SA92120344B1 - سبورينات حلقية ( سايكلوسبورينات ) جديدة cyclosporins - Google Patents
سبورينات حلقية ( سايكلوسبورينات ) جديدة cyclosporins Download PDFInfo
- Publication number
- SA92120344B1 SA92120344B1 SA92120344A SA92120344A SA92120344B1 SA 92120344 B1 SA92120344 B1 SA 92120344B1 SA 92120344 A SA92120344 A SA 92120344A SA 92120344 A SA92120344 A SA 92120344A SA 92120344 B1 SA92120344 B1 SA 92120344B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- meleu
- ciclosporin
- hydroxy
- meval
- mebmt
- Prior art date
Links
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 65
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037859 AIDS-related disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 80
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 29
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 18
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 20
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 abstract description 9
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 abstract description 9
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 241000921533 Nonomuraea dietziae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- -1 ethyl (ethyl) Chemical group 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 2
- 101100490488 Mus musculus Add3 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- TYFOVYYNQGNDKH-KCLVVAEESA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-ethyl-33-[(1r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26, Chemical compound CCCCC(C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC1=O TYFOVYYNQGNDKH-KCLVVAEESA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243818 Annelida Species 0.000 description 1
- GMJNOSRSHBNNLY-UHFFFAOYSA-N BrC1C(=O)NC(C1)=O.C1(CCC(N1)=O)=O Chemical compound BrC1C(=O)NC(C1)=O.C1(CCC(N1)=O)=O GMJNOSRSHBNNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003813 Cis-trans-isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000175 Cis-trans-isomerases Proteins 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241001330507 Sebekia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- 101150093411 ZNF143 gene Proteins 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWLWWIOPVNDQX-UHFFFAOYSA-N [Li].[Li]CCCC Chemical compound [Li].[Li]CCCC PLWLWWIOPVNDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DJTZIDSZSYWGKR-UHFFFAOYSA-N acetic acid tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.CC(O)=O DJTZIDSZSYWGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 108010019251 cyclosporin H Proteins 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012850 discrimination method Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
الملخص: لقد وجد أن عدم كبت المناعة -non immunosuppressive بواسطة سبورينات حلقية (سايكلوسبورينات) مرتبطة مع فيلين حلقي (سايكلوفيلن) cyclophilin - binding cyclosporins تكون مفيدة في معالجة ومنع متلازمة أو مرض نقص المناعة المكتسبة (الإيدز) AIDS والاعتلالات المتعلقة بالإيدز AIDS-related disorders. تتضمن تلك السبورينات الحلقية على مشتقات سيكلوسبورينات ciclosporin جديدة معدلة عند المواضع ٤ و / أو ٥.
Description
ا . ْ : سبورينات حلقية (سايكلوسبورينات ) cyclosporins جديدة الوصف الكامل : خلفية الإختراع :- : يتعلق هذا الاختراع بسبورينات حلقية(سايكلوسبورينات ) cyclosporin جديدة ¢ وباستعمالها كمركبات صيدليةهلههة:10006م وتركيبات صيدلية pharmaceutical 5م متضمنة عليها وكذلك بعمليات لإنتاجها . : ° تتضمن السبورينات الحلقية مجموعة مميزة بنائيا structurally distinctive وحلقية cyclic من poly- N-methylated undecapeptides تمتلك بشكل عام فعالية طبية Pharmacological | وبصفة خاصة فعالية كبت المناعة immunosuppressive و أو مضادة للالتهابات ض antinflammatory و أو مضادة للطفليات antiparasitic أول السبورينات الحلقية التى تم die كانت الايضة الفطرية fungal metabolite السيكلوسبورينية Ciclosporin أو ٠١ السايكلوسبورينية cyclosporin الموجودة طبيعيا والمعروفة أيضا بالسبورين الحلقي (السايكلوسبرين) (cyclosporins A) A ومثوافرة تجاريا تحت اسم العلامة التجارية ٠ سانداميون52701024077 أو SANDIMMUNE® أن السيكلوسبورين هو السايكلوسبورين . cyclosporins ذى الصيغة | | | ٍ HeBRt-aAbu-Sar-Heleu- Tal Heleu-Ala-(D)ala Helou Heleuheialy ٠ : 5s 6 7 8 9 10 1 | (4) 4 3 2 1 Veo | حيث تمثل MeBmt N- methyl- (4R)- 4- but- 2E- en- 1- yl- 4- methyl-(L) threonyl المتبقى من الصيغه B . : ْم 8 v
CH, . xX 7
Ne, (8)
HO NU R) ny م Hy oo Te CH=CH—( trans) تكون X-y- حيث ’ CH; » ~ الوصف العام للاختثرا أنواع عديدة من Jie تم + ciclosporin منذ الاكتشاف الجديد للسيكلوسبورين الموجودة طبيعيا وتم التعرف عليها ؛وتم تحضير cyclosporins السبورينات الحلقية ٠ العديد من السبورينات الحلقية و««هم:م0»1» الغير طبيعية عن طريق وسائل تشييدية أو عن طريق تقنيات معدلة مطبقة semi- synthtic أو شبه تشييدية total- synthetic تامة المتضمنة على سبورينات class والمجموعة ¢ modified culture techniques للاستنبات وتشمل على سبيل المثال ‘ على سبورينات substatial حلقية أصبحت الآن جوهرية نت Helv Chim Acta وآخرين Traber ا حلقية م الى 2 الموجودة طبيعياً (ترابر —\100 (10 Helv Chim Acta واخرين Traber_nl 3 ؛)م١ Avy) ٠١-1767 : وآخرين المجلة الأوروبية لعلوم الكائنات الدقيقة Kobel 15487(1751م) ؛ كوبل « Y¢ Europ. J. Applied Micrbiology and Biotechnology التطبيقية والتقئية الحيوية وآخرين؛ التقدم فى مرض Von -0؛15487(7م)؛ فون وارثبورجع#»ه YTV مشتقات سبورين اضيأو؛)م١03(40-7/:7/-6 Progress In Allergy الحساسية - ١٠ synthetic أى مشيدة artificial حلقى متنوعة غير طبيعية وسبورينات حلقية صناعية من —xy- الجزء Cualdihydro- cyclosporins تشمل ثنائى هيدروسبورينات حلقية يعطى-12-012ن حم oS الصيغة8 السابقة)يكون مشبعا )MeBmt Addl
وسبورينات حلقية مشتقة Cua DA) derivatised cyclosporins الذرة م3 من المتبقى MeBmt تكون عليها مجموعه acylated Jiu او يتم وضع احلال substituent إضافى عند ذرة الكربون - ألفا( a ( من المتبقى ساركوسيل sarcosyl residue عند (Fads »وسبورينات dala حيث يتواجد المتبقى 84 فى شكل متماثلات Jisomeric form °C مثلا Cus يكون الترتيب الفراغى configuration خلال المواقع ١ ؛ TY _من المتبقى MeBmt عبارة عن cis بالأحرى عن (trans »والسبورينات الحلقية حيث تدمج احماض أمينية amino acids عديدة عند مواقع محددة خلال التتابع الببيتدى peptide sequence ¢ ا مثلا استخدام طريقة التشييد ZUWY total synthetic methoddallll سبورينات حلقية مطورة بواسطة R-Wenger ر. وينجر أنظر ترابر Traber وآخرين( ١ ( ؛وترابر Traber Ve وآخرين (7) KobeldisSs وآخرين ¢ Cit. .1:6 ؛ والبراءات الامريكية ald متخ ارك (¢,008,Y0) | CELYAAEYY GEYY TE) رتكاف 777 _ونشرات_البراءات الأوربية أرقام 6657 To YAY ١ ¢ VAL نكب فخلا : oY اتات بلغا ؛ نشرات البراءة Add gall رقم 77086/02080 ؛ ٠ ونشرات_البراءات الإنجليزية رقم 7,705,114 7,79,1974؛و وينجر Ve ا اا Wenger Jaks se (V9 AY) suppl. 1: 2230 + ٠8 Transpl.proc. 1 ١ )7( Angew.Chem.Int.Ed. ؛ ا (V3AC)VY ¢ و وينجر (Y)Wenger ءوالتقدم فى كيمياء المنتجات الطبيعية العضوية Progress in Chemistry of Organic Natural Products + فى (VAAN YY وتعتبرالمجموعة»ه1ه المتضمنةالسبورينات الحلقيةه«::01::00«مكبيرةجدا (atts Aa Ye على سبيل المثال السيكلوسبورينات( (Val) 2_. (Thr) 2. 36) cyclosporins ¢ طبور فو Lad) (Nva)’-(Nva)’~ تعرف & Cyclosporins C,D,G and M »على التوالى)؛ و -3-0( BE 4¢
Dihydro- 5 « (cycloporin A acetate—: أيضا تعرف Jacetyl- MeBmt)'-Ciclosporin (D) Ser)®- ¢ (dihydro-cyclosporin (أيضاتعرف بط <MeBmt)'-(Val)’-Ciclosporin أيضا تعرفا ب ) [(D)MeVal]i 1 —Ciclosporin_s¢ (Melle)11- Ciclosporin _g¢Ciclosporin : الخ. .... (D) pro)- Ciclosporin 3 ¢ (MeAla)®-Ciclosporin g ¢ (cyclosporin H فإنها cyclosporins للسبورينات الحلقية Conventional nomenclaturedon Elid pontll طبقا 8
CA تعرف خلال الوصف الحالى وعناصر الحماية بواسطة الرجوخ إلى التركيب حلقىم متبمووماك رتمثلا) ويتم ذلك بواسطة توضيح CR) ss) Ciclosporin للسيكلوسبورين فى الجزيء التى تختلف عن تلك الموجودة فى السيكلوسبورين residues المتبقيات لكى يميز المتبقيات الباقية " Ciclosporin يطبق المصطلح " سيكلوسبورين ACiclosporin ض وفى نفس الوقت Ciclosporin والتى تكون مطابقة لتلك الموجودة فى السيكلوسبورين يكون Al لكى تحدد السبورينات الحلقية " dihydro هيدرو (AW prefex All تستخدم على سبيل المثال حيث (dihydro MeBmt )hydrogenated مهدرجا MeBmt فيها المتبقى هو يتضمن [Thr]-Ciclosporin عبارة عن -ي11-03© . وبذا يكون B في الصيغة —X-y-
Thr عند الموضع ¥ بواسطة Abu ولكن حيث تستبدل ¢ A التتابع الموضح فى الصيغه : cyclosporin عبارة عن سبورين حلقى (Dihydro-MeBmt)'(Valy-Ciclosporin ويكون ¢ Vo مهدرجا عند الموقع MeBmt ؛ ولكن يكون المتبقى A متضمن التتابع الموضح فى صيغة . Val عند الموقع ¥ بواسطة gAbu ويستبدل ١ المشار اليها بالاختصار amino acid residues بالاضافة ؛ فإن المتبقيات الحمضية الامينية الخ ¢ طبقا للممارسة التقليدية 6 ينبغى أن يفهم بأنها .. 0Abu ¢ MeVal ¢ Ala مثلا اختصارات (D)-Als Wa تتضمن الترتيب الفراغى-1 مالم يوضح شيئ آخر ؛ مثلا فى yp, تمثل-0) ¢ "MeLeu' "كما فى حالة Me" التى تسبق بواسطة residues abbreviations المتبقى : q¢
ض ب : ٠ N-Methylated residues) وترقم المتبقيات Individual residuesdga dll من جزرئ سبورين حلقى «cyclosporin كما هو مألوف فى هذا التخصص ؛ مع اتجاه دوران عقارب الساعة وتبدأ بواسطة المتبقى +1480 أو dihydro-MeBmt عند الموقع ١ . يتم العمل بنفس ٠ الترتيب الرقمى خلال الوصف الحالى وعناصر الحماية . ° الوصف التفصيلى:- لقد اقر جيدا الآن أن السيكلوسبورين cyclosporin يعمل بطريقة التداخل interfering مع عملية تنشيط خلية 7 ) T-cell activation )بواسطة منع ابتدا ¢ نسخ 11-2 ؛ blocking ( transcription initiation of IL-2) ؛ على الرغم من أن الآلية الدقيقة لم يتم توضيحها بعد . ولقد وضح أن السيكلوسبورين ciclosporin يكون معقداً complex مع بروتين العصارة ٠١ الخلوية 17KD cytosolic protein (فيلين حلقى (cyclophilin, ؛ الذى يحدث فى العديد من أنواع الخلايا واتضح انها تكون مطابقة ل o peptidyl- prolyl- cis- trans isomerase $8 إنزيم يدخل فى انثناء البروتين protein folding . حتى الآن ؛ على أية حال ؛ فإنه لم يتضح عما إذا كان الارتباط binding مع فيلن حلقى cyclophilin مرتبط correlated مباشرة مع فعالية كبت المناعة immunosuppressive activity للسبورينات الحلقية ؛ أو فى الحقيقة Lee Vo إذا كان ارتباط old حلقى sdcyclophiline binding نفسه مقياس criterion كافى : لفعالية كبت المناعة . ولقد وجد الآن أن هناك سبورينات حلقية cyclosporins ترتبط بقوة مع فيلن حلقى cyclophilin ؛ ولكنها لاتكون كابتة للمناعة كلية . ولذا فهى توضح بأن الارتباط مع فيلن حلقى هو مقياس ضرورى ولكنه غير كاف لفعالية كبت المناعة . ٠. يزود الاختراع الحالى بسبورينات حلقية cyclosporins حيث تكون فعالة ضد نسخ HIV-1 : HIV-1 replication) ( . BE 4¢ v بتفضيل ¢ Human immune deficiency virus (HIV) يصيب فيروس نقص المناعة البشرية ؛ على الرغم من أنه يستنسخ (TH)T-helper من نوع Iymphocytes أكثر ؛ الخلايا اللمفاوية ا monocytic أيضا فى أنواع متعددة من الخلايا خاصة تلك السلالة وحيدة الخلية replicates وهذا : المرض immune system وهو يسبب مرضا متطورا بطيئا لجهاز المناعة Tineage المناعية sal ويسمي الإيدز105م. وتكون T4 بتدمير متدرج للخلية jee ° للإيدز عبارة عن زيادة سمية الخلية/كبت الخلايا AY) immunological abnormalities
Al gall ؛ وخلل فى عملية منع 0 (T8) lymphocytes) 5 اللمفاوية للنوع والتشيط المتعدد ¢ (antigen presentation / recognition process) ض المضاد /طرق التمييز تدمير mechanism Addl وتعتبر ٠ ( polyclonal activation of B-) B- لمجموعة الخلايا للنوع 74 11ه-14)غير واضحة حتى الآن . عدد قليل نسبيا من خلايا destruction ( T4 خلايا ٠ الحادث بواسطة (cytopathic تبدو مصابة إلا أن التأثير المباشر الممرض للخلية 0ه . (T4-cell depletion ) T4 WA الفيروس ربما لايكون السبب الوحيد لنضوب autoimmune process يضخم بواسطة طرق المناعةالذاتية T4 ولقد افترض أن تدمير خلايا . اهيف 24 قلاةة-14 ودتميةه:م-217)أو خلايا ) HIV المنتجة ل T4 الحادثة بواسطة خلايا ٠ : A gall يمكن ان يؤدى ذلك التنبيه . HIV-protein-coated T4 cells ذو غلاف بروتينى HIV ب مما يؤدى إلى ¢ T4 والمستمر إلى حالة تنشيط دائمة لخلايا antigenic stimulation للمضاد 7 (T- cytotoxic المسممه للخلية WAY فى هذه الخلايا وإطالة مجموعة HIV زيادة نسخ بواسطة antigenic الغير مصابة مولدة للمضاد 74 WA من الممكن جعل .. 7 وبذا CD4 الى جزيئات exogenous viral دع 120 ٠7١ ربط مجموعة فيروس خارجية . (T-cytotoxic response) T تكون هدفا لاستجابة سمية الخلية v §¢ oo
ض ) . أوضحت البراءة الامريكية رقم 4,816,777 بان السيكلوسبورين Ciclosporin ذو فعالية مضادة للايدز AIDS ¢ وبصفة عامة ؛ "السبورينات الحلقية cyclosporins المعروفة بكابتة المناعة immunosuppressors " من الممكن أن تكون مفيدة فى ذلك التوجه؛ لايوجد CIE بأن السبورينات الحلقية الغير كابتة للمناعة non-immunosuppressive cyclosporins من ° المتوقع ان يكون لها تلك الخاصية . ْم ومن المدهش أنه وجد الآن أن السبورينات الحلقية cyclosporins المرتبطة بفيلن حلقى cyclophilin ¢ ولكنها غير كابتة للمناعة ؛ تبدى تأثيرآ مشبطا inhibiting effect لنسخ فيروس نقص المناعة البشرية النوع replication) ١ 117-1). ب يعتبر السبورين الحلقى مرتبطا oli حلقى عندما يرتبط oly حلقى معاد تركيبه ٠ البشرى uals human recombinant cyclophilin على الأقل WS هو الحال. فى السيكلوسبورين. فى إختبار إليسا التنافسى(؟ه؛ (competitive ELISA الموصوف بواسطة كونيكس فى مجلةعلم المناعةالأوربية1764:0117:047- Quesniaux in Bur. ) ١776 JImmunol.1987 17 1359-5 ) . وفى ذلك الاختبار + يضاف السبورين الحلقى “المطلوب اختباره أثناء تحضين الفيلن الحلقي مع سيكلوسبورين BSA مغلف (coated ب BSA-Ciclosporin) ويتم حساب التركيز المطلوب SI (ICs) يعطى تثبيطا قدره .965 : من التفاعل المرجعى control reaction بدون مقارنة competitor . يعبر عن النتائج بنسبة الارتباط (Binding Ratio (BR) ؛ والذى هو لوغاريتم الأساس ٠١ للنسبه ICs من المركب المختبر test compound و للنسبة ICs فى اختبار تزامن للسيكلوسبورين cand ولذلك فعندما يساوي ٠,088 فذلك يدل على أن المركب المختبر يرتبط بالفيلين الحلقى بجزء ْ 5 من عشرة أقل من ارتباط السيكلوسبورين ciclosporin والنتيجة السالبة تشير الى أن الارتباط يكون أقوى من Alla السيكلوسبورين. ض BE 8
ض | :ٍ : السبورينات الحلقية الفعالة ضد HIV لها BR أقل من ١7 (حيث لو.؛ ١,75 تقريبا ) يفضل أن يكون مساوياً للصفر أو أقل منه. ويعتبر السبورين الحلقى غير كابت للمناعة عندما تكون فعاليته فى تفاعل خلايا اللمف المخلوطة (Mixed Lymphocyte Reaction (MLR) لا تزيد عن 965 ويفضل ألا تزيد عن 1 967 ؛ لما a للسيكلوسبورين . يتم وصف تفاعل خلايا اللمف المخلوطة MLR | بوراسطة T.Meo in Immunological Methods , L.Lefkovits and B.peris , Eds., Academic Press, NIY.PP.227-239, (1979) . تحضن خلايا طحال ,0)spleen cells ب Te ) من Balb/c id | أنثى؛8-١٠ أسبوع) لمدة خمسة أيام مع خلايا طحال(0,5* ٠١ ') معالجة ض بواسطة © mitomycin أو معالجة بأشعة سينية (trradiated, 2000 rads) من فأر 058 (أنثى؛ ٠١-8 ٠١ أسبوع ) . تحدث الخلايا الحادثه radiated allogenic cells dzadiall إستجابة متكاثرة proliferative response فى WA طحال Balb/C يمكن قياسها بواسطة إدماج مادة لاصقة labeled precursor فى DNA . حيث أن الخلايا المحفزة stimulator cells معالجة بالأشعة (أو معالجة بواسطة mitomycin C )فإنها لا تستجيب إلى Wa 6 مع التكاثر proliferation ّ Ve ولكنها تحتفظ بقدرتها على إنتاج الأجسام المتاعية المضادة ٠ antigenicity يقارن 105 الموجود للمركب المختبر فى MIR مع ذلك الموجود للسيكلوسبورين ciclosporin فى تجربة مماثلة. يمكن إظهار فعالية السبورينات الحلقية cyclosporins كمثبطات | 1 HIV- فى أنظمة الاختبار التالية:- -١ |. تشيط 13-1 مسببة لتأثير ممرض خلوى في خلايا MT4 Inhibition of HIV-1 —induced cytopathic effect in MT4-cells) : q¢ oo
Yo مع + pauwels et al]. Virol. Meth.20/309(1988) تستخدم طريقة الاختبار الموصوفه بواسطة المتحول إلى 111-17-1 ؛ و1414 ؛ الذى T4 قليل من التعديلات . يستعمل كل من خط خلية ب 107 6 على أنها الخلية Ald إلى أنها عالية الإجازة Uae تبين الاشارة المسبب للتأثير إلمرضى HTLV II-B نوع ¢ 1127-1 aie يقدر . (target cell) المستهدفة HIV كلا من الخلايا المصنابة ب viability الخلوى عنطتهم«»عن طريق قياس قابلية نمو o .تحدد قابلية النمو سبكتروفوتومتريا mock infected cells والخلايا المحاكية للإصابة 3-(4,5-di-methylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide طريق. إختزال Cjespectrophotometrically virus-infected يتم إعتبار المستثنبتات المصابة بالفيروس ٠ (in-situ فى وسط التفاعل( MTT) غير مصابة LIAS controls بدون المركب كمرجعية uninfected والغير مصابة cultures | ض مل [LAN بحيث يتزايد عدد cell concentration معالجة بالمركب . ينتقى تركيز الخلايا "0 المستنبتات incubation خلال ؛ أيام ض من تحضين ٠١ من factor بمعامل ( cells per ml) بحيث virus inoculum يضبط اللقاح الفيروسى . mock-infected culture المحاكية للاصابة adsorb يسبب موت الخلية فِى 9690 من الخلايا المستهدفة بعد ؛ أيام من التحضين. يمتز
YY عند 10 fold concetrnted cell suspension مرات ٠ الفيروس خلال معلق خلوى مركز : وتضاف إلى صحون ٠١:١ ساعة ؛ ثم تخفف الخلايا المصابة حتى dad درجة مئوية vo . متضمنة المركب المختبر microtiter plates المعايرة الحيوية الدقيقة ض (Crtoosit) "-السمية الخلوية أو سمية الخلية ِ additional cell lines فى خطوط خلوية إضافية anti “HIV تضاد potential لتقييم فعالية تعين السمية الخلوية emonocytic cell line ) 11937 ( وبصفة خاصة خط خلية أحادية الخلية أولا للمركب المختبر لتلك الخطوط الخلوية. تضبط معلقات خلايا cellular toxicity Vv. خلية/ مل وتحضن فى وجود تركيزات مختلفة من المركب ” Vex) و 0937 إلى Jurkat 4 0
١ ٍّ َّ المختبر . بعد A ساعة ؛ تقارن كمية الخلايا /مل بواسطة الصبغ MTT— staining . يمكن قياس السمية الخلوية فى خلايا 1474 بطريقة مماثلة . *- تثبيط d نسخ HIV-1 فى خلايا Inhibition of HIV-1 replication in _) U937 § Jurkat (Jurkat and U937 cells . ° تتم إصابة خط خليه 74- Jurkat وخط خلية أحادية 0937 بواسطة تعليق الخلايا ٠١ مرات مركزة فى محلول فيروس. يسمح للامتزاز لمدة ساعتين عند TY درجة مئوية . ثم تدور الخلايا مغزليا ¢ يزال اللقاح inoculum ويعاد تعليق الخلايا عند تركيزها الأصلى فى وسط استنبات حديث fresh medium culture متضمناً المركب المختبر. وبذلك تضاف ض المادة بعد الامتزاز . عند الأيام ١4 159 NY cA co oY بعد الإصابة Jc ٠ > أحجام صغيرة مقاسة aliquots من المستنبتات المصابة . تدور الخلايا مغزلياً وتجمع . المواد الرائقة supematants . يقدر تركيز المولد المضاد 24م الفيروسى antigen 24م viral فى المواد الرائقة بواسطة commercial ELISA kit وتخدم كمعامل parameter لإنتاج الفيروس . بعد كل عملية إزالة للأحجام الصغيرة المقاسة ؛ يحصى عدد الخلايا وتضبط إلى ٠١77 7 خلية/ مل عن طريق إضافة وسط طازج (محضر حديثًا) fresh medium - متضمنا المركب المختبر عند التركيز المخصص . ض : المركبات طبقا للاختراع والتى هى على سبيل المثال » سبورينات حلقية مرتبطة بفيلن حلقى cyclophilin-binding cyclosporin وكابتة للمناعة non-immunosuppresive وفعالة كمضادة ل HIV (مركبات فعالة)؛ البعض منها جديد والاخر معروف Jeo go أية حال + لم تتم من قبل إفشاء الفعالية المضادة HIV المركبات الفعالة المعروفة ؛و فى العديد ge TT الحالات فإنه لم يتم إفشاء أن المركبات الفعالة المعروفة تتضمن أية فعالية Ladle ض على الإطلاق. 0 9
VY ا ولقد اكتشف أن العديد من المركبات الفعالة تتضمن بناءات structures تختلف عن تلك التى هى للسيكلوسبورين ciclosporins بخاصة عند المواضع § و/أو 0. إحدى مجموعات المركبات الفعالة عبارة عن السبورينات الحلقية cyclosporins التى Lesh تستبدل المجموعة MeLeu عند الموقع € بواسطة N- methylated amino acid مختلف وعلى 1 سبيل المثال . y-hydroxy-MeLeu, Melle, MeVal,MeThr or MeAla بالإضافة إلى Melle و Say ¢ MeThr استعمال الصيغ allo من MeaThr, Mealle . فى | الصيغة Obie allo الكيمياء الفراغية stereochemistry عند الموقع م تتضمن الهيئة الفراغية configuration المعاكسة لتلك الخاصة بالحمض الأمينى الطبيعى ؛ لذلك تكون الصيغة الطبيعية ض ض والصيغة ملله تشكلان زوج من الدياستيريوايزومرات 05 ٠. مجموعةأخرى ب من المركبات الفعالةهى حيث تستبدل Val عند الموقع 520 N-alkyl dod ءويفضل N- amino acide methyl . ويفضل أن يكون الحمض الأمينى الذى N-alkylated sa أن يكون Leu) Val . ويفضل أن يستبدل هيدروجين مجموعة الأمينو (amino) من “(51»بواسطة مجموعةالكيل ١-7غير متفرعة 01-6 non-branched Cis alkyl groups »ويفضل (methyl)Jiie ¢ أو اثيل (ethyl) أو بزوبيل عادى propyl) « ) ¢ وبصفة خاصة مثيل ¢ Vo وتعتبر المجموعة الأخيرة المفضلة من المركبات الفعالة كلها جديدة . ض : بالإضافه أو بالتبادل + يمكن أن تختلف بعض المركبات الفعالة عن السيكلوسبورين Ciclosporin عند المواقع ١ ء 7 Fo و «Vf تتكون المجموعة المفضلة من المركبات الفعالة بواسطة مركبات من الصيغة 1 : R—Y¥— 7 Qala (D)Ala-Me Leu-MeLeu-HeVal هيوق . 1 ض 11 | 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ا حيث17 تكون MeBmt ¢ أى dihydro- MeBmt » أى hydroxy-MeBmt 8 لًْ 8
Ww ض تكون aAbu أو Val أو Nva_gl ¢ Thr ¢ أو (MeOThr)O-methyl threonine ¢ تكونة5 أو (D)-MeAla ؛ 7 تكون Meleu ؛ أو y-hydroxy- Meleu ¢ أو Melle ¢ أو MeThr sh MeVal ¢ أو MeAla ؛» أو Mealle أو MeaThr ¢ : o 7 تكون Val ¢ أو Leu ء أو MeLeud MeVal + و IE
MeLeu()y si © ؛ MeAla gl y-hydroxy- MeLeu ¢ بشرط أنه Laie تكون 7 عبارة عن MeLen فإنه W أن تكون 7 عبارة عن Meal أو MeLeu ¢ أو تكون W عبارة 8-hydroxy-MeBmt . تتضمن المجموعات > RQ ZY XW بشكل مستقل ¢ على الدلائل المفضلة
١ الثالية:- يفضل أن تكون 77 هى 77 حيث تكون 7 عبارة عن MeBmt أو dihydro- MeBmt ف يفضل ان تكون #«هى'7 حيث تكون '# عبارة عن Nva sl abu ؛ والأكثر تفضيلاً X"
. حيث تكون X" عبارة عن «طخه ؛
يفضل أن تكون 8 هى :38 Cua تكون 8 عبارة عن Sar ؛
1 | ¢ MeValsl ¢ y-hydroxyl-MeLeu يفضل ان تكون7 هى 7 حيث تكون 7 عبارة عن is ¢ Melle أو + MeThr gl و ¢MeVal أو «Val يفضل أن تكون 7 هى 7 حيث تكون 7 عبارة عن
يفضل ان تكون © هى Q حيث تكون '9 عبارة عن Meleu .
وتعتبر إحدى المجموعات المفضلة .على وجه الخصوص ؛ من المركبات الفعالة هى
.+ -- مركبات الصيغة 1 حيث تكون 7 هى 177 1606 هى AYX 2.7 هى 0:2 هي 0 2 هى لي[ . 5 oo :
Ve ا مركبات الصيغة T المفضلة بصفة خاصة هى:- a) [dihydro-MeBmt]' —[y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin oo b) [MeVal]*-Ciclosporin [Melle] _Ciclosporin )0 : od) [MeThr]*Ciclosporin 8 - e) | [y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin SS [Nva]*[y-hydroxy-MeLeu}*-Ciclosporin [y-hydroxy-MeLeu]*-[y-hydroxy-MeLeu]’-Ciclosporin )8 h) [MeVal]’-Ciclosporin i) [MeOThr]2-[(D)MeAla]*-[MeVal]’-Ciclosporin \. متدوع 01:19 اق] 5 بالإضافة ¢ فإن مركبات معينة ليست داخل مجال الصيغة 1 هى مركبات فعالة؛ على سبيل المثال : : K) [MeAla]® —Ciclosporin oD [y-hydroxy-MeBmt]' -Ciclosporin | vo : أيضا يقدم الاختراع مركبات فعالة جديدة هى مركبات الصيغة ]1 : !—X—R—7Y——2—MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal— — 11 | 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 oo] : حيث تكون ZY REKW' كما سبق تعريفه بشرط أن:- ١ | ( عندما تكون Y عبارةئعن MeAla sl MeLeu فإن 2 تكون MeLeu sl MeVal و : ض ل 8 y-hydroxy-MeLeu عبارة عن Y Sar (eb jleRe MeBmt (ed jleW' عندما تكون (Y «Val تكون غير Z ؛ ومن ثم فإن تتكون المجموعة المفضلة من المركبات الفعالة الجديدة من مركبات الصيغة 11 حيث 7 عبارة عن 7 بشرط أنه عندما تكون ZY عبارة عن YX عبارة عن X تكون ل . y-hydroxy-MeLeu فإن 7 تكون غير MeBmt عبارة عن ° (6) ¢ (2 تابكرملا وجه الخصوص ؛ هى lee والمركبات الفعالة الجديدة المفضلة ض ٠ و (© السابقة + )0 + )4( + © + وجد أن بعض هذه المركبات على سبيل المثال المركبات (نا) و )0( تمنع مفعول عن طريق منع immunosuppressive action of Ciclosporin المناعة للسيكلوسبورين CaS ض على ذلك تعمل كعوامل مضادة Us و cyclophilin (Als Old مع اهطابترإ Ve . Ciclosporin antagonist للسيكلوسبورين يتم الحصول على المركبات الفعالة بواسطة طرق متعددة 6 حيث من الممكن أن تصنف كالآتى:- 0
Fermentation التخمير -١ ْ Biotransformation التحول الحيوي ١ Vo
Derivatisation الاشتقاق -Y
Partial Synthesis | م التشييد الجزثئي 0 Total Synthesis التشييد التام —-0 سلالات fermentation من تخمر by-products ثنتج مركبات فعالة معينه كمنتجات ثانوية من كائنات منتجة للسيكلوسبورين original or modified strains أصليه أو متحورة 5 q¢ 0
} 153 ٍ Tolypocladium inflatum Gams fie Ciclosporin-producing organisms كما هو Mies عند إنتاج المركب (C) الموصوف فيما بعد فى مثال )١( . ")تكون المركبات الفعالة الأخرى ؛ بما فيها المركبات المعروفة )7( و(! ) عبارة عن أيضات سيكلوسبورينية of Ciclosporin 01 + ويمكن أن تعزل بوإسطة م طرق كروماتوجرافية Jd oe Chromatographic methods إنسان أو حيوان معالج بالسيكلوسبورين sole . dosed with ciclosporin على ذلك ؛ تكون هذه التحولات وغيرها من التحولات الأيضية metabolic transformations ¢ ممكنة باستعمال كائنات دقيقةى«ه:«هع:71000 Jee سبيل المثال ¢ إنتاج المركبين ()؛ و(ع) عن طريق التحول الحيوى biotransformation للسبورين الحلقى م ؛ كما هو موصوف فى المثالين Se (Ms). للمركب 0)بواسطة التحول الحيوى للسبورين الحلقى (6) (مثال4) . تبين هذة الامثلة Bk جديدة لتحضير سبورينات حلقية ذات واحد أو I hydroxy-MeLeu residues ¢ تتضمن الخطوات التالية:- استنبات culturing سلالة محورة جديدة من Sebekia benihana وإضافة سبورين حلقى ١ متضمن على واحد أو أكثر من متبقيات :م14:17 ¢ ZW) Jes من حساء ١ التخمير :6:40 fermentation . ‘ ") يقصد بالاشتقاق derivatisation أنه يمكن تحويل السبورينات eyclosporinsilall الطبيعية أو المشيدة إلى مركبات فعالة بواسطة تفاعل كيميائى واحد أو أكثر حيث يحور فيه واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية بدون فتح أو Se) تكوين الروابط : الببتيدية ٠. peptide bonds على سبيل المثال ¢ يحصل على طائفة class من المركبات * الفعالة حيث تكون Val عند الموقع(5)عبارة عن Naalkylated عن طريق تفاعل reacting السبورين الحلقى المطابق المتضمن على Val عند الموضع(*5) مع بيوتيل م" 8
ض 0 : الليثيوم butyl lithium ؛ Te si بالتفاعل مع عامل الكيلى alkylating agent + كما هو ممثل بالنسبة في المركب () فى مثال (*) وبالنسبة للمركب )1( فى مثال(6) . كأمثلة أخرى ؛ يمكن تحضير المركب (a) بواسطة هدرجةدمةهه»ع:1:0:0 المركب (ه) (VIE) ؛ ويمكن تحضير المركب () ؛ والذى هو أيضا أيضة كبيرة maior metabolite 8 من Ciclosporing gy sis lua “من المركب المعروف خلات السيكلوسبورين Ciclosporin acetate كما هو موصوف فى MN) Jha . ؛ ) يستعمل التعبير تشييد > 5 partial synthesis ليعنى سلسلة من التفاعلات الكيميائية حيث يتم جعل حلقة سيكلوسبورين طبيعى natural Ciclosporin مفتوحة ثم يتم إزالة واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية ؛ ثم يتم اضافة أحماض أمينية مختلفة ثم يتم إغلاق الحلقة ثانية . ©( يتم التشييد total synthesissGll للسبورينات الحلقية eyclosporins بواسطة oly ببتيدات غير عشارية خطية linear undecapeptide والتحليقعج«نا»» ¢ كما هو موصوف بواسطة Wenger (loc. city © أنظر Lad البراءتين الأمريكيتين رقم 5,795,547 x رقم GL 7 الأساس ؛ يمكن تحضير أى سبورين حلقى بواسطة طريقة التشييد ؛ _التام ؛ على الرغم من ذلك ؛ فإنه وحيثما تتاح طريقة أخرى ؛ فإنها تكون أنسب من : التشييد التام. ض يمكن استخدام التشييد التام لتحضير المركب(4) (AU) ؛ ولتحضير مركب الأيضة المعروفة (1 ) . | : المركب (K) عبارة عن مادة معروفه حيث يتم وصف خصائصها بواسطة quesniaux cual, ٠ علم المناعة الجزيتى.اه»ه»10اه24 + العدد 74 11946 19897 Lads oo | | 8
ٍ VA يمكن تحضيرها بواسطة التشييد التام . على سبيل المثال ؛ وُصف التشييد التام لذلك
CAV EVAN المركب فى البراءة الأمريكية i -:)١(لاثم سيكلوسبورين ( مركب © ) ا - ] Melle | ° ض ] [ Melle]* —Ciclosporin(Compound ¢)
Producing Strain ض إنتاج السلالة fungal سلالة فطرية fermentation يتم الحصول على المركب( 0 ( عن طريق تخمر
Deutsche Sammlung Fir المودعة فى 4556 Tolypocladium inflatum Cy E من Strain 144) da VE بتاريخ Budapest بموجب أحكام معاهدة بوادبست Mikroorganismen ٠١ تكون هذه السلالة عبارة عن . DSM 6627 (accession number) تحت رقم إدخال تكون مطابقة Tolypocladium inflatum Gams للنوع NRRL 8044 السلالة mutant طفرة وصفت بشكل AY ¢ parent strain لأم ١ مع السلالة taxonomically من الناحية التصنيفية : c),84),004 ؛ فى البراءة البريطانية رقم Dla تام |ّ : ©: Culture( المزرعة ( المستبت )١ |. ٠ ١2 لمدة DSM 6627 من السلالة slant يتم تنمية مزرعة أجارية أو غروية منحرفة التالى:- agar medium مئوية فى الوسط الغروي (الأجارى) Aa YY يوماً عند ِ 8 احا
ْ 14 يكون الوسط ذى أس هيدروجيني (BF) -0,1-5,4 ويعقم Yo sad دقيقة عند ٠ درجة مئوية . ") المزرعة الأولية ( المستنبت ١ لمسبة |( —:Preculture | تعلق أبواغ (a Spores ميسليوم mycelium لأربعة مستنبتات (مزارع) بادئة فى 66 ض do من محلول ملحى salt solution 960,5 . تلقح مجموعة من دوراق إزلين ماير ٠ «(Erlenmeyer flasks) © مل حيث . يحتوى كل واحد على : da ٠ من الوسط المسبق استتباتة(إمستتوعمه (preculture ؛ مع ٠١ مل من ذلك المعلق . ويكون تركيب وسط المستنبت المُسبق (تركيب وسط المزرعة الأولية) preculture medium كما يلى: 0 : ض ٠ تضبط درجه PF للوسط عند =0,Y 0,0 بواسطة HCL ؛ ثم يعقم لمدة 7١ دقيقة SS "أ ١١ درجة مثوية .يتم تخمير المستنبتات الأولية V6 sad ساعة عند 77 درجة مثوية فى هزاز دوار بمعدل ٠٠١ لفة/ دقيقة (pm) عند شذوذ مركزى eccentricity | يساوي ٠١ مم . “) المزرعة الوسيطة (المستنبت الوسيط) Intermediate culture : يلقح 06 إناء تخمر صلب«060 Yoda steel لتر يحوى على ٠١ لتر من Y الوسط المسبق استنباته preculture medium مع ٠ مل من المستنبت preculture damsel) . hE 44
ض . . ad المستنبت الوسيط خلال © olf عند YY درجة مثوية ؛ مع معدل تقليب ١٠١ لفة/ دقيقة Janay تدفق الهواء ١,5 لتر/دقيقة لكل لتر من الوسط عند ضغط ١,59 بار (bar) . ؛)المزرعة الرئيسية (المستنبت الرئيسى ) Main culture : ° يلقح ٠٠١ لتر من الوسط المسبق استنباته ب١٠ لتر من المستنبت الوسيط وتخمر فى إناء تخمر صلب سعة ١٠١ لتر . يضاف ؛ جم/ لتر من D- Threonin إلى هذا الوسط ؛ تعقم sterilized بواسطة الترشيح filtration . يتم التخمير عند YY درجة Aggie لمدة VE يوم ؛ مع معدل تقليب 7١ لفة/دقيقة ومعدل تدفق هواء ٠,4 لتر/ دقيقة لكل لتر من الوسط عند ضغط 0+ بار وذلك عند ٠١ أول خمسة أيام . يتم زيادة معدل التقليب حتى [Ad ٠٠١ دقيقة ومعدل تدفق الهواء uel sae JSG A +0 LY 0 العزل :_Jsolation يفصل الميسليوم mycelium من وسط المستتبت culture medium ويستخلص فى جهاز Tumax عن طريق الطحن crushing والتقليب ؟ مرات مع ٠١ لترات من الكحول الميثيلى/ ماء V9 (methanol/ water) بالحجم. 'e يفصل الميسليوم المطحون Aboud cuddle crushed mycelium الترشيح عن | : طريق. المص suction - filtration ويركز الرشيح filtrates بالتبخير تحت dams evaporation under vacuum |ّ عند درجة حرارة 560 درجة متوية حتى يكون البخار يتكون بشكل أساسى من الماء فقط. يستخلص المخلوط الناتج ؛ مرات باستعمال ١ لتر من -dichloroethane 1,2 عند كل استخلاص وتركز محاليل 1,2-dichloroethane Ye المتحدة بواسطة التبخير تحت ضغط عند درجة حرارة 560 درجة مئوية . ل q¢
TY ] يعرض المتبقى residue إلى كروماتوجرافياعمود هلام السليكا silica gel column ٠ )ehromatography كجم هلام سليكا silica gel » حجم الحبيبة —+,+Y granulate size ¢o ,+ هم ؛ (“Grace” باستعمال خلات اثيل /ماء (ethyl acetate/water كمادة أو كمذيب الشطف eluent (الأجزاء (V:iY,0 . تجمع YY-Yeel al المحتوية. على ° هتوم م101 - [1116116] ثم تفصل أكثر بواسطة كرماتوجرافيا عمود هلام السليكا ) es جم هلام سليكاءحجم الحبيبة Merck * parse WF ٠.٠4 ' ) باستعمال كلورفورم/ كحول ميثيلى Yo: 4 ) (chloroform/ methanol) بالحجم ) كمذيب الشطف eluent (حجم الجزء 7٠١0 مل). تتم أو تنجز purificationdd إضافية بواسطة كروماتوجرافيا عمود هلام السليكا(566 جم هلام سليكاءحجم الحبيبة 17-664 مم “Merck” )
Y:4A) (methylene chloride/ methanol) باستعمال كلوريد ميثلين/ الكحول الميثيلى v. نقى [ Melle]* -Ciclosporin (aia (Ja 709 الجزء ana) كمذيب الشطف (anally —100 (m.p.) درجة الإتصهار amorphous white powder كمسحوق أبيض غير متبلور
ض ٠4 درجة مئوية ¢ الدوران الفوقي 20D (6--0؟؟ درجة (ه-18,» فى (CHCl, : و V4¥— درجة +,V¢ =c) في (CH:OH +
١ كما هو موضح فى شكل CHCl فى IR spectrum) andl يكون طيف الاشعة تحث Vo فى:ي0001 كما هو proton NMR وطيف برتون الرنين النووى المعناطيسى:0080م» ١ . ١ موضح فى شكل )©( سيكلوسبورين( مركب — [Melon هبدروكسي- —y] : ؟ Joa
[y-hydroxy- MeLeu] 4 -Ciclosperin (Compound e)
.+ يتم الحصول على مركبا(ع)_من تحول حيوى للسيكلوسبورين Ciclosporin
biotransformation بواسطة الكائن الدقيق Sebekia benihana . تسمى السلالة الأصلية q¢ BE
YY | ا المتخذة 11111 RL 5( إلى النوع Sebekia benihana (دايتز ولى : Sebekia جنس ض جديد من العائلة Dietz and Li: Sebekia , a new genus of the family ) Actinoplanaceae (Actinoplanaceae . الملخصات ؛ الإجتماع السنوي الثاني والثمانين لجمعية الأحياء ا الدقيقة الأمريكية + ٠67 ء أطلائطا + Abstrs. 2 nd Ann Meet.
Amer.
Soc. ) YAAY Microbiol, 163,Atlanta, 1982) 5 | . | ب ض تستطيع تلك ADL أن ثدخل مجموعة هيدروكسيل فى النوفوبيوسين hydroglate ه0001 .ثم ايداع السلالة قليلة الاستنبات«نه50 subcultured المستعملة 'لتحضير المركب (©) والمركبات المتعلقة بها عند المجموعة الألمانية للكائنات الدقيقة German (D-3300 Braunschweig) Collection of Microorganisms | تحث الرقم DSM6182 . Ve ١-المزرعه البادئة 21 (Agar starting culture) g :— يتم تنمية مزرعة أحادية (أو غروية) منحرفة من السلالة 6182 DSM لمدة ٠١ أيام عند YY درجة متوية_ فى الوسط الغروى التالى:- 0 ض ض ّّ *- المزرعة الأولية (المستنبت المسيق) preculture : ل 8
YY | ّ تعلق أبواغ 5 وميسيليو م mycelium أحد المستنبتات البادثة فى ٠١ مل من محلول ملحى0,9 9 . تلقح inoculate سلسلة من دوارق إرلين ماين ٠٠١ Erenmyer مل ؛ يحتوى كل واحد منها على ٠ مل من الوسط المسبق استنباته 6 مع © مل من ذلك المعلق . يكون تركيب الوسط المسبق استباته كما يلى:- ض نشا (مذاب) خلاصه خميرة Yeast extract (Gistex) ا Calle DA (سائل ( Malt extract (liquid ,Wander) ye محلول استشفافى )235 Trace solution Nr ( ماء غير معدنى حتى ١ لثر يتم جعل الأس الهيدروجينى (PY) متعادل إلى ١ بواسطة NaOH/H,S0, ¢ والتعقيم ٠: \e ادرجة مثوية ٠١| دقيقة . ٠ محلول الاستشفاف ج011 77 235 Trace solution Nr : لل اق ا !
ل 4
] ْ ٍ edd المستتبتات المسبقة لمدة أيام عند/١“درجةمتويتفى هزاز دوار rotary shaker عند [Ad 0٠0 دقيقة مع شذود مركزى eccentricty © مللى متر. ض “*-المزرعة الوسيطة (المستثتبت الوسيط) Intermediate culture :- تلقح سلسلة من دوارق إرلين ماير ٠٠٠ مل يحتوى كل واحد منها على #٠ مل ° من وسط مسبق استتباتة preculture medium بواسطة © مل من المستنبت المسبق . يخمر المستنبت الوسيط لمدة © أيام عند TY درجة مئوية فى هزاز دواز عند Yoo لفة / دقيقة مع شذوذ مركزى ٠٠ مللى متر. ا ؛)المزرعة الرئيسية(المستنبت الرئيسي) Main culture :- تلقح سلسلة من دوارق إرلين ماير 9060 مل ؛ حيث تحتوى كل واحدة منها على on ١ مل من الوسط الرئيسى (المجموع ١١ لتر) ؛ بواسطة © مل من المستنبت الوسيط . تخمر هذه المستنبتات لمدة 9 أيام عند ' " درجة مئوية فى هزاز دوار عند ٠٠٠ لفة/ دقيقة مع شذوذ مركزى ٠٠ مم . بعد YE ساعة يضاف السبورين الحلقى لم (cycloporin A) مذابا فى الكحول المثيلى methanol إلى كل Caine رئيسى fee) ض ض ب يكون تركيب وسط الاستتبات Main culture medium كما يلى:- © ض 0 ض 0 9
ض 5 . ل تضبط PY عند 9-7/,7,/ا (KOH/HRSO,) ؛ التعقيم : ٠7١ درجة Ye [gia دقيقة. Jas العنصر استشفافى Trace clement AC-1 ) AC-1 ): يحتوى هذا المحلول على نفس التركيب لمحلول Nr235 مع إضافة :0,7 جم من (NH) MoyOy mycelium psa Jad من وسط المستتبت ويستخلص. راشح المستنبت الناتج(7١ لتر)؟ مرات 1,2-dichloroethane— باستعمال ١,© لتر عند كل استخلاص. : تبخر محاليل 12-dichloroethane المتحدة تحث ضغط evaporated under vacuum عند gp درجة حرارة 40 درجة مثوية ٠ يعرض المتبقى الخام orude residue إلى الترشيح بهلام سيفاديكس Sephadex 11120 gel باستعمال الكحوّل الميثيلى methanol كمادة eluent ila . تجمع تلك الأجزاء المحتوية على مركبات السبورين الحلقى 0Y0) ملجم) وتعامل كروماتوجرافياً على هلام السليكا )00 جم ؛ حجم الحبيبة 0,04 - 07_ملم Juels (“Merck” كلوروفورم /كحول مثيلى كمذيب الشطف . :ّ تكرارالكروماتوجرافيا باستعمال نفس النظام يعطى [y-hydroxy-MeLleu]*-Ciclosporin نقى كمسحوق أبيض غير متبلور ؛ درجة الإنصهار 157-٠٠١ درجة مئوية ؛ الدوران النوعى يساوى -775 درجة ١,507 =c) فى —¢(CHCL ١لا١درجة (0- 4 فى (CH;0H . مثال )¥( :- [y-hydroxy-MeLeu)*-(y-hydroxy-MeLeu)*- Ciclosporin (compound g) ٍِ .©“ 8
إ: 71 ) تفصل الأجزاء الجانبيةالأكثر قطبيةئاوم المولدة من تنقية [y-hydroxy-MeLeuJd- Ciclosporin بشكل أكثر عن طريق تكرار كروماتوجرافيا هلام السليكا(حجم الحبيبة (ala 7-4 ْ باستعمال ٠:7 استون /هكسان (acetone/hexane) كمذيب الشقطف ؛ ويتبع ذلك الفصل كروماتوغرافيا على هلام السيلكا باستخدام methyl-t-butylethr/ Cull methanol water 1 . الشطف. تنقى الأجزاء الأولى المحتوية: على م] hydroxy- Leu)4- Cicloporin ثانية بإزالة اللون بواسطة فجم نباتى charcoal منتجا المركب النقى كمسحوق أبيض غير متبلور dan الإنصهار: 114-1767 درجة مثوية ؛ الدوران النوعى ”م[ه]) يساوى = YI) درجة(ه-» ,فى YoV— (CHCl, درجة ( 6 - +,0Y في (CH:OH . "0 تحتوى الأجزاء الاخيرة من كروماتوجرافيا عمود هلام السليكا السابقة على ع hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin ¢ وتجرى تنقية إضافية ANDY اللون بواسطة الفحم : النباتى منتجا مركب العنوان title compound النقى كمسحوق أبيض غير متبلورء درجه_الإنصهار 160-٠57 درجة مئوية؛ الدوران النوعي 7١١7 staf? ٠ درجةز-54,» فى YY ¢ (CHCl درجة +,£Y=C) فى (CEROH . vo مثال 4: val’ Iy-hydrosy-MeLeul'Cielosporin(compound f) ض 1 يحضر هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتحضير مركب )6( (y-hydroxy- MeLeu]d- Ciclosporin) ولكن باستعمال السبورين الحلقى 6 ([Nva]2- ) cyclosporin Ciclosporin) كمادة أوليقادة»ئه« starting . بعد التنقية بواسطة كروماتوجرافيا متكررة ٠. فى عمود هلام WL بإستعمال خلات ethyl acetate Jil المشبعة بالماء 0 وأستيون/هكسان (acetone hexane) نسبة 1:7 كمادة شطف ¢ على Jl يحصل على مركب العنوان title compound كمسحوق أبيض غير متبلور dan الإنصهار q¢ EE
ض y : : Aa ITA مثوية ِ dn ot مثوية؛ءالدوران [ap # esd --7١7؟ درجة ( ع - 4 ؛ فى (CHCL) ؛ V1A= درجة )¢ = *,Y+ فى (CHOH . مثال:- )8( [MeVall® —Ciclosprin (compound h) إ: ا incubate slang سبورين حلقى )Cyclosporin A جم = 0+ ملى مول) مذاب فى 7١ 0-05 مل تتراهيدروفيوران tetrahydrofuran مع ٠.17 مل من محلول 1,6 مؤلار (M) من بيوتيل الليثيوم Vy) butyllithium ملى مول) فى الهكسان ٠ hexane يتم مفاعلة المحلول الناتج مع ثنائى ميثيل سلفات V,0¢0a +,)) dimethyl sulphate ملى مول) عند YAS درجة مثوية . يسخن مخلوط التفاعل reaction mixture ببطء حتى يصل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ليلة. ٠١ العزل بواسطة كروماتوجرافيا الوميض Si0;) flash chromatography + 960 كحول ميثيلى/ايثر«متبوعا goa JHPLC— منعكس»:د1م hcl(reverse منتج أو مستحضر العنوان product ع8 . يُميز المركب بواسطة cub بروتون الرنين النووى المغناطيسى (‘HNMR spectrum) لجهاز MHz 300 فى يا000 الموضح فى شكل ؟ . -[(DYMeAlal’-[MeVal}® ~Ciclosporin (Compound i): (Vda 12ط11»071] يبرد مخلوط من 480 مل £9,Y) an 1,47 + (absolute GLAgTHF ملى (Use ثنائى أيزوبروبيل أمينء«نسه diisopropyl إلى -80/ درجة مئوية ؛ ويضاف 77,5 مل من محلول ٠,77 مولار من بيوتيل الليثيوم فى الهكسان (5,؛؛ le مول) ببطء خلال محقنة syringe يقلب المخلوط لمدة Te دقيقة عند- Ae درجة مئوية ثم يضاف محلول من A جم eH) مول) سبورين حلقى Ciclosporin) cyclosporin C تست 7 فى ١7١ مل THE مطلق خلال محقنة لمدة 3:7 دقيقة ؛ يقلب المحلول الصافى لساعة ض أخرى عند Av— درجة مئوية © ثم يضاف ببطء 7,٠06 مل من أيوديد الميثيل methyl قم 8
YA
نه . يسمح للمخلوط بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة خلال مدة تزيد عن ساعتين (rotary evaporator) وتبخر المذيبات 5 فى مبخر دوار ela ثم يضاف 560 مل ‘ ¢ ether يقسم المتبقى بين الماء والايثز . (Hg) ملم زثبق VO درجة مئوية 7٠ عند semi- ؛ مرات بواسطة محلول ملحى نصف مشبع ether layer وتغسل طبقة الاثير . residue جم متبقى A) وتجفف بواسطة 1/8804 وتبخر لكى تعطى ¢ saturated brine ه مع ماء مشبع Kieselgel جم هلام كيزل ٠7١٠١ يعامل المتبقى كروكاتوجرافياً على الذى بعد إجراء كروماتوجرافيا crude product يعطى المتتج الخام Shedd) بخلات يعطى منتج أومستحضر MeOH/CHCl, جم هلام كيزل مع9069 ٠٠١ أخرى على فى ٠# درجة (ه Yao =p # النقى ؛ الدوران النوعى title product العنوان . (CHC, 1 [dihydro- MeBmtl"- [y-hvdroxy-MeLen]*Ciclosporin (compound (لا) ...نه tia ani بالاديوم/ 96٠١0 فى pre-hydrogenated ملجم مسبق هدرجته You إلى معلق .من جم من ١,١ يضاف ¢ ethanol كحول إيثيلى Ja § فى palladium/ charcoal نباتى : وتتم ¢ ethanol مل كحول إثيلى ٠١ فى [y-hydroxy-MeLeu)4- Ciclosporin) (e) مركب | |, : عند درجة حرارة الغرفة حتى يستهلك كل الهيدروجين . بعد إزالة المادة da nd, كمسحوق title product الحفازة بالترشيح فإن المحلول يبخر ؛ منتجا مركب العنوان مثوية؛الدوران النوعى ® و[ه]- dan) ONY 08 أبيض غير متبلوردرجة الإنصهار . (CH,OH +,+Y= ¢) درجة Y14= (CHCl فى +,AY=C) درجة YYo- ( 8'-hydroxy-MeBmf)1-Ciclosporin(compound i) (A مثال( 0 (O-acetyl- @-bromo- MeBmt]'- Ciclosporin 0 0 8 ْم ٍِ
Yq (ترابر [O-acetyl-MeBmt]'- Ciclosporin ملى مول) من V+) مخلوط من 75,0 جم - 4)1187,؛جم(*”ملى مول) من Mo VAY Helv.ChimActa وآخرين | من آزوبيس أيزوبيوتيرونايتريل paket vs Nebromo succinimide بروموسكسينيميد ٍ <b carbon tetrachloride) ss SU كلوريد ely Ja 75٠0 فى azobisisobutyronitrile ¢ ether ساعة . يبخر المذيب ويستبدل بالاثير Y,0 لمدة reflux مو > تسخينه حتى الارتداد magnesium ويرشح من المواد الصلبة ويغسل بالماء ؛ ويجفف فوق كبريتات ماغنسيوم حتى الجفاف . يعامل المتبقى كروماتوجرافيا فوق هلام السليكا Ay تاد ٠١١7 لكى يعطى ( Vig ) Jul مع ايثيل ايثر / خلات chromatographed over silica gel يتبلور Cus amorphous product جم (96460) من المنتج أو المستحضر الغير متبلور درجة الإنصهار ¢ pure substance AE Baal) جم من AE مع ايثر/هكسان لكى ينتج ١ _درجة مئوية . تتضمن الأجزاء النهائية من جهاز الكروماتوجرافيا 05-7 . جم إضافية من منتج نوعا ما أقل فى النوعية ١١, على chromatogram [O- acetyl-o-acetoxy-MeBmt)' «توموماوت >»
Cho من ناتج الخطوة )1( ( يشويه (Use ملى TUT) يسخن مخلوط من 4,31 جم : جم(/ ملى مول) من رباعى ايثيل خلات الأمونيوم 7,١ من المادة الأولية)؛ 9690 0 مل ميثيل اثيل كيتون 7١ فى tetracthylammonium acetate tetrahydrate رباعية الماء من يوديد الصوديوم catalytic amount متضمنا كمية حفازة ¢ methyl ethyl ketone درجة مئوية لمدة ¥ ساعات ويحفظ ٠١١ عند oil bath فى حمام زيتى sodium iodide عند درجة حرارة الغرفة لمدة عطلة نهاية الأسبوع . يخفف المذيب بمثيل +- بيوتيل
Gs تجفف الطبقة العضوية . ale ويغسل بالماء ومحلول methyltbutyl ether ض > اثير وتُبخر لكى تترك 5,60 جم من المنتج الخام الذى ينقى على عمود منعكس MESO,
. . الوضع Ee ) RP-18 reverse phase column جم) لكى تنتج 7,١٠ جم من مستحضر أو منتج العنوان title product ¢ درجة الإنصهار ١197-1١9١ درجة مئوية . *-_مصوويمعه MeBm#t)'- 0-7107 ) : يُخلط محلول من 1,77 جم VT) ملى مول) من ناتج الخطوة (Y) فى Yo مل م كحول ميثيلى methanol ومحلول من ١,7 جم صوديوم فى 50 مل كحول ميثيلى methanol وتحفظ عند درجة حرارة الغرفة لمدة | Y,0 ساعة ؛ ثم يحمض acidified المحلول بحمض الخل acetic acid . يبخر المذيب تحت ضغط منخفض: ويذوب (Adal فى ميثيل- +- بيوتيل ايثر methyl t- butyl ؛ ويغسل بالتعاقب بالماء وبمحلول ale وبمحلول بيكربونات الصوديوم sodium bicarbonate ¢ ويجفف فوق MgSO4 > ويبخر . يشطف eluted المنتج الخام (1,5 جم) من عمود RP-18 column (740 جم) بالكحول الميثيلى /ماء ١5:75 لكى hay 1,0 جم من المنتج النقى ld. عينة من ايثر /هكسان لكى تعطى منتج بلورى crystaline product ذى درجة انصهار “YAY YAY درجة مثوية . مثال 4 (ه [MeThr]4- Ciclosporin (compound ض vo يُنفذ التشييد التام total synthesis للسيكلوسبورين Ciclosporin كما هو موصوف فى : البراءة الأمريكية رقم: 7 ورقم £,YAAATY باستعمال MeThr في الموقع: بدلا من MeLeu . المنتج له دوران نوعى 0[07] --4,7؛؟ درجة (©- ٠.١ فى (CHCl . مثال [MeVall*-Ciclosporin (compound b ) : ٠١ Aa Y. التشييد الثام total synthesis للسيكلوسبورين WS Ciclosporin هو موصوف فى البراءة الأمريكية رقم: 7 ورقم £,YAAAYY باستعمال Meval في الموقع لْ“ 8
ّ 7١ : ¢ بدلا من MeLeu . المنتج له دوران نوعى YY I= [a]? درجة =C) 7048 فى ٠. (cue | : - : للمركبات_ الفعالة_المتعلقة Als olds bli Migdeliel) cus VY مثال
Immunosuppression and cyclophilin-binding of Active Compounds relative to Ciclosporin 8 — أمثله ل ١ يعطى الجداول (أ ) نسبة ارتباط الفيلن الحلقي cyclophilin Binding Ratio( BR) للمركبات الفعالة كما هو مقاس فى معايرة ٠ ELISA assay - (ب)فعالية كبت Immunosuppressive activity Acliall للمركبات الفعالة المتعلقة "1 بالسيكلوسبورين كما هو مقاس فىمعايرة MLR assay ويعبر عنها كنسبة Jose
Immunosuppressive للقعالية المتعلقة بالسيكلوسبورين(نسبة كبت المناعة percentage . ( IR Ratio التوضيح الأكثر لأهمية هذه القيم وطرق إجراء هذه الإختبارات ؛ كلاهما موضحة . بالأسفل ٠ ٍِ ; ١ جدول رقم ‘eo (%)IR BR(logl0) المركب ١ < أب [dihydro-MeBmt]'-[y-hydroxy-MeLeu]‘-Ciclosporin a) ١٠ > ل [MeVal]*-Ciclosporin b) ١ > «,Y— [Melle]*-Ciclosporin 0 \ > حا [y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin e) \ > v,¢ [Nva]-[y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin f) 8, +,¢ [MeVal]’-Ciclosporin h) ذأ ما [8-hydroxy-MeBmt]'-Ciclosporin 1 Ye vy حا [MeAla]>-Ciclosporin k) . Y,4 على [y-hydroxy-MeLeu]’-Ciclosporin 1 q¢ :
7 ٍ مثال VY : الفعالية المضادة ل HIV السمية الخلوية للمركبات الفعالة Anti-HIV activity and cytotoxicity of Active Compounds أمثلة لفعالية activity المركبات الفعالة Active Compounds والسيكلوسبورين كمواد مثبطة 5 لنسخ replication فيروس نقص المناعة البشرية النوع HIV-1 ) ١ ( م في خلايا MTé-cells والسمية الخلوية cytotoxicity للمركبات الفعالة و السيكلوسبورين في خلايا 1474 موضحة في الجدول ؟ . تناقش أهمية (مدلول ) هذه الأرقام و الطرق المناسبة في الأسفل . جدول رقم ؟ المركب السمية الخلوية Anti-HIV (ICs) (cytotoxicity) (ug/ml) ve AR “LY [dihydro-MeBmt] !_[y-hydroxy-MeLeu]*- a) Ciclosporin : [MeVal]*-Ciclosporin b) 6ه ا اع" [Melle]*-Ciclosporin 0) ف تف" ١٠١0 [y-hydroxy-MeLeu]'-Ciclosporin e) د oA 0 \¢ [Nva]’-[y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin 1) vo [MeVal]’Ciclosporin h) ¢,¢ £0 ٠١ > [MeOThr-[(D)MeAla]’-[MeVal]’-Ciclosporin i) 80 ١٠١١ [8-hydroxy-MeBmt]'-Ciclosporin 0 01,+ [MeAla]’-Ciclosporin k) ,ره \,V¢ ٠,7١ ٠١ > [y-hydroxy-MeLeu]’-Ciclosporin D ov A,¢0 Ciclosporin ve Cam المركبات الفعالة لكل من ade الآيدز prevention of AIDS فى المرضى الإيجابيين لفيروس نقص المناعة البشرية HIV- positive patients والغير ملحوظ عليهم :
rr المرضى الذين يعانون من treatment ولمعالجة asymptomatic أية أعراض مرضية ثناول المركب le فيهم AIDS بالنسبة للمرضى الذين ظهر الإيدز ADS الإيدز | المترافقة مع الإيدز ؛ وأن T4 خلية depletion استنزاف reverse الفعال يجب أن يعكس
Jie regression of AIDS-related disorders يُحدث تقهقر للاعتلالات المتعلقة بالإيدز ويقلل احتمالية إصابات إنتهازية Kaposis sarcoma م الورم السرطانى اللحمى كابوسى ض . new opportunistic infections جديدة acquired’ ض لذلك يزود الاختراع بعملية لعلاج ومنع متلازمة نقص المناعة المكتسبة والاعتلالات الأخرى المسببة بواسطة فيروس 1177-1 فى immunodeficiency syndrome مصاب بالفيروس المذكور ¢ تشتمل على إعطاء المريض المذكور كمية فعالة pay 0 : . من مركب فعال من مركبات الاختراع يمكن ان يتناول المركب الفعال بواسطة أى طريقة مألوفة وبصفة خاصة معويا شراب أو أقراص solutions ؛ فى صيغة محاليل orally dl مثلا عن طريق » enterally ؛ على سبيل المثال في صيغة parenterally أو حقنا 6 capsules أو كبسولاثت tablets للحقن . عن طريق الحقن الوريدى AL suspensions أو معلقات solutions محاليل ٠ : [ ملجم Yo -١ تكون الجرعة اليومية الموصوفة من J يمكن + intravenous route \o 00=\ تكون من oral route ملجم/ كجم ؛ وعن طريق الفم ٠١-*” كجم ؛ يفضل من ملجم/ كجم. ٠١-١7 ملجم /كجم ¢ ويفضل من للسيكلوسبورين A أن سمية المركبات الفعالة تكون مماثلة إلى تلك Sing ¢ non- immunosuppressive للمناعة ALE حيث أن المركبات الفعالة غير . Ciclosporin للسيكلوسبورين المتعلقة بكبت المناعة يمكن side effects فإن بعض التأثيرات الجانبية 7 تجنبها .. التأثيرات الجانبية الأخرى المترافقة مع السيكلويبورين + على أية
ve ا Addins dls خاصة سميه الكلى nephrotoxicity عند الاستعمال طويل المدى ؛ من الممكن أيضا أن تكون مترافقة مع المركبات الفعالة.. تشمل الصياغات الجالينوسية galenic formulations المفضلة للمركبات الفعالة على تلك المعتمدة على المستحلبات الدقيقة WS microemulsions هى موصوفة فى طلب البرا Be ° الإنجليزية رقم IY,YYY,YV. « حيث تتضمن الأشكال الموضوعية topical وكذلك الفمية oral ¢ أيضا الصياغات الفمية ٍ والقابلة للحقن injectable المحصلة من محاليل صلبة solid solutions مشتملة على مركب سكرى وأحادى الاستر به حمض دهنى fatty Mee acid saccaride monoester سكروز أحادى اليوريت saccharose monolaurate » كما هو موصوف فى طلب البراءة الإنجليزية رقم : 7,708,11١ أ 6718 2209 . تحوى ye أشكال وحدة الجرعة unit dosage المناسبة للتناول الفمى على سبيل المثال من 75 إلى Yoo ملجم من المادة الفعالة لكل جرعة . مثال (Formulation Example A) A 4&lua منتج مثال Product of Ex.1 ١ جلي Ve J الامفسرة A Yd pla 0 ملساو ض Ve . cep iris الفا -توكوفيوول alpha- Tocopherol مثال صباغة (Formulation Example B: B تتراجليكول اماع ض '' انيكول 40 HCO مق ض بيوتيل هيدروكسى تولوين ٠١ (BHT) ملجم Butylhydroxyanisole : ٍ : S¢ :
0 ye (Formulation Example C ) C صيباغة Nia جليكول فيورول Giyeofuro! 7 Vo ض ميجليول Miglyol $12 MY ض
Butylhydroxyanisole (BHA) هيدروكسى أنيسول J en : (Formulation Example D) D مثاز صياغة تترا جليكول Tersgyco alpha-Tocopherol توكو فيرول —ull طرق تحضيرها فى طلب SUAS 4 تام للمكونات المفردة لتلك الصياغات Chay يوجد : ؛ تدمج محتويات ذلك الطلب هنا بموجب هذه ١,777,075: البراءة البريطانية رقم . لإشارة إليه كمرجع ¢ .
Claims (1)
- عناصر الحماية ١ )— استعمال سبورين حلقى(سايكلوسبورين) cyclosporin تصنيع دواء medicament Y لعلاج ومنع preventing مرض نقص المناعةالمكتسبة (الايدز )4105 والاعتلالات vo المتعلقة بالايدز AIDS-related disorders ؛ يتميز بأن السبورين الحلقى cyclosporin :١ ¢ )يرتبط بالفيلين الحلقي (السايكوفيلين) البشرىدتاتطاممادره human بنسنبة ارتباطbinding ratio(BR) 5 تقل +,Ye ¢ حيث BR تمثل اللوغاريتم للأساس ٠١ لمعدلICs 5 للسبورين الحلقى cyclosporin مقارنة ICso Ju للسيكلوسبورين Ciclosporin : 7 وفقا لما تم قياسه فى اختبار أليسا التنافسى competitive ELISA test ؛Mixed Lymphocyte فى تفاعل خليط الخلايا اللمفاوية activity ؟ )له نشاط AY Reaction 9 يزيد عن 965 عن ذلك الذى للسيكلوسبورين Ciclosporin . ض(I) ذو الصيغه oS a ١W—X—R—Y—Z—Q-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-Me 1ees 7 بس« اقة JT: : ل أو ل ض MeBmt تكون 77 Cua ١ « MeOThr أو Nva أو Thre Val أو aAbu تكون * 1 ¢ (D)-MeAla أن Sar تكون ° أو MeAla أو MeThr أو MeVal أو Melle أو v-hydroxy-MeLeu أو ¢ MeLeu تكون 7 1 ض MeaThr أو Mealle لا 0 ¢ MeLeu أو MeVal أو Leu «Val تكون 2 A . MeAla أو y-hydroxy-MeLeu أو MeLeu تكون © 5| ل“ 40 rv «<MeLeu أو MeVal هى إما Z فإنه إما أن تكون MeLeu بشرط أنه عندما تكون 7 هى ٠١ ١١ أو W VY فى 8'—hydroxy —MeBmt ¢ ا VY للاستعمال كعقار صيدلى pharmaceutical . : (I') الصيغة AY لعنصر الحماية رقم (a مركب -Y ١ ٍ W'—X'-Sar —Y'—Z'-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-Mel eu-Me Val 1 2 345 6 7 8 9 10 1 | 1 x r وفيها ¢ dihydro —MeBmt أى MeBmt هى 7 ¢ X' ° هى تررافه أو Nva ¢ Y' 1 هى y- hydroxy-MeLeu أو 1 « أو MeThr ¢ أو Melle ؛ و ل Z' هى Val أو MeVal ¢; . pharmaceutical للاستعمال كعقار صيدلى >< A ّ : ؟؛- مركب يتم اختياره من المجموعة التى تتضمن ١ [dihydro-MeBmt] ! _[y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin Y [MeVal]*-Ciclosporin 7 [Melle]* —Ciclosporin ¢ [MeThr}*-Ciclosporin ° [y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin 1 | [Nva]2-[y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin ل . [y-hydroxy-MeLeu}4-[y-hydroxy-MeLeu]°-Ciclosporin AYA [MeVal]’-Ciclosporin | q [MeOThr]*-[(D)MeAla]’-[MeVal]-Ciclosporin Ye : [8'-hydroxy-MeBmt]'-Ciclosporin ١١ 0 [y-hydroxy-MeLeu]’-Ciclosporin WY: . pharmaceutical للاستعمال كعقار صيدلى \Y ١ ٠-استعمال مركب كما فى عناصر الحماية رقم 7 ؛ أو ؛ أو ؛ فى تصنيع دواء 7 لمعالجة preventing treating ومنع مرض نقص المناعة المكتسبة(ا لأيدز) AIDS. AIDS - 612661 disorlers »والإعتلالات المتعلقة بالإيدز y (I) مركب له الصيغه -7 ١ W'—X—R—Y—Z-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-Me Val [ies es ETT Tm Cua Y ¢ dihydro — MeBmt أو 1 PW ¢ ¢« MeOThr أو 8 أو ¢ Thr أو ¢ Val ¢ aAbu AX ° ¢ (D)-MeAla أر Sar هى R 1 MeAla أو ¢ MeThr sh MeVal »أو Melle أو ¢ y-hydroxy-MeLeu أو | MeLeu ا هى Y ¢ MeaThr أو Mealle أو A Val (RZ 1 ¢ أو Leu ¢ أو الجا أو MeLeu ¢ ض ١ بشرط أنه : )١ | 1١ عندما Yous هى MeLeu أو MeAla فإن 7 تكون MeVal أو MeLeu ؛ 4 hEYq y-hydroxy-MeLeu (AY و Sar فى R و ¢ MeBmt AW وعندما تكون (Y ١ Val فإن 2 تكون غير Y (IT) لعنصر الحماية 7 يكون من الصيغة Tag 7"-مركب ١ : =W'-qAbu-Sar-Y'and Z-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-Meleu-Me Val 1 2 34 5 6 7 8 9 10 1 | 11 ١ : والتى فيها r « dihydro- MeBmt | MeBmt هى W' : Y' ° هى y-hydroxy-MeLeu أو MeVal أو MeThr أو Melle ¢ و ¢ MeVal أو val هى 7 1 ل بشرط أنه WS Laie هى MeBmt ¢ فإن 7 تكون غير y-hydroxy-MeLeu . : -مركب يتم اختياره من المجموعة التالية ١ | : [dihydro-MeBmt]' —[y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin . Y ل [MeVal]*-Ciclosporin ’ v [Melle] —Ciclosporin ¢ [MeThr]*-Ciclosporin [Nva]’-[y-hydroxy-MeLeu]*-Ciclosporin ° [y-hydroxy-MeLeu]*-[y-hydroxy-MeLeu] *-Ciclosporin 1 [MeVal]’-Ciclosporin y [MeOThr]*-[(D)MeAla]*-[MeVal]’-Ciclosporin A. [Melle]4-Ciclosporin —4 ١Lo 2 ١ ٠-عملية لتحضير [Melle]4-Ciclosporin تشتمل على خطوة زراعة الخيوط الطحلبية culturing the fungal strain Y دي إس 05246627(177١7 of )في وسط غذائي nutrient medium ¥ و عزل الناتج product من حساء التخمين fermentation broth . ١ ١١-مزرعة نقية pure culture للخيوط الطحلبية 6627 fungal strain DSM .© ١ ٠١-عملية لتحضير السبورينات الحلقية Al Cyclosporins تحتوى على aly أو Y أكثر من residuesciliio من :»7070:0341 ¢ تشتمل على خطوات زراعة ¥ الخيوط الطحلبية culturing the fungal strain DSM6182 فى وسط 313 nutrient medium ¢ » وإضافة سبورين حلقى Cyclosporin الذى يحوى واحد أو أكثر من متبقيات MeLeu Je 5 residues ° الناتج من حساء التخمر fermentation broth . Y = مزرعة نقية pure culture للخيوط الطحلبية fungal strain DSM6182 .q¢ . :
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909023859A GB9023859D0 (en) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | Chemical products |
| GB909023971A GB9023971D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB909023972A GB9023972D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB909023970A GB9023970D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB919116836A GB9116836D0 (en) | 1991-08-05 | 1991-08-05 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA92120344B1 true SA92120344B1 (ar) | 2004-01-24 |
Family
ID=27517009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA92120344A SA92120344B1 (ar) | 1990-11-02 | 1992-01-19 | سبورينات حلقية ( سايكلوسبورينات ) جديدة cyclosporins |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5767069A (ar) |
| EP (1) | EP0484281B2 (ar) |
| JP (1) | JP2740775B2 (ar) |
| KR (1) | KR100203556B1 (ar) |
| AT (1) | ATE148469T1 (ar) |
| AU (1) | AU649277B2 (ar) |
| CA (1) | CA2054590C (ar) |
| CY (1) | CY2159B1 (ar) |
| CZ (1) | CZ280909B6 (ar) |
| DE (1) | DE69124459T3 (ar) |
| DK (1) | DK0484281T4 (ar) |
| ES (1) | ES2095926T5 (ar) |
| FI (1) | FI111730B (ar) |
| GR (2) | GR3022592T3 (ar) |
| HK (1) | HK1005741A1 (ar) |
| HU (1) | HU212674B (ar) |
| IE (1) | IE913824A1 (ar) |
| IL (1) | IL99912A (ar) |
| MX (1) | MX9101869A (ar) |
| MY (1) | MY134806A (ar) |
| NZ (1) | NZ240421A (ar) |
| PL (1) | PL168609B1 (ar) |
| PT (1) | PT99410B (ar) |
| SA (1) | SA92120344B1 (ar) |
| SK (1) | SK278808B6 (ar) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993014780A1 (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-05 | Abraham Karpas | The use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv infection |
| GB9204466D0 (en) * | 1992-03-02 | 1992-04-15 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| ES2065273B1 (es) * | 1993-05-25 | 1995-09-16 | Biogal Gyogyszergyar | Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a. |
| US5639852A (en) * | 1994-09-01 | 1997-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Immunostimulatory agents |
| US5948693A (en) * | 1994-09-01 | 1999-09-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solid phase synthesis of immunosuppressive agents |
| US6696413B2 (en) | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| NZ315324A (en) * | 1995-07-17 | 1999-10-28 | Chem Ag C | Cyclosporin derivatives with anti-hiv effect |
| JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
| EP0944394A4 (en) * | 1996-03-12 | 2003-05-14 | Picower Inst Med Res | TREATING HIV INFECTION BY INFLUENCING CYCLOPHILIN RECEPTOR ACTIVITY IN THE HOST CELL |
| CN1130373C (zh) * | 1996-09-13 | 2003-12-10 | 诺瓦蒂斯有限公司 | [3'－脱氧－3'－氧代－MeBmt]'环孢菌素制备方法 |
| FR2757521B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757520B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| FR2757522B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2762843B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU750245B2 (en) | 1997-10-08 | 2002-07-11 | Aurinia Phamaceuticals Inc. | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunomodulating agents |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| ZA99981B (en) * | 1998-02-17 | 2000-08-08 | Du Pont Pharm Co | Oral liquid formulations of benzoxazinones HIV reverse transcriptase inhibitors. |
| GB9811854D0 (en) * | 1998-06-02 | 1998-07-29 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| FR2780061B1 (fr) * | 1998-06-22 | 2001-09-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
| BR9911724A (pt) | 1998-07-01 | 2001-03-20 | Debiopharm Sa | Ciclosporina que tem um perfil de atividade melhorado |
| DK1154759T3 (da) | 1998-12-30 | 2008-12-08 | Dexcel Ltd | Dispergerbart koncentrat til indgift af cyclosporin |
| US6521595B1 (en) * | 1999-11-19 | 2003-02-18 | Lg Chemical, Ltd. | Nonimmunosuppressive [γ-hydroxy-methylleucine4] cyclosporin A, hair growth stimulator and external composition for skin using the same |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| RU2290196C2 (ru) * | 2001-04-20 | 2006-12-27 | Дебиофарм С.А. | Модифицированный циклоспорин, который можно использовать в качестве пролекарства, и его применение |
| KR100695611B1 (ko) * | 2001-05-17 | 2007-03-14 | 주식회사 엘지생활건강 | [감마 히드록시 엔-메틸 엘-루신4] 사이클로스포린유도체를 유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제 |
| KR100978836B1 (ko) * | 2001-10-19 | 2010-08-30 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 신규한 시클로스포린 유사체 미세유화액 예비농축물 |
| SI1436321T1 (sl) | 2001-10-19 | 2006-12-31 | Isotechnika Inc | Sinteza analogov ciklosporina |
| DE20220744U1 (de) * | 2001-10-25 | 2004-05-13 | Viromics Gmbh | Mittel zur Hemmung von Lentiviren |
| US7108988B2 (en) * | 2001-11-02 | 2006-09-19 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of identifying agents for inhibiting lentivirus replication |
| JP2006524232A (ja) | 2003-03-17 | 2006-10-26 | アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド | 新規サイクロスポリン |
| GB0320638D0 (en) * | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| JP2007532507A (ja) * | 2004-04-08 | 2007-11-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 脳虚血ならびに脳および脊髄傷害の処置のためのサイクロスポリンの使用 |
| KR20070036127A (ko) * | 2004-07-13 | 2007-04-02 | 노파르티스 아게 | 알츠하이머병을 치료하기 위한 사이클로스포린 |
| DE602005026294D1 (de) | 2004-07-14 | 2011-03-24 | Novartis Ag | Verwendung einer kombination von cyclosporin und pegylierten interferonen zur behandlung von hepatitis c (hcv) |
| KR100597309B1 (ko) | 2004-09-17 | 2006-07-05 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세베키아 베니하나를 이용한 [감마 히드록실메틸루신4] 사이클로스포린 a의 제조방법 |
| US7378391B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| EP1804823A4 (en) | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| KR101309409B1 (ko) * | 2004-10-01 | 2013-09-23 | 싸이넥시스, 인크. | Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 ３-에테르및 ３-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체 |
| US7196161B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
| US7361636B2 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| KR100777488B1 (ko) | 2004-12-15 | 2007-11-28 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세베키아 베니하나 (Sebekia benihana)배양물로부터 감마-히드록실메틸루신4 사이클로스포린 A를 효과적이고 선택적으로 회수하는 방법 |
| WO2006071619A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Novartis Ag | Compositions for hcv treatment |
| WO2006071618A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Novartis Ag | Compounds for flaviviridae treatment |
| WO2007041631A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Scynexis, Inc. | ARYIiALKYL AND HETEROARYLALKYL DERIVATIVES OF CYCLOSPORINE A FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF VIRAL INFECTION |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| WO2007133865A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-11-22 | Novartis Ag | Hcv/hiv inhibitors an their uses |
| ES2361635T3 (es) | 2006-05-19 | 2011-06-20 | Scynexis, Inc. | Ciclosporinas para el tratamiento y prevención de trastornos oculares. |
| EP2027761A1 (fr) * | 2006-06-02 | 2009-02-25 | Claude Annie Perrichon | Gestion des electrons actifs |
| WO2008069917A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-06-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
| US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
| AU2008304313B2 (en) * | 2007-09-26 | 2013-01-10 | Oregon Health & Science University | Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies |
| WO2009148615A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
| JP5820722B2 (ja) * | 2008-06-06 | 2015-11-24 | スシネキス インク | シクロスポリン類似体及びｈｃｖ感染の治療におけるその使用 |
| AU2009276241A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ciclofilin Pharmaceuticals Corp. | Nonimmunosuppressive cyclosporine analogue molecules |
| CA2748389A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin a |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US8481483B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
| US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
| GB0909754D0 (en) * | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Magnani Mauro | Drug delivery systems |
| CN102811998B (zh) * | 2009-12-21 | 2016-03-30 | 国家健康与医学研究院（Inserm） | 新的亲环素抑制剂及其用途 |
| US20120010131A1 (en) | 2009-12-30 | 2012-01-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclosporin analogues |
| US9217015B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-12-22 | S&T Global Inc. | Cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
| US9573978B2 (en) | 2010-08-12 | 2017-02-21 | S&T Global, Inc. | Cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
| JP5909495B2 (ja) | 2010-10-08 | 2016-04-26 | ノバルティス アーゲー | スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤 |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9890198B2 (en) | 2010-12-03 | 2018-02-13 | S&T Global Inc. | Cyclosporin derivatives and uses thereof |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| MY192981A (en) | 2010-12-15 | 2022-09-20 | Contravir Pharmaceuticals Inc | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
| US20120253007A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of Cyclosporin H |
| US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
| EP3824296A4 (en) | 2018-07-20 | 2022-04-27 | Lipocine Inc. | LIVER DISEASE |
| CN111449050A (zh) | 2019-01-20 | 2020-07-28 | 睿诺医疗科技（上海）有限公司 | 环孢菌素类似物及其用途 |
| AU2020363688A1 (en) | 2019-10-12 | 2022-04-21 | Farsight Medical Technology (Shanghai) Co., Ltd. | Treatment and prevention of nephrotoxin-induced kidney injuries |
| WO2021190601A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Farsight Medical Technology (Shanghai) Co., Ltd. | Cyclophilin inhibitors and uses thereof |
| CA3174545A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Ching-Pong Mak | Prevention and treatment of organ injuries |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2463138C2 (de) | 1973-12-06 | 1984-07-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung |
| US4304855A (en) * | 1977-05-05 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Allylic methyl-hydroxylated novobiocins |
| CH667274A5 (de) * | 1984-03-23 | 1988-09-30 | Sandoz Ag | Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| US4814323A (en) * | 1986-03-25 | 1989-03-21 | Andrieu J M | Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus |
| EP0283801A3 (en) * | 1987-03-27 | 1990-05-30 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| EP0373260B1 (en) * | 1987-06-22 | 1994-03-09 | Merck & Co. Inc. | Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid" |
| GB8717300D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Nat Res Dev | Cyclosporins |
| US4981799A (en) * | 1987-08-21 | 1991-01-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylamino acid racemase, production and use thereof |
| US4914188A (en) † | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| US5081024A (en) * | 1988-09-05 | 1992-01-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active amino acids |
| US5122511A (en) * | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
-
1991
- 1991-10-30 DE DE69124459T patent/DE69124459T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AT AT91810841T patent/ATE148469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 EP EP91810841A patent/EP0484281B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 CZ CS913297A patent/CZ280909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 DK DK91810841T patent/DK0484281T4/da active
- 1991-10-30 ES ES91810841T patent/ES2095926T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 FI FI915135A patent/FI111730B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 SK SK3297-91A patent/SK278808B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 MX MX9101869A patent/MX9101869A/es unknown
- 1991-10-31 PT PT99410A patent/PT99410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 NZ NZ240421A patent/NZ240421A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 PL PL91292248A patent/PL168609B1/pl unknown
- 1991-10-31 CA CA002054590A patent/CA2054590C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-31 AU AU86923/91A patent/AU649277B2/en not_active Expired
- 1991-10-31 IL IL9991291A patent/IL99912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 JP JP3287501A patent/JP2740775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 IE IE382491A patent/IE913824A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 HU HU913446A patent/HU212674B/hu unknown
- 1991-11-01 MY MYPI91002021A patent/MY134806A/en unknown
- 1991-11-01 KR KR1019910019402A patent/KR100203556B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-19 SA SA92120344A patent/SA92120344B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-24 US US08/427,312 patent/US5767069A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-19 GR GR970400277T patent/GR3022592T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-26 US US09/084,709 patent/US5981479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-03 HK HK98104804A patent/HK1005741A1/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-09 US US09/392,282 patent/US6255100B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-13 CY CY0000002A patent/CY2159B1/xx unknown
-
2001
- 2001-01-31 GR GR20010400150T patent/GR3035323T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA92120344B1 (ar) | سبورينات حلقية ( سايكلوسبورينات ) جديدة cyclosporins | |
| HK1005741B (en) | Cyclosporins | |
| Kobel et al. | Directed biosynthesis of cyclosporins | |
| US4639434A (en) | Novel cyclosporins | |
| JP4350898B2 (ja) | 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン | |
| US4764503A (en) | Novel cyclosporins | |
| AU639698B2 (en) | Antibiotic agent | |
| CA1340447C (en) | Pipecolic acid-containing peptolides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU702332B2 (en) | Organic compounds | |
| RU2085589C1 (ru) | Циклоспорины | |
| RO110144B1 (ro) | Noi ciclosporine, procedeu de sinteză a acestora și metodă de tratament și prevenire a SIDA | |
| JPH01168700A (ja) | 新規な抗生物質 | |
| NO310028B1 (no) | Cyklosporiner, deres anvendelse og fremstilling samt en biologisk ren kilde | |
| DK173335B1 (da) | Cycliske peptolider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende de cycliske peptolider, en | |
| Lee | Novel cyclic peptides and depsipeptides from coprophilous fungi | |
| CA2224025A1 (en) | Novel antibiotic, feglymycin, processes for its preparation and its use | |
| PL159763B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych cyklicznych peptolidów PL |