[go: up one dir, main page]

KR20130120481A - 술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제 - Google Patents

술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20130120481A
KR20130120481A KR1020137011802A KR20137011802A KR20130120481A KR 20130120481 A KR20130120481 A KR 20130120481A KR 1020137011802 A KR1020137011802 A KR 1020137011802A KR 20137011802 A KR20137011802 A KR 20137011802A KR 20130120481 A KR20130120481 A KR 20130120481A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
vitamin
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020137011802A
Other languages
English (en)
Inventor
수드하카르 데비다스라오 가라드
아나수야 아쇼크 고쉬
제이 파르티반 락쉬만
리파 샤
라드하 비파군타
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20130120481A publication Critical patent/KR20130120481A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 HCV-연관 장애에 대한 활성을 갖는 화합물의 신규 제제, 신규 조합물, 신규 치료 방법, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

술파미드 ＮＳ3 억제제의 비타민 Ｅ 제제 {VITAMIN E FORMULATIONS OF SULFAMIDE NS3 INHIBITORS}
본 발명은 HCV-연관 장애에 대한 활성을 갖는 신규 제제, 신규 조합물, 신규 치료 방법, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
만성 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은, 전세계적으로 1억 7천만명이 감염되어 있다고 추정되고, 매년 3백만 내지 4백만 명이 추가 감염되는 주요한 세계 보건상의 문제이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Fact Sheet No.164. October 2000] 참조). 신규 감염의 25%가 증후성일지라도, 환자의 60-80%가 만성 간 질환으로 진전될 것이고, 이들 중 20%로 추정되는 비율이 간세포 암종으로 진전될 연간 위험률이 1-4%인 간경변증으로 진행될 것이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220] 참조). 전반적으로, HCV는 선진국에서 전체 간암 사례의 50-76% 및 전체 간 이식의 2/3의 원인이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006] 참조). 또한, 궁극적으로는 감염된 환자의 5-7%가 HCV 감염으로 인해 사망할 것이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002] 참조).
HCV 감염에 대한 현행 표준 요법은 리바비린과 조합된 PEG화 인터페론 알파 (IFN-α)이다. 그러나, 유전자형 1 바이러스를 갖는 환자 중 최대 50%만이 상기 인터페론-기재 요법으로 성공적으로 치료될 수 있다. 추가로, 인터페론 및 리바비린은 둘 다, 인터페론을 사용한 치료로부터의 인플루엔자-유사 증상 (발열 및 피로), 혈액계 합병증 (백혈구감소증, 혈소판감소증), 신경정신과적 문제 (우울증, 불면증, 과민증), 체중 감소 및 자가면역 기능장애 (갑상선기능저하증, 당뇨병)에서 리바비린을 사용한 치료로부터의 유의한 용혈성 빈혈에 이르는 유의한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 보다 효과적이고 내약성이 우수한 약물이 여전히 크게 요구된다.
NS3은 대략 70 kDa의 단백질로서, 2개의 별개의 도메인: 180개 아미노산 (AA)의 N-말단 세린 프로테아제 도메인 및 C-말단 헬리카제/NTPase 도메인 (AA 181에서 631까지)을 갖는다. NS3 프로테아제는 단백질 서열, 전반적인 3차원 구조 및 촉매작용 메카니즘의 유사성으로 인해 키모트립신 패밀리의 구성원으로 간주된다. HCV NS3 세린 프로테아제는 NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A 및 NS5A/NS5B 연결부에서 폴리단백질의 단백질분해 절단을 일으킨다 (예를 들어, 문헌 [Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026] 참조). NS4A는 54개 AA의 대략 6 kDa 단백질로서, NS3의 세린 프로테아제 활성을 위한 보조인자이다 (예를 들어, 문헌 [Failla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581] 참조). NS3/NS4A 세린 프로테아제에 의한 NS3/NS4A 연결부의 자가절단은 분자내에서 일어나는 반면 (즉, 시스), 다른 절단 부위는 분자간에 프로세싱된다 (즉, 트랜스). HCV NS3 프로테아제가 바이러스 복제에 필수적이라는 것이 입증된 바 있으며, 따라서 이는 항바이러스 화학요법에 있어서 매력적인 표적을 제공한다.
HCV 감염 뿐만 아니라 HCV-연관 장애에 대한 신규 치료법 및 요법이 여전히 요구된다. 또한, HCV의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 개선에 유용한 화합물, 뿐만 아니라 HCV의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 개선 방법이 요구된다. 추가로, HCV-세린 프로테아제, 특히 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 활성을 조절할 수 있는 신규 화합물, 및 HCV 감염을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 상기 화합물을 사용하는 것이 요구된다.
본원에 개시된 화합물은 NS3-4A 세린 프로테아제의 효과적 억제제인 것으로 나타났고, 이로써 HCV-연관 장애의 치료에 유용하다.
본 발명자들은 본원에 개시된 화합물이 HCV-연관 장애의 치료를 위해 비타민 E와 조합되어 유리하게 투여될 수 있다는 것을 발견하였다. 비타민 E와 함께 제제화된 경우에 화합물의 용해도가 향상되고, 비타민 E와 조합된 경우에 화합물의 약동학 (PK) 프로파일이 향상된다. 특히, 비타민 E를 함유하는 화합물의 제제는 생체내에서 화합물의 흡수 및 생체이용률에서의 유리한 증가를 일으킨다.
한 측면에서, 본 발명은
a) 비타민 E; 및
b) 하기 화학식 I에 따른 화합물
을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬이고;
R'는 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는
R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 포화되거나 부분 불포화된 3 내지 7원 카르보사이클을 형성하며, 상기 카르보사이클은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C4알킬리데닐 및 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, 또는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 4 내지 7개의 총 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖고;
R4는 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0-2개의 C1-C4 알킬 기로 치환되고;
J는 결합 또는 화학식
Figure pct00002
의 2가 잔기이고;
R5는 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0-2개의 C1-C4 알킬 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
G는 화학식 -E-R7의 기이고;
E는 결합, CH2, C(O), S(O)2, C(R9)2C(O) 또는 C(O)C(R9)2이고;
R7은 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C0-C2알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬C0-C2알콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, -S(O)2R10, -N(R9)S(O)2R10, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 및 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 잔기는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되고, 각각의 R8 잔기는 독립적으로 C1-C6알킬 및 C1-C6알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 옥소, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R9는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6알킬, 아미노, 또는 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노이고; 여기서 화학식 I은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서 화학식 I 또는 그의 하위-부류 또는 하위-화합물 중 임의의 것에 대한 임의의 언급은, 달리 언급되지 않는 한 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 언급으로서 이해해야 한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 고체 분산물로서 제제화된다. 바람직한 실시양태에서, 현탁액은 나노현탁액이다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 내지 약 20 중량%의 비타민 E를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 5 내지 약 15 중량%의 비타민 E를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 6 내지 약 12 중량%의 비타민 E를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 8 내지 약 12 중량%의 비타민 E를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 12 중량%의 비타민 E를 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
특정의 고체 분산물에서, 화학식 I의 화합물 대 비타민 E의 몰비는 약 1:0.1 내지 약 1:5, 약 1:0.25 내지 1:3, 또는 1:0.5 내지 1:2이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산물은 1:0.25, 1:0.5 또는 1:1의 화학식 I의 화합물 대 비타민 E의 몰비, 및 약 0.25 내지 5 중량% 또는 약 0.5 내지 2.5 중량%의 비타민 E 농도를 포함한다.
본 발명의 특정의 예시적 실시양태에서, 비타민 E는 비타민 E TPGS이다.
본 발명의 한 측면에서, 비타민 E의 1일 용량은 100 내지 2000 IU이고, 추가 측면에서 800 내지 1600 IU, 예를 들어 1000 내지 1200 IU이다. IU는 비타민 E 활성의 국제 단위이다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 비타민 E, 및
b) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물
을 포함하는 부분들의 키트를 제공한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 본원에 정의된 바와 같은 부분들의 키트를 제공한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 본원에 정의된 바와 같은 부분들의 키트의 용도를 제공한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 요법은 HCV-연관 장애의 치료이다. 일부 실시양태에서, HCV-연관 장애는 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 측면에서, 본 발명은 HCV-연관 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 비타민 E와 조합되어 투여된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HCV-연관 장애를 치료하는데 사용하기 위한 비타민 E를 제공하며, 여기서 비타민 E는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물과 조합되어 투여된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HCV-연관 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 비타민 E와 조합되어 투여된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
추가 측면에서, 본 발명은 HCV-연관 장애 치료용 의약의 제조에서의 비타민 E의 용도를 제공하며, 여기서 비타민 E는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물과 조합되어 투여된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HCV-연관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 제약 조성물을 투여하여 HCV-연관 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-연관 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 측면에서, 본 발명은 HCV-연관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물을 비타민 E와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HCV-연관 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물 및 비타민 E는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, HCV-연관 장애는 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서, R3은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고, 여기서 화학식 II는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 화학식 III에 따른 구조를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 부재하거나, 또는 NR11a 또는 산소로부터 선택되고;
i 및 k는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 독립적으로 선택된 정수이고;
j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 여기서 X가 부재하는 경우에 i + j + k의 합은 5 이하 및 2 이상이며, X가 산소인 경우에 i + j + k의 합은 4 이하 및 1 이상이고;
R11은 각 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 잔기를 나타내고;
R11a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 III은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 화학식 IV에 따른 구조를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
상기 식에서,
i는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 여기서 i + j의 합은 5 이하 및 2 이상이고;
R11은 각 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 잔기를 나타내고;
R11a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 IV는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖는다.
<화학식 V>
Figure pct00006
상기 식에서,
i는 0 또는 1이고;
R11a는 수소 또는 C1-4알킬이고, 여기서 화학식 V는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
본 발명의 보다 더 많은 실시양태에서, 상기 정의된 화합물에서, J는 하기 화학식의 2가 잔기이다.
Figure pct00007
상기 식에서, R5는 C1-C6알킬, C4-C7시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0-2개의 C1-C4 알킬 기로 치환된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 실시양태에서, 본원에 정의된 화합물에서, R4 및 R5는 독립적으로 tert-부틸, 시클로헥실, 1-메틸-시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 및 1-메틸-테트라히드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 정의된 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 및 C3-C7시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 4 내지 7개의 총 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4알킬, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 및 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
한 실시양태에서, R은 C1-C6알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬이고;
R'는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하며, 이는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 메틸리덴 및 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 잔기로 치환된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, R11a는 C1-C4알킬 및 퍼듀테로C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R11a는 에틸, 에틸-d5, 이소프로필 및 이소프로필-d7로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
특정 실시양태에서, 비타민 E는 토코트리에놀이 아니다. 한 실시양태에서, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다.
한 실시양태에서 비타민 E는 α 토코페롤 또는 그의 유도체이다. 또 다른 실시양태에서, 비타민 E는 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체이다. 한 실시양태에서, 유도체는 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다. 한 실시양태에서, 폴리알콕실화 에스테르 유도체는 폴리알콕실화 숙시네이트 유도체이다. 한 실시양태에서, 폴리알콕시 기는 폴리에틸렌 글리콜 기이다. 한 실시양태에서, 폴리알콕시 기는 약 200 내지 약 8000의 분자량을 갖는다. 한 실시양태에서, 폴리알콕시 기는 약 1000의 분자량을 갖는다. 한 실시양태에서, 비타민 E는 α 토코페롤 유도체이다. 한 실시양태에서, 비타민 E는 α 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트이다.
본 발명에 유용한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 특정의 다른 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
<화학식 VI>
Figure pct00008
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1C4알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로프로필메틸 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다. 화학식 VI의 특정의 다른 화합물에서, R1 및 R2는 에틸-d5이거나, 또는 R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자는 피롤리디닐-d8을 형성하고;
R3은 에틸 또는 비닐이고;
R4 및 R5는 독립적으로 tert-부틸, 시클로헥실, 1-메틸-시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 및 1-메틸-테트라히드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a는 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R11a는 에틸, 이소프로필, 에틸-d5 또는 이소프로필-d5이고;
i는 0 또는 1이고, 여기서 화학식 VI은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
본 발명에 유용한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 특정 화합물에서, R1 및 R5는 독립적으로 메틸-시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 및 1-메틸-테트라히드로피란-4-일로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 특정 화합물은, R이 C1-C6알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬이고;
R'가 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R 및 R'가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하며, 이것이 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 메틸리덴 및 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 잔기로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
본 발명에 유용한 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)의 실시양태는 실시예 1-19, 및 표 A 및 표 B에 제공되어 있다. 이들 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다. 본 발명에 유용한 특정의 바람직한 화합물은
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R,2S)-1-{[(디에틸아미노)술포닐]카르바모일}-2-비닐시클로프로필]-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R,2R)-1-{[(디에틸아미노)술포닐]카르바모일}-2-에틸시클로프로필]-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피페리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({시클로헥실[(피리딘-4-일아세틸)아미노]아세틸}아미노)-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}-3-메틸-L-발릴)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-에틸피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드; 및
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필리롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드가 특히 바람직하다.
따라서, 바람직한 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물은 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 따라서, 본 발명의 추가의 바람직한 측면 (즉, 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법)은 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비타민 E α 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트와의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가 실시양태 (즉, 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법)에서, (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의, d-α-토코페롤이 아닌 비타민 E와의 조합물이 제공된다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
하기 실시예 섹션에 기재된 HCV NS3-4A 프로테아제 및 루시페라제-HCV 레플리콘 검정을 이용하여, 본 발명의 화합물은 HCV 억제에 대해 0.1 내지 100 nM 초과, 또는 0.5 내지 30 nM, 예컨대 예를 들어 0.5 내지 10 nM 이하의 범위의 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 포유동물 HCV, 특히 인간 HCV를 비롯한 HCV의 조절제임을 추가의 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 HCV 억제제이다.
용어 "HCV-연관 상태" 또는 "HCV-연관 장애"는 대상체에서 HCV의 활성과 연관되어 있는 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태), 예를 들어 HCV의 감염을 포함한다. HCV-연관 상태는 HCV-감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 포함한다.
HCV-연관 상태는 종종 HCV의 NS3 세린 프로테아제와 연관되며, 이는 HCV 폴리단백질을 보다 작은 기능성 단백질로 프로세싱하는 여러 단계를 담당한다. NS3 프로테아제는 효소 활성을 증진시키는 필수 보조인자인 NS4A 단백질과 이종이량체 복합체를 형성하고, HCV를 소포체에 앵커링하는 것을 돕는다고 여겨진다. NS3은 우선 NS3-NS4A 연결부의 가수분해를 자가촉매하고, 이어서 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 교차지점에서 HCV 폴리단백질을 분자간 절단한다. 이러한 과정은 대상체에서의 HCV의 복제와 연관되어 있다. NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질 중 1종 이상의 활성의 억제 또는 조절은 대상체에서의 HCV의 복제를 억제 또는 조절하며, 이에 의해 HCV-연관 상태를 예방 또는 치료할 것이다. 특정한 실시양태에서, HCV-연관 상태는 NS3 프로테아제의 활성과 연관되어 있다. 또 다른 특정한 실시양태에서, HCV-연관 상태는 NS3-NS4A 이종이량체 복합체의 활성과 연관되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 사용된 화합물은 NS3/NS4A 프로테아제 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 화합물은 NS2/NS3 프로테아제 억제제이다.
이론에 국한되는 것이 아니라, 본 발명의 화합물에 의한 상기 단백질-단백질 상호작용의 파괴는 NS3 프로테아제에 의한 바이러스 폴리단백질 프로세싱을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해할 것으로 여겨진다.
HCV-연관 장애는 또한 HCV-의존성 질환을 포함한다. HCV-의존성 질환은 예를 들어 1종 이상의 HCV 균주의 활성 또는 조절이상에 의존하거나 그와 관련이 있는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 HCV-연관 장애의 치료를 포함하지만, 본 발명은 상기 화합물이 그의 의도된 질환 치료 기능을 수행하는 방식에 제한되지 않는다. 본 발명은, 예를 들어 HCV 감염의 치료가 일어나도록 하는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환을 치료하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 포장된 HCV-연관 장애 치료제를 포함한다. 상기 포장된 치료제는 유효량의 본 발명의 용도를 위한 화합물을 사용하기 위한 지침서와 함께 포장된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은, 특히 HCV-연관 장애를 치료하는데 효능이 있는 제약 조성물에서의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 갖는다. 본원에 사용된 어구 "제약 유효량"은 치료 결과, 특히 항-HCV 효과, 예를 들어 HCV 바이러스의 증식의 억제 또는 임의의 다른 HCV-연관 질환의 억제를 달성하기 위해 수용자, 또는 수용자의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는데 필요한 양을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I의 화합물의 용해도를 향상시키기 위한 비타민 E의 용도가 제공된다. 이러한 의미에서, "용해도를 향상시키는"은 동일하지만 비타민 E 부재 하의 조성물 (비타민 E의 질량이 동일한 질량의 용매에 의해 대체됨) 중 동일한 화합물의 용해도와 비교하여 용해도가 증가함을 의미한다. 본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 CaCO-2 검정에 의해 측정된 바와 같이 세포로부터 화학식 I의 화합물의 유출을 감소시키기 위한 비타민 E의 용도가 제공된다. 이러한 의미에서, "화합물의 유출을 감소시키는"은 동일하지만 비타민 E 부재 하의 시스템 (비타민 E의 질량이 동일한 질량의 용매에 의해 대체됨)에서의 유출과 비교하여 유출이 감소함을 의미한다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 및 본원의 어느 곳에 기재된 바와 같이, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다. 그 실시양태의 바람직한 버전에서, 비타민 E는 본원에 기재된 바와 같은 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체, 예를 들어 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
정의
본 발명의 조성물은 비타민 E를 포함한다. 본 발명은 비타민 E의 천연 및/또는 합성 형태를 이용할 수 있다.
천연 비타민 E는 8종의 상이한 형태로 존재한다: 4종의 토코페롤 및 4종의 토코트리에놀. 모든 천연 형태는 자유 라디칼을 환원시키는 수소 원자를 공여할 수 있는 히드록실 기 및 생물학적 막 내로의 침투를 허용하는 소수성 측쇄를 갖는 크로마놀 고리를 갖는다. 크로마놀 고리 상의 메틸 기의 수에 의해 결정되는, 토코페롤 및 토코트리에놀 둘 다의 α, β, γ 및 δ 형태가 있다.
한 측면에서, 본 발명의 조성물 중에 포함되기 위한 비타민 E 화합물은 토코트리에놀을 포함하지 않는다. 한 측면에서, 본 발명의 조성물 중에 포함되기 위한 비타민 E 화합물은 토코페롤 (및 α, β, γ, δ, ε 또는 x 토코페롤 중 임의의 것이 사용될 수 있음) 및 그의 유도체이다. α 토코페롤 및 그의 유도체가 바람직하다. 그러나, 한 실시양태에서, 비타민 E는 d-α-토코페롤이 아니다 (이는 US 5,922,757에 언급되어 있음).
의문점을 피하기 위해, 본원에 사용된 용어 "비타민 E"는 토코페롤 및 토코트리에놀의 유도체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 논의된 바와 같이, 비타민 E는 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체이고; 바람직하게는 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체는 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다.
토코페롤은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 순수한 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이 본 발명과 함께 사용될 수 있다. D-α-토코페롤 및 DL-α-토코페롤이 둘 다 사용될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 조성물 중에 포함되기 위한 비타민 E 화합물은 d-α-토코페롤을 포함하지 않는다 (이는 US 5,922,757에 언급되어 있음).
토코페롤 또는 토코트리에놀의 유도체는 에스테르, 예컨대 숙시네이트, 아세테이트, 니코티네이트 등을 포함한다. 다른 토코페롤 또는 토코트리에놀 유도체는 폴리알콕실화 에스테르, 예컨대 폴리알콕실화 숙시네이트, 폴리알콕실화 아세테이트, 폴리알콕실화 니코티네이트 등이다.
바람직하게는, 비타민 E는 토코페롤 (상기 기재된 것들 포함) 또는 토코트리에놀의 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다. 바람직하게는, 비타민 E는 토코페롤 (상기 기재된 것들 포함)의 폴리알콕실화 에스테르 유도체, 예를 들어 α 토코페롤의 폴리알콕실화 에스테르 유도체이다. 바람직하게는, 폴리알콕실화 에스테르 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 유도체, 예를 들어 비타민 E α 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 본 발명의 한 측면에서, 폴리알콕실화 에스테르 유도체는 폴리알콕실화 숙시네이트 유도체이다. 본 발명의 한 측면에서, 폴리알콕실화, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 에스테르 유도체는 약 200 내지 약 8000, 추가 측면에서 약 200 내지 약 4000, 추가 측면에서 약 400 내지 약 4000, 추가 측면에서 약 400 내지 약 2000, 추가 측면에서 약 400 내지 약 1500, 추가 측면에서 약 400 내지 약 1000, 추가 측면에서 약 1000의 분자량을 갖는 폴리알콕시 기를 갖는다. 이로써, 바람직한 비타민 E는 약 200 내지 약 8000, 추가 측면에서 약 200 내지 약 4000, 추가 측면에서 약 400 내지 약 4000, 추가 측면에서 약 400 내지 약 2000, 추가 측면에서 약 400 내지 약 1500, 추가 측면에서 약 400 내지 약 1000, 추가 측면에서 약 1000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 유도체, 예를 들어 비타민 E α 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 따라서 본 발명의 특히 유리한 측면에서, 비타민 E는 비타민 E α 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS 또는 vit.ETPGS로 지칭됨)이다. 비타민 E TPGS는, 예를 들어 이소켐(Isochem) 또는 유로켐(Eurochem)으로부터 상업적으로 입수가능하다.
본원에 사용된 바와 같이, 폴리알콕시 기의 분자량은 폴리알콕시 쇄 및 그의 치환기의 분자량이다 (그러나 폴리알콕시 쇄의 일부가 아닌 인접 모이어티의 중량을 포함하지 않음). 한 실시양태에서, 폴리알콕시 기는 비치환된다.
본 발명에 사용될 수 있는 비타민 E의 예는 문헌 [Journal of Controlled Release Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 35-40 : "Influence of vitamin E TPGS poly(ethylene glycol) chain length on apical efflux transporters in Caco-2 cell monolayers"] (참조로 포함됨)에 논의되어 있다.
용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 감쇠 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 HCV-억제된 상태의 유도 후 HCV-조절 화합물의 활성화를 포함하며, 이는 치료될 HCV-연관 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 감쇠 또는 완화시킬 것이다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 여러 증상을 감쇠시킬 수 있거나, 또는 장애를 완전히 근절시킬 수 있다.
용어 "대상체"는 HCV-연관 장애를 앓거나 그로 인해 고통을 받을 수 있는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래빗, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 HCV-연관 장애, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태, 예를 들어 HCV 감염을 앓고 있거나 앓을 위험이 있거나 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.
용어 "HCV-조절 화합물", "HCV의 조절제" 또는 "HCV 억제제"는 HCV의 활성을 조절, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. 유사하게, "NS3/NS4A 프로테아제 억제제" 또는 "NS2/NS3 프로테아제 억제제"는 이들 프로테아제 서로 간의 상호작용을 조절, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. HCV-조절 화합물의 예는 화학식 I, 그의 하위화학식의 화합물, 뿐만 아니라 실시예 1-19, 및 표 A 및 B의 화합물 (이들의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)을 포함한다.
본 발명의 방법 및 의학적 용도 등은 유효량의 화학식 I의 HCV-조절 화합물, 예를 들어 화학식 III의 HCV-조절 화합물, 뿐만 아니라 표 A의 화합물 (이들의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 명확하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 말단 부분을 명명하고, 이어서 부착 지점에 따라 인접 관능기를 명명함으로써 이루어진다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 지칭한다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의하여 이루어진 중합체는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않음을 이해한다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 개수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않음을 이해한다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 기, 예컨대 직쇄 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬 기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 포함한다. 추가로, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1-5이고, y는 2-10임)은 특정 탄소 범위의 특정 알킬 기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 용어 C3 -6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하기 논의된 바와 같이, 이들 알킬 기 뿐만 아니라 시클로알킬 기는 추가로 치환될 수 있다. "C0-Cn알킬"은 단일 공유 결합 (C0), 또는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고; 예를 들어 "C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬 기를 지칭하고; "C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬 기를 지칭한다. 일부 예에서, 알킬 기의 치환기는 구체적으로 제시된다. 예를 들어, "C1-C4히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 치환기를 갖는 C1-C4알킬 기를 지칭한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. C0-C4알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이고, C0-C6알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이다.
"시클로알킬"은 모든 고리원이 탄소인 1개 이상의 포화 및/또는 부분 포화 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐 및 이들의 부분 포화된 변형체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬 기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 특정의 시클로알킬 기는 C3-C8시클로알킬이며, 상기 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 단일 고리를 함유한다. "(C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬렌 기를 통해 연결된 C3-C8시클로알킬 기이다.
추가로, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하며, 치환된 알킬은 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는, 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자의 1개 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 기재하는 것으로 의도된다. 이러한 치환기는 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페라진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다.
본 발명의 치환기의 추가의 예는, 선형 또는 분지형 알킬 (바람직하게는, C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는, C3-C8), 알콕시 (바람직하게는, C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는, C1-C6), 알케닐 (바람직하게는, C2-C6), 알키닐 (바람직하게는, C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 이러한 아실 기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴 기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어,　-NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어,　-CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어,　-CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어,　-SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어,　-CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어,　-SH 및　-SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어,　-OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환 또는 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어,　-CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR'의 기, 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄 (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기임)로부터 선택된 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 옥심, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 모이어티 (C=O)는 옥심 모이어티로 추가로 유도체화될 수 있으며, 예를 들어 알데히드 모이어티는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 당업자는 적절한 경우에는 탄화수소 쇄에서 치환된 모이어티 그 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "아르알킬" 모이어티는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.
용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐 기, 시클로알케닐 (지환족) 기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐 기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐 기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐 기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6). 마찬가지로, 시클로알케닐 기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.
추가로, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하며, 치환된 알케닐은 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐 기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐 기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐 기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6). 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다.
추가로, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 다를 포함하며, 치환된 알키닐은 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되고 있는 바와 같이 분자, 또는 모이어티 또는 관능기 둘 다에 널리 적용되는 것으로 이해해야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 1개 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 1개 이상의 추가의 알킬 기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬 아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬 기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 1개 이상 또는 2개 이상의 아릴 기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬 기 및 1개 이상의 아릴 기에 결합된 아미노 기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬 기에도 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 상기 용어는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함하며, 이는 카르보닐 기에 결합되어 있는 아미노 기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 아미노 기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아 기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일-고리 방향족 기를 비롯한 방향족 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 추가로, 용어 "아릴"은 멀티시클릭 아릴 기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴 기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 상기 기재된 치환기로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)이 형성되도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
본원에 언급된 특정의 아릴 기는 C6-C10아릴C0-C8알킬 기 (즉, 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 6- 내지 10-원 카르보시클릭 기가 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌 기를 통해 연결된 기)이다. 이러한 기는, 예를 들어 페닐 및 인다닐 뿐만 아니라, 이들 중 하나가 C1-C8알킬렌, 바람직하게는 C1-C4알킬렌을 통해 연결된 기를 포함한다. 단일 공유 결합 또는 C1-C6알킬렌 기를 통해 연결된 페닐 기는 페닐C0-C6알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸)로 기재된다.
본원에 사용된 용어 헤테로아릴은 각 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 나타내며, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 정의의 범주 내에 있는 헤테로아릴 기는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭이고 1개의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 부착은 각각 방향족 고리 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해 이루어지는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하는 것으로 의도되며, 비시클릭 기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상기 언급된 헤테로아릴 뿐만 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다.
"헤테로사이클C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로시클릭 기이다. (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C8알킬은 단일 공유 결합을 통해 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 통해 연결된 4 내지 7개의 고리원을 갖는 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭)이다. "(6-원 헤테로아릴)C0-C6알킬"은 직접 결합 또는 C1-C6알킬 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐 기를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티에 의해 대체된 아실 기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 모이어티가 아미노 기에 결합된 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 연결된, 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하며, 시클릭 기, 예컨대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화된 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티, 및 이들의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다. 용어 "카르복시 모이어티" 또는 "카르보닐 모이어티"는 알킬 기가 카르보닐 기에 공유 결합된 "알킬카르보닐" 기, 알케닐 기가 카르보닐 기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐" 기, 알키닐 기가 카르보닐 기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐" 기, 아릴 기가 카르보닐 기에 공유 결합으로 부착된 "아릴카르보닐" 기와 같은 기를 지칭한다. 추가로, 상기 용어는 또한 1개 이상의 헤테로원자가 카르보닐 모이어티에 공유 결합된 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 예를 들어 아미노카르보닐 모이어티 (여기서, 질소 원자는 카르보닐 기의 탄소에 결합됨; 예를 들어, 아미드), 아미노카르보닐옥시 모이어티 (여기서, 산소 및 질소 원자는 둘 다 카르보닐 기의 탄소에 결합됨) (예를 들어, "카르바메이트"로도 또한 지칭됨)와 같은 모이어티를 포함한다. 추가로, 아미노카르보닐아미노 기 (예를 들어, 우레아)는 또한 헤테로원자에 결합된 카르보닐 기의 다른 조합 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등 및 또한 탄소 원자)을 포함한다. 추가로, 헤테로원자는 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 모이어티로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중 결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 모이어티"는 카르보닐 모이어티와 유사한 모이어티를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 모이어티는 아미노 기가 티오카르보닐 기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하며, 추가적으로 다른 티오카르보닐 모이어티는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노 기 등을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또 다른 알킬 기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬 기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기가 알키닐 기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 모이어티를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 염소, 아이오딘 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 모이어티를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
상기 기재된 본 발명의 화합물 모두가 각 원자의 원자가를 충족시키는데 필요한 정도로 인접 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 추가로 포함할 것이라는 점을 이해해야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자는 하기 유형의 원자 각각마다 하기하는 총 결합 개수가 제공되도록 추가된다: 탄소: 4개의 결합; 질소: 3개의 결합; 산소: 2개의 결합; 및 황: 2개의 결합.
"임의로 치환된" 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 가능한 위치에서 수소 이외의 기로, 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 하나 이상의 적합한 기 (이는 동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된다. 임의적 치환은 또한 어구 "0 내지 X개의 치환기로 치환된"으로도 나타내며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 개수이다. 특정의 임의로 치환된 기는 0 내지 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다 (즉, 비치환되거나, 또는 언급된 최대 개수 이하의 치환기로 치환됨).
또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기가 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 특정한 치환기의 구조 이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 화학식 I의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염).
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리 등을 포함하며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로는 예컨대 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 (1) 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체되고/거나, (2) 1개 이상의 원자의 동위원소 비가 자연 발생 비와 상이한, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물 또는 비타민 E를 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
특정의 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 유발하는 특정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정 형태로 있을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
용어 물질의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 또는 증상을 개선하거나, 상태를 완화하거나, 질환 진행을 감속 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등의 물질 (예를 들어, 화합물 또는 비타민 E)의 양을 지칭한다. 한 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에 투여시에 (1) NS3/NS4 세린 프로테아제 활성에 의해 매개되는 상태 또는 장애 또는 질환의 적어도 부분적인 완화, 억제, 예방 및/또는 개선; 또는 (2) NS3 세린 프로테아제의 활성의 감소 또는 억제; 또는 (3) NS3 세린 프로테아제를 코딩하는 하나 이상의 바이러스의 복제의 감소 또는 억제에 효과적인 물질의 양을 지칭한다. 또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체, 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여시에 바이러스 (예를 들어, HCV) 부하 및/또는 바이러스 (HCV) 복제의 적어도 부분적인 감소 또는 억제에 효과적인 물질의 양을 지칭한다. NS3 프로테아제에 대한 상기 실시양태에서 예시된 것과 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련된 단백질/펩티드/효소, 예컨대 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및/또는 NS5b 폴리머라제 등에도 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
임의의 질환 또는 장애에 대해 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 적어도 하나의 임상적 증상의 발생의 감속 또는 저지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익해지는 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료"를 필요로 한다".
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
화학식 I의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 화학식 I의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 중에 존재하는 경우에, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나, 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과의 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
를 추가로 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 비타민 E를 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유하여 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 화합물 (화학식 I 또는 비타민 E)을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 부착시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부, 안구 및 점막에의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸에 의해 전달하기 위한 분무가능한 제제 등을 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 예를 들어 HCV 감염의 예방을 위한 질내 적용에 적절할 것이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (이는 본원에서 "안정화제"로도 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 화학식 I의 화합물(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 화학식 I의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액 중에서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성은 하기 제공되는 방법을 비제한적으로 포함하는 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다.
일반적 정의
용어 "포함하는"은 "비롯한" 뿐만 아니라 "로 이루어진"을 포함하며, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 전적으로 X로 이루어질 수 있거나, 또는 추가적인 것을 포함 (예를 들어, X + Y)할 수 있다.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않는다 (예를 들어, Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 Y를 완전히 함유하지 않을 수 있음). 필요한 경우에, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.
수치값 x와 관련된 용어 "약"은 예컨대 x±10%를 의미한다. 한 실시양태에서, 개시된 모든 수치 값과 관련하여, 용어 "약"은 부재한다.
의문점을 피하기 위해, 화합물, 조성물, 방법 또는 용도와 관련하여 명확하게 개시한 임의의 특징은 또한 이로써 화합물, 조성물, 방법 및 용도와 관련하여 함축적으로 개시된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 특징 "A"를 갖는 것으로 본원에 명확하게 개시되어 있는 경우에, 본원에서는 특징 "A"를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 치료 방법을 함축적으로 개시하게 된다.
첨부된 청구항에서, 표현 "제x항 내지 제y항 중 어느 한 항에 따른" 또는 "상기 청구항 중 어느 한 항에 따른" 등의 사용은 각각 보다 상위 청구항에 종속되지만 동일한 추가의 특징을 추가하는 여러 종속항을 기재하기 위한 약칭이다. 의문점을 피하기 위해, 이러한 약칭의 사용에 의해 포괄되는 모든 조합이 명확하게 개시된다. 예를 들어, 제3항이 제1항에 종속되고, 제5항이 "상기 청구항 중 어느 한 항"에 종속되고 제10항이 "상기 청구항 중 어느 한 항"에 종속되는 경우에, 제 1, 3, 5 및 10항의 특징의 조합은 명확하게 개시된다.
또한 의문점을 피하기 위해, 종속항이 제a항 내지 제c항 및 제x항 내지 제z항에 청구된 바와 같은 제약 조성물 또는 용도 (여기서, 제a항 내지 제c항은 제약 조성물 청구항이고, 제x항 내지 제z항은 용도 청구항임)와 관련된다고 하면, 종속항은 (a) 제a항 내지 제c항에 종속된 범위까지의 제약 조성물 및 (b) 제x항 내지 제z항에 종속된 범위까지의 용도에 대한 청구항인 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 합하여 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
기타
한 실시양태에서, 본 발명은 둘 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이들 중 하나 이상은 화학식 I의 화합물을 함유하고, 이들 중 하나 이상 (동일한 것 또는 상이한 것)은 비타민 E를 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 시행을 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 화학식 I의 화합물 및 비타민 E는 동일하거나 또는 상이한 제조자에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물 및 비타민 E는 (i) 의사로부터 조합 제품으로 배포되기 전에 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 비타민 E를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 환자 자신에서 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 비타민 E의 순차적 투여 동안에) 조합 요법으로 함께 사용될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물 또는 비타민 E는 (또) 다른 치료제(들)와 함께 사용될 수 있고, 그 반대의 경우도 성립한다. 다른 치료제는 비타민 E 및/또는 화학식 I의 화합물 (이들 자체가 어느 곳에 기재된 바와 같이 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있음)과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 경우에, 모든 가능한 투여 순서가 본 발명에 의해 포괄된다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료된다. 또한, 바이러스 감염을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 본 발명으로 치료된다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물이거나 아닌 HCV-조절 화합물이다. 예를 들어, WO 2005/042020 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)은 다양한 HCV 억제제와 시토크롬 P450 ("CYP") 억제제의 조합을 기재하고 있다. 관련 NS3/4A 프로테아제의 약동학을 개선하는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 CYP 억제제는 리토나비르 (WO 94/14436, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, NIM811, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 NIM811 및 클로메티아졸을 포함한다.
CYP 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, US 6,037,157 및 문헌 [Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)] (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 예를 들어, 평가할 화합물을 NADPH-생성 시스템의 존재 하에 0, 5, 10, 20 및 30분 또는 다른 적절한 시간 동안 단백질 0.1, 0.5 및 1.0 mg/ml 또는 다른 적절한 농도의 인간 간 마이크로솜 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한, 풀링되어 특성화된 간 마이크로솜)과 함께 인큐베이션할 수 있다. 대조군 인큐베이션은 0 및 30분 동안 간 마이크로솜의 부재 하에 수행할 수 있다 (3벌). 샘플을 화합물의 존재에 대해 분석할 수 있다. 화합물 대사의 선형 속도를 제공하는 인큐베이션 조건은 추가 연구에 대한 지침으로 이용될 것이다. 당업계에 공지된 실험을 이용하여 화합물 대사의 동역학 (Km 및 Vmax)을 결정할 수 있다. 화합물의 분해 속도를 결정할 수 있으며, 데이터는 라인웨버-버크(Lineweaver-Burk), 이디-호프스티(Eadie-Hofstee) 또는 비선형 회귀 분석을 이용하여 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 동역학에 따라 분석될 수 있다.
이후, 대사 억제 실험을 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (하나의 농도, < Km)을 상기에서 결정된 조건에서 CYP 억제제 (예컨대, 리토나비르)의 존재 또는 부재 하에 풀링된 인간 간 마이크로솜과 함께 인큐베이션할 수 있다. 인지되는 바와 같이, 대조군 인큐베이션은 CYP 억제제와의 인큐베이션과 동일한 농도의 유기 용매를 함유해야 한다. 샘플 중 화합물의 농도를 정량화할 수 있으며, 모 화합물의 분해 속도를 대조군 활성의 백분율로 표현되는 속도로 결정할 수 있다.
사용되는 공동-작용제 (즉, "다른" 작용제)에 관한 1일 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 라미부딘은 100 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. PEG화 인터페론은 2백만 내지 10백만 IU, 더욱 바람직하게는 5백만 내지 10백만 IU, 가장 바람직하게는 8백만 내지 10백만 IU 범위의 총 주간 용량으로 1주 1회 내지 3회, 바람직하게는 1주 1회 비경구 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 공동-작용제의 유형이 다양하므로 그 양은 매우 다양할 수 있다 (예를 들어, 하루에 0.0001 내지 5,000 mg/kg).
C형 간염을 치료하기 위한 현행 표준 치료법은 PEG화 인터페론 알파와 리바비린의 조합으로, 권장 용량은 1.5 μg/kg/wk의 페그인터페론 알파-2b 또는 180 μg/wk의 페그인터페론 알파-2a와 함께, 유전자형 I 환자의 경우에 48 주 동안 1,000 내지 1,200 mg/일의 리바비린 또는 유전자형 2/3 환자의 경우에 24 주 동안 800 mg/일의 리바비린이다.
화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물, 비타민 E 및 임의의 공동-작용제는 임의의 통상적인 경로, 특히 경장으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 마시는 용액, 정제 또는 캡슐의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 특정의 바람직한 제약 조성물은, 예를 들어 UK 2,222,770 A에 기재된 바와 같은 마이크로에멀젼 기재의 것일 수 있다.
전형적으로, 마이크로에멀젼 예비농축 제약 조성물은 항산화제를 함유하거나 함유하지 않는 액체 제제로 추가로 구성되는 젤라틴 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 마이크로에멀젼 예비농축물은
a) 하나 이상의 지질, 예를 들어 라우로글리콜 Fcc, 카프멀 MCM(Capmul MCM), 라브라솔(Labrasol) 및/또는 카프리올;
b) 하나 이상의 계면활성제, 예를 들어 크레모포르 EL(Cremophor EL), 크레모포르 RH 및/또는 TPGS;
c) 하나 이상의 용매, 예를 들어 올레산, PEG-400, 에탄올 및/또는 트리에틸시트레이트
를 포함하고;
d) 임의로 항산화제 및/또는 보존제를 추가로 포함한다.
다른 치료제 (공동-작용제)는 항바이러스 활성, 특히 항-플라비비리다에(Flaviviridae) 활성, 가장 특히 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예를 들어 인터페론, 예컨대 인터페론-α-2a 또는 인터페론-α-2b, 예를 들어 인트론(Intron)R A, 로페론(Roferon)R, 아보넥스(Avonex)R, 레비프(Rebif)R 또는 베타페론(Betaferon)R, 또는 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론, 항바이러스제, 예를 들어 리바비린, 라미부딘, 미국 특허 번호 6,812,219 및 WO 2004/002422 A2 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물, HCV 또는 다른 플라비비리다에 바이러스 코딩된 인자, 예컨대 NS3/4A 프로테아제, 헬리카제 또는 RNA 폴리머라제의 억제제 또는 이러한 억제제의 전구약물, 항-섬유화제, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, 면역 조절제, 예를 들어 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 예를 들어 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임의로 인산화된 그의 유사체, 예를 들어 EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO02/18395, WO02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO03/29184, WO03/29205, WO03/62252 및 WO03/62248 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다.
수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알킬렌 옥시드 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 그의 공중합체 및 그의 블록 공중합체에 대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 이러한 인터페론-중합체 접합체는 미국 특허 번호 4,766,106, 4,917,888, 유럽 특허 출원 번호 0 236 987, 유럽 특허 출원 번호 0 510 356 및 국제 출원 공보 번호 WO 95/13090 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론이 완전히 자가유래의 것일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는데 사용되는 인터페론은 포유동물의 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소의 인터페론으로부터 제조될 수 있거나, 또는 재조합 방식으로 생성될 수 있다. PEG화 인터페론으로도 공지되어 있는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체가 바람직하다.
특히 바람직한 인터페론의 접합체는 PEG화 알파-인터페론, 예를 들어 PEG화 인터페론-α-2a, PEG화 인터페론-α-2b; PEG화 컨센서스 인터페론 또는 PEG화 정제된 인터페론-α 생성물이다. PEG화 인터페론-α-2a는 예를 들어 유럽 특허 593,868 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들어 상표명 페가시스(PEGASYS)® (호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)) 하에 상업적으로 입수가능하다. PEG화 인터페론-α-2b는 예를 들어 유럽 특허 975,369 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예를 들어 상표명 PEG-인트론 A® (쉐링 플라우(Schering Plough)) 하에 상업적으로 입수가능하다. PEG화 컨센서스 인터페론은 WO 96/11953 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 바람직한 PEG화 α-인터페론은 PEG화 인터페론-α-2a 및 PEG화 인터페론-α-2b이다. PEG화 컨센서스 인터페론도 바람직하다.
다른 바람직한 공동-작용제는 인터페론의 융합 단백질, 예를 들어 인터페론-α-2a, 인터페론-α-2b의 융합 단백질; 컨센서스 인터페론 또는 정제된 인터페론-α 생성물 (이들 각각은 또 다른 단백질과 융합됨)이다. 바람직한 특정 융합 단백질은, 미국 특허 6,973,322 및 국제 공보 WO02/60071, WO05/003296 및 WO05/077042 (휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences))에 기재되어 있는 바와 같이 인터페론 (예를 들어, 인터페론-α-2b) 및 알부민을 포함한다. 인간 알부민에 접합된 바람직한 인터페론은 알부페론 (휴먼 게놈 사이언시스)이다.
시클로필린에 강력하게 결합하지만 면역억제성은 아닌 시클로스포린은 미국 특허 5,767,069 및 5,981,479 (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에 인용된 시클로스포린을 포함한다. MeIle4-시클로스포린 (즉, NIM811) 및 Debio-025 (데비오팜(Debiopharm))가 바람직한 비-면역억제성 시클로스포린이다. 다른 특정한 시클로스포린 유도체가 WO2006039668 (사이넥시스(Scynexis)) 및 WO2006038088 (데비오팜 SA) (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 시클로스포린은 혼합 림프구 반응 (MLR)에서 시클로스포린 A 활성의 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하의 활성을 갖는 경우에 비-면역억제성인 것으로 간주된다. 혼합 림프구 반응은 문헌 [T. Meo in "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979)]에 기재되어 있다. Balb/c 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 비장 세포 (0.5 x 106개)를 CBA 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 방사선 조사된 (2000 rad) 또는 미토마이신 C 처리된 비장 세포 0.5 x 106개와 함께 5일 동안 동시 인큐베이션한다. 방사선 조사된 동종이계 세포는 Balb/c 비장 세포에서 증식 반응을 유도하며, 이는 DNA로의 표지된 전구체 혼입에 의해 측정할 수 있다. 자극자 세포가 방사선 조사 (또는 미토마이신 C 처리)된 것이기 때문에, 이들은 증식하는 Balb/c 세포에 반응하지는 않지만 이들의 항원성은 유지한다. MLR에서 시험 화합물에 대해 관찰된 IC50을 대등한 실험에서 시클로스포린 A에 대해 관찰된 IC50과 비교한다. 또한, 비-면역억제성 시클로스포린은 CN 및 하류 NF-AT 경로를 억제하는 능력이 결여되어 있다. [MeIle]4-시클로스포린은 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린이다.
리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드)은 상표명 비라졸(Virazole) 하에 시판되는 합성 비-인터페론-유도 광역 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다 (문헌 [The Merck Index, 11th edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989]). 미국 특허 번호 3,798,209 및 RE29,835 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)는 리바비린을 개시하고 청구한다. 리바비린은 구아노신과 구조적으로 유사하며, 플라비비리다에를 비롯한 여러 DNA 및 RNA 바이러스에 대하여 시험관내 활성을 갖는다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]).
리바비린은 환자의 40%에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준은 저하시키지 않는다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]). 따라서, 리바비린 단독으로는 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않다. 추가로, 리바비린은 유의한 독성을 가지며, 빈혈을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 리바비린은 HCV에 대한 단독요법으로는 승인되지 않고, HCV 치료를 위해 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b와의 조합물로는 승인된다.
다른 치료제의 예는 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 및/또는 S1P 수용체 효능제 (예를 들어, FTY720)를 포함한다.
다른 치료제의 추가의 예는 하기를 포함한다:
(1) 인터페론, 예컨대 인터페론 알파 2a 또는 2b 및 PEG화 (PEG) 인터페론 알파 2a 또는 2b, 예를 들어
(a) 인트론-A®, 인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션(Schering Corporation), 뉴저지주 케닐워스 소재),
(b) PEG-인트론®, 페그인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션, 뉴저지주 케닐워스 소재),
(c) 로페론®, 재조합 인터페론 알파-2a (호프만-라 로슈, 뉴저지주 너틀리 소재),
(d) 페가시스®, 페그인터페론 알파-2a (호프만-라 로슈, 뉴저지주 너틀리 소재),
(e) 베레포르(Berefor)®, 입수가능한 인터페론 알파 2 (베링거 잉겔하임 파마슈티칼, 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.), 코네티컷주 릿지필드 소재),
(f) 수미페론(Sumiferon)®, 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드 (스미토모(Sumitomo), 일본 소재),
(g) 웰페론(Wellferon)®, 림프모구성 인터페론 알파 n1 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)),
(h) 인퍼젠(Infergen)®, 컨센서스 알파 인터페론 (인터뮨 파마슈티칼스 인크.(InterMune Pharmaceuticals, Inc.), 캘리포니아주 브리즈번 소재),
(i) 알페론(Alferon)®, 천연 알파 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시스(Interferon Sciences) 및 퍼듀 프레데릭 캄파니(Purdue Frederick Co.), 코네티컷주 소재),
(j) 비라페론(Viraferon)®,
(k) 컨센서스 알파 인터페론 (암젠, 인크.(Amgen, Inc.), 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재).
다른 형태의 인터페론은 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가, 예컨대 세로노(Serono)의 레비프 (인터페론 베타 1a), 비라젠(Viragen)의 옴니페론(Omniferon) (천연 인터페론), 아레스-세로노(Ares-Serono)의 레비프 (인터페론 베타-1a), 바이오메디신즈(BioMedicines)의 오메가 인터페론, 아마릴로 바이오사이언시스(Amarillo Biosciences)의 경구 인터페론 알파, 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론 (휴먼 게놈 사이언시스), 항바이러스제, 컨센서스 인터페론, 양 또는 소의 인터페론-타우를 포함한다.
수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알킬렌 옥시드 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 그의 공중합체 및 그의 블록 공중합체에 대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄수화물-기재의 중합체 등이 사용될 수 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론이 완전히 자가유래의 것일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는데 사용되는 인터페론은 포유동물의 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소의 인터페론으로부터 제조될 수 있거나, 또는 재조합 방식으로 생성될 수 있다. PEG화 인터페론으로도 공지되어 있는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체가 바람직하다.
(2) 리바비린, 예컨대 리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드) (발레안트 파마슈티칼스 인크.(Valeant Pharmaceuticals, Inc.), 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 레베톨(Rebetol)® (쉐링 코포레이션, 뉴저지주 케닐워스 소재) 및 코페구스(Copegus)® (호프만-라 로슈, 뉴저지주 너틀리 소재), 및 개발 중인 신규 리바비린 유사체, 예컨대 발레안트의 레보비린(Levovirin) 및 비라미딘(Viramidine).
(3) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 검정에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18]), 특히 화합물 RD-1-6250 (알킬 장쇄로 치환된 융합 신나모일 모이어티 보유), RD4 6205 및 RD4 6193.
(4) 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (문헌 [Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인됨).
(5) 스트렙토미세스(Streptomyces) 종의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된, SDS-PAGE 및 자가방사법 검정에서 프로테아제에 대한 활성을 갖는 페난-트렌퀴논, Sch 68631 (문헌 [Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232]) 및 Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum)으로부터 단리됨; 섬광 근접 검정에서 활성이 입증됨; 문헌 [Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952]).
(6) 프로테아제 억제제.
예는 기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제 (문헌 [Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 독일 특허 공보 DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679]), 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 포함하고, 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트 (문헌 [Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analoques, PCT WO 99/07734])가 연구되고 있다.
비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186]), 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (전자는 아미드 상에서 14 탄소 쇄로 치환되고, 후자는 파라-페녹시페닐 기를 프로세싱함)도 연구되고 있다.
Sch 68631 (페난트렌퀴논)은 HCV 프로테아제 억제제이다 (문헌 [Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996]). 동일 저자의 또 다른 예에서, Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨)은 프로테아제 억제제로 확인되었다 (문헌 [Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952]). HCV NS3 프로테아제 효소에 대한 나노몰 효능은 거대분자 에글린 c를 기초로 하는 선택적 억제제를 디자인하여 달성된 바 있다. 에글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러가지 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, ∀-키모트립신, 키마제 및 서브틸리신의 강력한 억제제이다 (문헌 [Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997]).
HCV 치료용 프로테아제 억제제를 개시하고 있는 미국 특허는 예를 들어 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하기 위한 시스테인 프로테아제 억제제의 부류를 개시하고 있는 스프루스(Spruce) 등의 미국 특허 번호 6,004,933 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 개시하고 있는 장(Zhang) 등의 미국 특허 번호 5,990,276 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 레예스(Reyes) 등의 미국 특허 번호 5,538,865 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 포함한다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 펩티드는 코바스 인터내셔널, 인크.(Corvas International, Inc.)의 WO 02/008251, 및 쉐링 코포레이션의 WO 02/08187 및 WO 02/008256 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV 억제제 트리펩티드는 베링거 잉겔하임의 미국 특허 번호 6,534,523, 6,410,531 및 6,420,380, 및 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)의 WO 02/060926 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 디아릴 펩티드는 쉐링 코포레이션의 WO 02/48172 (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리디논은 쉐링 코포레이션의 WO 02/18198 및 브리스톨 마이어스 스큅의 WO 02/48157 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 버텍스 파마슈티칼스(Vertex Pharmaceuticals)의 WO 98/17679 및 브리스톨 마이어스 스큅의 WO 02/48116 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 또한 HCV 프로테아제 억제제를 개시하고 있다.
HCV NS3-4A 세린 프로테아제 억제제, 예컨대 베링거 잉겔하임의 BILN 2061, 버텍스의 VX-950, 쉐링-플라우의 SCH 6/7, TMC-435350 (티보텍 / 존슨앤존슨(Tibotec / Johnson&Johnson)), 및 현재 전임상 개발 중인 다른 화합물.
기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아, 및 친전자체에서 종결되는 억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트; 비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체, 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (전자는 아미드 상에서 14 탄소 쇄로 치환되고, 후자는 파라-페녹시페닐 기를 프로세싱함); 및 Sch68631 (페난트렌퀴논)인 HCV 프로테아제 억제제.
진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리된 Sch 351633은 프로테아제 억제제로 확인되었다. 에글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러가지 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스 프로테아제 A 및 B, a-키모트립신, 키마제 및 서브틸리신의 강력한 억제제이다.
미국 특허 번호 6004933 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)은 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제 부류; HCV NS3 프로테아제의 합성 억제제 (pat); HCV 억제제 트리펩티드 (pat); 디아릴 펩티드, 예컨대 HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제 (pat); HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리딘디온 (pat)을 개시하고 있다.
티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (ref). NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 검정에서 관련 억제를 나타내는 티아졸리딘 유도체, 특히 화합물 RD-16250 (알킬 장쇄로 치환된 융합 신나모일 모이어티 보유), RD4 6205 및 RD4 6193.
BMS-790052 (브리스톨 마이어스 스큅)를 비롯한 HCV NS5A 억제제 및 현재 전임상 개발 중인 다른 화합물.
스트렙토미세스 종의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된, SDS-PAGE 및 자가방사법 검정에서 프로테아제에 대한 활성을 갖는 페난-트렌퀴논, Sch68631 및 Sch351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨; 섬광 근접 검정에서 활성이 입증됨).
(7) HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 WO 2004/002422 A2 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 2'-C-메틸-3'-O-L-발린 에스테르 리보푸라노실 시티딘 (이데닉스(Idenix)), R803 (리겔(Rigel)), JTK-003 (재팬 타바코(Japan Tabacco)), HCV-086 (비로파마/와이어쓰(ViroPharma/Wyeth)) 및 현재 전임상 개발 중인 다른 화합물;
글리오톡신 (ref) 및 천연 생성물 세룰레닌;
2'-플루오로뉴클레오시드;
WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282 및 미국 특허 번호 6,812,219 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 다른 뉴클레오시드 유사체.
이데닉스 파마슈티칼스는 국제 공보 번호 WO 01/90121 및 WO 01/92282 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 플라비바이러스 (HCV 포함) 및 페스티바이러스의 치료에 있어서의 분지된 뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다. 구체적으로, 상기 이데닉스 공보에는 유효량의 생물학적 활성 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 단독으로 투여하거나 또는 또 다른 항바이러스제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 다른 숙주 동물에서 C형 간염 감염 (및 플라비바이러스 및 페스티바이러스 감염)을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 바람직한 특정의 생물학적 활성 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드 (텔비부딘(Telbivudine) 포함)가 미국 특허 6,395,716 및 6,875,751 (상기 문헌은 각각 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 특정 뉴클레오시드 유사체의 용도를 개시하고 있는 다른 특허 출원은, 바이오켐 파마, 인크.(BioChem Pharma, Inc.) (현재, 샤이어 바이오켐, 인크.(Shire Biochem, Inc.))에 의해 출원된 PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; 2000년 11월 3일 출원) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001년 2월 19일 출원); 머크 앤드 캄파니, 인크.(Merck ＆ Co., Inc.)에 의해 출원된 PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002년 1월 18일 출원) 및 PCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002년 1월 18일 출원), 로슈에 의해 출원된 PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001년 8월 21일 공개), 및 파마셋, 리미티드(Pharmasset, Ltd.)에 의한 PCT 공보 번호 WO 01/79246 (2001년 4월 13일 출원), WO 02/32920 (2001년 10월 18일 출원) 및 WO 02/48165를 포함한다 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
에모리(Emory) 대학교의 PCT 공보 번호 WO 99/43691 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨; 발명의 영문 명칭: "2'-Fluoronucleosides")은 HCV를 치료하기 위한 특정 2'-플루오로뉴클레오시드의 용도를 개시하고 있다.
엘드럽(Eldrup) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)])은 HCV의 억제에 있어서 2'-변형된 뉴클레오시드의 구조 활성 관련성을 기재하였다.
바트(Bhat) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75])은 HCV RNA 복제의 가능한 억제제로서의 뉴클레오시드 유사체의 합성 및 약동학 특성을 기재하고 있다. 상기 저자는 2'-변형된 뉴클레오시드가 세포-기재의 레플리콘 검정에서 강력한 억제 활성을 나타낸다고 보고하였다.
올센(Olsen) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga) p A76])은 또한 HCV RNA 복제에 대한 2'-변형된 뉴클레오시드의 효과를 기재하였다.
(8) 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (문헌 [Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654]), 및 천연 생성물 세룰레닌 (문헌 [Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118]).
(9) HCV NS3 헬리카제 억제제, 예컨대 비로파마의 VP_50406 및 버텍스의 화합물. 다른 헬리카제 억제제 (문헌 [Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 미국 특허 번호 5,633,358] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); [Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554]).
(10) 바이러스의 5' 비-코딩 영역 (NCR)에서의 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN) (문헌 [Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717]), 또는 NCR의 3'-말단을 포함하는 뉴클레오티드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치한 뉴클레오티드 371-388 (문헌 [Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257]); 예컨대 이시스 팜/엘란(Isis Pharm/Elan)의 이시스(ISIS) 14803, 하이브리돈(Hybridon)의 안티센스, AVI 바이오파마(AVI bioPharma)의 안티센스.
(11) IRES-의존성 번역의 억제제 (문헌 [Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 일본 특허 공보 JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, 일본 특허 공보 JP-10101591]), 예컨대 이시스 팜/엘란의 이시스 14803, 아나디스(Anadys)의 IRES 억제제, 이뮤솔(Immusol)의 IRES 억제제 (PTC 요법에 의해 표적화된 RNA 화학).
(12) 리보자임, 예컨대 뉴클레아제-내성 리보자임 (문헌 [Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995]), 및 바버(Barber) 등의 미국 특허 번호 6,043,077, 및 드레이퍼(Draper) 등의 미국 특허 번호 5,869,253 및 5,610,054 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 리보자임, 예를 들어 RPI의 헵타자임(HEPTAZYME).
(13) HCV 게놈에 대해 지시된 siRNA.
(14) 임의의 다른 메카니즘의 HCV 복제 억제제, 예컨대 비로파마/와이어쓰의 VP50406, 아킬리온, 애로우(Achillion, Arrow)로부터의 억제제.
(15) 바이러스 진입, 어셈블리 및 성숙을 포함하는 HCV 생활 주기에서의 다른 표적의 억제제.
(16) 면역 조절제, 예컨대 IMPDH 억제제, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 메리메보딥(Merimebodib) (VX-497); 티모신 알파-1 (사이클론(SciClone)의 자닥신(Zadaxin)); 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임의로 인산화된 그의 유사체.
(17) 항-섬유화제, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이마티닙 (글리벡(Gleevac)), 인데부스(Indevus)의 IP-501, 및 인터뮨의 인터페론 감마 1b.
(18) 인터셀(Intercell), 에피뮨/진코(Epimmune/Genecor), 메릭스(Merix), 트리펩(Tripep)의 치료 백신 (크론-VacC(Chron-VacC)), 아반트(Avant)의 면역요법제 (테라포어(Therapore)), 셀엑스시스(CellExSys)의 T 세포 요법제, STL의 모노클로날 항체 XTL-002, 아나디스의 ANA 246 및 ANA 246.
(19) 다른 여러가지 화합물, 예컨대 1-아미노-알킬시클로헥산 (골드(Gold) 등의 미국 특허 번호 6,034,134), 알킬 지질 (초키어(Chojkier) 등의 미국 특허 번호 5,922,757), 다른 항산화제 (초키어 등의 미국 특허 번호 5,922,757), 아만타딘, 담즙산 (오제키(Ozeki) 등의 미국 특허 번호 5,846,99964), N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산 (다이아나(Diana) 등의 미국 특허 번호 5,830,905), 벤젠디카르복스아미드 (다이안(Diane) 등의 미국 특허 번호 5,633,388), 폴리아데닐산 유도체 (왕(Wang) 등의 미국 특허 번호 5,496,546), 2'3'-디데옥시이노신 (야초안(Yarchoan) 등의 미국 특허 번호 5,026,687), 벤즈이미다졸 (콜라시노(Colacino) 등의 미국 특허 번호 5,891,874), 식물 추출물 (티사이(Tsai) 등의 미국 특허 번호 5,837,257, 오메르(Omer) 등의 미국 특허 번호 5,725,859, 및 미국 특허 번호 6,056,961) 및 피페리딘 (다이아나 등의 미국 특허 번호 5,830,905) (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 또한, 스쿠알렌, 텔비부딘, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산, 벤젠디카르복스아미드, 폴리아데닐산 유도체, 글리코실화 억제제, 및 바이러스 감염에 의해 유발되는 세포 손상을 차단하는 비-특이적 세포보호제.
(20) HCV의 치료를 위한 최근 전임상 또는 임상 개발 중인 임의의 다른 화합물, 예컨대 인터류킨-10 (쉐링-플라우), 엔도 랩스 솔베이(Endo Labs Solvay)의 아만타딘(AMANTADINE) (심메트렐(Symmetrel)), 이던 파마(Idun Pharma)의 카스파제 억제제 IDN-6556, 키론(Chiron)의 HCV/MF59, 나비(NABI)의 시바시르(CIVACIR) (C형 간염 면역 글로불린), 맥심(Maxim)의 세플렌(CEPLENE) (히스타민 디클로라이드), 이던 파마의 IDN-6556, 툴라릭(Tularik)의 T67 (베타-튜불린 억제제), 인노제네틱스(Innogenetics)의 E2에 대해 지시된 치료 백신, 후지사와 헬쓰케어(Fujisawa Helathcare)의 FK788, IdB1016 (실리포스(Siliphos), 경구 실리빈-포스파티딜 콜린 파이토솜), 트리메리스(Trimeris)의 융합 억제제, 임테크(Immtech)의 디케이션(Dication), 애틀론 메디칼(Aethlon Medical)의 헤모퓨리파이어(hemopurifier), 유나이티드 테라퓨틱스(United Therapeutics)의 UT 231B.
(21) 아나디스에서 개발한 TlR7 (톨(toll)-유사 수용체)의 퓨린 뉴클레오시드 유사체 길항제, 예를 들어 이소토라빈 (ANA245) 및 그의 전구약물 (ANA975) (유럽 출원 EP348446 및 EP636372, 국제 공보 WO03/045968, WO05/121162 및 WO05/25583, 및 미국 특허 6/973322 (상기 문헌은 각각 참조로 포함됨)에 기재되어 있음).
(22) 진랩스(Genelabs)에서 개발하고, 국제 공보 WO2004/108687, WO2005/12288 및 WO2006/076529 (상기 문헌은 각각 참조로 포함됨)에 기재된 비-뉴클레오시드 억제제.
(23) 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 공동-작용제 (예를 들어, 비-면역조절 또는 면역조절 화합물), 예컨대 WO 02/18369 및 WO2008021927A2에 명시된 화합물 (예를 들어, BMS-790052; 상기 화합물의 구조는 본원에 참조로 포함됨) (이에 제한되지 않음).
본 발명의 방법 및 용도 등은 단일 환자에게 화학식 I의 화합물 및 비타민 E (및 임의의 치료제)를 투여하는 것을 포함하도록 의도되고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 고정 조합물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
HCV-연관 장애에서의 용도
화학식 I의 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 질환의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-연관 장애의 치료에 유용하며, 예를 들어 HCV 감염을 치료하기 위한 약물로서 유용하다
달리 언급되지 않는 한, 용어 "용도"는, 적절하고 편리한 대로 각각 하기 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 포함한다: HCV-연관 장애의 치료에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도, 예를 들어 의약 제조에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법; 본 발명의 화합물을 갖는, 이들 질환을 치료하기 위한 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 치료될 질환 및 이에 따라 본 발명의 용도에 대해 바람직한 질환은 HCV-감염에 상응하는 질환을 포함하는 HCV-연관 장애 뿐만 아니라, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질, 또는 NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 또는 NS5A-NS5B 복합체 중 1종 이상의 활성에 의존성인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 HCV 단백질에 결합하여 추적자 또는 표지로서의 역할을 충분히 수행함으로써 플루오르 또는 태그에 커플링되거나 방사성을 갖도록 제조되는 경우에 조사 시약 또는 진단제 또는 영상화제로 사용될 수 있는 것인 본원의 조성물의 실시양태를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HCV-연관 질환을 치료하는데 사용되고, 또 다른 시양태에서, 본 발명은 임의의 1종 이상의 HCV의 억제제로서 사용된다. 용도는 1종 이상의 HCV 균주를 억제하는 치료일 수 있는 것으로 계획된다.
검정
HCV 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 다수의 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 검정의 예는 문헌 [Anal Biochem. 1996 240(1):60-7] (상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. HCV 활성을 측정하기 위한 검정은 또한 하기 실험 섹션에도 기재되어 있다.
합성 절차
화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 절차, 예컨대 비제한적으로 하기 조건 중 임의의 하나 이상을 이용하여 통상적으로 입수가능한 화합물로부터 제조된다:
본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음).
수득가능한 이성질체의 혼합물을 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체를, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적 공정 조건
하기 기재는 일반적으로 본 개시내용 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)의 온도 범위에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 예시
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 검정에서 효능의 입증은 대상체에서의 효능을 예측하는 것이다. 하기 도면이 제시된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 HEPES 완충제 중 vit.ETPGS 용액에서의 화합물 34에 대한 시험관내 용해도 데이터를 보여준다.
도 2는 증가하는 vit.ETPGS의 함수로서 10uM 농도에서의 화합물 34의 유출 수송체 활성에서의 감소를 보여준다.
도 3은 화합물 34 제제에 대한 투과성에 미치는 제제 및 vit.ETPGS의 효과를 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 유리 염기 화합물 34 (NX)와 비교하여 화합물 34의 고체 분산물에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
일반적 합성 방법
화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
약어 목록
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOEt / EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq 수성
Ar 아릴
BAV 생체이용률
Bn 벤질
Bu 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)
CDI 카르보닐디이미다졸
CH3CN 아세토니트릴
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EI 전기분무 이온화
Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
Ether 디에틸에테르
EtOH 에탄올
FC 플래쉬 크로마토그래피
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H2O 물
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
Me 메틸
MeI 아이오도메탄
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정법
Pd/C 목탄상 팔라듐
PG 보호기
Ph 페닐
Prep 정제용
Rf 전개율
RP 역상
Rt 체류 시간
rt 실온
SiO2 실리카 겔
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 방법:
방법 A:
HPLC
기기: 애질런트(Agilent) 시스템
칼럼: 조르박스 이클립스(Zorbax eclipse) XDB-C18, 1.8 마이크로미터, 2.1 x 50 mm, 유량 1 mL/분
용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H), H2O (0.1% CF3CO2H)
구배: 0-0.8분: 10-95% CH3CN, 0.8-1.2분: 95% CH3CN, 1.2-1.6분 95% → 10% CH3CN
방법 A2:
HPLC
기기: 애질런트 시스템
칼럼: MN 뉴클레오실(Nucleosil) C18HD CC70, 4 마이크로미터, 2.1 x 50 mm, 유량 1 mL/분
용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H), H2O (0.1% CF3CO2H)
구배: 0-6분: 20-100% CH3CN, 6-7.5분: 100% CH3CN, 7.5-8.0분 100-20% CH3CN
방법 A3:
HPLC
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 애질런트 이클립스, 1.8 마이크로미터, 4.6 x 50 mm, 유량 1 mL/분
용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H), H2O (0.1% CF3CO2H)
구배: 0-6분: 20-100% CH3CN, 6-7.5분: 100% CH3CN, 7.5-8.0분 100-20% CH3CN
방법 A4:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 이너트실(Inertsil) C8-3; 3.0x30 mm; 3 μm 입자 크기, 유량 2 mL/분
용매: CH3CN, H2O (5 mM 포름산암모늄)
구배: 0-1.7분: 5-95% CH3CN, 0.3분 유지, 2-2.1분 95-5% CH3CN
방법 A5:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 이너트실 ODS-3; 3.0x30 mm; 3 μm 입자 크기, 유량 2 mL/분
용매: CH3CN, H2O (5 mM 포름산암모늄)
구배: 0-1.7분: 20-95% CH3CN, 0.3분 유지, 2-2.1분 95-20% CH3CN
방법 A6:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18; 4.6x150 mm; 5 μm 입자 크기, 유량 1.41 mL/분
용매: CH3CN (0.07% TFA), H2O (0.1% TFA)
구배: 0-19분: 5-95% CH3CN, 0.8분 유지
방법 B:
HPLC
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 시메트리(Symmetry) C18, 3.5 마이크로미터, 2.1 x 50 mm, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H), H2O (0.1% CF3CO2H)
구배: 0-3.5분: 20-95% CH3CN, 3.5-5분: 95% CH3CN, 5.5-5.55분 95% → 20% CH3CN
방법 C:
HPLC
기기: 애질런트 시스템
칼럼: MN 뉴클레오실 C18HD CC70, 4 마이크로미터, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H), H2O (0.1% CF3CO2H)
구배: 0-3.5분: 20-95% CH3CN, 3.5-5분: 95% CH3CN, 5.5-5.55분 95% → 20% CH3CN, 5.55-6분 20% CH3CN
방법 D:
HPLC
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 선파이어(SunFire), 2.5 마이크로미터, 3 x 30 mm, 유량 1.4 mL/분
용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H), H2O (0.1% CF3CO2H)
구배: 0-2.5분: 10-98% CH3CN, 2.5-3.2분: 98% CH3CN, 3.2-3.21분 98% → 10% CH3CN, 3.21-3.25분 10% CH3CN
방법 E:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 선파이어, 2.5 마이크로미터, 3 x 30 mm, 유량 1.4 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-2.5분: 10-98% CH3CN, 2.5-3.2분: 98% CH3CN, 3.2-3.21분 98% → 10% CH3CN, 3.21-3.25분 10% CH3CN
방법 F:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 선파이어, 2.1 x 50 mm, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-2.5분: 10-98% CH3CN, 2.5-3.2분: 98% CH3CN, 3.2-3.21분 98% → 10% CH3CN, 3.21-3.25분 10% CH3CN
방법 G:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 할로(Halo) C18, 2.7 마이크로미터, 2.1 x 30 mm, 유량 1.1 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-2분: 5-95% CH3CN, 2-2.6분: 95% CH3CN, 2.6-2.65분 95% → 5% CH3CN, 2.65-3분 5% CH3CN
방법 H:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: YMC ODS, 2.5 마이크로미터, 2.1 x 50 mm, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-3.5분: 20-95% CH3CN, 3.5-5.5분: 95% CH3CN, 5.5-5.55분 95% → 20% CH3CN, 5.55-6분 20% CH3CN
방법 I:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 아틀란티스, 2.1 x 30 mm, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-2.5분: 20-95% CH3CN, 2.5-4.5분: 95% CH3CN, 4.5-4.55분 95% → 20% CH3CN, 4.55-5분 20% CH3CN
방법 I2:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 아틀란티스, 2.1 x 30 mm, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-2.5분: 5-95% CH3CN, 2.5-4.5분: 95% CH3CN, 4.5-4.55분 95% → 5% CH3CN, 4.55-5분 5% CH3CN
방법 I3:
LCMS
기기: 애질런트 시스템
칼럼: 워터스 아틀란티스, 3.0 마이크로미터, 2.1 x 30 mm, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-3.5분: 20-95% CH3CN, 3.5-4.5분: 95% CH3CN, 4.5-4.55분 95% → 20% CH3CN, 4.55-5분 20% CH3CN
방법 J:
MS
기기: 애질런트 시스템
방법: 흐름 주입
검출: API-ES, 양성/음성
방법 K:
정제용 HPLC
기기: 길슨(Gilson) 시스템
칼럼: 워터스 C18 ODB, 5 마이크로미터, 50 x 19 mm
용매: CH3CN (0.1% HCO2H); H2O (0.1% HCO2H)
방법 L:
정제용 HPLC
기기: 길슨
칼럼: 선-파이어 정제용 C18 OBD 5 마이크로미터, 칼럼 19 x 50 mm (유량 20 mL/분) 또는 칼럼 30 x 100 mm (유량 40 mL/분)
용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H) 및 H2O (0.1% CF3CO2H)
구배: 0-20분: 5-100% CH3CN
방법 M:
UPLC-MS
기기: 워터스
칼럼: 워터스 아틀란티스, 2.1 x 30 mm, 유량 0.6 mL/분
용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H)
구배: 0-2.5분: 20-95% CH3CN, 2.5-4.5분: 95% CH3CN, 4.5-4.55분 95% → 20% CH3CN, 4.55-5분 20% CH3CN
중간체 I의 제조:
Figure pct00009
단계 1a:
Figure pct00010
DCM (24 mL) 중 문헌 [Winum et al. (Organic Letters 2001, 3, 2241)]으로부터의 절차에 따라 제조된 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐]아자니드 (3 g; 9.955 mmol)의 현탁액을 피롤리딘 (0.864 mL; 10.453 mmol)으로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 크로마토그래피하여 (용리액: CH2Cl2/EtOAc 100:1), [N-(tert-부톡시카르보닐)]-피롤리딘-1-술폰산 아미드를 수득하였다. TLC: Rf (DCM/EtOAc 100:1) = 0.40. DCM (450 mL) 중 [N-(tert-부톡시카르보닐)]-피롤리딘-1-술폰산 아미드 (57.09 g; 223 mmol)의 용액을 TFA (120 mL; 1.56 mol)로 처리하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 오일을 디이소프로필에테르로 연화처리하였다. 생성된 분말을 디이소프로필에테르로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 화합물 1a를 제공하였다.
Figure pct00011
단계 1b:
Figure pct00012
THF (160 mL) 중 WO2000/09558에 기재된 절차에 따라 제조된 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산 (8.24 g; 36.3 mmol)의 용액을 CDI (9.09 g; 54.4 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 화합물 1a (7.62 g; 50.8 mmol)에 이어서 DBU (8.28 g; 54.4 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 KHSO4 수용액으로 세척하였다 (3x). 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (용리액: 헥산/EtOAc 4:1), 화합물 1b를 수득하였다.
Figure pct00013
단계 1c:
Figure pct00014
화합물 1b (7.84 g; 21.81 mmol)를 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (84 mL)로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시켜, 그의 히드로클로라이드 염으로서 화합물 1c를 수득하였다.
Figure pct00015
단계 1d:
Figure pct00016
동시계류중인 국제 특허 출원 PCT/EP08/063460의 113페이지, 12째 줄 내지 114페이지, 7째 줄 (상기 구절은 명확히 본원에 참조로 포함됨)에서 제공된 절차에 의해 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르를 제조하였다. DMF (20 mL) 중 화합물 1c 히드로클로라이드 (1.363 g; 4.01 mmol) 및 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (1.24 g; 4.01 mmol)의 용액을 DIPEA (2.745 mL; 16.03 mmol)로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, HBTU (1.9 g; 5.01 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 19시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기물을 포화 수성 KHSO4, NaCO3 및 물로 순서대로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (용리액: DCM/MeOH 50:1), 화합물 1d를 수득하였다.
Figure pct00017
단계 1e:
Figure pct00018
단계 1c에 기재된 방법에 따라 화합물 1d (0.296 g; 0.537 mmol)로부터 화합물 1e 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00019
단계 1f:
Figure pct00020
DCM (15 mL) 중 화합물 1e (0.287 g; 0.536 mmol) 및 BOC-L-tert-류신 (0.248 g; 1.072 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (0.46 mL; 2.68 mmol) 및 HATU (0.611 g; 1.608 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 K)에 의해 정제하였다. 후처리 (후처리 2 = 분획물을 NaHCO3으로 처리하고, 농축시키고; 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, EtOAc로 추출하고; 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시킴) 후, 화합물 1f를 수득하였다.
Figure pct00021
단계 1g:
Figure pct00022
단계 1c에 기재된 방법에 따라 화합물 1f (0.204 g; 0.307 mmol)로부터 화합물 1g 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00023
단계 1h:
Figure pct00024
DCM (65 mL) 중 화합물 1g (1.845 g; 3.07 mmol) 및 BOC-L-시클로헥실글리신 (1.582 g; 6.15 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (2.68 mL; 15.37 mmol)에 이어서 HATU (3.51 g; 9.22 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 DCM 및 1 N HCl 사이에 분배시키고, 유기물을 포화 수성 NaHCO3으로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하고 (방법 K), 이어서 후처리하여 (후처리 2), 화합물 1h를 수득하였다.
Figure pct00025
단계 1i:
Figure pct00026
단계 1c에 기재된 방법에 따라 화합물 1h (1.64 g; 2.042 mmol)로부터 중간체 I 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00027
중간체 II의 제조:
Figure pct00028
단계 2a:
Figure pct00029
DMF (1 L) 중 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (32.84 g; 106 mmol)를 K2CO3 (22.00 g; 159 mmol)에 이어서 메틸아이오다이드 (9.93 mL; 159 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (용리액: DCM/에틸에테르 120:1), 화합물 2a를 수득하였다.
단계 2b:
Figure pct00031
단계 1c에 기재된 방법에 따라 화합물 2a (6.3 g; 19.48 mmol)로부터 화합물 2b 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00032
단계 2c:
Figure pct00033
단계 1f에 기재된 방법, 이어서 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (용리액 시클로헥산/EtOAc 1:1)에 따라 화합물 2b 히드로클로라이드 (7.33 g; 27.93 mmol)로부터 화합물 2c를 수득하였다.
Figure pct00034
단계 2d:
Figure pct00035
단계 1c에 기재된 방법에 따라 화합물 2c (10.55 g; 24.16 mmol)로부터 화합물 2d 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00036
단계 2e:
Figure pct00037
단계 1h에 기재된 방법에 따라 화합물 2d (0.2 g; 0.456 mmol)로부터 화합물 2e를 수득하였다.
Figure pct00038
단계 2f:
Figure pct00039
THF/MeOH/물 (6 mL; 2:1:1) 중 화합물 2e (1.136 g; 1.973 mmol) 및 LiOH.H2O (0.09 g; 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 잔류물로 농축시켰으며, 이를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (DCM/MeOH 100% → 9:1), 화합물 2f를 수득하였다.
Figure pct00040
단계 2g:
Figure pct00041
DCM (2 mL) 중 화합물 2f (0.050 g; 0.089 mmol) 및 피롤리딘-1-술폰산 ((1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르보닐)-아미드 (0.030 g; 0.093 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (0.078 mL; 0.445 mmol) 및 HATU (0.102 g; 0.267 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM 및 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 잔류물로 농축시켰으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 후처리 (후처리 2) 후, 화합물 2g를 수득하였다.
Figure pct00042
단계 2h:
Figure pct00043
단계 1c에 기재된 방법에 따라 화합물 2g (0.02 g; 0.025 mmol)로부터 중간체 II 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 III의 제조: 피롤리딘-1-술폰산 ((1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르보닐)-아미드:
Figure pct00045
단계 3a:
Figure pct00046
EtOH 2 L 중 WO20009558에 기재된 절차에 따라 제조된 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (60.16 g; 249 mmol)의 용액을 실온에서 H2 하에 수소화시키고, Rh-Al2O3 (5 g)으로 촉매화하였다. 완료시, 촉매를 여과하고, 용액을 고진공 하에 농축시켜, 화합물 3a를 수득하였다.
Figure pct00047
단계 3b:
Figure pct00048
THF/MeOH/물 (440 mL; 2:1:1) 중 화합물 3a (10 g; 41.1 mmol) 및 LiOH.H2O (5.17 g; 123 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 5℃로 냉각시키고, 6 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 잔류물로 농축시켰으며, 이를 시클로헥산으로부터 결정화시켜 화합물 3b를 수득하였다.
단계 3c:
Figure pct00050
단계 1b에 기재된 방법에 따라 화합물 3b (5 g; 21.81 mmol)로부터 화합물 3c를 수득하였다.
Figure pct00051
단계 3d:
Figure pct00052
단계 1c에 기재된 방법에 따라 화합물 3c (4.602 g; 12.73 mmol)로부터 피롤리딘-1-술폰산 ((1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르보닐)-아미드 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 1: 화합물 13
Figure pct00054
DMF (150 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (1.39 g; 8.11 mmol)의 현탁액을 HATU (3.86 g; 10.14 mmol) 및 DIPEA (3.54 mL; 20.29 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 중간체 I 히드로클로라이드 (5 g; 6.76 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 실리카 겔에서 FC (용리액: 시클로헥산 → 시클로헥산/아세톤 3:2)에 의해 정제하여, 발포체로서 화합물 1을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 2: 화합물 34
Figure pct00056
화합물 1의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 II (0.28 g; 0.378 mmol)로부터 화합물 2 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00057
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 3: 화합물 15
Figure pct00058
실시예 4: 화합물 37
Figure pct00059
실시예 5: 화합물 63
Figure pct00060
실시예 6: 화합물 65
Figure pct00061
실시예 7: 화합물 93
Figure pct00062
실시예 8: 화합물 95
Figure pct00063
실시예 9: 화합물 108
Figure pct00064
실시예 10: 화합물 120
Figure pct00065
실시예 11: 화합물 142
Figure pct00066
실시예 12: 화합물 99
Figure pct00067
DMF 4 mL 중 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드 (히드로클로라이드 염) 100 mg (0.14 mmol), (S)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 (리튬 염) 20 mg (0.14 mmol), HATU 77 mg (0.20 mmol) 및 DIPEA 0.1 mL (0.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 KHSO4 용액으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 (3x), 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 13: 화합물 100
Figure pct00069
DCM 3 mL 중 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R,2R)-1-{[(디에틸아미노)술포닐]카르바모일}-2-에틸시클로프로필]-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드 (히드로클로라이드 염) 100 mg (0.14 mmol) (피롤리딘 대신 디에틸 아민으로 출발하여 중간체 I에 대해 기재된 것과 유사하게 제조됨), (S)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 (리튬 염) 29 mg (0.20 mmol), HATU 102 mg (0.27 mmol) 및 DIPEA 0.1 mL (0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 14: 화합물 174
Figure pct00071
실시예 100과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00072
실시예 15: 화합물 203
Figure pct00073
단계 a
Figure pct00074
문헌 [J. Org. Chem., 2005, 70, 5869]에 공개된 절차를 변형하여 2를 제조하였다. 1 (1.004 g, 4.40 mmol)을 TBME (25 ml) 중에 용해시키고, 20% Pd(OH)2/C (150 mg)에서 3시간 동안 수소화하였다 (1 atm 수소 기체). 이어서, 현탁액을 셀라이트에서 여과하고, 조생성물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 물-에탄올로부터 결정화시켰다. 조생성물을 물 100 ml에 용해시키고, 70℃로 가열하고, 용액이 투명해질 때까지 에탄올을 적가하였다. 용액을 밤새 정치하여 냉각시키고, 고체를 여과하여, 순수한 생성물 2를 수득하였다 (494 mg, 2.155 mmol, 49% 수율). 순수한 생성물을 진공 하에 건조시켰다.
단계 b
Figure pct00075
DMF (2 ml) 중 2 (100 mg, 0.436 mmol)에 CDI (150 mg, 0.925 mmol)를 첨가하고, 교반하고, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 교반된 용액에 3 (100 mg, 0.657 mmol) 및 DBU (0.5 ml, 3.32 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온이 될 때까지 교반하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 1 M 황산 (3 x 100 ml) 및 포화 염수 ( x ml)로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 생성물을 함유하는 에틸 아세테이트 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 칼럼에서 정제하여 (용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트 사용), 순수한 생성물 4를 수득하였다 (64 mg, 0.176 mmol, 40%).
Figure pct00076
단계 c
Figure pct00077
4 (64 mg, 0.176 mmol)를 DCM (1 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (1 ml)을 첨가하고, 32℃에서 1시간 동안 탈보호가 완료될 때까지 교반하여, 조 5를 수득하였다. 조생성물을 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d
Figure pct00078
DMF (1 ml) 중 (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 (실시예 150 단계 c 참조) (90 mg, 0.146 mmol) 및 5 (55 mg, 0.210 mmol)에 DIPEA (0.5 ml, 2.86 mmol)에 이어서 HATU (80 mg, 0.210 mol)를 첨가하고, 반응물을 완료될 때까지 교반하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하여 DMF를 제거하였다. 조 에틸 아세테이트 층을 감압 하에 농축시키고, 정제하였다. 아세토니트릴-물 중 암모니아 (0.1%)를 사용하여 HPLC 정제하여, 생성물을 수득하였다 (4 mg, 0.0046 mmol, 3% 수율).
Figure pct00079
실시예 16: 화합물 145
Figure pct00080
Figure pct00081
DMF (2 mL) 중 (S)-1-D7-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.039 g; 0.108 mmol), DIPEA (0.047 mL; 0.27 mmol) 및 HATU (0.041 g; 0.108 mmol)의 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.040 g; 0.054 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 후처리 없이 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 17: 화합물 135
Figure pct00083
단계 a
[(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-(1-메틸-시클로헥실)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00084
DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-(1-메틸-시클로헥실)-아세트산 (0.217 g; 0.80 mmol) (문헌 [Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347]에 따라 제조됨) 및 HATU (0.38 g; 1.00 mmol)의 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 중 DIPEA (0.698 mL; 4.00 mmol) 및 (5R,8S)-7-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.400 g; 0.67 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 b
(5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드
Figure pct00086
디옥산 2 mL 중 [(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-(1-메틸-시클로헥실)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.219 g; 0.27 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M) 2.0 mL의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM과 함께 2회 공-증발시켜, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00087
단계 c
Figure pct00088
DMF (2 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.014 g; 0.080 mmol) 및 HATU (0.038 g; 0.100 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA (0.070 mL; 0.398 mmol) 및 ((5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐-아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.050 g; 0.066 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 후처리 없이 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 18: 화합물 147
Figure pct00090
단계 a
[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필-카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데스-7-일}-1-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00091
DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 (0.306 g; 1.12 mmol) (문헌 [Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347]에 따라 제조됨) 및 HATU (0.581 g; 1.53 mmol)의 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. DIPEA (1.05 mL; 6.11 mmol) 및 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.57 g; 1.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 후처리 없이 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00092
단계 b
(5R,8S)-7-[(S)-2-아미노-2-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세틸]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로-[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드
Figure pct00093
디옥산 10 mL 중 [(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필-카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데스-7-일}-1-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.415 g; 0.588 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M) 13.0 mL의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00094
단계 c
[(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데스-7-일}-2-옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸카르바모일]-(1-메틸-시클로헥실)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00095
DCM (15 mL) 중 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-(1-메틸-시클로헥실)-아세트산 (0.15 g; 0.55 mmol) (문헌 [Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347]에 따라 제조됨) 및 HATU (0.31 g; 0.82 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DCM (5 mL) 중 DIPEA (0.56 mL; 3.27 mmol) 및 (5R,8S)-7-[(S)-2-아미노-2-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세틸]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로-[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.412 g; 0.55 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00096
단계 d
(5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-2-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세틸]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아민
Figure pct00097
디옥산 2 mL 중 [(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데스-7-일}-2-옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸카르바모일]-(1-메틸-시클로헥실)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.227 g; 0.264 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M) 1.3 mL의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00098
단계 e
Figure pct00099
DMF (2 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.011 g; 0.053 mmol) 및 HATU (0.031 g; 0.080 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA (0.055 mL; 0.32 mmol) 및 (5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-2-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세틸]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.050 g; 0.053 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 후처리 없이 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 19: 화합물 149
Figure pct00101
단계 a
(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00102
디옥산 10 mL 중 (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.755 g; 1.31 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M) 4.9 mL의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00103
단계 b
(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00104
DCM (100 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.497 g; 2.90 mmol) 및 HATU (1.65 g; 4.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르 (1.65 g; 2.90 mmol) 및 DIPEA (2.98 mL; 17.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 비카르보네이트로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00105
단계 c
(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산
Figure pct00106
THF/메탄올/물 (2:1:1; 20 mL) 중 (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.69 g; 1.10 mmol)의 용액에 LiOH 1수화물 (0.138 g; 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 생성물을 액체 질소에서 동결시키고, 밤새 동결건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 d
Figure pct00108
DMF (2 mL) 중 (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 (0.040 g; 0.065 mmol) 및 HATU (0.050 g; 0.130 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 DIPEA (0.057 mL; 0.325 mmol) 및 (D10)-디에틸아미노-1-술폰산 ((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-아미드 (0.040 g; 0.130 mmol) (상업적으로 입수가능한 중수소화된 d10-디에틸아민으로부터 출발하여 중간체 III에 대해 기재된 것과 유사하게 제조됨)의 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 후처리 없이 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
본 발명의 추가의 화합물이 하기 표 A에 제공되어 있다. 실시예 1 내지 19의 방법, 또는 실시예 1 내지 19에서 사용된 절차와 유사한 합성 절차에 의해 화합물 1-203을 제조하였다. 표 A의 각 화합물에 대한 물리적 특성 데이터 및 생물학적 데이터가 하기 표 C에 제공되어 있다.
<표 A>
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
하기 표 B에 열거된 화합물은 또한 화학식 I의 화합물로서 본 발명에 유용하다.
<표 B>
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
생물학적 활성
실시예 20: HCV NS3-4A 프로테아제 검정
HCV NS3-4A 세린 프로테아제에 대한 표 A의 특정 화합물의 억제 활성을, 문헌 [Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67] (상기 문헌은 그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 전장 NS3-4A 단백질 (유전자형 1a, 균주 HCV-1) 및 상업적으로 입수가능한 내부-켄칭된 형광원성 펩티드 기질을 사용한 동종 검정으로 결정하였다.
실시예 21: 루시페라제-기재 HCV 레플리콘 검정
표 A의 특정 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 루시페라제 리포터 유전자를 함유하는 서브게놈 유전자형 1b HCV 레플리콘 세포주 (Huh-Luc/neo-ET)를 사용하여 결정하였고, 상기 유전자의 발현은 HCV RNA 복제 및 번역에 의해 제어되었다. 간략하게, 5,000개의 레플리콘 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 시딩하고, G418을 함유하지 않는 완전 배양 배지 중에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음날, 배양 배지를 10% FBS 및 0.5% DMSO의 존재 하에 연속 희석된 표 A의 화합물을 함유하는 배지로 교체하였다. 표 A의 화합물로 48시간 처리한 후, 브라이트라이트(BriteLite) 시약 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 웰슬리 소재)을 사용하여 LMaxII 플레이트 판독기 (몰레큘라 프로브(Molecular Probe), 인비트로젠(Invitrogen))로 세포 내 잔류 루시페라제 활성을 결정하였다. 각각의 데이터 지점은 세포 배양물에서의 4회 반복값의 평균을 나타낸다. IC50은 레플리콘 세포에서 루시페라제 활성이 50% 감소되는 농도이다. 표 A의 화합물의 세포독성을 MTS-기재 세포 생존율 검정을 이용하여 평가하였다.
상기 표 A의 화합물을 실시예 20의 프로테아제 검정으로 시험하였다. 각 화합물의 IC50 값이 하기 표 C에 제공되어 있다. 상기 표 A의 화합물을 또한 실시예 21의 레플리콘 검정으로 시험할 수 있었으며, 약 100 nM 이하 미만의 IC50을 나타내었다.
<표 C>
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
제제 실험
개요
시험관내 CaCO-2 연구를 수행하여 본원에 정의된 화합물의 유출 메카니즘을 결정하였고, vit.ETPGS는 유출을 포화시키는 것으로 보였다. 생체내 래트 PK 연구 (vit.ETPGS 사용 및 미사용)를 수행하여 vit.ETPGS의 첨가가 용해도를 증가시켰고 화합물의 생체이용률을 향상시켰음을 밝혔다. 구체적으로, 화합물 34의 단순 현탁액 제제에 vit.ETPGS를 첨가하는 것은 래트에서 용해도를 >1mg/ml로 증가시켰고, 생체이용률을 80-95%로 향상시켰다.
다양한 상이한 제제 및 PK 측정이 하기에 보다 상세하게 논의되어 있다.
CaCO-2 메카니즘적 데이터
vit.ETPGS는 유출 수송체 활성을 억제하고 잠재적 수송체 포화를 위한 국부 농도를 증가시킴으로써 투과성을 향상시키는 것으로 나타났다. 결과를 도 2에 나타내었다. 화합물 34의 농도는 10μM였다.
도 2는 ETPGS 농도와 ETPGS를 함유하지 않는 제제에 비한 유출 수송체 활성의 백분율 사이의 관계를 도시한다. 화합물 34의 농도는 모든 샘플에 대해 10uM이었다. 상기 양의 Vit E TPGS를 사용하여 HEPES 완충제 중에 샘플을 제조하였다. X축은 ETPGS의 농도 (로그 스케일, 따라서 음수)이고, 단지 0에서 1mg/ml ETPGS 농도의 값만을 플롯팅하였고 (이것이 유출 수송체 활성에 대해 유효하기 때문), Y축은 유출 수송체 활성 %이다. ETPGS는 유출 수송체(들) 활성을 억제하고 잠재적 수송체 포화를 위한 국부 농도를 증가시킴으로써 투과성을 향상시켰다. 유출 활성 억제에 대해 계산된 IC50은 약 0.07 mg/mL였다.
ETPGS는 CMC를 갖는 제제에서의 화합물 34의 용해도를 약 0.25 mg/mL로 향상시켰다. 연속 희석을 위한 농도 및 화합물 34 용해도를 하기에 표로 나타내었다.
Figure pct00185
CaCO-2 백그라운드
우수한 경구 흡수는 발견 단계에서 선두 후보의 선택에서 중요한 고려사항 중 하나이다. CaCO-2 검정은 94종의 시판되는 약물을 사용한 인간 장 흡수와 만족스럽게 상호연관되었고, 수천종의 신규 화학 물질 (NCE)을 성공적으로 측정하였다. 이는 고처리량 (예를 들어, 96-웰) 검정으로서 실행될 수 있다. 이는 따라서 산업에서 널리 이용되는 기술이다.
공지된 수송 메카니즘을 갖는 확인 표준물을 사용하여, 발견 화합물을 위한 수송 경로 특성화 시스템을 확립하였다. 활성 수송 과정 중 하나인 유출은 종종 약물 흡수 및 배치를 방해하는 것으로 밝혀졌다. 메카니즘적 연구, 특히 유출 수송체 억제 (P-gp, MRP2 및 BCRP) 및 용량 반응을 개발하였다.
유출 수송체가 흡수성 수송을 얼마나 많이 감쇄시키는지에 기반하여, 수송체 분류 기준을 제안하였다. 흡수성 투과 계수, 유출 비와 인간 경구 흡수 사이의 관계를 조사하였다. 생성된 "3 구역"을 이용하여 인간 흡수에 대한 유출의 가능한 영향을 예상할 수 있었고; 이는 하기에 보다 더 상세하게 논의되어 있다.
CaCO-2 세부사항
CaCO-2 세포, 결장 선암종 세포주를 96-웰 PET 필터 상에 시딩하고, 19-23일 동안 배양하였고, 그 끝 무렵에 세포는 기능적으로 유사한 장세포로 분화하였다. 투과 계수 (Papp)를 정단측에서 기저측으로 (A-B), 그리고 기저측에서 정단측으로 (B-A) 측정하였다. 검정 QC에 관하여, 막 완전성을 경상피 전기 저항 (TEER) 및 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)의 투과성 (세포간 경로)을 측정함으로써 확인하였다.
우수한 품질의 세포를 사용하였다. 이를 문헌 [Journal of Controlled Release, Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 35-40: Influence of vitamin E TPGS poly(ethylene glycol) chain length on apical efflux transporters in Caco-2 cell monolayers (hereby incorporated by reference), page 36, section 2.3]에 기재된 바와 같이 배양할 수 있었다. 검정을 생리적 조건에서 도 6에 제시된 바와 같이 수행하였다. 포스페이트 완충제를 사용하여 생리적 pH를 생성하였다. A에서 B로, 그리고 B에서 A로의 투과도를 각각 측정하였다. 샘플을 2시간 동안 정치하고, 이어서 샘플을 층의 각 측면에서 분석하여 이들을 측정함으로써, LC/MS/MS를 이용하여 한 측면에서 다른 측면으로의 화합물의 플럭스를 확인하였다.
상기 언급된 바와 같이, CaCO-2 검정을 이용하여, 실험적 인간 흡수 분획 %를 이용한 확인에 기반하여 화합물의 투과도를 저, 중 또는 고로 평가하고 순위를 매기는 것이 가능하였다.
3개의 주요 수송 경로를 본 투과도 검정으로 분류하였다:
수동적 세포횡단 (PT) 경로: ER<2 및 c로그P>=2
유출: ER>=3, 가능한 유출: 3>ER>=2
수동적 세포간 (PP) 경로: ER<2 및 c로그P<1
화합물 34의 제제
vit.ETPGS를 함유하지 않는 비교 용액 및 현탁액 제제
화합물 34, 15%PEG400, 5% 크레모포르 EL, 푸마르산 및 물을 함유하는 용액 제제를 막자사발 막자 또는 분쇄기를 사용하여 동시-분쇄에 의해 제조하였다. 산의 양은 0.5 mol 당량 내지 4 mol 당량이었다. 용액을 제제화하기 위한 대안적 방법은 고체 분말을 볼텍싱하고, 이어서 PEG400을 첨가하고, 투명해질 때까지 가열하거나 교반하는 것이다. 이어서, 가열된 크레모포르 EL을 첨가하였다. 부피를 물 또는 시트레이트 완충제 또는 아세테이트 완충제 (pH 3-6)로 구성하였다.
화합물 34, 0.5%HPC 및 0.2% 트윈-80을 함유하는 현탁액 제제를, 화합물을 용액과 혼합함으로써 제조하였다. 다르게는, 특수 분쇄 (예를 들어, 아베스틴 또는 마이크로플루이딕스)를 이용한 균질화에 의해 현탁액을 제조할 수 있었다.
vit.ETPGS를 함유하는 용액 및 현탁액 제제
10% vit.ETPGS 및 1% 히드록시 프로필 셀룰로스 (클루셀(Klucel))를 함유하는 수용액 중에 화합물 34 유리 염기를 현탁시킴으로써 제제를 제조하였다. 용액을 교반하여 균일한 용액 (<2mg/ml) 또는 현탁액 (200mg/ml까지 시험됨)을 제공하였다. 현탁액은 균일하고 주사가능하였다. 1.5% vit.ETPGS 및 1% HPC를 함유하거나 HPC를 함유하지 않는 대안적 제제를 또한 연구하였다. 유리 염기를 사용하는 것 뿐만 아니라, 화합물 34의 HCl 염을 또한 사용할 수 있었다.
vit.ETPGS를 함유하는 캡슐 제제
조성물 500mg 화합물 34, 1000mg vit.ETPGS, 56mg 크로스포비돈, 88mg 만니톨 및 60mg PEG3350을 갖는 캡슐 제제를, 개에서 현탁액으로부터 캡슐로의 화합물 34 노출을 비교하기 위해 제조하였다. vit.ETPGS는 왁스성 물질이고, 고체 형태로서 쉽게 취급할 수 없다. 구체적으로, 초저온분쇄된 vit.ETPGS를 제조하여 (왁스성 vit.ETPGS를 드라이아이스 하에 분쇄함) 유동성 vit.ETPGS 분말을 수득하였다. 모든 부형제를 터뷸라 혼합기에서 혼합하고, 캡슐에 충전시켰다. 동일한 조성물을 또한 정제로 형성시킬 수 있었다.
건조 블렌드 (제제)를 캡슐에 충전시키거나 타정하기 전에 롤러 압착시키거나 과립화시킬 수 있었다. Vit E TPGS를 과립화시키는 것은 용융 과립화로 불리는 기술을 요구한다. 여기서, 화합물 및 ETPGS를 제외한 다른 모든 성분을 볼텍서 또는 전단 혼합기에서 혼합시켰다. 프로펠러 또는 고전단 혼합기를 사용하여 혼합하는 동안 용융된 ETPGS를 천천히 첨가하고, 과립을 형성시켰다. 이어서, 이들을 얼음 또는 저온 하에 냉각시켰다. 이들을 통상의 충전제, 윤활제와 혼합하고, 캡슐에 충전시키거나 타정할 수 있었다.
나노현탁액 제제 (vit.ETPGS 사용 및 미사용)
용해 속도를 증가시키기 위해 나노현탁액 제제를 제조하였다. 나노분쇄 공정 동안 생성된 큰 표면 면적으로 인해, 안정한 나노분산물을 생성하기 위해서는 적합한 안정화제를 첨가해야 했다. 이에 기반하여, 향상된 생체내 노출 및 탁월한 PK 거동을 달성할 수 있었다.
하기 표 1에 따른 제제를, 분쇄 매질로서 지르코니아 비드를 사용하여 볼 밀을 사용함으로써 제조하였다. 분쇄를 3시간 동안 4000rpm에서 수행하였다. 제제 실시예 1은 d50= 112nm를 가졌다. 10% E TPGS를 함유하는 제제 실시예 6은 d50=8μm를 가졌다. 결정질 화합물 34는 무정형 형태로 전환되었다 (공정에 대해 물리적 불안정성을 나타냄). 어떠한 공정 최적화도 수행하지 않았다. 10% Vit E TPGS에서의 제제 (#41) 및 1.5% Vit E TPGS에서의 제제 (#47)를, PK 투여 및 안정성을 위해 10ml의 양으로 규모를 증가시켰다.
<표 1> - 나노현탁액 제제
Figure pct00186
마이크로에멀젼 제제
마이크로에멀젼/지질 제제는 높은 친지성 및/또는 소수성을 갖는 난수용성 활성 화합물을 가용화시키기 위해 대안적 접근법으로서 이용된다. 지질 기재 시스템은 전형적으로 화합물이 용해되어 있는 높은 백분율의 천연 또는 합성 지질, 예를 들어 오일을 함유한다. 수성 상 중 화합물의 가용화는 종종 유화제, 예컨대 계면활성제를 사용한 수중유 (o/w) 에멀젼 중 유성 상의 분산에 의해 발생한다. 전형적으로, 마이크로에멀젼은 서브마이크로미터 크기 범위에서 미셀로 구성되고, 따라서 열역학적으로 안정하며, 투명 내지는 약간 유백색의 외관을 보여준다.
마이크로에멀젼 예비농축물 또는 물로 희석된 마이크로에멀젼을 사용하였다. 제제는 화합물 34를 15 중량% 이하로 가용화시켰다. 제제를 위한 특정의 성분은 다음과 같았다:
1. 프로필렌 글리콜, 크레모포르 RH40 (또는 크레모포르 EL), 마이소엘 글리세리드.
2. 트리에틸 시트레이트, 크레모포르 RH40, Vit E TPGS, 카프멀 MCM
3. 트리에틸 시트레이트, 크레모포르 RH40, 카프멀 MCM
4. 트리에틸 시트레이트, PEG400, 크레모포르 RH40, 카프멀 MCM
5. 에탄올, PEG400, 크레모포르 RH40, 카프멀 MCM
6. 트리에틸 시트레이트, 올레산, 크레모포르 EL, 라브라필
7. 트리에틸 시트레이트, PEG300, 크레모포르 EL, 카프멀 MCM
- 백분율은 하기 표에 언급된 각각의 성분에 대해 특정된 양에서 +/- 50% 벗어날 것이다. 예: 크레모포르는 25% 내지 75%일 수 있다. 또한, Vit E TPGS를 이들 제제 중 임의의 것에 사용할 수 있다.
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1g 트랜스큐톨 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 4-8을 제조하였다. 마이소엘, 프로필렌 글리콜 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 3종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.9 또는 1g 트리-혼합물에 첨가하고, 균질 용액이 투명한 제제가 될 때까지 혼합하였다. 100mg 화합물 34를 칭량하여 마이크로에멀젼 1-3 및 51을 제조하였다. 마이소엘, 프로필렌 글리콜 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 3종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 혼합물을 트리-혼합물에 첨가하고, 균질 용액이 투명한 제제가 될 때까지 50℃에서 1시간 이하 동안 가열하면서 혼합하였다.
Figure pct00187
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1 또는 0.2g 트리에틸 시트레이트 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 9-13을 제조하였다. 카프멀 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 2종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.91ml의 혼합물에 첨가하고, 균질 용액이 투명한 제제가 될 때까지 혼합하였다. 100mg 화합물 34를 칭량하고 0.2g 트리에틸 시트레이트 중에 용해시켜 마이크로에멀젼 14를 제조하였다. 0.4g 카프멀, 0.3g 크레모포르 및 0.1g Vit E TPGS를 개별적으로 칭량하고, 3종의 성분을 균질 용액이 형성될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.8g 트리혼합물에 첨가하고, 균질 용액이 투명한 제제가 될 때까지 혼합하였다.
Figure pct00188
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1g 에탄올 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 15-18을 제조하였다. 카프멀, PEG400 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 3종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.9g 트리-혼합물에 첨가하고, 균질 용액이 될 때까지 혼합하였다. 화합물 34를 용해시켜 투명한 제제를 얻기 위해 가열이 필요할 수 있다.
Figure pct00189
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1g 트리에틸 시트레이트 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 19-21을 제조하였다. 올레산, 라브라필1944CS 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 3종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.9g 트리-혼합물에 첨가하고, 균질 용액 제제가 투명해질 때까지 혼합하였다.
Figure pct00190
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1g 트리에틸 시트레이트 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 22-25를 제조하였다. 카프멀, PEG300 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 3종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.9g 트리-혼합물에 첨가하고, 균질 용액 제제가 투명해질 때까지 혼합하였다.
Figure pct00191
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1g 트리에틸 시트레이트 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 26-28을 제조하였다. 마이소엘 글리세리드, PEG300 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 3종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.9g 트리-혼합물에 첨가하고, 균질 용액 제제가 투명해질 때까지 혼합하였다.
Figure pct00192
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1g 트리에틸 시트레이트 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 29-32를 제조하였다. 마이신, 라브라필M2125 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 3종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.9g 트리-혼합물에 첨가하고, 균질 용액 제제가 투명해질 때까지 혼합하였다.
Figure pct00193
100mg 화합물 34를 칭량하고, 0.1g 트리에틸 시트레이트 중에 용해시킴으로써 마이크로에멀젼 33-36을 제조하였다. 카프멀, ETPGS, PEG400 및 크레모포르를 개별적으로 칭량하였다. 4종의 성분을 이들이 균질 혼합물로 용융될 때까지 고전단 하에 혼합하였다. 약물 용액을 0.9g 부형제-혼합물에 첨가하고, 균질 용액 제제가 투명해질 때까지 혼합하였다.
Figure pct00194
고체 분산물
화합물 34 무정형 및 결정질 약물을 안정한 고체 분산물 제제로 전환시킬 수 있었다 (용매 증발에 의해 시도함, 그러나 용융 압출과 같은 다른 기술도 마찬가지로 적용가능할 수 있음). 절차: 부형제 및 화합물 34를 칭량하였다 (10% -40% 약물 로딩을 시험함). 유기 용매 중에 용해시켰다 (여기서는 에탄올 및 메틸렌 클로라이드를 사용함). 용매를 증발시켜 무정형 분말을 수득하였다 (이를 캡슐에 충전시키거나 타정할 수 있음). 제제는 하기 표 3A 및 3B에 주어져 있다.
표 2A 및 B - 고체 분산물
<표 2A>
Figure pct00195
<표 2B>
Figure pct00196
유리 염기 화합물 34 (NX)와 비교하여 제제에 대한 용해 프로파일을 도 4a 및 도 4b에 나타내었다.
투과도에 미치는 vit.ETPGS에 대한 제제의 효과
도 3은 투과도에 미치는 다양한 제제 및 vit.ETPGS의 존재의 효과에 대한 연구를 보여준다. 용액 또는 현탁액 제제 및 소량의 vit.ETPGS <0.25mg/ml를 사용했을 때, 유출은 CaCO-2 세포에서 완전히 극복되지 않았다. 0.25mg/ml vit.ETPGS (세포내 농도)를 사용했을 때, 어떠한 유출도 없었다 (유출 비가 1이었음 - 우측 칼럼 참조). 연구는 vit.ETPGS의 농도가 유출에 영향을 미칠 것임을 보여주었다.
화합물 34 제제에 대한 PK 데이터
하기 표 3은 화합물 34의 제제에 대해 수집된, 단식시킨 스프라그 돌리 래트에서의 생체내 데이터를 보여준다.
<표 3>
Figure pct00197
래트에서 완전한 흡수를 갖기 위해 다양한 제제 원칙을 화합물 34에 대해 평가하였다. 모든 경우에, vit.ETPGS는 완전한 생체이용률을 얻는데 있어 주요 영향을 가졌다. 마이크로에멀젼 및 용액 제제를 사용하여 어느 정도의 향상이 있었다 (현탁액 (27% BAV)에 비해 BAV가 40-50%로 향상됨). 10% vit.ETPGS를 함유하는 나노현탁액 대 1.5% vit.ETPGS를 함유하는 나노현탁액은 vit.ETPGS의 양이 향상된 BAV를 위해 중요하다는 것을 보여주었다. HCl 염 또는 유리 염기의 통상의 현탁액은 유사한 노출 (80-94% BAV)을 가졌다.
하기 표 4는 화합물 34의 제제에 대해 수집된, 밤새 단식시킨 체중 8-15kg의 수컷 비글 개에서의 생체내 데이터를 보여준다.
<표 4>
Figure pct00198
개에서, MEPC #1 (물로 5배 희석된 20:50:30 PG:크레모포르 RH40:마이소엘 글리세리드 MEPC)은 23-42%의 생체이용률을 제공하였다 (PCS 대 DMPK 연구). 10% ETPGS를 함유하는 단순 현탁액 또는 2% ETPGS를 함유하는 캡슐은 20-32%의 BAV를 제공하였다. 시험된 용량의 경우에 화합물 34에 대해 개에서 완전한 흡수는 보이지 않았고, ETPGS의 양 (2% 대 10%)은 노출에 중요한 영향을 미치지 않았다.
당업자라면, 통상적인 수준을 넘지 않는 실험을 이용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태 및 방법에 대한 다수의 등가물을 확인할 수 있음을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (39)

  1. a) 비타민 E; 및
    b) 하기 화학식 I에 따른 화합물
    을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00199

    상기 식에서,
    R은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬이고;
    R'는 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는
    R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 포화되거나 부분 불포화된 3 내지 7원 카르보사이클을 형성하며, 상기 카르보사이클은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C4알킬리데닐 및 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, 또는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 4 내지 7개의 총 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖고;
    R4는 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0-2개의 C1-C4 알킬 기로 치환되고;
    J는 결합 또는 화학식
    Figure pct00200
    의 2가 잔기이고;
    R5는 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0-2개의 C1-C4 알킬 기로 치환되고;
    R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    G는 화학식 -E-R7의 기이고;
    E는 결합, CH2, C(O), S(O)2, C(R9)2C(O) 또는 C(O)C(R9)2이고;
    R7은 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C0-C2알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬C0-C2알콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, -S(O)2R10, -N(R9)S(O)2R10, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 및 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 잔기는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되고, 각각의 R8 잔기는 독립적으로 C1-C6알킬 및 C1-C6알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 옥소, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R9는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R10은 C1-C6알킬, 아미노, 또는 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노이고; 여기서 화학식 I은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 고체 분산물로서 제제화된 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 현탁액이 나노현탁액인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 내지 약 15 중량%의 비타민 E를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  6. a) 비타민 E, 및
    b) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물
    을 포함하는 부분들의 키트.
  7. 제6항에 있어서, 요법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 부분들의 키트.
  8. 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물 또는 제6항에 따른 부분들의 키트의 용도.
  9. 비타민 E와 조합되어 투여되는, 요법에서 사용하기 위한 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물.
  10. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물과 조합되어 투여되는, 요법에서 사용하기 위한 비타민 E.
  11. 제5항, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법이 HCV-연관 장애의 치료인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화합물 또는 비타민 E.
  12. HCV-연관 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 비타민 E와 조합되어 투여되는 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 용도.
  13. HCV-연관 장애 치료용 의약의 제조에서의, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물과 조합되어 투여되는 비타민 E의 용도.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HCV-연관 장애가 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화합물 또는 비타민 E.
  15. HCV-연관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하여 HCV-연관 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-연관 장애의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, HCV-연관 장애가 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물이 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00201

    상기 식에서, R3은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고, 여기서 화학식 II는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물이 하기 화학식 III에 따른 구조를 갖는 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00202

    상기 식에서,
    X는 부재하거나, 또는 NR11a 또는 산소로부터 선택되고;
    i 및 k는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 독립적으로 선택된 정수이고;
    j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 여기서 X가 부재하는 경우에 i + j + k의 합은 5 이하 및 2 이상이며, X가 산소인 경우에 i + j + k의 합은 4 이하 및 1 이상이고;
    R11은 각 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 잔기를 나타내고;
    R11a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 III은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물이 하기 화학식 IV에 따른 구조를 갖는 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00203

    상기 식에서,
    i는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
    j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 여기서 i + j의 합은 5 이하 및 2 이상이고;
    R11은 각 경우에 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 잔기를 나타내고;
    R11a는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 IV는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물이 하기 화학식 V에 따른 구조를 갖는 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
    <화학식 V>
    Figure pct00204

    상기 식에서,
    i는 0 또는 1이고;
    R11a는 수소 또는 C1-4알킬이고, 여기서 화학식 V는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, J가 하기 화학식의 2가 잔기인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
    Figure pct00205

    상기 식에서, R5는 C1-C6알킬, C4-C7시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0-2개의 C1-C4 알킬 기로 치환된다.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 tert-부틸, 시클로헥실, 1-메틸-시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 및 1-메틸-테트라히드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소, C1-C6알킬 및 C3-C7시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 N과 함께, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리가 4 내지 7개의 총 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클이 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 것인
    제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 C1-C4알킬, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 및 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 질소 원자가 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 것인
    제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 C1-C6알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬이고;
    R'가 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
    R 및 R'가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하며, 이것이 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 메틸리덴 및 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 잔기로 치환되는 것인
    제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 C1-C4알킬 및 퍼듀테로C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 에틸, 에틸-d5, 이소프로필 및 이소프로필-d7로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 E가 토코트리에놀이 아닌 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 E가 d-α-토코페롤이 아닌 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  30. 제28항에 있어서, 비타민 E가 α 토코페롤 또는 그의 유도체인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 E가 토코페롤 유도체 또는 토코트리에놀 유도체인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 유도체가 폴리알콕실화 에스테르 유도체인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 폴리알콕실화 에스테르 유도체가 폴리알콕실화 숙시네이트 유도체인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 폴리알콕시 기가 폴리에틸렌 글리콜 기인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리알콕시 기가 약 200 내지 약 8000의 분자량을 갖는 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 폴리알콕시 기가 약 1000의 분자량을 갖는 것인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 E가 α 토코페롤 유도체인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 E가 α 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 E 또는 치료 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물, 부분들의 키트, 용도, 화학식 I의 화합물, 비타민 또는 치료 방법.
KR1020137011802A 2010-10-08 2011-10-07 술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제 Withdrawn KR20130120481A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39147910P 2010-10-08 2010-10-08
US61/391,479 2010-10-08
PCT/US2011/055389 WO2012048235A1 (en) 2010-10-08 2011-10-07 Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130120481A true KR20130120481A (ko) 2013-11-04

Family

ID=44872609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137011802A Withdrawn KR20130120481A (ko) 2010-10-08 2011-10-07 술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9011833B2 (ko)
EP (1) EP2624826B1 (ko)
JP (1) JP5909495B2 (ko)
KR (1) KR20130120481A (ko)
CN (1) CN103179966B (ko)
AU (1) AU2011311880B2 (ko)
BR (1) BR112013008510A2 (ko)
CA (1) CA2811799A1 (ko)
EA (1) EA201390532A1 (ko)
MX (1) MX2013003945A (ko)
WO (1) WO2012048235A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642463C2 (ru) * 2012-04-20 2018-01-25 Аннцзи Фармасьютикал Ко., Лтд. Циклопропанкарбоксилатные эфиры пуриновых аналогов
TW201408669A (zh) 2012-08-08 2014-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
TWI799599B (zh) * 2019-06-06 2023-04-21 華納國際生物科技股份有限公司 醫藥或保健品自乳化固體分散組成物

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
JP2514950B2 (ja) 1986-03-10 1996-07-10 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
EP0527815B1 (en) 1990-04-06 2000-07-19 Genelabs Technologies, Inc. Hepatitis c virus epitopes
SK278808B6 (sk) 1990-11-02 1998-03-04 Novartis Ag Cyklosporíny, ich použitie pri príprave liečiva na
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
EP0627406B1 (en) 1992-10-21 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
EP0674513B1 (en) 1992-12-29 1996-09-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ATE181557T1 (de) 1993-02-24 1999-07-15 Jui H Wang Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren
WO1995003056A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tokyo Tanabe Company Limited Hepatitis c virus proliferation inhibitor
KR960705579A (ko) 1993-11-10 1996-11-08 에릭에스. 딕커 개선된 인터페론 중합체 결합체(Improved interferon polymer conjugates)
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
ATE211726T1 (de) 1994-08-22 2002-01-15 Welfide Corp Benzolderivate und deren medizinische verwendung
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) * 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
DE69830756T2 (de) 1997-04-04 2006-05-04 Mitsubishi Pharma Corp. 2-Aminopropan-1,3-diol-Verbindungen, ihre medizinische Anwendung und Zwischenprodukte zu ihrer Synthese
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
CA2292558C (en) 1997-06-30 2006-09-19 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
PT1012180E (pt) 1997-08-11 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Analogos de peptidos inibidores da hepatite c
MXPA00008348A (es) 1998-02-25 2005-07-15 Univ Emory 2-fluronucleosidos.
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO2000009531A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
HUP0301112A3 (en) 2000-02-18 2005-04-28 Shire Biochem Inc Laval Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
WO2001079246A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
IL153020A0 (en) 2000-05-26 2003-06-24 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
IL153594A0 (en) 2000-07-13 2003-07-06 Sankyo Co Amino alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU2001277967A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
MXPA03000626A (es) 2000-07-21 2004-07-30 Schering Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c.
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AU2001255070A1 (en) 2000-08-28 2002-03-13 Jin-Sub Kim Generator of two-wheeled vehicle and lighting system thereby
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
JP2004507552A (ja) 2000-08-31 2004-03-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 免疫調節剤としてのリン酸誘導体
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US20030087873A1 (en) 2000-10-18 2003-05-08 Lieven Stuyver Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
AU3659102A (en) 2000-12-12 2002-06-24 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
KR20030081343A (ko) 2000-12-15 2003-10-17 파마셋, 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 항바이러스제
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10102928B4 (de) 2001-01-23 2004-03-04 Infineon Technologies Ag Viterbi-Decoder und Verfahren zur Decodierung
DE60208355T2 (de) 2001-03-26 2006-07-27 Novartis Ag 2-amino-propanol derivate
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
DE60235900D1 (de) 2001-09-27 2010-05-20 Kyorin Seiyaku Kk Osuppressivum
DE60223699T2 (de) 2001-09-27 2008-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylsulfidderivat, dessen additionssalz und immunsuppressivum
JP4493337B2 (ja) 2001-11-27 2010-06-30 アナディス ファーマシューティカルズ インク ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド及びその使用
US6973322B2 (en) 2001-12-22 2005-12-06 International Business Machines Corporation Personal travel agent using push services
EP1575964B1 (en) 2002-01-18 2009-11-11 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
BR0312278A (pt) 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
CA2513213C (en) 2003-01-22 2013-07-30 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1654261B1 (en) * 2003-05-21 2007-11-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor compounds
US7304085B2 (en) 2003-06-04 2007-12-04 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
TW200517381A (en) 2003-08-01 2005-06-01 Genelabs Tech Inc Bicyclic heteroaryl derivatives
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与
ES2319775T3 (es) 2003-10-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combinaciones para el tratamiento del vhc.
US7132504B2 (en) * 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2567634T3 (es) 2004-02-09 2016-04-25 Human Genome Sciences, Inc. Proteínas de fusión de albúmina
RU2006146204A (ru) 2004-06-07 2008-07-20 Анедиз Фармасьютиклз 3-d-рибофуранозилтиазоло [4, 5-d] пиримидиновые нуклеозиды и их применения
EP1793844B1 (en) 2004-10-01 2010-12-08 Debiopharm S.A. Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection
WO2006039668A2 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Scynexis, Inc 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis c infection
RU2007130896A (ru) 2005-01-14 2009-02-20 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Индольные производные для лечения вирусных инфекций
EP2007789B1 (en) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7772180B2 (en) * 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2010519266A (ja) * 2007-02-20 2010-06-03 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤としての大員環化合物
MX2010003916A (es) * 2007-10-10 2010-05-05 Novartis Ag Espiro-pirrolidinas y su uso contra infeccion por el virus de hepatitis c (hcv) y por el virus de inmunodeficiencia humana (vih).
MX2010006210A (es) * 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
UA105777C2 (uk) * 2008-11-21 2014-06-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Фармацевтична композиція ефективного інгібітора вгс для перорального введення
US8512690B2 (en) * 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
CN103168029A (zh) * 2010-10-08 2013-06-19 诺瓦提斯公司 磺酰胺ns3抑制剂的盐和多晶型物

Also Published As

Publication number Publication date
JP5909495B2 (ja) 2016-04-26
WO2012048235A1 (en) 2012-04-12
MX2013003945A (es) 2013-06-05
JP2013539763A (ja) 2013-10-28
US9011833B2 (en) 2015-04-21
US20130190229A1 (en) 2013-07-25
BR112013008510A2 (pt) 2016-07-05
CA2811799A1 (en) 2012-04-12
AU2011311880B2 (en) 2014-07-24
CN103179966B (zh) 2017-03-15
EP2624826B1 (en) 2018-07-18
EP2624826A1 (en) 2013-08-14
AU2011311880A1 (en) 2013-04-04
CN103179966A (zh) 2013-06-26
EA201390532A1 (ru) 2013-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101412309B1 (ko) 유기 화합물 및 그의 용도
US20110182850A1 (en) Organic compounds and their uses
JP2009533464A (ja) Ｈｃｖ／ｈｉｖ阻害剤およびそれらの使用
AU2007238252A1 (en) HCV inhibitors comprising beta amino acids and their uses
EP2007788A2 (en) Hcv inhibitors
MX2009002688A (es) Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c y sus usos.
US9011833B2 (en) Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
AU2013231160A1 (en) Organic compounds and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20130507

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid