[go: up one dir, main page]

NO300417B1 - Perhydroisoindolderivater som antagonister mot substans P - Google Patents

Perhydroisoindolderivater som antagonister mot substans P Download PDF

Info

Publication number
NO300417B1
NO300417B1 NO943692A NO943692A NO300417B1 NO 300417 B1 NO300417 B1 NO 300417B1 NO 943692 A NO943692 A NO 943692A NO 943692 A NO943692 A NO 943692A NO 300417 B1 NO300417 B1 NO 300417B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxyphenyl
diphenyl
perhydroisoindolol
symbol
residue
Prior art date
Application number
NO943692A
Other languages
English (en)
Other versions
NO943692D0 (no
NO943692L (no
Inventor
Daniel Achard
Serge Grisoni
Jean-Luc Malleron
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of NO943692D0 publication Critical patent/NO943692D0/no
Publication of NO943692L publication Critical patent/NO943692L/no
Publication of NO300417B1 publication Critical patent/NO300417B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av perhydroisoindol med den generelle formel:
samt deres eventuelle salter, som antagoniserer virkningene av substans P og som er spesielt interessante på de terapeu-tiske områder der denne substans er kjent å være involvert.
I EP 429 366 er det beskrevet antagonister mot substans P med strukturen:
der symbolene R betyr hydrogen eller sammen betyr en binding, symbolene R' er eventuelt substituerte fenylrester og symbolene R^ og R2 betyr forskjellige substituenter. Imidlertid har disse perhydroisoindolonderivater hovedsakelig vist seg aktive i bindingsprøver som benytter marghomoge-nisater av rottehjerner, men viser mindre aktivitet i bindingsprøver som benytter humane lymfoblastiske celler i kultur.
I US 4 042 707 er det beskrevet produkter avledet fra isoindol og med den generelle formel:
med en opiatisk virkning. Disse produkter har ikke noen aktivitet vis å vis substans P.
Inntil i dag og på tross av den forskning som er gjennomført og på tross av den ovenfor angitte interesse [M.R. Hanley, "TINS" (5 ), 139 (1982 )], er det i praksis ikke funnet noe produkt som virker spesifikt på substans P og som har en ikke-peptidisk struktur, dette er hvorfor isoindolderivatene med den generelle formel (I) oppviser en betydelig interesse.
Foreliggende oppfinnelse tar sikte på å forbedre den kjente teknologi og angår som nevnt innledningsvis perhydroiso-indoler med den generelle formel (I) der: symbolene R er like og betyr fenylrester; symbolet R^ betyr en fenylrest som eventuelt er substituert benzyloksy, hydroksy, alkyloksy eller dialkylamino, naftyl-rest, en indenylrest thienyl, benzothienyl eller indolyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkyloksyrest, symbolet R2 betyr et hydrogenatom, alkyl, acyloksy, amino eller acylamino, symbolet R3 betyr en fenylrest som eventuelt er substituert i 2-posisjon med en alkyl eller alkyloksyrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, symbolet R4 betyr et fluoratom eller en hydroksyrest og symbolet R5 betyr et hydrogenatom, eller også symbolene R4 og R5 betyr hydroksyrester, eller også symbolene R4 sammen med R5 danner en binding, idet de ovenfor beskrevne alkyl- eller acylrester hvis ikke annet er sagt, er rette eller forgrenede og inneholder 1 til 4 karbonatomer, i racemisk form, i form av stereoisomerer med strukturen:
i (R)- eller (S)-form på kjeden -CHR^R2, eller i form av en blanding av flere av disse former, samt salter hvis de eksisterer.
Det skal være klart at de ovenfor nevnte alkyl- eller acylrester hvis ikke annet er angitt, inneholder 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede.
Når R betyr en halogensubstituent, kan denne velges blant klor eller fluor.
Når Ri inneholder et halogenatom, kan denne sistnevnte velges blant klor, brom, fluor eller jod.
Produktene med den generelle formel (I) oppviser som antydet ovenfor forskjellige stereoisomere former og det skal være klart at de racemiske former og de stereoisomere former med strukturen:
samt deres blandinger, ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Mer spesielt ligger derivatene av perhydroisoindol der R4 er
hydroksy eller fluor og R5 er hydrogen, formen (3aS,4S,7aS) i ren tilstand eller i form av den racemiske blanding (3aRS,4RS,7aRS), derivatene av perhydroisoindol der R4 og R5 er hydroksy, formen (3aS,4S,5S,7aS) i ren tilstand eller i form av den racemiske blanding (3aRS,4RS,5RS,7aRS), videre derivatene av perhydroisoindol der R4 sammen med R5 danner en binding, formen (3aS,7aR) i ren tilstand eller i form av den racemiske blanding (3aRS,7aSR), innenfor rammen av oppfinnelsen. Når videre symbolet R2 er forskjellig fra hydrogen, oppviser kjeden som er substituert på isoindolet et chiralt sentrum. Det skal være klart at de stereoisomere former (R) eller (S) og deres blandinger utgjør en del av oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen kan perhydroisoindolderivatene med den generelle formel (I) oppnås ved omsetning av syren med den generelle formel: eller et reaktivt derivat av syren, der R^ og R2 er som angitt ovenfor, med et isoindolderivat med den generelle formel:
der symbolene R, R3, R4 og R5 er som angitt ovenfor, med efterfølgende eventuell omdanning av det oppnådde produkt der R4 er en hydroksyrest og R5 er et hydrogenatom til et produkt der R4 er et fluoratom og R5 er et hydrogenatom eller et produkt der R4 og R5 sammen danner en binding.
Det skal være klart at amino-, alkylamino- eller karboksy-restene som inngår i R^ og/eller Rg fortrinnsvis beskyttes på forhånd. Beskyttelsen skjer ved hjelp av en hvilken som helst forenelig gruppe hvis innføring og/eller eliminering ikke påvirker resten av molekylet. Særlig arbeider man i henhold til de metoder som er beskrevet T.W. Greene i "Protective Groups in Organic Synthesis", Å. Wiley i "Interscience Publication" (1981) eller av Mc Omie i "Protective Groups in Organic Chemistry" fra Plenum Press (1973).
Som eksempel
kan amino- eller alkylaminogruppene beskyttes med grupper som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, allyl-oksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, trityl, benzhydryl, benzyl, allyl, formyl, acetyl, benzyloksykarbonyl eller substituerte derivater derav;
syregruppene kan beskyttes med rester som metyl, etyl, t—butyl, benzyl, substituert benzyl eller benzhydryl.
Når videre R2 betyr en hydroksyrest, er det foretrukket å beskytte denne gruppe på forhånd. Beskyttelsen skjer for eksempel ved hjelp av en acetyl-, trialkylsilyl- eller benzylrest i form av et karbonat med en rest COORa, der Ra er en alkyl- eller benzylrest eller i ketonform.
Det er likeledes ment at stereokjemien for isoindolderivatet med den generelle formel (III) er sammenlignbar med den som er beskrevet tidligere for derivatene med den generelle formel (I).
Når man gjennomfører kondensasjonen av et reaktivt derivat av syren med den generelle formel (II), arbeider man fortrinnsvis ved hjelp av syreklorid, -anhydrid, et blandet anhydrid, eller en reaktiv ester der esterresten er en rest som succinimido, eventuelt substituert 1-benzotriazolyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, pentaklorfenyl eller ftalimido.
Reaksjonen gjennomføres generelt ved en temperatur mellom -40"C og +40°C, i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan, dikloretan eller kloroform, et hydrokarbon som toluen, en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, en ester som etylacetat, et amid som dimetylacetamid eller dimetylformamid, eller et keton som aceton, eller i en blanding av disse oppløsnings-midler, i nærvær av en syreakseptor, for eksempel en organisk nitrogenbase som pyridin, dimetylaminopyridin, N-metyl-morfolin eller et trialkylamin og særlig trietylamin, eller som et epoksyd og særlig propylenoksyd. Det er likeledes mulig å arbeide i nærvær av et kondensasjonsmiddel, for eksempel et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylamino)propyl-3-etylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin eller også i hydroorganisk medium, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel som natriumbikarbonat.
I det alternativ der man oppnår et perhydroisoindolderivat med den generelle formel (I) der R4 er en hydroksyrest og R5 er et hydrogenatom eller der man vil oppnå et perhydroisoindolderivat der R4 er et fluoratom og R5 er et hydrogenatom, arbeider man ved fluorering av det tidligere oppnådde derivat.
Reaksjonen skjer fortrinnsvis ved hjelp av et fluorerings-middel, for eksempel et fluorid av svovel (morfolinosvovel-trifluorid, svoveltetraf luor id ("J. Org. Chem.", .40, 3808 (1975 )), dietylaminosvoveltrif luorid ( "Tetrahedron" , 44.. 2875
(1988)), fenylsvoveltrifluorid ("J. Am. Chem. Soc", 84. 3058 (1962 )), seleniumtetraf luorid (J. Am. Chem. Soc, 96, 925
(1974) eller som tetrafluorfenylfosforan ("Tet. Let.", 907
(1973) ved å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan, ved en temperatur mellom —30 og +30°C.
I det alternativ der man oppnår et perhydroisoindolderivat med den generelle formel (I) der R4 er en hydroksyrest og R5 er et hydrogenatom eller der man vil oppnå et perhydroisoindolderivat der R4 og R5 sammen danner en tinding, arbeider man ved en hvilken som helst kjent metode for dehydratisering av alkoholen som ikke endrer resten av molekylet. Særlig gjennomfører man dehydratiseringen i surt medium for eksempel ved innvirkning av en sulfonsyre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, fosforpentoksyd eller aluminium, eller ved innvirkning av en blanding av saltsyre og eddiksyre eller bromhydrogensyre og eddiksyre, ved en temperatur mellom 25°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Ifølge oppfinnelsen kan derivater av isoindol med den generelle formel (I) der R5 er forskjellig fra hydroksy-resten, også oppnås ved omsetning av en metallorganisk forbindelse med den generelle formel: der R3 er som angitt ovenfor og M betyr litium, en rest MgX eller CeX2 der X er et halogenatom, med et perhydroiso-indolonderivat med den generelle formel:
der R, R^ og R2 er som angitt ovenfor med ef terfølgende eventuell transformering av den oppnådde alkohol med den
generelle formel (I) til et perhydroisoindolderivat der R4 er et fluoratom og R5 er et hydrogenatom eller et perhydroisoindolderivat der R4 og R5 sammen danner en "binding.
Reaksjonen gjennomføres i vannfritt medium under vanlige betingelser for omsetning av metallorganiske forbindelser med et keton og som ikke innvirker på resten av molekylet. Særlig arbeider man i en eter som tetrahydrofuran eller et etyleter, eventuelt i nærvær av vannfritt ceriumklorid ved en temperatur mellom -78°C og +30°C.
De efterfølgende transformeringsreaksjoner av et derivat med den generelle formel (I) der R4 er et fluoratom og R5 er hydrogen eller for hvilke R4 og R5 sammen danner en binding, gjennomføres under de tidligere angitte betingelser.
Syrene med den generelle formel (II) kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet nedenfor i eksemplene, i henhold til metoder som er beskrevet i EP 429 366 eller i analogi med disse metoder.
Perhydroisoindolderivatene med den generelle formel (III) der R4 og R5 sammen danner en binding kan oppnås ved dehydratisering av det tilsvarende perhydroisoindolderivat der R4 er en hydroksyrest og R5 er et hydrogenatom.
Reaksjonen gjennomføres under betingelser som beskrevet ovenfor for fremstilling av derivater med den generelle formel (I) der R4 og R5 sammen danner en binding, fra de tilsvarende perhydroisoindolderivater der R4 er en hydroksyrest og R5 er et hydrogenatom.
Isoindolderivatet med den generelle formel (III) der R4 er et fluoratom og R5 er et hydrogenatom kan fremstilles ved fluorering av et isoindolderivat med den generelle formel: der R og R3 er som angitt ovenfor, R^, er en beskyttende gruppe, R4 er en hydroksyrest og R5 er et hydrogenatom, med efterfølgende eliminering av den beskyttende rest R^.
Den beskyttende rest R^, kan være en hvilken som helst beskyttende gruppe for amino som er forenelig med reaksjonen og hvis innføring og fjerning ikke endrer resten av molekylet. Som eksempler kan nevnes gruppene alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, eventuelt substituert benzyl, formyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, vinyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 1-kloretoksykarbonyl eller klorkarbonyl.
Når man ønsker å oppnå et fluorert perhydroisoindolderivat med den generelle formel (III) gjennomføres fluoreringen under betingelser som beskrevet ovenfor for fluorering av en forbindelse med den generelle formel (I) der R4 er hydroksy, ved en temperatur mellom —30 "C og +30°C.
Den ef terfølgende eliminering av den beskyttende rest R^, skjer i henhold til i og for seg kjente metoder. Særlig skal nevnes de metoder som er beskrevet av T.W. Greene, av A. Wiley eller av McOmie i de tidligere angitte referanser.
Perhydroisoindolderivatene med den generelle formel (III) eller (VI) der R4 er en hydroksyrest og R5 er et hydrogenatom eller en hydroksyrest, kan oppnås ved omsetning av en metallorganisk forbindelse med den generelle formel (IV) med et tilsvarende derivat av perhydroisoindolon med den generelle formel:
der R og R6 er som angitt ovenfor og R5 er et hydrogenatom eller en eventuelt beskyttet hydroksyrest, med efterfølgende frigjøring av beskyttelsen på R5 og eventuelt eliminering av den beskyttende rest R^.
Reaksjonen gjennomføres under betingelser som er analoge med de som er beskrevet for oppnåelse av perhydroisoindol med den generelle formel (I) fra det tilsvarende perhydroisoindolon. Det skal være klart at i henhold til arten av den beskyttende rest på resten R5, kan denne sistnevnte elimineres samtidig som reaksjonen.
Perhydroisoindolderivatet med den generelle formel (VI) kan fremstilles ved beskyttelse av amino i det tilsvarende derivat med den generelle formel (III).
Beskyttelsen gjennomføres i henhold til vanlige metoder. Særlig skal det henvises til de ovenfor angitte referanser.
Perhydroisoindolonderivatet med den generelle formel (VII) der R5 er et hydrogenatom kan fremstilles i analogi med den metode som er beskrevet i EP 429 366. Perhydroisoindolonderivatet med den generelle formel (VII) der R5 er en hydroksyrest som på forhånd er beskyttet, kan også fremstilles i analogi med denne metode eller som beskrevet nedenfor i eksemplene.
Fremstillingen av perhydroisoindolonderivatet med den generelle formel (V) gjennomføres i analogi med den metode som er beskrevet i EP 429 366.
Det skal være klart at perhydroisoindolderivatene med de generelle formler (I), (III), (V), (V) og (VII) oppviser flere stereoisomere former. Når man ønsker å oppnå et produkt med den generelle formel (I) i (3aS,7aS)-form, gjennomføres separeringen av de isomere former fortrinnsvis i forbindelse med derivatet med den generelle formel (VII) eller i forbindelse med et annet mellomprodukt som bærer en oksorest i 4-posisjon. Den kan også gjennomføres på nivå med derivatet med den generelle formel (III). Separeringen skjer i henhold til en hvilken som helst i og for seg kjent metode som er kompatibel med molekylet.
Som eksempel kan separeringen gjennomføres ved fremstilling av et optisk aktivt salt, ved omsetning av L( + )- eller D(—)-mandelsyre, eller dibenzylvin- eller ditoluylvinsyre, med efterfølgende separering av isomerene ved krystallisering. Den søkte isomer settes fri fra sitt salt i basisk medium.
De nye isoindolderivater med den generelle formel (I) kan renses, hvis ønskelig, ved fysikalske metoder som krystallisering eller kromatografi.
De nye isoindolderivater ifølge oppfinnelsen som antagoniserer virkningene av substans P kan finne anvendelse på områder som henger sammen med analgesi, inflammasjon, astma, allergier, i forbindelse med sentralnervesystemet, det kardiovaskulære system, videre som antispasmodika eller i forbindelse med immunsystemet samt på området stimulering av de lakrymale sekresjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser således en affinitet for reseptorer for substans P ved doser mellom 10 og 1000 nM i henhold til den teknikk som er tilpasset av D.G. Payan et al., "J. of immunology", 133(6), 3260-5 (1984): "Stereospecific receptors for substance P on cultures human IM-9 lymphoblasts" og Mc Pherson et al, "J. Pharmacol. Meth.", 14, 213 (1985): "Analysis of radioligand binding experiments".
Det har videre vært vist at det dreier seg om en antagonist-effekt for substans P, ved hjelp av forskjellige forbindelser. I den teknikk som er beskrevet av S. Rosell et al. i "Substance P", utgitt av TJ.S. Von Euler og B. Pernow, Raven Press, New York (1977), sidene 83-88, manifesterer de studerte forbindelser en antagonisme av kontraksjoner av marsvinileon indusert av substans P eller kontraksjoner av marsvinileon indusert av septid, ved konsentrasjoner på. 6 til 1000 nM.
Substans P er kjent for å være implisert i et visst antall patologiske områder: "Agonists and antagonists of substance P", A.S. Dutta, "Drugs of the future", 12 (8), 782 (1987); "Substance P and pain : an updating", J.L. Henry, "TINS", 3(4), 97 (1980); "Substance P in inflammatory reactions and pain", S. Rosell, "Actual. Chim. Ther.", 12. serie, 249 (1985); "Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes", M. Lotz et al., "Science", 241. 1218 (1988): "Neuropeptides and the pathogenesis of allergy", "Allergy", 42, 1 til 11 (1987);
"Substance P in Human Essential Hypertension", "J. Cardio-vascular Pharmacology", .10 (suppl. 12), 5172 (1987).
Studiet av visse derivater av isoindolet med den generelle formel (I) i henhold til den teknikk som er beskrevet av A. Saria et al., "Arch. Pharmacol.", 324, 212-218 (1983) tilpasset til marsvin, har tillatt å påvise en inhibitorvirk-ning mot økning av kapillærpermeabiliteten som følger med septid (agonist for substans P) og som beviser en anti-inflammatorisk aktivitet:
Injeksjon av substans P i dyr provoserer en hypotensjon. Produktene som er studert i teknikken i henhold til C.Å. Maggi et al. i "J. Auton. Pharmac.", 7, 11-32 (1987) påviser en antagonistvirkning vis å vis denne hypotensjon, hos marsvin. Man bestemmer EDsg-dosen som reduserer den induserte hypotensjon med 50$ ved en intravenøs injeksjon av 250 ng/kg substans P.
Injeksjonen av substans P provoserer en bronkospasme hos dyret. Bronkokonstriksjonen som induseres in vivo hos marsvin ved injeksjon av substans P eller en selektiv agonist for substans P: [Pro<9>]-substans P, er studert i henhold til teknikken ifølge H. Konzett og R. Rosseler, "Archie. Exp. Path. Pharmak.", 195. 71-74 (1940). Denne bronkokonstriksjon inhiberes ved injeksjon av et produkt ifølge oppfinnelsen, noe som beviser en antiastmatisk aktivitet. Man bestemmer den ED5g-verdi som reduserer den bronkospasmen som induseres av 3 jjg/kg intravenøst av [Pro<9>]-substans P med 50$. I denne teknikk er EDsg-verdien for produktet med eksempel 1 0,7 mg/kg i.v.
I smertetesten mot formol hos marsvin manifesterer produkt ifølge eksempel 1, inngitt oralt 1 time før prøven, en ED50-verdi på 11 mg/kg.
Til slutt oppviser isoindolderivatene ifølge oppfinnelsen ingen toksisitet, de viser seg atoksiske hos mus inntatt intravenøst i en dose på 10 mg/kg eller subkutant i en dose på 4 0 mg/kg.
Særlig foretrukne forbindelser med formel (!) er slike der symbolet R^ betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med hydroksy, alkyloksy eller dialkylamino, eller er valgt blant tienyl, indolyl, benzotienyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksy-rest,
symbolet R2 betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller aminorest,
symbolet R3 betyr en fenylrest som eventuelt er substituert i 2-posisjon med en alkyl- eller alkoksydel inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, og
symbolene R4 betyr et fluoratom eller en hydroksyrest og symbolet R5 betyr et hydrogenatom, eller også
symbolene R4 og R5 betyr en hydroksyrest, eller også
symbolet R4 sammen med R5 danner en binding.
Spesielt foretrukne forbindelser er: 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl ) -2-[2-(2-metoksyfenyl )-propionyl]-4-perhydroisoindolol; 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl ) - 2-[2 -(2-metoksyfenyl )-propionyl]-4,5-perhydroisoindoldiol; 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-hydroksyfenyl)acetyl]-4-perhydroisoindolol; 7 , 7 -di fenyl -4 -(2-met oksyf enyl )-2-( 3-indolyl acetyl )-4,5-isoindoldiol; 7 ,7-difenyl-4-( 2-metoksyf enyl )-2-[( 2-met oksyf enyl )acetyl]-4-perhydroisoindolol;
7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-[2-( 2-hydroksy f enyl )-propionyl]-4-perhydroisoindolol;
foretrukket i racemisk form, i stereoisomere former som angitt ovenfor eller i form av blandinger derav.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
I disse eksempler er, hvis ikke annet er sagt, NMR-spektrene tatt opp ved 250 MHz i dimetylsulfoksyd, mens de kjemiske skift er uttrykt i ppm.
Eksempel 1
Til en suspensjon av 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 60 cm<5> tørr diklormetan settes 0,025 g 1-hydroksybenzotriazol, 0,38 g 2—(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre og 0,32 cm<J> diisopropyletylamin, hvorefter man avkjøler oppløsningen til +5°C og hurtig tilsetter en suspensjon av 0,43 g l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid i 10 cm<5> diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C og så i 2 timer ved omgivelsestemperatur, vaskes med 20 cm<5> vann og så med 20 cm<5> mettet, vandig natriumkloridoppløsning (2 ganger), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,8 cm og høyde 20 cm og man eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 5 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra en blanding av acetonitril og diisopropyloksyd. Man oppnår 0,17 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-( 2-metoksyf enyl )- (S )-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS )-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 244°C. 7 ,7-di f enyl -4- ( 2-metoksyf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 7,63 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 66 cm<5> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 100 cm<5> 5,2N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten vaskes med acetonitril, helles av og tørkes. Man oppnår 4,88 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksy-fenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved 271'C på en Maquenne-blokk. 7 , 7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 20 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon og 31,6 g vannfri ceriumklorid i 250 cm<3> tørr tetrahydrofuran dryppes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en suspensjon av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 75,3 g 2-bromanisol og 9,8 g magnesium) i 100 cm<5> tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, behandles med 400 cm<5> av en mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning, fortynnes med 200 cm<J> etylacetat, vaskes med 2 x 300 cm<3> vann, så med 300 cm<5> mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 5,8 cm og høyde 26,5 cm, idet man eluerer ved et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:-etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 100 cm5 . Fraksjonene 9 til 29 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 17,82 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)- 2 -tert-butoksykarbonyl-4 -(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse. Proton-NMR-spektrum (DMSO d6 ): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,54 (dmt, J=14, 1H, H ekvatorial til for -CH2- i 5-posisjon); 2,3 (dmt, J=14, 1H, H ekvatorial til -CH2- i 6-posisjon); 2,34 (td, J=14 og 2,5; 1H, H aksial til -CH2- i 5-posisjon); 3,07 (td, J=14 og 2,5, H aksial til -CH2- i 6-posisjon); 3,49 (s, 3H, -OCH3); 2,6 til 3,6 (mt, den andre -CH2- og -CH); 6,85 til 7,7 (mt, 14H aromatisk). 7 , 7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon kan oppnås på følgende måte: Til en suspensjon av 80 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 400 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, vannfri ceriumklorid i 250 cm<5> tørr tetrahydrofuran dryppes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 34,3 cm<5> trietylamin, 58,6 g di-tert-butyldikarbonat og så 2,98 g 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, vaskes med 100 cm<5> vandig sitronsyreoppløsning, så med 100 cm<5> vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, så med 100 cm<J> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 106,5 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon i form av en oransjefarvet marengmasse. Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,4 (s, 9E, -C(CH3)3); 2,11 (td, J=15 og 7,5, 1E, H aksial til -CH2- i 5-posisjon); 2,3 (dt, J=15 og 3,5, 1H, H ekvatorial til -CH2- i 5-posisjon); 2,75 til 2,9 (mt, 4H, -CH2-i 6 og -CH2- i 1); 3,26 (dd, J=7,5 og 7, 1H, -CH i 3a); 3,35 (dd, J=ll og 7, 1H, 1H til -CH2- i 3); 3,97 (mt, 1H, -CH i 7a); 4,1 (d, J=ll, 1H, den andre H til -CH2- i 3); 7,1 til 7,7 (mt, 10H aromatisk). 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 20 g 7,7-difenyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 250 cm<5> etylacetat settes langsomt og under omrøring 50 cm<5> vandig 4N NaOH, hvorefter omrøringen fortsettes inntil utgangsforbindelsen er forsvunnet. Den organiske oppløsning vaskes med 100 cm<5> destillert vann, med 100 cm<5> av en vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Til den således oppnådde oppløsning settes under omrøring en oppløsning av 9,3 g D—(—)-mandelsyre i 50 cm<5> etylacetat. De dannede krystaller filtreres, helles av, vaskes med 2 x 50 cm<J> etylacetat og tørkes. Krystallene tas opp i en oppløsning av 220 cm<5 >acetonitril og 60 cm<5> destillert vann, hvorefter reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp under omrøring i 15 minutter, de dannede krystaller filtreres og krystalliseres på ny fra en blanding av 100 cm<5> acetonitril og 35 cm<5 >destillert vann. Man oppnår 6,4 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon-D-mandelat.
Til 6,4 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon-D-mandelat i oppløsning i 100 cm<5> etylacetat settes 50 cm<5> IN vandig NaOH, hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil utgangsproduktet er forsvunnet. Den organiske oppløsning vaskes med 50 cm<5> destillert vann, med 50 cm<5> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres, hvorefter den surgjøres under omrøring ved tilsetning av 2 cm<5> 9N saltsyreoppløsning i etanol. De dannede krystaller helles av, vaskes med etylacetat og så med isopropyloksyd og tørkes. Man oppnår 4,24 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon. hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved 270° C under dekomponering.
2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre kan fremstilles analogt de metoder som er beskrevet av D.A. Evans et al. i "Tetrahedron", 44, 5525 (1988) ved å arbeide på følgende måte:
Til en oppløsning, avkjølt til +5°C, av 4,1 g 4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoksyfenyl )-(S)-propionyl]-2-(4S,5S)-oksazolidinon i 60 cm<5> tetrahydrofuran og 30 cm<5> vann settes 1,52 g litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur og, efter tilbakevenden til omgivelsestemperatur, tilsettes etylacetat hvorefter det hele dekanteres, den vandige fase surgjøres med en vandig IN saltsyre-oppløsning, ekstraheres med etylacetat og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde faste rest omkrystalliseres fra heksan, helles av og tørkes. Man oppnår 0,4 g 2-(2-metoksy-fenyl)-(S)-propionsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 102<>C. [a]§° = +84,6° (c=l, CHCI3). 4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-2-(4S,5S)-oksazolidinon kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning, avkjølt til -50°C, av 10 g 4-metyl-5-fenyl-3-[(2-metoksyfenyl)acetyl]-2-(4S,5S)-oksazolidinon i 150 cm<5> tetrahydrofuran settes 19,1 g natrium-1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazanat, hvorefter det hele omrøres i 45 minutter ved denne temperatur før man tilsetter 7,72 cm<3 >metyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres derefter i 15 timer ved omgivelsestemperatur og fortynnes så med etylacetat, vaskes med 50 cm<3> vann og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest krystalliseres fra isopropyloksyd, helles av og tørkes. Man oppnår 4,2 g 4-metyl-5-fenyl-3-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-2-(4S,5S)-oksazolidinon i form av et hvitt faststoff. 4-metyl - 5 - f eny1-3-(2-metoksyfenylacetyl)-2-(4S,5S)-oksazolidinon kan oppnås på følgende måte: Til en suspensjon av 1,89 g natriumhydrid i 50 #-ig disper-sjon i vaselin, i 200 cm<3> tørr tetrahydrofuran, settes ved omgivelsestemperatur 9,38 g 2-metoksyfenyleddiksyre. Man avkjøler suspensjonen til -30°C, tilsetter 7,77 cm<3> pivaloyl-klorid, og tilsetter derefter til slutt en oppløsning, avkjølt til —78°C, oppnådd ved tilsetning av en oppløsning av 35,27 cm<3> 1,6M butyllitium i heksan til en oppløsning, avkjølt til -78°C, av 10 g 4-metyl-5-fenyl-2-(4S,5S)-oksazolidinon i 200 cm<3> tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter ved —30°C og, efter tilbakevenden til omgivelsestemperatur, tilsettes 200 cm<3> mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning og derefter 500 cm<3> etylacetat. Efter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 100 cm<3 >vann og derefter med 2 x 100 cm<3> mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes det hele over magnesiumsulf at og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4,8 cm, høyde 36 cm, og idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,6 bar med cykloheksan:etylacetat, først i volumforholdet 85:15 og så 80:20, som elueringsmiddel og under gjenvinning av fraksjoner på 50 cm3 . Fraksjonene 14 til 31 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 13,6 g 4-metyl-5-fenyl-3-(2-metoksyfenylacetyl)-2-(4S,5S )-oksazolidinon i form av en gul olje.
Eksempel 2
Man arbeider i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet i eksempel 22 nedenfor og går ut fra 0,68 g 7,7-dif enyl-4-(2-metylfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,28 cm<3> fenylacetylklorid og oppnår 0,4 g 7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-feny1acetyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 208°C.
7,7-di fenyl-4-(2-metylfenyl)-4 -(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 1,2 g 7 ,7-difenyl-4-(2-metylfenyl ) - 2 - ter t-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol oppnås 0,68 g 7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid.
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>):
3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700. 7 ,7-difenyl-4-(2 -me ty 1 f enyl ) -2 - tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol kan fremstilles på følgende måte: Ved å arbeide i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon og en suspensjon av 2-metylfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 4,6 cm<5> 2-bromtoluen og 0,93 g magnesium i 15 cm<5> vannfri tetrahydrofuran) oppnås 1,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en olje som benyttes som sådan i det efterfølgende arbeid.
Eksempel 3
Til en suspensjon av 1,1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 25 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur, 0,35 cm<3 >trietylamin og derefter 0,33 cm<5> fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved denne temperatur, fortynnes med 200 cm<3> diklormetan, vaskes med 100 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 2 x 100 cm<3> vann, derefter med en vandig, mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm og høyde 22 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 50 kPa med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 55:45 som elueringsmiddel og under gjenvinning av fraksjoner på 20 cm5 . Fraksjonene 11 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest krystalliseres fra 70 cm<5> acetonitril og krystallene helles av og tørkes. Man oppnår 0,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksy-fenyl)-2-fenylacetyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av et hvitt faststoff.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6 ): 1,5 (dmt, J=14, 1E ekvatorial til -CH£- i 5-posisjon); 2,26 (dmt, J=14, 1E, E ekvatorial til -CH2- i 6-posisjon); 2,31 (td, J=14 og 3, 1E, H aksial til -CH2- i 5-posisjon); 2,85 (mt, 1E, -CE< i 3a); 3,02 (td, J=14 og 2,5, 1E, E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 3,2 til 3,6 (mf, -CE2- og CH<); 3,44 (s, 3E, -OCE3); 6,8 til 7,6 (mt, 19E aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>):
3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700. 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Ved å arbeide som angitt i eksempel 1, men ved å gå ut fra 2,7 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol oppnås 1,77 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aRS,4RS,7aRS )-perhydroisoindolol .hydroklorid i form av et hvitt faststoff. Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): 1,55 (d stor, J=14, 1E, E ekvatorial til -CE2 i 5-posisjon); 2,34 (td, J=14 og 2,5, 1E, E aksial til -CE2- i 5-posisjon); 2,37 (d stor, J=14, 1E, E ekvatorial til -CE2- i 6-posisjon); 2,52 (mt, 1H til -CH2 i 1); 2,93 (td, J=14 og 2,5; 1E, E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 3 til 3,3 (mt, 3E, -CE2- i 3 og den andre E til -CE2- i 1); 3,42 (s, 3E, -OCE3-); 3,4 til 3,7 (mt, 2E, -CE< i 3a og 7a); 5,3 (mf bred, 1E, -OE); 6,8 til 7,7 (mt, 14E aromatisk). 7 , 7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol kan oppnås på følgende måte: Ved å arbeide i henhold til arbeidsmetoden i eksempel 1, men ved å gå ut fra 2,75 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroisoindolon, 1,73 g vannfri ceriumklorid og en suspensjon av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid (oppnådd fra 6,57 g 2-bromanisol og 0,84 g magnesium) oppnås 2,72 g 7 , 7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse. Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de to rotamerer: 1,3 og 1,35 (mt, 1E, 1E til -CE2- i 5); 2,15 til 2,4 (mt, 2E, den andre E til -CE2 i 5 og 1E til -CE2- i 6); 2,5 til 3,6 (mt, -CE2 og -CE< ); 3,35 og 3,39 (2a, 3E, -OCE3); 4,68 og 4,72 (2s, 1E, -OE); 6,8 til 7,7 (mt, 14E aromatisk). 7 ,7-dif enyl-2-tert-but oksykarbony 1-4-(3aRS,7aRS )-perhydroisoindolon kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 10 g 7,7-difenyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 50 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 4,3 cm<5> trietylamin, 7,4 g di-tert-butyldikarbonat og derefter 0,37 g 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, vaskes med 150 cm<5> vandig sitronsyre-
oppløsning og derefter med 100 cm<5> vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, så med 100 cm<5> mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 11 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroisoindolon i form av en kremfarvet marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6 ): 1,38 (s, 9H, -C(CE3)3); 2,08
(td, J=14 og 6, 1H, H aksial til -CE2- i 5-posisjon);
2,28 (dmt, 1H, H ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon);
2,7 til 2,85 (mt, 4E, -CE2- i 1 og -CE2- i 6); 3,27 (mt, 2E, -CE< i 3a og 1E til -CE2- i 3); 3,9 til 4,05 (mt, 2E, -CE< til 7a og den andre E til -CE2- i 3); 7,1 til 7,7 (mt, 10E aromatisk).
Eksempel 4
Til en suspensjon av 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 80 cm<5> tørr diklormetan settes 0,025 g 1-hydroksybenzotriazol, 0,27 cm<5 >2-fenyl-(S )-propansyre, 0,32 cm<5> diisopropyletylamin, hvorefter det hele avkjøles til +5°C. Man tilsetter så hurtig en suspensjon av 0,43 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid.hydroklorid i 10 cm<5> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C, 18 timer ved omgivelsestemperatur, vaskes så med 20 cm<5> vann og derefter med 2 x 20 cm<J> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,006 mm, diameter 2,8 cm, høyde 20 cm, med efterfølgende eluering under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 65:35 som elueringsmiddel og gjenvinning av fraksjoner på 25 cm<5>. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,53 g 7 ,7-dif enyl-4-(2-met oksyf enyl )-2-[2-f enyl-(S)-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol i form av hvite krystaller som smelter under dekomponering ved 128°C.
Eksempel 5
Til en suspensjon av 0,75 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisolndolol.hydroklorid i 60 cm<5> tørr diklormetan settes 0,024 g 1-hydroksybenzotriazol, 0,33 g 2-acetyloksy-2-fenyl-(S)-eddiksyre, hvorefter det hele avkjøles til +5°C. Man tilsetter så hurtig en suspensjon av 0,4 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid.hydroklorid i 20 cm<5> tørr diklormetan og så en oppløsning av 0,63 cm<5 >diisopropyletylamin i 20 cm<3> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C, 24 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnes med 120 cm<*> diklormetan, vaskes med 100 cm<5> vann og derefter med 100 cm<5> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,5 cm, høyde 39 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og gjenvinner fraksjoner på 60 cm5 . Fraksjonene 6 til 10 forenes og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,96 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-acetyloksy-2-fenyl-(S)-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de to rotamerer: 1,25 (dmt, J=14, H ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon); 1,4 (dmt, J=14, E ekvatorial til -CH2- i 5-posisjon);
2,01 (s, 3H, -0C0CH3); 2,27 (mt, 2H, E til -CE2- i 5 og 1E til -CE2- i 6); 2,65 til 3,6 (mt, -CE2- og
-CE<); 3,22 (s, 3E, -OCE3); 4,38 (s, OE fra den andre rotamer); 4,86 (s, OE fra den andre rotamer); 5,66 (s, -CO-CE-0 fra den andre rotamer); 5,88 (s, —CO—CE-0 fra den andre rotamer); 6,6 til 7,6 (mt, 19E aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>):
3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700. Til en oppløsning av 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-acetyloksy-2-f enyl-(S )-acetyl] -4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 30 cm<5> etanol settes 1,4 cm<5> vandig IN NaOH-oppløsning, derefter 10 cm<5> vann. Reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp i 1 time, konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa, tas opp i 50 cm<5> vann og derefter 1,5 cm<5> vandig IN saltsyre, hvorefter det hele ekstraheres med 3 x 40 cm<5> etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,5 cm, høyde 27 cm, idet man eluerer under et trykk på 0,4 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og gjenvinner fraksjoner på 30 cm3 . Fraksjonene 2 til 5 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i isopropyloksyd. Man oppnår 0,6 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-hydroksy-2-fenyl-(S)-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 256"C.
Eksempel 6
Man arbeider i henhold til eksempel 4, men går ut fra 2,25 g 7 ,7-dif enyl-4- ( 2-metoksyf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 1,25 g 2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenyl-(S)-eddiksyre og oppnår 0,35 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenyl- (S )-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO df,): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de to rotamerer: 1,3 og 1,4 (2s, -C(CH3)3; 1,3 til 1,7 (mt, 1H til -CH2- i 5);
2,15 til 2,45 (mt, 2E den andre H til -CH2- i 5 og H
til -CH2- i 6); 2,7 til 3,7 (mt, -CH2- og -CE<);
3,33 og 3,4 (2s, -OCH3); 4,84 og 5,11 (2s, 1H NCO-CE-N fra de to isomerer); 6,6 til 7,7 (mt, 19H aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>):
3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.
Ved å arbeide i eksempel 1, men ved å gå ut fra 0,62 g 7,7-dif enyl - 4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol oppnås 0,54 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-amino-2-fenyl-(S)-acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Man observerer blandingen av de to diastereoisomerer: 1,34 og 1,53 (2dmt, J=14, 1H til sammen, H ekvatorial til -CH2- i 5-posisjon for de to isomerer); 2,31 (mt, 2H, den andre H for —CH2- i 5-posisjon og 1H for -CH2- i 6-posisjon);
2,8 til 3,7 (mt, -CH2- og -CH<); 3,36 og 3,42 (2s, 3H, -0CE3); 4,76 og 4,95 (2s, 1H, NCO-CE-N for de to isomerer); 6,6 til 7,7 (mt, 19E aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>):
3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 0,28 g (2-metoksyf enyl )-eddiksyre i 20 cm<5> tørr diklormetan settes 0,28 g karbonyldiimidazol. Man omrører ved romtemperatur i 1 time og tilsetter derefter suksessivt en suspensjon av 0,7 g 4,7,7-trifenyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 20 cm<5> tørr diklormetan og derefter 0,48 cm<5> trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnes med 100 cm<*> diklormetan, vaskes med 2 x 100 cm<5 >vann, derefter med 100 cm<5> mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm, høyde 16 cm, idet eluerer under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 55:45 og gjenvinner fraksjoner på 20 cm<5>. Fraksjonene 7 og 8 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 16 cm<5> acetonitril. Krystallene helles av og tørkes og man oppnår 0,3 g 4,7,7-trifenyl-(2-metoksyfenyl)-2-acetyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter 236°C.
4,7,7-trifenyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 6,8 g 4,7,7-trifenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 60 cm<5> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 115 cm<5 >6,3N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten vaskes med acetonitril, helles av og tørkes. Man oppnår 4 g 4,7,7-trifenyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6 ): 1,51 (td, J=14, 1H, H aksial til -CH2 i 5-posisjon); 1,72 (d stor, J=14, 1H, H ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon); 2,34 (d stor, J=14, 1H, H ekvatorial til —CH2— i 6-posisjon); 2,42 (td, J=10, 1H til -CH2- i 1-posisjon); 2,87 (td, J=14, 1H, H aksial til -CH2- i 6-posisjon); 2,94 (mt, 1H, -CH< i 3a); 3,05 til 3,25 (mt, 3H, den andre H til -CH2- i 1-posisjon og -CH2- i 3-posisjon); 3,57 (mt, 1H, -CH< i 7a); 5,67 (mf, 1H, OE); 7,1 til 7,6 (mt, 15E aromatisk); 8,9 (2mf, 1E hver, NE2<+>).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3500-3250,
3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.
4,7,7-tr i feny1-2-tert-butoksykarbonyl-4 -(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 11,66 g 7,7-difenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon i 70 cm<5> tørr tetrahydrofuran settes dråpevis, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en suspensjon av 10,78 g fenylmagnesiumbromid i 65 cm<5> dietyloksyd. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, bringes til tilbakeløp i 5 timer og behandles derefter med 250 cm<5> mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, fortynnes med 200 cm<*> etylacetat, vaskes med 2 x 200 cm<5> vann og derefter med 200 cm<5> av en mettet, vandig natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 5,3 cm, høyde 31,5 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og under gjenvinning av fraksjoner på 100 cm5 . Fraksjonene 23 til 48 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 5,75 g 4,7,7-trifenyl-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en blekgul marengmasse. Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,37 (s, 9E, -C(CE3)3); 1,65 (mt, 2E, -CE2- i 5-posisjon); 2,28 (d stor, J=14, 1E, E ekvatorial til -CE2- i 6-posisjon); 2,65 (t, J=9, 1E til -CE2- i 1-posisjon); 2,85 (mt, 1E, -CE< i 3a-posisjon); 3,05 (td, J=14 og 3,5; 1E, E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 3,25 (mt, 2E, den andre E i —CEtø- i 1-posisjon og 1H i -CHg- i 3-posisjon); 3,4 (d, J=ll, 1H, den andre E i -CEg- i 3-posisjon); 3,5 (mt, 1E, -CE< i 7a-posisjon); 4,4 (s, 1E, OE); 7,1 til 7,6 (mt, 15E aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 34,25, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, '750, 700.
Eksempel 8
Man arbeider i henhold til eksempel 4, men går ut fra 1,13 g 7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,42 g (2-metoksyfenyl)eddiksyre og oppnår 0,61 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-metoksy-fenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 204°C.
Eksempel 9
Man arbeider i henhold til eksempel 4, men går ut fra 0,75 g 7 , 7-dif enyl -4- ( 2-metoksyf enyl )-4-( 3aS ,4S , 7aS )-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,28 g (3-metoksyfenyl)eddiksyre og oppnår 0,54 g 7 ,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(3-metoksy-fenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 185°C.
Eksempel 10
Man arbeider i henhold til eksempel 4, men går ut fra 0,75 g 7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,28 g (4-metoksyfenyl)eddiksyre og oppnår 0,61 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(4-metoksy-fenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 211°C.
Eksempel 11
Man arbeider i henhold til eksempel 4, men går ut fra 0,8 g 7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,38 g 1-naftyleddiksyre og oppnår 1,16 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-(1-naftylacetyl)4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av et hvitt faststoff som smelter ved 225°C.
Eksempel 12
Man arbeider i henhold til eksempel 4, men går ut fra 0,8 g 7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-4- ( 3aS , 4S , 7aS )-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,34 g 3-tienyleddiksyre og oppnår 0,53 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(3-tienyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter under dekomponering ved 106°C.
Eksempel 13
Til en oppløsning av 0,44 g 3-indolyleddiksyre i 20 cm<5> tørr diklormetan settes 0,41 g karbonyldiimidazol. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 1 time og tilsetter derefter suksessivt en suspensjon av 1,1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 25 cm<5> tørr diklormetan, derefter 0,7 cm<5> trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnes med 100 cm<5> diklormetan, vaskes med 2 x 100 cm<5> vann og derefter med 100 cm<5> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm, høyde 22 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 35:65 som elueringsmiddel og under gjenvinning av fraksjoner på 20 cm5 . Fraksjonene 7 og 8 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,17 g 7,7-difenyl-2-(3-indolylacetyl)-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av et hvitt faststoff.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,48 (d stor, J=14,5, 1H, H
ekvatorial til -CHg- i 5-posisjon); 2,27 (d stor, J=14,5, 1H H ekvatorial til —CH2- i 6-posisjon);
2,32 (td, J=14,5 og 2, 1H, H aksial til -CH2- i 5-posisjon); 3,02 (td, J=14,5 og 2, 1H, H aksial til -CH2- i 6-posisjon); 2,88 og 3,2 til 3,7 (2mt, henholdsvis 1H og 5H, -CH2- og -CH); 3,44 (s, 3H, -0CE3); 3,52 (s, 2H, -N-C0CH2-); 6,8 til 7,6 (mt, 19H, aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske hånd (cm-<1>): 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700.
TCkHfim pel 14
Til en suspensjon av 0,96 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid i 25 cm<5> tørr diklormetan settes suksessivt og, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en oppløsning av 0,43 g 2-(3-indolyl)-2-oksoacetylklorid i 20 cm<*> tørr diklormetan og derefter en oppløsning av 0,6 cm<5> trietylamin i 5 cm<5> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved denne temperatur og fortynnes derefter med 200 cm<5> diklormetan, vaskes med 100 cm5 vandig IN NaOE-oppløsning, med 50 cm<*> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,5 cm, høyde 31 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,4 bar med 1,2-dikloretan:metanol i volumforholdet 70:30 og gjenvinner fraksjoner på 15 cm<5. >Fraksjonene 2 til 9 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,5 g 7,7-difenyl-2-[2-okso-2-(3-indolyl )acetyl] -4-( 2-metoksyf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en oransjefarvet marengmasse.
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3400, 3250,
3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.
Til en oppløsning av 1,1 g 7,7-difenyl-2-[2-okso-2-(3-indolyl)-(RS )-acetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS, 4S,7aS )-perhydroisoindolol i 35 cm<5> etanol settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 0,38 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved denne temperatur og behandles derefter med 2 cm<5> eddiksyre og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten oppløses i 100 cm<5 >etylacetat, den organiske fase vaskes med 50 cm<5> av 0,1N natriumhydroksydoppløsning, med 50 cm<5> vann og derefter med 50 cm<5> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,8 cm, høyde 27 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,4 bar med 1,2-dikloretan:metanol i volumforholdet 96:4 som elueringsmiddel og idet man gjenvinner fraksjoner på 10 cm5 . Fraksjonene 17 til 31 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,45 g 7,7-dif enyl-2 - [2-hydroksy-2 - ( 3-indolyl )-(RS )-acetyl] -4-( 2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres en blanding av isomerer og rotamerer: 1,4 (mt, 1H, H ekvatorial til -CE2- i 5-posisjon); 2,3 (mt, 2H, H aksial til -CE2- i 5-posisjon og 1E til -CH2- i 6-posisjon); 2,5 til 3,8 (mt, -CE2- og -CE<); 3,30-3,32-3,35 og 3,38 (4s, 0CE3 i de forskjellige isomerer og rotamerer); 5-5,12-5,24 og 5,28 (4s, 1E, >N-C0-CE-0 i de forskjellige isomerer og rotamerer); 6,5 til 7,8 (mt aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.
Eksempel 15
Ved å arbeide i henhold til det som er beskrevet i eksempel 4, men ved å gå ut fra 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,39 g (5-fluor-3-indolyl)eddiksyre, oppnås 0,36 g 7,7-difenyl-2-[(5-fluor-3-indolyl ) acetyl] -4-( 2-met oksyf enyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter under dekomponering ved 170°C.
Eksempel 16
Ved å arbeide i henhold til det som er beskrevet i eksempel 4, men ved å gå ut fra 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,41 g (5-metoksy-3-indolyl)eddiksyre, oppnås 0,66 g 7,7-difenyl-2-[(5-metok sy-3-indolyl)acetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en beigefarvet marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d6): 1,5 (d stor, J=14, 1H, H
ekvatorial til — CEtø— i 5-posisjon); 2,29 (d stor, J=14, 1H, E ekvatorial til —CE2— i 6-posisjon); 2,35 (td, J=14 og 2,5, 1E aksial til —CH2— i 5-posisjon);
3,04 (td, J=14 og 2,5; E aksial til -CE2- i 6-posisjon); 2,8 til 3,9 (mt, -CH2- og -CE<); 3,44 (s, -OCE3); 3,75 (s, NC0-CE2-); 3,89 (s, 3E, -OCE3 fra indol); 6,7 til 7,7 (mt, 18 aromatisk); 10,3 (mf, 1E, NE fra indol).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3300-2200,
3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.
Eksempel 17
Ved å arbeide i henhold til det som er beskrevet i eksempel 4, men ved å gå ut fra 0,75 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,32 g (1-metyl-3-indolyl )eddiksyre, oppnås 0,56 g 7,7-difenyl-4-(2-me tok sy f enyl ) - 2- [ (1-me tyl-3-indolyl )acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en beigefarvet marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de to rotamerer: 1,42 (mt, 1H, 1H til -CH2- i 5-posisjon); 2,31 (mt, 2H, den andre H til -Cltø- i 5-posisjon og 1H til -CE2- i 6-posisjon); 2,7 til 3,6 (mt, -CE2- og -CH<); 3,37 (s, 3H, -OCH3); 3,45 og 3,5 (2s, 2H, -COCE2Ar);
3,72 og 3,78 (2s, 3H, NCE3); 6,8 til 7,7 (mt, 19E aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
Eksempel 18
Til en oppløsning av 4,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol.hydroklorid i 100 cm<5> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 4,2 cm<5> trietylamin og derefter 2,4 g (2-metoksyfenyl)eddiksyreklorid i 50 cm<5 >diklormetan. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 90 minutter, hvorefter reaksjonsblandingen vaskes med 2 x 10 cm<3 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det krystalliserte faststoff tas opp i 100 cm<3> diisopropyloksyd og filtreres, vaskes med 50 cm<3 >mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med 50 cm<3> diisopropyloksyd. Man oppnår 4,35 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-(2-metoksyfenyl)acetyl, 4,5-(3aRS,4RS,5RS,-7aRS)-perhydroisoindoldiol i form av et beigefarvet, klart faststoff som smelter ved 278°C.
(2-metoksyfenyl)eddiksyreklorid kan oppnås fra en blanding av 2,2 g (2-metoksyfenyl)eddiksyre og 20 cm<3> tionylklorid, bragt til tilbakeløp i 30 minutter. Efter konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa oppnås 2,4 g gul olje som benyttes i råtilstand i de efterfølgende synteser.
7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl ) -4 -(3aRS,4RS,5RS,7aRS ) - perhydroisoindoldiol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 5,15 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroiso-indoldiol i 25 cm<*> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 25 cm<5> 6N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten vaskes med 20 cm' acetonitril, helles av og tørkes. Man oppnår 4,5 g 7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl ) - 4 , 5 - ( 3aRS , 4RS , 5RS , 7aRS ) - perhydroisoindoldiol.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved en temperatur over 300°C. 7 , 7-dif enyl - 4- ( 2-metoksyf enyl )-2-tert-butoksykarbonyl-4 , 5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 26,4 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl ) - 2 -1 er t-butoksykarbonyl-4 - ( 3aRS , 5RS , 7aRS )-perhydroisoindolon og 43,3 g vannfri ceriumklorid i 265 cm<5 >tørr tetrahydrofuran settes dråpevis, og ved omgivelsestemperatur under omrøring, en suspensjon av 30,9 g 2-metoksyfenylmagnesiumbromid i 170 cm<5> tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, behandles med 400 cm<5> mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning, tas opp i 1000 cm<5> etylacetat og filtreres derefter over celitt. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 7 cm, høyde 55 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:10 og under gjenvinning av fraksjoner på 250 cm5 . Fraksjonene 10 til 19 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 18 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol i form av hvite krystaller som smelter ved 229°C.
5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon kan fremstilles på følgende måte:
Til en suspensjon av 19 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(3aRS,-5RS,7aRS)-perhydroisoindolon.hydroklorid i 200 cm<5> tørr diklormetan settes ved en temperatur nær 5°C og under omrøring 46,9 cm<5> trietylamin, 11,8 g di-tert-butyldikarbonat og så 0,3 g 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer og vaskes derefter med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 120 cm<5> diisopropyloksyd. Man oppnår 21 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon i form av hvite krystaller som smelter ved 213"C. 5 -acetoksy-7,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon. hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 51,2 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon i 118 cm<5> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 394 cm<5> 5,2N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 200 cm<3> kokende etanol. Man oppnår 13,4 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon. hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved en temperatur over 300°C. 5-acetoksy-7,7-difenyl-2-vinyloksykarbony1-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 58 g 5-acetoksy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon i 580 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, 13,6 cm<5> vinylklorformiat. Reaksjonsblandingen bringes til tilbakeløp i oppløsningsmidlet i 1 time, man avkjøler det hele til en omgivelsestemperatur og konsentrerer til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres i 400 cm<3 >diisopropyloksyd:petroleter i volumforholdet 50:50. Man oppnår 51,4 g 5-acetoksy-7,7-difenyl-2-vinyloksykarbonyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolinon i form av gule krystaller som smelter ved 205-210°C. 5-acetoksy-2-benzyl-7 , 7-difenyl-4-(3aRS , 5RS , 7aRS )-perhydro-isoindolinon kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 86 g 6-acetoksy-4,4-difenyl-2-cyklo-heksenon og 96 cm<5> N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin i 1000 cm<5> diklormetan settes 15 dråper trifluor-eddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 timer og derefter tilsettes 2 g natriumkarbonat og det hele konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 7 cm, høyde 70 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:-etylacetat i volumforholdet 20:80 og gjenvinner fraksjoner på 200 cm5 . Fraksjonene 6 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 70 g 5-acetoksy-7,7-dif enyl-2-vinyloksykarbonyl-4-( 3aRS , 5RS,7aRS)-perhydroiso-indolinon i form av en honning (smeltepunkt under 40°C).
N-butoksymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamin kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av Y. Terao et al. i "Chem. Pharm. Bull.", 33, 2762 (1985).
6-acetoksy-4,4-difenyl-2-cykloheksenon kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av W. Oppolzer et al. i "Heiv. Chim. Acta", 59, 2012 (1976).
Eksempel 19
Ved å arbeide i henhold til eksempel 18, men ved å gå ut fra 0,5 g 7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroiso-indoldiol.hydroklorid og 0,39 g (2-metoksyfenyl)eddiksyre, oppnås 0,4 g 7,7-difenyl-4-fenyl-(2-metoksyfenyl)-2-acetyl-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol i form av et hvitt faststoff som smelter under dekomponering ved 150°C.
Eksempel 20
Ved å arbeide i henhold til eksempel 1, men ved å gå ut fra 0,5 g 7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroiso-indoldiol.hydroklorid og 0,25 g 2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre, oppnås 0,52 g 7,7-difenyl-4-fenyl-2-[2-(2-me tok sy f enyl ) - ( S ) -propionyl] - 4,5-(3aS,4S, 5S ,7aS )-perhydro-isoindoldiol i form av et hvitt faststoff som smelter under dekomponering ved 158°C.
Eksempel 21
Til en oppløsning av 0,9 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol.hydroklorid, 0,4 g 3-indolyleddiksyre og 20 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 90 cm<5> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 0,46 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og 0,34 cm<5> diiso-propylamin. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 15 timer, surgjør med 0,1N HC1 og tar det hele så opp i en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde marengmasse omkrystalliseres fra 10 cm<5> kokende acetonitril. Man oppnår 0,85 g 7,7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-2-( 3-indolyl )acetyl-4 ,5-(3aRS,-4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol i form av et hvitt faststoff som smelter ved 266°C.
Eksempel 22
Til en suspensjon av 0,14 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl )-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol i 7 cm<5> tørr diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur, 0,1 cm<5 >trletylamin og derefter 0,04 cm<5> fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved denne temperatur, hvorefter man fortynner med 100 cm<5> diklormetan, vasker med 40 cm<5> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med 40 cm<5> vann, tørker over magnesiumsulfat og konsentrerer det hele til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 0,1 g 7,7-dif enyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl)-2-fenylacetyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres en blanding av rotamerene: 1,62 (mt, 1H, 1H til -CH2- i 5-posisjon); 2 til 3,8 (mt, -CE2- og
-CH<); 3,38 og 3,42 (2s, 3H, -OCH3); 6,7 til 7,6 (mt, 19H, aromatisk). IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700. 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl)-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol .hydroklorid kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 2,07 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-me tok sy f enyl)-2-tert-bu t oksykarbonyl-(3aS ,4S ,7aS)-perhydroisoindol i 20 cm<5> dioksan settes, ved omgivelsestemperatur, en oppløsning av 20 cm<5> 0,6N saltsur dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperatur i 3 timer og konsentreres så til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 40 cm<5> absolutt etanol, hvorefter de dannede krystaller helles av og tørkes. Man oppnår 1 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl)-(3aS,4S,7aS )-perhydro-
isoindol.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved 270°C. 7 , 7-di f enyl -4 -f luor-4 - ( 2-metoksyf enyl )-2-tert-butoksykarbonyl-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol kan oppnås på følgende måte: Til en oppløsning avkjølt til 0°C av 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 70 cm<5> tørr diklormetan settes, dråpevis, en oppløsning av 4,3 cm5" dietylaminosvoveltrifluorid i 20 cm<5 >tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur, vaskes med 100 cm<*> mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og derefter med 100 cm* mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4,8 cm, høyde 26 cm, og ved eluering under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:-etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel og under gjenvinning av fraksjoner på 50 cm* . Fraksjonene 34 til 63 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,2 g 7,7-difenyl-4-fluor-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindol i form av en hvit marengmasse.
Eksempel 23
Til en oppløsning av 1,5 g 4,4-difenyl-7-(2-metoksyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(3aS,7aR)-isoindol.hydroklorid i 20 cm<3> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 1,5 cm<3> trietylamin og derefter 1,6 g (2-metoksyfenyl)eddiksyreklorid. Man omrører ved omgivelsestemperatur i 15 timer, hvorefter reaksjonsblandingen vaskes med 2 x 40 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 3,6 cm, høyde 25 cm, idet man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 som elueringsmiddel og idet man gjenvinner fraksjoner på 25 cm5 . Fraksjonene 14 til 28 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde gule marengmasse omkrystalliseres fra 10 cm<5 >cykloheksan og man oppnår 0,38 g 4,4-difenyl-2-(2-metoksyf enyl)acetyl-7-(2-metoksyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(3aS,7aR )-isoindol i form av et beigefarvet faststoff som smelter ved 142°C. 4 , 4-difenyl-7-(2-metoksyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(3aS,7aR )-isoindol.hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 8,56 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-tert-butoksykarbonyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i 53 cm<5> eddiksyre og 30 cm<5> 12N saltsyre oppvarmes til 95°C i 45 minutter og avkjøles derefter til omgivelsestemperatur og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 20 cm<5> acetonitril. Man oppnår 5,2 g 4,4-difenyl-7-( 2-metoksyf enyl )-2 , 3 , 3a ,4 , 5 , 7a-heksahydro-( 3aS, 7aR )-isoindol.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved en temperatur over 300°C og som benyttes i uren tilstand i de efterfølgende synteser.
Eksempel 24
En oppløsning av 1,03 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolol og 0,95 g 4-metylfenylsulfonsyre i 50 cm<5> toluen bringes til tilbakeløp i 3 timer. Efter avkjøling blir reaksjonsblandingen fortynnet med 200 cm<* >diklormetan, vasket med 2 x 100 cm<5> 4N natriumhydroksyd-oppløsning, med 100 cm<5> vann og derefter 100 cm<5> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 3,5 cm, høyde 25 cm, og eluering under et nitrogentrykk på 0,4 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og gjenvinning av fraksjoner på 60 cm5 . Fraksjonene 5 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i petroleter. Man oppnår 0,38 g 4,4-difenyl-7-(2-metoksy-fenyl)-2-fenylacetyl-2,3,3a,4,5,7a-(1E)-heksahydro-(3aS,7aR)-isoindol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av rotamerene: 2,5 til 3,9 (mt, -CH2- og -CH<); 3,17 og 3,32 (ab, J=12,5 og ab limite, -C0CH2Ar); 3,48 og 3,5 (2s, -0CE3); 5,87 (mt, 1H, E vinylsyre); 6,7 til 7,6 (mt, 19 aromatisk).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3100-3000,
3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
Eksempel 25
Ved å arbeide som i eksempel 4, men ved å gå ut fra 1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-4-( 3aS , 4S , 7aS )-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,37 g fenyleddiksyre oppnås det 0,3 g 7 , 7-dif enyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-fenylacetyl-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 192°C.
Eksempel 26
Ved å arbeide som angitt i eksempel 4, men ved å gå ut fra 1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol .hydroklorid og 0,48 g (2-dimetylaminofenyl)eddiksyre oppnås det 0,91 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 207°C.
Eksempel 27
Ved å arbeide som i eksempel 4, men ved å gå ut fra 1 g 7,7-difenyl-4-( 2 - me tok sy f enyl )-4-(3aS,4S,7aS )-perhydroi so-indolol.hydroklorid og 0,48 g 3-indenyleddiksyre oppnås det 0,21 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(3-indenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av rotamerer: 3,35 (2s, 3H i 0CH3); 4,82 (1H i OH); 6,1 og 6,4 (1H fra inden);
6,8 til 7,6 (m, 18 fra fenyl og fra inden).
IR-spektrum (KBr), karakteristiske bånd (cm-<1>): 3410, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1460-1425, 1235, 1025, 755, 755-700.
Eksempel 28
Ved å arbeide som i eksempel 4, men ved å gå ut fra 2 g 7,7-difenyl-4-( 2-me tok sy f enyl ) - 4 - ( 3aS , 4S , 7aS )-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,96 g 3-indolyleddiksyre oppnås det 2,17 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(3-indolyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 142°C.
Eksempel 29
Ved å arbeide som i eksempel 4, men ved å gå ut fra 0,8 g 7 ,7-dif enyl -4 - ( 2-metoksyf enyl ) - 4- ( 3aS, 4S, 7aS )-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,46 g (3-benzo[b]tienyl)eddiksyre oppnås det 0,5 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(3-benzo[b]tienyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 130°C under dekomponer ing.
Eksempel 30
Ved å arbeide som i eksempel 4, men ved å gå ut fra 0,73 g 7 , 7-dif enyl - 4-( 2-metoksyf enyl )-4- ( 3aS , 4S , 7aS )-perhydroisoindolol.hydroklorid og 0,5 g 2-(2-benzyloksyfenyl)-(S)-propionsyre oppnås det 0,73 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2- [2 - ( 2-benzyl ok sy f enyl )-( S )-propionyl] -4-( 3aS , 4S , 7 aS )-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^,): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av rotamerer: 1,15 (2d, 3H i CH3-CH); 3,35 (2s, 3H til OCE3); 3,98 og 3,78 (2q, 1H til CH-CH3); 4,2 (s, 1H til OH); 4,6 til 5 (2dd, 2H til CH20); 6,7 til 7,6 (m, 23H aromatisk).
Til en oppløsning av 0,73 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-[2-(2-benzyl oksyfenyl)-(S)-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol som oppnådd tidligere, i 20 cm<3> absolutt etanol, settes 0,005 g 10 # palladium-på-karbon og man bobler hydrogen gjennom reaksjonsblandingen i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres over celitt og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2,4 cm, høyde 20 cm, og elueres under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan : etylacetat i volumforholdet 80:20 idet det gjenvinnes fraksjoner på 30 cm5 . Fraksjonene 3 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,2 g 7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-2-[2-(2-hydroksyfenyl )-(S)-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 150°C under dekomponering.
2-(2-benzyloksyfenyl)-(S)-propionsyre kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 1,07 g N-[2-(S)-(2-benzyloksyfenyl)-propionyl]-2,10-kamfor-(IR,2S)-sultam i en blanding av 0,47 cm<3> 30 %- ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 10 cm<3 >tetrahydrofuran omrøres ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og fortynnes derefter med 20 cm<3> destillert vann, hvorefter den vandige fase ekstraheres med 25 cm<3> diklormetan, surgjøres med 3 cm<3> 37 %- ig vandig saltsyreoppløsning og til slutt ekstraheres med 3 x 25 cm<3> diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres
til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,5 g 2-(2-benzyloksyfenyl)-(S)-propionsyre i form av farveløse olje.
Proton-NMR-spektrum (CDC13): 1,5 (d, 3H til CH3-CH); 4,18
(q, 1H til CH-CH3); 5,1 (2H til 0CH2); 6,95 til 7,45 (m, 9H aromatisk).
N-[2- (S )-(2-benzyloksyfenyl)-propionyl]-2,10-kamfor-(IR,2S)-sultam kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 4,1 g N-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-2,10-kamfor-(lR,2S)-sultam i 40 cm<5> tetrahydrofuran, avkjølt til —78°C, settes i fraksjoner 1,62 g kalium-tert-butylat, hvorefter man til denne suspensjon drypper en oppløsning av 2,63 cm<3> metyljodid i 2 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved —78°C i 18 timer, hvorefter man tilsetter 40 cm<3> mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Efter tilbakevenden til omgivelsestemperatur ekstraheres reaksjonsblandingen med 80 cm<3> etylacetat, den organiske fase vaskes med 2 x 25 cm<3> mettet, vandig ammoniumkloridopp-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm, høyde 39 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,3 bar med diklormetan og gjenvinner fraksjoner på 25 cm3 . Fraksjonene 21 til 53 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra diisopropyloksyd. Man oppnår 1,1 g N-[2-(S)-(2-benzyloksyfenyl)-propionyl]-2,10-kamfor-(IR,2S)-sultam i form av hvite krystaller som smelter ved 131°C.
N-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-2,10-kamfor-(IR,2S)-sultam kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning, avkjølt til +10°C, av 3,23 g 2,10-kamfor-(IR,2S )-sultam i 16 cm<3> tørr diklormetan dryppes en oppløs-ning av 0,74 g natriumhydroksyd i 20 cm<3> destillert vann og derefter 0,03 cm<5> Aliquat 336®. Man drypper så ved +10°C til en oppløsning av 3,9 g (2-metoksyfenyl)acetylklorid i 5 cm<5 >diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved +10°C, dekanteres, hvorefter den vandige fase ekstraheres med 80 cm<5 >diklormetan og de organiske faser forenes, vaskes med 80 cm<5 >destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 15 cm<5> diisopropyloksyd. Man oppnår 4,1 g N-[(2-benzyloksy-fenyl )acetyl] -2 , 10-kamfor-( IR ,2S )-sultam i form av hvite krystaller som smelter ved 116°C.
Eksempel 31
Ved å arbeide ifølge eksempel 4, men ved å gå ut fra 12,27 g 7 , 7-dif enyl - -4 - ( 2-met oksyf enyl)-4-perhydroisoindol ol .hydroklorid oppnås 16,4 g 7 ,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av en hvit marengmasse.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^,): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av rotamerene: 3,4 (s, 23H i 0CE3); 5 (s, 2H i -CH20); 6,85 til 7,5 (m, 23E aromatisk).
Ved å arbeide ifølge eksempel 30, men ved å gå ut fra 16,4 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol oppnås 11,4 g 7,7-difenyl-4-(2-met oksyfenyl)-2-[2-(2-hydroksyfenyl)acetyl]-4-(3aS,4S,-7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 190°C.
Eksempel 32
Til en suspensjon av 5 g 4,4-difenyl-7-(2-metoksyfenyl)-2,3 , 3a , 4 , 5,7a-(1H)-heksahydro-(3aS,7aR)-isoindol.hydroklorid i 70 cm<5> tørr diklormetan settes 0,16 g 1-hydroksy-benzo-triazol, 2,59 g 2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre , 2,08 cm<5 >diisopropyletylamin og derefter avkjøles det hele til +5°C, hvorefter man hurtig tilsetter en oppløsning av 2,8 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid i 10 cm<5> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C og derefter i 24 timer ved omgivelsestemperatur, vaskes med 20 cm<5> vann og derefter med 2 x 20 cm<5> mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm, høyde 20 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 50 cm<*>. Fraksjonene 2 til 8 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tritureres i diisopropyloksyd. Man oppnår 4,43 g 4,4-difenyl-7-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-2,3,3a,4,5,7a-(1E)-heksahydro-(3aS,7aR )-isoindol i form av hvite krystaller som smelter ved 104 °C under dekomponering.
Eksempel 33
Til en oppløsning av 1,1 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol og 0,58 g 2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propansyre i 30 cm<5> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 30 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 0,66 g 1—(3-dimetylamiopropyl)-3-etylkarbodiimid og 0,6 cm<5> diisopropyletylamin. Man omrører i 3 timer og 30 minutter ved omgivelsestemperatur, tilsetter 100 cm<5> vann og 50 cm<5 >mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde gule rest kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 2 cm, høyde 30 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 50 kPa med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 som elueringsmiddel og gjenvinner fraksjoner på 50 cm5 . Fraksjonene 6 til 14 forenes og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,9 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-[2-(2-metoksyfenyl)-(S ^pro-pionyl] -4 ,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 256°C.
7,7-di fenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydro-isoindoldiol kan oppnås på følgende måte:
Til 13 g 1,4-ditoluoyl-L-tartrat av 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol i oppløsning i 260 cm<J> metanol settes 520 cm<5> vann og 70 cm<*> IN vandig natriumhydroksydoppløsning, hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil utgangsproduktet er forsvunnet. De dannede krystaller filtreres, helles av og tørkes. Man oppnår 7,6 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 235°C. 1.4- ditoluoyl-L-tartrat av 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4.5- (3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 30 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol i 500 cm<J> metanol settes, under omrøring, 29,2 g 1,4-ditoluoyl-L-(-)-vinsyre. Efter fullstendig omrøring blir reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og den oppnådde marengmasse krystallisert fra 500 cm<5> etyloksyd. De oppnådde krystaller omkrystalliseres til konstant optisk dreining i etanol:vann i volumforholdet 60:40. Man oppnår 13,3 g 1,4-ditoluoyl-L-tartrat av 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 240°C. 7,7-dif enyl - 4- ( 2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 2 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 50 cm<5> etanol oppvarmes til 65" C under omrøring og derefter tilsettes 0,65 g 20$ palladiumhydroksyd-på-karbon, hvorefter reaksjonsblandingen hydrogeneres under omrøring ved en temperatur på 65°C og under atmosfærisk trykk. Efter en times reaksjon er det teoretiske volum hydrogen absorbert og reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 10 cm<5> isopropyloksyd. Man oppnår 1,45 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,-5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 230°C.
2-benzyl-7 , 7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-4 ,5-(3aRS,4RS,5RS,-7aRS)-perhydroisoindoldiol kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 84,4 g 2-metoksyfenylmagnesiumbromid i 1000 cm<5> tetrahydrofuran dryppes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en oppløsning av 22 g 5-acetoksy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(3aRS,5RS,7aRS)-perhydroisoindolon i 220 cm tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer og behandles derefter med 200 cm* mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, tas opp i 200 cm<5 >etyloksyd og 200 g is. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 250 cm<5 >petroleter og omkrystalliseres fra 200 cm<3> metanol, hvorefter krystallene vaskes med 200 cm<5> isopropyloksyd. Man oppnår 16,4 g 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,-4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 236°C.
Eksempel 34
7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra 1,24 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 0,8 g (2-benzyloksy)fenyleddiksyre. Man oppnår 1,7 g 7,7-difenyl-4-(2-met ok sy f enyl ) - 2 - [ (2-benzyloksyfenyl )acetyl] -4 ,5-( 3aRS, 4RS, - 5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 158°C.
En blanding av 1,5 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[(2-benzyloksyfenyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydro-isoindoldiol og 50 cm<*> etanol oppvarmes til 60°C under omrøring, hvorefter man tilsetter 0,5 g 20 #-ig palladiumhydroksyd-på-karbon og blandingen hydrogeneres ved 60°C og atmosfærisk trykk. Efter 45 minutters reaksjon er det teoretiske hydrogenvolum absorbert og reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 20 cm<5> isopropyloksyd. Man oppnår 0,8 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)—2-[(2-hydroksyfenyl)-acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 188-190°C.
Eksempel 35
Ved å arbeide i henhold til det som er beskrevet i eksempel 21, men ved å gå ut fra 0,62 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksy-fenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 0,30 g (2-dimetylamino)fenyleddiksyre, oppnås 0,47 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl ) - - 2 - [ ( 2 - dime ty 1 am i no f enyl )acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol med smeltepunkt 250°C.
Eksempel 36
Ved å arbeide i henhold til det som er beskrevet i eksempel 21, men ved å gå ut fra 1,04 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksy-fenyl)-4,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroisoindoldiol og 0,49 g 3-indolyleddiksyre, oppnås 1,25 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksy-fenyl )-2-( 3-indolylacetyl )-4 ,5-(3aS,4S,5S,7aS)-perhydroiso-indoldiol med smeltepunkt 210°C.
Eksempel 37
Ved å arbeide i henhold til det som er beskrevet i eksempel 21, men ved å gå ut fra 0,62 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksy-fenyl)-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydroisoindoldiol og 0,31 g 3-(2-metoksyfenyl)-eddiksyre, oppnås 0,55 g 7,7-difenyl-2-[(N-metyl-3-indolyl)acetyl]-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-perhydro-isoindoldiol med smeltepunkt 240°C.
Eksempel 38
Til en suspensjon av 6,4 g 7,7-difenyl-2-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon og 8,7 g vannfri ceriumklorid i 250 cm<5> vannfri tetrahydrofuran dryppes, ved omgivelsestemperatur og under omrøring, en suspensjon av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 14 cm<3> 2-bromanisol og 2,8 g magnesium) i 50 cm<3> vannfri tetrahydrofuran. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 20 timer og bringes derefter til tilbakeløp i 6 timer. Efter avkjøling behandles reaksjonsblandingen med en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, fortynnes med 500 cm3 etylacetat, vaskes med 100 cm<3> vann og derefter med 2 x 100 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 5 cm, høyde 40 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 100 cm3 . Fraksjonene 16 til 26 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra en blanding av acetonitril og diisopropyloksyd. Man oppnår 1,83 g 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-metoksyf enyl )-(S )-propionyl]-4-(3aS,4S,7aS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 244°C.
7,7-difenyl-2-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionyl]-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 9,85 g 7,7-difenyl-4-(3aS,7aS^perhydroisoindolon i 120 cm<3> tørr diklormetan settes 0,46 g 1-hydroksybenzotriazol og 7,07 g 2-(2-metoksyfenyl)-(S)-propionsyre, hvorefter man avkjøler oppløsningen til +5°C og hurtig tilsetter en suspensjon av 7,91 g l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid.hydroklorid i 130 cm<3> tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved +5°C, 2 timer ved omgivelsestemperatur, vaskes med 50 cm<3> vann og
derefter med 2 x 50 cm<5> mettet, vandig natriumkloridopp-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograf eres over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 6 cm, høyde 30 cm, og man eluerer under et nitrogentrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og gjenvinner fraksjoner på 50 cm<5>. Fraksjonene 36 til 60 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 12,3 g 7,7-difenyl-2-[2-(2-metoksyfenyl)-(S)-pro-pionyl]-4-(3aS,7aS)-perhydroisoindolon i form av et hvitt faststoff.
Proton-NMR-spektrum (DMSO d^): Ved omgivelsestemperatur observeres blandingen av de to rotamerer: 1,13 og 1,23 (2d, J=7,5, 3E til sammen, -CH3); 1,9 til 2,3 (mt, 2H, -CH2- i 5-posisjon); 2,6 til 4,2 (mt, -CH2-og -CH); 3,36 og 3,86 (2s, 3H til sammen, -0CH3);
6,7 til 7,7 (mt, 14H, aromatisk).
Eksempel 39
Til en suspensjon av 4,09 g 7,7-difenyl-2-fenylacetyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroisoindolon i 50 cm<5> tetrahydrofuran settes en oppløsning av fenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 3,14 g brombenzen og 0,48 g magnesium i 30 cm<5> eter). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 25° C og oppvarmes derefter til tilbakeløp i 2,5 timer, avkjøles og behandles med 150 cm<5> mettet ammoniumkloridoppløsning. Den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<5> vann. De vandige faser ekstraheres med 100 cm<5> etylacetat. De forenede, organiske faser vaskes med 100 cm<5> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystalliseres fra 30 cm<5> acetonitril og man oppnår 2,9 g 2-fenylacetyl-4,7,7-trifenyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av hvite krystaller som smelter ved 270°C.
Eksempel 40
Til en suspensjon av fenylmagnesiumbromid (fremstilt fra 4,7 cm5 brombenzen og 1,1 g magnesium) i 40 cm<5> etyleter dryppes, ved 5°C og i løpet av 20 minutter, en oppløsning av 7,0 g 2-( 3-indolylacetyl )-7, 7-difenyl-4-(3aRS,7aRS)-perhydroiso-indolon i 50 cm<5> tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer og behandles så med 100 cm<5> mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, ekstraheres med 3 x 150 cm<5> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 200 cm<5 >mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes over en Merck-silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 4 cm, høyde 30 cm, og elueres under et trykk på 0,5 bar nitrogen med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40, idet man gjenvinner fraksjoner på 100 cm* . Efter konsentrering ved 2,7 kPa oppnås 6,6 g 2-(3-indolylacetyl)-4,7,7-trifenyl-4-(3aRS,4RS,7aRS)-perhydroisoindolol i form av et hvitt faststoff som smelter ved 187"C.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater bestående av et produkt med den generelle formel (I) eller et salt hvis dette eksisterer, eventuelt i forbindelse med et hvilket som helst annet forenelig farmasøytisk produkt som kan være inert eller fysiologisk aktivt. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan benyttes parenteralt, oralt, sublingualt, rektalt, topisk, okuliært, intranasalt eller som aerosoler.
De sterile preparater for parenteral administrering som særlig kan benyttes i form av perfusjoner, er fortrinnsvis vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan benyttes vann, propylenglycol, en polyetylenglycol, vegetabilske oljer og særlig olivenolje, injiserbare, organiske estere som etyloleat eller andre hensiktsmessige organiske oppløsnings-midler. Preparatene kan likeledes inneholde hjelpestoffer og særlig fukte-, isotoniserende, emulgerings-, dispergerings-eller stabiliseringsmidler. Steriliseringen kan skje på mange måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved i preparatet å innarbeide steriliseringsmidler, ved bestråling eller ved oppvarming. Preparatene kan likeledes fremstilles i form av sterile, faste preparater som oppløses på bruks-øyeblikket i injiserbart, sterilt, medium.
Preparatene for rektal administrering er suppositorier eller rektalkapsler, som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder midler som kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyetylenglycoler.
Som faste preparater for oral administrering kan benyttes
tabletter, piller, pulvere eller granuler. I disse preparater blir den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen (eventuelt i forbindelse med et annet, farmasøytisk kompatibelt produkt) blandet med et eller flere inerte hjelpe- eller fortynningsmidler som sakkarose, lactose eller stivelse. Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn disse midler, for eksempel et smøremiddel som magnesiumstearat.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte farmasøytisk godtagbare emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer som inneholder inerte fortynningsmidler som vann eller paraffinolje. Disse preparater kan likeledes omfatte andre stoffer enn for-tynningsmidlene, for eksempel fukte-, smaks- eller aromati-serende midler.
Preparatene for topisk administrering kan for eksempel være kremer, pomader eller lotioner.
Preparatene for okulær administrering kan være instilla-sjoner.
Preparatene for intranasal administrering kan være farmasøy-tisk akseptable oppløsninger eller pulvere, ment for dråper eller forstøvere.
Preparatene kan likeledes aerosoler. For anvendelse i form av flytende aerosoler kan preparatene være stabile, sterile oppløsninger eller faste preparater som oppløses på bruks-øyeblikket i apyrogent, sterilt vann, serum eller en hvilken som helst annen farmasøytisk akseptabel bærer. For anvendelse i form av tørre aerosoler, ment for direkte inhalering, blir den aktive bestanddel finfordelt og forbundet med en fast, hydrolyserbar fortynner eller bærer med en granulometri på 30 til 80 pm, for eksempel dekstran, mannitol eller lactose.
På det humanterapeutiske området kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig benyttes ved behandling av smerter av traumatisk, postkirurgisk, menstruell eller cefalisk opprinnelse, ved vaskulære algier i ansiktet (cluster headache) og ved behandling av migrener. De nye isoindolderivater kan likeledes benyttes ved behandling av reumatolo-gisk betennelse, ved behandling av reumatoid artritt og ved vanskeligheter som skyldes uregelmessigheter i immunsystemet, ved behandling av dermatologiske betennelser som psoriasis, herpes, urticaria, eksemer, fotodermatoser, brannsår og ved inflammatoriske dentale eller okkulære problemer og på området lachrymale sekresjoner; de kan likeledes benyttes ved behandling av spasmodiske, dolorøse eller inflammatoriske manifestasjoner i fordøyelsesveiene (ulcerøs colitt, irritabel colonsyndrom, Crohns sykdom), i urinveiene (urinære hyperrefleksier, cystitter) og luftveiene (astma, bronkittisk hypersekresjon, kronisk bronkitt, rhinitt). Produktene ifølge oppfinnelsen kan likeledes finne anvendelse ved behandling av neurologiske sykdommer, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, ved behandling av inflammatoriske og/eller autoimmune og/eller demyelinisante betennelser i sentral- eller det perifere nervesystem (platisk sklerose, Guillain-Barré-syndrom, encefalopatier av viral opprinnelse), ved neurologiske syndromer i forbindelse med en plasmatisk ekstra-vasasjon (cerebralt ødem og lignende), i forbindelse med angrep på hematoencefalisk barriere eller et hvilket som helst annet neurologisk, spastisk syndrom (myorelaksante behandlinger). Produktene ifølge oppfinnelsen kan likeledes benyttes ved behandling av angst, psykoser, schizofreni eller også ved behandling av kardiovaskulære problemer som hypotensjon. En annen anvendelse kan likeledes være behandling av gynekologiske problemer, behandling av problemer forbundet med dårlig regulering av vekst (nanisme, sekundære hypotrofier i forbindelse med kroniske barnesykdommer, osteoporose, utvikling av transplantater).
Dosene avhenger av den tilsiktede effekt og behandlings-varigheten. For en voksen ligger de generelt mellom 0,25 og 1500 mg/dag i flere doser.
Rent generelt er det legen som bestemmer posologien ut fra en vurdering av alder, vekt og alle andre faktorer hos personen som behandles.
Det følgende illustrerende eksempel skal vise et preparat.
Eksempel
Man fremstiller på i og for seg vanlig måte tabletter med en aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen:

Claims (5)

1. Perhydroisoindolderivat, karakterisert ved den generelle formel: der symbolene R er like og betyr fenylrester; symbolet R^ betyr en fenylrest som eventuelt er substituert benzyloksy, hydroksy, alkyloksy eller dialkylamino, naftyl-rest, en indenylrest thienyl, benzothienyl eller indolyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkyloksyrest, symbolet R2 betyr et hydrogenatom, alkyl, acyloksy, amino eller acylamino, symbolet R3 betyr en fenylrest som eventuelt er substituert i 2-posisjon med en alkyl eller alkyloksyrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, symbolet R4 betyr et fluoratom eller en hydroksyrest og symbolet R5 betyr et hydrogenatom, eller også symbolene R4 og R5 betyr hydroksyrester, eller også symbolene R4 sammen med R5 danner en binding, idet de ovenfor beskrevne alkyl- eller acylrester hvis ikke annet er sagt, er rette eller forgrenede og inneholder 1 til 4 karbonatomer, i racemisk form, i form av stereoisomerer med strukturen: i (R)- eller (S)-form på kjeden -CHR1R2, eller i form av en blanding av flere, av disse former, samt salter hvis de eksisterer.
2. Perhydroisoindolderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at symbolet R^ er valgt blant tienyl, indolyl eller benzotienyl.
3. Perhydroisoindolderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at symbolet R^ betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med hydroksy, alkyloksy eller dialkylamino, eller er valgt blant tienyl, indolyl, benzotienyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksy-rest, symbolet R2 betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller aminorest, symbolet R3 betyr en fenylrest som eventuelt er substituert i 2-posisjon med en alkyl- eller alkoksydel inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, og symbolene R4 betyr et fluoratom eller en hydroksyrest og symbolet R5 betyr et hydrogenatom, eller også symbolene R4 og R5 betyr en hydroksyrest, eller også symbolet R4 sammen med R5 danner en binding.
4. Perhydroisoindolderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl )-2-[2-(2-metoksyfenyl)-propionyl]-4-perhydroisoindolol; 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-metoksyfenyl )-propionyl]-4,5-perhydroisoindoldiol; 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-[2-(2-hydroksyfenyl)acetyl]-4-perhydroisoindolol; 7,7-difenyl-4-( 2-metoksyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)-4,5-perhydroisoindoldiol;
7 ,7-dif enyl-4-( 2-metoksyf enyl )-2- [ ( 2-metoksyf enyl )acetyl] - 4-perhydroisoindolol; eller 7,7-difenyl-4-(2-metoksyfenyl ) - 2- [2 - ( 2-hydroksyf enyl )-propionyl]-4-perhydroisoindolol.
5. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder minst et produkt ifølge krav 1, i ren form eller sammen med et eller flere kompatible og farmasøytisk akseptable hjelpe- eller fortynningsmidler.
NO943692A 1992-04-10 1994-10-03 Perhydroisoindolderivater som antagonister mot substans P NO300417B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929204390A FR2689888B1 (fr) 1992-04-10 1992-04-10 Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PCT/FR1993/000352 WO1993021155A1 (fr) 1992-04-10 1993-04-08 Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO943692D0 NO943692D0 (no) 1994-10-03
NO943692L NO943692L (no) 1994-10-03
NO300417B1 true NO300417B1 (no) 1997-05-26

Family

ID=9428707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO943692A NO300417B1 (no) 1992-04-10 1994-10-03 Perhydroisoindolderivater som antagonister mot substans P

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5484804A (no)
EP (1) EP0635003B1 (no)
JP (1) JP3205557B2 (no)
KR (1) KR950700880A (no)
AT (1) ATE167472T1 (no)
AU (1) AU667214B2 (no)
CA (1) CA2133840A1 (no)
CZ (1) CZ284213B6 (no)
DE (1) DE69319235T2 (no)
DK (1) DK0635003T3 (no)
ES (1) ES2118232T3 (no)
FI (1) FI105023B (no)
FR (1) FR2689888B1 (no)
HU (1) HUT71354A (no)
IL (1) IL105255A (no)
MX (1) MX9301986A (no)
NO (1) NO300417B1 (no)
NZ (1) NZ251730A (no)
PL (1) PL172754B1 (no)
RU (1) RU2127260C1 (no)
SK (1) SK279032B6 (no)
TW (1) TW234119B (no)
WO (1) WO1993021155A1 (no)
ZA (1) ZA932527B (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2727411B1 (fr) * 1994-11-30 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6107325A (en) * 1995-01-17 2000-08-22 Qlt Phototherapeutics, Inc. Green porphyrins as immunomodulators
US6096776A (en) * 1995-01-17 2000-08-01 Qlt Phototherapeutics, Inc. Green porphyrins as immunomodulators
US5789433A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Quadra Logic Technologies, Inc. Green porphyrins as immunomodulators
FR2737495B1 (fr) * 1995-08-02 1997-08-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
JP2001524960A (ja) * 1997-04-24 2001-12-04 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 摂食障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
DK1246806T3 (da) 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
NZ565111A (en) 2005-07-15 2011-10-28 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CA2674436C (en) 2007-01-10 2012-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
HRP20191232T1 (hr) 2010-08-17 2019-11-01 Sirna Therapeutics Inc Inhibicija, posredovana rna interferencijom, ekspresije gena virusa hepatitisa b (hbv) korištenjem kratkih interferirajućih nukleinskih kiselina (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245455A1 (en) 2011-04-21 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor inhibitors
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN112805006B (zh) 2018-08-07 2024-09-24 默沙东有限责任公司 Prmt5抑制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR514273A (fr) * 1920-04-23 1921-03-07 Georges Loutz Bougie d'allumage électrique pour moteurs à explosions
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71354A (en) 1995-11-28
SK122094A3 (en) 1995-05-10
US5484804A (en) 1996-01-16
SK279032B6 (sk) 1998-05-06
CZ248294A3 (en) 1995-11-15
DE69319235D1 (de) 1998-07-23
ZA932527B (en) 1993-11-08
HU9402911D0 (en) 1995-01-30
NO943692D0 (no) 1994-10-03
FR2689888A1 (fr) 1993-10-15
FR2689888B1 (fr) 1994-06-10
IL105255A0 (en) 1993-08-18
IL105255A (en) 1997-02-18
JPH07505410A (ja) 1995-06-15
DE69319235T2 (de) 1999-01-07
WO1993021155A1 (fr) 1993-10-28
RU94045855A (ru) 1996-09-10
CA2133840A1 (fr) 1993-10-28
FI944729A0 (fi) 1994-10-07
TW234119B (no) 1994-11-11
AU667214B2 (en) 1996-03-14
FI105023B (fi) 2000-05-31
JP3205557B2 (ja) 2001-09-04
NO943692L (no) 1994-10-03
RU2127260C1 (ru) 1999-03-10
NZ251730A (en) 1995-08-28
AU3956593A (en) 1993-11-18
MX9301986A (es) 1994-05-31
CZ284213B6 (cs) 1998-09-16
EP0635003A1 (fr) 1995-01-25
FI944729L (fi) 1994-10-07
PL172754B1 (pl) 1997-11-28
ATE167472T1 (de) 1998-07-15
EP0635003B1 (fr) 1998-06-17
KR950700880A (ko) 1995-02-20
DK0635003T3 (da) 1999-02-15
ES2118232T3 (es) 1998-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300417B1 (no) Perhydroisoindolderivater som antagonister mot substans P
US5624950A (en) Perhydroisoindole derivatives as substance P antagonists
RU2012559C1 (ru) Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р
US5451601A (en) Perhydroisoindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT70490A (en) Novel thiopyranopyrrole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
EP0794944A1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
NO300418B1 (no) Nye perhydroisoindolderivater
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
DE69402058T2 (de) Perhydroisoindol-derivate, deren herstellung und die sie behaltende pharmazeutische zusammenfassungen
NO860008L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 1,3-disubstituert tetrahydropyridin.
FR2709752A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2001