SK279032B6

SK279032B6 - Deriváty perhydroizoindolu, spôsob ich prípravy a

Info

Publication number: SK279032B6
Application number: SK1220-94A
Authority: SK
Inventors: Daniel Achard; Serge Grisoni; Jean-Luc Malleron; Jean-Francois Peyronel; Michel Tabart
Original assignee: Rhone- Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 1998-05-06
Also published as: HUT71354A; SK122094A3; US5484804A; CZ248294A3; DE69319235D1; ZA932527B; HU9402911D0; NO943692D0; FR2689888A1; FR2689888B1; IL105255A0; IL105255A; JPH07505410A; DE69319235T2; WO1993021155A1; RU94045855A; CA2133840A1; FI944729A0; TW234119B; AU667214B2

Description

Vynález sa týka derivátov perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I)

a ich existujúcich solí, ktoré antagonizujú účinné látky P a sú teda zvlášť zaujímavé pre terapeutické oblasti, v ktorých sa táto látka podľa súčasných znalostí uplatňuje.

Doterajší stav techniky

V európskej patentovej prihláške EP 429 366 boli opísané činidlá antagonizujúce účinné látky P všeobecného vzorca,

v ktorom R znamenajú atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu, R' znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná, a R| a R₂ znamenajú rôzne substituenty. Tieto deriváfy perhydroizoindolónu sa však v podstate ukázali ako účinné pri väzbových testoch používajúcich homogenizáty krysieho mozgu, ale ako menej účinné pri väzbových testoch používajúcich kultúry lymfoblastických ľudských buniek,

V patente US 4 042 707 boli opísané produkty odvodené od izoindolu všeobecného vzorca,

ktoré majú opiátovú účinnosť. Tieto produkty však nie sú účinné proti látke P.

Až do súčasnosti - a to napriek uskutočnenému výskumu a vyvolanému záujmu /M. R. Ilanley, TINS,(5) 139 (1982)/ - sa prakticky nenašiel produkt, ktorý by špecificky pôsobil na látku P a ktorý by mal nepeptidovú štruktúru, čo je aj dôvodom toho, že uvedené deriváty všeobecného vzorca (I) vzbudzujú taký značný záujem.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I), v ktorom

R sú rovnaké a znamenajú fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 2 alebo 3 atómom halogénu alebo metylovou skupinou,

Ri znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, a alkyloxy-skupinu a alkyltioskupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované hydroxy

-skupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktoré môžu byť pripadne substituované fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo amino-skupinou, alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a ktorý môže byť prípadné substituovaný alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou, alebo substituovanou amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklus, ktorý bol definovaný, alebo znamená cyklohexadienyiovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alcbo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka a jeden alebo niekolko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry', a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou,

Rj znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu,

R₃ znamená fenylovú skupinu, ktorá je v polohe-2 prípadne substituovaná alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou s 1 alebo 2 atómami uhlíka a

R4 znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a

R₅ znamená atóm vodíka alebo tiež

R4 a R₅ znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež

R₄ a R₅ spolu tvoria väzbu.

Uvedené alkylové alebo acylové skupiny obsahujú (s výnimkou, kedy je uvedené inak) 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci.

V prípade, že R nesie halogénový substituent, potom týmto substituentom môže byť atóm chlóru alebo atóm fluóru.

V prípade, že R] obsahuje atóm halogénu, potom týmto atómom halogénu môže byť atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm jódu.

V prípade, že R] znamená nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu, možno ako príklad takejto skupiny uviesť tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazoiylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu alebo naftyridinylovú skupinu.

V prípade, že R, znamená fenylovú skupinu substituovanú reťazcom s heterocyklylovou skupinou, potom táto heterocyklylovú skupina môže byť zvolená z množiny zahŕňajúcej pyrolidinylovú skupinu, morfolino-skupinu, piperidinylovú skupinu, tetrahydropyridinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu a tiomorfolino-skupinu.

Produkty všeobecného vzorca (I) sa vyskytujú v rôznych stereoizomémych formách, pričom platí, že racemické formy a stereoizoméme formy všeobecného vzorca (la)

SK 279032 Β6

R R

ako aj ich zmesi tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Pri špecifickejšej formulácii spadajú do rozsahu vynálezu deriváty perhydroizoindolu, v ktorých R4 znamená hydroxy-skupinu alebo atóm chlóru a R₅ znamená atóm vodíka, vo forme (3aS,4S,7aS) v čistom stave alebo vo forme racemickej zmesi (3aRS,- 4RS, 7aRS), deriváty perhydroizoindolu, v ktorých I<₄ a R₅ znamenajú hydroxy-skupinu, vo forme (3aS,4S,5S,7aS) v čistom stave alebo vo forme racemickej zmesi (3aRS,4RS,5RS,7aRS) a deriváty perhydroizoindolu, v ktorých R4 tvorí s R₅ väzbu, vo forme (3aS, 7aR) v čistom stave alebo vo forme racemickej zmesi (3aRS, 7aSR). Okrem toho v prípade, kedy R₂ má iný význam než atóm vodíka, obsahuje reťazec substituovaný na izoindole chirálne centrum, spadajú do rozsahu vynálezu i stereoizomérne formy (R) alebo (S) a ich zmesi.

V rámci vynálezu sa môžu deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I) získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca (II),

R -CH-COOH (II) ^x I

R v ktorom R, a R₂ majú uvedené významy, alebo reaktívneho derivátu tejto kyseliny s izoindolovým derivátom všeobecného vzorca (III),

v ktorom R, R₃, R4 a R_s majú uvedené významy, a prípadnou následnou transformáciou získaného produktu, v ktorom R4 znamená hydroxy-skupinu a R₅ znamená atóm vodíka, na produkt, v ktorom R4 znamená atóm fluóru a R₅znamená atóm vodíka, alebo na produkt, v ktorom R4 a R₅spolu tvoria väzbu.

Amino-skupina, alkylamino-skupina alebo karboxylová skupina nachádzajúca sa v R, a/alebo R₂ je výhodne predbežne chránená ochrannou skupinou. Táto ochrana sa uskutočňuje ľubovoľnou kompatibilnou ochrannou skupinou, ktorej zavedenie a následné odštiepenie nemá nežiaduci vplyv na zvyšok molekuly. Používajú sa pritom najmä metódy, ktoré opísal T. W. Greene v Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley, Interscience Publication (1981) alebo McOmie v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

Formou príkladov možno uviesť, že

- amino-skupina alebo alkylamino-skupina môžu byť chránené metoxykarbonylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, terc, -butoxykarbonylovou skupinou, alyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlóretoxykarbonylovou skupinou, trichlóracetylovou skupinou, trifluóracetylovou skupinou, chlóracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, alylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo jej substituovanými derivátmi a

- kyslé funkcie môžu byť chránené metylovou skupinou, ctylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou alebo benzhydrylovou skupinou.

Navyše, ak R₂ znamená hydroxy-skupinu, je výhodné túto skupinu predbežne chrániť. Táto ochrana sa napríklad uskutočňuje acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou, benzylovou skupinou, vo forme karbonátu skupinou -COORa, v ktorej Ra znamená alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo vo forme ketónu.

Taktiež platí, že stereochémia derivátu izoindolu všeobecného vzorca (III) je podobná stereochémii, ktorá bola opísaná pre deriváty všeobecného vzorca (I).

V prípade, že sa uskutočňuje kondenzácia reaktívneho derivátu všeobecného vzorca (II), výhodne sa používa chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, zmesný anhydrid kyseliny alebo reaktívny ester, v ktorom je esterovým zvyškom sukcínimido-skupina, 1-benzotriazolylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlórfenylová skupina alebo ftalimido-skupina.

Uvedená reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri teplote medzi -40 a 40 °C v organickom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán, chloroform), uhľovodík (napríklad toluén), éter (napríklad tetrahydrofúrán alebo dioxán), ester (napríklad etylacetát), amid (napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid) alebo ketón (napríklad acetón), alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel v prítomnosti akceptora kyseliny, akým je dusíkatá organická zásada, ako je pyridín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo trialkylamín (najmä trietylamín), alebo akým je epoxid (napríklad propylénoxid). Reakcia sa môže tiež uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid /napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid/, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol alebo 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-chinolín, alebo tiež vo vodno-organickom prostredí v prítomnosti alkalického kondenzačného činidla, akým je hydrogénuhličitan sodný.

V alternatívnom prevedení, pri ktorom sa získal derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená hydroxy-skupinu a R₅ znamená atóm vodíka a pri ktorom sa má získať derivát perhydroizoindolu, v ktorom K, znamená atóm fluóru a R₅ znamená atóm vodíka, sa uskutoční fluorácia získaného derivátu.

Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri použití fluoračného činidla, ako je fluorid síry /morfolino-trifluorid síry, tetrafluorid síry (J.Org.Chem.,40,3808(1975), dietylamino-trifluorid síry (Tetrahedron,44,2875(1988)), fenyltrifluorid síry (J.Am.Chem.Soc.,84,3058(1962)/, trifluorid selénu (J.Am.Chem. Soc.,96,925(1974) alebo tetrafluorofenylfosforan (Tet.Let.,907 (1973), v organickom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán) pri teplote medzi -30 a 30 °C.

V alternatívnom uskutočnení, pri ktorom sa získal derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená hydroxy-skupinu a R₅ znamená atóm vodíka, a pri ktorom sa má získať derivát perhydroizoindolu, v ktorom R4 a R₅ tvoria spolu väzbu, sa použije ľubovoľná známa metóda dehydratácie alkoholov, ktorá nemá nežiaduci vplyv na zvyšok molekuly. Uskutočňuje sa najmä dehydratácia v kyslom prostredí, napríklad pôsobením kyseliny sulfónovej (kyseliny paratoluénsulfónovej), kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, oxidu fosforečného alebo oxidu hlinitého alebo pôsobením zmesi kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny octovej alebo kyseliny bromovodíkovej a kyseliny octovej, pri teplote od 25 °C do teploty spätného toku reakčnej zmesi.

V rámci vynálezu sa môžu deriváty izoindolu všeobecného vzorca (I), v ktorom R₅ je odlišný od hydroxy-skupiny, získať aj pôsobením organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV),

R -M (IV) v ktorom R₃ má uvedený význam a M znamená lítium, skupinu MgX alebo skupinu CeX, kde X znamená atóm halogénu, na derivát perhydroizoindolónu všeobecného vzorca

v ktorom R, R, a R₂ majú uvedené významy, potom sa získaný alkohol všeobecného vzorca (I) prípadne prevedie na derivát perhydroizoindolu, v ktorom IL znamená atóm fluóru a R₅ znamená atóm vodíka, alebo na derivát perhydroizoindolu, v ktorom P₄ a R₅ spolu tvoria väzbu.

Táto reakcia sa uskutočňuje v bezvodom prostredí pri podmienkach, ktoré sú zvyčajné pre reakcie organokovových zlúčenín s ketónmi a ktoré nemajú nežiaduci vplyv na zvyšok molekuly. Reakcia sa uskutočňuje najmä v étere (napríklad v tetrahydrofuráne alebo dietylétere), prípadne v prítomnosti bezvodého chloridu céru pri teplote medzi -78 a30°C.

Následné transformačné stupne uskutočnené s cieľom prevedenia na derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom R₄znamená atóm fluóru a R₅ znamená atóm vodíka, alebo v ktorom R₄ a R₅ spolu tvoria väzbu, sa uskutočňuje pri opísaných podmienkach.

Kyseliny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v ďalej zaradených príkladoch uskutočnenia vynálezu, spôsobmi opísanými v európskej patentovej prihláške EP 429 366 alebo spôsobmi, ktoré sú analogické s týmito spôsobmi.

Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca (III), v ktorom 1<₄ a R₅ spolu tvoria väzbu, sa môžu získať dehydratáciou zodpovedajúceho derivátu perhydroizoindolu, v ktorom 1¾ znamená hydroxy-skupinu a R₅ znamená atóm vodíka.

Táto reakcia sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré boli opísané pre prípravu derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 a R₅ spolu tvoria väzbu, zo zodpovedajúceho derivátu perhydroizoindolu, v ktorom R4 znamená hydroxy-skupinu a R₅ znamená atóm vodíka.

Derivát izoindolu všeobecného vzorca (III), v ktorom R4 znamená atóm fluóru a R₅ znamená atóm vodíka, sa mô-

že pripraviť fluoráciou derivátu izoindolu všeobecného vzorca (VI),
R	R
R_S—L		(VI)
J	\ 84

v ktorom R a R₃ majú uvedené významy, Rf, znamená ochrannú skupinu, IL znamená hydroxy-skupinu a R₅ znamená atóm vodíka, a následným odstránením ochrannej skupiny.

Ochrannou skupinou IL môže byť ľubovoľná ochranná skupina amino-fiinkcie, ktorá je zlúčiteľná s uvedenou reakciou a ktorej odstránenie nemá nežiaduci vplyv na zvyšok molekuly. Ako príklady takých skupín možno uviesť alkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, prípadne substituovanú benzylovú skupinu, formylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, vinyloxykarbonylovú skupinu, fenoxykarbonylovú skupinu, 1-chlóretoxykarbonylovú skupinu alebo chlórkarbonylovú skupinu.

V prípade, že sa má získať fluorovaný derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (III), uskutočňuje sa fluorácia za podmienok, ktoré boli opísané pre íluoráciu derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom IL znamená hydroxy-skupinu, pri teplote medzi -30 a 30 °C.

Následné odstránenie ochrannej skupiny R₆ sa uskutočňuje zvyčajnými postupmi. S týmto cieľom sa používajú najmä postupy, ktoré opísal T. W. Green, A. Wiley alebo McOmie v uvedených literárnych odkazoch.

Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (III) alebo (VI), v ktorom IL znamená hydroxy-skupinu a R_sznamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, sa môže získať pôsobením organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zodpovedajúci derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (VII),

v ktorom R a ÍL majú uvedené významy a R_s znamená atóm vodíka alebo pripadne chránenú hydroxy-skupinu, a následným odstránením ochrannej skupiny z R₅ a prípadným odstránením ochrannej skupiny IL.

Táto reakcia sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými pre získanie perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I) zo zodpovedajúceho perhydroizoindolónu. Podľa povahy ochrannej skupiny chrániacej skupinu R₅ môže byť uvedená ochranná skupina súčasne odstránená v priebehu reakcie.

Perhydroizoindolový derivát všeobecného vzorca (VI) sa môže pripraviť uskutočnením ochrany amino-fúnkcie zodpovedajúceho derivátu všeobecného vzorca (III).

Táto ochrana sa uskutočňuje zvyčajnými metódami. Použijú sa na to najmä postupy opísané v citovaných literárnych odkazoch.

Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (VII), v ktorom R₅ znamená atóm vodíka, sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 429 366. Derivát perhydroizoindolónu všeobecného vzorca (VII), v ktorom R₅ znamená predbežne chránenú hydroxy-skupinu, sa môže tiež pripraviť postupom, ktorý je analogický s týmto spôsobom alebo spôsobom opísaným v ďalej zaradených príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Príprava derivátu perhydroizoindolónu všeobecného vzorca (V) sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške 429 366.

Deriváty perhydroizoindolu všeobecných vzorcov (I), (III), (V), (VI) a (VII) sa môžu vyskytovať v niektorých stereoizomémych formách. V prípade, že sa má získať produkt všeobecného vzorca (I) vo forme (3aS,7aS), potom sa rozdelenie izomémych foriem výhodne uskutočňuje na úrovni derivátu všeobecného vzorca (VII) alebo na úrovni iného medziproduktu nesúceho v polohe 4 oxoskupinu. Táto separácia sa môže tiež uskutočniť na úrovni derivátu všeobecného vzorca (III). Separácia sa uskutočňuje ľubovoľnou známou metódou, ktorá je zlučiteľná s molekulou separovanej zlúčeniny.

Ako príklad možno uviesť, že táto separácia sa môže uskutočniť prípravou opticky aktívnej soli získanej pôsobením kyseliny L(+)- alebo D(-)-mandľovej alebo kyseliny dibenzoylvinnej alebo ditoluoylvinnej a následnou separáciou izomérov kryštalizáciou. Požadovaný izomér sa potom uvoľní zo svojej soli v zásaditom prostredí.

Nové deriváty izoindolu všeobecného vzorca (I) sa môžu prípadne prečistiť fyzikálnymi metódami, ako sú napríklad kryštalizácia alebo chromatografia.

Nové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj alebo/a R₂ obsahujú substituenty tvorené amino-skupinou alebo alkylamino-skupinou, sa môžu prípadne previesť na adičné soli s kyselinami. Ako príklady adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, sa môžu uviesť soli vytvorené s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, vínany, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izotionáty alebo soli so substitučnými derivátmi týchto zlúčenín).

Nové deriváty izoindolu všeobecného vzorca (I), v ktorom R₂ znamená karboxylovú skupinu, sa môžu tiež previesť na soli s kovmi alebo na adičné soli s dusíkatou zásadou a to známymi postupmi. Tieto soli sa môžu získať pôsobením zásady s katiónom tvoreným kovom (napríklad alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín), amoniaku alebo amínu na produkt podľa vynálezu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou so soľou organickej kyseliny. Po prípadnom zahustení roztoku sa vylúči zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo lyofilizáciou. Ako príklady farmaceutický prijateľných solí sa môžu uviesť soli s alkalickými kovmi (sodík, draslík, lítium) alebo s kovmi alkalických zemín (horčík, vápnik), amónne soli, soli dusíkatých zásad (etanolamín, dietanolamín, trimetylamin, trietylamín, metylamín, propylamín, diizopropylamín, N,N-dimetyletanolamín, benzylamín, dicyklohexylamín, N-benzyl-beta-fenetylamín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, difenyléndiamín, benzhydrylamín, chinín, cholín, arginín, lyzín, leucín, dibenzylamín).

Nové deriváty izoindolu podľa vynálezu, ktoré antagonizujú účinky látky P, môžu nájsť použitie v oblasti analgezie, astmatických zápalov, alergií na úrovni centrálnej nervovej sústavy, na úrovni kardiovaskulárneho systému, ako antispazmatiká, alebo na úrovni imunitného systému, ako aj v oblasti stimulácie lakrymálnej sekrécie.

Produkty podľa vynálezu vykazujú afinitu k receptorom látky P v dávkach medzi 10 a 1000 nM pri teste uskutočnenom technikou, predstavujúcou modifikovanú metodiku, ktorú opísal D. G. Payan a kol. v J. of immunology,133(6), 3260-5(1984): Stereospecific receptor for substance P on cultural human IM-9 lymphoblastic a McPherson a kol. v J.Pharmacol.Meth.,14,213 (1985): Analysis of radioligand bindinq experiments.

Uvedený antagonizujúci účinok k látke P sa okrem toho preukázal i ďalšími testami. V rámci techniky, ktorú opísal S. Rosell a kol., Substance P, nakl. US Von Euler a B. Pernow, Raven Press, New York (177), str.83 až 88, vykazujú študované zlúčeniny antagonizmus kontrakciám bedrovníka morčaťa indukovaných septidom a to pri koncentráciách 6 až 1000 nm.

O látke P je známe, že sa uplatňuje v niektorých patologických oblastiach:

- Agonists and antagonists of substance P, A. S. Dutta Drugs of the fiitur, 12(8),782(1987),

- Substance P and pain : an updating, J.L.Henry, TINS, 3(4),97 (1980),

- Substance P in iflammatory reactions and pain, S.Rosell, Actual.Chim.Ther., 12.séria,249(l 985),

- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M.Lotz a kol., Science, 241,1218(1988),

- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy,

42,1 až 11 (1987),

- Substance P in Human Essential Hypertension, J.Cardiovascular Pharmacology, 10(suppl.l2), 5172(1987).

Štúdia niektorých derivátov izoindolu všeobecného vzorca I, uskutočnená technikou, ktorú opísal A.Saria v Árch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983) a modifikovanou pre morčatá, umožnila preukázať inhibíciu zvýšenia kapilárnej permeability spôsobenú septidom (agonista látky P), čo svedčí o protizápalovej účinnosti:

Študovaný produkt og

O,O4 ng/kg i.v.

Príklad 1

3,5 mg/kg p.q.

Injekcia látky P živočíchom vyvoláva hypotenziu. Produkty testované technikou, ktorú opísal C.A.Maggi a kol. v J. Auton.Pharmac.,7, 11-32(1987) vykazujú antagonizujúci účinok proti tejto hypotenzii u morčaťa. Pri tomto teste sa stanoví dávka DE₅₍₎, čo je dávka, ktorá o 50 % znižuje hypotenziu indukovanú intravenóznou injekciou 250 ng/kg látky P.

Produkt všeobecného pg «οκβ I (nq/kg iľv.)

Príklad 1 q 15

Injekcia látky P vyvoláva u živočíchov bronchospazmus. Bronchokonstrikcia indukovaná in vivo u morčaťa injekciou látky P alebo selektívneho agonistu látky P, ktorým je /Pro⁹/-látka P. sa študuje technikou, ktorú opísal H. Konzett a R. Rosseler, Archiv.Exp.Path.Pharmak., 195,71-74 (1940). Táto bronchokonstrikcia sa inhibuje injekciou produktu podľa vynálezu, čo svedčí o protiastmatickom účinku testovaných zlúčenín. Pri tomto teste sa stanoví dávka DE_5o, čo je dávka, ktorá o 50 % znižuje bronchospazmus indukovaný 3 g/kg i.v. /Pro’/-látky P. Pri tomto teste bola pre produkt z príkladu 1, podaný intravenózne, stanovená dávka DE₅o 0,7 mg/kg.

Pokiaľ ide o test bolesti na formol u morčaťa, bola pre produkt z príkladu 1, podaný perorálne 1 hodinu pred testom, stanovená dávka DE₅₀ 11 mg/kg.

Nakoniec možno konštatovať, že deriváty izoidnolu podľa vynálezu nevykazujú toxicitu, pričom tieto deriváty boli stanovené ako atoxické u myší pri intravenóznej dávke 10 mg/kg alebo pri subkutánnej dávke 40 mg/kg.

Zvlášť zaujímavé zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R sú rovnaké a znamenajú fenylové skupiny,

R, znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu, dialkylaminoskupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu a mono- alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej tienylovú skupinu, indolylovú skupinu a benzotienylovú skupinu a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou,

R₂ znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu alebo amino-skupinu,

R₃ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe -2 alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka a

R₄ znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a R_s znamená atóm vodíka alebo tiež

R4 a R₅ znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež R4 a R₅ tvoria spolu väzbu.

Z týchto produktov sú mimoriadne zaujímavé:

7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)propionyl/-4-perhydroizoindolol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)propionyl/-4,5-perhydroizoindoldiol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)acetylM-perhydroizoindolol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)4,5-perhydroizoindoldiol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-metoxyfenyl)acetyl)-4-perhydroizoindolol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)propionyl/-4-perhydroizoindolol, v racemickej forme, v uvedených stereoizomémych formách alebo vo forme ich zmesi.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov. V nasledujúcich príkladoch boli nukleárne magnetickorezonančné spektrá uskutočnené - okrem prípadov, kedy je výslovne uvedené inak - pri 250 MHz v dimetylsulfoxide. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K suspenzii 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxy-4-perhydroizoindololu v 60 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,38 g kyseliny (S)2-(2-metoxyfenyl)propionovej a 0,32 cm³ diizopropyletylaminu, potom sa tento roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochladenému roztoku sa rýchle pridá suspenzia 0,43 g l-(3-dimctylaminopropyl)-3-ctylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom ešte 2 hodiny pri izbovej teplote, potom sa premyje 20 cm³vody a potom ešte dvakrát 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2,8 cm a výška stĺpca: 20 cm), pričom sa elúcia stĺpca uskutočňuje pod tlakom dusíka (0,05 MPa) pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20 a zachytávajú sa frakcie s objemom 25 cm³. Frakcie 9 až 15 sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a diizopropyloxidu. Získa sa 0,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(S)-2-(2-metoxyfenyl)-propionyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 244 °C.

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7,63 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu v 66 cm³ dioxánu sa pridá pri izbovej teplote 100 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša tejto teplote jednu hodinu, potom sa zahusti pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje acetonitriiom, odstredí a vysuší. Získa sa 4,88 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 271 °C (Maquennov blok).

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu a 31,6 g bezvodého chloridu céritého v 250 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote a pri miešaní suspenzia 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu (ktorý sa pripraví zo 75,3 g 2-brómanizolu a 9,8 g horčíka) v 100 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín, potom sa spracuje 400 cm³nasýtenéhó vodného roztoku chloridu amónneho, zriedi 200 cm³ etylacetátu, dvakrát premyje 300 cm³ vody a potom ešte 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 5,8 cm a výška stĺpca 26,5 cm), pričom sa elúcia stĺpca uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa a pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20 a zachytávajú sa frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie 9 až 29 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej bielej peny.

'Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-ds) l,36(s,9H,-C(CH₃)₃), l,54(dmt, J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5),

2,3(dmt, J= 14,1 H,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 6),

2,34(td, J= 14 a 2,5, 1H, H axiálnej skupiny -CH₂ - v 6),

3,07(td, J= 14 a 2,5,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 6), 3,49(s,3H,-OCH₃),

2,6 až 3,6(mt, iná -CH₂ a -CH), 6,85 až 7,7(mt,14H,aromatické).

(3aS,7aS)-7,7-Difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 80 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu v 400 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pri izbovej teplote a miešaní pridá 34,3 cm³trietylamínu, 58,6 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 2,98 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín, premyje 100 cm³ vodného roztoku kyseliny citrónovej a potom 100 cm³ vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 106,5 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme pevnej oranžovej peny.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆) l,4(s, 9H, -C(CH₃)₃),

2.1 l(td, J-15 a 7,5,1H,H axiálnej skupiny -CH₂- v 5),

2,3(dt a 3,5, 1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂- v 5), 2,75 až 2,9(mt, 4H.-CH₂ - v 6 a -CH₂- v 1), 3,26(dd, J=7,5 a 7,1H,-CH v 3a), 3.35(dd, J=ll a7,lH, 1H-CH₂v3), 3,97(mt, 1H, -CH v 7a), 4,l(d, J=11,1H, iný H-CH₂-v 3),

7.1 až7,7(mt, 10H, aromatické).

(3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 20 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu v 250 cm³ etylacetátu sa pomaly a pri miešaní pridá 50 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. V miešaní sa pokračuje až do vymiznutia východiskového produktu. Organický roztok sa premyje 100 cm³ destilovanej vody, 100 cm³ nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a prefdtruje. K takto získanému roztoku sa pri miešaní pridá roztok 9,3 g kyseliny D-(-)-mandľovej v 50 cm³ etylacetátu. Vytvorené kryštály sa oddelia odstredením, premyjú 50 cm³etylacetátu (dvakrát) a vysušia. Tieto kryštály sa vyberú roztokom tvoreným 220 cm³ acetonitrilu a 60 cm³ destilovanej vody, získaná zmes sa zahrieva pri miešaní na teplotu varu pod spätným chladičom 15 minút a vylúčené kryštály sa odfiltrujú a opätovne rekryštalizujú zo zmesi 100 cm³ acetonitrilu a 35 cm³ destilovanej vody. Získa sa 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-D-mandelátu.

K 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-D-mandelátu v roztoku 100 cm³ etylacetátu sa pridá 50 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote až do vymiznutia východiskového produktu. Organický roztok sa premyje 50 cm³destilovanej vody a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa pri miešaní okyslí pridaním 2 cm³ 9N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Získané kryštály sa odstredia, premyjú etylacetátom a potom izopropyloxidom a vysušia. Získa sa 4,24 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindo-lón-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 270 °C pri rozklade.

Kyselina (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionová sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický so spôsobmi, ktoré opísal D.A. Evans a kol. v Tetrahedron,44,5525,(1988); pri použití nasledujúceho postupu.

K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/2-(2-metoxyfenyl-(S)-propionyl/-2-oxazolidinónu v 60 cm³ tetrahydrofuránu a 30 cm³ vody, ochladeného na teplotu 5 °C, sa pridá 1,52 g hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote 3 hodiny, potom sa po ohriati na izbovú teplotu pridá etylacetát, zmes sa dekantuje, vodná fáza sa okyslí IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje etylacetátom, potom sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podiel sa rekryštalizuje z hexánu, odstredí a vysuší. Získa sa 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionovej vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 102 °C.

/alfa/²⁰ = + 84,6° (c = 1, chloroform). (4S,5S)-4-Metyl-5-fenyl-3-/2-(2-metoxyfenyl-(S)-propionyl/-2-oxazolidinón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/(2-metoxyfenyl)acetyl/-2-oxazolidinónu v 150 cm³ tetrahydrofúránu, ochladeného na teplotu-50 °C, sa pridá 19,1 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanátu sodného a získaná zmes sa pri tejto teplote mieša 45 minút, potom sa k nej pridá 7,72 cm³ metylj odídu. Reakčná zmes sa potom mieša 15 hodín pri izbovej teplote, potom sa zriedi etylacetátom, premyje 50 cm³vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa nechá vykryštalizovať z izopropyloxidu, potom sa odstredí a vysuší. Získa sa 4,2 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2-oxazolidinónu vo forme pevného bieleho produktu.

(4S, 5S)-4-Metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1,89 g hydridu sodného (80 % disperzia vo vazelíne) v 200 cm³ bezvodého tetrahydrofúránu sa pri izbovej teplote pridá 9,38 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej. Táto suspenzia sa ochladí na teplotu -30 °C, potom sa k nej pridá 7,77 cm³ pivaloylchloridu a nakoniec sa pridá ochladený (-78 °C) roztok získaný pridaním roztoku 35,27 cm³1,6M butyllítia v hexáne k ochladenému (-78 °C) roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu v 200 cm³bezvodého tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote -30 °C, potom sa k nej po ohriatí na izbovú teplotu pridá 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom 500 cm³ etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza dvakrát premyje 100 cm³ vody a potom dvakrát 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahusti do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4,8 cm a výška stĺpca 36 cm), pričom sa elúcia stĺpca uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa a pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere najprv 85 : 15 a potom 80 : 20) a zachytávajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Frakcie 14 až 31 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 13,6 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinónu vo forme žltého oleja.

Príklad 2

Použitím postupu opísaného v príklade 22 sa z 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,28 cm³ fenylacetylchloridu získa 0,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-fenylacetyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 208 °C.

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-perhydroizoindolol -hydrochlorid sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu získa 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu.

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹)

3325, 3100-3000, 3000-230, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.

(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Použitím postupu opísaného v príklade 1 sa z 3 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu a suspenzie 2-metylfenylmagnéziumbromidu (pripravenej z 4,6 cm³ 2-brómtoluénu a 0,93 g horčíka v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu) získa 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

Príklad 3

K suspenzii 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 25 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 0,35 cm³ trietylamínu a potom 0,33 cm³ fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša 24 hodín, potom sa zriedi 200 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 100 cm³vody (dvakrát) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahusti do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm a výška stĺpca 22 cm), pričom sa stĺpec cluujc pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 55:45 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie 11 až 18 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa rekryštalizuje zo 70 cm³ acetonitrilu, potom sa získané kryštály odstredia a vysušia. Získa sa 0,5 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-fenylacetyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆) l,5(dmt, J=14,1H, lHekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,26(dmt,J=14,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 6),

2,3l(td,J=14 a 3,1H,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,85(mt, 1H, -CIl v 3a), 3,02(td,J=14 a2,5,lH,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 6),

3,2 až 3,6 (mf, -CH₂ - a CH ), 3,44(s,3H,-OCHj),

6,8 až7,6(mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm’¹)

3100-3000, 3000-2850, 2840, 1600, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.

(3aRS,4RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Použitím postupu opísaného v príklade 1 sa z 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu získa 1,77 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-mctoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme pevného bieleho produktu.

‘iI-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d_é) 1,5 5(šir.d, J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,34(td,J=14 a 2,5,1H,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,37(šir.d,J=14,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂- v 6), 2,52(mt, 1H skupiny -CH₂ v 1), 2,93(td,J=14 a2,5,lH,H axiálnej skupiny -CH₂- v 6), 3 až 3,3(mt,3H,-CH₂- v 3 a iný H skupiny -CH₂ - v 1), 3,42(s,3H,-OCH_r),

3,4 až 3,7(mt,2H,-CH v 3a a 7a), 5,3(mt, rozložený, 1H,-OH),

6,8 až 7,7(mt, 14H,aromatické), (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Použitím postupu opísaného v príklade 1 sa z 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu, 1,73 g bezvodého chloridu céritého a suspenzie 2metoxyfenylmagnéziumbromidu (získanej z 6,57 g 2-brómanizolu a 0,84 g horčíka) získa 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej bielej peny.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes rotamérov)

1,3 a l,35(mt,lH,lH skupiny -CH₂ - v 5), 2,15 až 2,4(mt,2H,iný H skupiny -CH₂ -v 5 a 1H skupiny -CH₂- v 6),

2,5 až 3,6(mt, -CH₂ - a -CH ), 3,35 a 3,39(2s,3H,-OCH₃),

SK 279032 Β6

4,68 a4,72(2s,lH,-OH),

6,8 až 7,7(mt,14H aromatické).

(3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 10 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu v 50 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pri izbovej teplote a pri miešaní pridá 4,3 cm³trietylamínu, 7,4 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 0,37 g

4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín, premyje 150 cm³ vodného roztoku kyseliny citrónovej, potom 100 cm³ vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 11 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme pevnej krémovo zafarbenej peny.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆) l,38(s,9H,-C(CH₃)₃,

2,08(td,J=14 a 6,1H,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,28(dmt,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5),

2,7 až 2,85(mt,4H,-CH₂ - v 1 a -CH₂) - v 6),

3,27(mt,2H,-CH v 3a a 1H skupiny -CH₂ - v 3),

3,9 až 4,05(mt,2H,-CH v 7a a iný H skupiny -CH₂ - v 3),

7,1 až 7,7(mt, 1H aromatické).

Príklad 4

K suspenzii 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 80 cm³bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,27 cm³ kyseliny (S)-2-fenylpropionovej, 0,32 cm³ diizopropyletylaminu, potom sa získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k ochladenému roztoku sa rýchle pridá suspenzia 0,43 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša dve hodiny pri teplote 5 °C a potom ešte 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa premyje 20 cm³ vody a potom ešte 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2,8 cm a výška stĺpca 20 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 65 : 35 a zachytávajú sa frakcie s objemom 25 cm³. Frakcie 6 až 12 sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-fenyl-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindolu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 128 °C.

Príklad 5

K suspenzii 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 60 cm³bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,024 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,33 g kyseliny (S)-2-acetyloxy-2-fenyloctovej, potom sa získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochladenému roztoku sa pridá suspenzia 0,4 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v 20 cm³ bezvodého dichlórmetánu a potom ešte roztok 0,63 cm³ diizopropyletylamínu v 20 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom ešte 24 hodín pri izbovej teplote, potom sa zriedi 120 cm³dichlórmetánu, premyje 100 cm³ vody, potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 2,5 cm a výška stĺpca 39 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50 : 50 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 60 cm³. Frakcie 6 až 10 sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-acetyloxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-pcrhydroizoindololu vo forme pevnej bielej peny.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes oboch rotamérov) l,25(dmt,J=14,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5), l,4(dmt,J=14,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,01(s,3H,-OCOCH₃), 2,27(mt,2H,H skupiny -CH₂- v 5 a 1H skupiny -CH₂- v 6), 2,65 až 3,6(mt, -CH₂ - a -CH ), 3,22(s,3H,-OCH₃), 4,38(s, OH jedného rotaméru), 4,86(s, OH druhého rotaméru), 5,66(s, -CO-CH-O jedného rotaméru), 5,88(s, -C0-0 druhého rotaméru),

6,6 až 7,6(mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm’¹)

3400, 3100-3000, 3000-2850, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495,1450, 1235, 1050, 755, 700.

K roztoku 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-acetyloxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu v 30 cm³ etanolu sa pridá 1,4 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 10 cm³ vody. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a zvyšok sa vyberie 50 cm³ vody a potom

1,5 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa extrahuje 40 cm³ etylacetátu (trikrát). Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli Merc (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 2,5 cm a výška stĺpca 27 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,04 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50 : 50 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 30 cm³. Frakcie eluátu 2 až 5 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v izopropyloxide. Získa sa 0,6 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-hy

SK 279032 Β6 droxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 256 °C.

Príklad 6

Použitím postupu opísaného v príklade 4 sa z 2,25 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 1,25 g kyseliny (S)-2-terc.butoxykarbonylaminooctovej získa 0,35 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej bielej peny.

'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes rotamérov)

1,3 a l,4(2s,-C(CH₃)₃),

1,3 až l,7(mt, IH skupiny -CH₂- v 5), 2,15 až 2,45(mt, 2H, iný II skupiny -CH₂ - v 5 a jeden H skupiny -CH₂ - v 6),

2.7 až 3,7(mt, -CHj-a-CH),

3.33 a 3,4(2s, -OCH₃),

4,84 a 5,11 (2s,lH skupiny NCO-CH-N oboch izomérov),

6,6 až 7,7(mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹)

3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 0,62 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu získa 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-amino2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme pevnej bielej peny.

'Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pozoruje sa zmes diastereoizomérov)

1.34 a l,53(2dmt,J=14,lH celkom, H ekvatorial skupiny -CH₂ - v 5 pre oba izoméry),

2,3l(mt,2H,druhý H skupiny -CH₂ - v 5 a IH skupiny -CH₂- v 6),

2.8 až 3,7(mt, -CH₂ - a -CH),

3,36 a

3,42(2s,3H,-OCH₃),

4,76 a4,95(2s, IH, NCO-CH-N oboch izomérov),

6,6 až 7,7(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm’¹)

3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.

Príklad 7

K roztoku 0,28 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej v 20 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,28 g karbonyldiimidazolu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas jednej hodiny, potom sa k nej pomaly pridá suspenzia 0,7 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenylperhydroizoindolol-hydrochlo ridu v 20 cm³ bezvodého dichlórmetánu a potom ešte 0,48 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote, potom sa zriedi 100 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ vody (dvakrát) a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatýín a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm a výška stĺpca 16 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 55:45 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 20 cm³. Frakcie 7 a 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryštalizuje zo 16 cm³ acetonitrilu. Získané kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 0,3 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 236 °C.

(3aS,4S,7aS)-4,7,7-Trifenyl-4-perhydroizoindolol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 6,8 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu v 60 cm³ dioxánu sa pridá pri izbovej teplote roztok 115 cm³ 6,3N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri tejto teplote, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje acetonitrilom, odstredí a vysuší. Získajú sa 4 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme pevnej bielej peny.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆) 1,5 l(td,J=14,1H,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 5), l,72(šir.d,J=14,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,34(šir.d,J=14,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 6), 2.42(td, J=10,lH skupiny -CH₂vl), 2,87(td,J=14,lH,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 6), 2,94(mt, 1H,-CH v 3a), 3,05 až 3,25(mt,3H,druhý H skupiny -CH₂- v 1 a skupina -CH, v 3), 3,57(mt, 1H,-CH v 7a), 5,67(mf,lH,OH),

7,1 až 7,6(mt,15H aromatické),

8,9 (2mf, IH každý, NH₂ ⁺).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1)

3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.

(3aS,4S,7aS)-4,7,7-Trifenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 11,66 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu v 70 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pri miešaní a pri izbovej teplote po kvapkách pridá suspenzia 10,78 fenylmagnéziumbromidu v 65 cm³ dietyloxidu. Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 24 hodín a potom sa zahrieva na teplotu varu

SK 279032 Β6 pod spätným chladičom počas 5 hodín, potom sa spracuje 250 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, zriedi 200 cm³ etylacetátu, premyje 200 cm³ vody (dvakrát) a potom 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 5,3 cm a výška stĺpca 31,5 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90 : 10 a zachytávajú sa frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie 23 až 48 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 5,75 g (3aS,7aS)- 4,7,7-trifenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindol vo forme pevného žltkastého produktu.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆) l,37(s,9H,-C(CH₃)₃), l,65(mt,2H,-CH₂ - v 5), 2,28(šir. d,J= 14,1 H,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂- v 6), 2,65(t,J=9,lH skupiny -CH₂ - v 1), 2,85(mklH,-CH v 3a), 3,05(td,J=l4 a 3,5,1H,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 6), 3,25(mt,2H,druhý H skupiny -CH₂v 1 a 1H skupiny -CH₂- v 3), 3,4(d,J=l 1,1 druhý H skupiny -CH2- v 3),

3,5(mt,lH,-CHv7a), 4,4(s,lH,OH),

7,1 až 7,6(mt,15H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹)

3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170,750, 700.

Príklad 8

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 1,13 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindol-hydrochloridu a 0,42 g kyseliny (2-metoxyfenyljoctovej získa 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-metoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 204 °C.

Príklad 9

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (3-metoxyfenyljoctovej získa 0,54 g(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/ (3 -metoxyfenyljacetyV-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 185 °C.

Príklad 10

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (4-metoxyfenyl)octovej získa 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(4metoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kry štálov s teplotou topenia pri 211 °C.

Príklad 11

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,38 g kyseliny 1-naftyloctovej získa 1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-(l-naftylacetyl)-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia pri 225 °C.

Príklad 12

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-mctoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,34 g kyseliny 3-tienyloctovej získa 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(3-tienyl)acetyl)/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia za rozkladu pri 106 °C.

Príklad 13

K roztoku 0,44 g kyseliny 3-indolyloctovej v 30 cm³bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,41 g karbonyldiimidazolu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas jednej hodiny, potom sa k nej postupne pridá suspenzia 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 25 cm³ bezvodého dichlórmetánu a potom ešte 0,7 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri izbovej teplote, zriedi 100 cm³dichlórmetánu, premyje 100 cm³ vody (dvakrát) a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm a výška stĺpca 22 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 35 : 65 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie eluátu 7 a 8 sa zlúčia a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,17 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-2-(3-indolylacetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆) l,48(šir.d,J=14,5,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,27(šir.d,J=14,5,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂- v 6), 2,32(td,J=14,5 a 2,1H,H axiálnej skupiny -CH₂- v 5),

3,02(td,J=14,5 a 2,1H,H axiálnej skupiny -CH₂- v 6),

2,88 a 3,2 až 3,7(2mt,lH resp.5H, -CH₂ - a -CH), 3,44(s,3H,-OCH₃), 3,52(s,2H,-N-COCH₂-), 6,8 až7,6(mfl9H, aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1)

3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700.

Príklad 14

K suspenzii 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 25 cm³bezvodého dichlórmetánu sa pri izbovej teplote a miešaní postupne pridá roztok 0,43 g 2-(3-indolyl)-2-oxoace

SK 279032 Β6 tylchloridu v 20 cm³ bezvodého dichlórmetánu a roztok 0,6 cm³ trietylamínu v 5 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 24 hodín, potom sa zriedi 200 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 2,5 cm a výška stĺpca 31 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,04 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou 1,2-dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 70:30 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 15 cm³. Frakcie 2 až 9 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,15 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-oxo-2-(3-indolyl)-acetyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej oranžovej peny.

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm¹)

3400, 3200, 3100-3000-2850, 2835, 1650-1600, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.

K suspenzii 1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-oxo-2-(3-indolyl)-(RS)-acetyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu v 35 cm³ etanolu sa pri izbovej teplote a miešaní pridá 0,38 g borohydridu sodného. Reakčná zmes sa potom mieša pri tejto teplote počas 4 hodín, potom sa spracuje 2 cm³ kyseliny octovej a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozpustí v 100 cm³ etylacetátu, potom sa organická fáza premyje 50 cm³ 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, 50 cm³ vody a potom ešte 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 2,8 cm a výška stĺpca 27 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,04 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou 1,2-dichlóretánu a metanolu v objemovom pomere 96 : 4 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 10 cm³. Frakcie 17 až 31 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,45 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-hydroxy-2-(3-indolyl)(RS)-acetyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej bielej peny.

'Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes izomérov a rotamér) l,4(mt,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂ - v 5), 2,3(mt,2H,H axiálnej skupiny -CH₂- v 5 a 1H skupiny -CH₂- v 6),

2.5 až 3,8(mt,-CH₂-a-CH),

3,30-3,35 a 3,38(4s,OCH₃ rôznych izomérov a rotamérov),

5-5,12-5,24 a 5,28(4s,lH, N-CO-CH-O rôznych izomérov a rotamérov),

6.5 až 7,8(mt aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1)

3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.

Príklad 15

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,39 g kyseliny (5-fluór-3-indolyl)octovej získa 0,36 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-fluór-3-indolyl)-acetyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia za rozkladu pri 170 °C.

Príklad 16

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,41 g kyseliny (5-metoxy-3-indolyl)octovej sa získa 0,66 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-metoxy-3-indolyl)-acetyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej béžovo zafarbenej peny.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆) 1,5(šir.d, J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH₂- v 6), 2,35(td,J=14 a2,5,lH axiálnej skupiny -CH₂ - v 5), 3,04(td,J=14 a 2,5,H axiálnej skupiny -CH₂ - v 6), 2,8 až 3,9(mt, -CH₂- a -CH), 3,44(s,-OCH₃), 3,75(s, NCO-CH₂-), 3,89(s,3H,-OCH₃ indolu),

6,7 až 7,7(mt,18H aromatické), 10,3(mf,lH,NH indolu).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹)

3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755,700.

Príklad 17

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,32 g kyseliny (l-metyl-3-indolyl)octovej získa 0,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfeny 1)-2-/( 1 -mety 1-3 -indolyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej béžovo zafarbenej peny.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes oboch rotamérov) l,42(mt,lH,lH skupiny -CH₂- v 5),

2,3 l(mt,2H,druhý H skupiny -CH₂- v 5 a 1H skupiny -CH₂- v 6), 2,94(mt, druhý H skupiny -CH₂- v 6),

2.7 až 3,6(mt, -CH₂- a -CH), 3,37(s,3H,-OCH₃),

3,45 a 3,5(2s,2H,-COCH₂Ar), 3,72 a 3,78(2s,3H,NCH),

6.8 až 7,7(mt,19H,aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm’¹)

3400, 3125-3000, 3000-2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.

Príklad 18

K roztoku 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4

-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu v 100 cm³ dichlórmetánu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa pridá 4,2 cm³ trietylamínu a 2,4 g chloridu kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej v 50 cm³ dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 90 minút, potom sa reakčná zmes dvakrát premyje 10 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Kryštalický produkt sa vyberie 100 cm³ diizopropyloxidu, prefíltruje, premyje 50 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 50 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 4,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme pevného svetlobéžového produktu s teplotou topenia pri 278 °C.

Chlorid kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej sa získa zo zmesi 2,2 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej a 20 cm³ tionylchloridu, zahrievanej počas 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa 2,4 g žltého oleja, ktorý sa použije v surovom stave v nasledujúcom reakčnom stupni.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiolu v 25 cm³ dioxánu sa pri izbovej teplote pridá 25 cm³ 6N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas jednej hodiny, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje 20 cm³ acetonitrilu, odstredí a vysuší. Získa sa

4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri teplote vyššej ako 300 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difefenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindolónu a 43,3 g bezvodého chloridu céritého v 265 cm³ tetrahydrofuránu (bezvodého) sa pri izbovej teplote, pri miešaní a po kvapkách pridá suspenzia 30,9 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 170 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín, spracuje 400 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie 1000 cm³ etylacetátu a potom prefíltruje cez celit. Organická fáze sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefíltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 7 cm a výška stĺpca 55 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 10 a zachytávajú sa frakcie s objemom 250 cm³. Frakcie eluátu 10 až 19 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme bielych kryštálov teplotou topenia pri 229 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenylperhydroizoindolón-hydrochloridu v 200 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pri teplote blízkej 5 °C pri miešaní pridá 46,9 cm³ trietylamínu, 11,8 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ešte 0,3 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín, potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefíltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizoval zo 120 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 213 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 51,2 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinylkarbonyl-4-perhydroizoindolinónu v 118 cm³dioxánu sa pri izbovej teplote pridá 394 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri tejto teplote, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryštalizuje z 200 cm³ vriaceho etanolu. Získa sa 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia vyššou ako pri 300 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolinón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7difenyl-4-perhydroizoindolinónu v 580 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pri izbovej teplote a pri miešaní pridá 13,6 cm³ vinylchlórformiátu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu rozpúšťadla počas jednej hodiny, potom sa ochladí na izbovú teplotu a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 400 cm³ zmesi diizopropyloxidu a petroléteru v objemovom pomere 50 : 50. Získa sa 51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia pri 205-210 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 86 g 6-acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexanónu a 96 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 1000 cm³ dichlórmetánu sa pridá 15 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 hodín, potom sa k nej pridajú 2 g uhličitanu sodného a zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 7 cm, výška stĺpca 70 cm), pričom sa stĺpec eluuje elučnou sústavou tvorenou zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 20 : 80 pod tlakom dusíka 0,05 MPa a zachytávajú sa frakcie s objemom 200 cm³. Frakcie eluátu 6 až 10 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 70 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolónu vo forme medovitého produktu (teplota topenia nižšia ako 40 °C).

N-Butoxametyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť spôsobom, ktorý opísal Y.Terao a kol. v Chem., Pharm.Bull., 33, 2762(1985).

6-Acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexenón sa môže pripraviť spôsobom, ktorý' opísal W.Oppolzer a kol. v Hlev. Chim. Acta,59, 2012(1976).

Príklad 19

Použitím postupu opísaného v príklade 18 sa z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-perhydroizoindoldiolhydrochloridu a 0,39 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej získa 0,4 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia za rozkladu pri 150 °C.

Príklad 20

Použitím postupu opísaného v príklade 1 sa z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-perhydroizoindoldiolhydrochloridu a 0,25 g kyseliny (S)-2-metoxyfenyl)propionovej získa 0,52 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia za rozkladu pri 158 °C.

Príklad 21

K roztoku 0,9 g (3aRS,4RS,R5S,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu, 0,4 g kyseliny 3-indolyloctovej a 20 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu v 90 cm³ dichlórmetánu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa pridá 0,46 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,34 cm³ diizopropylamínu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 hodín, okyslí 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a potom vyberie nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pena sa rekryštalizuje z 10 cm³ vriaceho acetonitrilu. Získa sa 0,85 g (3aRS,4RS,R5S,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia pri 266 °C.

Príklad 22

K suspenzii 0,14 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenylj-perhydroizoindol-hydrochloridu v 7 cm³bezvodého dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 0,1 cm³ trietylamínu a potom ešte 0,04 cm³ fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri tejto teplote, potom sa zriedi 100 cm³ dichlórmetánu, premyje 40 cm³nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)-2-fenyl-acetylperhydroizoindolu vo forme pevnej bielej peny.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes rotamérov) l,62(mt,lH,lH skupiny -CH₂- v 5), 2 až 3,8(mt,-CH₂- a -CH), 3,38 a 3,42(2s,3H,-OCH₃),

6,7 až 7,6(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1)

3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700.

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)perhydroizoindol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,07 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroizoindolu v 20 cm³ dioxánu sa pri izbovej teplote pridá 20 cm³ 6,3N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 3 hodín, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 40 cm³ absolútneho etanolu a kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)perhydroizoindol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 270 °C.

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroizoindol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 6,48 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolu v 70 cm³ bezvodého dichlórmetánu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa po kvapkách pridá 4,3 cm³ dietylaminotrifluoridu síry v 20 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri tejto teplote, potom sa premyje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 -0,06 mm, priemer stĺpca 4,8 cm a výška stĺpca 26 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 kPa) pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5 a zachytávajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Frakcie eluátu 34 až 63 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 2,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroizoindolu vo forme pevnej bielej peny.

Príklad 23

K roztoku 1,5 g (3aS,4S,7aS)-4,4-difenyl-7-(2-metoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroizoindol-hydrochloridu v 20cm³ dichlórmetánu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa pridá 1,5 cm^J trietylamínu a potom 1,6 g chloridu kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 hodín, potom sa premyje dvakrát 40cm³vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 3,6 cm, výška stĺpca 25 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 75 : 25 a zachytávajú sa frakcie s objemom 25 cm³. Frakcie eluátu 14 až 28 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pena sa rekryštlizuje z 10 cm³ cyklohexánu, pričom sa získa 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-2-(2-metoxyfenyl)acetyl-7-(2-me

SK 279032 Β6 toxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-izoindolu vo forme pevného béžového produktu s teplotou topenia pri 142 °C.

(3aS,7aR)-4,4-Difenyl-7-(2-metoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-izoindolhydrochlorid sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Roztok 8,56 g (3aS,4S,7aR)-4,4-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolu v 53 cm³ kyseliny octovej (12N) sa zahrieva počas 45 minút na teplotu 95 °C, potom sa ochladí na izbovú teplotu a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa «kryštalizuje z 20 cm³ acetonitrilu. Získa sa 5,2 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-metoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroizoindol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov pri teplote topenia vyššej ako 300 °C, ktoré sa použijú v surovom stave v nasledujúcom reakčnom stupni.

Príklad 24

Roztok 1,03 g (3aS,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)2-fenylacetyl-4-perhydroizoindolu a 0,95 g kyseliny 4-metylfenylsulfónovej v 50 cm³ toluénu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 200 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (dvakrát), 100 cm³ vody a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 3,5 cm, výška stĺpca 25 cm), pričom stĺpec sa eluuje pod tlakom dusíka 0,04 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50 : 50 a zachytávajú sa frakcie s objemom 60 cm³. Frakcie eluátu 5 až 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v petrolétere. Získa sa 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2metoxyfenyl)-2-fenylacetyl-2,3,3a,4,5,7a-(lH)-izoindolu vo forme pevnej bielej peny.

'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes oboch izomérov)

2,5 až 3,9(mt,-CH₂- a -CH),

3,17 a 3,32(ab J=12,5 aab limit., -COCH₂Ar),

3,48 a 3,5(2s,-OCH₃), 5,87(mt,lH,H vinylový), 6,7 až7,6(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹)

3100-300, 300-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.

Príklad 25

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-perhydroizoindololhydrochloridu a 0,37 g kyseliny fenyloctovej získa 0,3 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-fenyl-acetyl-4-perhydroizoindolu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 192 °C.

Príklad 26

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolol-hydrochlo ridu a 0,48g kyseliny (2-dimetylaminofenyl)octovej získa 0,91 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-dimetylaminofenyl)acctyl/-4-perhydroizoindolu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 207 °C.

Príklad 27

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,48 g kyseliny indenyloctovej získa 0,21 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(3-indcnyl)acetyl/-4-perhydroizomdolu vo forme pevnej bielej peny.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dý, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes rotamérov)

3,35(2s,3H skupiny OCH₃), 4,82(1H skupiny OH),

6,1 a6,4(lH indenu),

6,8 až 7,6(m,18H fenylov a indenu).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1)

3410, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1630P, 1600, 1580, 1495, 1485, 1450, 1460-1425, 1235, 1025, 755, 755-700.

Príklad 28

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,96 g kyseliny 3-indolyloctovej získa 2,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(3-indolyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 142 °C.

Príklad 29

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,46 g kyseliny (3-benzo/b/tienyl)octovej získa 0,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(3-benzo/b/-tienyl)acetyl/-4-perhydroizoindolol vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia za rozkladu pri 130 °C.

Príklad 30

Pri použití postupu podľa príkladu 4 sa z 0,37 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,5 g kyseliny (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionovej získa 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej bielej peny.

1,15(2d,3H skupiny CH₃-CH).

3,35(2s,3H skupiny OCH₃),

3,98 d 3,78(2q,lH skupiny CH-CH₃), 4,2(s,lH skupiny OH),

4.6 až 5(2dd,2H skupiny CH₂O),

6.7 až 7,6(m,23H aromatické).

K roztoku 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindololu, získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni, v 20 cm³ absolútneho etanolu sa pridá 0,005 g 10%

SK 279032 Β6 paladia na uhlí, potom sa do reakčnej zmesi zavádza pri izbovej teplote vodík v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a potom sa zahusti do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 2,4 cm a výška stĺpca 20 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20 a zachytávajú sa frakcie s objemom 30 cm³. Frakcie eluátu 3 až 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)-(S)-propionyl/4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia za rozkladu pri 150 °C.

Kyselina (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 1,07 g (lR,2S)-N-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/gáfor-2,10-sultamu v zmesi 0,47 cm³ 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 cm³ tetrahydrofúránu sa mieša pri izbovej teplote v priebehu 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), potom sa zriedi 20 cm³ destilovanej vody a vodná fáza sa extrahuje 25 cm³ dichlórmetánu a potom okyslí 3 cm³ 37 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa trikrát extrahuje 25 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,5 g kyseliny (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionovej vo forme bezfarebného oleja.

’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) l,5(d,3H skupiny CH₃-CH),

4,18(q,lH skupiny CH-CH₃), 5,1(2H skupiny OCH₂), 6,95 až 7,45(m,9H aromatické).

(lR,2S)-N-/-(S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/gáfor-2,10-sultam sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 4,1 g (lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/gáfor-2,10-sultamu v 40 cm³ tetrahydrofúránu, ochladeného na teplotu 78 °C, sa po frakciách pridá 1,62 g terc.butoxidu draselného, potom sa k získanej suspenzii po kvapkách pridá roztok 2,63 cm³ metyljodidu v 2 cm³ tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote -78 °C v priebehu 18 hodín, potom sa k nej pridá 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Po spätnom dosiahnutí izbovej teploty sa reakčná zmes extrahuje 80 cm³ etylacetátu, potom sa organická fáza dvakrát premyje 25 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vysuší nad síranom horečnatým a zahusti do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca 4 cm a výška stĺpca 39 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,03 MPa pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla a zachytávajú sa frakcie s objemom 25 cm³. Frakcie eluátu 21 až 53 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať v diizopropyloxide. Získa sa 1,1 g (lR,2S)-N-/(S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/gáfor-2,10-sultamu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 131 °C.

(lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/gáfor-2,10-sultam sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,23 g (lR,2S)-gáfor-2,10-sultamu v 16 cm³bezvodého dichlórmetánu, ochladeného na teplotu 10 °C, sa po kvapkách pridá roztok 0,74 g hydroxidu sodného v 20 cm³ destilovanej vody a potom 0,03 cm³ produktu Aliquat 336. Potom sa po kvapkách a pri teplote 10 °C pridá

3,9 g (2-metoxyfenyl)acetylchloridu v 5 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 10 °C, potom sa vodná fáza extrahuje 80 cm³ dichlórmetánu, organické fázy sa zlúčia, premyjú 80 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 15 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 4,1 g (1R,2S) N-/(2-benzyloxyfenyl)aeetyl/gáfor-2,10-sultamu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 116 °C.

Príklad 31

Pri použití postupu opísaného v príklade 4 sa z 12,27 g

7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 7,88 kyseliny (2-benzyloxyfenyl)octovej získa 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme pevnej bielej peny.

’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes rotamérov)

3,4(s,3H skupiny OCH₃), 5(s,2H skupiny -CH₂O), 6,85 až 7,5(m,23H aromatické).

Pri použití postupu opísaného v príklade 30 sa z 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindolu získa 11,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 190 °C.

Príklad 32

K suspenzii 5 g (3aS,7aS)-4,4-difenyl-7-(2-metoxyfenyl-2,3,3a,4,5,7a-(lH)-hexahydroizoindol-hydrochloridu v 70 cm³ dichlórmetánu (bezvodého) sa pridá 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu, 2,59 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyljpropionovej a 2,08 cm³ diizopropyletylamínu, potom sa získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochladenému roztoku sa rýchle pridá suspenzia 2,8 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v 10 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom ešte pri izbovej teplote 24 hodín, potom sa premyje 20 cm³ vody a potom ešte 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografúje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 20 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 50 cm³. Frakcie 2 až 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 4,43 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2,3,3a,4,5,7a-(lH)-izoindolu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia za rozkladu pri 104 °C.

SK 279032 Β6

Príklad 33

K roztoku 1,1 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-izoindoldiolu a 0,58 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propionovej v 30 cm³ dichlórmetánu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa pridá 30 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 0,66 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyIkarbodiimidu a 0,6 cm³ diizopropyletylamínu. Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote v priebehu 3 hodín a 30 minút, potom sa k zmesi pridá 100 cm³ vody a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný žltý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 2 cm a výška stĺpca 30 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60 : 40 a zachytávajú sa frakcie s objemom 25 cm³. Frakcie eluátu 6 až 14 sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 256 °C.

(3aS,4S,5S,7aS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K 13 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-diferiyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-1,4-ditoluyoyl-L-vínanu v roztoku 260 cm³ metanolu sa pridá 520 cm³ vody a 70 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného, potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote až do vymiznutia východiskového produktu. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú, odstredia a vysušia. Získa sa 7,6 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 235 °C.

(3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-l,4-ditoluoyl-L-vínan sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 30 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu v 500 cm³metanolu sa pri miešaní pridá 29,2 g kyseliny (-)-l,4-dotoluoyl-L-vinnej. Po úplnom rozpustení sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pena sa rekryštalizuje z 500 cm³ etyloxidu. Získané kryštály sa rekryštalizujú až do dosiahnutia konštantnej otáčavosti zo zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 60 : 40. Získa sa 13,3 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-1,4-ditoluoyl-L-vínanu s teplotou topenia pri 240 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Zmes 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa zahreje pri miešaní na teplotu 65°C, potom sa k zmesi pridá 0,65 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí a reakčná zmes sa pri miešaní hydrogenuje pri teplote 65 °C a pri atmosférickom tlaku. Po jednej hodine je spotrebovaný teoretický objem vodíka a reakčná zmes sa teda prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 10 cm³ izopropyloxidu. Získa sa l,45g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-meto xyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 230 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 84,4 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 1000 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách, pri teplote okolia a pri miešaní pridá roztok 22 g (3aRS,5RS,7aRS)-5acetoxy-2-benzyl-7,7-difcnyl-4-perhydroizoindolónu v 220 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote v priebehu 18 hodín, potom sa spracuje 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie 200 cm³ etyloxidu a 200 g ľadu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 250 cm³ metanolu. Kryštály sa premyjú 200 cm³izopropyloxidu. Získa sa 1,4 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 236 °C.

Príklad 34 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 33 z 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,8 g kyseliny (2-berizyloxy)fenyloctovej. Získa sa 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 158 °C.

Zmes 1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa pri miešaní zahrieva na teplotu 60 °C a k takto zahrievanej zmesi sa pridá 0,5 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí a reakčná zmes sa hydrogenuje pri miešaní, pri teplote 60 °C a pri atmosférickom tlaku. Po 45 minútach je spotrebovaný teoretický objem vodíka a reakčná zmes sa teda prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 20 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 188 až 190 °C.

Príklad 35

Pri použití postupu opísaného v príklade 21 sa z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimetylaminojfenyloctovej získa 0,47 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-diťenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-dimetylaminofcnyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 250 °C.

Príklad 36

Pri použití postupu opísaného v príklade 21 sa z 1,04 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,49 g kyseliny 3-indolyloctovej získa 1,25 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 210 °C.

Príklad 37

Pri použití postupu opísaného v príklade 21 sa z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)17

-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,31 g kyseliny 3-(N-metylindolyl)octovej získa 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(N-metyl-3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu s teplotou topenia pri 240 °C.

Príklad 38

K suspenzii 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindolónu a 8,7 g bezvodého chloridu céritého v 250 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote a miešaní po kvapkách pridá suspenzia 2-metoxyfenylaminomagnéziumbromidu (pripraveného zo 14 cm³ 2-brómanizolu a 2,8 g horčíka) v 50 cm³ bezvodého tetrahydrofúránu. Suspenzia sa mieša pri izbovej teplote v priebehu 20 hodín, potom sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes spracuje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, zriedi 500 cm³ etylacetátu, premyje 100 cm³ vody a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06 mm, priemer stĺpca 5 cm, výška stĺpca 40 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20 a zachytávajú sa frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie eluátu 16 až 26 sa zlúčia a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a diizopropyloxidu. Získa sa 1,83 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 244 °C.

(3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 9,85 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolónu v 120 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,46 g 1-hydroxybenzotriazolu a 7,07 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)-propionovej, potom sa získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochladenému roztoku sa rýchle pridá suspenzia 7,91 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v 130 cm³ bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 5 °C a počas dvoch hodín pri izbovej teplote, premyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,04 - 0,06, priemer stĺpca 6 cm, výška stĺpca 30 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití zmesi cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 50 cm³. Frakcie 36 až 60 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 12,3 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindolón vo forme pevného bieleho produktu.

'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d₆, pri izbovej teplote sa pozoruje zmes oboch rotamérov)

1,13 a 1,23(2d,J=7,5,3H celkom,-CH₃)

1,9 až 2,3(mt,2H,-CH₂- v 5),

2.6 až 4,2(mt, -CH₂- a -CH),

3,36 a 3,86(2s,3H celkom),-OCH₃),

6.7 až 7,7(mt,14H aromatické).

Príklad 39

K suspenzii 4,09 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-fenylacetyl-4-perhydroizoindolónu v 50 cm³ tetrahydrofúránu sa pridá roztok fenylmagnéziumbromidu (pripravený z 3,14 g brómbenzénu a 0,48 g horčíka v 30 cm³ éteru). Reakčná zmes sa mieša v priebehu jednej hodiny pri teplote 25 °C, potom sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny, ochladí a spracuje 150 cm³ nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa premyje vodou (2 x 100 cm³). Vodné fázy sa extrahujú 100 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 100 cm³ nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 30 cm³ acetonitrilu, pričom sa získa 2,9 g (3aRS,4RS,7aRS)-2-fenylacctyl-4,7,7-trifenyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia pri 270 °C.

Príklad 40

K suspenzii fenylmagnéziumbromidu (pripravenému z

4,7 cm³ brómbenzénu a 1,1 g horčíka) v 40 cm³ dietyléteru sa pri teplote 5 °C v priebehu 20 minút po kvapkách pridá roztok 7,0 g (3aRS,7aRS)-2-(3-indolylacetyl)-7,7-difcnyl-4-perhydroizoindolónu v 50 cm³ tetrahydroftiránu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 4 hodiny, potom sa spracuje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria 0,06 -0,20 mm, priemer stĺpca 4 cm, výška stĺpca 30 cm), pričom sa stĺpec eluuje pri tlaku 0,05 MPa pomocou elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60 : 40 a zachytávajú sa frakcie eluátu s objemom 100 cm³. Po zahustení pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa 6,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-2-(3-indolylacetyl)-

4,7,7-tri-fenyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia 187 °C.

Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii, ktorých podstata spočíva v tom, žc sú tvorené produktom všeobecného vzorca (I) alebo jeho existujúcou soľou, pripadne v kombinácii s ľubovoľnou farmaceutický kompatibilnou látkou, ktorá môže byť inertná alebo fyziologicky účinná. Kompozície podľa vynálezu sa môžu použiť parenterálne, perorálne, sublingválne, rektálne, topicky, intranazálne alebo očnou cestou, alebo vo forme aerosolov určených na transport účinnej látky do pľúc.

Sterilné kompozície na parenterálne podanie, ktoré sa môžu použiť najmä vo forme transfúzií, majú výhodne formu vodných alebo nevodných roztokov suspenzií alebo emulzií. Ako rozpúšťadlo alebo nosič sa môže použiť voda, propylenglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát alebo ostatné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať prísady, najmä zmáčadlá, izotonizujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, zabudovaním sterilizačných činidiel do kompozície, ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície sa môžu pripraviť tiež vo forme pevných sterilných produktov, ktoré sa môžu bezprostredne pred použitím rozpustiť v injikovateľnom sterilnom prostredí.

Kompozície na rektálne podanie tvoria čapíky alebo rektálne kapsuly, ktoré okrem účinnej látky obsahujú pomocné látky, ako sú kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

SK 279032 Β6

Ako pevné kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu (prípadne združená s ďalším farmaceutický kompatibilným produktom) zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo prísadami, ako sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad mazivo, ako je stearát horečnatý.

Ako kvapalné kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, ako sú voda alebo parafínový olej. Tieto kompozície tiež môžu obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad zmáčadlá, sladidlá alebo aromatizačné látky.

Kompozíciami na topické podanie môžu byť napríklad krémy, pomády alebo lotiony.

Kompozíciami na podanie očnou cestou môžu byť formulácie aplikované kvapaním.

Kompozíciami na intranazálne podanie môžu byť farmaceutický prijateľné roztoky alebo prášky aplikovateľné nakvapkaním alebo vo forme jemných častíc rozprášením.

Uvedené farmaceutické kompozície môžu tiež tvoriť aerosóly. Na použitie vo forme kvapalných aerosolov môžu mať uvedené kompozície formu stabilných sterilných roztokov alebo pevných kompozícií rozpustených bezprostredne pred použitím v apyrogénnej vode, sére alebo v ľubovoľnom inom farmaceutický prijateľnom nosiči. Na použitie vo forme suchých aerosolov určených na priamu inhaláciu, je účinná látka jemne rozdružená a zmiešaná s pevným vo vode rozpustným riedidlom alebo nosičom s granulometriou 30 až 80 g, ktorým je napríklad dextrán, manitol alebo laktóza.

V rámci humánnej terapie sa môžu produkty podľa vynálezu zvlášť použiť na liečenie bolestí traumatického, pochirurgického, menštruačného alebo cefalického pôvodu a vaskulárnych bolestí tváre (cluster headache) a pri liečení migrén. Nové deriváty izoindolu sú tiež použiteľné pri liečení zápalov v reumatológii, pri liečení reumatoidnej artritídy a pri poruchách vzniknutých v dôsledku nesprávnej funkcie imunitného systému, pri liečení zápalov v dermatológii, ako sú lupienka, opar, žihľavka, ekzémy, fotodermatózy, spáleniny a pri zápaloch zubov a očí, ako aj v oblasti lakrymálnej sekrécie. Tieto produkty sa môžu použiť aj pri liečení spazmatických, bolestivých a zápalových prejavov tráviaceho aparátu (ulcerózna kolitída, syndróm iritovateľného bedrovníka, Crohnova choroba), močových ciest (hyperreflexia, cistitída), dýchacích ciest (astma, bronchiálna hypersekrécia, chronická bronchitída, rhinitída). Produkty podľa vynálezu môžu nájsť použitie aj pri liečení neurologických chorôb, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, pri liečení zápalových alebo/a autoimunitných alebo/a demyelinizujúcich chorôb centrálnej alebo/a periférnej nervovej sústavy /roztrúsená mozgovomiechová skleróza (sclerose en plagues), Guillain-Barrého syndróm, eneefalopatia vírusového pôvodu, pri liečení neurologických syndrómov v relácii s plazmatickou extravazáciou (miechový edém, mozgový edém), v relácii s dosiahnutím hematoencefalitickej bariéry alebo ľubovoľného neurologického syndrómu (myorelaxačné liečenie). Produkty podľa vynálezu sa môžu použiť aj pri liečení úzkosti, psychóz, schizofrénie alebo tiež pri liečení kardiovaskulárnych porúch, napríklad hypotenzie. Ďalšou aplikáciou môže byť tiež liečenie gynekologických porúch, liečenie porúch spojených so zlou reguláciou rastu (nanizmus, sekundárna hypotrofia po chronických detských chorobách, osteoporéza, rozvoj transplantátov).

Aplikované dávky budú závisieť od požadovaného účinku a od času liečenia. Pre dospelých pacientov budú tieto dávky 0,25 až 1500 mg denne v rozvrhnutých podaniach.

Dávkovanie, ktoré bude najvhodnejšie vzhľadom na vek, hmotnosť a všetky ostatné charakteristické znaky pacienta, zvyčajne stanoví ošetrujúci lekár.

Nasledujúci príklad ilustruje neobmedzujúcim spôsobom farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu.

Príklad

Zvyčajným spôsobom sa pripravia tablety nasledujúceho zloženia:

- (3 aS,4S,7aS)-7,7,-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)2-

-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/perhydroizoindolol 25mg

- škrob 83mg

- silika 30mg

- stearát horečnatý 3mg.

Claims

1. Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I), v ktorom

Rj znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, a alkyloxy-skupinu a alkyltio-skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované hydroxy-skupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktoré môžu byť prípadne substituované fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo amino-skupinou, alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, 5- alebo 6členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík, a ktorý môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou, alebo substituovanou amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklus, ktorý bol definovaný, alebo znamená cyklohexadienylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry, a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou,

R₂ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxy karbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu,

R4 znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a

R₅ znamená atóm vodíka alebo tiež

R4 a R₅ znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež

R₄ a R₅ spolu tvoria väzbu, pričom uvedené alkylové alebo acylové skupiny obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, v racemickej forme, v stereoizomérnych formách so štruktúrou vo formách (R) alebo (S) na reťazci -CHRjR₂ alebo vo forme zmesi niekoľkých týchto foriem a jeho existujúcich solí.

2. Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R₁ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú mono alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ditiinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a naftyridinylovú skupinu.

3. Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorom

R, znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu, dialkylaminoskupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu a mono alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej tienylovú skupinu, indolylovú skupinu a benzotienylovú skupinu a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou,

Rf znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a

R₅ znamená atóm vodíka alebo tiež

Rf a R₅ znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež

Rt a R₅ tvoria spolu väzbu.

4. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1 zvolený z množiny zahrnujúcej:

7.7- diľenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindolol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)4,5-perhydroizoindoldiol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-metoxyfenyl)acetyl)-4-perhydroizoindolol,

7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)propionyl/-4-perhydroizoindolol.

5. Spôsob prípravy derivátu perhydoizoindolu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie kyselina všeobecného vzorca (II),

R —CH—COOH (ii)

1 .

v ktorej R! a R₂ majú významy uvedené v nároku 1, alebo jej reaktívny derivát s derivátom izoindolu všeobecného vzorca (III), (III) v ktorom R, R₃, Rf a R₅ majú významy uvedené v nároku 1, potom sa získaný produkt, v ktorom R4 znamená hydroxy-skupinu a R₅ znamená atóm vodíka, prípadne prevedie na produkt, v ktorom R| znamená atóm fluóru a R₅ znamená atóm vodíka alebo v ktorom Rf a R₅ tvoria spolu väzbu, a získaný produkt sa prípadne prevedie na existujúcu soľ.

6. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R₅ má iný význam než hydroxy-skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie organokovová zlúčenina všeobecného vzorca (IV), r₃-m (rv) v ktorom R₃ má uvedený význam a M znamená lítium, skupinu MgX alebo CeX₂, kde X znamená atóm halogénu, s derivátom perhydroizoindolónu všeobecného vzorca (V), o

v ktorom R, R] a R₂ majú významy uvedené v nároku 1, potom sa získaný alkohol prípadne prevedie na derivát perhydroizoindolu, v ktorom Rf znamená atóm fluóru a R₅znamená atóm vodíka, alebo na derivát perhydroizoindolu, v ktorom R, a R₃ tvoria väzbu, a prípadne sa rozdelia izoméry alebo/a sa získaný produkt prevedie na existujúcu soľ.

7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden produkt podľa nároku 1 v čistom stave alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými prímesami alebo riedidlami.