HU229406B1

HU229406B1 - Antihistaminic spiro compounds

Info

Publication number: HU229406B1
Application number: HU0104779A
Authority: HU
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Elisabeth Leenaerts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-12-19
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2013-12-30
Also published as: BR9916371A; CA2355939C; JP2002533344A; HK1043128A1; EG24605A; SA00210113B1; EP1144411B1; NO20012710D0; AU3041200A; US20050026901A1; HK1043128B; NZ512870A; BG105546A; AU764820B2; EP1144411A1; ATE294178T1; US7087595B2; CZ20012069A3; ZA200104977B; KR100598725B1

Description

ANTHIKSSSTAMJN HATÁSÚ smöVRGYűwnsx

A találmány tárgyát aníihisztamin hatással bíró spirovegyületek képezik. Továbbá, s találmány tá-rgyát képezi a fenti vegyületek gyógyszerként való alkalmazása, előállításuk és az ezeket tartalmazó készítmények.

A WÖ $7/24356 számon 1997. július lö-én közzétett FCT szabadalmi leírásban 4(ireidazoazepinjpiperidin spircsszámsazékaít Ismertetik, mint az l~(l,2~diszabsztituáií piperidiail>4(imídazoazepin)psperídin spiroszármazékai előállításának kőzíitermékeit. Utóbbi vegyölet iachikinin antagonista aktivitással bír.

Az. EP-A-Ö,518,434 számú szabadalmi irat smibazoli'1,2-aipirrol-, íieso— vagy furano(3,2-d)azepinszármazékokat ismertet antihisztanaa 'hatású szerekként:.

Az EP-A-Ö,393,738 .számú szabadalmi írat bl<hwÍalkilfnmíi-szárwz^^at Ismertet aníihisztamin hatású szerekként.

Nem várt módos a találmány szerinti 4-(lmídazoazepm^)ipmdin sptroszármazékok érdeklődésre számsor tartó antikisztasnín aktivitás profillal bírnak.

A találmány az (Ϊ) általános képietü vegyítetek gyógyszerként való .alkalmazására vonatkozik, az (1) általános képietü vegyületek körén belül értjük ezek prodrogioit, N-oxidjait, addíclés sóikat, kvateroer amurjaikat és sztereokémiái izomer formáikat, Az (I) általános képletben

R¹ jelentess hidrogénatom, 1 - 6 szénatom;® alkilcsoport, halogénatom, forrni!-, karboxil-, (1 - δ szénatomos alkíijoxikarbonik (1-6 szénatomos alkíilkarfeonil-csoport, N(R’R⁴)C(=O)-, 19(^^)0^-0)^(^)- általános képiéit! csoport, karboxiicsoporlíal. vagy (1 -- δ szánafömos alktl)oxíkaj'bonil-csoportt&i helyettesített etenilcsoport vagy hidroxii-, fcarboxii-, 1-6 szénatomért alkoxi-, (1-6 szénatomos aikilsoxikarbonil-, N(R7R⁴)C(~ö)-, (1—6 -szénatomos alkilXXOjNCR⁵)-, (I -6 szénatomos alkii)S(0)2N(K;> vagy Ν(Κ³Ε⁴)0(~Ο)Ν(Ε⁵)- csoporttal helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;

amely képletekben minden R’ és minden R* helyettesítő jelentése egymástól inggetlenal hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;

R* jelentése hidrogénatom vagy' feídroxiícsoport;

8/ jelentése hidrogénatom, 1 - ö szénatomos alkil-, hídroxi( 1 - ő szénatotnos alk'íl)-, (1 - δ szénatomos alkíljoxíí 1 - 6 szénatomos alkil)-, N(R^JR*)C(~C})-, antesopert vagy halogénatom;

n értéke 1 vagy 2;

-A-B- jelentése bivalens csoport, amelynek képlete

-Y-CH-CH-Cl-foCH-Y-CHXTh-CEHTH-

ahol 32: (a-1) - (a-3) csoportok minden hidrogénatomja helyén egymástól függetlenül R⁶ helyettesítő állhat, amelynek jelentése 1 - δ szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hídroxilesoport, 1 — ő szénatomos atkiloxicsoport, karboxücsoporttal vagy (1 - δ szénatomos alkoxi)karboml~esoporttai he94349- 3689 TF lyeítessíett etenilcsoport, hidroxi(l~-6 szénatomos alkil)-, foraiil-, karboxil- és/vagy hidroxíkarboníi( 1 - 6 szénatomos alkill-csoport;

másáén Y jelentése egymástól íaggetlenüi bivalenx -O-, -S- vagy -NR⁷- csoport, ahol R^f jelentése hidrogénatom, 1 —6 szénatomos alkiicsoport vagy (1 -6 szénatomos alkiljkarbonílesoport;

Z jelentése bivalens csoport, amelynek képlete

-«%}_r	(b-1),
-cii=ch-	<h~2),
-CH_rCHOH-	(h~3),
-CHj-O-	(b-4).
~cn_rero)~
-CH_rC(“N0H)-	(b-6),

(b-5) vagy azzal a megkötéssel, hogy a (b-3), (b-4), (b-5) és (b-6) képleté bivalens csoportok az imídazolgy&ü sitrogénatorajáfeoz -Cíí₂-csoportj«kon út kötődnek;

p értéke 1,2, 3 vagy 4;

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkers.il-, (1-6 szénatomos alkiljkarbönii-, 0 -6 szénatomos alkiljoxikarbonil-csoport, egy vagy több helyettesítővel helyettesített l-δ szénatomos alkiicsoport, ahol a helyettesítők Jelentése egymástól íoggetlenüi hidroxi-, karboxil-, 1 -6 .szénatomos alklloxi-, (1 - 6 szénatomos alkíDoxikarhosil-, aril-, ariioxi-, cianovagy R*HN- csoport, ahol R* jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, ?1 - 6 szénatomos alkiljoxíkarbonil-, (1-6 szénatomos alkiljkarbonil-csoport vagy L jelentése

-Alk-Y-Het^J (c-1),

-Áík-NH-CO-íier (c-2) vagy

-Alk-Het³ (c-3) általános képletü csoport; ahol

Alk jelentése 1 - 4 szénatomos alkándiiicsőport;

Y jelentése -O-, -S- vagy -NH-;

Hét) Hét² és Hét³ mindegyikének jelentése mranll-, tetrahidroíaraníl-, tíenii-, oxazoiii-, tíazolil- vagy imídazoiíicsöpört, amely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1 —4 szénatomos aikilcsoprsri helyettesítőt hordozhat; párolt!- vagy pírazoiilcsoport, amelyek adott esetben formil-, hidroxifl -4 szénatomos alkil)-, hidroxikarbonil-, (1 -4 szénatomos alkíljcxíkarbotúl-csoporttal vagy egy vagy két I -4 szénatomos alkllesoporttal helyettesítettek; tiadiazolll- vagy oxadiazoiílcsoport, amelyek adott esetben atnínocsoporttol vagy 1 - 4 szénatomos alkllesoporttal helyettesítettek; piridmik, pirímidmil-, piraz.inil- vagy pirídazlnilesoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 4 szénatomos alkil-, I - 4 szénatomos alklloxi-, amino- vagy hidroxiesoportíai vagy halogénatommal helyettesített; és

Hét' lehet még 4,5-díhídrö-5-oxo~iB-tetrazolilcsoport 1 -4 szénatomos aikílcsoporttai helyettesítve, 2<sxo-3-oxazolídíníl-, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l~ii-csoport vagy (1) általános képletű csoport, ahol

-Α-Z- jelzése -S-CHCH-, -S-CH₂-CH₂·, -S-CH₂-CH_rCH_r, -CHCHXHCH- vagy -CH-CH,CH_rCH_r;

az arilcsoport fenil- vagy 1, 2 vagy 3 helyettesítői hordozó temlcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, I -4 szénatomos alkil-, gohhaiogén(í -4 szénatomos alkill-,.'Ctano-i. amirsokarbom!-, 1 -4 szénatomos alktloxb vagy pohhalogcn<i -4 szénatomos alkíljoxi-esoport.

Az (!) képletű vegyűletekel újnak: tekintjük, amennyiben Ljelentése H vagy benz.il; Z, jelentése (b-1) képiéin kétértékű csoport, almi p jelentése l vagy 2, vagy (h~2); R^s jelentése hidrogén, Cj^alkll, halogén, formi( karboxil, etetni, amely fcarboxiOaf vagy Ci-salkíioxlkarbonllla! sztrbszíitaák, vagy Egáltól, amely htdroxil.lal, karboxiüal vagy Ci^alkíloxíkazbontlíal szohsztitnáií; R* jelentése hidrogén, C;:.,;alkil, feidroxlCi^alkri, arll vagy halogén; és R’*' jelentése C^alkil, halogén, eteníí, amely karboxillal vagy C;.f;alkíioxikarbom.llai szobszthuáh, hidroxíCw,alkil, fontol,. karboxil vagy hidrexikarbojnlC^sIkil; akkor n jelentése 2, és így a találmány vonatkozik továbbá a fentiek szerinti (1) képletö vegyületekre feltételezve, hogy amennyiben L jelentése H vagy benzik Z jelentése (b- l) képletű kétértékű csoport, ahol p jelentése 1 vagy 2, vagy tb-2); R’jelentése hidrogén, C;. «itikil, halogén, főmül, karboxil, eteníl, amely karboxillal vagy Ci^alkiloxikarboníllál szohsztitoáh, vagy Cj. «áltól, amely hidroxíllal, karboxillal vagy C^salkiloxíkarboníilai szubsztsmálf; R² jelentése hidrogén, Cs.₆alkil, hidroxiC_i.,_salkil, arll vagy halogén; és R⁴ jelentése C^alkll, halogén, etenil, amely szubsztítuálf karboxill&i vagy Cj^aikiloxíkarbonlllal, hidroxiC_s.._í;alkíl, fontol, karboxil vagy hídroxikartjonüC₅._fralkik akkor ,n.jelenlése 2,

Az 1 -4 szénatomos alkil megjelölés csoportként vagy valamely csoport részeként egyenes vagy elágazó telített széntáncű egységet jelöl, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, például metil-, etil-, propil-, Imeíileűl- és bortlesoporfot és hasonlókat; az 1 - 6 szénatomos alkil megjelölés csoportként vagy csoport részeként egyenes vagy elágazó telített szénláscú 1 - 6 szénatomot tartalmazó egységeket jelöl, mim az előzőekben rneghaiiirezölt 1 - 4 szénaíomos aikilcsoportok, továbbá permi-, hexil-, 2~®etílptopíi-, 2-metiibotll-csoportoí és hasonlókat; a 2.....6 széoatotnos alketol megjelölés csoportként vagy valamely csoport részeként egyenes vagy elágazó szénhídrogénláncot jelöl, amely egy kettős kötést tortahnaz és 2 - 6 szénatomos, példán! az etenil-, 2propsíhi-, 2-bmesü-, 2-pesíesíl-, 3-pentenil·, 3-metii~2-botemI-,_: S-hexonil-esoporí és hasonló csoportok.

A leírásban (=»O) jelöléssel alkalmazott csoport szénatomhoz kapcsolódva karbonilcsoportot, kénatomhoz mindkét kötésével kapcsolódva sztdfosílcsoportot alkot. Az í-NOl-í) csoport szénatomhoz kapcsolódva hídroxllbnin-csoportoí képez.

A halogénatom vagy haló megjelölés íinor-, klór-, bróm~ és jódaforaoí jelent. Az előzőekben és a továbbiakba» poiihalogén(l -4 szénatomos alkil) megjelölésen olyan csoportot vagy csoport egy részét értjük, ahol az 1 -4 szénatomos alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesített halogénnel, különösen metklesoport, amely egy vagy több tlnoratommal helyettesített, példán! dlfemrraetil- vagy írifluormetilcsoport. Ha az aadlesoporthöz egynél több halogénatom kapcsolódik, a polih3logén(i -4 szénatomos alkil) megjelölés azonos vagy különböző halogén helyettesítőket Is magában, foglal.

Ha valamely helyettesítő (példáéi. R², R*, stb.) egynél, többször ferdéi elő bármely összetevőben, ezek jelentése egymástól független.

~4~

Megjegyezzük, hogy ax (!) álfalásos képletü vegyületek, proárogjaik, N-ox'idjaik, addíciós sóik, kvaísmer aminjttik és síáereokémiaMag izomer formáik egy vagy több kirábs cesfnanot tartalmazhatnak és sztereokémiái izomerek formájában létezhetnek.

A sztereokémiái izomer Tóműt” megjelölés az. (1) általános képlető vegyítetek, predrogjaik, Noxidjaik, addíciós sóik, kv&temer arabjaik vagy fiziológiás iunkciouálts sz&raazékaik minden lehetséges sstereoizomer formáját felöleli, Ha más megjelölés nem szerepei, vagy nem említünk más lehetőséget, a vegyötetek kémiai megjelölése minden lehetséges sztereokémia! izomer forma elegyét jelend, az elegyek az alap molekuiaszerkezet minden diasztereomerjét és enasniomerjét felölik, valamint a '.megjelölés az (Ϊ) általános képlető vegyítetek, prodrogjatk, N-oxídjaík, addíciós sóik ás kvaterner aiarájagc minden egyedi izomer formájának lényegében tiszta formáját jefeíítik, azaz kevesebb, mist lö %, előnyöset! kevesebb, mist 5 %, kűlöttősen előnyösen kevesebb, mim 2 %, legelőnyösebben kevesebb, mint l % más izomer jelenlétet. Az (I) általános képletü vegyítetek sztereokémiái izomer formái nyilvánvalóm a találmány oltalmi körébe tartozóak.

Az (1) általános képlető vegyítetek addfeiós sói köréből terápiás célra alkalmasak azok, amelyek gyógyászat! szempontból elfogadható élteniont tartalmaznak, Á gyógyászati szempontból ttom elfogadható savakkal és bázisokkal alkotott sók azonban hasznosak tehetnek példád a gyógyászait szempontból elfogadható vegyítetek előállítása vagy tisztítása céljára,

A gyógyászati szempontból elfogadható sav- és bázísadáicsós sók, amelyeket az előzőekben említettünk, olyan terápiásait aktív, nem toxikus, sav- és bázisaddfcies sókat ölelnek fel, amelyeket az (í) általános képlett! vegyítetek képesek képezni. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddlsms sók célszerűen az (1) általános képletü vegyidet bázis formájának megfelelő savval való reagáltatásával állíthatók elő. A megfelelő savak körébe tartoznak például szervetlen savak, példán! halogénbidrogén savak, példán! hidrogén-klorid vagy hidrogén-hremid, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak; valamint szerves savak, példán! ecetsav, proplonsav, hidroxíeeeísav, íejsav, piruvinssv, oxálsav (azaz efándísav), malönsav, borostytekésav (azaz butándisav), maleinszv, furnársav, almasav, borkősav, dtromsav, meíánsznitőnsav, etánsxulfonsav, beszofsznlfonsav, p-tolnolsznlfonsav, ciklamfosav, szalieiTsav, p-ammoszaiieilsav, parooesav és hasonló savak:..

Fordított módon, a festi só formák megfelelő bázissal való reagáltatással szabad bázis, formára hozhatók.

A savas protont tartalmazó (1) általános képletü vegyi-letek megfelelő szerves vagy' szervetlen bázissal reagáhatva nem-toxikus fém- vagy araís-addietós-sö formára is hozhatók. A megfelelő bázikus só formák körébe tartoznak például ax íuomőniamsők, az alkálifém- és az alkálifóldfém sók, példán! lítium--, nátrium-, kálium-, magnézium.-, kalcium-sók és hasonlók, szerves bázisokkal alkotott sók, például beazatin-, N-metil-D-glukamin-, hidráhamm-sók, valamint ammosavakkal, például argíninnel, Uxirme! és hasonlókkal alkotott sók.

Az addíciós só megjelölésen azokat a szolvátokat is értjük, amelyeket az (I) általános képletü vegyülték és sóik képesek képezni. .Az ilyen szoktok körébe tartoznak például a hidrátok, alkohoiátok és hasonlók.

Az (.1) általános képletü vegyületek némelyike tautomer formában is létezhet. Az ilyen fonnak, bár konkrétan nem jelöljük meg a. képiéiben, a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (!) általános képletü vegyítetek' érdeklődésre szamot tartó körét képezik azok, amelyekben L jelentése hidrogénatom, I - 6' szénaíomos alkil-, fi - ő széaatemos alkíljkarbonl!-, {1 --- 6 szénaromos ~5~ alkajoxtkarixsnilcsopsrt vagy hidroxil-, karbox.il-, 1 - d szénatomé» alkiloxi- vagy (1 - ő szénatomos alkiijoxikarbonil-esoporttal helyettesített I - 6 sitónatomos alkilcsoport.

Az 0) általános képletű vegyületek további érdeklődésié számot tartó körét jeleíhík azok, amelyekben A-B- jelentése -CH~CH~CH™CU- (&-3) képletű bivalens csoport.

Ugyancsak érdeklődést keltőek azok: az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben -Á-8- jelentése ÜH-CTI-Y- (a-2) képletö bivalens csoport.

További érdeklődésre számot tartó vegyületek. azok, amelyek (1) általános képletében 2 jelentése CCl-IAp- (b-1), -CH^:;;C1T- (b-2) vagy ~CH_r0- <b-4) képletű bivalens csoport.

További érdeklődésre számot tartó (í) általános képletű vegyületek azok, amelyekben L jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, karboxi(l ~ 6 szénatomos alkil)-, (1 - 6 sséaatomos aikiijoxikarbonil- vagy (1 - 6 szénatomos aifci3>oxikufb»tbl(l - 6 szénatomos alkilj-csoport.

Még további érdeklődésre számot tartó (1) általános képleté vegyületek azok, amelyekben L jelentése hidroxil 1 - 6 szénatomos aíkíijesoport vagy árucsoporttá! és (1 - é szénatomos alkiljoxikarbosii-eseporttal helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport.

Ismét további érdeklődésre számot tartó (1) általános .képletű vegyülitek azok, amelyekben R¹ jelentése hiároxi(l - 6 szénatomos alkil)-, fonttól-, (1 -ő szénatomos aikiljoxikarborni-, -N(R^!R^i!)C(^Ö)- csoport, .halogénatom vagy hidrogénatom.

Más, érdeklődésre számot tartó (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R? jelentése (1-6 szénatomos alkrljoxífi - 6 szénatomos alkil)- csoport.

Sajátosak azok az (1) általános képletö vegyületek, amelyekre az alábbi megkötések közöl egy vagy több vonatkozik:

-A-R- jelentése -CH-CH-CH-Cíi- (a-3) képletű bivalens csoport, amely csoportban minden hidrogénatom egymástól í'ággetfenöl 1 - 6 szénatomos alkil-, i —6 szénalomos alkiloxi-csoporttal, halogénatommal vagy hidroxilesoporttsl helyettesített lehet;

Z jelentése ACl-bip-csoport, ahol p értéke l, 2, 3 vagy 4, -CH₂-C(»0>, -CH₂-CH0H-, -CH-Cíí-, CR.J-O-;

I. jelentése hidrogénatom, 1: - 6 szénatomos alkilesoport vagy' (1. - 6 szénatomos tótóljoxikarboniíosoport;

R* jelentése hidrogénatom, lomml-, karboxil- vagy amídcsoport, halogénatom, (I~ ö szénatomos aikíljoxiksrbonii-esopört, és hidroxil-, 1 - 6 széaatomos alkíloxi-, -NH-C(-O)-{ 1 - 6 szénatomos alkil)-, -RH-CC'-öj-NHj-, -NU-SÖj-Cl - 6 szénatomos alkilj-esoporttal helyettesített 1 -6 szénatomos aikilcsoport;

R; jelentése hldroxi(l — 6 -szénalomos a&Sj-esoport, (1-6 szénatomos alkil)oxi(l - ö szénatomos alkilt-csoport, halogénatom vagy amidesoport.

Legelőnyösebbek a következő vegyületek;

S.ő-dllrtdröspjröl 1 i:R~hnidazo:[2,3-bj:[3]benzazepin-í ká’-piperidinJ-S-karböxamld-díChidrogén-klörid} (17. vegyület), '-buti.l-Sjő-dihidrospirojimidazölT.l-bjíSjbeHzazepm-l 1(1 lH]4’-piperldsnj (3. vegyület);

6.11- dthidro-1 ’-medlspiro{5H'hn!dazo[2,1 -b]{3 jbenzazepln-11,4’-piperidin]-cikíohexílszn!famát (1 :: 2)-(.1. vegyűlet);

6,1 !-díh!drosp!3-o(5-ímidazo[2,l-bj[3]benzazephTi-l 1,4’-piperidin]-3-3neíaníoí] (B>2-butóadioát (2 : 1) (18a. vegyűlet);

3-klór-6,l l-dihídrospttO{5H-ims.dszo(2,l.-b[[3]benKazepm-í 1,4'«psperidiaj (E)-2-buténdioát (1 : 1) (26. vegyűlet);

6.11- áíhídro-3~(metoxirrísti])sp!ro[5K-lmídazo[2,l-b'j{3]benzazepls-i1,4’~piperidm] (Ej-S-buténdloát (1 : 1)(58, vegyűlet);

6,1 l-d(hidro-r~(2-h3dröxleö'j)spiro[5H~imiáazöf2_>Í--b)i3)beBKizepiB-l l,4'-píperidirs]-3-karboxamid (62. vegyűlet);

6,11 -dlhidro-l ⁵-mertlspíro(5H-}intdazo[2,í-fe]{31hffiEt2SBepM i,4’-pipe.riáinj-3-karboxa!md moaobidrst (80. vegyűlet);

etíl-3-<(an;mokarboiid)ó>il'^í:itb!dro-0-(émlsplrö[5bl-bHláazö(2,l“b3|3]bsa2azepia~l Ijd’-ptperldwj-l’proparioát-moríolhidrogén-klorid) (64, vegyűlet);

3-(aminokarbonil)-6,11 -díhídrospiro[5H-imidt62o(2, 1 -bj[3]benzazepin~l 1,4’-pipendin1-l '’-karboxdát (79. vegyűlet);

Söiroflöli-imídazofi ,2~alt!eno(3,2-dlazepfe-16,4’-piperidm] (56». vegyűlet);

6,1 l-dkhidrospiro(5H-imid£ízot'2,l-bjf3jbenz3zepm'l 1.4’-piperidmj-2,3-difcarböX2ni!d-d!flt!drí)genklortd)' monohidrát (53. vegyűlet);

valajnint ezek prodrogjai, N-oxidjai, addíeids sói, kvaterner atnmjsi vagy sztereokémiái izomer formát A találmány körébe tartoznak továbbá a (Il-a) általános képletü 6j vegyületek, N-oxldjaik, addtóós sóik, kvaterner aminjaik és sztereokémia! izomer formáik - a képletben

R^:i jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, halogénaíoin, fontai-, karboxii-, (1 --6 szénatomos aíkiiloxikarbonil-, (1-6 széaatomos alkllikarbonil-csoport, -N(R'^yR⁴)C(-O)-, N(R^?R⁴)C^:-O)N(R')- általános képletö csoport, karboxii- vagy (1 - 6 szénatomos alkiljoxlkarbortiicsoporttal helyettesített etemlcsoport vagy hidroxil·, karboxii-, amino-, (1 -- 6 szénaloroos alkíiloxi-, (1 - 6 .szénatomos alkil)oxikttrbQni!-, N(R^JR⁴)C(~O)-, (1 - 6 szénatomos alk!Í)C(^::O)N(R⁵)-, (1 - 6 .szénatomos ΰ&ί!)5(^;;·Ό)₂Ν(Κ·'^!> vagy -N(R^sR⁴X>O)NCR.^s)-csopart'töl helyettesített 1 - 6 szésatomos alkilcsoport;

ahol minden R’ és R* helyettesítő jelentése egymástól iüggeílesűl hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomom alkilesoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy hirlroxilesoport;

-A-R-, Z, R² és n jelentése az (1) általános képletre megadott; és

P jelentése védöcsoport, például benzíicsopert vagy azon védöesoportok valamelyike, amelyek a T. Greene és P, Wnyts Gron/js itt Orgawic $W&«s-fc^w ?. fejezet (John Wiley & Sons, .Inc.

1991) szakirodalmi helyen szerepeinek, azzal a megkötéssel, hogy a 6,1 l-dihldro-í ’-<feBÍteetS>5M-spsollmidazo{l,2-b][3íbenzazepin~l 1,4'piperidln;-(£)~2-byténdioát (I : 2) kizárt..

A (H-a) általános képietü vegyületek az (I) általános képietü vegyületek előállításának hasznos köztitermékei.

A (H-a) általános képlett· vegyületek köréből különösen érdeklődésre számot tartóak azok, amelyekben P jelentése benzllcsoporí.

Ugyancsak érdeklődésre számot tartóak azok a fíí-s) általános képietü vegyületek, amelyekben K? jelentése hidrogén- vagy halogénatom, fonnllcsoport, -Ν(Κ:'Κ.'’χΐ(~Ο)-, vagy hidroxi!-, amino-, (1 »-ő szénatomos alkí!)C(’OjN:(R⁵)-, (1 - 6 szénatomos alkíljSí-OjjNfR*)- vagy -bf(:R³R⁴)C(-O)N(R^s)- csoporttal helyettesített 1.....6 szénatomos alkilcsoport.

További érdeklődésre számot tartó (Π-a) általános képleté vegyületek azok, amelyekben -A-B- jelentése (a-3) képietü hívalens csoport, amelynek minden hidrogénatomja egymástól függetlenül I - 6 szénatomos alkilesöpörtíal, h&logénaíommal, ftiároxilesopötol vagy 1 - ő szénatomos alkiioxíesoprotí&i helyettesített lehet.

Ugyancsak érdeklődésre számot tartóak azok a (íl-a) általános képietü vegyületek, amelyekben Z jelentése (b-1) képietü bivalens csoport és n értéke 1.

Az (1) általános képietü vegyületek előállíthatok egy (11) általános képietü vegyület védőcsoportjának eltávolításával, a (II) általános képletben P jelentése védöcsoport, például benzílcsoport vagy a T. Greene és P, Wayts „Proíectivs Groups irt Organic Syfíthesis” 7.. fejezet {John Wiley & Sons, Inc, 1991) szakirodalmi helyen megjelölt védócsoportöfc, A védöcsoport eltávolítás! reakciói végrehajthatjuk például katalitikus hídrogésezéssei hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében, a reakció szempontjából inért oldószerben:, A. fenti reakcióban megfelelő katalizátor példáni a szénhordozós platina, a szénhordozós palládium és hasonlók, A reakció szempontjából megfelelő inért oldószer például valamely alkohol, például a metanol, etanoi, 2-propanol és hasonlók, valamely észter, például etil-acetát és hasonlók, valamely sav, például ecstsav és hasonlók. .Az így nyert, védöesoportjátö! megfosztott vegyülstböl adott esetben további származékot képezhetünk a pípendis nitrogénen lévő hidrogén valamely az t helyettesítők körébe tartozó csoportiái való helyettesítésével vagy az ímidazol egységre egy R^: vagy R vagy R¹ és R csoport bevitelével, vagy mind a píperidín egységen, mind az imidazoí egységen való származékképzéssei.

Ügy is eljárhatok, hogy egy (Π) általános képietü köztilensékből az: imidazoí egységen, egy R⁵ vagy egy R² csoport vagy R¹ és egy R^? csoport bevitelével származékot képzőnk, majd a kapott (Π-a) általános képlstü közlhermékröl eltávolítjuk a védőcsoportot, és ezután adott esetben a píperidín nitrogénen származékot képzőnk. A fenti reakcíóváltozatokat az 1. reakcióvázlatba», mutatjuk be.

Más módon, azok az (í) általános képietü vegyületek. amelyekben Z jelentése -CH_?-C(-^;O)- (b-5) képleítí bivaiefis csoport, azaz az (I-a) általános képietü vegyületek előáliithatók egy (Hí) általános képietü köztiterméken: sav, például trifíuonnetánszulfonsav vagy hasonlók jelenlétében végrehajtott gyűrüzárással. Ezt a reakciói a 2. reakcíóvázlatban mutatjuk be. Az (Ϊ) általános képietü vegyületek előáliithatók továbbá valamely 0) általános képietü vegyőletnek egy más (í) általános képietü vegyüíetté szakember számára ismert transzformációs reakcióval való átalakításával.

Az (í) általános képietü vegyületek a megfelelő N-oxíd formára, hozhatók szakember számára a írivalens nitrogén N-oxíd formájára való hozása tekintetében ismert módom Az ’N-oxidációs reakciói végrehajthatjuk a kiindulási (T) általános képietü vegyület megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddai való reagáltatásával, Megfelelő szervetlen peroxídok például a hidrögén-peroxid, az alkálifém- vagy alkáiifoldtfém-psroxsdok, például a ntóm-peröxíd és káhum-peroxid; megfelelő szerves peroxidok például a peroxísavak, például a henzolkarhoperoxosav vágj' halogénnel helyettesített beazolkarhoperoxosav, például 3kiérfoeuzolkarboperoxosav, peroxoalkánsavak, például peroxiecetsav, alkllhldroxiperoxidok, például terc-butHIhuroperoxid. Megfelelő oldószerek, például a víz, a rövid szénláncú alkoholok, például az etanoi és hasonlók, szénhidrogének, például a folttól, ketonok, például a 2-butaaen, halogénezett szénhidrogének, például a dikiöonetán, valamint az ilyen oldószerek elegyek

Azok az: (I) általános képletű vegyületek, amelyekben I, jelentése hidrogénatomtól eltérő, az ilyen L helyettesítőt L, szimbólummal jelöljük, és a vegyületeket, (í-b) általános képlettel jelöljük, eiőáiitthaíök az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyben Ljelentése hidrogénatom - az ilyen vegyületek jelölése (1-c) általános képletű vegyület - ;E_sWi (IV) általános képletű reagenssel való: reagáltatásával - a képletben W, jelentése megfelelő kilépőcsbport, például halogésatom, például klőratom vagy mezilát, tólát vagy trifluormetánsznlfenát-. A fenti reakciót a 3. reakeióvázlatban mutatjuk be.

Ext a reakciót célszerűen a reakció szempontjából inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, alkartolban, ketonban, éterben, dipoláris aprotikus oldószerben, halogénezett szénhidrogénben vagy ezek elegyesben hajthatjuk végre. Megfelelő bázis, például alkálifém- vagy alkáliíbldfém-karbonái, hidrogén-karbonát, alkoxid, hldríd, amid, hidroxid vagy oxtd vágj' szerves bázis, például valamely amin alkalmazható a reakció során felszabaduló sav megkötésére. Egyes esetekben valamely jodld-ső, előnyösen alkáíífém-jodid adagolása célszerű. A reakciósebesség fokozására a hőmérséklet némi emelése és keverés alkalmasak.

Azokat az (1-h) általános képletű vegyületeket, amelyekben I.,_a lelenlése adott esetben „helyettesített I 6 szénatomos alkilcsoport, amely L_a helyettesitöket szimbólummal jalölíhík, azaz. ax: 0-b-l) általános képiéin vegyületeket dezalkiiezéssei és ezt kővetően az (í-b-1) általános képletű. vegyület (V) általános képletű reagenssel való reagáltaíásávsl ~ a képletben W₂ jelentése megfelelő kilépócsoport, példánl halogénatom, például klóratom és jelentése (l - ő szénatomos alkiljoxíkarboníl-csoport majd a kapott (l-b-2) általános képletű vegyületet hldrollzáSásávai alakíthatjuk (1-e) általános képletű vegyületekfcé. A reakciósort a 4. reakcióvázlatban rnuiaijuk be.

Az (V)· általános képletű reagenssel való reagáliatást általában keverés mellett és a kiindulási anyagnak a reagenssel megfelelő oldószerben és megfelelő bázis jelenlétében végzett melegítésével végezzük. Megfelelőoldószerek például arotnás szénhidrogének, például metllbenzal, dnnetilbenzol és klórbenzol; éterek, például i ,2-dimetoxfetán; mehlén-kiorid és 'hasonló oldószerek. Megfelelő bázisok például az alkálifém- és az alkálifoidfeta-karbönátök, -hidrogén-karbonátok, és -hldroxídok, valamint szerves bázisok, például N,N~dietiletásamm, N-(l-metl.fetil)-2-propánamin és hasonlók. A kapott (í-h-2) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus közegben szokásos módon hidrolízáljuk. Például tömény savakat, például iűdrogén-broosíeoi, hidrogénkloridot vagy kénsavat használhatunk, vagy más módon, alkalmazhatunk bázisokat, például alkálifém- vagy alkáiiíbSdfém-hidroxidokat vízben, alkanolban vagy víz és elkenni «legyében. Megfelelő alkaoolok például a .metanol, etanoi, 2-propanol és hasonlók. A reakciósebesség növelésére előnyös, ha a reakcióeíegyet melegítjük, különösen, ha vísszaíólyató hűtő alatt forraljuk.

Az (l-b-2) általános képletü vegyületeket úgy is előálltthaájnk, hogy egy (l-c) általános képletü vegyületet (V) általános képletü reagenssel reagáitatunk megfelelő bázis, például 'NjWlethetánamia jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például metiién-kloridhan, vagy egy (ϊ-c) általános képletü vegyületet (VI) általános képletü vegyüiettel, például (terc-butíljoxi-anhidriddrel reagáitatunk megfelelő oldószerben, például tnedléndlöxtdbaa. £ reakciókat az 5, reakcióvázlatban matatjuk be.

Azokat az (I-b) általános képletü vegyületeket, amelyekben R^r vagy R¹ és R² jelentése hidroximetilesoport, azaz az (l-b-3) és (I-fe-4) általános képletü vegyületeket, olyan (1) általános képletü vegyületek, amelyekben L jelentése L_a és R¹ és R^J jelentése hidrogénatom, azaz az (I-b-5) általános képletü vegyületek formaldehiddel, adott esetben megfelelő karbonsav - karboxüát elegy, például ecetsav - nátrium-acélát elegy és hasonlók jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. z\ reakció sebességének fokozására előnyös, ha a reafccióelegyet visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakciót a 6. reakeiővázlittban mutatjuk be.

Az Így nyeri (l-b-3) és (I-b-4) általános képletü vegyületeket tovább oxidálhatjuk az (l-b-ő) és (í-b-7) általános képletü megfelelő aldehidekké vagy az (l-b-8) és (l-b-9) általános képletü megfelelő karbonsavakká, a reagáltatást megfelelő reagenssel, például msngá»nv)oxi.ddal, Illetve ezüst-nitráttal végezhetjük. A reakciót ugyancsak a ó. reakcióvázlaíban mulatjuk be.

A kapott (í-b-S) és (I-b-9) általános képletü vegyületeket tovább alakíthatlak a megfelelő (i-b-10) és (Ib’ll) állsiános képíetű arnidokká a. megfelelő karbodiinttddel, például l-íS-dimctilaminopropilj-Setilkarbodiitmddel ammónia és megfelelő katalizátor, például N,N-dímetilammop:iridin jelenlétében végzett reagáltatássai inért oldószerben, például metilén-kk»ridbaa. Ezt a reakciót ugyancsak a ő. reakciővázíatban mutatjuk be, .Azokat az (I) általános képíetű vegyületeket, amelyekbe® 1, jelentése t_s és R? vagy ,R¹ és .R² jelentése halogénafom, azaz az (l-b-12) és (I-b-1.3) általános képletü vegyületeket az (1-fe-S) általános képletü vegyületek megfelelő halögénezőszerrei a reakció szempontjából inért oldószerben végzett haiogénezésével állíthatjuk elő. A reakciót a 7. reakciővázíatban mutatjuk be.

A fenti reakcióban megfelelő halogénezőszerek például az N-haiogéeezett amidok, például az 19hrémszukcminűd. A reakció szempontjából inért oldószerek a fenti halogésezési reakcióban például az N,NdrnrefciiförHíaítrid, az Ν,Ν-dhnetilacetamid, a metilén-klorld és hasonlók. Más megfelelő halogénezőszerek például a íetrabritilammöniuiniribromid megfelelő bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében megfelelő oldószerben, például 3-metll-2-butanonban vagy dikiőrmetán és víz elegyében.

Az (I-b-12) általános képletü vegyületek (I-b-10) általános képletü vegyüleüé alakíthatók CuCN-nel való reagábatással megfelelő oldószer., például N.Nfoimeöiformannd és váz elegyének jelenlétében.

Azok az (I-fe) általános képletü vegyületek, amelyekben R* jelentése (1-6 szénatomos aikil)oxikarfeoníleteni!-csoport, azaz az (I-b-14) általános képletü vegyületek előállühatók egy (1-fe-ő) általános képletü vegyidet (VII) általános képletü reagenssel bázis, példán! piperidis, piridin és hasonlók jelenlétében végzett reagáltatásával. A reakciót a 8. reakcióvázlaíban mutatjuk be.

.Az (i-b- 14) általános képletü vegyületek tovább kidrolízátotók olyan (I-b) általános képletü: vegyüietté, amelyekben .R* jelentése karboxieíenil-csoport, a hidrolízist I.„ 1 - ő szénstomos alkilcsoporí jelentése esetén sav vagy bázis jelenlétében, L_s <}. -ó szénatomos aiküjexikarboníl-csoport jelentése esetén bázis jelenlétében végezzük.

Azokat sz <l~b) általános képletű vegyűleteket, amelyekben L_s jelentése helyettesíted etil-csoport, az L, helyettesítő az I.^-CH₂-C1-1_;í- általános képlettel írható le, azaz az (i-b- IS) általános képleté vegyűleteket. az <l-c) általános képletű vegyületek (VB0 általános képletű reagenssel megfelelő- bázis, például nátrium-hídrogénkte'bonát vagy inetílatmn jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például N,Ndimetilfermamidfoan vagy megfeleli) alkasolhtm, példán! metanolban végzett reagálí&tásával állíthatjuk elő. A reakciót a 9. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az (I-c) általános fcéplető. vegyületek átélakithalók olyan (l-b-15) általános képletű vegytéletté is, amelyben- jelentése hidroxiicsoport, azaz (I-b-1 5-1) általános képleté vegyületté etilén-oxiddál megfelelő bázis, például trietilamín jelenlétében, a reakció szestpontjáből inért megfelelő oldószerben, például alkalmiban, például metanolban történő reagáltatással. A reakciót a 1Ö. reskcióváziaíhan mutatjuk be.

Azokat az (1) általános képletű vegyűleteket, melyekben Z jelentése -CHj-CHOH- (b-3) képletű blvalens csoport, azaz az (1-d) általános képleté vegyűleteket az (í-a) általános képleté, vegyületek redukálószer, például náPíum-hórhidrid jeleríiétébets a reakció szempontjából ínért oldószerben, például metanolban és hasonlókban való reagáltatásával állíthatjuk elő, A reakciót a 11. reákcióvázlaíban mutáljuk be.

Azokat az (1) általános képleté vegyűleteket, amelyekben Z jelentése -CH₂-C(”N-öff> (b-ő) képleté bivaíens csoport, azaz az (í-e) általános képletű vegyűleteket az (l-a) általános képleté -vegyítetek lűdroxllatmnnal vagy sójával, példán! bídrogén-kloríd-sójával a reakció szempostjáhől inért oldószerben, például piridinhcn és hasonlókba® sülő reagáltalásával állíthatjuk elő. A reakciót a 12, reakcióvázlatban mutatjuk be.

Azokat az (!) általános képleté vegyűleteket, amelyekben Z jelentése -CH-CH- (b-2) képleté bívaiess csoport, azaz az (1-0 általános képletű vegyűleteket az (í-dj általános képletű vegyítetek savval, például .metánsssalfonsavval való reagáltatásával állíthatjuk elő, A reakciót a 13. reákcióvázlaíban. matatjuk be.

Azokat az (1-b) általános képleté vegyűleteket, amelyekben L_a jelentése (1 - 6 szénatomos alkiljoxikarbonii- vagy (1 - 6 szénatomos aikdjoxikarbonil-NH-csoporttal helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, olyan <l«b) általános képleté vegyületekké alakíthatjuk az előzőekben az (i-c i áítaiáoos képleté vegyületek előállítására leírt hidrolízis reakcióval, amelyekben L, jelentése 1 - ö szénatomos alkilcsoport vagy annno(I - 6 szénatomos alkil í-csoport, .Az előző és az ezután leírásra kerülő előállítási eljárásokkal nyert reakcióelegyekel a szakterületen Ismert módon dolgozzuk fel, és a reakcíőterméket ismert módon izoláljuk, és kívánt esetben tovább tisztítjuk.

Amint azt az előzőekben ismertettek, a (I!) általános képleté köztitertnékekbőí az imidazol egységeit származékot képezhetünk a védőcsoport eltávolítását megelőzően, így a íll-a) általános képletű vegyűleteket nyersük.

R* és R² hídroxirtíeiíl--, főmül-, karboxil- vagy amidcsoport jelentése esetén az ,R^! vagy az S? és R² csoportot a (H) általános képletű vegyüietbe az előzőekben az (t-b-3), (l-b~4), (l-b-ó), (l«fe-7), (l-b-8), (l~b~9j, (ϊ-b19), (1-b-l 1) általános képleté vegyületek előállítására leírt módos visszük be.

Azokat a (ϊϊ-a) általános képleté köztitermékekek axnelyekbeo R? jelentése aminometilcsoport és R^z jelentése hidrogénatom, azaz a (B-b) általános képletű kőzdterméke,ket előállíthatjuk egy (B-c) általános képleté

Ií kőzíltermek hidrogénnel és metanol és ammónia «legyével való· reagáitatásával megfelelő katalizátor, például atotoíntotohordozős ródnun és kaiabzátorstóreg, például tioféuoldat jelenlétében végzet! reagáitatásával. A reakció:: a 14. reaketevázlatban mutat! uk be.

Azokat a (Π-a) általános képletü kőztíterorőkeket, amelyekben R* jelentése -CfLNHCC-OjNkl·- és R²jelentése hldrogéoatoot, azaz a (Π-d) általános képlete köztitermékekot előállíthatjuk a (íl-b) általános képletü köztítermékek káltem-izochmáttal megfelelő sav, például hidrogénAlorld jelenlétébe:? végzett reagáitatasával. A reakciót a 15. reakcióvázlatban matatjuk be.

A (lí-b) általános képiető kőstitermékek átalakíthatok olyan (H-a) általános képiető köztitermékké, amelyben R* jelentése -ClhNH.C(~Cj( 1 - 6 szénatosnos alkilj-esoport és R² jelentése hídrogénatoni, azaz a (.11e) általános képletü vegyülette e célból a (Π-h) általános képletü vegyületet (IX) általános képleté reagenssel reagáltatjuk -a képletben W_:í jelentése megfelelő kilépöesoport, például halögéttatom, például kióratouf -, megfelelő bázis, példáéi 'Ν,Ν-dtetljetánamtn jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például metlíénkloridban. A reakciót a 16. reakció-vázlatban mutatjuk be,

A (II-b) általános képlete kőzmermékek tovább alakíthatók olyan (lí-a) általános képlete köJÜtertnékké, amelyben R¹ jelentése -CI-hNI-iSC-'-öhíl -6 szénatomos alkil)-esöport és R² jelentése hidrogénatom, azaz (ll-íi általános képletü vegyülette (X) általános képlete reagenssel - a képletben jelentése megfelelő kilépőcsoport, például h&logénaiom, például klóratout - megfelelő bázis, például Ν,Ν-díetiletánamm jelenlétében, a reakció szempontjából meri oldószerben, például raethéu-ldoriüban való reagáliatással. A reakciót a 17, reakclóvázJatban mutatjuk be,

A (II) általános képletü kdAltermékek halogénezhetök is az (i-b-12) ás (I-b-13) általános képlete vegyietek előállításánál leírt módon, Így a (H~g) és (il-h) általános képlete vegyüfeteket nyerjük, A reakciót a 18. makeiéváziafban mulatj uk be.

A (H-g) és (Π-h) -általános képlete közdtermékék (Il-i) és ffi-j) általános képiető köztitertuékekké alakíthatók légköri nyomású- ammóniával és szén-mono-xiddal emelt hőmérsékleten, megfelelő katalizátor, például ecetsav, palládiumsó és megfelelő ligandum, például 13-hísz(difeniitószfino)prop;in jeieteélében, a reakció szsínpontjábói inért oldószerben, például tetrahídroihránban végzett reag&ltatéssal. Ezt a reakciót ugyancsak a 18. reakcióvázlaíban mutatlak be.

A következő bekezdésekben néhány módszert írunk le az előző .előállítási eljárásoknál alkalmazott kiindulási anyagok előállítására.

Azokat a (O) általános képlete köztitermékekot, amelyekben Z jelentése -íCH₂).,- fb-I) képlete bivalons csoport, azaz: Z_;) helyettesítő, és a vegyületek jelölése (H-k), a (XI) általános képlete alkoholon végrehajtott gyúrőzárással állíthatjuk elő. A (Π-k) általános képletü közliíerrnékböi adott esetben az tmidazolgyurön származékot képezhetünk, így az (l-h-Ő), (I-b-4), (l-b-ő), (l-b-7), (l-b-8), (í-b-9), fi-b-10), (Rh-1 i> általános képlete vegyülték és a (H-b) - (Π-j), általános képiető. kőztltermókek előállítására leírt eljárással a (ll-a-1) általános képlete vegyűlölet nyersük. A fenti reakciókat a 19, reakeióvázlathas mutattuk be.

A fenti gyhtezárásl reakciói célszerűen a (Xij általános képlete köztiterinékoek megfelelő savban való reagsltatásával végezzük, így olyan teakdókópes köztsterméket nyeritek, amely a (íl-k) általános képlete köztiterorékké clkllzálődik. Megfelelő savak például az erős savak, például meténsztefonsav, triűuorecetsav, és főként a sznperssv-rendszerek, például tn-Sasímetetsznlfoosav vagy Lewis sav, például A1C1₃ vagy SnCfe. Nyilvánvaló, hogy a fonti reakcíősotrai csak azok s (0) általános képlett! vegyületek -állíthatók elő, amelyekben a P helyettesítő az adott reakciókörülmények mellett stabil.

A (XI) általános képletü köziltermékeket a (Xft) általános képletü imldazolszánnazék és a (ΧΠ1) általános képletü keton reagáhatásával állítjuk elő. A reakciót a 26. reakciévázlatban mutatjuk be,. A reakciói célszerűen a reakció szempontjából inért oldószerben, példásai twtei&o&ásban hajtjuk, végre, megfelelő· bázis jelenlétében, mist például a lidöm-diizopropilanrid és: a tetíl-lítíssn.

Azokat a 05) általános képletü. közíiterínékeket, amelyekben 2 jelentése -(0¾ (h~1) vagy -QLÖ- (b4) képletü bivalens csoport, azaz 23 helyettesítő, és a lenti vegyületek jelölése (Π- i). előállíthatjuk a (XIV) általános képiéin triciklusos vegyület (XV) általános képletü reagenssel való reagáltatásával - a· képletben W$ jelentése megfelelő kilépöesoport, például halogéaatom, például kídratom a reagáltatást inért légkörben, a reakció szempontjából ínért oldószerben, például tetrahidroíuránbas végeztek -rsegfeieló bázis jelenlétében, mint például a híium-diizopropilamid és a butil-iítimn. A (II-1) áhaiáuos képletü köztitenuékekböl adott esetben az imidazol egységen származékot képezhetünk, igy a (Il-a-2) általános .képletü köztiierméket nyerjük. A reakciót az (I-b-j), (i-b-4}, (ϊ-b-ó) - (l-b-11) általános képlett! vegyületek, valammt a (Π-b) - (H-j) általános képlett! kőztitennékek előállítására leüt módon végezzük,. A teakcíősort a 21. reakciővázlatban mutatjuk be.

A (XIV) általános képletü. köatítermékek előállíthatők egy (XVI) általános képletü kőztíteitnékuek a (Π-b) általános képletü kőztitermékek előállítására leírt módón való gyürüzárásával. A reakciót a 22. reakció vázlatban mutatjuk be.

A (XVI) általános képlett! kőztitcmrékek előállítbaták a megfelelő aldehidek, azaz a (XVII) általános képletü vegyületek redukálásával. A reakciót a 23, reakcíóvázlatban mutatjuk be.

A fonti redukálást megfelelő oldószerben, például metanolban végezzük megfelelő redukaiószer, például náirium-bórhidrid jelenlétében.

A (XVI) általános képletü kőztltermékek elöállithaíók a (XVIII) általános képletü közliletnfokek 38 %os formol-oldaítai való előállításával is nyomás alatt. .A reakciót a 24. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Más módón, azok a (XIV) általános kepfeíá triciklusos: vegyületek, amelyekbe». Z jelentése -CH-- képletü bivalens csoport, azaz 53 helyettesítő, a fonti vegyületek a (XÍV-a) általános képlettel írhatók le, előállíthatok ügy is, begy először egy olyan (XVII) általános képletü vegyületet, amelyben Z₂. helyén 2% helyettesítő áll, azaz egy (XVÍÍ-a) általános képied! vegyületet cikllzáiuak, a cíklizáiást megfelelő savval, például ttifiuorecetsavval való reagáteíással végezzük, majd a kapott (XIX) általános képiéin köztiíerméket megfelelő reduhéíószsr jelenlétében redukáljuk. A fonti reakcióson a 25. teakcióváxlatban mutatjuk be.

A fenti redukciós reakc iót végrehajthatjuk hidrogéngáz és megfelelő katalizátor jelenlétében, a reakció szempontjából inért oldószerben, A fenti reakcióban megfelelő katalizátor például a szérthordozős platina, a széuhordozős palládium és hasonlók. Megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószer például valamely alkohol, például a metanol, etanol, 2-propanol és hasonlók, valamely észter, például etil-scetát és .hasonlók, valamely sav, például ecetsav és hasonlók.

A (.111) általános képletü vegyületek előállíthatők a (XX) általános képletü kötetermékek (XXI) általános képletü reagenssel való reagáitaíásával - a képletben jelentése megfelelő kilépöesoport, például haló13 génatém, például klórasom a reagáitatást megfelelő bázasím, példád náíriuntéridridben végezzük a. reakció szempontjából tat oldószerben, például N,N-dánetilfomam'j^mi és hasonlókban,

A reakciót a 26, teakclóvázlaiban mutatjuk be,

Azokat a (XX) általános képletö vegyületeket, amelyekben R* és R. jelentése hidrogénatom. azaz a (XX-a) általános képletö köztítermékeket előállíthatjuk egy (XXH) általános képletü közfitermék debenzilezésével. A reakciót a 27. reakeíóváslafen mulatják be.

A festi debenzílezésí reakciót végrehajthatjuk például katalitikus bidrogónezéssel hídrögéngáz és megfelelő katalizátor jelenlétében, a reakció szempontjából inért oldószerben, A fenti reakcióban megfelelő katalizátor példán! a szénhordozós platina, a. szénhordozós. palládium és hasonlók. Megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószer például valamely alkohol, például a metanol, etanol, 2-propjmol és hasonlók, valamely észter, például az etil-aoetát és hasonlók, valamely sav, például az ecetsav és hasonlók.

A (XXII) általános képletö köztitermékeket előállíthatjuk a (XXíIij általános képletü köztífersmékekből kiinduló imidazolfcépzéssel, amelyet savban, például hidrogdn-klorídban hajtunk végre. ,A reakciói a 28, reakcíóvázlaiban mutatjuk be,

A (XXIII) általános képletü fcözííteratékei előállíthatják a (XXIV) általános képletö közriterrsék 2,2dimetoxictilaminnal a reakció szempontjából inért oldószerben, például Ν,Ν-dimstllíommmidban és hasonlókban való reagáltatásával. A fenti reakciót a 29. reakcíóvázíafhan mutatjuk be.

A (XXIV) általános képletü köztitermékeket előállíthatjuk a (XXV) általános: képletö. közíitermékek tlonsl-kloriddal való reagáltatásával, A reakciót a 30. reakcióvázkstban matatjuk be.

A (XXV) általános képletö köztkermékeket előállíthatjuk a (XXVI) általános képlet» köztitermékek bcnzil-aminnal való reagáltatásával megfelelő bázis, például HN-dietiietáoatnln jelenlétében a reakció szempontjából Inért oldószerben, például metilén-kloridban és hasonlókban, A reakciót a 31. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az (!) általános képletö vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formái a szakember szántóra ismert eljárásokkal nyerhelők. A diasztoreomerek fizikai módszerekkel, például -szelektív kristályosítással, kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megosztással, folyadékkrouíatográfiás eljárással és hasonlókkal választhatók szét.

Az előzőekben leirt eljárásokkal előállított (1) általános képletü vegyületek általában ensntiomerek raeém elegyek amelyek a szakterületen ismert rezoiválási eljárásokkal elválaszthatók egymástól. Azok az (1) általános képletü raeém vegyületek, amelyek elegendőért bázikasak vagy s?avasak, átalakfthatók megfelelő diasztereomer sókká királis savakkal, illetve királis bázisokkal adott reakció révén. A kapott dlasztereomer sók ezután elválaszthatók, például szelektív vagy frakciónál! kristályosítással, és az elválasztott sókból az snaníiomerek lúggal vagy savval szabaddá tehetők. Egy másik lehetőség az (!) általános képletö vegyületek enantiomer formáinak szétválasztására a föiyadékkromatográfiás eljárás, különösen a királis stacioner fázis alkalmazásával végrehajtott folyadékkromatográfiás eljárás, A tiszta sztereokémiái Izomer formák elöállíthatők a megfelelő tiszta sztereokémiái formájú kiindulási anyagok alkalmazásával is, feltéve, hogy a reakció sztersospecifikusan játszódik le. Ha egy sxtereolzomert kívánunk, ezt előnyösen sztereospeeifíkus előállítási el- 14 járással szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyös»» euautíoroeresen tiszta kiindulási anyagokat alkalmazunk.

Számos köztkeruiék és kiindulási anyag kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy olyan ismert vegyidéi, amely szakember számára ható szokásos reakciókkal előállítható. Példán! az l~(i-fe.uiletíl)-lH-ímidázol előállítását a WO 92/22551 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban ismertetik.,

Az (1) általános képlete vegyületek, prcídrogjaik, hi-oxídjaík, addídós sőík, kvaterner ammjaik és sztereokémiái izomer formáik hasznos fatoi&kolögiai tulajdonságokkal biroak. Különösért jelentős antihisztamút szerkóm való aktivitásuk, amely aktivitás példán! az alábbi szakirodalmi helyeken ismertetett vizsgálati módszerekkel mutatható ki: IKistamme - toduceá Lelhalíty in Guinea Pígs’ test (Arcú. int Pharmaeodyn. Ther., 251, 39-51 (1981)], ’Protectí.on of Rats írom Compound 48/W- indueed Eethahly'' lest [Arcéi. int Pbannacodyn.. Ther., 234, 164-176 (1978}] és ’Ascnris Allergy irt Dogs’ test [Arch, int. Pharrnaeodyn, Títer,, 251, 39-51 (1981) és Drug Öev. Rés., .§, 95- 1Ü2 (1986)].

A (ii-a) általános kápletö köztitennékek aómelyíke ugyancsak érdeklődésre számot tartó farmakológiái tulajdonságokkal bír.

A találmány szerinti vegyületek szelektív kötődési affinitással bírnak a H_; receptorok iránt, közelebbről igen alacsony az affinitásuk az SHT_M szerotonin receptor és az 5ΗΤ_Κ? szerotoaín receptor iránt. A H_; receptor kötődési affinitás és az 5ΗΤχ; és 5ΗΊ7,-, receptor iránti kötődési affinitás ilyen különbözősége nem valószmösls, hogy a találmány szerinti vegyültek étvágygerjesztő hatással vagy·' nem-kivánt súlygyarapodást okozó hatással bírnának, amit néhány más i-i₍~autagomstáró! leírnak.

Különösen jelentős tulajdonsága a találmány szerinti vevőieteknek az, hogy terápiás dózisokban nem bírnak nyugtató hatással, ami számos sntííásztamin és astiailergias vegyűlet gondot okozó mellékhatása. Az, hogy a találmány szerinti vegyületek nem bírnak nyugtató (szeáaiív) hálással, kimutatható például patkányokon végzett alvás - ébersegi ciklus vizsgálattal [Psycbopfermacology, 97, 436-442 (1989)} és éber patkányokon az éberség! állapot EEG teljesíttoéuyspcktmtn felvételével [Sleep_: Research, 24A, 118 (1995)],

A találmány szerinti vegyületekre jellemző továbbá, hegy nem bírnak releváns kardio-bemodinámiás és eieklrofíziológiás hatással, például QTc prolongálással.

A találmány szerinti vegyületek némelyikének további előnye abban áll, hogy nem fejtenek ki állati vagy emberi májon roetabolikus transzformációt vagy csak kis mértékben fejtenek ki ilyen hatást, ami a metaboííkus kölcsönhatások alacsony kockázatát jelzi,

A találmány szerinti vegyületek további érdeklődésre számot tarló jellemzője, hogy' hatásuk gyorsat! bekövetkezik, és hatásuk időtartama kedvező. Az. utóbbi jellemző lehetővé teszi, hogy·' a vegyületeket naponta egyszer adagoljuk.

A találmány szerinti vegyületek kedvező fizlkokémiai profillal bírnak, különösen oldhatóságuk és kémiai stabilitásuk tekintetében.

Fizikokéműn és iámtakológíai jellemzőik folytán az (1) általános képietű vegyületek, prodrogíalk, Noxidjaik, addícios sóik, kvaterner amispuk és sztereokémiái izomer formáik igen hasznosak az allergiás megbetegedések széles körének kezelésében, például allergiás nátha, allergiás kötőhártyagyulladás, krónikus csalánkiütés, viszketegség, allergiás asztma és hasonló megbetegedések esetén.

Ugyancsak hasznos ftzikokésttiai és farma&ofógiai jellemzőiknek köszönhetően a találmány szerinti vegyietek az adagolás útjának megfelelően különféle gyógyászat: készítményekké formálhatók. A találmány szerinti ailergiaelleríes készítmények előállítására az adott vegyületet, bázis- vagy .sav&ddíctós só formását, bensőségesen elegyítjük gyógyászati szempontból elfogadható bordozóat-yaggal, amely hordozóanyag az adagolni kívánt készítmény formájából függően .széles körben változó lehet. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózis formájö&k, orálisan,, parenterálssan, perkután, rektalssan vagy helyileg adagoltak szisztémás hatás keltése céljából vagy helyi adagolásiak. Orális adagolásó folyékoay gyógyászati készítmények esetén, például oldatok, szuszpenziók, szirupok, elixirek és emulziók, esetén bármely, a gyógyszerkészltésbeo szokásos közeget, például vizet, gilkolokat, olajokat, alkoholokat és hasonlókat alkalmazhatunk, sóig szilárd orális gyógyászati készítmények esetén, köztük porok, pikílák, kapszulák, tabletták készítésekor olyan segédanyagokat alkalmazhatunk, mint például a keményítők,, cukrok, kaolin, csúszást elősegítő szerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek és hasonlók. Adagolásuk egyszerűsége folytán legelőnyösebb orális egységdózis fórmák a tabletták és kapszulák, ezek «setébe® szilárd gyógyászati hordozóanyagokat használunk fel. Az injektálható gyógyászati készítmények esetén hordozóanyagként szokásosan: steril vizet, vagy legalább nagyrészt steril vizet alkalmazunk, bár egyéb összetevők, például szemipolárís oldószerek is alkalmazhatók, alkalmazásuk célja például az. oldhatóság elősegítése lehet, injektálható oldatokhoz .hordozóanyagokként felhasználhatók például sóoidat, glükózaidat vagy sóoidat és glűkőzoldat elegye. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó injektálható oldatok formálhatók olajba n is a hatás eisyújtására. E célra alkalmas olajok például a főidítnogyorőolaj:, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukorie&plaj, szójababéiig’, hosszöláucd zsírsavak sziníetlkus glicerin-észterei, és ezek és egyéb olajok: ©legyei .Injektálható szuszpenziók készítésére megfelelő: folyékony hordozóanyagokat, sznszpendálószereket és hasonló összetevőket alkalmazunk, Perkután adagolásra szolgáló készítményekben a hordozóanyag adott. esetben áthatolást elősegítő szereket és/vagy megfelelő nedvesítőszett tartalmaz, adott esetben bármely más természetű adalék kis memiyiss'gévei kombinálva, olyan adalékokkal, amelyek: nem okoznak jelentős káros- hatást a bőrön. Az adalékok megkönnyíthetik a bőrre való adagolást és/vagy hozzáseglthetttek a kívánt készítmény előállításhoz. Ezeket a készítményeket különböző ?nódokon adagolhatjuk, például íranszdermáhs tapaszként, pontszerű fel vitellel (spot on), kenőcsként vagy gélként, Rektális adagolásra szolgáló gyógyászati késztaények készítésekor a szokásos .segédanyagok bármelyike .alkalmazható, beleértve a zsír alapú és vizes oldat hordozóanyagokat, adott esetben: megfelelő adalékokkal, például szuszpendálószerekkel vagy neávcstföszerekkel kombinálva. A helyi alkalmazásra alkalmas készítmények körében említhetünk minden: olyan készítményt, amelyet szokásosan helyileg adagolt gyógyszerek esetén használnak, példáni krémeket, géleket, dresszingeket, lonosófolyadékokat, samponokat, tinktúrákat, pépeket, kenőcsöket, keneteket, ovalákat, porokat, inhalálásra szolgáló készítményeket, orrcseppeket, szemcseppeket és hasonlókat. Félszilárd készítmények, például kenetek, krémek, zselék, kenőcsök és hasonlók is alkalmazhatók, de alkalmazhatjuk a kompozíciókat például aeroszol formájában is, például hajtógázzal, amely lehet nitrogén,, szén-dioxid vagy feeon, vagy hsjtógá?, xtélkül pompás permet vagy cseppek formájában.

Az előzőekben említett gyógyászati készítmények egységdózis formájában való formálása különösen előnyös az adagolás egyszerűsége és egyenletessége szempontjából. Az egységdózis formán a leírásban, és az igénypontokban olyan fizikailag elkülönült egységeket értünk, amelyek dózisegységenként való .adagolásra al16 kalmasak, tnindeu -egység a hatóanyagnak a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges előre meghatározott mennyiségét tartalmazza a szükséges gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal kombinálva. Ilyen egységdózis formák például a tabletták (beleértve a rovátkával ellátott vagy bevont tablettákat is), kapszulák, pilóták, por-esotnagok, kúpok,-ovulák, ostyás készítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenzlók, teáskanál»?-! vagy evőkanálnyi adagok és hasonlók, valamint ezek elkülönített többszörösei,

A találmány tárgyát: képezi allergiás megbetegedésekben szenvedő melegvérű állatok kezelésére szolgáló eljárás is, amely abban áll, hogy a melegvérű állatnak anmélstgías szempontból hatásos mennyiségű (í) általános képletü yegyííletet, prodrogját, M-oxidjáS, addtóös sóját, kvaterner amlnjáí vagy sztereokémiái izomer fonnájáí adjak be.

A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános· képletü-vegyűletek, prodrogjaik, N-osddjaik, addiciós· sóik, kvaterner aminjatk és sztereokémiái izomer formáik gyógyászati alkalmazásra, ennek folytán a találmány részét képezi a találmány szerinti vegyűletek. alkalmazása allergiás megbetegedésekben szenvedő melegvérű állatok kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

Általában a hatásos aaűalíergiás mennyiség: mintegy 9,901 -2 mgí'testtdmegkg, előnyösebben mintegy 0,01 - 0,5 mgÁesttömegkg, A hatásos antt'ailcrgiás mennyiség minden esetben a kezelendő állapot típusától és: súlyosságától fogg, és az adott hatóanyaggal való kezelési előíró orvos megítélésétől függ.

A kővetkezőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

Eisértórész

A következőkben néhány, a továbbiakban használandó rövidítés jelentését ismertetjük: THE tetrahidroőaún; DXPfi: düzöpropil-éter; DMF: NjN-dimetílformamíá; DIPÁ: ditzopropil-amin.

F_Kőzttofotekelőglításs

A1. te.roA aj 1,4 mól DIPA 3600 ml THF-ben készült eiegyéi -7Ö°C hőanérsékleten Ny áramban keverjük. Az elegyhez részletekben, -40 ^eC alatti hőmérsékleten hozzáadunk 1,3 mól 2,5 mól/literes hexános batillitiumoldatot. Az elegyet -70 °C-»n 15 percig keverjük, majd -55 °C alatti hőmérsékleten -cseppenként hozzáadjuk 1 mól l-förtdctil-lH-fíSídazol TRF-ben készült oldatát Az elegyet -70.X'hőmérsékleten I órán át keverjük, majd -55 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,2 mól í-(.ihníbnetii}-4-piperidinönt THF-ben oldva. Az elegyet -7Θ °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szöbahfeérséfcietre hozzuk, szobahőmérsékleten éjszakáit át keverjük, majd vízzel megbontjuk, A szerves oldatot lepároijak, a vizes koneentráinenot diklónnetásnal exfrsháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, magttéziuuvszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert a szőriéből lepároijuk. A visszamaradó anyagot 1100 ml DÍPE-ből kristályos kjük, a csapadékot szűrjük, DIPE-vel mossuk, majd szárítjuk. 75 %-os Hozammal 271 g 4-[lAj?.-fe8Íleí!l)-Ííi--ifírida2ol-2;-íl]-i-(ién;lmetil)-4-piperidinolt (1, köztitennék) nyerünk,

b)ö,75 tuól 1, Köztitermék 1590 ml triíluormetánszulfonsavval készüli elegyet 65 °C hőmérsékleten 129 órán át 'kevssjök, majd lehűtjük, jégre öntjük, és 50 %-os NaOH oldattal tnegiúgositjuk, ezután öiklórmetáunai extmháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton .szárítjuk, szűrjük, és a szörletet bepároljok. A visszamaradd anyagot 1209 mi 90 : 1 arányú DlPh/CHjCN eiegyből kristályosítjuk. A csapadékot szögök, majd szárítjuk. 66 %-os Hozammal 169,6 g 5,6-dtbitte-r-C&aílmetil)splro[líH-lmidazo[2,l’ bjpjbenzazepis-ll .d’-pipertdisj-í (2. köziiísrmsk) nyerünk.

A2. PÉWA

0,124 mól Í4.Fein:imetil)-4-{!-(feriilmetll)”lH-lm5dazol-2-13j-4-piperídmolt és 0,31 mól ÁlCk-t olvadékként 120 ^CG hőmérsékleten 1 órán át keverünk. Az elegyet lei-híj ük, 0,31 mól ÁlCIj-t adunk hozzá. és 12,0 ^<!C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégre öntjhk, 50 %-os: NsOH oldattal inegíügositjuk, majd díklórmetánnai extraháljuk. Á szerves fáidat nsagnéídum-aznlfáten szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.. .A viszszamaradö anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás (HFLC) eljárással tisztítjuk, eluensként CH>Ciy{CH:iO.H/N'.H_:;} 99 : 1 arányú elegyet alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot hídrogéo-kloríd-sővá (1:2) alakítjuk dietii-etorben, 2 %-os hozawnai 0,91 g Γ(tenllmetli)spíro(imiöazotl,2-bjlzokl!iolí»-iOj5H],4’-piperidm]di(hidrogénÁ!oríd)-dihidrétot (3, köztitennék) nyerünk, amelynek olvadáspontja 161,2 °C.

AXPÉWá

a) 0,09 mól 2. Köztitermék 1000 ml áiklörmetánoal készült eiegyét 0 ^aC íkíroérsékletre kötjük. Az elegybez 1 óra alatt részletekbe» hozzáadunk 0,09 mól l~bí'öm-2,5-píETolidh5dlont. A szerves. fázist: elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert iepároljuk róla. A visszamaradó anyagot oszíopkrontatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluenskérü CH2CÍ3/CH3OM 97,5 : 2,5 és 95 : 5 között változó arányú eiegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk A visszamaradó anyagot etanolban oldjuk, és: (E)-2~butóndisav~sővá (1 : 1} alakítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, 36 %-os· hozammal 17,3 g 3bróm-5,6-dlbidro-Í’-(iéru'lme£íl)sp!ro[l.lH.-hnldazo{2,l-b](3j-benzszep3n-li,4’-piper!dín-(E)-2-butóndloátot (1 : 1) (-4, köztitermék) nyerünk. Ennek 16,5 g-nyí részét vízben, kállum-karbonáíbsn és diklórmetánhnn vesszük tél. Az «legyet fázisokra választjuk. A vizes fázist diklóramtáttaal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézíum-szulfáton szárítjuk, szögük, és az oldószert lepároljak. 12,9 g 3-Bröm-5,6-difridro-l'(lenilmetíljspirof 1 lH-inijdazo(2,l-bj{3jberszuzepin~l t,4’-prperidint (4&. köztitermék) nyerünk.

h) 0,21 mól 4a. Köztitermék, 2,5 g l,3-propándiiibisz[dhénilfbszrtn]: és 6,68 g eeetsav-pailádinm(2+) só 567 ml TOF-ben készült, eiegyét autok'sávbaa 150 *C hómérsékkten lő órás át keverjük 10 Pa (10 stm)NH₃és 3 10^s Pa (36 ami) CO nyomás alatt. Az elegyet szűrjük, a szürietet bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromaíogfártásan szilikagélen tisztítjuk, eluensként CHK’lACtóökí 100/0 és 7Ö/30 között 46 perc alatt változó gradiensét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, igy 44 %-os hozammal 36 g 5,6-dthidro-r-(tém'imetíl)sp5ro[l !H-imidazö{2,í-b](3jhenzozepin-1 l,4’-prperidmJ:-3-karboxamidot (5. köztitertuék) nyerünk.

A4. PÉUU

a) 0,16 mól 2. Köztitermék és 45 g nátrium-acetát 300 mi 38 %-os fomroiban és 30 ml eceísavbun készült eiegyét vlsszafolystó hüto alatt 36 órán át keverés mellett huzaljuk, majd lehűtjük, jégre öntjük, és NaöH oldattal msglügoshjuk. A csapadékot szűrjük és oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, «lugasként CHjCly'CHjOH 99 : 1 arányú elegyet alkalmazzuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lapátoljuk relék. A visszamaradó anyagot CHjCN-nel etdőrzsöljük, szűrjük, és szárítjuk. 33 g 5,6-Dihidre-r-(.fenílmetílíSplron 3H-imldazo[2,l-b'j{3'jbenzazepln-1 Í,4’-piperídm]-3~met<mo3í (6. köztitermék) nyerőnk.

b) 0,032 mól ö. Kőztiterafek és 65 g Mnö₂ 250 ml kloroformban készüli «legyél keverés mellett visszafolyató feütő alatt 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, dlkalitoa szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 11 g 5,6í>ihidro-r-(lenilmetil)sp8O[ini-ffindazo[2,1.-bjr3jherízazepirí-lM'-iplpertdmj-3-karbosaldeh!öet (7, közdter·mék) nyerünk.

c) 0,9.299 mól Köztttermék 500 ml CHjOfl/NHj-mal készült elegyét 5Ö*C hőmérsékleten 2 g 5 %ös Rh/AiíQs katalizátorral 2 ml tiofénoldat jelenlétében hidrogénezzük. I. Ekvivalens H?. felvétele után. a katalizátort: szűrjük, és a szialetet hepároljuk, 11 g 5,ö~dilndro-í’-ifenilíneűljspirojl lH-imidazo[2,l-bj[3jbenzazepml M’-plpendiitj-S-metánammt (8, köziiiermék) nyerünk. Ebből a kőzíitermékból 1 g mennyiséget oszlopkrotnatogsáfiásasK szilikagélen tisztítunk, eluensként CfixCij/CCHjOHZNHj) 95 : 5 arányé elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lapátoljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban oldjuk, és 2propanol/HCi alkalmazásával hidrogén-kloriá-sóvá (I : 3) alakítsak. Az «legyet DIFE-bÓl kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, 0,8 g 5,6-dihkiro-r-{feniÍtnettl}splro[l lH-lmídazop,l-b][3]benzazepm-l 1,4’plperidinj-S-metánsmirídúdrogén-kíorid 11 ; 3} · hldrátot (1 : I) nyerőnk (8a. kőrtltennék).

d) 0,0198 mól 8, Közútermék 59 mi 1 n HCI oldattal készült elegyét 50 “C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez részletekben (4 0,5 g) 0,023 mól ROCN-l adunk. Az elegyet 50 ^eC hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, NaH.CÖj oldattal semlegesítjük, és «iklőrmeíátmai exFabáljuk, A. szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szúrjak, és az- oldószert lepároijuk róla. A visszamaradó anyagot oszlopkromstográfíássn szilikagélen tisztítjuk, eluensként CHíCVíCHjOHZb^fj) 95 : S arányú elegyet alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk róluk. 4,3 g N-f(5,6-I5jhidro~r~(feniimetíl)splro[l IH-in«dazoí2,Í~ bjPjbenzazepiaj-O-iijmeűllmetíljkarbamídoí nyerünk (9. kőziitcmtek).

ÁS. FÉU?a

0,0295 mól 8. Kőztiíermék és 0,935 mól tóetsteun 1.49 tni^: dlklórmetársban készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,03 rnől aeehl-klond 19 mi dskiörmetánban készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezatán szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. Az elegyhez 2 g KyCÖr-t adunk, majd díklórmetármal exíraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lep»rőtjük, A yjsszamsrsdó anyagot aszlopkromaúsgműás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként CM2CVCH3ÖH 97 : 3 arányú elegyét alkalmazzuk. A riszt» frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároijuk. A visszamaradó anyag egy részéi, 1,3 g mennyiséget oszlopkromatográSás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként CílsCb/CffjOíl 95 : 5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta ffakeiöixat összegyűjtjük, és az oldószert lepároijuk. A visszamaradó anyagot DIPE-vei eldőrzsöljok, szűrjük, és szárítjuk, N-[[5,6-Dí.bidro-rifemkmetíl}spiro{l lH-im!da2o(2,Í-b][3jbenzazepin-íl,4’-píperi<lln]-3-iljm.etiijacetamidot (10. köziiiermék) nyerünk,

0,012 mól 8, Köziiiermék es 9,915 mól tríeíil-amín 150 ml dlklórmciáuban készült elegyét ö *C hőmérsékleten N₂ áramban keverjük. Az elegyhez eseppenkest 0,013 mól mciánsznlfouií-kloridoi adunk, majd 2 éránál keverjük, vizet adunk hozzá, és diklőrmetánnal exíraháljuk. A swves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd sz oldószert lepároijuk róla. A visszamaradó anyagot oszfopkroniatográfíás&n szilikagélen tiszíitiuk, eluensként CB₂Cb/CH-Q?1 98 ; 2 arányú etegyél alkalmazzuk. A tiszte frakciókat összegyűjtjük, az

Í9~ oldószert lepároljuk. így 2,1 g N-f[5,ő-díhídK>~ 1 Xfemtaedíjspirol I lH-imtdazo[2,l-b].i3jbenza2epm-l 1,4’piperidÍn]~3-i3 jmetánszuifwsnudot (11. 'közt hermák)· nyerttó;.

A”. PÉLrtÁ

a) 0,49 mól 1 -MeríM-fmiM^lpmdinkarhonii-kjoridax szobahőmérsékleten részletekbe® hozzáadunk 9,49 mól beszohnetáoamm és 1,223- mól tríetifemin 2560 mi dtklórmetánban készült kevert elegyéhez. Áz elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ISO g KjCO^-t és vizet adónk hozzá, Áz elegyet keverjük, majd hagyjuk fázisokra válni. A vizes fázist diklórmetáaaal exteahájjuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert: lepároljük, 95 %-os Hozammal 144 g 1 -metif~4-fenil-N-(feiíílmetil)-4-piperidiukarbox£m'iidot (12, közíltenuék) nyerőnk.

b) 0,47 mól 12, K&ztiíerxnéfc 750 ml tlonil-kloríddal készült «legyét keverés melleit 1 órán át vísszafblyató hűtő alatt fomaíjok. Ezután az «légyről az oldószert tepároljuk, toiuolt adunk hozzá és 'bepároljuk, majd a műveletet megismételjük, 108 %-os hozammal 198 g N-[klór( 1 -meö.l-4-fenÍl-4^>lperídiail>»etiiénj boKzolmetánamm-monoíhidjOgén-klorídj-ot (13. kőztitónnék) nyerünk.

c) 9,47 mól 13. KőzsiterméR 758 ml DMF-ben készült Hegyét jégtörőéibe büíjük. Az elegyhez 8,54 mól 2,2-dimetoxtelánatnm DMF-ben készült oldatát csepegtetjük. Áz elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, 190 %-os hozammal 218 g N-(2,2-dítnetextetil)-l-meti3-4-feníl-N'(tenílmetil)-4-piperidínkarb<sxinusiarnid^di(hidrogén-klorid}-ot (14. közdtermék) nyerünk.

d) 8,4? mól 14. Köztitennék 1588 ml ó n HC1 oldattal készült elegyet zavaros oldat .nyeréséig keverjük, majd 900 ml diklámietánnal mossak, 80 *C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, lekötjük, 50 %-as NaOH oldattal meglúgosítjuk, és diklórmctáönai exSraháljnk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézsöm-sztdinton szárítjuk, szikjük, és az oldószert lepároljak. A visszamaradó anyagot CHjCN-ból lűdsíályositjuk, A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 25 %-os Hozammal 38,3 g l-metil-4-temí-4-(l-(fe!ÍlJHStíi)~lH-snildazol-2-iljplpeildiní (15. közüíerméfc) nyerünk..

e) 0,195 mól 15, KözdtermSc 350 ml. metanollal készült etegyét szobahőmérsékleten 18 órán át 3 g. 10 % fémtartalmú .szénhordozós palládiutnkaíatlzátor jelenlétében hidrogénezzük. 1 Ekvivalens H? felvétele után a katalizátort szösjük, és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot CHjCN-ből kristályosítjuk. A csapadékot szikjük, majd szárítjuk. 90 %-os Hozammal 42,3 g 4-(lH-im^:ídaz«l-2-tí)-l-metil-4-feoilplperidlm.(16.. köztíterrnek · nyerünk..

fi 8,23-2 mól 60 %-os Nátrium-hidríd 159 ml DMF-bes készült sfegyét szobahőmérséklete®· keverjük. Az elegyhez eseppenfcéut hozzáadjuk 8,145 mól ló. köztitennék 408 mi DMF-feen készült oldalát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd cseppenkónt hozzáadjuk 0,232 mól medi-2-klóraeetáí 408 ml DMF-ben készült oldatát. Az elegyei szobahőmérsékleteit 28 percig keverjük, 29 g NaHCOj 2900 ml vízben készüli oldatába öntjük, majd diklómtetársial extraháltak, Á szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert tepároljak. A visszamaradó anyagot szillkagélen oszkspkramatográSásan tisztítjuk, elsensként CHjCMCHjOH/NHs) 95 : 5 arányú «legyét alkalmazzak. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert iepároijnk. 88 %-os. Hazammal 48,1 g metíRl-Cl-mettM-űmiM-plperídsnilj-lH-ímifdazol·!acetátot (17. köztííennék) nyerünk,

Λ8, PÉíOA

a) A reakciót N₂ atmoszférában végezzük. 8,455 mól DiPA és 508 ml THE «legyét -78 ^ÖC hóntérsékletes keverjük, majd ~40°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,390 mól 2,5 mól/literes hexánom butillítiumot. Az elegyet 15 percig keverjük, majd -78 *C-ra vísszahöijdk. 0,325 mól l-(4-fenilbutii)-lH-ímiászaiból (előállítása a í. Chem. Soe., Perkin Trans., I, 17, 1.679-16? 1 (1975) szakirodalmi helyett leírt módon] 350 ml TW-ben készült oldatot -60 °C hőmérsékleten az előbbi oldathoz csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd -78 °C-ra vísszahütjük, ezután -78 °C hőmérsékleten keverés közben ezt az elegyet hozzáadjuk 8,390 mól száraz, p.a. N.N-dímefíliőrmamid 506 ml THF-hen készült elegyéhez, Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd éjszakán át keverés mailed hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyhez 4Ö6 ml telített vizes NH,_:C1 oldatot adunk, és TKF-féi extraháltak. Az elkülönített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert iepároljuk róla. 74,2 g M4~PeniibuíilHH-imidazoi-2-karboxamidot (18. köztítermék) nyerünk.

b) 0,325 mól 18. Kőzíiíermék 1490 ml metanollal készült eíegyéí szobahőmérsékíeíen keverjük, az elegyhez: részletekben 9,650 mól NáöíE-t adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljak róla. A visszamaradó anyagot vízben vesszük lel, és az elegyet díklórmetánnai extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szögük, és az oldószert topároliuk. A visszamaradó anyagot oszdopkromatográfíásan szllikagélen tisztítjuk, elüen&kéní üíUClj/CíijOH 160 : 0, 99 : 1,97 ; 3, 96 ; 4, 95 :: 5 és 93 : 7 arányú «legyét alkalmazzuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert iepároljuk, 66 %-os^: hozammal 49,5 g l-(4len!Íbutil)-iH-imidazoí-2-metanolí (19, kőzthermék) nyerünk.

¢)9,417 mól 19, Kőzíiíermék 960 ml metánszulfonsavval készült eíegyéí 120 ^CC hőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd lehűtjük, jégre öntjük, és NH»GH-vsl m.eglógosltjuk. A szerves lázist elválasztjuk, szárítjuk, szögük, és az oldószert Iepároljuk.. A kapott: anyagot HPkC eljárással szllikagélen tisztítjuk, eluensként CH₂Ck''CH₃OH 97 ; 3 arányú eíegyéí alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegydíjtjük, és az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot DIPE-böl kristályosítjuk, A csapadékot szögűk, és szárítjuk. IS %-os Hozammal! 5,7 g: 6,7,8,13-teiráhídro-5H-imidazo[2_:,l-b]{3]benzazonint (20. köztitermék) nyerünk.

d) 0,151 mól DÍPA és 650 ml THF elegyet -78 °C bómérsékleteíi K₂ áramban keverjük. Az· elegyhez 40 °C alatti .hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk ö,144 mól 2,5 móEíiteres hexános butillííinmot, Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd -55 ^SC -alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,072 mól 20. köztiterrnéket kis mennyiségű THF-ben. Az elegyet -78 °'C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -50 ”€ alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk N,N-bísz(2-klóretiÍ)benzolmeíánamín-(hídrogén-klorid)-ot kis mennyiségű THP-ben. Az elegyest -78 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és vízzel megbontjuk. A szerves oldószert Iepároljuk, a vizes koncentrátumot dikiónnstannal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk., szfrrjOk, és az oldószert iepároljuk. Ezt az anyagot sziilkagél oszlopon kromatografálússaí tisztítjuk, eluensként CHjClyCH^OH 100 : 0, 99 : 1, 98 :2, 96 : 4, 94 : 6 és 92 ; 8 arányú elegyet alkalmazzuk. A frakciókat gyűjtjük, és- az oldószert Iepároljuk, 5,6,7,8-tetrahídro~i’(feníímetil)spírót 13 H-imidazo(2, í-h j[3 Jbenzazonín-13,4’ -piperiáíni -t (21. kőziitertnék) nyerünk.

Α9, FÉL3M

8,155 mól, Az AS, példa c) lépése szerint előállított 5,ii3-díhidro-5ínsáazo[l,2-bjizokint41n~?,k-diol, 831 mól imlMriwtílaiaraóai'om-kloríd és 6,.68 mól K.3CO3 408 mi ©MF-ben készéit elegyét 98 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd lehűtjük, vízbe öntjük, és dikalítoe. szűrjük. A xztiristó fázisaira választjuk szét. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziutn-sztilfáton száritjük, szűrjük, és az oldószert lepsroljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztitlak üvegszürőn, eluenskéut CFijClACHjOlí 108 : 6 és 97 : 3 között változó «legyét alkalmazzuk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 8,4 '%-os hözatmnal 3 g SJO-düiídro7,S-ditn«trsxnmidazo(l,2-b1ízokinolint (22.köztiterraéh) nyerünk.

ÁHhPÉWÁ

8,01 -mól, Az AS. példa d) lépése szerint előállított 31. köztilermék {lásd az I, táblázatban) 68 ml 48 %os Hör oldattal készült elegyét keverés mellett 2 órán át vlsszslbiyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert leporoljak, a visszamaradó anyagot kevés vízben vesszük fel.. Az. elegyet kACQj-utaá megiógusltjuk, majd CrijCidCHjÖH «léggyel extraháljuk, A szerves fázist elválasztok, szárítjuk, szilijük, és as oldószert lepázöljuk róla. 180 %-os Hozammal 4,3 g SA-dibidro-r-ffeníínretiljspiröí iíH-lmidazofá.l-hjpjbenztizeplu-l í,4’-pl»ö.rláluj-S.9-diolí (23. közílíenné.k) nyerünk.

Al L PéWA

0,0117 mól 22. Köztitermék és 0,8421 mól trietíl-amia 180 ml tokióiban készült elegyét keverés mellett visszafogó hótő alatt forralj tik. Az elegyhez forrás hőmérsékletén- cselenként 6,6702 mól etllkarbonokloriáátot adunk. Az elegyet keverés: méltói: 1 érán át visszafolyaté hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, vízbe és 15 g KjCOj-ba öntjük, és fázisokra váktszljuk. A vizes fázist áíklőrtnetánsal extraháljak, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az- oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot Üvegszüröre vitt szilátagélea tisztítjuk, emenskéní €H₂CUtóanol 96 : 4 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljak, a visszamaradó anyagot DIPE-ben fön&ljuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, 33 %-os Hozammal 2,4 g {r-(etoxikarbonií)splto{l IB-isnídazop.,!-fej[3]benzaz,epm-lI,4'-piperidm}ő-iljetíl-karbonátot <24. köztitenrsek) nyerünk.

Az 1, táblázatban az előzó példák valamelyike szerint elöáliitoít köztiterniékeket .sorolunk fel.

L TAslázat (Ii-1) általános képletö vegyületek

A kőztitennék szatna	A példa szánts	íi	z	R^:<	-Á-B-
25.	ASd	X.	”(CElj.h	H	-CHOH-CHCH-
3.	A2	1	-CK;:	H	-CRCH-CHC.K-
2.	Alb	1	-ÍGfrh-	H	-CH-CH-CH-CH-
26.	Add	1	-jCiljfr-	H	-CH-CF-CRCH-
27.	A8d	1 :	-ÍCWV	H	-CHCH-CH-CCHr
28,	ASd	1		1-1	-CH-CH-CH-CH-
29.	Add	1	-(Cfijjg*	H	-COH-CR-C1I-CH-
30,	ASd	1	ÍCI-b'h-	H	-CHCH-COH«CH-
31.	ASd	1	-(01.:),-	H	-CH-COCH-i-COCHj-CH-
32.	ASd	1	-O-CR--	H	-CHCH-CH-CH-
23,	A10	1	AChlj);-	11	-CH“CÜH-CÖH~€H-
6.	A4s	1		-CHyOH	-CHCH-CH-CH-
7.	A4b	1	-ÍCRíh-	-0(-0)1-1	-CH-CH-CHCH-
8,	A4e	1		-CHjNHj	-CRK'R-CR-CH-
10.	A5	1	-tCRj.,í;>-	-CH_;NHC(-O)CB₃	-Ql-CH-CI-l-CH-
9.	A4d	1	: -ÍCOr	-CB_ZNHC(«O)N%	-CRCR-CH-CH-
5.	A3h	1	-(CHÓ,··	-0(-0)6¾	-CH~€H-CH-CH-
21.	ASd	1	ACifr},-	II	-CH-CH-C1-I~€H-
11,	Aő	1.	-(CH,),-	~CiV«-fSO₂CK_:;	-CHCH-CH=CH-
33,	ASd	1	ách₂>	H	-CH-COCHj-COCHrCH-
.§ Végtermékek előá	litása

81.. Pto>A (PREFARATÍV MÍXjSA)

0,02 mól 2. Köztitermék és ISO mi metanol elegvét 2 g 10 % fémtartalmú szérthordozós paliádmoskatalizátor jelenlétébe» 50 *C hőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük. 1 Ekvivalens FE felvétele után a katalizátort szűrjük, a szürieíet bepereljük, 5,Ö-d3ndrospiron l.H-ímidazo(2,l-bi[3jbenz.azepÍn-l l,4’-piperidínj-t (6. vegyület, nem igényelt vegyidet) syerüsk. Ezt a frakciót hklrogén-kloriá-sóvá (1 : 1) alakítjuk CHjCNben, igy g§ %^>s hozammal 5 g 5,ő-diÍHdrospíro(Hnida28(I,2-bj[3jbenzazepm-l 1[1lH],4'-piperídln]” mono(hlífrögén-klortd>-ot (őa, vegyület, nem Igényelt vegyöíet) nyerünk, Az Igy kapott frakciót (E)~2“bo.téndisav-sóvá is alakíthatjuk.

82. Fkí.öA

a) 0,1 mól 6. Vegyület és 0,13 mól Ν,Ν-áietileíánaínio 30ö ml diklőrmstánsal készült elegyet 10 °C alatti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezen a hőmérsékleten cseppenkéat hozzáadunk 0,12 mól etil-karborsoklöridátöt, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezmár; vizet és lö g KjCOjA sások hozzá, majd az elegyet hagyjuk fázisokra válni. A vizes fázist díklórmetármal extra23 háijok, az egyesített szerves fázisokat magnéziüm-szuifáíori szárítják, szűrtök, és az oldószert lepároljuk. 100 % os Hozammal 35,4 g elil-^ő-dtkldsospirofl iH-ásíáazo{2J-bj{3jbenzazopm-í 1,4⁵-pipettáin]-í ’-karboxiíátot (4, vegyület) nyerünk.

b) 0,1 mól 4. Vegyület, 9,3 mól nátrlum-aeetát és 9,,258 utói ecetsav 165 ml 38 %-os formaldehid oldatban készült elegyét keverés melleit 10 órán át vísszafoiyató ható alatt íbrraliuk. Az elegyet jégre és NaOH oldatra öntjük, és dikíórmetánmű extraháltjuk. A szerves fázist elkülönítjük, tna^ézlum-szalfáton szárítják, szűrjük, és az oldószert iepároljuk róla. Á visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, ebemként CH,Cl₂/eömo.i 95: 5 és 90 : lö közötti elegyét aíkalinazzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároijuk. 46 %-os Hozammal 16,5 g Sjő-dihldrö-o-thidmximetiljspiroCl lH-hnidazo[2,lbjpjfeeszazeptn-l l,4’«píperídM)]-r-kart}oxiiátót (5. vegyület) nyerünk.

o) 9,946 mól 5. Vegyület és 0,46 mól kállüm-hidroxlo 13Ö ml 2-propanolbaí5 készült elegyét keverés mellett 7 órát) át vísszafoiyató hűtő alatt íorndjuk, majd az oldószert lepktdjuk. A visszamaradó anyagot vízben vesszük fel, és t&lórmetánnal extrahábuk. A szerves fázist elválasztjuk, magttézhím-szulíaton szárítjuk,. szikjük, és az oldószert lepároljuk. 88 %-os Hozammal 11,5 g 5_t6-díhidrospiro(l lH-imídazo(2,í-b](3jbe-'tzazepin-l 1,4’plperidinj-3-metanolt (IS. vegyölet) nyerünk. E vegyület 1 g-syi részét metanolban oldjuk, és <E>2-butóödísavsóvá (2 : 1) alakítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 9,ö g 5,6-Díhidröspiro[in-í-imidazo{2,Iblf.3)benÍtuzeptn-H_:,4'-píperldlnj-3-metanol-(E)-2-bmésdisav-söt (2 :1) (18a. vegyület) nyerünk,

B3. PÉtöA

9,01 mól 6. Vegyüld és 9,966 möl (Cl-kö),, 15Ö ml metanolban és 1 ml 4 %-os tíofénoldatban készüli elegyét 1 g 19 % fömtartalssú szénhordozós palládlunikatalízáfeí· jelenlétében 59 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. 1 Ekvivalens 1% felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szörlelet bepáreijuk. A visszamaradó anyagot KA.VK/jCOyWfjOH «légyben vesszük fel, és keverjük.. Az elegyet díkiórmetánsal extraháltak, szárítjuk, szűrjük, éshepároíjük. A visszamaradó·anyagot 2-propsíionban clklohexánsznlfamínsav-sóvá fi : 2) alakítjuk, és 2propanolhóí kétszer kristályosítjuk, így 40 %-os hazammal 2,44 g 6,1l-dtfeidro-r-merílspiro[5H-imldazo[2,lbj(3 jbeKzazepin-1 l,4'-piperidmjc:iklofeexílszuiíantásoí (1 :: 2) (1. vegyület)nyerünk

BÁ PtLÖA

a) 9,912 mól 1-Rtómbután, Ö,9i mél 6. vegyület, 9,92 mól Ha_;COj és néhány kálrum-jodld kristály 209 ml 2-bntanosfeas készöli elegyét keverés mellett éjszakás át vísszafoiyató hűtő alatt forraljak.. -Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben vesszük fel, és diklönrtetáno&l extr&háijük. A szerves fázist szárítjuk,, szűrjük, és bepároijnk, A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, ebemként CHiCVfCHjOH/NHj) 95 :5 ará&yö elegyét a&aíraazzuL A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hídrogén-kloríd-sóvá (1:2) alakítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 18 %-os Hozammal 9,7 g i^x-bstíl-5,ő-áihidrospiro(mtidazö[2,í”b]f.3jbenzuzepín-ll-[llHj,4'-piperldmjekhídrogén-kiorid) · hsmihidrátot (3. vegyület) «yerüsk.

b) Ö,ölk mól l-(3-Klörpropoxt)-4-lInoí'benzol, Ö,ÖÍ5 mól 5,6-dibidrospirolí lH-iirsíd3zo(2,lb](3jht:ímazepm-ll,4'-piperídmj, 0,015 mól N&jCOj és 1Ö mg ki 299 ml4-jtuetH-2-peutaao«bankészült elegyét keverés mellett 19 őrán át vísszafoiyató hűtő alatt forraljuk. Áz elegyet vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklórtnetánnal extrahűljuk. A szerves fázis·; magTtezinm-szultáton szárkjük, szűrjük, és bepároljuk.

A visszamaradó anyagot üvegszüröre felvitt szilíkagélen tisztítják, elaessként CH2CVCH3OH 90 ; 10' arányé eiegyét alkahnazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepótoljak. Á visszamaradó anyagot 2-p.roparsonbarí cikíohexüszulíammsav-sövá (1 : 2) alakítjuk. 37 %-os Hozammal 4,26 g r-(3-(4-Suorfenoxi)prop!lI-5,6dihidrospiro{m5idazo[2,1 -b][3 jbenzazepítí-I1 -ί 1 iHjA'-píperídmJcÁlohexilsznlfamáísőí (1 ; 2} nyerőnk (71.. vegyüiet), a termék olvadáspontja 180 °C,

c)0,02 mól l-K.lór~3-tneíi’--2~hutén, 0,015 mól 5,6-díhidrospírolíiH-miiá3zo[2,í~bj(3jbenzazepin1 lA’-piperldm], Ö_SÖ15 mól NajCOj és 0,015 mól KI 150 ml XNxlrnmbl&cetamidban készéit eiegyét szobahőmérsékleten éjszakán át keverjék. Az elegyet dikaliíon szűrjük, majd a szörtetet betároljak, A visszamaradóanyagot diklórraetán és víz 95 : 5 arányú elegyében vesszük fel, s csapadékot szűrjék, és szárítjuk. 12,7 %-os Hozammal 0,S6 g 5,6-díh!áro-r-(3-!netií-2-buíen.ii)spiro[mtidazö[2,5-bjj3jbenzazepln-l 1-flÍH|_s4’-pipmdin]mooo(bidrogén-jodid)-söt (74. vegyűlet) nyerőnk, amelynek olvadáspontja 255,4 °C.

<1)0,012 mól ;-(2-Sróm«iÍ!)-4-etil-I,4-dílúdro-5H-tsüaz.ol-5-ot'i, S,öl mól 5,6-<líhí<lrospiro[l 1Hirnidazölz,I-bj[3jöenzazepm~l L4'-piperidin'j, 0,01 mól Na_;.CO? és 10 mg fii 2Ö0 ml 4-nwtil~2-p$ntanonbas készéit eiegyét keverés mellett 18 órán át vlsszatblyató hútó alatt forrallak. Az elegyet vízbe öntjük, majd a vizes fázist elkülönítjük, 3-metíi-2~bntano»nai exüuháljuk, magnézmin-szsilfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Á visszamaradó anyagot övegsz&Sre vili: sziükagélen tlsztitjöfc, eiaenskéni CHjCkvCH jOH 95 ; 5 és 93 : 7 között változó arányú eiegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot hidrogén-kforid-sövá (1 ; 2) alakítjuk etanoíban, 5ő %-os Hozammal 2,63 g 1 -(2-(5,6-dihidrosplro[IIHimidazo[2,1 -t>](3 jbet-zazepm-l 1,4^:~p;peridinj- 1 ’--í.i)eiil]--4-etií-1,4-<líhí<iro-5:H-teir;3Zol-5Oti”dt(bidrogésr~k1<írid)ot (75, vegyűlet) nyerünk, amelynek olvadáspontja 230 *C.

e)0,ll mól Klóracetomtrii, 0,1 mól 5,6-dihldrospíro[l lH~isndazoP,l-b][3]benzazepjn~l 1,4’piperidmj és 0,12 mól N,N~dleííleiá»amín 400 mi DM.F~hen készült eiegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az elegyet vízbe örkjük, dikiórtnetásmai extraháljuk, majd a szerves fázist ínagtiézium-sznifátörí szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, A visszamaradó anyagot üvegszéröre felvitt sziükagéien tisztítjuk, eluensként CHjCWCHsOH 96 : 4 arányú eiegyét alkalmazzuk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot €H.₃CN~bÖl kristályosítjuk. 63: %-os Hozatarttai 18,5 g 5,6-dibtdtospiro[ttnl<l3zof2,lbj[3jhenzazepin-í I-[l lH],4’-piperi<ünj-l'-acetomtriit (76, vegyűlet) nyerünk, amelynek olvadáspontja 352,6^CC.

B5, Féwa

0,095 mól Bísz(Í,l-dimet!Íetil)-dikarbonátot kevés oíklórmetánban okktuk, és az oldatot Ö,Ö79 mól 6. vegyűlet 250 ml diklórrnetársban készült kevert elegyébe csepegtetjük, Áz elegyet szobahőmérsékleten hétvégét· át ke verjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároijuk. A visszamaradó anyaghoz tolnait: adunk, majd ismét bepároíiuk. A visszamaradó anyagot ΒϊΡΕ-bea keverjük. A csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároijttk, majd üvegszürőre vitt szilikagéien tisztítjuk. frlueasként Gl-HClk'GHjÖH 100 : 0,99 : 1,98-: 2 és 96 : 4 aránya eiegyét alkalmazzuk. ,A tiszta frakciókat Összegyűjtjük, és az oldószert lepároijuk. A visszamaradó anyagot hexánnal keverjük, a csapadekot szűrjük, majd szárítjuk. 54 %-os Hozammal 15,05 g 1,1 -diraetilstil5,6-dlhldrosplro(d iH-ímidazo(2,l-bj[3]beuzazepiu-l hA’-píperidmj-F-karboxílátöt (7. vegyűlet) nyerünk.

Bó. Ρή ΓΗ

a) 0,01 mól Tetrahídro-z-foránmeűmöi-inefánszoifonát, 0.1)1 móló. vegyület és 0,02 mól Na^COs ISO ml 4-meíil-2-peniano»ban készült elegyét éjszakán át keverés mellett vlsszaiolyatő hűtő alatt forraljak. Az elegyet dikaliton szűrjük, a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromafoeráftás eljárással szílikagélen. tisztítjuk, eiuensként CHjCVCCHjOH/NHj) 95 t 5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot .2-propunonban oldjuk, és eíkíohexánszulikminssvsóvá (1 : 2) alakítjuk. A csapadékot szűrtük, és szárítjuk. 20,7 %-os Hozammal 1,48 g

3,6-díhidro-1 ’-.[(mtrahidro-2-ílrraÍ5Íl)-netiÍ]spfro[imidüzoí2,1 -bjpjbeazazepm-l 1-(11 MJ,4’~ piperídínjciklühexilsxulfamát (1 : 2)' monolüdrátot (72. vegyület) nyerünk, amelynek olvadáspontja 12,0,2 ^CC.

b) Ö,02 mól ő. Vegyület és 0,053 mól 2-imfénfcatboxaldehid 300 ml metanolban készült elegyét 2 g Raaey niiskei katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 1 Ekvivalens H₂ felvétele után a katalizátort sz&jilk, és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szílikagélen oszlopfo-otnaíográfrás eljárással tisztítjuk, eiuenskéx-i CHjClyCl-IjOH 95 : 5 -arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk, A visszamaradó anyagot 2-propánodban cikltshexánszulfarainsavsóvá, (1 : 1) alakítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, a visszamaradó anyagot 2-propsaölfeól krisíályösltjnk. A csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. ő.ő %-os Hozammal 0,72 g 5,ó-dihidro-r-(2-tienilmetil)spiro(imidazíj[2,i-bj:(3jbenzaz.epm-i l-[i lH],4’-piperidinjeíklohexliszollamátoi (1 1 )· (73. vegyület) nyerünk, amelynek olvadáspontja 211,1 °C,

87, PÉWA

a) 0,155 mól, .A 132. példa b) lépése szériái előállított 9. vegyület és 300 g MnOj 120Ű mi kloroformban készült elegyét keverés mellett 90 percig visszsíblyató kötő alatt forraljuk. Az elegyet dikaliton szűrjük. és a szürletet bepereljük. A kapott anyag I g-nyl mennyiségét CHjCN-ből kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, .majd szárítjuk. 0,5 g 1,1 -Din5etiletil-3-tórmil-5,ő-dihidrospírofkniáazo[2, l-b){3 jbenzazepin-11,4-pípenáin.j-1 karboxiláfot (12. vegyület) nyerünk.

b) 0,134 mól 12. Vegyület, 0,705 mól NaCN és 233 gMaOj 2500 rnl metanolban: készült elegyét szobahőmérséklétén keverjük. Az elegyhez cseppenként 45,5 ml ecetsavat adunk, majd keverés mellett 20 órán át visszsfolyató hűtő alatt forraljuk, és dikaliton szűrtük, A szürletet bepároljnk, a visszamaradó anyagot vízben, dsklormetánfean és K₂CO₃~ban vesszük fel. Az elegyet fázisokra választjuk, a vizes fázist diklörrnefáonai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítják, szűrjük, és az oldószert lepároljak. A visszamaradó anyagot szílikagélen esziopkromatográflásan tisztítják, eincns-ként Cl-ljCl_?/CH-.OH 97 : 3 arányé elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert iepáröijuk, 87 %-os hozamúnál 47,7 g :metil(I,i-dimetilet5i>5,ő-dihídröspir<!{in-i-im!d;tz.oi2,i-b](3jbem<3zepifi-ll,4’~p5pmd;&]~3,i’~d5k;rrboxítátot (13. vegyület) nyerünk.

c) 190 ml 1 a NaOI-i-baa lévő 0,ö5ő mól 33, vegyület, 250 ml víz és 2.511 ml TiíF elegyét szobahőmérsékleten 38 órán át keverjük, A szerves fázist lepároljak, a vizes köneentfáíutnot IÖ0 ml 1 n HC1 oldattal semlegesítjük, majd diklőrmetátmai extrabálfok. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk, A kapott anyag 2 g-ayí mennyiségét CHjCN-böl kristályosítjuk. A csapadékot szögök, és szárítjuk. 1,16- g 1 ’-((!,l-dimetíietoxi)kafboo.íll:-5,ó-áikidr<sspiro{l lH-imtdazo(2,l-fe][3]benzt3zepirs-ii,4’-p?per5dinj-3-karbonsavat (14. vegyület) nyerünk.

d) 9,84 mól 14. Vegyük;;, és 8,04 mól hi,N-dimetil-4-piridlna;nín 388 mi diklónnsláoban készült «legyét teljes oldódásig keverjük. Az oldathoz ő,ő5 mól N,N~díetíÍetáasGttnt attak.. Ezután az elegyhez részletekben 8,85 mól N’-(_eplkarbon5midoíl>N,N-dtmetil-!,3-propánáiamiu-mono(bj<kogén-klorjd)-ot adunk, .Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 8,06 mól Ν,Ν-dietiletánamint, azután részletekben 0,ÖS mól NH^Cl-í adunk hozza. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük, és fázisaira választjuk. A vizes fázist dlklórmetánmű extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézlum-szulfoton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert iepároljuk, A visszamaradó anyagot szilik&géien oszlopkrumatográílásao tisztítjuk, eluensként CH^Ch/CiíjOH 97,5 : 2,5 arányú elegyét alkalmazzuk, A úszta Irskeíőkat Összegyűjtjük, az oldószer; lepároijuk. A visszamaradó anyagot CHjCN-böi kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, 60 Öves Hozammal 9,5 g ki-dimetiietil-S-laminokarbenilj-S.ö-dibidrospjrojl l.H-imidaze(2J-b]{3]benzazepin-11,4’piperidisrj-r-karhoxilátoí (16. vegyüiet) nyerünk.

e) 9,023 mól 16. Vegyüiet 25 ml HC5.''2~propasol;al és 198 mi metanollal készült elegyét keverés mellett 90 percig visszofoiyató hűtó alatt fort&ljuk. majd lehűtjük. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, 94 %-os Hozammal k g 5,6~dihídrospírsif 11 H-ituiáazo[2,I-bj(3jbenzazepin-1 l,4’-piperiám]-3~karbox;uniddi(hidrogén~ klorid)~ot (17. vegyüiet) nyerünk. A csapadékot {E)~2-huténdisav~xóvá is asakííhatjuk.

í) A 61, vegyüiet [(ól) képletü vegyüiet1 előállítása

8,8135 mól 17. Vegyüiet és 8,8271 mól NalíCO;; 189 ml THF-be® és 58 ml etanolban készült elegyét keverés mellett 18 percig visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az eledhez 0,8149 mól metii-2-propenoáiot adtat, majd: keverés mellett 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután lehűtjük. Az oldószert az elegyről vákuumban iepároijük, ts visszamaradó anyagot víz és diklórmetáa között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnezhsm-szulíátou szárítjuk, szűrjük, és lepárolj'uk róla az oldószert, A visszamaradó anyagot szilíkagéi oszlopon kromatográftássn tisztítjuk, eluensként CHjCb/íCHsOH/Nllj) 95 : 5 és 98 : 10 között változó arányú elegyét alkalmazzak. A tiszta 'frakciókat összegyűjtjük, az: oldószert lepárohuk. A visszamaradó anyagot Ismét szilfagél oszlopon tisztítjuk, eluenskéaf CH.,Ciy(Cí-í_;iOH/NH₃) 99 : 3 és 9? : 3 között változó arányú elegyét alkalmazzak. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az. oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot: metanol és dietil-éter 2 : 8 arányú elegyében visszafolyató hűtő alatt forraljuk (csapadék képződik). A csapadékot szűrjük, thetti-étetreí mossuk, és vákuumba® 48 X hőmérsékleten éjszakát; át szárítjuk. 2,27 g ól. Vegyületet [(öl) képiéig]: nyerünk.

g) 9,8081 mól N.N-Dietilelánamint szobahőmérsékleten 8.084 mól 17. vegyüiet 109 ml metanolban készült szuszpenzíőjához adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre bőtjük, és 45 percig oxiránt buboréköltattmk át rajta. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és szobahőmérsékleten 38 percig keverjük. Az oldószert vákuumban iepároijuk, a visszamaradó anyagot szilíkagéi oszlopon tisztítjuk, eluensként <7:H_:CÍy(C'H.jOI'k'NhH) 97 : 3 és 95 ; 5 között változó arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert iepáxoljnk, A visszamaradó anyagot CH₃OH/CH₂CIj 1 : 4 arányú elegyéböl kristályosítjuk, A csapadékot szűrjük, és szárítjuk.., 1.8 %-os Hozammal 8,25 g ö,ll-dtlridro-r-(2-Í5Ídroxíetil)spiro[5Hi;nídazo[2,l-b]{3]henzazepm~i 1 _s4’-piperidinj-3-karboxtmtidot (62. vegyűlei) nyerünk.

h) A 63. vegyüiet [(63) képletü vegyüiet] előállítása

270,0413 mól Ν,Ν-Dfeületáaamfot szobahőmérsékleten 0,0054 mól 17. vegyület 100 ml metóalba» készült szöszpenxiójához adónk, 5 Perc elteltével az elegye» megkezdjük az oxáte átbuborékolíalásh amelyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleteit folytatók. Ezatás az oldószert legutolják, a visszamaradó anyagot 200 .ml terebtítaselban szuszpendáljuk, és 0,007 mól metll-kióracetátot és 0,0054 mól N^N-dletlletánammt adunk hozzá. Ezután sz elegyet keverés mellett 48 órán át visszafoiyató hűtő alatt forraljak, majd az oldószert lepárolj ok róla, A visszamaradó anyagot szihkagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eiuensként CH-CiVfCHjöH/NH-;) 98-; 2' ás 9$ : 5 között változó arányú elsgyét .alkalmazzak. Két frakció; szedünk, és az oldószert lepároljuk. Az első frakciót CfböbECHjCN 1 ; 3 arányi; elegyéből kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk, A visszamaradó anyagot szílikagéi: oszlop;»· kromatográfiásan tisztítjuk, eiuensként ClfjCb/fCHjOH'NHs) 97 ; 3 és 95 : 5 közölt változó koncentráctojú elegyet alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, ás az. oldószert lepároljuk. 0,46 g 63, Vegyületet nyerünk.

i) 0,0271 mól N,N~Díetiíetánamíní szobahön;érsékleies 0,0129 mól 17. vegyület és 0,0140 mól stll-Gmetiíénbenzolaeeíát 100 ml DMF-ben készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten hátvégén át keverjük, majd az .oldószert léptetjük róla, A visszamaradó anyagot díklórmetán és víz elegyével extraháltjuk. Az elegyet fteotea választjuk. A szerves fázisba» lévő csapadékot kiszűrjük. 3,6 g Etil-3-(aminokarboníl)6,1 l-dihidrö-n~iénílspiropn~mudazö[2, l-bjpjfeenzszepm-l I,4^,-piperidiuj'-l ’-propanoái-mono<hsdrogén-kio~ riöl-ot (64. vegyület) nyerünk.

j) A 65. vegyűlei [(65) képletű vegyület) előállítása.

0,002? mól 17. Vegyület, 0,003 mól i-(3-kiórprt'fp:il)-i:_s3-d;bidro-2H-benzimiduzol~2-on, 0,0027 mól NííjCOs és néhány kristály KI 100 ml CH_?,CN-b«n készült elegyél keverés mellett 48 órán át visszafoiyató hűlő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot szitikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eiuensként Ct^ClVlCl-bíOK/Níf:) 99 : I és 95 : 5 arány között váltóó «legyét alkalmazzuk. Kát frakciót szedtek, ezekről az oldószert lepároljök. A kívánt frakciói: ismét szllíkagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, ebemként OiaCyCCHsOíKNHs) 97 : 3 és 95 : 5 között változó ©legyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat -összegyűjtjük, ás az Oldószert: lepároljuk. 0,1 § g 65. Vegyületet nyertek.

k) A 66. vegyidet [(66) képletű vegyület] előállítása

Ő,0ŐS mól lzobnti)~(2-klőretil)karbamoák Ő.Ö04 mól 5,6-díhidrosprrefi IH-teídaz&P,!bjp]benzazcpin-l i,4’-piperidíuj-3-karboxsHi;d-dí(hidrogén-kÍond), 50 mi 4-meíil-2-pentanön, 0,020 mól NgjCÖ;, és katalitikus mennyiségű KI «legyét keverés mellett éjszakás át visszafoiyató hűtő alatt forraljuk (olajfürdőben: 130 ’^C). Az oldószert vákuumban, 60 °C-on lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd Cd-ECl-ObOH 90 : lő arányú elegyet adjuk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton száritjuk, színjük, és az oldószert lepánoljuk. A visszamaradó anyagot szifikagel oszlopon kromatográfiásan tisztítják, eiuensként CHiCF/ÍCFíjÖH-TS-E) 95 : 5 arányú elegyet alkalmazzuk, A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. 85,4 %-os Hozammal 1,5 g 66. vegyületet nyerünk,

1.) A 67. vegyűlei [(6?) képletű vegyület] előállítása

Ő.08227 mól 66. Vegyület és 3 ml Hd/2-propasol. 30 ml 2-propanolban készült elegyet 80 '’€ hőmérsékleten (ofajiűrdőben) keverjük. Az oldószert vákuumban, 46 °C hőmérséklete» lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 2-propanolí adunk, majd bepároljuk, az adagolás ás bepáriás műveleté; megismételjük. Ezután a visz-28szamaradő anyaghoz etanolt adunk, és bepárotjuk. A visszamaradó anyagot 50 ml forrásban lévő etanolban keverjük, majd P4 üvegszürörs szürj ök, és a terméket N₂ áramban szárítjuk. 24,0 %-os Hozammal 0,254 g terméket nyerőnk. A szúrletet 3 órán át keverjük, miközben jégífrrdőhcn hűljük, A csapadékot P3 üvegszürös szürjök, és: vákuumban, 66 °C hőmérsékleten .3 órán át szárítjuk, 28,7 %-os Hozammal 0,304 g terméket nyerünk. A szörfetet bepótoljuk. A visszamaradó anyagot szárítjuk (hétvégén át 1% áramban). Az össz-bozam 70,4 % 67. vegyület

m) 0,0036 mól Metil-klőrformiátot szobahőmérsékleten 6,6032 mól 17. vegyület: löö ml álkiórmetánban készük sznszpenzíójához adunk. Az Hegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,0097 mól N,Ndietiletánamin és 26 ml dikiórmetán elegyét Az elegyet ezután hétvégén át. szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert letároljuk. A visszamaradó anyagot szíiikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eíuensként ChLCU/CHjÖH 99 : 1 és 98 : 2 arány között változó elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert {«pároljuk. A visszamaradó anyagot CHjCN-hól kdsíáiyosítjnk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 60 %-os Hozammal 0,68 g S-tamínokarbonilj-ó, 1 í~dibiárospirot[5H-iíuidazö[2,i-b][3]benzazepin-ll₅4’piperidinl-1 ’-karboxilátot (79. vegyület) nyerünk.

n) 0,065 mól 17. Vegyület, 2 g KOAc és 0,5 g parafosmaideidd 160 ml metanolban készölt elegyét: 0,5 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palíádiumkatalizátör és t mi tiofonoidal. jelenlétében hidrogénezzük. 1 Ekvivalens mennyiségű H- felvétele után a katalizátort szűrjük, és a szúrletet bepároljuk, A visszamaradó anyagot szihkagél oszlopon krotaatográfrtásan íásatitjuk, eluensfcént CHjCl^COjOH/NHj 97 : 3 arányé elegyét alkalmazzak. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároijuk, A visszamaradó anyagot ismét szilíkagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluenskéní CH^VfCHjOO'NHs) 97 ; 3 és 95 : 5 között változó arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. 28 %-os Hozammal 6,43 g 6,11-dihidro-l’-metilspíro[SI-l-imklaze[2,l -bj[3]benzazepin-l l,4'-piperídmj-3-karböxatníd' monohidrátot (86. vegyület) nyerünk.

B8. pé uu

a) 1,63 mól 7. Vegyület 7500 mi dikíórmetánban készült oldatát N₂ áramban 6 ’C-ra .bűtjük. Az oldalhoz részletekben (29 g-onkénl) 1,63 mól l-bróín-2,5-pirrolidindiont adunk. Ezután 3000 mi vizet adunk az elegyhez, majd éjszakán át keverjük. A .szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert iepároljuk. Est a. frakciót HPLC eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluenskéní CH₂CIj/CH₃OH 160 : 0, 98 :2, 90 „ 10 és KJÖ :: 6 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldősze-rt iepároljuk, 27 %-os hozaméra! 189 g l,l-díntetlletii-2_J3-dibróffi-5,6-dihidrospiro(liH-ímídazo(2,l-b]j'3jben2:azepfo-t l,4’-piperkíin]-l karbosilátot (48. vegyület) nyerünk. A 3-monobróm-analógot (60.. vegyidet, B10. példa a) lépés] hasonló módon állít j tik elő .

b) Ö,92 mól 48. Vegyület, 0,15 g ecetsav~palládiöm(2-A-só és 0,55 g 1,3-propándl!ÍbÍsz[dlfenílfoszfrnj ISO ml THE-ben készült elegyét autokíávban 150 °C hőmérsékleten 3 ' 16* Fa (36 bar) CG gáz és IÖ* Pa (16 atm) NHj gáz nyomós alatt 16 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet hepároljuk, A visszamaradó anyagot övegszörőre vitt szitikagélen tisztítjuk, eiuensként CHyCij/CHjOH 95 : 5 arányé elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, A visszamaradó anyagot CHjCN-böl kristályosítjuk, A csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. l,Í-Dímetí:letii-2,3~bísz(anrmokarbonil)-5,6-dihidrospíro(Í 1Hunídazo[2,I~b]p]benza2epm-I l_x4’~piperídjn}-r-kafböxíláfot (49. vegyület) nyerünk.

Β9. PÉWA

0,639 mól 7. Vegyület 210 ml díklónnetánb.® készült «legyéhez keverés mellett 0,5 g dibeazsllperoxldot adunk. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk kevés óiklórmetánbaxt felvett 0,078 mól l-klór-2,5pirrolidindiont. Az. elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az: oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet diklérmetánual extraháljuk, A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó: anyagot üvegszörore vitt szilikagéíen tisztítjuk, elnensként Cí-LCk/CH^Old 160 0, 99 : 1, 98 : 2, 96 : 4 és 94 : § arányú elegyét alkalmazzuk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, Nemi kiindulási anyagot (7,5 g, 0,02 mól)· visszanyerünk, Á reakciót ismét végrehajt juk., 6,5 g Díbenzoíl-peroxidot adunk 6,02 mól 7, vegyület 216 ml díkiórmetánban készült kevert elegyéhez. Az elegyhez cseppenként 0,078 mól l-klór~2,5-plrrolídHídion kis mennyiségű diklórmetánban készüli elegyét csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, vizet adunk hozzá, és diklórmetánnal exiraháljuk A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjek, és az oldószert: lepároljuk. A visszamaradó anyagot üvegszürőre vitt szilikagéíen tisztítjuk· eluenskéní CH2CVCH3OH 100 : Θ, 99 : 1 és 98,5 : 1,5 arányú elegyét alkalmazzuk, A tiszta frakciókat Összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, A visszamaradó anyagot az első reakcióban kapott termékkel egyesítjük, összesen 93 %-os hozammal 14 g l,l-dimetileíiI-3kíór-S,ó-dshidrospiro[l lll-imld2zo[2,:l-bj:[3jben2azepÍH-l 1,4’-piperidinj-í’-karboxííáíoi (19. vegyület) nyerünk,

BIO. FÉLöa

a) 0,0582 mól 1 ,l-DlmetíletÍl-5,6-dihidrospiro[liH-i5nldazo[2,l~bj[3]benzázepút-í l,4'-piperidm'j:-i ’karboxilát (7, vegyület) 0,0582 mól wetaaolos elegyéhez 87 ml diklórmetást adunk. Az elegyhez 58 ml vizei adunk A szerves fázist elválasztjuk, ós 58 ml vizet és.-8,-0582 mól 'NajCGs-í adunk hozzá, majd: az elegyet hagyjuk 0 - 5 °C-ra hűlni (első oldat).

(1,0565 mól tctrabutílammóniumibromid 29 ml diklórmetánban készült oldatához 6,6565 mól Br_rí adunk. Az elegyet 25 percig 15 - 2,5 ''C hőmérsékleteit keverjük, majd 1 óra alatt az első oldathoz adjuk. Az elegyet 20’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 58 mi vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és bepereljük. Az olajos maradékhoz 87 ml 3-rneí5Í-2-bufauo«t és 29 m.l vizet adunk, és az elegyet 80 °C~ra melegítjük. A szerves fázist elválasztjuk, 29 ml vízzel 80' °C hőmérsékleten mossuk. Ezután a .szerves fázist 116 ^,:'Cig azeotrópos&n desztilláljuk. 46,7 ml 3-M:etíÍ-2-huíanoni desztillálunk le, a termék 50 °C hőmérsékleten 2 óra alatt kikristályosodik. A kristályos terméket szűrjük, 3-metll-2~butanonnal mossuk, és vákuumban, .50 °C hőmérsékleten szántjuk. 51,8 %-os Hozammal 13,03 g l,l-ditnetü:eti:l-3-bróm-5,ó-díhídrospiro[ll.H~im:idazoj2,Íbj[3jbenzazepin~'· Ité'-pipendinj-r-karboxlláfot (60, vegyület) nyerünk,

b) 6,257 mól 60, Vegyület, 515 tal'DMF, 2őmlvlzés 10287mól CtxCNelegyét 132 °C~ra melegítjük, 17 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyet 2056 ml vízbe öntjük, és 2 órán át keverjük, majd a kicsapódott anyagot szűrjük., vízzel (149 ml) kétszer mossuk, és vákuumban, } ÖO °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott csapadékot 772 tnl 3-fnetil~2-buíanonban 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 50 °C-ra kötjük, és szüljük. A szüríethez 129 ml N.R^O.H-t adunk 50 °C hőmérsékleten, és az elegyet 30 percig keverjük. A 3-metii-2~butasonos fázist elválasztjuk, és az előzőekben leírt módon 129 mi Ní-^OH-val mossuk. Az eljárást még ötször megismételjük. Ezután a J-metU-2-butasönos fázist ismét elválasztjuk, és 3Ö percig azeotrópos&n desztilláljuk, és részlegesen bepároijnk. A kapott elegyet kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, 7,7 mi 3-meill-2~butauonnal mossuk, és vákuumban, SÖ °C hőmérsékleten szárítjuk. 53· %-os Hozammal 52,4 g í,1 dímetiletil-3-(3minokttrbon_:il)-5,6-dibidrosptro( 1 ÍH-imidazö[2,1 -bj{3 jbenzazepin-l M'-psperidinj-l ’-knrboxílátot (16. vegyidet) nyerünk.

811. EÉUU

a) 0,152 múl 18. Kö^íteruiék és 500: ml tri8uonBetotelííbBsav elegyét 158 °C hőmérsékleten. 90 óráit át keverjük. Az elegyet lehűtjük, jég és 800 g KjCÖ₃ Hegyére öntjük, és dikiónnetánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk,, szűrjük, és az oldószert ISO uü végtérfogat eléréséig részlegesen lepároliuk, miközben a bőnsérsékietet 40 °C alatt tartjuk. A kencenírássnot azonnal szüíkagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként CH_?C1₂/(CH;íOH7NH_?) 95 : 5 arányú «legyét alkalmazzuk.. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljnk. 42 %-os Hozammal 18,1 g l-metilsplro(HH-«nidazo[2,lb'jpjireszazopin-l i ,4’-piperidin]~ő(5H)-oní nyerünk. Ebből az anyagból 1,5 g-nyi frakciót «tanaiban oldunk és (E>2-huí:éudisav-sóvá (2 : 3) alakítunk. A csapadékot szűrjük, szárújuk, 1,92 g l-metilsptro(HH-ánida2»[2,lbjpjbenzazepin-l l,4’-piperidmJ~ő(SH)-ön~{E)-2~boténdixav-söí (2 : 3) (22a. vegyület) nyerünk.

b) 0,041 mól 24. Közütetmek 251) usl 48 %-os HSr oldtüban készült «legyét 4 órán át vlsszafelyató hűid alatt forraljak. Az elegyet jég és Κ_?€Ό_? «legyére öntjük, és dikl.őrmeíáns&l. extraháljuk, A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. 95 %-os Hozammal 10,4 g spírojliH-imidazoj2,l-bj[3jhenz:?zepin- l .í,4^!-p.iperidinj:-6(5H)-oní (23, vegyöíet) nyerünk. Ezen anyag: 0,9 gnyi részét etanoibaa oldjuk, és (E)-2-buS:éndísav-»óvá (2 : 3} alakítjuk, A csapadékot, szűrjük, majd szárítjuk.. 0,78 g Splrojl iH-lmiöazo[2,l~bjl3jbenzazepm-l l,4’-p)pendio>6(5H)-os-(E)-2-butéidtsay-sót (2 t 3} (23 a, vegyület} nyerünk.

c) ö,01 mól 23. Vegyület .309 ml metanollal készüli elegyet jégfürdöben keverjük. Az elegvhez 0,02 mól NaBH«-t adunk részletekben 15 perc alatt. Ezután az elegyet 1 órán át jégWdőben keverjük, majd· az oldószert 40 °C alatti bómérsékieten '{«pároljuk róla. A visszamaradó anyagot vízben vesszük fel, az elegyet CHjCly'CHsöH 90 : lö arányú elegyével extraháljuk:. A szerves lázlst elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert tepároljuk róla. 75 %-os Hozammal 2 g 5,6-dihldröspiro[HH-im:tás®o[2,l-b}(3jbenzazepin-1 l,4'-plperidmj-6-olt (26, vegyület.) nyerünk.

d) 0,0075 mól 26. Vegyület 50' mi metánsznlfonsavv&i alkotott elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd: az elegyes 50 %-os .NaöH oldattal taeglógosítoti jégre öntjük, és díkiórmetásnal extraháljuk, A szerves fázist elkülönítjük, magstézi«m-szulfitton szárítjuk, szörjük, majd az oldószert lepároijnk róla. 1.00 %-os Hozammal 2 g spiroiiifl-imidazo^A-bjp'jbenzazepin-l i,4’-píperídin]-t (27. vegyület) nyerünk. Ebből az anyagból ö,3 g-nyí frakciót etanolhaa oldunk, és (E>2-but:éödísav-sővá f 1 : 1) alakítunk. A csapadékot szikjük, szárítjuk, 0,26 g splroj l iH~h;ndazö[2_fl-bji3]ben2Sizepín-l l ,4’-píperjdm]AB)-2-btitendisav-sót (1:1) (27a. vegyület) nyerünk.

SSXPWBA

0,0128 mól 24. Vegyüleí: 5· tnl kénsavval és löö mi metanollal alkotott elegyét hétvégén át keverés mellett visszafolyató i?üíö alatt forraljuk. Az oldószert lepároliuk, a visszamaradó anyagot vízben vesszük lel,. Az elegyet NaOH oldattal meglúgosittuk, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárújuk,

- 47 szürjük, és az oldósrert lepároljuk. löö %-os Hozammal 4,4 g 5,6-dlhtdro-2,3-b!S2!(tn.«l:oxlmetíl)spko[-ilHimídazo|2,l-b}(5jb««za2s:pm-i l,4'~piperídinj-í (21. vegyület) nyerünk.

B13. PÉWA

a)ö,O55 mól 5,6-Dihidröspiro[lni3dazop,l-bj[3jbsnzazepln-l 1-(I IHjjd’-pipendlíij-r-aoetonitnl -(76. vegyület) és .500 mi b%lCH?OI-í elegyét 2 g Raoey nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 2 Ekvivalens H₂ felvétele mán a katalizátort szikjük, és a szörietet bepároljuk. 20,9 g 5,6Hihtárospiro(imidazo:j2₅ 1 -bj [3 jhenzszepis- II -[ 11 Hj,4 ’ -píperidiaj-1 ’-otánamin-S-propsnolát (2 : 1) trl(hidrogét:-kíoríd)' szeszkvihidrátot (77. vegyület) nyerünk, a tennék olvadáspontja 245,9

h) 0,012 ml 2-KlbrpirimidÍ8, 0,01 mól 5,>5-díhídrospirolimidazoí2,l-bjpjbettzazepÍs-i l~{í!Hj,4’piperidinj-l’-etánanrin és 0,02 mól 'Na₂CO₂ 200 m-1 4-metil-2-peníanonban készült elegyét visszafolyató ható alatt keverés mellett 48 órán át forraljuk. Az elegyet dikalitoa szűrjük, a szűrletet lepárolj ok. A visszamaradó anyagot szilik&gél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként CHjCV(CH₃ÖH7NH_?) 95 : 5 arányú eiegyét alkalmazzuk. A tiszta frakeióksí összegyűjtjük, és az oldószert lepároljak. A visszamaradó anyagot 2-propsnoíbao okijuk, és hidrogón-kloriá-sóvá. (1 : 3) alakítjuk. A csapadékot színjük, és szárítjuk. 16,7 %-os Hozammal 0,94 g 5,6-dihidro-%-2-piröni<ihsiispiro(imidazo[2,i-bjj3jbertza2epin-ll-[HH],4^,-piperidinj-retána;nin-tri(b.Udrogén-klorid)' rnotiöihdrát · 2-propanolátot (1 : 1) (78, vegyület) nyerünk.

¢)0,01 tnól 3-Klór~6A3-ntetji-l,2,4-tladiazol~5-H)pir!dazio és ö,öl mól 5,ó-dihidrospiro(imidazol2,lbJ13jhe;tzazepin-l l-(l lHj,4’~piperi<hnj-l’~elánamin elegyét 2 órán át 140 ^eC hőmérsékleten- keverjük. Az elegye: .lehűtjük, és szílikagel oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eloensként CHX'b/tCHjOHOMHj) 95 : 5 arányú elegyét slkslmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepótoljuk. A visszamaradó anyagot hídrogén-klorldsóvá (1 : 4) alakítjuk 2-propaítelban, majd. szárítjuk, 36,6 %-os ífczannnal 2,22 g 2-í[2-(3,6-dihidrospíroj2,í~ -bjplbenzazepimll-{ilB],4’~pipeddin]-lMl)eíít]anbnoy4(lH)pirimidüwn-tri(htdrögén-kiörid) ' 2-propanoiát (5 : 1)' szeszkvihidráíot (68. vegyület) oyerimk.

Az alábbi táblázatokban az előzd példák valamelyike szerinti eljárással (amelyre a példa számával hivatkozunk) elöáilitott, az (1) általános képletö vegyületek körébe tartozó vegyületeket mutatunk be.

2. TÁBLÁZAT (1-1) általános képlete vegyületek

A vegyület szá- : ma	A példa száma	10		L	Só/oívadáspont
1.	B3	H	11 i	-O0	(0; op. 382,8 ^CC
	B4a	H	H	-CHjCHjCHjCHj	op. 268,5 °C
4.	132a	H	H	-€00)00000	-
5,	B2b	-a-Loii	11	-0(--01000011,-.	-
6.	BI	H		H	-
6a.	B!	H	11	B	(2); op. 278,5 °C
⁷-	B3	H	H	-COO)ÖC(CI00	-
9.	S2b	-€1001!	11	-C0O)0€lCH_;n	-
10.	H2h	-CHjOH	-0001-1	-CO0)OC<CK0j	-
12,	B7a	-C(O)!i	H	-C(-’O)00(€I-00	-
13.	B7b	-€(-0)000	H	-C(-Q}Ö€(C10)->	-
14,	B?c	-€(--0)011	II	-€(“Ο)Ο€(€Ηγ0	-
15.	S7e	-€{--'0)000	1-1	H	-
15a.	B7e	€00)0010	H	B	(3)0
18.	B2e/B7e	-CE0OB	11	H	-
18a.	B2c	-O0OH	H	H	(4):-
19.	89	a	H	-€00)00(000	-
20.	B7«	Cl	H	11	ϊ 3\ * ' ·
24,	B7e	-C10OB	-CH;0B	B
31.	812	-C10OC10	-Q0OCI0	H	-
35.	BI	: -€10ΝΒ0(-0!€10	H	H
39.	81	-CH₂NHC(=OW₂	11	H	-
43.	Bi	-CHjNHSÓjCHj	H	H	-
48.	BSa	Br	Br	-Cí-O)0C<CH₃j₃	-
: 49.	B8b	-COÖlNHj	-C(==0)NH₂	-OOO)OC(C10}₃	-
1 51.	B7e	•CHaOCHj	-CH_:OB	II	-
: 52.	B7e	-C1-0OB	-O0OCH:	11	-
: 53.	87«	-€00)N10	-COOjNIB	H	<20 -

(1): dklöhexílszullamát (1 : 2);

(2) : hldrogén-klorid (1: 2);

(3) (E)-2-bnténd!oáí (1 ; 0;

(4) (E)~2-buténdi»ál (2 : 0.

333. TÁBLÁZAT (í-2) általános képleid vegyítetek

Avegyü- let száma	A példa száma	R,	-A-Et-	Só/olvadáspont
8.	Bt	11	•CH-CF-CH-CH-	(5)1 -
11.	B1	H	4ÍB-CB-CH-CCH_r	-
21.	Hl	K	-aí-C<ÖH)-CH-CH-	-
29.	Bi	H	-C<O.HX.B-a-l-CH*	-
36.	B!	H	-CH-CítCíOHhCH-	-
32.	SÍ	H	-eB-€(OCÍB)-C(ÖCB₃>CH-	-
32a.	Ö!	H	••ch-c<cx:b_:!)-qöch_:$)-ch-	(6);-
34.	BI	H	-CH“C(OB)-C(OB>CH~	-
46.	B7e	-CHjOH	-CB-C(OCÍB)-G(OCB₃>CB-	-
SÖ.	B7e	Cl	-CK-C(OCH_:;ECiOaE)^;;CB-	-
54.	32c i Π	-CB-CB-S-	-
55.	BI	H	-CB-CB-MÍCHj)-	-
<7.	S2e	H	-S-CH-CH-	-
58.	312	Cít-0-C'H.s	••CltoCB-Cí-DCB-	-

(3) {.E)~2~b&iéad:iöát (i ; 1 (5) hidrogén-kloríö {1 : 1);

(6) ('£)-2-baténd3oáí (2 : 3).

4, T iSLÁZA?

(í-3) általános képletű vegyüleíek

A vegyület szá- ít5<í	A példa szsína	H	z	Rí	L	Só/olvadáspont
2.	Bl	2	-íCHj)?-	B	B	(5); op. 238,6 °C
22.	Ella	1	-Cí-O)CH,-	B	-Cíl_:,	-
22a,	Bl la	1	-Q~Ü)CH₂-	B	-CB?	(ő)-~
23.	81 lb	1	-CC-OKW	B	H	-
23a.	Sí lb	1	•Cí-OiCH,-	H	H	(δ>; -
25.	Bl	1	-Cl·!,-	B	B	-
25a.	Bl	1	-CH_r	H	B	Í3);
26,	BUc	1	-CRÖB-CH_r	B	B	-
27.	81 ki	1	-CB-CB-	H	H	-
27a.	Sild	1	-CíkCH-	H	B	(3);-
28.	Bl	1	-íCH_::)_r	B	H	-
33.	Bl	Ϊ		H	B	-
13a.	81	1	-O-CHj-	B	H	(3); -
36,	B5	1	-CCB,b-	H	-crö)oc(CH₃)₃	-
37.	B2b	1	-(CH03-	-ClEOk	-CfoO)OC(CB?)j	-
38.	87e	1	-ÍCH>}_r		H	-
42.	81	1	-(CH^-	B	B	-
59.	B3	i 2	-ÍCik};-	B	-CB?	op. 119,2 ^CC
60.	BlOa	: 1		Br	-C(-O)OC(CB?h	-

(3) (E)-2-baténdj<:át (1 : I);

(5) hidrogáa-fclorid(1 ; i);

(6) (E}-2-buiéndi&áí (2; 3).

5. TÁBíÁZáVF (M) általános képletü vegyüleíek

Avegyü- let száma	A példa száma	E	Só/olvadáspont
61.	Β7Γ	-(CHj)_rC(=-O}OCB₃	(?)
62.	S7g	-<CH,}_r0H	-
63.	B7b	-CBjC(-O)OeH₅	-
64.	B7i	(2) képletü csoport	(5)
65.	B7j	(3) képletó csoport	(7)
66,	B7k	-(C«Bí-BB-C(-O)OC(CH₃)j	-

67.	B7i.	-•(CHGrNH.	<8)
16.	B7d^;Bi<3b	-C(-O)OC(CH₃h	-
17.	B7e	H	(2); op. 275,6 °C
41.	Bl	O	-
79.	B7tn	-0(-0)00¾	-
:S0.	B7n	-CHj	(?): -

(2) biárogéti-klorid (I .; 2);

(5) hiárogén-kfortd (1 : 1);

(7) tnonobidráí;

{8)fkdrogén~kloriá(l : 3) monohidrát

6. Taslázat (1-5) általános képletü vegyületek

A vegyü- fet száma.	A példa szánta	L	Só/olvadáspoRí
69.	B4d	(4) képletü csoport	(9); op. 260,4 °C
70.	B4d	(5) képletü csoport	op. 189,0 ^CC
71.	B4b	(6) képletü csoport	(i);op. 180^fiC
:γ·>	Bős	(7) képleta csoport	(18); op. 120,2 °C
73.	Bőfe	(8) képletü csoport	{H);op. 2Π2 23
74.	B4e	(9) képletü csoport	(12); op, 255,4 °C
75.	B4d	(10) képletü csoport	(2); op. 230 °C
bő L	S4e	-CHrCN:	op. 152,6 23
	Bt 3a	-(CHj)₂-NB_s	(13); op. 245,9 ^CC
78,	BI3b	(11) képletü csoport	(14); op. 216,3 23
68.	813c	(12) képletü csoport	(15); op, 261,3 T

(1) cikloüexílszollsmát (1 : 2);

(2) hidrogéti-klorid (1 : 2);

(9) feldcogáíi-klofid (1 : 3) · hidrát (2 1)' etanolát (2 : 1);

(18) elklohexllszüllaütát (1 : 2) ’ hidrát (1 : 2);

(11) ciklohexllszalfejnát(l : 1);

(12) hldrogéo-lodld (1 ; I);

(13) híd-ugén-kkirid (1 : 3)' hidrát (2 : 3)' 2-propatKsláí (2 1);.

(14) hidrogéo-kloriá (1 : 3)' hidrát (1 : 1) · 2-propanoláí (1 : 1);

(15) hidrogért-kiorld (1 : 3) · hidrát (2 : 3)' 2~prt>pasoláf (1 : 1).

7. Táblázat (1-6) általános képiéül vegyületek

A vegyü- let száma	A példa száma	Z	8,:	-A-8-	l.	Só
40.	BS	-töt?},-	H	-CB^:::CíÖ€B₅)-C(OCH;)^;::C1-1-	-C(-O)OC(C!L)₃	-
44.	B9	-(0-13.0-	Cl	-CH<XOCH₃-aÖCH_:>=CH~	-CéöjOCíCíbh	-
44a.	B7e	-tCHjjj-	Cl	-CH“C(OCB;)-C(OCK_S)“CB-	-C{-O)OC(CH₃)₅	(3); -
45,	B2b	-(O-lj.)₃-	awii	-CB“C(oa-y-c(ocH_;,-CH-	-C(=O)OC(CH,)₃	-
47.	Bt	-CB;’-	H	-CB-C(OCHj)-C<OCHj>CH-	H	-
47a.	BI	-Cl-b-	H	-CB-C(OCB₃)-C(OCH₃)=CH-	H	(3); -
56.	B2c	-CtfoCB-	B	-CH-CH-S-	H	-
56a.	B2c	-CB-Üll·	H	-OfeCB-S-	B	(3)

(3) (E)-2-baténdloát (1 : }),.

Az (1) általános képietű vegyületek vonatkozásában elvégzett „Pro/ect/o» <?/' A«?s bw? CompoaW 48/8Ό Oídseed leáW&y („Patkányok védelme a 48/20 vegyülő; által kiváltott lerántástól”) tesztben adott ED_SŰértékek (mg/kg);

A vegyűlet száma'.	BD_3s (mg/kg)
t.	2,5
3.	2,5
17.	Ö,Ö4
18a.	0,08
20.	ö,3l
53.	0,31
56 a.	2,5
SS.	2,5
62.	0,63
64.	0,31
79.	0,04
SÖ.	0,63

Az alábbi formálási példákban azokat a jellemző gyógyászati készihnényeket mutatjuk be, -amelyek melegvérű állatoknak a találmány szerint szisztémás vagy helyi adagolásra alkalmasak,

A „hatóanyag” megjelölésen a példákban mindenütt valamely (!) általános képietű vegyületet, predtogjál, addieiós sóját, N-oxidját, kvaterner ammjat smgy sztereokénüai izomer formáját értjük.

Öl, Kutt: GfcÁUS CSEFPEK

590 g Hatóanyagot 0,5 liter 2-tó<foöXtpmpámavbass és 1,5 liter poíietiiéngltköíhan oldunk 60 - SO ®C hőmérsékleten. Az oldatot 30 - 4ö *€~ra kötjük, majd 35 liter políetíléngükott adunk hozzá, és az elegyet alaposan összekeverjük. Ezután az etegyhez: 1750 g nátriian-szaeharinát 2,5 liter tisztított vízben készült oldatát adjuk, ísajd keverés mellen hozzáadunk 2,5 liter kakaó ízesítőt és 59 híene kiegészítésül poljetrléngiikoit, így 10 mg/mí hatóanyagot tartalmazó orális-csepp oldatot nyerünk, A kapott, oldatot megfelelő tartályokba szűrjük.

Dl, Péloa: Okáus -οιλλτακ g Metil-4-l«dr<ss.Íbeuzöáíoí és 1 g propil-4-bidroxibenzoátoí 4 liter forrásban lévő tisztított vízben cslduak. Áz óidat 3 literében először 19 g 2,3-díhídrozdbutáttdisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Áz utóbbi oldatot az előbbi oldat maradék részével egyesítjük, és hozzáadnak í.2 liter l,2,3-propánd5olt és 3 liter 70 %-os szorbitolbaíöt. 40 g Hátrium-szaeharinátot 9,5 liter vízben oldunk, és az oiáaíhoz 2 ml málna és 2 ml egres eszszeneiát adunk. Az utóbbi oldatot az előbbivel egyesítjük, és vízzel 20 liter térfogatra kiegészítjük, így olyan orális oldatot nyerünk, amely 1 teáskanálnyi (5 ml) mennyiségben 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot ínegieielö tartályokba szűrtök.

03. ΡΠ.Ώλ: KaüSZIXAk g Hatóanyagot, ó g náühim-íanril-sznlíáiol. Só g keményítőt, 5ő g laktozt, 0.S g kollodíális szílicium-dioxidot és 1,2 g magnézinm-sztearátot erőteljesen összekeverünk. A kapott efegyet 1ÖÖ megfelelő keméayzselatia-kapszulába tökjük, amelyek mindegyike 20 ml hatóanyagot tartalmaz.

D4, PÉWA: Ptt-MSEVÖNÁTÓ TABOTTÁK

A tahlettamag készítése

190 g Hatóanyagot, 579 g laktőzt és 290 g keményítőt alaposan összekeverünk, majd 5 g nátriumdodeeííszulfát és 19 g poiivimípirroiidon (Koiiídon-K 99®) 209 nn vízben készült oldatával megnedvesítünk. A nedves porslegyet sziláitok, szárítjuk, majd ismét szítáljuk. Ezután 198 g mikrokristályos oeliulózt (Ávieel®) és 15- g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex®) adunk hozzá. .Az egészet alaposan -elegyítjük, es tablettákká préseljük, 19 099 tablettát nyerünk, amelyek mindegy ike 19 mg hatóanyagot tartalmaz.

Bevonás g Metií-celiüiöz (Metfeocei 69 HG®9 75 ml denaturált Hanoiban készült oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethooel 22 eps®) 150 ml dikiórmeíánban készüli: oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklórmetánt és 2,5 mi 1,2,3ptopántriolt aduok az etegyhez. lö g poiietíléngiikolt megolvasztunk, és 75 ml díklőrmetásban oldunk. Ezt az utóbb kapott oldatot az. előbbihez adjuk, és az -etegyhez 2,5 g magnéztum-oktadekanoátoí, 5 g polivinílplrroiidont és 38 ml tömény szín-sznszpenziőí (Opssprsy K-1-2199®) adunk, és az egészet homogenizáljuk, A tablettamagokat bevonóherendezésben bevonjuk az így kapott eleggyel.

Claims

1, Az (ϊ) általános képietü vegyületek, N-oxidjaik, addlelós sóik, kvaterner aminjark vagy sztereókéin!al Izomer formáik, ahol a képletben

S.^! jelentése hidrogénatom, 1 - 6 széaatemos alkilesoport, .hafogétsatotn, fi>«nil-, kádárai-, (1 - 6 szánatomos alkilíoxikarbonil-, (1 -6 szénatomos alktljkarbosil-esoport, N(R³R⁴)C{’^!!0>, NfR’R^C^OjNCR⁵)- általános képietü csoport, karbesxllcsoporttai vagy (1 - 6 szónaiomos aikiijoxikarbonii-esoporttnl helyettesiteit eíenilesoporí vagy hidroxíb, karboxll-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alk;í)oxikarbomi-, N(R³R*}€(~<})-, (1-6 szénatomos alk il)C(X))N(S ^J>, (1 ·· 6 szénatomos aíki!)St^Ö)>_;N(R^sf- vagy Ν<Κ³'Κ^Α^(~Ο>Κ(Κ^Λ)~ csoporttal helyettesített 1 -- 6 szénatomos alkilcsoport;

amely képletekbe»: minden R³ és minden R⁴ helyettesítő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aíksíeseport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy- hidroxiícsoport;

R^? jelentése hidrogénatom., 1 - 6 szénatomos alkil-, btdrsxiO - 6 szénatomos alkil)-, (1 - ő szénatomos aikil)oxi(l - 6 szénatomos alkil)-, N(R³R⁴)C(^Ö)-, snlcsoport vagy halogénatom:

o értéke 1 vagy 2;

-A-B- jelentése bivalens nsopcfrt, amelysek képlete

-Y-CH-CH- (a-l);

-CH“CH-Y- (a-2); vagy

-CH-CH-CHCH- (a-3);

ahol az (a-l)-(a-3) csoportok minden hidrogénatomja Ítélvén egymástól fhggeiléntll R⁶ helyettesítő állhat, amelynek jelentése a következő csoportból választott: 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxiícsoport, 1 ~ fi szénatomos aikiloxicsoport, karboxiicsopertíal vagy·' {í --6 szénatomos alkoxijkarböGii-csoporttal beiyehesketí eteniiesoport, hidroxi(l - ő szénatomos alkil)-, fonni!-; karhoxil- és híároxlkarbonll( 1 - ó szénatomos alkíl)-esoport;

minden Y jelentése egymástól függetlenül bivalens -0-, -S- vagy -NR - csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom, 1 -é szénatomos alkilcsoport vagy (1 - 6 szénatomos alki l)kaíboníicsoport;

Z jelentése bivalens csoport, amelynek képiem

-•(cihv (b-1). -CllCil- (b-2), -CHrCHÖH- Φ-3), -ch₂-o- (b-4). -CH₂-C(»O)- (b-5) vagy -Q-L-C(~NOH)- (b-ó),

azzal a megkötéssel, hogy a (b-3), íb-4), (h-S) és (b-é) képlett! bivalens csoportok az imidazotgyarü mtrogénaíomjához -CHa-esoportjtikon át kötődnek;

p értéke 1,2, 3 vagy 4;

39(e-2) vagy f C”3í általános kénlétö csonort: ahol

L jelentése hidrogénatom, I - 6 szénatómos -alkil-, 2 - 6 szénatomos a&enii-, (I - 6 szénalomos alkíijfcarböm.l·, 0 - 6 szénatomos alkiiíoxikarbonh-esoport, egy vagy több helyettesítővel helyettesített l - 6 szénatomos alkálesoport, ahol a helyettesítők a következő csoportból választhatók egymástól Űiggetisoük hidroxi-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkiioxí-, (1-6 szénatomos aikiijoxikarbonil·, aril-, ariloxl·, ciano- vagy R*HN~ csoport, ahol R* jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil·, <1 -ó szénatomos aikiijöxikarhoníl·, (1 - 6 szénatomos altóljfearbotól-cseport vagy L jelentése

-Aík-Y-íW -Alk-NH-CO-Ret²-Aík-Het⁵

Aik jelentése 1 ~ 4 szénatomos alkáítdbícsoport;

¥ jelentése -O-, -S- vagy -NB-;

Heí\ Bet³ és Hét³ mindegyikének jelentése torától·, teirakidroíuraoil·, totói-, oxazoíil-, tiazoKl· vagy imidazolilesoport, mely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1 - 4 szánatomos alkilcsoport helyettesiét hordozhat; pirroíil- vagy pirazoiílcsöport, amelyek adott esetben fontól·, tndroxl(l.~4 szénatomos alkil)”, bidroxikarboml-, (1-4 szénatomos alkll)ox:karbonil-esoporttal vagy egy vagy két 1 --4 szénatomos alldlcsoporttoi helyeítositeiíek; tíadfezolil- vagy oxadíazőíll· csoport, amelyek adott esetben amtóoesoporttal vagy 1 - 4 szénatomos alkiksoportísl helyettos Ítélték; pirit&il·, pitimidinil·, pitazinil- vagy plrtáazmiesopart, amelyek mindegyike adott esetben 1 4 szénatomos alkil·, l - 4 szénatomos alkíloxi-, amino- vagy hidroxícsoporttal vagy hálogésatommal .helyettesített; és i-lef lehet még 4,S-dihiáro~5-oxo-lH”tetrazoíilesoport 1 - 4 szérsatomos alkilcsoporttai helyettesítve, .2öxo-3-oxazöliáitól·, 2,3-ά1ΐ5ΐίΐΓη-2-οχο-1Η-1?8ηζίηϊίί1ηζο1-1”ί1-θ3θροΓί vagy 0) általános képletű csoport is, ahol

-A-Z- jelentése -S-CHCH-, -S-CH₂-CH₂-, -S-CH_rCB>-CH_ri -CH«CH-CH»CH- vagy -CHj-CHCK_rCH_r;

az «ríícsoport fetól· vagy í, 2 vagy 3 helyettesiét hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül a következő csoportból választott': halogénatom, hidroxil·, I - 4 szénatomos altól-, p<5Ühslogén(l -9 szénatomos alkil)-, ciano-, ambsokarbonii-, 1-4 szénatomos alkiloxivagy polihalsgénO -4 szémitoJttos alkíljoxi-csoport;

azzal a megkötéssel, hegy amennyiben

L jelentése H vagy ben»!;

Z jelentése (b-I) képletö kétértékű csoport, ahol p jelentése 1 vagy 2, vagy (b-2);

R⁵ jelentése hidrogén, C_f„_eaíkii, halogén, forrni!, karboxil, eteo.il, amely saabszliíuált karboxíilai vagy C^alkitoxikarbotóilaí, vagy Cj^alkil, amely htdroxiíSal, fcarboxilial. vagy C^aikitoxikarbonlliai sxnbsztitoáík

R^z jelentése hidrogén, Ci.mlkíh hidroxiC^alkíLarí! vagy halogén; ás

40»»

R^ft jelentése Cj^alkíi, halogén, karboxilcsoporttal vagy (1 -6 szénatomos alkoxi)katb©nü-csoporttal helyettesített etenfeoport, formtl-, karboxil- vagy hidroxikarborsi?(l - 6 .szénatomos alkiij-osoport;

akkor n jelentése 2,

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben L jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, (I-δ szénatomos tdkiljksíbonil-, (1 -ő- szénatomba alkil>xitetx>nil-csoport vagy hidroxi)-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkíloxi- vagy (1 ~6 szénatomos alkiljoxíkarhomi-csoporttal helyettesített 1 -6 szénatom®, alkíícsoport,

3. Az L igénypont szerinti vegyületek, amelyekben L jelentése árucsoporttá) és (i-6 szénatomos alkíl Wíkarbonil-csoporttal helyettesített 1 - 6 szénatomos alkíícsoport.

4. Az 1. -3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, «melyben -A-S- jelentése -CH^-CH-CH-CH(a-3) vagy -CH-CH-Y- (a-2) képlete btvaleas csoport.

5. Az Í.-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyültek, amelyekben Z jelentése (b-1), CH=^::CH- (b~2) vagy -CH_rO- <b-4) képletű csoport,

6. Az 1., 2., 4. vagy' 5, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben L jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos' alkil-, hidroxíH -6 szénatomon alkit}-, karboxi(l -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkilioxlkarboml- vagy (1 - 6 szénatomos a1kií)oxikarboml(! - 6 szénatomos aikill-csoport,

7. Az 1. -6. igénypontok báooelyike szerinti vegyületek, amelyekben· R* jelentése hidroxiíl ~ 6 szénatomos alkil}-, fontai-, (1-6 szénatotnos alktljoxikarfeonti.', (i-6 szénatomos alkil)oxi( 1 -6 szénatomos aikil j-csoport, NtR’R^CC^CO-, b&togéaatem vagy hidrogénatom,

8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó

S,6-díhidrospíro(i lH-ímitlazo[2,1-bip jbonzazepm-11,4''-piperiáís}-3-k33'lxíxaraid-díi}íidrogéü-kksrid};

1 '-bntil-5_!6-dihidrospíro(bnídazoí2,l-bjf3jbsnzazepírí-11[ 1 IK'jé’-piperídín];

6,1 i-dihidro-r-tnetilspirotSH-mddazoPjl-bjfpjbonzazepm-ilÁ'-pípendín'pcikíohexílszuhamát

Ü : 2};

6,1 j-áihidTOspiro(5-müteíso(2,i-b}(3]beHzssepio-£ l,4’-piperidffi)-3-mehsnolJ (E)-2-boténdloát (2 ; 1);

3-kiór~6,I l-dthKÍrospiro(5B-mdazo(2,l-bj(3]benzazepin-i l,4’-píperídis] (E)-2-bníésámsí (1; 1)·.

6,li-díhidro-3'(metoximeti)}spiro{5H-imída2Xi[2_:J-hM3jbenzazepin-l Í,4Ap!.perídínX£}-2-feméndioáí (1 ; 1);

6,11 -díhídro-1 ’ -(2-hidroxietí l)spiro( 5H-imidaz.o(2,1 -fe}[3 jbenzasepin- ΐ 1,4 ’ -píperidín j-3 -karboxamid;

6,11 -dihidro-1 *-metíIsotrof 3H-lrmd3zo{2,1 -b j (3 jbeozazepln-11,4’-piperíáin}-3-karboxamkl monohídráí;

éti i3-(sm«i<?karhsinii)-6,11 -dihidro~a-t£rxiíspiro(5H-ímidiizoí2,'i -hJPIbenzazepín-11,4^S -piperídm j-1 pröpat:oát-mono(bidrogén-kloríd};

3-(a?nmokarfeoml)-6,l l-d!hidrospiro(SH-itnidazo(2,i-b]pjbenz;JZ8pts-i l,4'-piperídiríj-l’~karhoxilát; spirof 1 öH-imidazöf 1,2~a]tie«o[3,2-d]azepis-18,4' -píperidte];

6,11 •dihidrospiro{5H-imidazo(2, l-bj{3jheozazepín-l l,4’-píperiáinj-2,3'dikart>oxamid-dí(h'idpogénkiorid) monohídrát;

valamint ezek prodrogiai, N-oxidjsi, addlciós sói, kvst-smer atn-injai vagy sztereokémiái izomer fontnál.

•41 χ««* «#»«

9. Az (í) általános képlsíü vegyületek, N-oxidjaih, addiclós sóik, kvatemer wínjaSc vagy szterookémiaí Izomer formáik. ahol

IV jelentése hidrogénatom, 1 ~ 6 szénatom» alkllcsopert, halogénatom, forrni!-, karboxil-, (I - ő szénatomos aikil)ox;km'bo;íil-, (1-6 szénstomos alfcil)karboí;ll-csoport, 01(^1^)0(-0)-, Ν(Κ^!^⁴)Ο(~θ)Νί^)- általános képletü csoport, ksrboxilcsoporttal vagy (1-6 szenátorom alkilfoxíkarbonll-csoporöal helyettesített eíemlesoport vagy hidroxil-, karboxil-, 1 -6 szénaromos alkoxi-, (Ι-ö szénatornos aHtiljosikarbonil-, N(R³R'^!)€{-Ü)-, (1-6 szénatomos alhiljCÍ-OjNtR⁵}-, (1 - 6 szénatom» 3&;1)δ(-Ο)₂Ν(Κ⁵)- vagy N^R^C^QJNCR⁵)- csoporttal helyettosüett 1 - € szértatomos alkilcsoport;

amely képletekben amden IV és mtöáen R* helyettesítő jelentése, egymástól függetlenül fjldrogétmtom vagy 1 — 4 széoatomos alktícsoport;

R jelentése hidrogénstom vagy hidroxíicsoport;

S² jelentése hidrogósatom, 1 —6 szénntóraos aikil-, hídrox.i(l · 6 szénstomos altöl)-, (1 - 6 szénatomes alkil)öxi(! - 6 szénatómos aikil)-, N(R^JR⁴)C{O)-, arilcsoport vagy h&iogénatom;

n értéke 1 vagy 2;

-A-S- jelentése bivalens csoport, amelynek képlete

-Y-OfaCH- (a-1);

-CH-CH-Y- (a-2); vagy

-CH-CH-CB-Cll- (a-3);

ahol az (a-l)-(a-3) csoportok mindén hidrogénatomja helyén. egymástól függetlenül R^ft helyettesítő állhat, amelynek jeleafése a köveiket csoportból választott: 1 - 6 -szénatonos alkilcsoport, halogénatem, hidroxdesoport, 1 - 6 széoaíomos alkítoxlcsoport, katfeoxllcsoportta.1 vagy (1-6 szénatomos aikoxijkarbomhesoporttal helyetíesSfeit etsnllosoport, kidroxiíl -6 szenatomos aikil)-, formil-, karboxil- és HldroxikarboniHl - 6 szénatomos alkilj-csoport;

minden Y jelentése egymástól függetlenül bívaleas -0-, -S- vagy -NR'- csoport, ahol R’ jelentése hidrogémttonr, 1 -6 szénaíortjos alk&sopört vagy ( I -6 szénatomes aikiljkarbonilcsoport;

Z jelentése bivaíens csoport, amelynek képlete

-mv -Clt-CH- (b~2), -CH₂-€HOH~ cb-n -€H₂-Í> (b-4), -CHrCfoÖ}- (b-5) vagy -CH_rC(«NOH> (b-6),

azzal, a megkötéssel, hogy a (b-3), (h«4), (b-5) és (b-6) fcépletó biválens csoportok az imidazolgy&tó nitrogáísaton^^te -CHj-caepertjtáton át kötődnek;

p értéke 1, 2, 3 vagy 4;

-42 I, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·-, 2-6 szénatomos alkenil-, (1-6 szénatomos alkiljkarbonik (1 - 6 szénatomos alkHjoxikgfbonil-'Csoport, egy vagy több helyettesítővel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a helyettesítők a következő csoportból választhatók egymástól Rlggetiemii: hídroxi-, karboxíl-, l-ő szónatosnos alkilozi-, (1-6 szénatomos alfciljoxikarbomi-, aril-, aritoxi-, ciano- vagy R^SBN- csoport, ahol R^s jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkíljoxlkarfconíl-, (1-6 széastomos alkiljkarbonll-csoport vagy L jelentése

-Alk-Y-Het* (c-1), (c-2) vagy (c-3) általános képleté csoport; ahol

-Alk-NR-CO-He?

-Álk-Her

Alk jelentése 1 - 4 szénatomos aikándnlesoport;

Y jelentése -0-, -S- vagy -NH-;

Hét’, Elek és Elet³ mindegyikének jelentése hmmil-, tekakiőrolöraíhi-, beáll-, oxazohl-, tiazolil- vagy knidazxdiicsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy két 1 _ 4 szénatomos alkilcsoport helyettesítői hordozhat; pirrolll- vagy pimzoitlcsoport, amelyek adott esetben formál-, hidtOXÍ(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxikarhonil-, (! -4 szésatetös alkll)oxikarbi>oii~csoportial vagy egy vagy két 1 - 4 szénatonsos alkilcsoporttal helyettesítettek; dadiazo'li'l- vagy oxadiazoh'icsoport, amelyek adott esetben aminocsoporttal vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttai helyettesítettek; plridinil-, pixámldmib, ptrazimb vagy plrldazmllcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkiloxi-, amino- vagy hidroxlesoportfal vagy baiögénatommal helyettesített; és

Hét³ lehet még 4,5-dlhjáro-S-oxo- 1 H-tettazalílcsoport I - 4 szénatomos alkilcsoporttai helyettesítve, 2oso-3-oxazölídioil-, 2,3-dih5drO“2“öso-lH-bettzirnláazobl-li-Gsoport vagy (I) általános képlete csoport is, ahol

-A-Z- jelentése -S-CH-CH-, -S-€H₂-CH_r, -S-C10~€H_rCB_r, -CH-CH-CH-CH- vagy -CE0-CB_rCI0-CI0-;

az arilcsoport fenil- vagy 1, 2 vagy 3 helyettesítőt hordoz® Ibnilesoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül a kővetkező csoportból választott: haíogénatoto, hidroxil-, 1 - 4 szénatomos alkil-, peithalogénö: - 4 szénatomos alkil)-, ciano-, aminokarbonü-, 1 - 4 szénatomos aikiloxivagy poiihalogénO -4 szénatomos alklijoxi-csoport;

gyógyszerként való alkalmazása.

10, Gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és hatóanyagként az l - 9, igénypontok bármelyike szerinti vegyidet terápiása® hatásos mennyiségét tartalmazzák,

11, Ellátás a 10, ígénypoat szerinti készítmények előállítására, ejar# ydfemezve, hogy gyógyászati szempontból elfogadható hordözőanyagot alaposan elegyítünk az 1 - 9, igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségével

12, A Πϊ-a) általános képiető vegyületek, bí~oxidjaik. addíciős sóik, kvaterner ammjaik vagy sztereókémiai izomer formáik - a képletben P jelentése védőcsoport, a, Z, R ^: és R^? jelentése az 1, igénypontban megadeít, azzal a megkötéssel, hogy a 6,1I -dihidro- 1 Wlmetil>5'H«spiro(mJidazo( 1 ,2-b}(3'jbe«zazepm~ 11,4’piperidmj és gyógyászatiig elfogadható addlcíös sói kizártak.

13. Egy, a 12, igénypont szerinti vegyidet, amelyben P jelentése bensílcsoport.

14. Eljárás az 1, igénypont szerinti vegyületek előállítására, azze//rifemezve, hogy

a) egy (H) általános képletű kőztitemtékről a védöcsoportot e-távolitjuk, majd adott esetben a piperidin egységen vagy az. imidazoi egységen, vagy mmá a pipendín, taind az 'ístídazol egységen származékot képzőnk a kapott vegyidéiből - a képietekben -A-B-, 2, L, X^!, R^j és n jelentése az. 1. igénypontban megadott, P jelentése védőosoport

b) a (Π) általános képletű köztitermékből az irsíáazol egységen származékot képzőnk, és az így kapott (Π-a) általános képlett! köztitermék piperidin egységáról a védöcsoportot eltávolítjuk, majd adott esetben a piperidin egységen származékot képzőnk-a képletekben ~A~S, Z, L, R^s és R², és a jelentése az 1. igénypontban megadott, P jelentése védőesoporí c> a (Π1) általános képlett! közíttermékea megfelelő sav jelenlétében gvnrözárást hajtunk végre, igy az. (l«a) általános képletű vegyületet nyerjük - a képletben -A~B~, L, R^! és R² és a jelentése az 1. igénypontban megadott és kívánt esetben egy kapott <í) és (1-a) általános képletö vegyületet szakember számára- ismert átalakítási reakcióval egymásba átalakítunk, és továbbá kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet terápiásán hatásos, nem-toxikus savaddíciós sóvá aiakltattk savval teagáltatva vagy terápiásán hatásos nem-toxikus bázxsaddfcíós sóvá alakítunk bázissal reagálí&íva, vagy ibrdítottan, egy savaddíeiós sót lúggal reagáltstonk, és szabad bázis formára hozunk, vagy egy' háziaaddicibs sót savval reagáltatunk, és szabad savvá alakítunk, és kivánt esetben valamely fenti vegyület sztereokérsísi izomer formáját vagy N-oxid formáját hozzak létre,

15. Eljárás a 12. igénypont szerinti vegyületek előállítására, ezzef/e/íeHtezre, hogy

a) egy' (XI) általános képlett! vegyüleíen megfelelő savval gyűrűzárást hajtunk végre, a kapott (Π-k) általános képlett! vegyületet adott esetben imidazol egységén származékká alakítjuk, így (fl-a-1) általános képletű vegyületet nyerünk, a képletekben -A-S-, R^{, R², n és P jelentése a 13. igénypontban megadott, Z₍ jelentése -<CH₂)j,- képletű bivalens csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4;

b) egy (XIV) általános képletö trieiklusos egységet (XV) általános képlett! reagenssel reagáltatunk inért atmoszfépíban, a reakció szenrponíjábél inért oldószetfeen, megfelelő bázis jelenlétében, majd a kapott (Π-l) állalános képletű vegyületet adott esetben ímidazöl egységén származékká alakítjuk, igy (IÍ-a-2) általáaos képlető vegyületet nyerünk -a képletekben -A-8-, R*, R², n és P jelentése a 13. Igénypontban megadott, W₅ jelentése megfelelő kiiépőcsoport, példátd hslogénatom és Z? jelentése -(CK₂)_?- képletű vagy ~CH₂-Ö- képletű bivalens csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4,