SK278808B6 - Cyklosporíny, ich použitie pri príprave liečiva na - Google Patents
Cyklosporíny, ich použitie pri príprave liečiva na Download PDFInfo
- Publication number
- SK278808B6 SK278808B6 SK3297-91A SK329791A SK278808B6 SK 278808 B6 SK278808 B6 SK 278808B6 SK 329791 A SK329791 A SK 329791A SK 278808 B6 SK278808 B6 SK 278808B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- meleu
- ciclosporin
- hydroxy
- mebmt
- meval
- Prior art date
Links
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 53
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims abstract description 31
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 27
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 136
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 72
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 70
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 28
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000158723 Melia Species 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000037859 AIDS-related disorder Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 95
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 abstract 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 9
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000921533 Nonomuraea dietziae Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,18,19,25,28-decamethyl-6,9,24-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,2 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)C([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 2
- -1 dihydro-cyclosporins Natural products 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100036984 Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001330507 Sebekia Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019251 cyclosporin H Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QNOAKQGNSWGYOE-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC QNOAKQGNSWGYOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových cyklosporínov, ich použitia ako farmaceutických prostriedkov a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto cyklosporíny, spôsobu ich prípravy a plesňových kmeňov používaných pri tomto spôsobe.
Doterajší stav techniky
Cyklosporíny zahrnujú triedu štruktúrne rozlíšiteľných cyklických poly-N-metylovaných undekapeptidov, ktoré obvykle vykazujú farmakologickú, najmä imunosupresívnu, protizápalovú a/alebo protiparazitickú účinnosť. Prvý z cyklosporínov, ktorý sa izoloval, je v prírode sa vyskytujúci plesňový metabolit Ciclosporin alebo Cyclosporine, známy tiež ako cyklosporín A a ktorý je komerčne dostupný pod ochrannou známkou SANDIMMUNr alebo SANDIMMUNER. Cyclosporin je cyklosporín vzorca (A), |-MeBmt- Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D} Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal1234567 8 9 10 11 kde MeBmt znamená N-metyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L)- treonylový zvyšok vzorca (B),
X
CBS kde -x-y- je -CH=CH- (trans).
Od tých čias, kedy bol objavený pôvodný Ciclosporin, bola izolovaná a identifikovaná celá škála v prírode sa vyskytujúcich cyklosporínov a mnoho ďalších neprírodných cyklosporínov bolo pripravených totálnou syntézou alebo semi-syntetickými spôsobmi alebo aplikáciou modifikovaných techník kultivácie. Trieda cyklosporínov je už teraz rozsiahla a zahrnuje napríklad v prírode sa vyskytujúce cyklosporíny A až Z (viď Traber a kol.; Helv. Chim.Acta, 60, 1247 až 1255 (1977); Traber a kol.; 2, Helv. Chim. Acta, 65, 1655 až 1667 (1982); Kobel a kol., Európ. J. Applied Microbiology and Biotechnology, 14, 273 až 240 (1982); a von Wartburg a kol., Progress in Allergy, 38, 28 až 45, (1986)), ako i rôzne neprírodné deriváty cyklosporínov a umelé alebo syntetické cyklosporíny, vrátane dihydro-cyklosporínov, (kde časť -x-yzvyšku MeBmt (vzorec B) je nasýtená, takže -x-y- = = CH2-CH2-); deriváty cyklosporínov (napríklad kde 3'-O-atóm zvyšku MeBmt je acylovaný alebo kde je zavedený ďalší substituent na α-uhlíkový atóm sarkosylového zvyšku v polohe 3); cyklosporíny, kde MeBmt zvyšok je prítomný v izomérnej forme (napríklad keď konfigurácia v polohách 6' a 7' MeBmt zvyšku je skôr cis než trans); a cyklosporíny, v ktorých sú v špecifických polohách peptidickej sekvencie zabudované rôzne aminokyseliny, napríklad použitím totálnej syntézy pre prípravu cyklosporínov, ktorú vyvinul R.
Wenger - pozri napríklad Traber a kol. 1, Traber a kol. 2 a Kobel a kol., ako je citované; US patenty č. 4 108 985, 4 220 641, 4 288 431, 4 554 351, 4 396 542 a 4 798 823, európske patentové prihlášky č.34 567A, 56 782A, 300 784A, 300 785A a 414 632A, medzinárodná patentová prihláška č. WO 86/02080 a anglické patentové prihlášky č. 2 206 119 a 2 207 678, Wenger 1, Transpl. Proc., 15 Suppl. 1:2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. 24, 77, (1985) a Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 50, 123 (1986).
Trieda cyklosporínov je v súčasnosti skutočne veľmi veľká a zahrnuje napríklad [Thr]2-, [Val]2-, [Nva]2- a [Nva]2- [Nva]5-Ciclosporin (známe tiež ako cyklosporíny C, D, C a M), [3-0-acetyl-MeBmt]’-Ciclosporin (známy tiež ako cyklosporín A acetát), [Dihydro-MeBmt]‘-[Val]2-Ciclosporin (známy tiež ako dihydrocyklosporín D), [(D)Ser]8-Ciclosporin, [Melie] -Ciclosporin, [(D)MeVal]1‘-Ciclosporin (známy tiež ako cyklosporín H), [MeAla]6-Ciclosporin, [(D)Pro]3-Ciclosporin a pod.
V súlade s konvenčnou nomenklatúrou pre cyklosporíny sú tu v opise a v nárokoch zlúčeniny definované vzhľadom na štruktúru Ciclosporinu (t. j. Cyclosporinu A). Najskôr sa označia tie zvyšky v molekule, ktoré sa líšia od zvyškov prítomných v Ciclosporine a potom sa uvedie výraz Ciclosporin, ktorý charakterizuje zostávajúce zvyšky, ktoré sú totožné so zvyškami prítomnými v Ciclosporine. Súčasne sa používa predpona dihydro na označenie cyklosporínov, kde zvyšok MeBmt je hydrogenovaný (dihydro-MeBmt), t. j. kde -x-y- vo vzorci (B) je -CH2CH2-. Tak [Thr]2-Ciclosporin je cyklosporín so sekvenciou znázornenou vo vzorci A, ale ccAbu v polohe 2 je nahradený Thr a [Dihydro-MeBmt]‘-[Val]2-Ciclosporin je cyklosporín so sekvenciou znázornenou vo vzorci (A), ale zvyšok MeBmt v polohe 1 je hydrogenovaný a ccAbu v polohe 2 je nahradený Val.
Ďalej v zvyškoch aminokyselín označených podľa bežnej praxe skratkami, napríklad Ala, MeVal, aAbu atď. sa rozumie, že majú (L)-konfiguráciu, pokiaľ nie je uvedené inak, napríklad ako v prípade (D)Ala. Skratky zvyškov, pred ktorými je použitý výraz Me, ako napríklad MeLeu, znamenajú α-Ν-metylované zvyšky. Jednotlivé zvyšky cyklosporínovej molekuly sú číslované, ako je obvyklé v smere otáčania hodinových ručičiek, pričom sa vychádza od zvyškov MeBmt alebo dihydroMeBmt v polohe 1. V opise a v nárokoch sa používajú rovnaké numerické sekvencie.
Teraz je už preukázané, že Ciclosporin rušivo pôsobí na proces aktivácie T buniek blokovaním iniciácie transkripcie IL-2, i keď presný mechanizmus nie je ešte objasnený. Ukazuje sa, že Ciclosporin tvorí komplex s 17 kD cytosolickým proteínom (cyklofilin), ktorý sa vyskytuje v mnohých typoch buniek a ktorý je identický s peptidyl-prolyl-cis-trans-izomerázou, enzýmom uvoľňovaným pri konformácii proteínu. Až doteraz však nie je jasné, či viazanie na cyklofilin je priamo spojené s imunosupresívnou účinnosťou cyklosporínov alebo či viazaný cyklofilin je sám dostatočným kritériom pre imunosupresívnu účinnosť.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že existujú cyklosporíny, ktoré sú pevne viazane na cyklofilin, ale napriek tomu nepôsobia imunosupresívne. Z toho vyplýva, že viazanie na cyklofllín je nutným, ale nedostatočným kritériom pre imunosupresívnu účinnosť.
Podľa predloženého vynálezu sa získajú cyklosporíny, ktoré sú účinné proti replikácii HIV-1.
Ľudský vírus imunitnej nedostatočnosti (HIV) preferenčne infikuje T-pomocné (T4) lymfocyty, i keď replikuje tiež v rôznych iných typoch buniek, najmä tých, ktoré majú jednobunečný pôvod. Spôsobuje pomaly prebiehajúce ochorenie imunitného systému vyznačené postupnou deštrukciou T4-buniek, nazývané AIDS. Ostatnými imunologickými abnormalitami AIDS sú zvýšenie cytotoxických/supresivnych (T8) lymfocytov, defekt v procese prezentácie/rozoznania antigénu a polyklonálnej aktivácie B- buniek. Mechanizmus deštrukcie T4-buniek nie je ešte stále jasný. Zdá sa, že relatívne málo T4-buniek je infikovaných a tak priamy cytopatogénny účinok spôsobený vírusom nemusí byť iba jediným dôvodom pre vyčerpanie T4-buniek. Existuje hypotéza, že deštrukcia T4-buniek môže byť zosilnená autoimunitným procesom aktivovaným HlV-produkujúcimi bunkami alebo T4-bunkami potiahnutými HlV-proteínom. Táto kontinuálna antigénna stimulácia môže viesť do stavu permanentnej aktivácie T4-buniek, ktoré by zvyšovali HlV-replikácie v týchto bunkách a rozširovali by T-cytotoxické klony. Neinfikované T4-bunky sa môžu stať antigénnymi viazaním exogénneho vírusu gpl20 na CD4 molekuly a stať sa tak cieľom T-cytotoxickej odozvy.
US patent č. 4 814 323 uvádza, že Ciclosporin vykazuje aktivitu na AIDS a že všeobecne cyklosporiny známe ako imunosupresory môžu byť pri tejto indikácii použiteľné. Nie je však žiadny predpoklad, že by neimunosupresívne cyklosporiny vykazovali tieto vlastnosti.
S prekvapením sa teraz zistilo, že cyklosporiny, ktoré sa viažu na cyklofllín, ale nie sú imunosupresívne, vykazujú inhibičný účinok na HIV-1 replikácie.
Cyklosporin sa považuje za viažuci sa na cyklofllín, ak sa viaže na ľudský rekombinovaný cyklofllín aspoň z jednej pätiny rovnako ako Ciclosporin pri kompetitívnom ELISA teste popísanom v práci Quesniaux, Eur. J. Immunol. 1987, 17, 1359 až 1365. V tomto teste testovaný cyklosporin sa pridá počas inkubácie cyklofilínu s potiahnutým BSA-Ciclosporinom a vypočítava sa koncentrácia potrebná na získanie 50 % inhibície kontrolnej reakcie bez kompetitora (IC50). Výsledky sa vyjadrujú ako väzbový pomer (BR), čo je dekadický logaritmus pomeru IC5o testovanej zlúčeniny a IC50 pri simultánnom teste samotného Ciclosporinu. Tak BR 1,0 indukuje, že testovaná zlúčenina viaže cyklofllín o faktor 10 menej než Ciclosporin a negatívna hodnota ukazuje väzbu silnejšiu než Ciclosporin.
Cyklosporiny aktívne na HIV majú Br nižší než 0,7 (pretože log10 5 = 0,7 približne), výhodne rovnaký alebo nižší než 0.
Cyklosporin sa považuje za neimunosupresívny, ak vykazuje účinok pri zmiešanej lymfocytovej reakcii (MĽR) nie väčší ako 5 %, výhodne nie viac ako 2 % účinku Ciclosporinu. Zmiešaná lymfocytová reakcia je opísaná v práci T. Meo, v Immunological Methods, L. Lefkovits a B. Peris, vyd. Academic Press, N.Y., str. 227 až 239 (1979). Bunky zo sleziny (0,5 x 10b) Balb/c myší (samice, 8 až 10 týždňov) sa 5 dní spolu inkubujú s 0,5 x x 106 bunkami sleziny CBA myší (samice, 8 až 10 týždňov), ktoré boli vopred ožiarené (2000 rad) alebo ošetrené mitomycínom C. Ožiarené alogénne bunky indukujú množenie Balb/c slezinných buniek, ktoré sa môže merať označením prekurzora inkorporovaného do DNA. Pretože stimulačné bunky sú ožiarené (alebo ošetrené mitomycínom C), nereagujú na Balb/c bunky množením, ale zachovávajú si antigénne vlastnosti.
IC50 nájdené pre testovanú zlúčeninu v MLR sa porovnáva s hodnotou nájdenou pre Ciclosporin v paralelnom teste.
Aktivitu cyklosporínov ako inhibítorov HIV-1 replikácie možno preukázať nasledujúcim systémom testov:
1. Inhibícia HIV-1 indukovaného cytopatogénneho efektu v MT4- bunkách.
Použije sa postup opísaný v práci Pauwels a kol., J. Virol. Meth. 20/309 (1988) s malými obmenami. Ako cieľové bunky sa použijú HTLV-I-transformované T4-bunky, MT4, v ktorých bolo vopred preukázané, že sú vysoko permisivné pre HIV-infekcie. Inhibícia HIV-1, kmeňom HTLV-IIIB-indukovaný cytopatogénny účinok sa stanoví meraním životaschopnosti tak HlV-infikovaných, ako aj simulovane infikovaných buniek. Životaschopnosť sa stanoví spektrofotometricky redukciou in situ 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Vírusom infikované a neinfikované kultúry bez zlúčeniny sa zahrnujú ako kontroly, rovnako ako neinfikované bunky ošetrené zlúčeninou. Koncentrácia buniek sa vyberá tak, že počet buniek ma ml sa zvýši o faktor 10 počas 4-dennej inkubácie v simulovane infikovanej kultúre. Očko vírusu sa upraví tak, že spôsobí úhyn buniek v 90 % cieľových buniek po 4-dennej inkubácii. Vírus sa adsorbuje na 10-násobne koncentrovanú suspenziu buniek pri teplote 37 °C v priebehu 1 hodiny. Potom sa infikované bunky zriedia 1:10a pridajú sa do mikrotitračných dosiek obsahujúcich testovanú zlúčeninu.
2. Cytotoxicita
Na stanovenie anti-HIV potenciálu v ďalších bunečných líniách a najmä v monocyklickej línii (U937) sa najprv určí bunečná toxicita testovanej zlúčeniny na tieto bunečné línie. Jurkat a U937 bunečné suspenzie sa upravia na 1 x 105 buniek/ /ml a inkubujú sa v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny. Po 40 hodinách sa množstvo buniek na ml porovnáva zafarbením s MTT. Cytotoxicita v MTT bunkách sa môže merať rovnakým spôsobom.
3. Inhibícia HIV-1 replikácie v Jurkat a U937 bunkách
T4-bunky línie Jurkat a monocytické bunky línie U937 sa infikujú suspendovaním buniek 10-násobnej koncentrácie do roztoku vírusu. Adsorpcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri teplote 37 °C. Bunky sa potom vyzrážajú, očko sa odstráni a bunky sa znovu suspendujú na pôvodnú koncentráciu v čerstvom kultivačnom médiu obsahujúcom testovanú zlúčeninu. Substancia sa tak pridáva po adsorpcii. V dňoch 2, 5, 8, 12, 15 a 19 po infekcii sa odoberú alikvoty infikovanej kultúry. Bunky sa vyhodia a supematanty sa zberajú. Koncentrácia vírusového antigénu p24 sa v supematante stanoví použitím komerčného ELISA prostriedku a slúži ako parameter produkcie vírusu. Po každom odobraní alikvot sa spočítajú bunky a upravia sa na 2 x 105 buniek/ml pridaním čerstvého média obsahujúceho testovanú zlúčeninu v príslušnej koncentrácii.
Zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu, čiže neimunosupresívnych, cyklofllín viažucich cyklosporínov aktívnych na HIV-1 (aktívne zlúčeniny) sú niektoré no
SK 278808 Β6 vé a ostatné sú známe; ale anti-HIV aktivita známych aktívnych zlúčenín nebola dosiaľ opísaná a v mnohých prípadoch v známych aktívnych zlúčeninách nebol stanovený žiadny farmaceutický účinok.
Zistilo sa, že mnohé aktívne zlúčeniny majú štruktúry odlišné od Ciclosporinov, špeciálne v polohách 4 a/alebo 5.
Jednou skupinou aktívnych zlúčenín sú cyklosporíny, v ktorých skupina MeLeu v polohe 4 je nahradená rôznymi N-metylovanými aminokyselinami, napríklad τ-hydroxy-MeLeu, Melie, MeVal, MeThr alebo MeAla. Ďalej možno použiť okrem Melie a MeThr tiež alo-formy MeaIle a MeaThr. V aloforme má stereochémia v B-polohe opačnú konfiguráciu než prírodná aminokyselina, takže normálna forma a alo-forma tvoria pár diastereoizomérov.
Ďalšou skoupinou aktívnych zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých Val v polohe 5 je nahradený N-alkylovanou, výhodne N- metylovanou aminokyselinou. Výhodnými aminokyselinami sú N-al- kylované Val alebo Leu. Výhodne je vodík v iminoskupine /Val/5 nahradený nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne metylovou, etylovou alebo n-propylovou skupinou, najmä metylovou skupinou. Tieto menované aktívne zlúčeniny sú všetky nové.
Navyše alebo alternatívne sa určité aktívne zlúčeniny môžu líšiť od Ciclosporinu v polohách 1, 2, 3 a/alebo 6. Výhodnú skupinu aktívnych zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
—w—x—R—Y—Z—Q—Ala~(D)Ala—MeLeu—MeLeu—MeVal—
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I) kde W je MeBmt, dihydro-MeBmt alebo 8'-hydroxy-MeBmt,
X je aAbu, Val, Thr, Nva alebo O-metyltreonín (MeOThr),
R je Sar alebo (O)-MeAla,
Y je MeLeu, τ-hydroxy-MeLeu, Melie, MeVal, MeThr, MeAla, Mealle alebo MeaThr,
Z je Val, Leu, MeVal alebo MeLeu a
Q je MeLeu, τ-hydroxy-MeLeu alebo MeAla, s podmienkou, že ak Y je MeLeu, potom buď Z je MeVal alebo MeLeu alebo W je 8'-hydroxy-MeBmt.
Skupiny W, X, Y, Z, Q a R môžu mať nezávisle od seba nasledujúce výhodné významy:
Wje výhodne W’, kde W'je MeBmt alebo dihydro-MeBmt,
X je výhodne X', kde X' je aAbu alebo Nva, výhodnejšie X, kde X je aAbu,
R je výhodne R', kde R'je Sar,
Y je výhodne Y', kde Y' je τ-hydroxy-MeLeu, MeVal, MeThr alebo Melie,
Zje výhodne Z', kde Z'je Val alebo MeVal a
Q je výhodne Q', kde Q* 1 je MeLeu.
Mimoriadne výhodnou skupinou aktívnych zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W je W', X je X’, Y je Y', Z je Z', Q je Q1 a R je R'.
Najmä výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú:
a) [dihydro-MeBmt]'-[ T-hydroxy-MeLeu]4 5-Ciclosporin
b) [MeVal]4-Ciclosporin
c) [Melle]4-Ciclosporin
d) [MeThr]4-Ciclosporin
e) [T-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin
f) [Nva]2 [T-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin
g) [r-hydroxy-MeLeu]4-[T-hydroxy-MeLeu]6-Ciclosporin
h) [MeVal]5-Ciclosporin
i) [MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-Ciclosporin
j) [8'-hydroxy-MeBmt] '-Ciclosporin
Ďalej sú aktívnymi zlúčeninami určité zlúčeniny, ktoré nepatria do rozsahu všeobecného vzorca (I), napríklad
k) [MeAla]6-Ciclosporin a
l) [r-hydroxy-MeLeu]9-Ciclosporin.
Podstatou vynálezu sú tiež nové aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
-W’—X—R—Y—Z—MeLeu—Ala—(U) Ala—MeLeu—MeLeu—MaVal123456 7 8 9 10 11 (II!
kde W', X, R, Y a Z majú uvedený význam s podmienkou, že
1. keď Y je MeLeu alebo MeAla, potom Z je MeVal alebo MeLeu a
2. keď W' je MeBmt, R je Sar a Y je τ-hydroxy-MeLeu, potom Z je iné než Val.
Výhodnú skupinu nových aktívnych zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde X je X, Y je Y' a Z je Z', s podmienkou, že ak W' je MeBmt, potom Y' je iné než τ-hydroxy-MeLeu.
Najmä výhodné nové aktívne zlúčeniny sú zlúčeniny a), b), d), ť) a h), už uvedené. Niektoré z týchto zlúčenín, napríklad zlúčeniny b) a c), blokujú imunosupresívne pôsobenie Ciclosporinu blokovaním jeho viazania na cyklofilín atak pôsobia ako antagonisty Ciclosporinu.
Aktívne zlúčeniny možno pripraviť mnohými rôznymi spôsobmi, ktoré možno roztriediť nasledovne:
1. Fermentácia
2. Biotransťormácia
3. Derivatizácia
4. Čiastočná syntéza
5. Celková syntéza
1. Určité aktívne zlúčeniny sa pripravia ako spoluprodukty pri fermentácii pôvodných alebo modifikovaných kmeňov organizmov produkujúcich Ciclosporin, ako je Tolypociadium inflatum Gams, ako je doložené pri príprave zlúčeniny c) v príklade 1.
2. Ostatné aktívne zlúčeniny, vrátane známych zlúčenín j) a 1), sú metabolity Ciclosporinu a možno ich izolovať chromatografickými metódami z moču ľudí a zvierat, ktorí obdržali Ciclosporin. Ďalej možno pri týchto a ostatných transformáciách použiť mikroorganizmy, napríklad pri príprave zlúčenín e) a g) biotransformáciou cyklosporínu A, ako je opísané v príkladoch 2 a 3 alebo pri príprave zlúčeniny f) biotransformáciou cyklosporínu C, ako je opísané v príklade 4. Tieto príklady dokladujú nový spôsob prípravy cyklosporínov s jedným alebo viacerými zvyškami τ-hydroxy-MeLeu zvyškov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa kultivuje nový modifikovaný kmeň Sebekia benihana, pridá sa cyklosporín, ktorý má jeden alebo viac MeLeu zvyškov a izoluje sa produkt z fermentačného média.
3. Derivatizáciou sa rozumie to, že prírodné alebo syntetické cyklosporíny možno previesť na aktívne zlúčeniny jednou alebo viacerými chemickými reakciami, pri ktorých sa jedna alebo viac aminokyselín modifikuje bez toho, aby došlo k otvoreniu peptidických väzieb a premenia sa. Napríklad triedu aktívnych zlúčenín, kde Val v polohe 5 je N-alkylovaný, možno pripraviť reakciou zodpovedajúceho cyklosporínu obsahujúceho Val v polohe 5 s butyllítiom a potom reakciou s alkylačným činidlom, ako je doložené pre zlúčeninu h) v príklade 5 a pre zlúčeninu i) v príklade 6.
Ďalej možno zlúčeninu a) pripraviť hydrogenáciou zlúčeniny c) (príklad 7) a zlúčeninu j), ktorá je tiež hlavným metabolitom Ciclosporinu, možno pripraviť zo známej zlúčeniny, Ciclosporin-acetátu, ako je opísané v príklade 8.
4. Výrazom čiastočná syntéza sa rozumie séria chemických reakcií, pri ktorých sa kruh prírodného cyklosporínu otvorí, odstráni sa jedna alebo viac aminokyselín, pridajú sa iné aminokyseliny a kruh sa opäť uzavrie.
5. Celkovú syntézu cyklosporínov možno uskutočniť vytvorením lineárneho undekapeptidu a cyklizáciou, ako opísal Wenger (pozri vyššie) a pozri tiež US patenty č. 4 396 542 a 4 789 823. V zásade možno akýkoľvek cyklosporín pripraviť celkovou syntézou, ak je však dostupná jedna z ostatných uvedených metód, je to pre celkovú syntézu omnoho výhodnejšie. Celkovú syntézu možno použiť pre prípravu zlúčeniny d) (príklad 9) a pre známy metabolit zlúčeninu 1.
Zlúčenina k) je známa látka, ktorej vlastnosti boli popísané v práci Quesniaux a kol. (Mol. Immunol. 24, 1159, 1987) a ktorú možno tiež pripraviť celkovou syntézou. Napríklad celková syntéza tejto zlúčeniny je opísaná v US patente č. 4 914 188.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [Melle]4-Ciclosporin (zlúčenina c)
Produkčný kmeň
Zlúčenina c) sa pripraví fermentáciou plesne kmeňa Tolypocladium inflatum Cy E 4556, uloženého v Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen za podmienok Budapeštianskej dohody 24. júna 1991 pod číslom DSM 6627. Tento kmeň je mutantom kmeňa NRRL 8044 druhu Tolypocladium inflatum Cams a je taxonomicky identický s východiskovým kmeňom, ktorý je dôsledne opísaný napríklad v anglickom patente 1 491 509. Kultúra 1. Východisková kultúra na agare
Šikmé agarové kultúry kmeňa DSM 6627 sa nechajú rásť 14 dní pri teplote 27 °C na živnom médiu nasledujúceho zloženia:
extrakt z kvasníc (Cistex)4 g sladový extrakt (Wander)20 g agar20 g demineralizovaná voda do 1000 ml
Toto médium má pH 5,4 až 5,6 a sterilizuje sa 20 minút pri teplote 120 °C.
2. Prekultúra
Spóry mycélia 4 východiskových kultúr sa suspendujú v 40 ml 0,9 % roztoku soli. Vždy 20 ml tejto suspenzie sa inokuluje rad 500 ml Erlenmcyerových baniek vždy s obsahom 100 ml média pre prekultúru. Zloženie média pre prekultúru je nasledujúce:
kazeín (Amber EHC) 25g maltóza 75g
KH2PO4 1g
KC12,5 g demineralizovaná voda do 1000 ml
Toto médium sa upraví na pH 5,2 až 5,5 pomocou HC1 a potom sa 20 minút sterilizuje pri teplote 120 °C. Prekultúry sa fermentujú 24 hodín pri teplote 27 °C na rotačnej trepačke pri 200 otáčkach za minútu s excentri citou 50 mm.
3. Medzikultúra
25-litorvý oceľový fermentor s 20 litrami média pre prekultúru sa inokuluje 200 ml prekultúry. Medzikultúra sa fermentuje 5 dní pri teplote 27 °C pri miešaní 150 otáčok za minútu a prevzdušňovaní prietokom vzduchu 0,5 1/min. na liter a pri tlaku 0,05 MPa.
4. Hlavná kultúra
100 litrov média pre prekultúru sa inokuluje 10 litrami medzikultúry a fermentuje sa v 120-litrovom oceľovom fermentore. K tomuto médiu sa pridá 4 g/1 O-Treonínu, sterilizovaného filtráciou. Fermentácia sa uskutočňuje 14 dní pri teplote 27 °C pri miešaní rýchlosťou 70 otáčok za minútu a prevzdušňovaní prietokom vzduchu 0,4 1/min. na liter média a pri tlaku 0,05 MPa prvých 5 dní, a počas zvyšného času fermentácie sa rýchlosť miešania zvýši na 100 otáčok za minútu a prevzdušňuje sa prietokom 0,5 1/min.
Izolácia
Mycélium sa oddelí od média kultÚTy a extrahuje sa rozmelnením a miešaním trikrát 10 litrami zmesi metanolu a vody (9:1 objemovo). Rozmelnené mycélium sa oddelí od rozpúšťadla vákuovou filtráciou a spojené filtráty sa zahustia odparením pri zníženom tlaku a teplote 40 °C, kým pary nepozostávajú prevažne zo samotnej vody. Získaná zmes sa extrahuje štyrikrát pri použití vždy 2 litrov 1,2-dichlóretánu a spojené 1,2-dichlóretánové roztoky sa zahustia odparením pri zníženom tlaku a teplote 40 “C.
Zvyšok sa chromatografuje na kolóne silikagélu (10 kg silikagélu, veľkosť granulátu 0,02 až 0,045 mm, Crace) s použitím zmesi etylacetátu a vody ako elučného činidla (frakcia 2,5 1). Frakcie 20 až 23, obsahujúca [Melle]4-Ciclosporin, sa spoja a potom sa ďalej chromatograficky rozdelia použitím kolóny silikagélu (600 g silikagélu, veľkosť granulátu 0,04 až 0,63 mm, Merck) a použitím zmesi chloroformu a metanolu (98 : 2 objemovo) ako elučného činidla (frakcia 300 ml). Ďalšie čistenie sa uskutočňuje chromatograficky na kolóne silikagélu (400 g silikagélu, veľkosť granulátu 0,04 až 0,063 mm, Merck) pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu (90 : 2 objemovo) ako elučného činidla (frakcia 200 ml) a získa sa čistý [Melle]4-Ciclosporin vo forme bieleho amorfného prášku, teplota topenia 155 -150 °C, [a]D20 = - 235° c = 0,68 v CHC13) a - 193° (c = 0,74vCH3OH).
IC spektrum v CH2C12 je znázornené na obr. 1, kde T znamená % transmisie a A znamená % absorpcie a protónové NMR spektrum v COC13 je znázornené na obr. 2.
Príklad 2 [i-Hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin (zlúčenina e)
Zlúčenina e) sa získa biotransformáciou Ciclosporinu pomocou mikroorganizmov Sebekia benihana. Originálny kmeň je označený ako NRLL 11111 a patrí k druhu Sebekia benihana (Dietz a kol.: Sebekia, nový rod čeľade Actinoplanaceae. Abstrakta 82. Ann. Meet. Amer. Soc. Microbiol., 163, Atlanta 1982). Tento kmeň je schopný hydroxylovať novobiocín. Subkultúmy kmeň, ktorý sa používa na prípravu zlúčeniny e) a príbuzných zlúčenín, je uložený Germán Colection of Microorganisms (D-3300 Braunschweig) pod číslom DSM 6182.
SK 278808 Β6
1. Východisková kultúra na agare
Šikmé agarové kultúry kmeňa DSM 6182 sa nechajú 10 dní rásť pri teplote 27 °C na agarovom živnom médiu nasledujúceho zloženia:
glukóza 10g škrob (rozpustný) 20g extrakt z kvasníc (Cistex) 5g pepton (N-Z-Amine typ A, Sheffield) 5g
CaCO3 1g agar (Bacto) 10g demineralizovaná voda do1 1 pH: neutralizácia na pH 7 pomocou NaOI 1/112SO4 sterilizácia: 20 minút pri teplote 120 °C
2. Prekultúra
Spóry a mycélium jednej východiskovej kultúry sa suspendujú v 10 ml 0,9 % roztoku soli. Vždy 5 ml tejto suspenzie sa inokuluje rad 200 ml Erlenmeyerových baniek vždy s 50 ml média pre prekultúru. Zloženie média pre prekultúru je nasledujúce: glukóza 7g škrob (rozpustný)10 g extrakt z kvasníc (Cistex)4,5 g sladový extrakt (kvapalný, Wander)10 g pepton (N-Z-Amine typ A, Sheffield2,5 g
CaCO3 1g roztok stopových prvkov č. 235 1ml demineralizovaná voda do 1 litra pH: neutralizácia na pH 7 pomocou NaOH/H2SO4 sterilizácia: 20 minút pri teplote 120 °C
Roztok stopových prvkov č. 235:
H3BO30,1 g
FeSO4.7H2O5 g
KI 0,05 g
CoC12.6H2O2 g
CuSO4.5H2O0,2 g
MnCl2.4H2O2 g
ZnSO4.7H2O4 g demineralizovaná voda do 999 ml
H2SO4 (97 %) 1ml
Prekultúry sa fermentujú 4 dni pri teplote 27 °C na rotačnej trepačke pri 200 otáčkach za minútu s excentricitou 50 mm.
3. Medzikultúra
Rad 200 ml Erlenmeyerových baniek každá s 50 ml média pre prekultúru sa inokuluje vždy 5 ml prekultúry. Medzikultúra sa fermentuje 3 dni pri teplote 27 °C na rotačnej trepačke pri 200 otáčkach za minútu s excentricitou 50 mm.
4. Hlavná kultúra
Rad 500 ml Erlenmeyerových baniek vždy s 50 ml hlavného média (celkove 12 litrov) sa inokuluje vždy 5 ml medzikultúry. Tieto kultúry sa fermentujú 3 dni pri teplote 27 °C na rotačnej trepačke pri 200 otáčkach za minútu s excentricitou 50 mm. Po 24 hodinách sa pridá ku každej hlavnej kultúre (=150 mg/1) cyklosporín A (7,5 mg) solubilozovaný v metanole.
Zloženie média hlavnej kultúry je nasledujúce:
cerelóza 10g dextrín 10g škrob (rozpustný) 10g extrakt z kvasníc (Cistex)2,5 g sójová múka (Nurupan, Edelsója) 12,5 g K2HPO4 0,25g
KH2PO4 0,12g
MgŠO4.7H2O 0,10g
CaCl2.6H2O 0,05 g roztok stopových prvkov AC-11 ml demineralizovaná voda do 1 litra pH: upravené na 7,2 až 7,5 (KOH/H2SO4) 10 sterilizácia: 20 minút pri teplote 120 °C
Roztok stopových prvkov AC-1:
Tento roztok má rovnaké zloženie ako roztok č. 235, ibaže sa do neho pridá 0,2 g (NH4)6Mo7024·
5. Izolácia
Mycélium sa oddelí od média kultúry a vzniknutý filtrát kultúry (13 1) sa extrahuje trikrát 1,2-dichlóretánom s použitím 1,5 I pre každú extrakciu. Spojené 20 1,2-dichlóretánové roztoky sa odparia pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C. Surový zvyšok sa podrobí gélovej filtrácii na Sephadexe LH-20 s použitím metanolu ako elučného činidla. Tie frakcie, ktoré obsahujú cyklosporínové zlúčeniny (525 mg), sa spoja a chromatografujú 25 sa na silikagéle (50 g, veľkosť granulátu 0,04 až 0,063 mm, Merck) s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Opakovanou chromatografiou s použitím rovnakého systému sa získa čistý [τ-hydroxyMeLeu]4 *-Ciclosporin vo forme bieleho amorfného práš30 ku s teplotou topenia 150 až 153 °C, [a]D20 = - 225° (c = = 0,53 v CHCI3), - 171° (c = 0,44 v CH3OH).
Príklad 3 [x-hydroxy-MeLeu]4-[T-hydroxy-MeLeu]6-Ciclosporin (zlúčenina g)
Viac poláme vedľajšie frakcie vznikajúce pri čistení [-r-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporinu sa ďalej oddelia opakovanou chromatografiou na kolóne silikagélu (veľkosť granulátu 0,04 až 0,063 mm) s použitím zmesi octanu a hexánu 2 : 1 ako elučného činidla a ďalšou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi metylterc.butyléteru, metanolu a vody 90 : 9 : 1 ako elučného činidla. Prvá frakcia obsahuje [x-hydroxy-Leu]4-Ciclosporin, ktorý sa ďalej čistí odfarbením aktívnym uhlím, čím sa získa čistá zlúčenina vo forme bieleho amorfného prášku, s teplotou topenia 162 až 164 °C, [a]D20 = -211° (c = 0,50 v CHClj), - 157° (c = 0,52 v CH3OH).
Neskoršie frakcie z chromatografie na kolóne silika_θ gélu obsahujú [x-hydroxy-MeLeu]4-[T-hydroxy-MeLeu]6-Ciclosporin a ten sa ďalej čistí odfarbením aktívnym uhlím, pričom sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho amorfného prášku s teplotou topenia 157 až 160 °C, [a]D20 = -217° (c = 0,54 v CHC13), 55 -176° (c = 0,42 v CHjOH).
Príklad 4 [Nva]2-[T-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin (zlúčenina f)
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky 6q ako pri príprave zlúčeniny c) ('[T-h_vdroxy-MeLeu]4-Ciclosporin), ale s použitím cyklosporínu C ([Nva]2-Ciclosporin) ako východiskovej zlúčeniny. Po čistení opakovanou chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím etylacetátu nasýteného vodou a zmesou acetónu a hexánu 2 : 1 ako elučných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho amorfného prášku s teplotou topenia 138 až 141 °C [a]D 2t> = -213° (c = 0,69 v CHClj), -168° (c = 0,70 v CH3OH).
Príklad 5 [MeVal]s-Ciclosporin (zlúčenina h)
Cyklosporín A (0,60 g, 0,5 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml) a inkubuje sa s 0,63 ml 1,6 M roztoku butyllítia (1,0 mmol) v hexáne. Vzniknutý roztok sa nechá reagovať s dimetylsulfátom (0,1 ml, 1,5 mmol) pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na izbovú teplotu a mieša sa cez noc.
Izoláciou rýchlou chromatografiou (SiO2, 5 % zmes metanolu a éteru) a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (reverzná fáza) sa získa produkt uvedený v názve. Zlúčenina je charakterizovaná ’H NMR (300 MHz, CDC13) spektrom, ktoré je znázornené na obr. 3.
Príklad 6 [MeThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-Ciclosporin (zlúčenina i)
Zmes 480 ml tetrahydrofuránu (absolútneho) a 6,96 g (49,2 mmol) diizopropylamínu sa ochladí na -80 °C a pomaly sa nálevkou pridáva 33,5 ml 1,33 M roztoku butyllítia v hexáne (44,5 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote -80 °C a potom sa počas 2 až 3 minút pridá nálevkou roztok 8 g (6,6 mmol) cyklosporínu C ([Thr]2-Ciclosporin) v 120 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Číry roztok sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote -80 °C a potom sa pomaly pridá 2,06 ml metyljodidu.
Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu počas 2 hodín, potom sa pridá 40 ml vody a rozpúšťadla, odparia sa na rotačnom odparováku pri teplote 30 °C a pri tlaku 2,0 kPa. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter a éterová vrstva sa premyje štyrikrát polonasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Získa sa zvyšok s hmotnosťou 8,1 g.
Tento zvyšok sa chromatografuje na 1200 g silikagélu a eluuje sa vodou nasýteným etylacetátom, pričom sa získa surový produkt, ktorý sa čistí ďalšou chromatografiou na 200 g silikagélu a eluuje sa 5 % MeOH/CH2Cl2, pričom sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve, [a]D 20 = = -195° (c=1,0vCHC1)3.
Príklad 7 [Dihydro-MeBmt]1-[x-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin (zlúčenina e)
K suspenzii 200 mg vopred hydrogenovaného 10 % paládia na uhlí v 4 ml etanolu sa pridá 1,2 g [τ-hydroxy-MeLeuJ4-Ciclosporinu (zlúčenina e) v 10 ml etanolu a hydrogenácia sa uskutočňuje pri izbovej teplote tak dlho, kým sa nespotrebúva žiadny vodík. Po odstránení katalyzátora filtráciou sa roztok odparí, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho amorfného prášku s teplotou topenia 154 až 156 °C, [a]D20 = -225° (c = = 0,87 v CHC13), -169° (c = 0,70 v CH3OH).
Príklad 8 [8'-Hydroxy-MeBmt]1 -Ciclosporin (zlúčenina j)
1. [O-acetyΙ-ω-bróm-Bmt]1 -C iclosporin:
Zmes 25,0 g (20 mmol) [O-acetyl-MeBmťj'-Ciclosporinu (Trabor a kol. Helv. Chim. Acta, 1982, 65 1653), 4,4 g (25 mmol) N-brómsukcínimidu a 400 mg azobisizobutyronitrilu v 250 ml chloridu uhličitého sa zohrieva do varu 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a nahradí sa éterom, pevné podiely sa odfiltrujú sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za elúcie zmesi etyléteru a etylacetátu (4 : 1) a získa sa 10,7 g (40 %) amorfného produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a získa sa 8,4 g čistej látky s teplotou topenia 207 až 209 °C. Neskoršie frakcie chromatogramu obsahujú ďalších 11,2 g produktu o niečo menšej kvality.
2. [O-acetyΙ-ω-acetoxy-MeBmt]1 -Ciclosporin:
Zmes 4,31 g (3,3 mmol) produktu zo stupňa 1 (znečisteného podľa výpočtu 15 až 20 % východiskovou látkou) a 2,1 g (8 mmol) tetraetylamóniumacetátutetrahydrátu v 30 ml metyletylketónu obsahujúceho katalytické množstvo jodidu sodného, sa zohrieva 3 hodiny na olejovom kúpeli na teplotu 105 °C a potom sa udržuje pri izbovej teplote cez víkend. Zmes sa zriedi metylterc.butyléterom a premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparením sa získa 4,0 g surového produktu, ktorý sa čisti na kolóne s reverznou fázou RP-18 (240 g) a získa sa 3,07 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 191 až 192 °C.
3. [ω-hydroxy-MeBmt] ’-Ciclosporin:
Roztok 1,72 g (1,3 mmol) produktu zo stupňa 2 v 75 ml metanolu a roztok 1,2 g sodíka v 50 ml metanolu sa spolu zmieša a zmes sa udržuje 2,5 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa roztok okyslí kyselinou octovou. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v metylterc.butylétere, premyje sa postupne vodou, roztokom chloridu sodného a roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Surový produkt (1,6 g) sa eluuje z kolóny RP-18 (240 g) zmesou metanolu a vody (75 : 15) a získa sa 1,5 g čistého produktu. Vzorka sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a získa sa kryštalický produkt s teplotou topenia 181 až 183 °C.
Príklad 9 [MeThr]4-Ciclosporin (zlúčenina d)
Celková syntéza Ciclosporinu, ako je opísaná v US patentoch č. 4 396 542 a 4 7698 823, sa uskutočňuje s použitím zlúčeniny obsahujúcej v polohe 4 MeThr namiesto McLeu. Produkt má [a]D 20 = -249,6° (c = 1,0 v CHCI,).
Príklad 10 [MeVal]4-Ciclosporin (zlúčenina b)
Celková syntéza Ciclosporinu, ako je opísaná v US patentoch č. 4 396 542 a 4 798 823, sa uskutočňuje s použitím zlúčeniny obsahujúcej v polohe 4 MeVal namiesto MeLeu. Produkt má [a]D 20 = -226° (c = 0,350 v CHC13).
Príklad 11
Imunosupresívna účinnosť viazania aktívnych zlúčenín na cyklofilín, vztiahnuté na Ciclosporin
Tabuľka I uvádza v stĺpci (1) príklady väzbových pomerov (BR) aktívnych zlúčenín na cyklofilín, vztiahnuté na Cicloporin, ako bolo merané ELISA testom, a v stĺpci (2) imunosupresívna účinnosť aktívnych zlúčenín, vztiahnuté na Ciclosporin, ako bolo merané MLR testom a ako jc vyjadrené ako percento účinnosti, vztiahnuté na
Ciclosporin, (imunosupresívny pomer označený ako IR). Ďalšie vysvetlenie týchto významov a metodiky uskutočnenia týchto testov bolo už vysvetlené.
Tabuľka I
| Zlúčenina | BR(logio) | IR (%) |
| a) [dihydro-HeBint.] ’-(r-hydroxy- | ||
| MeLeu]*-ciclcsporir. | 0,1 | <1 |
| b) [MeValp-Cicloaporin | 0,1 | <1 |
| c) [Melie]‘-Ciclosporin | -0,2 | <1 |
| e) (r-hydroxy-MeLeuV-Ciclospcrin | -0,3 | <1 |
| f) (Nva)3-[r-hydroxy-MeLeu]*- | ||
| Ciclosporin | 0,4 | <1 |
| h) [MeVal]e-clclosporin | 0,4 | 5,3 |
| j] (a'-hydroxy-MeBnt]1- | ||
| Ciclosporin | 0,35 | 1,8 |
| k) [MeAlaľ-ciclosporin | -Q,4 | 3*2 |
| D [τ-hydroxy-MeLeu]- Ciclosporin | 0,15 | 2,9 |
Príklad 12
Anti-HIV účinnosť a cytotoxicita aktívnych zlúčenín
Príklady účinnosti aktívnych zlúčenín a Ciclosporinu ako inhibítora HIV-1 replikácie v MT4-bunkách a cytotoxicita aktívnych zlúčenín a Ciclosporinu v MT4-bunkách sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1. Významy týchto hodnôt a príslušné metodiky boli už diskutované.
TabuDca II
Zlúčenina Cytotoxicita antl-Hív (jig/ni} (ic ao)
a) [dihydro-MeBBt^-ír-bydroxy-
| MeĹeu ] ‘‘-Cici osporin | 16,3 | 0,32 |
| b) (MeValp-Cidosporin | 5,4 | 0,064 |
| c) [Melie]‘-Ciclosporin | 4,5 | 0,056 |
| e) [T-hydroxy-MeLeu]*-cLcloeporin | 15,5 | 0,34 |
| f) [Hva]a-[r-hydroxy-MeLeul*- | ||
| Ciciesporin | 14,1 | 0,95 |
| h) [MeVal]“-Ciclosporin | 4,4 | 0,45 |
| i) [MeThr]’-{ (DJMeAlap-CMeVal]*- | ||
| Ciclosporin | >10 | 0,45 |
| j] (a'-hydroxy-MeBnt]x- | ||
| Ciclcsporln | 10,6 | 0,56 |
| k) [MeAla]“~Clclosporin | 5,2 | 1,34 |
| 1) [r-hydroxy-MeLeuľ- Ciclosporin | >10 | 0,31 |
| Ciclosporin | 8,45 | 0,53 |
Aktívne zlúčeniny sú indikované tak pre prevenciu AIDS u asymptomatických HlV-pozitívnych pacientov, ako aj ošetrovaní pacientov podozrelých z AIDS. U pacientov, u ktorých sa prejavilo AIDS, by malo podávanie aktívnej zlúčeniny zvrátiť úbytok T4-buniek spojený s AIDS, vyvolať pokles ťažkostí súvisiacich s AIDS, ako je Kaposiho sarkóm, a znížiť pravdepodobnosť možnosti nových infekcií.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania a prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti a ostatných ťažkostí vyvolaných vírusom HIV-1 u pacientov infikovaných týmto vírusom, pričom tento spôsob spočíva v podávaní účinného množstva aktívnej zlúčeniny týmto pacientom.
Aktívne zlúčeniny možno podávať obvyklými spôsobmi, najmä enterálne, napríklad orálne, napríklad vo forme roztoku na pitie, tabliet alebo kapslí, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Pri intravenóznom podávaní sa určená denná dávka môže pohybovať od 1 do 20 mg/kg, výhodne od 3 do 10 mg/kg, a pri orálnom podávaní od 1 do 50 mg/kg, výhodne od 7 do 20 mg/kg.
Predpokladá sa, že toxicita aktívnych zlúčenín je podobná ako toxicita Ciclosporinu. Pretože aktívne zlúčeniny nie sú imunosupresívne, nevyvolávajú určité 5 vedľajšie účinky, ktoré spôsobí Ciclosporin vzhľadom na imunosupresivitu. Aktívne zlúčeniny však môžu spôsobiť ostatné vedľajšie účinky ako Ciclosporin, najmä neurotoxicitu pri dlhodobom používaní.
Výhodné liečivé prípravky s aktívnymi zlúčeninami 10 sú mikroemulzie, ako sú opísané v anglickej patentovej prihláške 2 222 770A, ktoré zahrnujú tak topické, ako i orálne formy a ďalej orálne a injikovateľné formy získané z tuhých roztokov obsahujúcich monoester mastnej kyseliny so sacharidom, napríklad monolaurát sacharó15 zy, ako je opísané v anglickej patentovej prihláške 2 209 671 A. Vhodná jednotková dávka pre orálne aplikácie je napríklad od 25 do 200 mg aktívnej zlúčeniny na dávku.
Príklad prípravku A:
produkt podľa príkladu 1 50,0 mg
Glycofurol 75 180,0mg
Miglyol812 90,0 mg
CremophorRII40 180,0mg a-tokoferol 0,5 mg
Príklad prípravku B:
produkt podľa príkladu 1 100,0mg tetraglykol 20,0mg
Captex 800 20,0mg
Nikkol HCO-40 860,0 mg butylhydroxytoluén (BHT) 1,0 mg
Príklad prípravku C:
produkt podľa príkladu 1 25,0 mg
Glycofurol 75 100,0mg
Miglyol812 35,0mg
Cremophor RH 40 90,0mg butylhydroxyanizol (BHA) 0,2 mg
Príklad prípravku D:
produkt podľa príkladu 1 10,0mg tetraglykol 10,0mg myritol 5,0 mg
Cremophor RH 40 75,0mg a-tokoferol 0,1 mg
Jednotlivé zložky týchto prípravkov, ako i spôsoby ich prípravy sú opísané v anglickej patentovej prihláške č. 2 222 770, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny opísané v predloženom vynáleze možno použiť na liečenie a prevenciu syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti a ostatných ťažkostí vyvolaných vírusom HIV-1 u pacientov infikovaných týmto vírusom.
Claims (6)
1 2 3 4 5 G 7 6 9 10 11 I <11 !
SK 278808 Β6 kde W je MeBmt, dihydro-MeBmt alebo 8'-hydroxy-MeBmt,
X je aAbu, Val, Thr, Nva alebo MeOThr,
R je Sar alebo (D)-MeAla,
Y je MeLeu, τ-hydroxy-MeLeu, Melie, MeVal, MeThr, MeAla, Mealle alebo MeaThr,
Zje Val, Leu, MeVal alebo MeLeu, a
Q je MeLeu, τ-hydroxy-MeLeu alebo MeAla, s podmienkou, že ak Y je MeLeu, potom buď Z je MeVal alebo MeLeu alebo W je 8'-hydroxy-MeBmt, na použitie ako liečivo.
1. Cyklosporín všeobecného vzorca (I), :W—X—R—Y—Z—Q—Ala-(D) Ala—MeLeu—MeLeu—MeVal—i
2. Cyklosporín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (D’,
CW i —χ'—Sar—Y ‘ —21 —MeLeu—kla— (D) Ala-MeLeu-MeLeu-KeVal.—.
12345 6 7 S 9 10 11 [1'1 kde W'je MeBmt alebo dihydro-MeBmt,
X1 je aAbu alebo Nva,
Y'je τ-hydroxy-MeLeu, MeVal, MeThr alebo Melie, Z'je Val alebo MeVal, na použitie ako liečivo.
3 výkresy kde W'je MeBmt alebo dihydro-MeBmt,
X je aAbu, Val, Thr, Nva alebo MeOThr,
R je Sar alebo (D)-MeAla,
Y je MeLeu, τ-hydroxy-MeLeu, Melie, MeVal, MeThr, MeAla, Mealle alebo MeaThr a
Zje Val, Leu, MeVal alebo MeLeu, s podmienkou, že 1) ak Y je MeLeu alebo MeAla, potom Z je MeVal alebo MeLeu, a 2) keď W' je MeBmt, R je Sar a Y je τ-hydroxy-MeLeu, potom Z je iné ako Val.
3. Cyklosporín podľa nároku 1, vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
[dihydro-MeBmt]'-[ T-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin [MeVal]4-Ciclosporin [Mclle]4-Ciclosporin [MeThr]4-Ciclosporin [v-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin [Nva]2-[T-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin [T-hydroxy-MeLeu]4-[r-hydroxy-MeLeu]6-Ciclosporin [MeValf-Ciclosporin [MeOThr] 2-[(D)MeAla]3- [MeVal] 5-Ciclosporin [8'-hydroxy-MeBmt] '-Ciclosporin a [T-hydroxy-MeLeuf-Ciclosporin.
na použitie ako liečivo.
4. Použitie cyklosporinu podľa nárokov 1, 2 alebo 3 pri príprave liečiva na liečenie a prevenciu AIDS a ťažkostí spojených s AIDS.
5. Cyklosporín všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1,
H*_X_R—V—z—KalAU—Kla—(t»Ala—MeLau—HeLeu—MeVal1 J 3 Λ 5 β 7 a 9 io 11 dD
7. Cyklosporín podľa nároku 6 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: [dihydro-MeBmt]'-[T-hydroxy-MeLeu]4-CicIosporin [MeVal]4-Ciclosporin [Melle]4-Ciclosporin [MeThr]4-Ciclosporin [Nva]2-[r-hydroxy-MeLeu]4-Ciclosporin [T-hydroxy-MeLeu]4-[T-hydroxy-MeLeu]6-Ciclosporin [McValj’-Ciclosporin a [MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-Ciclosporin.
8. Cyklosporín podľa nároku 7, ktorým je [Melle]4-Ciclosporin.
9. Spôsob prípravy [Melle]4-Ciclosporinu podľa nárokov 1, 2, 3 a 5 až 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa kultivuje plesňový kmeň DSM 6627 v živnom médiu a produkt sa izoluje z fermentačnej živnej pôdy.
10. Čistá kultúra plesňového kmeňa DSM 6627.
11. Spôsob prípravy cyklosporínov obsahujúcich jeden alebo viac τ-hydroxy-MeLeu zvyškov podľa nárokov 1,2, 3a5až 8, vyznačujúci sa tým, že sa kultivuje plesňový kmeň DSM 6182 v živnom médiu, pridá sa cyklosporín obsahujúci jeden alebo viac MeLeu zvyškov a z fermentačnej živnej pôdy sa izoluje produkt.
12. Čistá kultúra plesňového kmeňa DSM 6182.
6. Cyklosporín podľa nároku 5 všeobecného vzorca (Π)', rN‘ —aADu—Sar—Y ’-Z'-MeLeu-Ala-(D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-i x 2 3 4 5 6 7 6 9 10 11 (Iľ) kde W1 je MeBmt alebo dihydro-MeBmt,
Y'je τ-hydroxy-MeLeu, MeVal, MeThr alebo Melie, a
Z’je Val alebo MeVal, s podmienkou, že ak W’ je MeBmt, Y' je iné ako τhydroxy-MeLeu.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909023859A GB9023859D0 (en) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | Chemical products |
| GB909023972A GB9023972D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB909023971A GB9023971D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB909023970A GB9023970D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB919116836A GB9116836D0 (en) | 1991-08-05 | 1991-08-05 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278808B6 true SK278808B6 (sk) | 1998-03-04 |
Family
ID=27517009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3297-91A SK278808B6 (sk) | 1990-11-02 | 1991-10-30 | Cyklosporíny, ich použitie pri príprave liečiva na |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5767069A (sk) |
| EP (1) | EP0484281B2 (sk) |
| JP (1) | JP2740775B2 (sk) |
| KR (1) | KR100203556B1 (sk) |
| AT (1) | ATE148469T1 (sk) |
| AU (1) | AU649277B2 (sk) |
| CA (1) | CA2054590C (sk) |
| CY (1) | CY2159B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ280909B6 (sk) |
| DE (1) | DE69124459T3 (sk) |
| DK (1) | DK0484281T4 (sk) |
| ES (1) | ES2095926T5 (sk) |
| FI (1) | FI111730B (sk) |
| GR (2) | GR3022592T3 (sk) |
| HK (1) | HK1005741A1 (sk) |
| HU (1) | HU212674B (sk) |
| IE (1) | IE913824A1 (sk) |
| IL (1) | IL99912A (sk) |
| MX (1) | MX9101869A (sk) |
| MY (1) | MY134806A (sk) |
| NZ (1) | NZ240421A (sk) |
| PL (1) | PL168609B1 (sk) |
| PT (1) | PT99410B (sk) |
| SA (1) | SA92120344B1 (sk) |
| SK (1) | SK278808B6 (sk) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU665052B2 (en) * | 1992-01-28 | 1995-12-14 | Abraham Karpas | The use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection |
| GB9204466D0 (en) * | 1992-03-02 | 1992-04-15 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| ES2065273B1 (es) * | 1993-05-25 | 1995-09-16 | Biogal Gyogyszergyar | Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a. |
| US5639852A (en) * | 1994-09-01 | 1997-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Immunostimulatory agents |
| US5948693A (en) * | 1994-09-01 | 1999-09-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solid phase synthesis of immunosuppressive agents |
| US6696413B2 (en) | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| WO1997004005A2 (de) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | C-Chem Ag | Cyclosporin-derivate mit anti-hiv-wirkung |
| JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
| EP0944394A4 (en) * | 1996-03-12 | 2003-05-14 | Picower Inst Med Res | TREATING HIV INFECTION BY INFLUENCING CYCLOPHILIN RECEPTOR ACTIVITY IN THE HOST CELL |
| CN1130373C (zh) * | 1996-09-13 | 2003-12-10 | 诺瓦蒂斯有限公司 | [3'－脱氧－3'－氧代－MeBmt]'环孢菌素制备方法 |
| FR2757522B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757520B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| FR2757521B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2762843B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| NZ502362A (en) | 1997-10-08 | 2001-05-25 | Isotechnika Inc | Deuterated cyclosporine A derivatives and their use as immunomodulating agents |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| ZA99981B (en) * | 1998-02-17 | 2000-08-08 | Du Pont Pharm Co | Oral liquid formulations of benzoxazinones HIV reverse transcriptase inhibitors. |
| GB9811854D0 (en) * | 1998-06-02 | 1998-07-29 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| FR2780061B1 (fr) * | 1998-06-22 | 2001-09-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
| EP1091975B1 (fr) | 1998-07-01 | 2005-12-14 | Debiopharm S.A. | Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore |
| WO2000040219A1 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6521595B1 (en) * | 1999-11-19 | 2003-02-18 | Lg Chemical, Ltd. | Nonimmunosuppressive [γ-hydroxy-methylleucine4] cyclosporin A, hair growth stimulator and external composition for skin using the same |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| ATE313557T1 (de) * | 2001-04-20 | 2006-01-15 | Debiopharm Sa | Modifiziertes, als medikamentvorstufe anwendbares cyclosporin und dessen verwendung |
| KR100695611B1 (ko) * | 2001-05-17 | 2007-03-14 | 주식회사 엘지생활건강 | [감마 히드록시 엔-메틸 엘-루신4] 사이클로스포린유도체를 유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제 |
| CN100334106C (zh) * | 2001-10-19 | 2007-08-29 | 伊索泰克尼卡股份有限公司 | 环孢菌素类似物的合成 |
| DE60233150D1 (de) * | 2001-10-19 | 2009-09-10 | Isotechnika Inc | Neue cyclosporin-analoge mikroemulsionsvorkonzentrate |
| WO2003038032A2 (de) * | 2001-10-25 | 2003-05-08 | Viromics Gmbh | Mittel zur hemmung der synthese von virusproteinen |
| US7108988B2 (en) * | 2001-11-02 | 2006-09-19 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of identifying agents for inhibiting lentivirus replication |
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| EP1742652A2 (en) * | 2004-04-08 | 2007-01-17 | Novartis AG | Use of cyclosporins for treatment of cerebral ischemia and brain and spinal cord injury |
| AU2005261838A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Novartis Ag | Cyclosporins to treat Alzheimer's disease |
| CN1984671A (zh) | 2004-07-14 | 2007-06-20 | 诺瓦提斯公司 | 环孢菌素和peg化干扰素的组合用于治疗丙型肝炎病毒(hcv)的用途 |
| KR100597309B1 (ko) | 2004-09-17 | 2006-07-05 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세베키아 베니하나를 이용한 [감마 히드록실메틸루신4] 사이클로스포린 a의 제조방법 |
| WO2006039164A2 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| EP1809656A4 (en) * | 2004-09-29 | 2009-03-25 | Amr Technology Inc | CYCLOSPORINAL KINANALOGA AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| WO2006039668A2 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Scynexis, Inc | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis c infection |
| US7196161B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
| EP1812037A4 (en) | 2004-10-06 | 2009-11-11 | Amr Technology Inc | ALKYNES OF CYCLOSPORINE AND THEIR USEFUL AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| KR100777488B1 (ko) | 2004-12-15 | 2007-11-28 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세베키아 베니하나 (Sebekia benihana)배양물로부터 감마-히드록실메틸루신4 사이클로스포린 A를 효과적이고 선택적으로 회수하는 방법 |
| NZ555142A (en) * | 2004-12-23 | 2010-03-26 | Novartis Ag | Compounds for flaviviridae treatment |
| AU2005322242B2 (en) | 2004-12-23 | 2010-02-11 | Novartis Ag | Compositions for HCV treatment |
| DE602006020152D1 (de) * | 2005-09-30 | 2011-03-31 | Scynexis Inc | Arylalkyl- und heteroarylalkyl-derivate von cyclosporin a bei der behandlung und vorbeugung einer virusinfektion |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| EP2007789B1 (en) | 2006-04-11 | 2015-05-20 | Novartis AG | Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses |
| AU2007254148B2 (en) | 2006-05-19 | 2013-02-07 | Scynexis, Inc. | Method for the treatment and prevention of ocular disorders |
| WO2007141395A1 (fr) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Claude Annie Perrichon | Gestion des electrons actifs |
| WO2008069917A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-06-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
| WO2008127613A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Scynexis, Inc. | New pharmaceutical compositions |
| WO2009042892A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Oregon Health & Science University | Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies |
| EP2280989B1 (en) * | 2008-06-06 | 2016-02-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
| US20090306033A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Keqiang Li | Novel cyclic peptides |
| CN102164948A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-08-24 | 伊索技术制药公司 | 非免疫抑制的环孢菌素类似分子 |
| EP2376524B1 (en) | 2008-12-31 | 2017-03-15 | Cypralis Limited | Derivatives of cyclosporin a |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US8481483B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
| US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
| GB0909754D0 (en) * | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Magnani Mauro | Drug delivery systems |
| CN102811998B (zh) * | 2009-12-21 | 2016-03-30 | 国家健康与医学研究院（Inserm） | 新的亲环素抑制剂及其用途 |
| AU2010339460A1 (en) | 2009-12-30 | 2012-07-19 | Scynexis Inc. | Cyclosporine analogues |
| WO2012009715A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | S&T Global Inc. | Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
| CN103153330B (zh) | 2010-08-12 | 2017-08-18 | 美国科技环球有限公司 | 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 |
| KR20130120481A (ko) | 2010-10-08 | 2013-11-04 | 노파르티스 아게 | 술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제 |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9890198B2 (en) | 2010-12-03 | 2018-02-13 | S&T Global Inc. | Cyclosporin derivatives and uses thereof |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| CN107496902B (zh) | 2010-12-15 | 2022-01-18 | 康卓维尔制药公司 | 在氨基酸1和3位修改的环孢菌素类似分子 |
| US20120253007A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of Cyclosporin H |
| US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| EP3544614B1 (en) | 2016-11-28 | 2025-12-31 | Lipocine Inc. | ORAL TREATMENT BASED ON TESTOSTERONE UNDECANOATE |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| CN111449050A (zh) | 2019-01-20 | 2020-07-28 | 睿诺医疗科技（上海）有限公司 | 环孢菌素类似物及其用途 |
| AU2020363688A1 (en) | 2019-10-12 | 2022-04-21 | Farsight Medical Technology (Shanghai) Co., Ltd. | Treatment and prevention of nephrotoxin-induced kidney injuries |
| CN115335389A (zh) | 2020-03-26 | 2022-11-11 | 睿诺医疗科技（上海）有限公司 | 亲环蛋白抑制剂及其用途 |
| CN114245744A (zh) | 2020-04-15 | 2022-03-25 | 睿诺医疗科技（上海）有限公司 | 器官损伤的预防和治疗 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2455859C2 (de) | 1973-12-06 | 1983-12-15 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin A (S 7481/F-1), seine Herstellung und Verwendung |
| US4304855A (en) * | 1977-05-05 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Allylic methyl-hydroxylated novobiocins |
| CH667274A5 (de) * | 1984-03-23 | 1988-09-30 | Sandoz Ag | Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| US4814323A (en) * | 1986-03-25 | 1989-03-21 | Andrieu J M | Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus |
| EP0283801A3 (en) * | 1987-03-27 | 1990-05-30 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| EP0373260B1 (en) * | 1987-06-22 | 1994-03-09 | Merck & Co. Inc. | Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid" |
| GB8717300D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Nat Res Dev | Cyclosporins |
| US4981799A (en) * | 1987-08-21 | 1991-01-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylamino acid racemase, production and use thereof |
| US4914188A (en) † | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| US5081024A (en) * | 1988-09-05 | 1992-01-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active amino acids |
| US5122511A (en) * | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
-
1991
- 1991-10-30 SK SK3297-91A patent/SK278808B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 DE DE69124459T patent/DE69124459T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 ES ES91810841T patent/ES2095926T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 CZ CS913297A patent/CZ280909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 DK DK91810841T patent/DK0484281T4/da active
- 1991-10-30 FI FI915135A patent/FI111730B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 AT AT91810841T patent/ATE148469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 EP EP91810841A patent/EP0484281B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-31 AU AU86923/91A patent/AU649277B2/en not_active Expired
- 1991-10-31 NZ NZ240421A patent/NZ240421A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 CA CA002054590A patent/CA2054590C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-31 MX MX9101869A patent/MX9101869A/es unknown
- 1991-10-31 IL IL9991291A patent/IL99912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 PL PL91292248A patent/PL168609B1/pl unknown
- 1991-10-31 PT PT99410A patent/PT99410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 IE IE382491A patent/IE913824A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 KR KR1019910019402A patent/KR100203556B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 HU HU913446A patent/HU212674B/hu unknown
- 1991-11-01 JP JP3287501A patent/JP2740775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 MY MYPI91002021A patent/MY134806A/en unknown
-
1992
- 1992-01-19 SA SA92120344A patent/SA92120344B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-24 US US08/427,312 patent/US5767069A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-19 GR GR970400277T patent/GR3022592T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-26 US US09/084,709 patent/US5981479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-03 HK HK98104804A patent/HK1005741A1/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-09 US US09/392,282 patent/US6255100B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-13 CY CY0000002A patent/CY2159B1/xx unknown
-
2001
- 2001-01-31 GR GR20010400150T patent/GR3035323T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK278808B6 (sk) | Cyklosporíny, ich použitie pri príprave liečiva na | |
| HK1005741B (en) | Cyclosporins | |
| EP0056782B1 (en) | Novel cyclosporins | |
| US4914188A (en) | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin | |
| JP4350898B2 (ja) | 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン | |
| US4639434A (en) | Novel cyclosporins | |
| Sakamoto et al. | FR901459, A NOVEL IMMUNOSUPPRESSANT ISOLATED FROM Stachybotrys chartarum No. 19392 TAXONOMY OF THE PRODUCING ORGANISM, FERMENTATION, ISOLATION, PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES AND BIOLOGICAL ACTIVITIES | |
| US20040235716A1 (en) | Novel cyclosporins | |
| GB2207678A (en) | Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs | |
| AU702332B2 (en) | Organic compounds | |
| RU2085589C1 (ru) | Циклоспорины | |
| NO310028B1 (no) | Cyklosporiner, deres anvendelse og fremstilling samt en biologisk ren kilde | |
| RO110144B1 (ro) | Noi ciclosporine, procedeu de sinteză a acestora și metodă de tratament și prevenire a SIDA | |
| RU2272643C2 (ru) | Высокоактивный кристаллический препарат циклоспорина а и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20111030 |