medziprodukty vzorca (XVI) môžu byť pripravené redukciou zo zodpovedajúcich aldehydov, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XVII).
O
redukcia
----------y (XVI) (XVII)
Uvedená redukcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. metanol, v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je tetrahydroboritan sodný.
Medziprodukty vzorca (XVI) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XVIII) s 38 % roztokom formalínu pod tlakom.
formalín
Zj-N γ ^==i -----------> (xvi) (XVIII)
Alternatívne môžu byť tricyklické časti vzorca (XIV), kde Z predstavuje dvojväzbový radikál vzorca -CH2-, uvedené Zje reprezentované Z3, a uvedené tricyklické časti sú reprezentované vzorcom (XlV-a), pripravené tiež najskôr cyklizáciou medziproduktu vzorca (XVII), kde Z2 predstavuje Z3, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (XVII-a), spracovaním medziproduktu s príslušnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, vedúce k medziproduktu vzorca (XIX), následne redukciou v prítomnosti vhodného redukčného činidla.
Uvedená redukčná reakcia sa môže vykonať v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátora v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom v uvedenej reakcii je, napríklad, platina na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom pre uvedenú reakciu je napríklad alkohol, ako je metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako je etylacetát a podobné, kyselina, ako je kyselina octová a podobne.
Medziprodukty vzorca (III) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XX) s reakčným činidlom vzorca (XXI), kde W6 predstavuje príslušnú odstupujúcu skupinu, ako je halogénový atóm, napr. chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrid sodný, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid a podobné.
O II
C^alkyl~o—c—ch2—w6 --------------------------------------------(l[() (XXI)
Medziprodukty vzorca (XX), kde R1 a R2 sú vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XX-a), môžu byť pripravené debenzyláciou medziproduktu vzorca (XXII).
debenzylácia
----------> (XX-a)
Uvedená reakcia debenzylácie sa môže uskutočniť napr. katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátora v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom v uvedenej reakcii je napríklad platina na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom na uvedenú reakciu je napríklad alkohol, ako je metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako je etylacetát a podobné, kyselina, ako je kyselina octová a podobne.
Medziprodukty vzorca (XXII) môžu byť pripravené tvorbou imidazolu z medziproduktu vzorca (XXIII) v kyseline, ako je kyselina chlorovodíková.
(XXII) (XXIII)
Medziprodukty vzorca (XXIII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XXIV) s 2,2-dimetoxyetylamínom v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid a podobné.
(XXI U) (XXIV)
Medziprodukty vzorca (XXIV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XXV) s tionylchloridom.
*- (XXIV)
Medziprodukty vzorca (XXV) môžu byť pripravené náhradou medziproduktu vzorca (XXVI) benzylamínom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je Ν,Ν-dietyletánamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid a podobné.
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca (I) môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Diastereoméry môžu byť oddelené fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia, a chromatografickými technikami, ako je protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné.
Zlúčeniny vzorca (T), ako sú pripravené v opísaných postupoch, sú zvyčajne racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť oddelené od seba navzájom nasledujúcimi zo stavu techniky známymi rezolučnými postupmi. Racemické zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú dostatočne bázické alebo kyslé, môžu byť konvertované na zodpovedajúce formy diastereomérnej soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou, resp. chirálnou bázou. Uvedené formy diastereomérnej soli sú postupne separované, napr. selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou, a enantioméry sú z nich uvoľnené alkáliou alebo kyselinou. Alternatívny postup oddeľovania enantiomémych foriem zlúčenín vzorca (I) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, predovšetkým kvapalinovú chromatografiu využívajúce chirálne stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť tiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových materiálov, s tým, že reakcia prebieha stereošpecificky. Prednostne, pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomér, uvedená zlúčenina bude syntetizovaná stereošpecifíckými metódami prípravy. Tieto metódy budú výhodne využívať enantioméme čisté východiskové materiály.
Rad medziproduktov a východiskových materiálov sú komerčne dostupné alebo známe zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené podľa bežných reakčných postupov známych všeobecne zo stavu techniky. Napríklad príprava l-(l-fenyletyl)-lH-imidazolu je opísaná vo WO 92/22551.
Zlúčeniny vzorca (I), ich proliečivá, N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izoméme formy majú využiteľné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým sú účinnými antihistaminikami, ktorých aktivita môže byť demonštrovaná napríklad testom „Histamin-induced Lethality in Guinea Pigs“ (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 251, 39-51, 1981), testom „Protection on Rats From Compound 48/80-induced Lethality“ (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 234, 167-176, 1978) a testom „Ascaris Allergy In Dogs“ (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 251, 39-51, 1981 a Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Rovnako niektoré z medziproduktov vzorca (Il-a) majú tiež zaujímavé farmakologické vlastnosti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú selektívnu väzbovú afinitu pre H| receptor, presnejšie, majú nízku afinitu pre 5HT2A serotonín receptor a 5HT2C serotonín receptor. Táto disociácia medzi väzbovou afinitou Hl receptora a väzbovou afinitou 5HT2c a 5HT2A receptora obmedzuje pravdepodobnosť spôsobovať stimuláciu chuti a nežiaduci nárast hmotnosti pri použití predložených zlúčenín, ktorá sa uvádza pri niektorých iných H|-antagonistoch.
Dôležitým prínosom predložených zlúčenín je nedostatok upokojovacích vlastností v terapeutických dávkach, problematických vedľajších účinkov spojených s mnohými antihistaminickými a antialergickými zlú ceninami. Nesedatívne vlastnosti predložených zlúčenín môžu byť napr. doložené výsledkami získanými pri štúdiu cyklu spánok-bdelosť pri potkanoch (Psychofarmakológia, 97, 436-442, (1989)) a stavu bdelosti (ostražitosti) použitím EEG spektra pri bdelých potkanoch (Sleep Research 24A, 118, (1995)).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež charakterizované absenciou relevantných kardiohemodynamických a elektrofyziologických účinkov, ako je QTc predĺženie.
Ďalšou výhodou niektorých predložených zlúčenín je to, že majú malé alebo žiadne metabolické transformácie v pečeni zvierat a ľudí, čo indikuje malé riziko metabolických interakcií.
Iný zaujímavý znak predložených zlúčenín sa týka ich rýchleho nástupu pôsobenia a vynikajúceho priebehu ich pôsobenia. Táto druhá charakteristika umožňuje podávanie zlúčeniny raz denne.
Predložené zlúčeniny majú vynikajúci fyzikálno-chemický profil, najmä čo sa týka rozpustnosti a chemickej stability.
S ohľadom na ich fyzikálno-chemické a farmakologické vlastnosti sú zlúčeniny vzorca (I), ich proliečivá, N-oxidy, adičné soli a kvartéme amíny a ich stereochemicky izoméme formy veľmi vhodné na liečenie širokého spektra alergických chorôb, ako je napríklad alergická nádcha, alergický zápal spojiviek, chronická žihľavka, svrbenie, alergická astma a podobné.
Rovnako z hľadiska svojich výhodných fyzikálno-chemických a farmakologických vlastností môžu byť predmetné zlúčeniny formulované na účely podávania do rôznych farmaceutických foriem. Na prípravu antialergických kompozícií podľa tohto vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme adičnej soli s kyselinou alebo bázou, ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom nosič môže mať rad foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej na podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodne v jednotnej dávkovej forme, vhodnej na orálne, parenterálne, perkutánne, rektálne podávanie alebo topicky na systémové pôsobenie alebo topické pôsobenie. V prípade kvapalných farmaceutických prostriedkov v orálnej dávkovej forme zahŕňajúcich suspenzie, sirupy, elixíry, roztoky a emulzie môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné; v prípade orálnych pevných farmaceutických prostriedkov, zahŕňajúcich prášky, pilulky, kapsuly a tablety, môžu byť použité excipienty, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a podobné. Pre ľahkosť svojho podávania reprezentujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, pričom v tomto prípade sa zvyčajne používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade injekčných farmaceutických prostriedkov obsahuje zvyčajne nosič sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, pričom môžu byť zahrnuté aj iné prísady, ako sú semipoláme rozpúšťadlá, napríklad na uľahčenie rozpustnosti. Príklady nosičov pre roztoky podávané injekciou zahŕňajú fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovateľné roztoky obsahujúce zlúčeniny uvedených vzorcov môžu byť tiež formulované ako oleje s predĺženým pôsobením. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad arašidový olej, sezamový olej, olej bavlníkových semien, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom, a zmesi uvedených a ďalších olejov. Na prípravu injekčných suspenzií sa použijú vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie výhodne obsahuje nosič látky zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zvlhčujúce činidlá, výhodne kombinované s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v menších množstvách, pričom tieto prísady nemajú závažné škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu napomáhať príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané rôznymi cestami, napr. ako je transdermálna náplasť, ako miestna aplikácia alebo ako masti, alebo ako gél. V prípade farmaceutických prostriedkov na rektálne podávanie môžu byť použité ktorékoľvek z obvyklých excipientov, zahŕňajúcich excipienty na báze tuku a vo vode rozpustné excipienty, výhodne spojené s vhodnými aditívami, ako sú činidlá napomáhajúce rozpustnosti alebo zvlhčovacie činidlá. Ako vhodné prostriedky na topické podávanie môžu byť uvedené všetky prostriedky zvyčajne používané na topicky podávané liečivá, ako sú krémy, gély, dresingy, omývacie vody, šampóny, tinktúry, pasty, masti, mazania, prášky, inhalácie, nosové spreje, očné kvapky a podobné. Polopevné prostriedky, ako sú mazania, krémy, gély, masti a podobné sú zvyčajne používané, ale aplikácia uvedených prostriedkov môže byť rovnako aerosólom, napr. s propelentom ako je dusík, oxid uhličitý, freón, alebo bez propelentov, ako sú mechanické spreje alebo kvapky.
Osobitne výhodné je formulovať uvedené farmaceutické prostriedky na uľahčenie podávania a jednotnosť dávok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma, ako sa používa v opise a nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako jednotné dávkovania, keď každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vyrátané na zaistenie požadovaného liečebného účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príkladmi takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilulky, vrecká s práškom, čapíky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby teplokrvných živočíchov trpiacich alergickými ochoreniami podávaním uvedeným teplokrvným živočíchom účinného antialergického množstva zlúčeniny vzorca (I), jej proliečivá, N-oxidu, adičnej soli, kvartémeho amínu alebo stereochemicky izomémych foriem.
Predložený vynález sa ďalej týka zlúčenín vzorca (I), ich proliečiv, N-oxidov, adičných solí, kvartérnych amínov a ich stereochemicky izomémych foriem na použitie ako liečivo, a preto je súčasťou tohto vynálezu tiež použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiva na liečbu teplokrvných živočíchov trpiacich alergickými chorobami.
Všeobecne sa predpokladá, že účinné antialergické množstvo bude od asi 0,001 mg/kg do asi 2 mg/kg telesnej hmotnosti, a výhodnejšie od asi 0,01 mg/kg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. V každom prípade bude účinné antialergické množstvo závisieť od typu a závažnosti choroby, ktorá sa má liečiť, a zhodnotenia lekára predpisujúceho uvedené liečivá na liečbu.
Nasledujúce príklady sú uvedené na účely doloženia rozsahu predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V ďalej uvedených postupoch budú používané nasledujúce skratky: „TF“ pre tetrahydrofurán, „DIPE“ znamená diizopropyléter, „DMF“ znamená N,N-dimetylformamid, „DIPA“ znamená diizopropylamín.
A. Príprava medziprodukov
Príklad Al
a) Zmes DIPA (1,4 mol) v TF (3000 ml) bola miešaná pri -70 °C pod prietokom N2. Po častiach bolo pridané butyllítium 2,5 M/hexán (1,3 mol) pri teplote pod -40 °C. Zmes bola miešaná pri -70 °C 15 minút. 1-Fenyletyl-lH-imidazol (1 mol) rozpustený v TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri -70 °C počas 1 hodiny, l-(fenylmetyl)-4-piperidínon (1,2 mol) rozpustený v TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri teplote -70 °C počas 1 hodiny, potom bola ohriata na teplotu miestnosti, miešaná pri teplote miestnosti cez noc a rozložená H2O. Organické rozpúšťadlo bolo odparené. Vodný koncentrát bol extrahovaný CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE (1100 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá DIPE a sušená, bolo získaných 271 g 4-[l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]-l(fenylmetyl)-4-piperidinolu (75 %) (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu (1) (0,75 mol) v trifluórmetánsulfónovej kyseline (1500 ml) bola miešaná pri 65 °C počas 120 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad, alkalizovaná s NaOH (50 %) a extrahovaná s CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE/CH3CN (99 : 1) (1200 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 169,6 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4-piperidínu] (66 %) (medziprodukt 2).
Príklad A2 l-(Fenylmetyl)-4-[l-fenylmetyl)-lH-imidazol-2-yl]-4-piperidínol (0,124 mol) a A1C13 (0,31 mol) boli miešané v tavenine pri 120 °C počas 1 hodiny. Zmes bola ochladená, A1C13 (0,31 mol) bol pridaný a zmes bola miešaná pri 120 °C počas 1 hodiny. Zmes bola naliata na ľad, alkalizovaná s NaOH 50 % a extrahovaná s CH2C12. Organická vrstva bola sušená (MgSO4), odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný HPLC (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/HN3) 99 : 1). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2) v (C2H5)2O, za získania 0,91 g ľ-(fenyl-metyl)spiro[imidazo[l,2-b]-izochinolin-10[5H],4'-piperidín]-dihydrochlorid, dihydrátu (2 %) (medzipr. 3; 1.1. 161,2 °C).
Príklad A3
a) Zmes medziproduktu (2) (0,09 mol) v CH2C12 (1000 ml) bola ochladená na 0 °C. Po častiach bol pridávaný počas 1 hodiny l-bróm-2,5-pyrolidíndion (0,09 mol). Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 97,5 : 2,5 až 95 : 5). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v etanole a konvertovaný na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (1:1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 17,3 g 3-bróm-5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín] -(E)-2-buténdioátu (1:1) (36 %) (medzipr. 4). Časť tejto frakcie (16,5 g) bola odobratá do H2O, K2CO3 a CH2C12. Zmes bola rozdelená podľa svojich vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH2C12. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 12,9 g 3-bróm-5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)-spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidínu (medzipr. 4a).
b) Zmes medziproduktu (4a) (0,21 mol), l,3-propándiylbis-[difenylfosfínu] (2,5 g) a kyseliny octovej, paladnatej soli (0,68 g) v TF (567 ml) bola miešaná v autokláve pri 150 °C počas 16 hodín podNH3 (10 atm.) a CO (30 atm.). Zmes bola filtrovaná a fíltrát bol odparený. Tento zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2Cl2/C_sH5OH 100 : 0 46 min. na 70 : 30). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 36 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 l,4'-piperidín]-3-karboxamidu (44 %) (medzipr. 5).
Príklad A4
a) Zmes medziproduktu (2) (0,16 mol) a acetátu sodného (45 g) vo formalíne 38 % (300 ml) a kyseline octovej (30 ml) bola miešaná a refluxovaná 6 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad a alkalizovaná roztokom NAOH. Zrazenina bola odfiltrovaná a purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/3OH 99 : 1). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotrený v CH3CN, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 13 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b]-[3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-3-metanolu (medzipr. 6).
b) Zmes medziproduktu (6) (0,032 mol) a MnO2 (65 g) v chloroforme (250 ml) bola miešaná a refluxovaná 2 hodiny, potom ochladená, filtrovaná cez dicalit a filtrát bol odparený, za získania 11 g 5,6-dihydro-l '-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-karboxaldehydu (medzipr. 7).
c) Zmes medziproduktu (7) (0,0296 mol) v CH3OH/NH3 (500 ml) bola hydrogenovaná pri 50 °C s Rh/Al2O3 5 % (2 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (2 ml). Po vývine H2 (1 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený za získania 11 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metánamínu (medzipr. 8). Časť tejto frakcie bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanole a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 3) s 2-propanolom/HCl. Zmes kryštalizovala z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metánamínu hydrochloridu (1:3) hydrátu (1:1) (medzipr. 8a).
d) Zmes medziproduktu (8) (0,0198 mol) v HC1 IN (50 ml) bola miešaná pri 50 °C. Po častiach bol pridávaný KOCN (0,023 mol) (4 x 0,5 g). Zmes bola miešaná pri 50 °C 2 hodiny, potom bola ochladená, neutralizovaná roztokom NaHCO3 a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,3 g N-[[5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin]-3-yl]metyl]-metylmočoviny (medzipr. 9).
Príklad A5
Zmes medziproduktu (8) (0,0295 mol) a trietylamínu (0,035 mol) v CH2C12 (140 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Roztok acetylchloridu (0,03 mol) v CH2C12 (10 ml) bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a naliata na H2O. Bol pridaný K2CO3 (2 g). Zmes bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH) 97 : : 3). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené. Časť zvyšku (1,3 g) bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotrený v DIPE, odfiltrovaný a sušený za získania N-[[5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,lb]-[3]benzazepín-l l,4'-piperidín]-3-yl]metyl]acetamidu (medzipr. 10).
Príklad A6
Zmes medziproduktu (8) (0,012 mol) a trietylamínu (0,015 mol) v CH2C12 (150 ml) bola miešaná pri 0 °C pod prietokom N2. Metánsulfonylchlorid (0,013 mol) bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná 2 hodiny. Bola pridaná H2O a zmes bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH) 98 : 2). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2,1 g N-[[5,6-dihydro-l'-(fenylmetyl)spiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-yl]metyl]-metánsulfónamidu (medzipr. 11).
Príklad A7
a) l-Metyl-4-fenyl-4-piperidínkarbonylchlorid (0,49 mol) bol pridávaný po častiach pri teplote miestnosti do miešanej zmesi benzénmetánamínu (0,49 mol) a trietylamínu (1,223 mol) v CH2C12 (2500 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Boli pridané K2CO3 (150 g) a H2O. Zmes bola miešaná a rozdelená do vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 144 g l-metyl-4-fenyl-N-(fenylmetyl)-4-piperidínkarboxamidu (95 %) (medzipr. 12).
b) Zmes medziproduktu (12) (0,47 mol) v tionylchlonde (750 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené.
Dvakrát bol pridaný toluén a zasa odparený za získania 190 g N-[chlór(l-metyl-4-fenyl-4-piperidinyl)-metylénjbenzénmetánamínu monohydrochloridu (100 %) (medzipr. 13).
c) Zmes medziproduktu (13) (0,47 mol) v DMF (750 ml) bola ochladená v ľadovom kúpeli. 2,2-Dimetoxyetánamín (0,54 mol) bol rozpustený v DMF a bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené za získania 210 g N-(2,2-dimetoxyetyl)-l-metyl-4-fény 1-N'-(fenylmetyl)-4-piperidín-karboximidamidu dihydrochloridu (100 %) (medzipr. 14).
d) Zmes medziproduktu (14) (0,47 mol) v HC1 6N (1500 ml) bola miešaná, až bol získaný zakalený roztok, potom bola premytá CH2C12 (900 ml), miešaná pri 80 °C počas 1 hodiny, ochladená, alkalizovaná s NaOH 50 % roztokom a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4). filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 38,3 g 12-metyl-4-fenyl-4-[l-(fenylmetyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidínu (25 %) (medzipr. 15).
e) Zmes medziproduktu (15) (0,195 mol) v metanole (350 ml) bola hydrogenovaná pri teplote miestnosti 18 hodín s paládiom na aktívnom uhlí 10 % (3 g) ako katalyzátorom. Po vývine H2 (1 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 42,3 g 4-(lH-imidazol-2-yl)-l-metyl-4-ťenylpiperidínu (90 %) (medziprod. 16).
f) Zmes hydridu sodného 60 % (0,232 mol) v DMF (150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Medziprodukt (16) (0,145 mol) rozpustený v DMF (400 ml) bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný metyl-2-chlóracetát (0,232 mol) rozpustený v DMF (400 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 20 minút, naliata do roztoku NaHCO3 (20 g) v H2O (2000 ml) a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 40,1 g metyl 2-(l-metyl-4-fenyl-4-piperidinyl)-lH-imidazol-l-acetátu (88 %) (medziprodukt 17).
Príklad A8
a) Reakcia pod atmosférou N2. Zmes DIPA (0,455 mol) v TF (500 ml) bola miešaná pri -78 °C. Butyllítium, 2,5M/hexán (0,390 mol) bol pridávaný po kvapkách pri -40 °C. Zmes bola miešaná počas 15 minút, potom bola opäť ochladená na -78 °C. Roztok l-(4-ťenylbutyl)-lH-imidazolu, pripravený podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1 (1975), 17, 1670 - 1671, (0,325 mol) v TF (350 ml) bol pridávaný po kvapkách pri -60 °C. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny, potom opäť ochladená na -78 °C. Zmes bola pridávaná po kvapkách do zmesi N,N-dimetylformamidu (0,390 mol, suchá, p.a.) v TF (500 ml), miešanej pri -78 °C. Reakčná zmes bola miešaná jednu hodinu pri teplote -78 °C, potom bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti za miešania cez noc. Nasýtený vodný roztok NH4C1 (400 ml) bol pridaný a táto zmes bola extrahovaná TF. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 74,2 g l-(4-fenylbutyl)-lH-imidazol-2-karboxamidu (medzipr. 18).
b) Zmes medziproduktu (18) (0,325 mol) v metanole (1400 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. NaBH4 (0,650 mol) bol pridaný po častiach a reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do vody a táto zmes bola extrahovaná CH2C12. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo [CH2C12/CH]OH 100 : 0,99 : 1,97 : 3,96 : 4,95 : 5 a 93 : 7). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 49,5 g l-(4fenylbutyl)-lH-imidazol-2-metanolu (66 %) (medzipr. 19).
c) Zmes medziproduktu (19) (0,417 mol) v metánsulfónovej kyseline (960 ml) bola miešaná pri 120 °C 40 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad a alkalizovaná NH4OH. Organická vrstva bola separovaná, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 97 : 3). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 15,7 g 6,7,8,13-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazoninu (18 %) (medzipr. 20).
d) Zmes DIPA (0,151 mol) v TF (650 ml) bola miešaná pri -78 °C pod prietokom N2. Butyllítium 2,5M v hexáne (0,144 mol) bolo pridávané po kvapkách pri teplote pod -40 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C 15 minút. Medziprodukt (20) (0,072 mol) v malom množstve TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C počas 1 hodiny. N,N-bis(2-chlóretyl)benzénmetánamín hydrochlorid v malom množstve TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -50 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C počas 1 hodiny. Potom bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti cez noc a rozložená H2O. Organické rozpúšťadlo bolo odparené, sušené, filtrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100 : 0, 99 : 1, 98 : 2, 96 : 4, 94 : 6 a 92 : 8). Frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 5,6,7,8-tetrahydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[13H-imidazo[2,l-b][3]benzazonín-13,4'-piperidínu] (18 %) (medzipr. 21).
Príklad A9
Zmes 5,I0-dihydro-imidazo[2,l-b] izochinolín-7,8-diolu, získaná postupom opísaným v príklade A8 c), (0,155 mol), fenyltrimetyl-amóniumchloridu (0,31 mol) a K2CO3 (0,68 mol) v DMF (400 ml) bola miešaná pri 90 °C 20 hodín, ochladená, naliata na H2O a filtrovaná cez dekalit. Filtrát bol rozdelený na svoje vrstvy. Organická vrstva bola premytá H2O, sušená (MgSO4), filtrovaná, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100 : 0 až 97 : 3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 3 g 5,10-dihydro-7,8-dimetoxy-imidazo[l,2-b] izochinolínu (8,4 %) (medzipr. 22).
Príklad A10
Zmes medziproduktu 31 (pozri tabuľku 1), pripravená postupom opísaným v príklade A8d) (0,01 mol) v HBr 48 % roztoku (60 ml) bola miešaná a refluxovaná 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do malého množstva H2O. Zmes bola alkalizovaná K2CO3 a extrahovaná CH2/CH3OH. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,3 g 5,6-dihydro-l '-(fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-8,9-diolu (100 %) (medzipr. 23).
Príklad All
Zmes zlúčeniny (22) (0,0117 mol) a trietylamínu (0,0421 mol) v toluéne (100 ml) bola miešaná a refluxovaná. Etylester karbónchloridu (0,0702 mol) bol pridávaný po kvapkách pri teplote refluxu. Zmes bola miešaná a refluxovaná počas 1 hodiny, ochladená, naliata na H2O a K2CO3 (15 g) a rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifíkovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2Cl2/etanol 96 : 4). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol varený v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 2,4 g [ľ-(etoxykarbonyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín)-6-yl]etylkarbonátu (33 %) (medzipr. 24).
Tabuľka 1 uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli pripravené podľa opísaných postupov.
Tabuľka 1
| Medzipr. č. | Pr. č. | n | z | R1 | -A-B- |
| 25 | A8d | 2 | -(CH2)2- | H | -CH=CH-CH=CH- |
| 3 | A2 | 1 | -ch2- | H | -CH=CH-CH=CH- |
| 2 | Alb | 1 | -(CH2)2- | H | -CH-CH-CH-CH- |
| 26 | A8d | 1 | -(CH2)2- | H | -CH=CP-CH=CH- |
| 27 | A8d | 1 | -(CH2)2- | H | -ch=ch-ch=cch3- |
| 28 | A8d | 1 | -(CH2)3- | H | -CH=CH-CH=CH- |
| 29 | A8d | 1 | -(CH2)2- | H | -COH=CH-CH=CH- |
| 30 | A8d | 1 | -(CH2)2- | H | -CH=CH-COH=CH- |
| 31 | A8d | 1 | -(CH2)2- | H | -CH=COCH3-COCH3=CH- |
| 32 | A8d | 1 | -O-CH2- | H | -CH=CH-CH=CH- |
| 23 | A10 | 1 | -(čh2)2- | H | -CH=COH-COH=CH- |
| 6 | A4a | 1 | -(CH2)2- | CH2OH | -CH=CH-CH=CH- |
| 7 | A4b | 1 | -(CH2)2- | C(=O)H | -CH=CH-CH=CH- |
| 8 | A4c | 1 | -(CH2)2- | ch2nh2 | -CH=CH-CH=CH- |
| 10 | A5 | 1 | -(CH2)2- | CH2NHC(=O)CH3 | -CH=CH-CH=CH- |
| 9 | A4d | 1 | -(CH2)2- | CH2NHC(=O)NH2 | -CH=CH-CH=CH- |
| 5 | A3b | 1 | -(CH2)2- | C(=O)NH2 | -CH=CH-CH=CH- |
| 21 | A8d | 1 | -(CH2)4- | H | -CH=CH-CH=CH- |
| 11 | A6 | 1 | -(CH2)2- | CH2NHSO2CH3 | -CH=CH-CH=CH- |
| 33 | A8d | 1 | -(CH2)- | H | -CH=COCH3-COCH3=CH- |
B. Príprava výsledných zlúčenín
Príklad B 1
Zmes medziproduktu (2) (0,02 mol) v metanole (150 ml) bola hydrogenovaná paládiom na aktívnom uhlí 10 % (2 g) ako katalyzátorom pri 50 °C 18 hodín. Po vývine H2 (1 ekv.) bol katalyzátor filtrovaný a filtrát bol odparený za získania 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b]-[3]benzazepín-ll,4'-piperidínu] (zlúč. 6; nie je nárokovaná). Táto frakcia bola konvertovaná na soľ chlorovodíkovej kyseliny (1 : 1) v CH3CN za získania
5.6- dihydrospiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepín-l 1[1 lH],4'-piperidín] monohydrochloridu (86 %) (zlúč. 6a; nenárokovaná). Frakcia získaná týmto postupom môže byť tiež konvertovaná na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny.
Príklad B2
a) Zmes zlúčeniny (6) (0,1 mol) a N,N-dietyletánamínu (0,13 mol) v CH2C12 (300 ml) bola miešaná pri teplote pod 10 °C. Etylester karbónchloridu (0,12 mol) bol pridávaný po kvapkách pri tejto teplote. Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Boli pridané voda a K2CO3 (10 g). Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 35,4 g etyl 5,6-dihydrospiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (100 %) (zlúč. 4).
b) Zmes zlúčeniny (4) (0,1 mol), acetátu sodného (0,3 mol) a kyseliny octovej (0,258 mol) vo formaldehyde 38 % roztoku (165 ml) bola miešaná a refluxovaná 10 hodín. Zmes bola naliata na ľad a roztok NaOH a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2Cl2/etanol 95 : 5 až 90 : 10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 16,5 g etyl 5,6-dihydro-3-(hydroxymetyl)-spiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (46 %) (zlúč. 5).
c) Zmes zlúčeniny (5) (0,046 mol) a hydroxidu draselného (0,46 mol) v 2-propanole (130 ml) bola miešaná a refluxovaná 7 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do vody a extrahovaný CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 11,5 g
5.6- dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-metanolu (88 %) (zlúč. 18). Časť tejto frakcie (1 g) bola rozpustená v CH3OH a konvertovaná na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (2 : 1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania soli 5,6-dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4-piperidín]-3-metanol (E)-2-buténdiovej kyseliny (2:1) (zlúč. 18a).
Príklad B3
Zmes zlúčeniny (6) (0,01 mol) a (CH2O)n (0,066 mol) v metanole (150 ml) a tiofénu 4 % roztoku (1 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na aktívnom uhlí 10 % (1 g) ako katalyzátorom pri 50 °C. Po vývine H2 (1 ekv.) bol katalyzátor filtrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol odobratý v H2O/K2CO3/NH4OH a miešaný. Zmes bola extrahovaná CH2C12, sušená, filtrovaná a odparená. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1 : 2) v 2-propanóne a rekryštalizoval dvakrát z 2-propanolu za získania 2,44 g 6,11-dihydro-l'-metylspiro-[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidín]cyklohexylsulfamátu (1 : 2) (40 %) (zlúč. 1).
Príklad B4
a) Zmes 1-brómbutánu (0,012 mol), zlúčeniny (6) (0,01 mol), Na2CO3 (0,02 mol) a jodidu draselného (niekoľko kryštálov) v 2-butanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Zmes bola odparená, zvyšok bol odobratý vo vode a extrahovaný CH2C12. Organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : 2) v 2-propanole. Zrazenina bola filtrovaná a sušená za získania 0,7 g ľ-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b]-[3]benzazepín-l l-[ 1 lH],4'-piperidín] dihydrochloridu, hemihydrátu (1894) (zlúč. 3).
b) Zmes l-(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu (0,018 mol), 5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4-piperidínu] (0,015 mol), Na2CO3 (0,015 mol) a KI (10 mg) v 4-metyl-2-pentanóne (200 mg) bola miešaná a refluxovaná 18 hodín. Zmes bola naliata do vody, rozdelená a vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 90 : 10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexyl-sulfámovej (1 : 2) v 2-propanóne. Bolo získaných 4,26 g 1 '-[3-(4-fluórofenoxy)propyl]-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1-[1 lH],4'-piperidín] cyklohexylsulfamátu (1 : 2) (37 %); 1.1. 180 °C (zlúč. 71).
c) Zmes l-chlór-3-metyl-2-buténu (0,02 mol), 5,6-dihydro-spiro[ll-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepm-11,4'-piperidínu] (0,015 mol), Na2CO3 (0,015 mol) a KI (0,015 mol) v N,N-dimetylacetamide (150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Zmes bola filtrovaná cez dikalit a odparená. Zvyšok bol odobratý do CH2Cl2/vody 95 : 5. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných: 0,86 g 5,6-dihydro-ľ-(3-metyl-2-butényl)spiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[HH],4'-piperidín] monohydrojodidu (12,7 %); 1.1. 255,4 °C (zlúč. 74).
d) Zmes l-(2-brómetyl)-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-onu (0,012 mol), 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidinu] (0,01 mol), Na2CO3 (0,01 mol) a KI (10 mg) v 4-metyl-2-pentanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná 18 hodín. Zmes bola naliata do vody. Zmes bola rozdelená a vodná vrstva bola extrahovaná 3-metyl-2-butanónom, sušená (MgSO4), filtrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95 : 5 až 93 : 7). Čisté frakcie boli spojené a odparené.
Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : 2) v C2H5OH. Bolo získaných 2,63 g l-[2-5,6-dihydrospiro [ 11 H-imidazo[2,1 -b] [3 ]-benzazepín-11,4 '-piperidín] -1y 1) ety 1] -4-ety 1 -1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-onu dihydrochloridu (56 %); 1.1. 230 °C (zlúč. 75).
e) Zmes chlóracetonitrilu (0,11 mol), 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo-[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidínu] (0,1 mol) a N,N-dietyl-etánaminu (0,12 mol) v DMF (400 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 48 hodín. Zmes bola naliata do vody a extrahovaná s CH2C12. Organická vrstva bola sušená (MgSO4), odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 96 : 4). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Bolo získaných 18,5 g 5,6-dihydrospiro-[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]-l'-acetonitrilu (63 %); t. t. 152,6 °C (zlúč. 76).
Príklad B5
Bis(l,l-dimetyletyl)dikarbonát (0,095 mol) rozpustený v malom množstve CH2C12 bol pridaný po kvapkách do miešanej zmesi zlúčeniny (6) (0,079 mol) v CH2C12 (250 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend, potom bola premytá H2O, sušená, filtrovaná rozpúšťadlo bolo odparené. Bol pridaný toluén a zasa odparený. Zvyšok bol miešaný v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený. Táto frakcia bola purifikovaná cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100 : 0,99 : 1,98 : 2 a 96 : : 4). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v hexáne. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, za získania 15,05 g l,l-dimetyletyl-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-11,4'-piperidín]-1 '-karboxylátu (54 %) (zlúč. 7).
Príklad B6
a) Zmes tetrahydro-2-furánmetanol metánsulfónátu (0,01 mol), zlúčeniny 6 (0,01 mol) a Na2CO3 (0,02 mol) v 4-metyl-2-pentanóne (150 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanóne a konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1 : 2). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 1,48 g 5,6-dihydro-l-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]spiro-[imidazo[2,l-bJ[3]-benzazepín-ll-[llH],4'-piperidin]cyklohexylsulfamátu (1 : 2) monohydrátu (20,7 %); t. t. 120,2 °C (zlúč. 72).
b) Zmes zlúčeniny 6 (0,02 mol) a 2-tiofénkarboxaldehydu (0,053 mol) v metanole (300 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (2 g) ako katalyzátorom. Po vývine H2 (1 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1 : 1) v 2-propanóne. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok rekryštalizoval z 2-propanolu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,72 g 5,6-dihydro-l'-(2-tienyl-metyl)spiro-[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]cyklohexylsulfamátu (1 : 1) (6,6 %); t. t. 211,1 °C (zlúč. 73).
Príklad B7
a) Zmes zlúčeniny (9) (0,155 mol), pripravenej postupom opísaným v príklade B2 b), a MnO2 (300 g) v chloroforme (1200 ml) bola miešaná a refluxovaná 90 minút. Zmes bola filtrovaná cez dikalit a filtrát bol odparený. Časť tejto frakcie (1 g) kryštalizovala z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 0,5 g l,l-dimetyletyl-3-formyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-1 '-karboxylátu (zlúč. 12).
b) Zmes zlúčeniny (12) (0,134 mol), NaCN (0,705 mol) a MnO2 (233 g) v metanole (2500 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Kyselina octová (45,5 ml) bola pridaná po kvapkách. Zmes bola naliata a refluxovaná 20 hodín a filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol odobratý v H2O, CH2C12 a K2CO3. Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na koló ne cez silikagél (elučné činidlo; ΟΗ2α2/ΟΗ3ΟΗ 97 ; 3). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 47,7 g metyl-(l,l-dimetyletyl)-5,6-dihydro-spiro[HH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4-piperidín]-3,ľ-dikarboxylátu (87 %) (zlúč. 13).
c) Zmes zlúčeniny (13) (0,056 mol) v NaOH IN (100 ml), H2O (250 ml) a TF (250 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 18 hodín. Organické rozpúšťadlo bolo odparené. Vodný koncentrát bol neutralizovaný s HC1 IN (100 ml) a extrahovaný CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Časť tejto frakcie (2 g) kryštalizovala z CH3CN. Zrazenina bol odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,16 g l'-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín]-3-karboxylovej kyseliny (zlúč. 14).
d) Zmes zlúčeniny (14) (0,04 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínamín (0,04 mol) v CH2C12 (300 ml) bola miešaná do úplného rozpustenia. Bol pridaný N,N-dietyletánamín (0,05 mol). Potom bol po častiach pridávaný N'-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl-l,3-propándiamín monohydrochlorid (0,05 mol). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 30 minút. N,N-dietyletánamín (0,06 mol) bol pridaný a potom bol pridávaný po častiach NH4C1 (0,05 mol). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc, naliata na H2O a rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 97,5 : 2,5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 9,5 g l,l-dimetyletyl-3-(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-1 '-karboxylátu (60 %) (zlúč. 16).
e) Zmes zlúčeniny (16) (0,023 mol) v HCl/2-propanole (25 ml) a metanole (100 ml) bola miešaná a refluxovaná 90 minút a potom ochladená. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 8 g 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-karboxamidu dihydrochloridu (94 %) (zlúč. 17). Zrazenina môže byť tiež konvertovaná na (E)-2-buténdiovú soľ kyseliny.
f) Príprava zlúčeniny 61
Zmes zlúčeniny (17) (0,0135 mol) a NaHCO3 (0,0271 mol) v TF (100 ml) a etanolu (50 ml) bola miešaná a refluxovaná 10 minút. Bol pridaný metyl 2-propenoát (0,0149 mol). Zmes bola miešaná refluxovaná 3 hodiny a potom ochladená. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi H2O a CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH3) 95 : 5 až 90 : 10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol opäť purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 99 : 1 až 97 : 3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol refluxovaný v CH3OH/dietyléteri 2 : 8 ( vyzrážanie). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dietyl-éterom a sušená vo vákuu pri 40 °C cez noc. Bolo získaných 2,27 g zlúčeniny 61.
g) N,N-dietyletánamín (0,0081 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,004 mol) v metanole (100 ml). Zmes bola ochladená na 0 °C. Oxirán bol prebublávaný cez zmes 45 minút. Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom miešaná pri teplote miestnosti 30 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3OH/CH2C12 1 : 4. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,25 g 6,11 -dihydro-1 '-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,1 -b][3]-benzazepín-l 1,4-piperidín]-3-karboxamidu (18 %) (zlúč. 62).
h) Príprava zlúčeniny 63
Ν,Ν-Dietyletánamín (0,0113 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,0054 mol) v metanole (100 ml). Po 5 minútach bol oxirán prebublávaný cez zmes pri 0 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol suspendovaný v t-butanole (200 ml). Boli pridané metyl-chlóracetát (0,007 mol) a N,N-dietyletánamin (0,0054 mol). Zmes bola miešaná a refluxovaná 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98 : 2 až 95 : 5). Dve frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Frakcia 1 kryštalizovala z CH3OH/CH3CN 1 : 3. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 0,46 g zlúčeniny 63.
i) N,N-Dietyletánamín (0,0271 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,0129 mol) a etyl alfa-metylén-benzénacetátu (0,0120 mol) v DMF (100 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol extrahovaný CH2C12/H2O. Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Zrazenina v organickej vrstve bola odfiltrovaná. Bolo získaných 2,6 g etyl 3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydro-alfa-fenylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-l -propanoát monohydrochloridu (zlúč. 64).
j) Príprava zlúčeniny 65
Zmes zlúčeniny 17 (0,0027 mol), l-(3-chlórpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (0,003 mol), Na2CO3 (0,0027 mol) a KI (niekoľko kryštálov) v CH3CN (100 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 99 : 1 až 95 : 5). Dve frakcie boli spojené a ich rozpúšťadlá boli odparené. Požadovaná frakcia bola opäť purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 0,18 g zlúčeniny 65.
k) Príprava zlúčeniny 66
Zmes izobutyl (2-chlóretyl)karbamoátu (0,008 mol), 5,6-dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-ll,4'-piperidín]-3-karboxamidu dihydrochloridu (0,004 mol), 4-metyl-2-pentanónu (50 ml), Na2CO3 (0,020 mol) a KI (katalytické množstvo) bola miešaná a refluxovaná (olejový kúpeľ: 130 °C) cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené (vákuum, 60 °C). Bola pridaná voda. Bol pridaný CH2C12/CH3OH 90 :10. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95 : 5). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 1,5 g zlúčeniny 66 (85,4 %).
1) Príprava zlúčeniny 67
Zmes zlúčeniny 66 (0,00227 mol) a HCl/2-propanolu (3 ml) v 2-propanole (30 ml) bola miešaná pri 80 °C (olejový kúpeľ). Rozpúšťadlo bolo odparené (vákuum, 40 °C). Bol pridaný 2-propanol, potom odparený (2x). Bol pridaný etanol, potom odparený. Zvyšok bol miešaný vo vriacom etanole (50 ml), potom bol odfiltrovaný cez sklenenú fritu P4 a produkt bol sušený pod prúdom dusíka. Výťažok: 0,254 g (24,0 %). Filtrát bol miešaný 3 hodiny za chladenia v ľadovom kúpeli. Zrazenina bola odfiltrovaná cez sklenenú fritu P3 a sušená (vákuum, 60 °C, 3 hodiny). Výťažok: 0,304 g (28,7 %). Filtrát bol odparený. Zvyšok bol sušený (cez víkend pod prietokom N2). Celkový výťažok : 70,4 % zlúčeniny 67.
m) Metylchlórformiát (0,0036 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny (17) (0,0032 mol) v CH2C12 (100 ml). Zmes N,N-dietyletánamínu (0,0097 mol) v CH2C12 (20 ml) bola pridávaná po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 99 : 1 až 98 : 2). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Výťažok: 0,68 g 3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4-piperidín]-ľ-karboxylátu (60 %) (zlúč. 79).
n) Zmes zlúčeniny (17) (0,005 mol), KOAc (2 g) a paraformaldehydu (0,5 g) v metanole (100 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na aktívnom uhlí 10 % (0,5 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (1 ml). Po vývine H2 (1 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 97 : 3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola opäť purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH,C12/CH3OH 97 : 3 až 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Výťažok: 0,43 g 6,ll-dihydro-l-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-karboxamidu monohydrátu (28 %) (zlúč. 80).
Príklad B8
a) Roztok zlúčeniny (7) (1,63 mol) v CH2C12 (7500 ml) bol ochladený na 0 °C pod prietokom N2. Po častiach bol pridaný l-bróm-2,5-pyrolidíndion (1,63 mol) (29 g každá). Bola pridaná H2O (3000 ml). Zmes bola miešaná cez noc. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100 : 0,98 : 2,90 : 10 a 100 : 0). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 189 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dibróm-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (27 %) (zlúč. 48). Monobrómový analóg (zlúč. 60; príklad B10 a) môže byť pripravený podobným postupom.
b) Zmes zlúčeniny (48) (0,02 mol), kyseliny octovej, paladnatej soli (0,15 g) a 1,3-propándiylbis[difenylfosfínu] (0,55 g) v TF (150 ml) bola miešaná v autokláve pri 150 °C 16 hodín pod tlakom CO plynu (30 bar; 1 bar = 105 Pa) a NH3 plynu (10 atm; 1 atm=9,8.104 Pa). Zmes bola ochladená, filtrovaná a filtrát bol odparený. Táto frakcia bola purifikovaná cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bol získaný 1,1-dimetyletyl 2,3-bis(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro-[llH-imidazo[2,l-bj[3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-l '-karboxylát (zlúč. 49).
Príklad B9
Dibenzoylperoxid (0,5 g) bol pridaný do miešanej zmesi zlúčeniny (7) (0,039 mol) v CH2C12 (210 ml). 1-Chlór-2,5-pyrolidíndión (0,078 mol) v malom množstve CH2C12 bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná H2O a zmes bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100 : 0,99 : 1,98 : 2,96 : 4 a 94 : 6). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Niečo z východiskového materiálu (7,5 g; 0,02 mol) bolo rekuperované. Reakcia bola opäť uskutočnená. Dibenzoylperoxid (0,5 g) bol pridaný do miešanej zmesi zlúčeniny (7) (0,02 mol) v CH2C12 (210 ml). l-Chlór-2,5-pyTolidíndion (0,078 mol) v malom množstve CH2C12 bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná H2O a zmes bola extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100 : 0,99 : 1, a 98,5 : 1,5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol spojený so zvyškom získaným z prvej reakcie, bolo získaných 14 g 1,1-dimetyletyl 3-chlór-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (93 %) (zlúč. 19).
Príklad B10
a) CH2C12 (87 ml) bol pridaný do g 1,1-dimetyletyl 5,6-dihydrospiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylátu (zlúč. 7) v metanole (0,0582 mol). Bola pridaná voda (58 ml). Voda (578 ml) a Na2CO3 (0,0582 mol) boli pridané do oddelenej organickej vrstvy a zmes bola ochladená na 0 - 5 °C (roztok 1). Br, (0,0565 mol) bol pridaný do roztoku tetrabutylamóniumbromidu (0,0565 mol) a
CH2C12 (29 ml). Táto zmes bola miešaná 25 minút pri 15 - 25 °C a pridaná do roztoku 1 počas 1 hodiny. Po miešaní 1 hodinu pri 20 °C bola pridaná voda (58 ml). Oddelená organická vrstva bola odparená. 3-Metyl-2-butanón (87 ml) a voda (29 ml) boli pridané do olejového zvyšku a táto zmes bola zahriata na 80 °C. Oddelená organická vrstva bola premytá vodou (29 ml) pri 80 °C. Organická vrstva bola azeotropicky delená do 116 °C. 3-Metyl-2-butanón (40,7 ml) bol oddestilovaný a produkt kryštalizoval počas 2 hodín pri 50 °C. Kryštalický produkt bol odfiltrovaný, premytý 3-metyl-2-butanónom a sušený (vákuum, 50 °C). Výťažok: 13,03 g 1,1-dimetyletyl 3-bróm-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidínj-1 ’-karboxylátu (51,8 %) (zlúč. 60).
b) Zmes zlúčeniny (60) (0,257 mol), DMF (515 ml), H2O (26 ml) a CuCN (1,287 mol) bola zahrievaná do 132 °C, miešaná počas 17 hodín a potom ochladená na teplotu miestnosti. Zmes bola naliata do 2056 ml H2O a miešaná 2 hodiny. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dvakrát vodou (149 ml) a sušená (vákuum, 100 °C). Výsledná zrazenina bola refluxovaná v 3-metyl-2-butanóne (772 ml) 30 minút, nasledovalo chladenie reakčnej zmesi na 50 °C a filtrovanie. NH4OH (129 ml) bol pridaný do filtrátu pri 50 °C a miešaný počas 30 minút. Vrstva 3-metyl-2-butanónu bola oddelená a premytá NH4OH (129 ml), ako bolo opísané. Tento postup bol opakovaný ešte 5-krát. 3-Metyl-2-butanónová vrstva bola opäť oddelená, azeotropicky destilovaná počas 30 minút a čiastočne odparená. Výsledná zmes kryštalizovala a zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 3-metyl-2-butanónom (7,7 ml) a sušená (vákuum, 50 °C). Výťažok: 52,4 g 1,1-dimetyletyl 3-(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l l,4'-piperidin]-l '-karboxylátu (53 %) (zlúč. 16).
Príklad Bil
a) Zmes medziproduktu (18) (0,152 mol) v trifluórmetán-sulfónovej kyseline (500 ml) bola miešaná pri 158 °C 90 hodín. Zmes bola ochladená, naliata na ľad a K2CO3 (800 g) a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené na 100 ml, zatiaľ čo teplota bola udržovaná pod 40 °C. Koncentrát bol purifikovaný okamžite chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3)95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 18,1 g l-metyl-spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-6(5H)-onu (42 %) (zlúč. 22). Časť tejto frakcie (1,5 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (2 : 3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,92 g soli l-metylspiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepm-ll,4'-piperidín]-6(5H)-on (E)-2-buténdiovej kyseliny (2 : 3) (zlúč. 22a).
b) Zmes medziproduktu (24) (0,041 mol) v HBr 48 % roztoku (350 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 4 hodín. Zmes bola naliata na ľad a K2CO3 a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, za získania 10,4 g spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 l,4'-piperidín]-6(5H)-onu (95 %) (zlúč. 23). Časť tejto frakcie (0,9 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (2 : 3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 0,78 g soli spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-6(5H)-on (E)-2-buténdiovej kyseliny (2 : : 3) (zlúč. 23a).
c) Zmes zlúčeniny (23) (0,01 mol) v metanole (300 ml) bola miešaná v ľadovom kúpeli. NaBH4 (0,02 mol) bol pridaný po častiach počas 15 minút. Zmes bola miešaná na ľadovom kúpeli počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené pri teplote pod 40 °C. Zvyšok bol odobratý v H2O a zmes bola extrahovaná CH2C12/CH3OH 90 : 10. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2 g 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-6-olu (75 %) (zlúč. 26).
d) Zmes zlúčeniny (26) (0,0075 mol) v metánsulfónovej kyseline (50 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti počas 40 minút. Zmes bola naliata na ľad, alkalizovaná NaOH 50 % roztokom a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2 g spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidínu] (100 %) (zlúč. 27). Časť tejto frakcie (0,3 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na (E)-2-buténdiovú soľ (1 : 1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 0,26 g soli spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín] (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1) (zlúč. 27a).
Príklad B12
Zmes zlúčeniny (24) (0,0128 mol) v H2SO4 (5 ml) a metanolu (100 ml) bola miešaná a refluxovaná cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do H2O. Zmes bola alkalizovaná roztokom NaOH a extrahovaná CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,4 g 5,6-dihydro-2,3-bis(metoxymetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidínu] (100%) (zlúč. 31).
Príklad B13
a) Zmes 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l l-[llH],4'-piperidín]-ľ-acetonitrilu (zlúč. 76) (0,055 mol) v NH3/CH3OH (500 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (2 g) ako katalyzátorom pri teplote miestnosti. Po vývine H2 (2 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Bolo získaných 20,9 g 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1-[1 lH],4'-piperidín]-ľ-etánamín-2-propanolátu (2 : 1), trihydrochlorid, seskvihydrátu; 1.1. 245,9 °C (zlúč. 77).
b) Zmes 2-chlórpyrimidinu (0,012 mol), 5,6-dihydrospiro-[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]-l 'etánamínu (0,01 mol) a Na2CO3 (0,02 mol) v 4-metyl-2-pentanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 48 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanole a konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : 3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,94 g 5,6-dihydro-N-2-pyrimidinyl-spiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]-l '-etánamínu trihydrochlorid, monohydrát, 2-propanolátu (1 : 1) (16,7 %) (zlúč. 78).
c) 3-Chlór-6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)pyridazin (0,01 mol) a 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11-[1 lH],4'-piperidín]-l '-etánamínu (0,01 mol) boli miešané pri 140 °C 2 hodiny. Zmes bola ochladená a purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3)95 : 5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1 : : 4) v 2-propanole a sušený. Bolo získaných 2,22 g 2-[[2-(5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1-[llH],4'-piperidín]-ľ-yl)etyl]amino]-4(lH)-pyrimidinónu trihydrochlorid, 2-propanolát (1 : 1), seskvihydrátu (36,6 %) (zlúč. 68).
Nasledujúce tabuľky uvádzajú zoznam zlúčenín vzorca (I), pripravených podľa jedného z uvedených príkladov (pr. č.)
Tabuľka 2
| Zl. č. | Pr. č. | R1 | R2 | L | Soľ teplota topenia |
| 1 | B3 | H | H | ch3 | (1); 1.1. 182,8 °C |
| 3 | B4a | H | H | ch2ch2ch2ch3 | 1.1. 268,5°C |
| 4 | B2a | H | H | C(=O)OCH2CH3 | |
| 5 | B2b | CH,OH | H | C(=O)OCH2CH3 | |
| 6 | BI | H | H | H | |
| 6a | BI | H | H | H | (2); 1.1. 278,5 °C |
| 7 | B5 | H | H | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 9 | B2b | ch2oh | H | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 10 | B2b | CH,OH | CH2OH | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 12 | B7a | C(=O)H | H | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 13 | B7b | C(=O)OCH3 | H | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 14 | B7c | C(=O)0H | H | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 15 | B7e | C(=O)OCH3 | H | H | |
| 15a | B7e | C(=O)OCH3 | H | H | (3);- |
| 18 | B2c/B7e | ch2oh | H | H | |
| 18a | B2c | ch2oh | H | H | (4);- |
| 19 | B9 | C1 | H | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 20 | B7e | C1 | H | H | (3);- |
| 24 | B7e | ch2oh | CH2OH | H | |
| 31 | B12 | ch2och3 | ch2och3 | H | |
| 35 | BI | CH2NHC(=O)CH3 | H | H | |
| 39 | BI | CH2NHC(=O)NH2 | H | H |
| Zl. č. | Pr. č. | R' | R2 | L | Soľ teplota topenia |
| 43 | BI | CH2NHSO2CH3 | H | H | - |
| 48 | B8a | Br | Br | C(=O)OC(CH3)3 | - |
| 49 | B8b | C(=O)NH2 | C(=O)NH2 | C(=O)OC(CH3)3 | - |
| 51 | B7e | ch2och3 | ch2oh | H | - |
| 52 | B7e | ch2oh | ch2och3 | H | - |
| 53 | B7e | C(=O)NH2 | C(=O)NH2 | H | (2);- |
(1) cyklohexylsulfamát (1 : 2); (2) kyselina chlorovodíková (1 : 2); (3) (E)-2-buténdioát (1 : 1); (4) (E)-2-buténdioát (2 : 1)
Tabuľka 3
| Zl. č. | Pr. č. | R1 | -A-B- | Soľ teplota topenia |
| 8 | BI | H | -CH=CF-CH=CH- | (5);- |
| 11 | BI | H | -CH=CH-CH=CCH3- | |
| 21 | BI | H | -CH=C(OH)-CH=CH- | |
| 29 | BI | H | -C(OH)=CH-CH=CH- | |
| 30 | BI | H | -CH=CH-C(OH>CH- | |
| 32 | BI | H | -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | |
| 32a | BI | H | -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | (6);- |
| 34 | BI | H | -CH=C(OH)-C(OH)=CH- | |
| 46 | B7e | CH2OH | -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | |
| 50 | B7e | C1 | -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | |
| 54 | B2c | H | -CH=CH-S- | |
| 55 | BI | H | -CH=CH-N(CH3)- | |
| 57 | B2c | H | -S-CH=CH- | |
| 58 | B12 | -CH2-O-CH3 | -CH=CH-CH=CH- |
(3) (E)-2-buténdioát (1 : 1); (5) kyselina chlorovodíková (1 : 1); (6) (E)-2-buténdioát (2 : 3).
Tabuľka 4
| Zl. č. | Pr. č. | n | z | R1 | L | Soľ teplota topenia |
| 2 | BI | 2 | -(CH2)2- | H | H | (5); 238,6 °C |
| 22 | Bila | 1 | -C(=O)CH2- | H | ch3 | - |
| 22a | Bila | 1 | -C(=O)CH2- | H | ch3 | (0;- |
| 23 | Bllb | 1 | C(=O)CH2- | H | H | - |
| 23a | Bllb | 1 | -C(=O)CH2- | H | H | (6);- |
| 25 | BI | 1 | -CH2- | H | H | - |
| 25a | BI | 1 | -ch2- | H | H | (3);- |
| 26 | Bllc | 1 | -choh-ch2- | H | H | - |
| Zl. č. | Pr. č. | n | z | R1 | L | Soľ teplota topenia |
| 27 | Blld | 1 | -CH=CH- | H | H | - |
| 27a | Blld | 1 | -CH=CH- | H | II | (3),- |
| 28 | BI | 1 | -(CH2)3- | H | H | - |
| 33 | BI | 1 | -o-ch2- | H | H | - |
| 33a | BI | 1 | -o-ch2- | H | H | (3);- |
| 36 | B5 | 1 | -(CH2)3- | H | C(=O)OC(CH3)3 | - |
| 37 | B2b | 1 | -(CH2)3- | CH2OH | C(=O)OC(CH3)3 | - |
| 38 | B7e | 1 | -(CH2)3- | CH2OH | H | - |
| 42 | BI | 1 | -(CH2)4- | H | H | - |
| 59 | B3 | 2 | -(CH2)2- | H | CH3 | 119,2 °C |
| 60 | BlOa | 1 | -<CH2)2- | Br | -C(=O)OC(CH3)3 | - |
(3) (E)-2-buténdioát (1 : 1); (5) kyselina chlorovodíková (1 : 1); (6) (E)-2-buténdioát (2 : 3)
Tabuľka 5
| Zl. | Pr. | L | Soľ/teplota topenia |
| 61 | B7f | -(CH2)2-C(=O)OCH3 | (7) |
| 62 | B7g | -(CH2)2-OH | - |
| 63 | B7h | -CHz-C(=O)OCH3 | |
| 64 | B7i | (5) | |
| u | |||
| 65 | B7j | OT H | (7) |
| 66 | B7k | -(CH2)2-NH-C(=O)OC(CH3)3 | - |
| 67 | B71 | -(CH2)2-NH2 | (8) |
| 16 | B7d/B10b | -C(=O)OC(CH3)3 | - |
| 17 | B7e | H | (2)44. 275.6°C |
| 41 | BI | H | - |
| 79 | B7m | -C(=O)OCH3 | - |
| 80 | B7n | -ch3 | (7); - |
(2) kyselina chlorovodíková (1 : 2); (S) chlorovodíková kyselina (1 : 1); (7) monohydrát; (8) kyselina chlorovodíková (1 : 3) monohydrát
Tabuľka 6
| Zl. č. | Pr. v c. | L | Soľ/teplota topenia |
| 69 | B4d | cŕr | (9); i.i. 260.4°C: |
| 0 | |||
| B4d | |||
| 70 | í.-b. 189.0°C | ||
| 71 | B4b | F-^ y-O-tCHaV- | (l);£.é 180°C; |
| 72 | B6a | ČT | (10); U. 120.2°C; |
| 73 | Bôb | (11); ^.211.1°C | |
| 74 | B4c | (12)* é.é, 255.4°C | |
| 75 | B4d | T | (2); U. 230°C |
| 76 | B4e | 0 -ch2-cn | i.t 152.6°C |
| 77 | B13a | -(CH2)2-NH2 | (13); U 245.9°C |
| H | |||
| 78 | B13b | f Y | (14);é<216.1°C |
| H H | |||
| 68 | B13c | rrN^ | (15); U. 261.3°C |
| T o |
(1) cyklohexylsulfamát (1 : 2); (2) chlorovodíková kyselina (1 : 2); (9) chlorovodíková kyselina (1:3) hydrát (2 : l)etanolát (2 : 1); (10) cyklohexylsulfamát (1 : 2) hydrát (1 : 2); (11) cyklohexylsulfamát (1 : 1); (12) kyselina j odo vodíková (1 : 1); (13) kyselina jodovodíková (1 : 3) hydrát (2 : 3) 2-propanolát (2 : 1); (14) kyseli na chlorovodíková (1 : 3) hydrát (1 : 1) 2-propanolát (1:1; (15) kyselina chlorovodíková (1 : 3) hydrát (2 : 3) 2-propanolát (1 : 1)
Tabuľka 7
| Zl. | Pr. | Z | R1 | -A-B- | L | Soľ |
| 40 | B5 | -(CH2)2- | H | -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | C(=O)OC(CH3)3 | - |
| 44 | B9 | -(CH2)2- | C1 | -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | C(=O)OC(CH3)3- | - |
| 44a | B7e | -(CH2)2- | C1 | CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | C(=O)OC(CH3)3 | (3);- |
| 45 | B2b | -(CH2)2 | CH2OH | CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | C(=O)OC(CH3)3 | |
| 47 | BI | -ch2- | H | CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | H | - |
| 47a | BI | -ch2- | H | -CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH- | H | (3);- |
| 56 | B2c | -CH=CH- | H | CH=CH-S- | H | - |
| 56a | B2c | -CH=CH- | H | -CH=CH-S- | H | (3) |
(3) (E)-2-buténdioát (1 : 1)
C. Farmakologické príklady
Hodnoty ED50 (mg/kg) testu „Ochrana potkanov pred úmrtnosťou indukovanou zlúčeninou 48/80“ pre zlúčeniny vzorca (I) sú uvedené v tabuľke.
| Zlúčenina č. | EDjo (mg/kg) | Zlúčenina č. | EDjo (mg/kg) |
| 1 | 2,5 | 56a | 2,5 |
| 3 | 2,5 | 58 | 2,5 |
| 17 | 0,04 | 62 | 0,63 |
| 18a | 0,08 | 64 | 0,31 |
| 20 | 0,31 | 79 | 0,04 |
| 53 | 0,31 | 80 | 0,6 |
D. Príklady zloženia prostriedkov
Nasledujúce formulácie príkladne dokladajú farmaceutické prostriedky vhodné na systémové alebo topické podávanie teplokrvným živočíchom v súlade s predloženým vynálezom.
„Účinná zložka“ (Al), ako sa používa v týchto príkladoch, sa týka zlúčeniny vzorca (I), proliečivá, adičnej soli, N-oxidu, kvartémeho amínu alebo ich stereochemicky izomémej formy.
Príklad Dl: Orálne kvapky
500 g A.I. je rozpustených v 0,5 litra 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 litra polyetylénglykolu pri 60 - 80 °C. Po ochladení na 31 - 40 °C bolo pridaných 35 litrov polyetylénglykolu a zmes bola dobre premiešaná. Potom bol pridaný roztok 1750 g sacharínu sodného v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania bolo pridaných 2,5 litra kakaovej príchuti a polytylénglykolu q.s. do objemu 50 litrov, za poskytnutia roztoku orálnych kvapiek obsahujúceho 10 mg/ml AI. Získaný roztok je plnený do vhodných zásobníkov.
Príklad D2: Orálny roztok g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu je rozpustených v 4 litroch vriacej puiifikovanej vody. V 3 litroch tohto roztoku je rozpustených prvých 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g A.I. Tento roztok je spojený sa zostávajúcou časťou predchádzajúceho roztoku a je pridaných 12 litrov 1,2,3-propántriolu a 3 litre 70 % roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného je rozpustených v 0,5 litra vody a sú pridané 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento druhý roztok je spojený s predchádzajúcim, je pridaná voda q.s. do objemu 20 litrov za získania orálneho roztoku obsahujúceho 5 mg A.I. na obsah čajovej lyžičky (5 ml). Výsledný roztok je plnený do vhodných zásobníkov.
Príklad D3: Kapsuly g A.L, 6 g laurylsufátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého je dohromady intenzívne miešané. Získaná zmes je postupne plnená do 1000 vhodných tvrdých želatínových kapsúl, každá obsahuje 20 mg A.I.
Príklad D4: Filmom poťahovane tablety
Príprava jadra tablety
Zmes 100 g A.L, 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobre premiešaná a potom zvlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon-K 90®) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes je presiata, sušená a opäť presiata. Potom sa pridá 100 g mokrokryštalickej celulózy (Avicel®) a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja (Sterox®). To všetko je dobre premiešané a zlisované do tabliet, za získania 10 000 tabliet, kde každá z nich obsahuje 10 mg účinnej zložky (A.I.).
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy (Metocel 60 HG®) v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Etocel 22 cps ® ) v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztopí a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá do roztoku predchádzajúceho a potom sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie (Opaspray K-l-2109®) a to všetko sa homogenizuje. Jadrá tabliet sú potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie tabliet.
Claims (22)
1. Spirozlúčenina vzorca (I) (I) jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde
R1 je vodík, C^alkyl, halogén, formyl, karboxyl, Ci^alkyloxykarbonyl, Ci^alkylkarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo Ci_6alkyloxykarbonylskupinou, alebo C^alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|_6alkyloxyskupinou, C].6alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R3R4)C(=O)-, C1.6alkylC(=O)N(R5)-, C,.6alkylS(=O)2N(R5)- alebo N(R3R4)C(=O)N(R5)-;
kde každé RJ a každé R4 nezávisle sú vodík alebo C].4alkyl;
R5 je vodík alebo hydroxy;
R2 je vodík, C).6alkyl, hydroxyC|.6alkyl, C^alkyloxyC^alkyl, skupina N(R3R4)C(=O)-, aryl alebo halogén; n je 1 alebo 2;
-A-B- predstavuje dvoj väzbový radikál vzorca
-Y-CH = CH- (a-1);
-CH = CH-Y- (a-2) alebo
-CH = CH-CH = CH- (a-3);
pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R6, pričom R6 je vybraný z Ci^alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, C|.6alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo Ci.6alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyCi.6alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylC|.6alkylu;
každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR7-;
pričom R7 je vodík, C|.6alkyl alebo C].6alkylkarbonyl; Zje dvojväzbový radikál vzorca
-(CH2)P-CH = CH-CH2CHOH(b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) alebo (b-6), (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde
-CH2-O-CH2-C(=O)-CH2-C(=NOH)s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH2-časť; kde p je 1, 2, 3 alebo 4;
L je vodík; C^alkyl; C2.6alkenyl; C^alkylkarbonyl; C|.6alkyloxykarbonyl; C].6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, C^alkyloxyskupiny, C|.6alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny R8HN-, kde R8 je vodík, C1.6alkyl, C|.5alkyloxykarbonyl. C].6alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca -Alk-Y-Het1 -Alk-NH-CO-Het2 -Alk-Het3
Alk označuje CMalkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;
Het1, Het2 a Het3 každý označuje íuranyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma Q^alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyC|.4alkylom, hydroxykarbonylom, C].4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma C|_4alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci_4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný C|.4alkylom, C!.4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het3 môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný C|.4alkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca kde
A-Z označuje S-CH = CH, S-CH2-CH2, S-CII2-CH2-CH2, CH = CH-CH = CH alebo CH2-CH2-CH2-CH2; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, Ci.4alkylskupiny, polyhalogénC1.4alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, C|.4alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-Ci.4alkyloxyskupiny;
s tou podmienkou, že keď
L je vodík alebo benzyl,
Zje dvojväzbový radikál vzorca (b-1), kde p je 1 alebo 2, alebo (b-2),
R1 je vodík, C|.6alkyl, halogén, formyl, karboxyl, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C|_salkyloxykarbonylskupinou, alebo C|.„alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo C1.6alkyloxykarbonylskupinou,
R2 je vodík, C|.6alkyl, hydroxvC|.„alkyl, aryl alebo halogén; a
R6 je Cj^alkyl, halogén, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C|.(,alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyC|.6alkyl, formyl, karboxyl alebo hydroxykarbonylC(.6alkyl;
potom n znamená 2.
2. Spirozlúčenina podľa nároku 1, kde L je vodík, C|.6alkyl, C|.„alkylkarbonyl, Ci.6alkyoxykarbonyl alebo C! „alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.6alkyloxyskupinou alebo C|.6alkyloxykarbonylskupinou.
3. Spirozlúčenina podľa nároku 1, kde L je C|.6alkyl substituovaný arylskupinou alebo C^alkyloxykarbonyl.
4. Spirozlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde -A-B-je dvojväzbový radikál vzorca -CH=CH-CH=CH- (a-3) alebo -CH=CH-Y- (a-2).
5. Spirozlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Zje -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2), alebo -CH2-O-(b-4).
6. Spirozlúčenina podľa nárokov 1, 2, 4 alebo 5, kde L je vodík, C|.6alkyl, hydroxyC!.6alkyl, karboxyC|.salkyl, Ci_6alkyloxykarbonyl alebo C|.6alkyloxykarbonylC, „alkyl.
7. Spirozlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 je hydroxyC].6alkyl, formyl, Cl.6alkyloxykarbonyl, Cb6alkyloxy-Ci.6alkyl, N(R3R4)C(=O), halogén alebo vodík.
8. Spirozlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-píperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid;
1 '-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-11 - [ 11H], 4 ’-piperidín];
6.11- dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4’-piperidín] cyklohexylsulfamát (1 : 2);
6.11- dihydrospiro[5-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4-piperidín]-3-metanoľ| (E)-2-buténdioát (2 : 1); 3-chlór-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll,4-piperidín] (E)-2-buténdioát (1 : 1);
6,1 l-dihydro-3-(metoxymetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4-piperidm] (E)-2-buténdioát (1 : : 1);
6.11- dihydro-l '-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l l,4'-piperidín]-3-karboxamid;
6,11-dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2, l-b][3]benzazepín-l 1,4 ’-piperidín]-3-karboxamid monohydrát; etyl 3-(aminokarbonyl)-6,l l-dihydro-alfa-fenylspiro-[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-l -propanoát monohydrochlorid;
3-(aminokarbonyl)-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-ll,4'-piperidín]-ľ-karboxylát; spiro[ 10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-d]azepín-10,4 '-piperidín];
6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-2,3-dikarboxamid dihydrochlorid monohydrát;
ich N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izomérna forma.
9. Spirozlúčenina vzorca (I) (1), jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amin alebo stereochemicky izomérna forma, kde
R1 je vodík, Ci_6alkyl, halogén, formyl, karboxyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, etenyl substituovaný karboxyskupinou alebo C^alkyloxykarbonylskupinou, alebo C!.6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C|.6alkyloxyskupinou, C|.6alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R3R4)C(=O)-, Ci_6alkylC(=O)N(R3)-, C1.6alkylS(=O)2N(R5)- alebo N(R3R4)C(=O)N(R5)-;
kde každé R3 a každé R4 nezávisle sú vodík alebo Ci.4alkyl;
R5 je vodík alebo hydroxy;
R2 je vodík, Cj^alkyl, hydroxyC1.6alkyl, C].6alkyloxyC1.6alkyl, skupina N(R3R4)C(=O)-, aryl alebo halogén; n je 1 alebo 2;
-A-B- predstavuje dvojväzbový radikál vzorca
-Y-CH = CH- (a-1);
-CH=CH-Y- (a-2) alebo
-CH = CH-CH=CH- (a-3);
pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R6, pričom R6 je vybraný z Ci.6alkylskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, Ci_6alkyloxyskupiny, etenylskupiny substituované karboxyskupinou alebo C|.6alkyloxykarbonylskupinou, hydroxyCi_6alkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylC^alkvIu;
každé Y nezávisle je dvojväzbový radikál vzorca -O-, -S- alebo -NR7-;
pričom R7 je vodík, C[.6alkyl alebo C|.ňalkylkarbonyl; Zje dvojväzbový radikál vzorca
s tou podmienkou, že dvojväzbové radikály (b-3), (b-4), (b-5) a (b-6) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH2-časť;
kde p je 1, 2, 3 alebo 4;
L je vodík; Ci_6alkyl; C2.6alkenyl; Ci_6alkylkarbonyl; Ci_6alkyloxykarbonyl; Ci.6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z hydroxyskupiny, karboxylskupiny, C|. _6alkyloxyskupiny, C1.6alkyloxykarbonylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo skupiny
R8HN- , kde R8 je vodík, Ci.6alkyl, C1.6alkyloxykarbonyl, Ci_6alkylkarbonyl; alebo L predstavuje radikál vzorca
-Alk-Y-Heť -Alk-NH-CO-Het2
-Alk-Heť (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde
Alk označuje C1.4alkándiyl; Y označuje O, S alebo NH;
Het1, Het2 a Het3 každý označuje íuranyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl alebo imidazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C|_4alkylovými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyC].4alkylom, hydroxykarbonylom, C|.4alkyloxykarbonylom alebo jedným, alebo dvoma C].4alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo C].4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný C|.4alkylom, C|.4alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a Het3 môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný CMalkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl alebo radikál vzorca kde
A-Z označuje S-CH = CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH = CH-CH = CH alebo CH2-CH2-CH2-CH2; aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný z halogénu, hydroxyskupiny, C|.4alkylskupiny, polyhalogénC|_4alkylskupiny, kyanoskupiny, aminokarbonylskupiny, Ci^alkyloxyskupiny alebo polyhalogén-C|.4alkyloxyskupiny;
na použitie ako liečiva.
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo spirozlúčeniny, opísanej v niektorom z nárokov 1 až 9.
11. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič sa dokonale premieša s terapeuticky účinným množstvom spirozlúčeniny opísanej v niektorom z nárokov 1 až 9.
12. Spirozlúčenina vzorca (Il-a) jej N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín alebo stereochemicky izoméma forma, kde P je chrániaca skupina, a n, -A-B-, Z, R1 a R2 sú definované ako v nároku 1 okrem 6,ll-dihydro-l-(fenyl-metyl)-5H-spiro[imidazo[l,2-b][3]benzazcpín-l l,4'-piperidínu] a jeho farmaceutický vhodných solí.
13. Spirozlúčenina podľa nároku 12, kde P je benzyl.
14. Spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa
a) z medziproduktu vzorca (II) odstráni chrániaca skupina a potom sa prípadne derivatizuje buď piperidínová časť, alebo imidazolová časť, alebo ak piperidínová tak imidazolová časť kde -A-B-, Z, L, R1 a R2 a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;
b) derivatizuje sa medziprodukt vzorca (II) v imidazolovej časti, čím sa vytvorí medziprodukt vzorca (Il-a), a potom sa kde -A-B-, Z, L, R1 a R2 a n sú definované ako v nároku 1 a P je chrániaca skupina;
c) cyklizuje sa medziprodukt vzorca (III) v prítomnosti vhodnej kyseliny, čím sa získa zlúčenina vzorca (I-a) kde -A-B-, L, R1 a R2 a n sú definované ako v nároku 1;
a, pokiaľ je to potrebné, konvertujú sa zlúčeniny vzorca (I) a (I-a) navzájom známymi postupmi transformácie, a ďalej, pokiaľ je to potrebné, konvertuje sa zlúčenina vzorca (I) na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou spracovaním s bázou, alebo sa naopak konvertuje forma adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou, alebo forma adičnej soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a, pokiaľ je to potrebné, pripravia sa ich stereochemicky izoméme formy alebo N-oxidové formy.
15. Spôsob prípravy spirozlúčeniny podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa
a) cyklizuje zlúčenina vzorca (XI) vhodnou kyselinou, čím sa získa zlúčenina vzorca (ΙΙ-k) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-1) kde -A-B-, R1, R2, n a P sú definované ako v nároku 13, a Zj je dvojväzbový radikál vzorca -(CH2)P-, kde p je 1, 2, 3 alebo 4,
b) tricyklická časť vzorca (XIV) sa nechá reagovať s reakčným činidlom vzorca (XV) pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (II-1) a potom sa prípadne derivatizuje imidazolová časť za vzniku zlúčeniny vzorca (II-a-2) kde -A-B-, R1, R2, n a P sú definované v nároku 13, W5 je vhodná odstupujúca skupina, ako halogén, a Z2 je dvojväzbový radikál vzorca -(CH2)P- alebo -CH2-O-, pričom p je 1, 2, 3 alebo 4.
16. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde
R1 je hydroxymetyl, R2 je vodík a L je vodík;
R1 je hydroxymetyl, R2 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (2 : 1);
R1 je chlór, R2 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1:1) alebo
R1 je hydroxymetyl, R2 je hydroxymetyl a L je vodík.
17. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde
R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CF-CH = CH- vo forme hydrochloridu (1 : 1);
R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH = CCH3-;
R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-S- alebo
R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -S-CH = CH-.
18. Spirozlúčenina všeobecného vzorca 'SíÄ-R' kde n je 1, Zje skupina vzorca -CH2-, R1 je vodík a L je vodík;
n je 1, Zje skupina vzorca-CH2-, R1 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1);
n je 1, Z je skupina vzorca -CH = CH-, R1 je vodík a L je vodík alebo n je 1, Z je skupina vzorca -CH = CH-, R1 je vodík a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).
19. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde
Zje skupina vzorca -CH = CH-, R1 je vodík, -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-S- a L je vodík alebo
Z je skupina vzorca -CH = CH-, R1 je vodík, -A-B- je skupina vzorca -CH = CH-S- a L je vodík vo forme (E)-2-buténdioátu (1 : 1).
20. Spirozlúčenina všeobecného vzorca kde n je 1, Z je skupina vzorca -CH2-, R1 je vodík a -A-B- je skupina vzorca -CH=CH-CH = CH-;
n je 1, Z je skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH = CH-;
n je 1, Z je skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CF-CH = CH-;
n je 1, Zje skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je vodík a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH = CCH3- alebo n je 1, Z je skupina vzorca -(CH2)2-, R1 je hydroxymetyl a -A-B-je skupina vzorca -CH = CH-CH=CH-.
21. Použitie spirozlúčeniny podľa nároku 9 na výrobu liečiva na liečenie teplokrvných živočíchov postihnutých alergickými chorobami.
22. Spirozlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204347 | 1998-12-19 | ||
| PCT/EP1999/010176 WO2000037470A1 (en) | 1998-12-19 | 1999-12-15 | Antihistaminic spiro compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8142001A3 SK8142001A3 (en) | 2002-04-04 |
| SK286158B6 true SK286158B6 (sk) | 2008-04-07 |
Family
ID=8234498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK814-2001A SK286158B6 (sk) | 1998-12-19 | 1999-12-15 | Spirozlúčenina, spôsob a medziprodukt na jej prípravu, jej použitie, farmaceutická kompozícia s jejobsahom a spôsob jej prípravy |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7148214B1 (sk) |
| EP (1) | EP1144411B1 (sk) |
| JP (1) | JP4601175B2 (sk) |
| KR (1) | KR100598725B1 (sk) |
| CN (1) | CN1258533C (sk) |
| AR (1) | AR021888A1 (sk) |
| AT (1) | ATE294178T1 (sk) |
| AU (1) | AU764820C (sk) |
| BG (1) | BG65133B1 (sk) |
| BR (1) | BR9916371A (sk) |
| CA (1) | CA2355939C (sk) |
| CO (1) | CO5140116A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301953B6 (sk) |
| DE (1) | DE69925036T2 (sk) |
| DK (1) | DK1144411T3 (sk) |
| EA (1) | EA004500B1 (sk) |
| EE (1) | EE04917B1 (sk) |
| EG (1) | EG24605A (sk) |
| ES (1) | ES2242443T3 (sk) |
| HK (1) | HK1043128B (sk) |
| HR (1) | HRP20010453B1 (sk) |
| HU (1) | HU229406B1 (sk) |
| ID (1) | ID29268A (sk) |
| IL (1) | IL143767A0 (sk) |
| MY (1) | MY129663A (sk) |
| NO (1) | NO318891B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ512870A (sk) |
| PL (1) | PL196262B1 (sk) |
| PT (1) | PT1144411E (sk) |
| SA (1) | SA00210113B1 (sk) |
| SI (1) | SI1144411T1 (sk) |
| SK (1) | SK286158B6 (sk) |
| TR (1) | TR200101711T2 (sk) |
| TW (1) | TWI250981B (sk) |
| UA (1) | UA74537C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000037470A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200104977B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE347549T1 (de) * | 2001-10-15 | 2006-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Neue substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazo-2-yl)- piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten |
| NZ531733A (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 4-phenyl-4-[1H-imidazol-2-YL]- piperidine derivatives for reducing ischaemic damage |
| US7412768B2 (en) * | 2004-05-11 | 2008-08-19 | Alliss George E | Invertible trimmer line spool for a vegetation trimmer apparatus |
| EP1795527B1 (en) * | 2004-09-07 | 2009-04-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamoyl-substituted spiro derivative |
| MY152021A (en) | 2008-04-29 | 2014-08-15 | Novartis Ag | Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EA201690713A1 (ru) | 2013-10-04 | 2016-08-31 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| SG11201607705XA (en) | 2014-03-19 | 2016-10-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
| DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| CN114230571B (zh) | 2015-09-14 | 2025-07-08 | 无限药品股份有限公司 | 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
| WO2017088080A1 (es) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Natural Response S.A. | Método para la obtención de saponinas a partir de plantas |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| KR102806793B1 (ko) | 2022-10-14 | 2025-05-12 | 지이 일렉트리컬 엔지니어링 컴퍼니., 리미티드. | 여과 장치 |
| KR102806794B1 (ko) | 2022-10-14 | 2025-05-12 | 지이 일렉트리컬 엔지니어링 컴퍼니., 리미티드. | 여과 장치용 커버 |
| CN117624052B (zh) * | 2024-01-26 | 2024-04-12 | 四川益能康生环保科技有限公司 | 一种用于捕集二氧化碳的离子液体及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464380A (en) | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
| US5393753A (en) * | 1990-10-10 | 1995-02-28 | Schering Corporation | Substituted imidazobenzazepines |
| IL101851A (en) * | 1991-06-13 | 1996-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | 10-(4-piperidinyl- and piperidinylidene)-imidazo [1,2-a] (pyrrolo thieno or furano) [2,3] azepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| IL101850A (en) * | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 11-(4-Piperidinyl)-imidazo (2,1-b) (3) benzazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5106844A (en) * | 1991-09-10 | 1992-04-21 | Sterling Drug Inc. | Imidazo[2,2-b][3]benzazepine and pyrimido[2,1-b][3]benzazepine antiarrhythmic agents |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
-
1999
- 1999-12-15 BR BR9916371-3A patent/BR9916371A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 EA EA200100681A patent/EA004500B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 HR HR20010453A patent/HRP20010453B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 CN CNB998147052A patent/CN1258533C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 TR TR2001/01711T patent/TR200101711T2/xx unknown
- 1999-12-15 NZ NZ512870A patent/NZ512870A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 DK DK99964625T patent/DK1144411T3/da active
- 1999-12-15 IL IL14376799A patent/IL143767A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 CA CA2355939A patent/CA2355939C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 CZ CZ20012069A patent/CZ301953B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 WO PCT/EP1999/010176 patent/WO2000037470A1/en not_active Ceased
- 1999-12-15 SK SK814-2001A patent/SK286158B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 AT AT99964625T patent/ATE294178T1/de active
- 1999-12-15 ES ES99964625T patent/ES2242443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 JP JP2000589540A patent/JP4601175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 KR KR1020017005016A patent/KR100598725B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 US US09/868,535 patent/US7148214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 ID IDW00200101298A patent/ID29268A/id unknown
- 1999-12-15 EP EP99964625A patent/EP1144411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 HU HU0104779A patent/HU229406B1/hu unknown
- 1999-12-15 EE EEP200100328A patent/EE04917B1/xx unknown
- 1999-12-15 AU AU30412/00A patent/AU764820C/en not_active Expired
- 1999-12-15 DE DE69925036T patent/DE69925036T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-15 PT PT99964625T patent/PT1144411E/pt unknown
- 1999-12-15 PL PL348295A patent/PL196262B1/pl unknown
- 1999-12-15 HK HK02104999.1A patent/HK1043128B/zh unknown
- 1999-12-15 SI SI9930798T patent/SI1144411T1/xx unknown
- 1999-12-15 UA UA2001064351A patent/UA74537C2/uk unknown
- 1999-12-17 TW TW088122194A patent/TWI250981B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 MY MYPI99005537A patent/MY129663A/en unknown
- 1999-12-17 CO CO99079021A patent/CO5140116A1/es unknown
- 1999-12-17 AR ARP990106513A patent/AR021888A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-18 EG EG162699A patent/EG24605A/xx active
-
2000
- 2000-05-21 SA SA00210113A patent/SA00210113B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-29 BG BG105546A patent/BG65133B1/bg unknown
- 2001-06-01 NO NO20012710A patent/NO318891B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 ZA ZA200104977A patent/ZA200104977B/en unknown
-
2004
- 2004-07-26 US US10/898,844 patent/US7087595B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286158B6 (sk) | Spirozlúčenina, spôsob a medziprodukt na jej prípravu, jej použitie, farmaceutická kompozícia s jejobsahom a spôsob jej prípravy | |
| AU687940B2 (en) | Novel 9-hydroxy-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one ether derivatives | |
| JP2845407B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体、組成物及び利用法 | |
| SK7032003A3 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| JP3182421B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノ又はフラノ）［３，２−ｄ］アゼピン誘導体、組成物及び利用法 | |
| EP1644343B1 (en) | 5-substituted quinazolinone derivatives | |
| JP3503064B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾ［１，２，−ａ］（ピロロ、チエノ又はフラノ）［２，３−ｄ］アゼピン誘導体 | |
| MXPA01006244A (en) | Antihistaminic spiro compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20191215 |