SK285813B6

SK285813B6 - Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt

Info

Publication number: SK285813B6
Application number: SK1840-2001A
Authority: SK
Inventors: Hans Petersen; Michael Harold Rock; Henrik Svane
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2007-08-02
Also published as: HUP0103235A2; WO2000013648A3; IS2343B; IL145959A0; EA002560B1; AU1374500A; KR100491368B1; HK1049002A1; US20090088469A1; JP2002526386A; AU2001100440A4; ATA904199A; DK1159274T3; ES2189699A1; CZ292198B6; IL145959A; US20020077353A1; NO20010319L; JP3447267B2; FI108641B

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy citalopramu zahŕňajúcireakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorej R je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, n je 0 až8, s kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiovéhokatalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+ alebo so Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3-(dimetylamino)propyl]-l -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru.

(I)

Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), podľa čoho má antidepresívne účinky. Antidepresivna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.

Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.

Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(A,/V-dimetylamino)propyl-chlorídom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom meďným.

Podľa, iba vo všeobecnosti, naznačeného spôsobu možno citalopram syntetizovať cyklizáciou zlúčeniny vzorca (II)

(III) podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou, za získania citalopramu. Medziprodukt vzorca (III) sa pripravil z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciami so

4- fluórfenyl-magnéziumhalogénidom a AjV-dirnciylaniiriopropylmagnéziumhalogénidom.

Ďalšie spôsoby prípravy sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 98 019 511, WO 98 019 512 a WO 98 019 513. WO 98 019 512 a WO 98 019 513 sa týkajú spôsobov, pri ktorých sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo

5- (j<?haminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyanozlúčeninu, to znamená na citalopram. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98 019 511 sa opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa (4-substituovaná-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)-metanolová zlúčenina podrobila cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný 1-(4-fluórfenyl-1,3-dihydro-izobenzofurán sa premenil na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, ktorý sa alkyloval (3-dimetylamino)propylhalogénidom za vzniku citalopramu.

Nakoniec, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v patente USA 4 943 590, z opisu ktorých je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca (III) sa môže uskutočniť ccz nestály ester s bázou.

S ohľadom na uvedené spôsoby prípravy citalopramu, spôsob zahŕňajúci premenu 5-brómskupiny na kyanoskupinu nedokazuje, že je vhodný v komerčnom rozsahu, pretože výťažok bol dosť nízky, produkt bol nečistý a najmä, že bolo ťažké oddeliť výsledný citalopram od zodpovedajúcej 5-brómzlúčeniny.

Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže získať vo vysokých výťažkoch ako veľmi čistý produkt pomocou nových katalytických spôsobov, v ktorých sa 5-kyanoskupinou zamení 5-halogénová alebo 5-triflátová skupina l-[3-(dimetylamino)propyl]-l -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránu, čím sa vyhne rozsiahlemu spracovaniu pomocou starého kyanidového výmenného spôsobu.

(II) v prítomnosti dehydratačného činidla a následnou výmenou 5-brómskupiny kyano-skupinou použitím kyanidu meďného. Východiskový materiál vzorca (II) sa priprav! z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom alebo V.jV-dimetylaminopropylmagnézium-chloridom.

V patente USA 4 650 884 sa opisuje nový a neočakávaný spôsob prípravy citalopramu, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca (III)

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)

kde Rje jód, bróm, chlór alebo CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-, v ktorom n je celé číslo v rozmedzí 0 až 8 vrátane, pôsobí kyanidovým zdrojom, napríklad KCN, NaCN alebo (R’₄N)CN, v ktorom R’₄označuje štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a priamy alebo rozvetvený C|.₆alkylový reťazec, v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu⁺ alebo Zn²⁺, alebo Zn(CN)₂ v prítomnosti paládiového katalyzátora, po čom nasleduje izolácia príslušnej 5-kyanozlúčeniny, to znamená citalopramu vzorca (I)

vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka nových medziproduktov všeobecného vzorca (IV), v ktorom R je CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-, kde n je celé číslo v rozsahu 0 až 8 alebo R znamená jód.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobov, v ktorých zlúčenina všeobecného vzorca (IV) je S-enantiomér.

Ešte z iného hľadiska sa vynález týka antidepresívneho farmaceutického prostriedku obsahujúceho citalopram, vyrobený spôsobom podľa vynálezu.

Spôsobom podľa vynálezu sa získa citalopram ako čistý produkt vo vysokých výťažkoch, čím sa obmedzia nákladné čistiace spôsoby. Okrem toho, môže byť reakcia uskutočnená vo väčšine bežných rozpúšťadiel, pri nízkej teplote a pri malých prebytkoch CN' v porovnaní so známym kyanovýmenným spôsobom. Spôsob má výhody čo sa týka životného prostredia v tom, že používa len malé množstvá ťažkých látok. Nakoniec, tento spôsob dáva vylepšený kryštalický produkt umožňujúci ľahkú konverziu na požadované soli. Zistilo sa, že medziprodukty všeobecného vzorca (IV), v ktorom Rje CF₃-(CF₃)_n-SO₂-O-, kde n je celé číslo v rozsahu 0 až 8 alebo R znamená jód, preukázali farmakologickú účinnosť, to znamená inhibičné účinky na reabsorpciu 5-HT, a preto sú vhodné ako antidepresíva.

Ako kyanidové zdroje sa môžu použiť akékoľvek vhodné zdroje. Výhodné zdroje sú KCN, NaCN alebo (R'₄N)CN, kde R'₄ je určené skôr. Kyanidový zdroj je použitý v stcchiometrickom množstve alebo v prebytku, výhodne sú použité 1 až 2 ekvivalenty na ekvivalent východiskového materiálu všeobecného vzorca (IV). R'₄N⁺ môže byť výhodne (Bu)4N⁺. Kyanidová zlúčenina je výhodne NaCN alebo KCN alebo Zn(CN)2.

Paládiový katalyzátor môže byť ktorýkoľvek vhodný Pd(0) alebo Pd(II) obsahujúci katalyzátor, ako je napríklad Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh)₂Cl₂ atď. Pd katalyzátor je výhodne použitý v množstve 1 až 10, výhodne 2 až 6, najvýhodnejšie 4 až 5 % molových.

Katalytické množstvá Cu⁺ a Zn²⁺, jednotlivo, znamenajú substechiomctrické množstvá, napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 ekv. Výhodne sa použije približne '/2 ekvivalentu na ekvivalent Pd. Môže sa použiť akýkoľvek bežný zdroj Cu' a Zn⁺⁺. Cu je výhodne použitý vo forme Cul a Zn²⁺je vhodne použitý ako Zn(CN)2 soľ.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, Rje CF₃-(CF₂)„-SO₂-O-, kde n je celé číslo z intervalu 0 až 8 alebo R je bróm alebo jód, najvýhodnejšie CF₃-(CF₂)_s-SO₂-O-, CF₃-SO₂-O-, bróm alebo j ód, najmä bróm.

V ďalšom zvlášť výhodnom uskutočnení zlúčenina všeobecného vzorca (IV) reaguje so ZnCl₂ v prítomnosti paládiového katalyzátora výhodne Pd(PPh₃)₄ (tetrakis-(trifenylfosfin)paládium).

Medziprodukt všeobecného vzorca (IV), v ktorom Rje bróm alebo chlór sa môže pripraviť z bróm- alebo chlórftalidu, ako je opísané v DE 2,657,271 a príslušnom US 4 136 193. Ak R znamená jód, medziprodukt sa môže pripraviť analogicky z príslušných ftalidových derivátov a zlúčeniny, v ktorých R znamená CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O- sa môžu pripraviť z príslušných hydroxyzlúčenín pomocou bežných triflačných reakcií.

Reakcia sa môže uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile, propionitrile, THF a etylacetáte.

Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá atď. sú bežné podmienky na takéto reakcie a môžu byť určené odborníkom v danej oblasti techniky.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady týchto adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, />-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a tcofylínoctovou, ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných soli sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.

Adičné soli s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, napríklad v acetóne alebo etanole s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s nadbytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, octanu etylnatého alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými nosičmi a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady nosičov alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie prísady, ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobné, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.

Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačné prísad, antioxidanty a podobne.

V ďalšomje vynález bližšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Oxalát citalopramu

Spôsob 1

Zmes Zn(CN)₂ (1,2 g, 0,01 mol) a l-(4'-fluórfenyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-5-brómftalanu (6,0 g, 0,016 mol) v DMF (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou 30 minút. Rozpustený kyslík sa odstráni pomocou prebublávania argónu cez reakčnú zmes počas 10 minút a potom sa pridá tetrakís(trifenylfosfin)paládium(0) (0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 % mol.). Potom sa reakčná zmes ohreje na 75 °C počas 3 hodín, vleje do vody (200 ml) a extrahuje s dietyléterom (2 x 100 ml), suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (10 ml) a za miešania sa pridá roztok kyseliny šťavclovej (0,145 g, 0,016 mol) v acetóne (10 ml). Oxalát citalopramu sa izoluje filtráciou, premyje studeným dietyléterom a suší vo vákuu za vzniku čistého oxalátu citalopramu (6,1 g, 92%).

Spôsob 2

Zmes l-(4'-fluórfenyl)-l(3-dimetylaminopropyl)-5-brómftalanu (2,5 g, 0,007 mol), NaCN (0,68 g, 0,014 mol) a Zn(CN)₂ (0,014 g, 0,00012 mol) v THF (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou 30 minút. Potom sa rozpustený kyslík odstráni pomocou prebublávania argónu cez reakčnú zmes pred pridaním tetrakis(trífenylfosfin)paládia(0) (0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 % mol.). Potom sa reakčná zmes zahreje cez noc do refluxu, ochladí, zriedi dietyléterom a potom sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje soľankou, vysuší (MgSO₄) a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (50 ml) a za miešania sa pridá roztok kyseliny šťaveľovej (0,63 g, 0,007 mol) v acetóne (10 ml). Oxalát citalopramu sa izoloval filtráciou, premyl studeným dietyléterom a sušil vo vákuu za vzniku čistého oxalátu citalopramu (2,4 g, 82 %).

Príklad 2

Oxalát l-(4'-fluórfenyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-5-jódftalanu

Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený zo 4-fluórbrómbenzénu (19,3 g, 0,11 mol) a horčíkové piliny (2,92 g, 0,12 mol) v suchom THF (100 ml), sú po kvapkách pridávané k suspenzii 5-jódftalidu (26,0 g, 0,1 molu) v suchom THF (100 ml). Teplota sa udržiava pod 0 °C. Po ukončení pridania, sa reakčná zmes mieša 3 hodín pri 0 °C.

Druhý Grignardov roztok pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (14,6 g, 0,12 mol) a horčíkových pilín (3,2 g, 0,13 mol) v suchom THF (100 ml) sa pridá k reakčnej zmesi. Teplota sa udržiava pod 0 °C počas pridávania. Po dokončení pridávania sa chladenie odstaví a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote okolia.

Reakčná zmes sa potom vleje do zmesi ľadovej vody (200 ml) a nasýteného roztoku NH₄C1 (100 ml). THF sa odparí vo vákuu. Pridá sa toluén (200 ml) a organická fáza sa oddelí a extrahuje IM HCI (1 x 100 ml). pH vodnej fázy sa potom upraví na 9 pridaním 25 % NH₄OH (15 ml) a nakoniec sa pridá toluén (100 ml). Reakčná zmes sa nechá cez noc pri teplote miestnosti.

Organická fáza sa oddelí a pri teplote miestnosti sa pridá 70 % kyselina šťavelová (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny až do ukončenia cyklizácie. Pridá sa 25 % NH₄OH (20 ml) a organická fáza sa oddelí, prefiltruje a odparí vo vákuu, za vzniku surovej v názve uvedenej zlúčeniny ako jej voľná báza.

Vzorka surového materiálu (5,0 g, 11,3 mmol) sa rozpustí v etylacetáte a prefiltruje sa cez silikagél. Eluent 1: etylacetát, ktorý sa odloží. Eluent 2: etylacetát: trietylamín, 95 : 5, ktorý sa zozbiera a odparuje za vákua, za vzniku v názve uvedenej zlúčeniny (3,5 g, 8,2 mol) ako jej voľnej bázy.

Oxalátová soľ sa vyzráža z acetónu.

DSC začiatok: 82 C a 195 C. 'H NMR (DMSO d-₆, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J = 10 Hz), 5,0 - 5,2 (2H, 2d, J = 12,5 Hz), 6,5 - 7,05 (2H, s (široký)), 7,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 7,64 (IH, t, J = 8,5 Hz), 7,69 (IH, s).

Príklad 3

Oxalát 1 -(3-dimetylamino-l -propyl)-] -(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-1,3-dihydroizobenzofuránu

Roztok 4-fluórfenylmagneziumbromidu, pripraveného zo 4-fluórbrómbenzénu (24,0 g, 0,14 mol) a horčíkových pilín (4,38 g, 0,17 mol) v suchom THF (80 ml), sa po kvapkách pridá k suspenzii 5-hydroxyftaiidu (10,0 g, 0,07 molu) v suchom THF (100 ml) pri teplote pod 8 “C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti cez noc.

Druhý Grignardov roztok pripravený z 3-dimetylaminopropylchloridu (8,50 g, 0,07 mol) a horčíkových pilín (1,93 g, 0,07 mol) v suchom THF (40 ml) sa pridá k reakčnej zmesi, zatiaľ čo teplota sa udržiava pod 10 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc.

Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (200 ml) a pH sa upraví na 7 vodou s chloridom amónnym (300 ml), pričom sa oddelia dve fázy. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (300 ml) a potom sa pH upraví na bázické pH 8 až 9 25 % (hmotnosť/objem) hydroxidom amónnym. Vodná fáza sa extrahuje zmesou toluén/etylacetát (3 : 2, 3 x 100 ml). Toluénov/ extrakt sa suší nad bezvodým síranom sodným a zmieša sa s dreveným uhlím. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a v názve uvedená zlúčenina sa získa ako olej (10,2 g, 48 %).

5,1 gramov (16 mmol) získaného oleja sa rozpustí v acetóne (25 ml) a spracuje sa s bezvodou kyselinou šťavelovou (1,46 g, 0,016 mol). Zmes sa ponechá cez noc v mrazničke a vyzrážaný oxalát sa odfiltruje. Výťažok: 4,77 g·

DSC začiatok 168 “C. 'H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1,36 - 1,58 (2H, m), 2,05 - 2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,95 (IH, d, J = 12,5 Hz), 5,08 (IH, d, J = 12,5 Hz), 6,65 (IH, s), 6,70 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, dt, J = 7,5, J = 1,2 Hz), 9 - 10 (2H, široké s).

Anál, vypočítané pre C/nHyNil-jO., C, 62,20; H, 5,98; N, 3,46.

Nájdené: C, 62,02: H, 5,97; N, 3,42.

Príklad 4

Oxalát 1 -(3-dimetylamino-1 -propyl)-1 -(4-fluórfenyl-5-[(trifluórmety))sulfonyloxy]-l,3-dihydroizobenzofuránu

SK 285813 Β6

-(3-Dimetylamino-l -propyl)-1 -(4-fl uórfen y 1 )-5-hyd roxy-l,3-dihydroizobenzofurán (1,79 g, 5,7 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (35 ml) a ochladí na kúpeli ľad/’voda. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá po kvapkách chlorid trifluórmetán-sulfónovej kyseliny (0,73 ml, 6,8 mmol) za udržiavania teploty pod 5 °C. Reakčná zmes sa cez noc zahreje na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (40 ml) a trietylamín (1 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (25 ml). Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok (2,09 gramov v nadpise uvedenej zlúčeniny ako jej voľnej bázy) sa rozpustí v acetóne (10 ml) a spracuje sa s bezvodou kyselinou šťavelovou (0,51 g, 5,7 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa zrazenina odfiltruje. Výťažok: 0,84 g, 33 %.

DSC začiatok 144 °C. ‘H NMR (DMSO-d_c, 500 MHz): 1,37 - 1,57 (2H, m), 2,15 - 2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8), 7,48 (1 H, s), 7,59 (2H, dt, J = 6,3, J = 1,2 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 7,8 Hz).

Anál, vypočítané pre ΟιιΗ,,ΙΆΟΑ: C, 49,16; H, 4,32; N, 2,61.

Nájdené: C, 49,43; H, 4,36; N, 2,57.

Príklad 5

Oxalát citalopramu, spôsob 3

-(3-Dimetylamino-l -propyl)-l-(4-fluórfenyl)-5-[(trifluórmetyl)sulfonyloxy]-l,3-dihydroizobenzofurán (1,02 g, 2,3 mmol), kyanid sodný (0,22 g, 4,6 mmol), jodid med’ný (0,05 g, 0,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfln)paládium(0) (0,125 g, 0,1 mmol) sa suspendujú v acetonitrile (10 ml). Suspenzia sa zahreje do refluxu počas 5 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti intenzívnym miešaním. Pridá sa etylacetát (30 ml) a zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje so soľankou (60 ml) a suší nad síranom horečnatým, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Surový produkt sa premyje na silikagéli (eluent: etylacetát, etanol, trietylamín 75 : 25 : 4). Výťažok: 0,22 g, 30 %. Oxalátová soľ sa vyzráža z acetónu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa t ý m , že na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) kde R je halogén alebo CF₃-(CF₂)n-SO₂-O-, v ktorom n je celé číslo v rozmedzí 0 až 8 vrátane, sa pôsobí kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu⁺ alebo Zn²⁺, alebo Zn(CN)₂ v prítomnosti paládiového katalyzátora, po čom nasleduje izolácia príslušnej 5-kyanozlúčeniny, to znamená citalopramu vzorca (I) vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že kyanidovým zdrojom je KCN, NaCN alebo (R'₄N)CN, v ktorom Ŕ'₄ znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a priamy alebo rozvetvený Cj.jalkylový reťazec.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R znamená CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-, kde n je celé číslo v rozsahu 0 až 8, výhodne CF₃-SO₂-O-.
4. Spôsob podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že R je bróm alebo jód.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (IV) reaguje so ZnCl₂ v prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne Pd(PPh₃)₄.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že použitou kyanidovou zlúčeninou je NaCN, KCN alebo Zn(CN)₂.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a 6, vyznačujúci sa tým, že paládiovým katalyzátorom je Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃ alebo Pd(PPh)₂Cl₂.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že paládiovým katalyzátorom je Pd(PPh₃)₄.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Cu⁺, výhodne vo forme Cul.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Zn²⁺, výhodne Zn(CN)₂.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) je S-enantiomér.
12. Medziprodukt všeobecného vzorca (IV)