SK16382000A3 - Karbapénové deriváty, ich vyžitie a ich medziproduktové zlúčeniny - Google Patents
Karbapénové deriváty, ich vyžitie a ich medziproduktové zlúčeniny Download PDFInfo
- Publication number
- SK16382000A3 SK16382000A3 SK1638-2000A SK16382000A SK16382000A3 SK 16382000 A3 SK16382000 A3 SK 16382000A3 SK 16382000 A SK16382000 A SK 16382000A SK 16382000 A3 SK16382000 A3 SK 16382000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- hydroxyethyl
- ylthio
- dimethylaminocarbonyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 113
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- -1 carbapenem compound Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- GGZNXADHWLJYJR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl carbonochloridate Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1COC(Cl)=O GGZNXADHWLJYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDMJXVHXRPNNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKDMJXVHXRPNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BFKLBUHJBIEJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEXRDKAXGSPPMI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QEXRDKAXGSPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWDQFGWPMNGCP-PIYXRGFCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4R,5S,6S)-3-diphenylphosphoryl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(=O)(C1=CC=CC=C1)C=1[C@@H]([C@H]2N(C=1C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C OSWDQFGWPMNGCP-PIYXRGFCSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Karbapénové deriváty, ich využitie a ich medziproduktové zlúčeniny
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka novej karbapénovej zlúčeniny, použiteľnej ako činidlo na profylaxiu a liečbu bakteriálnych infekčných chorôb. Konkrétnejšie sa predkladaný vynález týka novej karbapénovej zlúčeniny, ktorá má dostatočné antibakteriálne vlastnosti a dovoľujúcu orálnu absorpciu, orálneho antibakteriálneho činidla obsahujúceho túto zlúčeninu ako aktívnu zložku a medziproduktovej zlúčeniny na prípravu karbapénovej zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Bolo zistené, že množstvo zlúčenín majúcich karbapénovú štruktúru je terapeutickým činidlom proti infekčným chorobám a niektoré z nich boli uvedené na praktické využitie vzhľadom na svoju vynikajúcu antibakteriálnu účinnosť, ktorú vykazujú. Napríklad karbapénová zlúčenina vzorca A
bola už uvedená na praktické využitie v klinických podmienkach. Táto karbapénová zlúčenina sa vyznačuje širokým antibakteriálnym spektrom a silnou antibakteriálnou účinnosťou, a prekonáva nestabilitu konvenčnej karbapénovej zlúčeniny proti reneálnej dehydropeptidáze, čo sa pokladá za nedostatok tejto zlúčeniny. Má vynikajúci znak v tom, že môže byť podávaná samostatne, bez použitia stabilizátora.
Na druhej strane, táto karbapénová zlúčenina vykazuje malú absorpciu zo zažívacieho traktu a je v súčasnosti na klinické použitie podávaná vo forme injekcie. Orálne činidlo sa v porovnaní s injekciami podáva pri klinickom použití oveľa ľahšie a častejšie. Preto existuje veľká snaha na vyvinutie karbapénovej zlúčeniny na orálne podanie, ktorá má silné antibakteriálne účinky a široké • · • · • ··· ·· antibakteriálne spektrum a ktorá vykazuje vynikajúcu absorpciu zo zažívacieho traktu
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť karbapénovú zlúčeninu s vynikajúcimi antibakteriálnymi vlastnosťami a vykazujúcu vynikajúcu absorpciu zo zažívacieho traktu. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je využitie karbapénovej zlúčeniny. Ešte ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie medziproduktu vhodného na prípravu karbapénovej zlúčeniny.
Vynálezcom predkladaného vynálezu bolo zistené na základe vyššie uvedených predmetov, že nová karbapénová zlúčenina všeobecného vzorca I vykazuje vynikajúcu absorpciu zo zažívacieho traktu, že táto zlúčenina má dostatočnú silnú antibakteriálnu účinnosť a je extrémne užitočná ako orálne antibakteriálne činidlo. Vynálezca ďále našiel novú medziproduktovú zlúčeninu užitočnú na prípravu tejto zlúčeniny, čo vedie ku kompletácii predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález poskytuje predmety uvedené v nasledujúcich bodoch 1 až 10.
(1) Karbapénovú zlúčeninu všeobecného vzorca I
H3C
co2r kde R1 je modifikátor hydrolyzovateľný v živom tele a R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená nižší alkyl a je skupinou vzorca B — CHa ,ch3 (B) alebo vzorca C
— COCO —R6 (Q ·· ·· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· · kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl a R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka.
(2) Karbapénovú zlúčeninu podľa bodu (1) zhora, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé je nižší alkyl.
(3) Karbapénovú zlúčeninu podľa bodu (1) zhora, kde R1 je pivaloyloxymetyl.
(4) Karbapénovú zlúčeninu podľa bodu (1) zhora, kde R1 je 1-cyklohexyloxykar bonyloxyetyl.
(5) Karbapénovú zlúčeninu podľa bodu (1) zhora, kde R1 je 1etoxykarbonyloxyetyl.
(6) Karbapénovú zlúčeninu podľa bodu (1) zhora, ktorá je vybratá zo súboru, ktorý zahrňuje;
pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-NlN-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[{1 R)-1 -hydroxyetyl]-1metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -(5-metyl-2-oxo-1 ,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1- etoxykarbonyloxyetyl (1R,5Sl6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-acetyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarba-penen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -napionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen2- em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3Sl5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen2-em-3-karboxylát, • e ·· • · · • ··· ···· ·· ·· · ·· • ·· · · · • · · · ·· ··· ·· · pivaloyloxymetyl (1 R.SS.eSJ-ľ-KSS.SSHS-N.N-dimetylaminokarbonyl-l-izovaleryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-terc.butylacetyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, a
1-etoxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát.
(7) Antibakteriálne činidlo, zahrňujúce ako aktívnu zložku karbapénovú zlúčeninu podľa (1) vzorca I.
(8) Antibakteriálne činidlo podľa (7), ktoré je na orálne podanie.
(9) Karbapénovú zlúčeninu všeobecného vzorca II
kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená nižší alkyl, R7 je atóm vodíka alebo chrániaca skupina karboxylovej skupiny a R je skupina vzorca B — CH2 (B) alebo vzorca C
— COCO—r6 (C) kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl a
R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlika.
(10) Karbapénovú zlúčeninu podľa (9), ktorá je vybratá zo súboru, ktorý zahrňuje:
p-nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolid ín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 -hyd roxyety l]-1metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen2- em-3-karboxylovú kyselinu, p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbony I) py rol id í n-3-yltio]-6-[( 1 R)-1 -hyd roxyety I]-1 -metylkarbapenen-2-em3- karboxylát, p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2em-3-karboxylát, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidin-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetylj-1 -metylkarbapenen-2-em-3karboxylovú kyselinu, (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hyd roxyety l]-1 -metylkarbapenen-2-em-3-karboxylovú kyselinu, alebo ich soľ, predovšetkým sodnú soľ.
Definície používané v predkladanom opise majú nasledujúci význam Modifikátor hydrolyzovateľný v živom tele v R1 je výhodne hydrolyzovateľný v čreve alebo v krvi. Príklady zahrňujú prípadne substituovaný aryl (napríklad fenyl), tolyl, xylyl, indanyl a pod.), 1-alkanoyloxyalkyl, 1-alkoxykarbonyloxyalkyl, ftalidyl, 5metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-ylmetyl a pod., výhodne 1-alkanoyloxyalkyl, 1alkoxykarbonyloxyalkyl a 5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-ylmetyl.
Prípadne substituovaný „aryl je výhodne nesubstituovaný aryl alebo aryl
| aa • · • | • a • • •a | aa · • · ·· a a a | • a a a a a · |
| ···· | ·· | ·· ··· | aa a |
prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, kde substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne. Príklady substituentov zahrňujú alkyl majúci 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl, a podobne.
Počet atómov uhlíka alkanoylovej časti 1-alkanoyloxyalkylu je výhodne 2 až 10, výhodnejšie 2 až 7, pričom môže byť lineárny, rozvetvený alebo cyklický. Počet atómov uhlíka alkylovej časti je výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 alebo 2.
Príklady 1-alkanoyloxyalkylu zahrňujú acetoxymetyl, propionyloxymetyl, nbutyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl, pivaloyloxymetyl, n-valeryloxymetyl, 2metylbutyryloxymetyl, izovaleryloxymetyl, n-hexanoyloxymetyl, 3metylvaleryloxymetyl, neohexanoyloxymetyl, 2-metylhexanoyloxymetyl, 2,2dimetylvaleryloxymetyl, neoheptanoyloxymetyl, cyklohexankarbonyloxymetyl, cyklohexylacetoxymetyl, 1-acetoxyetyl, 1-propionyloxyetyl, 1-n-butyryloxyetyl, 1izobutyryloxyetyl, 1-n-valeryloxyetyl, 1-pivaloyloxyetyl, 1-izovaleryloxyetyl, 1-nhexanoyloxyetyl, 1-cyklohexankarbonyloxyetyl a podobne.
Počet atómov uhlíka alkoxylovej časti 1-alkoxykarbonyloyxalkylu je výhodne 1 až 10, výhodnejšie 1 až 7, pričom môže byť lineárna, rozvetvená alebo cyklická. Počet atómov uhlíka alkylovej časti je výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 alebo 2.
Príklady 1-alkoxykarbonyloxyalkylu zahrňujú 1-metoxykarbonyloxyetyl, 1etoxykarbonyloxyetyl, 1-n-propoxykarbonyloxyetyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, 1n-butoxykarbonyloxyetyl, 1 -sek.butoxykarbonyloxyetyl, 1 -terc.butoxykarbonyloxyetyl, 1-pentyloxykarbonyloxyetyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl a pod.
Nižší alkyl v R2, R3, R4 a R5 je lineárny alebo rozvetvený alkyl majúci 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc.pentyl, hexyl, izohexyl, neohexyl a pod. Z nich sú výhodné metyl, etyl, propyl a butyl.
Alkyl v R6 je lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl majúci 1 až 10 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc.pentyl, cyklopentyl, hexyl, izohexyl, neohexyl, sek.hexyl, terc. hexyl, čyklohexyl, heptyl, izoheptyl, neoheptyl, sek.heptyl, terc.heptyl, oktyl, izooktyl, neooktyl, sek.oktyl, terc.oktyl a pod.
Chrániaca skupina karboxylovej skupiny v R7 je napríklad terc.butyl, neopentyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl, difenylmetyl, p-nitrofenyl, metoxymetyl, etoxymetyl, benzyloxymetyl, metyltiometyl, trityl, 2,2,2-trichlóretyl,
| ·· • · • | • · • ·»· | • · • · • e | ·· | ·· • · · • · |
| ···· | • · | • · | ··· | ·· · |
trimetylsilyl, difenylmetoxybenzénsulfonylmetyl, dimetylaminoetyl a pod. Z nich sú výhodné p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl a difenylmetyl.
Ak karbapénová zlúčenina II má karboxylovú skupinu (kde R7 je atóm vodíka), karboxylová skupina môže tvoriť soľ Soľ karboxylovej skupiny je napríklad soľ alkalického kovu (napríklad sodná soľ, draselná soľ a pod.), soľ kovu alkalickej zeminy (napríklad vápenatá soľ, horečnatá soľ a pod.), soľ organickej bázy (napríklad trietylamínová soľ, dicyklohexylamínová soľ, pyridínová soľ a pod.) a pod.
Príklad výhodnej karbapénovej zlúčeniny I podľa vynálezu je nasledujúci. Pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidin-3-yltio}-6-[(1 R)-1 hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1- etoxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1metyl karbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (IR.SS.eSj-Z-KSS^Sj-ÍS-N-etyl-N-metylaminokarbonyl-l-ÍS-metyl2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylkarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-acetyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-
| ·· • · • | ·· • ··· | ·· • · • · | • · | • · • · • · |
| ···· | • · | ·· | ··· | ·· |
em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izovaleryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hyd roxyety I]-1 -metylkarbapenen2-em-3-karboxylát.
pivaloyloxymetyl (1 R, 5S,6S)-2-[(3SI5S)-(5-N, N-dimetylaminokarbonyl-1 -terc. butylacetyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, a
1-etoxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N-etyl-N-metylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1 metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát,.
pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dietylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hyd roxyety l]-1 -metylkarbapenen-2em-3-karboxylát, a podobne.
Príklady výhodných karbapénových zlúčenín II podľa vynálezu zahrňujú nasledujúce:
p-Nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát sodný.
p-nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N, N-dimetylaminokarbonyl-19 ·· ·· • · • ··· ·· • · · • · ·· • · · • · ···· ·· ·· · ·· ··· propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapenen-2-em-3-karboxylát, (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3karboxylát sodný, (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidin-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapenen-2-em-3karboxylát sodný a pod.
Karbapénová zlúčenina I a karbapénová zlúčenina II sa môžu pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom 1 až 5.
1. spôsob prípravy
kde R1, R2, R3 a R majú význam definovaný vyššie a X je atóm halogénu, ako je chlór, bróm, jód a pod., odštepujúca sa skupina, ako je alkánsulfonyloxy (napríklad metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxy, propánsulfonyloxy, butánsulfonyloxy a pod.) arylsulfonyloxy (napríklad fenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy a pod.) a pod.
Zlúčenina I sa získa rozpustením zlúčeniny lla v rozpúšťadle, ktoré nemá • · · ···· ··· •··· · · · · · vplyv na reakciu (napríklad dioxán, acetonitril, tetrahydrofurán, chloroform, metylénchlorid, etylénchiórid, benzén, etylacetát, Ν,Ν-dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi) a reakciou so zlúčeninou III, s ekvimolárnym až 5-násobným molárnym množstvom, výhodne molárnym až dvojmolárnym množstvom, v prítomnosti bázy.
Použitie bázy nie je nijako obmedzené, ako príklady anorganickej bázy sa uvádzajú napríklad hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., ako organická báza sa uvádza napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a pod.) a pod.
Aj keď reakcia nie je nijako zvlášť obmedzená, reakcia sa uskutočňuje pri pomerne nízkej teplote, aby sa potlačili vedľajšie reakcie, napríklad pri -30 až 40 °C, výhodne pri -10 do 10 °C. Reakčný čas sa líši predovšetkým s ohľadom na reakčnú teplotu, druh reakčných zložiek a je obvykle od 30 minút do 10 a viac hodin.
Zlúčenina II môže byť premenená na svoj reaktívny derivát, ako je soľ s alkalickým kovom (napríklad sodná soľ, draselná soľ a pod.) soľ kovu alkalickej zeminy (vápenatá soľ a pod.), trietylamínová soľ, dicyklohexylamínová soľ, pyridinová soľ a pod. a potom reaguje so zlúčeninou III.
2. spôsob prípravy
·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· • · · • · • · · • · • ·· · kde R1, R2, R3 a R majú význam definovaný vyššie a Y je odštepujúca sa skupina, ako je chlór, imidazol-1-yl, p-nitrofenyloxy, 2-fenylacetonitril-2-yl-iminoxy a pod.
Zlúčenina I sa získa rozpustením zlúčeniny IV v rozpúšťadle, ktoré nemá vplyv na reakciu (napríklad dioxan, acetonitril, tetrahydrofurán, chloroform, metylénchlorid, etylénchlorid, benzén, etylacetát, Ν,Ν-dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi) a reakciou so zlúčeninou V, s ekvimolárnym až 5-násobným molárnym množstvom, výhodne molárnym až dvojmolárnym množstvom. Zlúčenina IV sa môže získať rovnakým spôsobom ako je popísané v 1. spôsobe prípravy reakcie zlúčeniny III s karboxylovou kyselinou, ako je popísané v JP-A-60-233076 a pod.
Reakcia sa môže tiež uskutočniť v prítomnosti bázy. Použitie bázy nie je nijako obmedzené, ako príklady anorganickej bázy sa uvádzajú napríklad hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., ako organická báza sa uvádza napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a pod.) a pod.
Aj keď reakcia nie je nijako zvlášť obmedzená, reakcia sa uskutočňuje pri pomerne nízkej teplote, aby sa potlačili vedľajšie reakcie, napríklad pri -30 až 40 °C, výhodne pri -10 do 10 °C. Reakčný čas sa líši predovšetkým s ohľadom na reakčnú teplotu, druh reakčných zložiek a je obvykle od 30 minút do 10 a viac hodín.
3. spôsob prípravy
(VII)
OH CH;
H3C
COaR7
O
CON
COO—R (Π)
| ·· ·· • · · • ··· | ·· • · • · | • ·· • | • · • · · • · | |
| 12 | • · · ···· ·· | • · ·· | • ··· | • · ·· · |
kde R2, R3, R7 a R majú význam definovaný vyššie a R8 je alkánsulfonyl (napríklad metánsulfonyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl, butánsulfonyl a pod.), arylsulfonyl (napríklad fenylsulfonyl, tolylsulfonyl a pod.), dialkylfosforyl (napríklad dimetylfosforyl, dietylfosforyl, diizopropylfosforyl, dibutylfosforyl a pod.), diarylfosforyl (napríklad difenylfosforyl, ditolylfosforyl a pod.).
Zlúčenina II sa môže získať rozpustením zlúčeniny VI opísanej v japonskej prihláške bez prieskumu č. 8-12676 a pod. v rozpúšťadle, ktoré nemá vplyv na reakciu (napríklad dioxan, acetonitril, tetrahydrofurán, chloroform, metylénchlorid, etylénchlorid, benzén, etylacetát, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi) a reakciou s merkaptozlúčeninou VII s ekvimolárnym až 5-násobným molárnym množstvom, výhodne molárnym až trojmolárnym množstvom, v prítomnosti bázy.
Použitie bázy nie je nijako obmedzené, ako príklady anorganickej bázy sa uvádzajú napríklad hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., ako organická báza sa uvádza napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a pod) a pod.
Aj keď reakcia nie je nijako zvlášť obmedzená, reakcia sa uskutočňuje pri pomerne nízkej teplote, aby sa potlačili vedľajšie reakcie, napríklad pri -30 až 40 °C, výhodne pri -10 do 10 °C. Reakčný čas sa líši predovšetkým s ohľadom na reakčnú teplotu, druh reakčných zložiek a je obvykle od 30 minút do 10 a viac hodín.
Zlúčenina VII, ktorá je východiskovým materiálom na prípravu zlúčeniny II sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Spôsob prípravy zlúčeniny VII
R2
R
CON R'°S^ -Ň-R9 odstränemtR
-► Rl0S
NH
CON (X) (ix)
R2
Y-COO-R (V)
R10S
N - COO-R
CON
R3 (XI)
-► HS
CON
R3 (VII)
N-COO-R odstránemcR ·· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· • · • · • · · • · ·· • e • · ··· ·· • · · • · * · • · ·· · kde R2, R3, R a Y majú význam uvedený vyššie, R9 je chrániaca skupina aminoskupiny a R10 je chrániaca skupina tiolovej skupiny
Zlúčenina VII sa môže pripraviť odstránením R9, čo je chrániaca skupina aminoskupiny zlúčeniny IX opísanej v JP-A-60-233076 a pod., spôsobom známym zo stavu techniky sa získa zlúčenina X, reakcia zlúčeniny X a zlúčeniny V rovnakým spôsobom ako v 2. spôsobe prípravy poskytne zlúčeninu XI a odstránenie R10, čo je chrániaca skupina tiolovej skupiny, sa urobí metódou známou zo stavu techniky. Ako chrániace skupiny tiolovej a aminovej skupiny sa použijú tie skupiny, ktoré sú známe v tomto odbore zo stavu techniky.
4. spôsob prípravy
kde R2, R3, R7, R a Y majú význam definovaný vyššie.
Zlúčenina II sa môže získať reakciou zlúčeniny VIII opísanej v JP-A-60·· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· ·· ···
233076 a pod. a zlúčenina V rovnakým spôsobom ako je opísané v 2. spôsobe prípravy
Takto získaná karbapénová zlúčenina II sa môže konvertovať na derivát karboxylovej kyseliny, kde R7 je atóm vodíka, odstránením chániacej skupiny, pokiaľ to je nevyhnutné, konvenčným spôsobom. Spôsob odstránenia chrániacej skupiny sa líši v závislosti od jej typu, použije sa obvykle spôsob používaný v stave techniky.
5. spôsob prípravy
kde R1, R2, R3, R8 a R majú význam definovaný vyššie.
Zlúčenina I sa získa rozpustením zlúčeniny XII v rozpúšťadle, ktoré nemá vplyv na reakciu (napríklad dioxan, acetonitril, tetrahydrofurán, chloroform, metylénchlorid, etylénchlorid, benzén, etylacetát, Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Νdimetylacetamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi) a reakciou s merkaptozlúčeninou VII, v ekvimolárnom až 3-násobnom molárnom množstve, výhodne molárnym až dvojmolárnym množstvom, v prítomnosti bázy.
·· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · ···
Použitie bázy nie je nijako obmedzené, ako príklady anorganickej bázy sa uvádzajú napríklad hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., ako organická báza sa uvádza napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a pod.) a pod.
Aj keď reakcia nie je nijako zvlášť obmedzená, reakcia sa uskutočňuje pri pomerne nízkej teplote, aby sa potlačila vedľajšia reakcia, napríklad pri -30 až 40 °C, výhodne pri -10 do 10 °C. Reakčný čas sa líši predovšetkým s ohľadom na reakčnú teplotu, druh reakčných zložiek a je obvykle od 30 minút do 10 a viac hodín.
Karbapénová zlúčenina I a karbapénová zlúčenina II sa môžu čistiť, pokiaľ to je nevyhnutné, konvenčnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia, preparatívna chromatografia na tenkej vrstve, stĺpcová chromatografia a pod. Ak je to nevyhnutné, môže sa čistiť ako soľ.
Výhodnými konfiguráciami zlúčeniny I a zlúčeniny II, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny la a llb.
kde R1 R2, R3 a R majú význam uvedený vyššie
kde R2, R3, R7 a R majú význam uvedený vyššie.
Karbapénová zlúčenina I sa po orálnom podaní môže rýchlo absorbovať do krvi a konvertuje sa na metabolit, tj. na karbapénovú zlúčeninu, kde vo vzorci IV R1 je atóm vodíka, ktorá vykazuje vysokú koncentráciu v krvi.
Preto činidlo na profylaxiu a liečbu infekčných chorôb, ktoré zahrňuje karbapénovú zlúčeninu I vykazuje vynikajúce pôsobenie uvedené vyššie orálnym podaním a je všeobecne podávané ako orálne činidlo.
Činidlo na profylaxiu a liečbu infekčných chorôb môže byť pripravené riedením s farmaceutickými excipientmi podľa spôsobov známych zo stavu techniky. Príklady excipientov zahrňujú škrob, laktózu, cukor, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a pod.
Činidlo na profylaxiu a liečbu infekčných chorôb môže obsahovať, pokiaľ to je žiadúce, ďalšie aditíva, ako spojivá (napríklad škrob, arabská guma, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, kryštalická celulóza a pod.), mazadlá (stearát horečnatý, mastok a pod.), dezintegračné činidlá (karboxymetylcelulóza vápenatá, mastok a pod.) a pod. Po zmiešaní všetkých zložiek sa zmes formuluje do vhodnej dávkovej formy vhodnej na orálne podanie, ako sú kapsule, tablety, jemné častice, granule, suchý sirup a pod. spôsobmi známymi zo stavu techniky, čim sa získa činidlo vhodné na orálne podanie na profylaxiu a liečbu infekčných chorôb.
Denná dávka karbapénovej zlúčeniny I sa mení podľa cieľa podania, symptómu a pod. a je v prípade dospelého pacienta s hnisavou chorobou pri orálnom podaní okolo 1 až 40 mg/kg telesnej hmotnosti, pričom sa podáva 1 až 4x denne. Karbapénová zlúčenina I sa môže použiť v spojení s inými látkami majúcimi antibakteriálnu účinnosť, ako sú antibakteriálne činidlá (penicilíny, aminoglykozidy, cefalosporíny a pod.) alebo terapeutické činidlá na systémové symptómy spôsobené bakteriálnou infekciou (napríklad antipyretiká, analgetiká, antiflogistiká a Pod.).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález je ďalej vysvetlený s ohľadom na fyzikálne vlastnosti a spôsob prípravy nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú len informatívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklad 1 p-Nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -(5-metyl-2·· · ·· • · • ··· oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metoxykarbonyl]pyrolidín-2-yltio}-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (2S,4S)-2-N,N-Dimetylaminokarbonyl-4-merkapto-1-(5-metyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)metyloxykarbonylpyrolidin (719 mg) sa rozpustí v acetonitrile (11 ml) a pri teplote O °C a pod atmosférou dusíka sa pridá p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2difenylfosforyl-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,15 g) a diizopropyletylamín (0,38 ml). Zmes sa mieša jednu hodinu pri tej istej teplote a pridá sa etylacetát (200 ml). Zmes sa premyje nasýtenou soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (911 mg).
1-NMR (CDCb, δ ppm): 1,27 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7 - 2,1, 2,5 - 2,9 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,8 - 4,4 (13H, m), 4,6 - 5,6 (5H, m), 7,64, 8,20 (4H, A2', B2’).
Príklad 2 (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen4-yl)metyloxykarbonylpyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen2-em-3-karboxylát sodný p-Nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (330 mg) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (17 ml) a 0,1M MOPS pufri (pH 7,0, 17 ml). Pridá sa 10% paládium na uhlíku (330 mg) a zmes sa hydrogenuje pri izbovej teplote v čase 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa premyje dietyléterom a koncentruje sa pri zníženom tlaku na objem 5 ml. Vzniknutý roztok sa podrobí chromatografii pri použití DIAION HP-21 (výrobok Mitsubishi Chemical), koncentruje sa pri zníženom tlaku a lyofilizáciou sa získa zlúčenina uvedená v názve (130 mg). IR(Nujol, cm-1): 3393, 1819, 1767, 1707, 1643.
1H-NMR (DMSO-dg δ ppm): 1,16 (3H,d), 1,4-1,9 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,01 (3H, brs), 4,5-5,0 (3H, m).
···· ·· • ·
Príklad 3
Pivaloyoxymetyl(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metylkarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1 -hyd roxyetyl]-1 metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2-oxo-1,3dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný (960 mg) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (6 ml) a zmes sa ochladí na 5 °C. Pridá sa pivaloyloxymetyl jodid (700 mg) a zmes sa mieša pri tej istej teplote v čase 1 hodiny a pri teplote 35 °C v čase 12 hodín. Pridá sa etylacetát (150 ml) a zmes sa premyje 5 % soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (350 mg).
IR(Nujol, cm-1): 3404, 1821, 1780, 1715, 1651.
1H-NMR(CDCI3,Ô ppm): 1,22 (91-1, s), 1,26 (3H, d), 1,31 (3H, d), 1,6-2,1,2,5-2,9 (2H, m), 2,17(31-1, s), 2,8-4,4(131-1, m), 4,80(11-1, m), 4,72, 4,99 (2H, ABq, J = 13,2 Hz), 5,87, 5,92 (2H, ABq, J = 5,5 Hz).
Príklad 4
Pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1) (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrolidín-4-yltio]-6-[6(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný (530 g) sa suspenduje v N,N-dimetylformamide (2,3 ml) a suspenzia sa ochladí na 5 °C. Pridá sa pivaloyloxymetyljodid (819 mg) a zmes sa mieša pri tej istej teplote v čase 1 hodiny. Pridá sa etylacetát (150 ml) a zmes sa premyje 5 % soľankou (100 ml) a suší sa nad síranom sodným. Etylacetátová vrstva sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrolidín-4-yltio]-6-[(1 R)-1 hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (470 mg).
1H-NMR(CDCI3, δ ppm): 1,22 (91-1, s), 1,2-1,4 (61-1, m), 1,5 - 1,8, 2,4-2,8 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,0 - 4,4 (8H, m), 5,81, 5,95 (2H, ABq, J = 5,5 Hz).
• · ·· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ·»·· ·· ·· • · • · (2) Zlúčenina (497 mg) získaná v postupe (1) sa rozpusti v metylénchloride (5 ml) a ochladí sa na 5 °C. Pridá sa (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl chlorid (231 mg) a trietylamín (0,14 ml) a zmes sa mieša pri tej istej teplote v čase 30 minút. Pridá sa etylacetát (150 ml) a zmes sa premyje 5 % soľankou (100 ml) a suší sa nad síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (140 mg).
Príklad 5
Pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -(5-metyl2-oxo-l ,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát.
Zlúčenina získaná v príklade 4 (1) (500 mg) sa rozpustí v N,Ndimetylformamide (2,5 ml). Pridá sa (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyl pnitrofenylkarbonát (297 mg) a trietylamín (0,14 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá etylacetát (150 ml) a zmes sa premyje 10 % kyselinou citrónovou (100 ml), 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a nasýtenou soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (350 mg)
Príklad 6
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 hydroxyetyl]-1 -metylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylamino karbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (2,0 g) získaný rovnakým postupom ako v príklade 4 (1) sa rozpustí v metylénchloride (20 ml). K tomu sa pridá (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonylchlorid (830 mg) a trietylamín (0,50 ml), a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa etylacetát (150 ml) a reakčná zmes sa premyje 5 % soľankou
...........
(100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silkagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (680 mg).
IR(Nujol, cm-1): 3402, 1821, 1759, 1713, 1647.
1H-NMR (CDCI3 δ ppm): 1,0-2,1 (20H, m), 2,16 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,06, 3,09 (3H, s), 3,0 - 4,4 (7H, m), 4,5 - 5,2 (4H, m), 6,7 - 7,0 (1 H, q).
Príklad 7
1-Etoxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1-Etoxykarbonyloxymetyl(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyljpyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,0 g) získaný rovnakým postupom ako v príklade 4 (1) sa rozpustí v Ν,Νdimetylformamidu (5 ml). K tomu sa pridá (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyl pnitrofenylkarbonát (606 mg) a trietylamín (0,29 ml), a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Potom sa pridá etylacetát (150 ml) a reakčná zmes sa premyje 5 % soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetátová vrstva sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (300 mg).
IR (Nujol, cm-1): 3404, 1820, 1758, 1714, 1650.
1-NMR(CDCI3, δ ppm): 1,22 (3H,t), 1,27 (3H,d), 1,32 (3H, d), 1,51 (3H, d), 1,6-2,0, 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,8 - 4,4 (15H, m), 4,5 - 5,2 (3H, m), 6,7 - 7,0 (1 H,q).
Príklad 8 p-Nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3karboxylát ·· ·· • · · • ··· • · • · · •··· ·· ··· (2S,4S)-2-N,N-Dimetylaminokarbonyl-4-merkapto-1-propionyloxymetyloxykarbonylpyrolidin (662 mg) sa rozpusti v acetonitrile (11 ml), a pri teplote 0 °C a pod atmosférou dusíka sa pridá p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-difenylfosforo-6-[(1R)hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,15 g) a diizopropyletylamín (0,38 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri tej istej teplote a pridá sa etylacetát (200 ml). Zmes sa premyje nasýtenou soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (876 mg).
1H-NMR(CDCI3, δ ppm): 1,14 (3H,t), 1,27 (3H, d), 1,33 (3H,d), 1,7-2,1,2,5-2,9 (3H, m), 2,40 (2H, q), 2,8 - 4,4 (13H, m), 4,6 - 5,8 (5H, m), 7,64, 8,20 (4H, A2',B2').
Príklad 9 (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát p-Nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapen2-em-3-karboxylát (330 mg) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (17 ml) a 0,1 M fosfátového pufru (pH 7,0, 17 ml). Pridá sa 10 % paládia na uhlíku (330 mg) a zmes sa hydrogenuje pri izbovej teplote 16 hodín, reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa premyje dietyléterom a koncentruje sa pri zníženom tlaku na objem približné 5 ml. Vzniknutý roztok sa podrobí chromatografii! na silikagéli pri použití DIAION HP-21 (výrobok Mitsubishi Chemical), koncentruje sa pri zníženom tlaku a vymrazením sa získa zlúčenina uvedená v názve (128 mg).
1H-NMR(DMSO-d6, δ ppm): 1,10 (3H, t), 1,17(3H,d), 1,17(3H,d), 1,4-1,9,2,5-2,7 (2H, m), 2,35 (2H, q), 2,83 (3H, s), 3,02 (3H, brs), 4,6 - 4,8 (1 H, t), 5,5 - 5,7 (2H, m).
Príklad 10 p-Nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3karboxylát.
··· • ·
Rovnakým postupom ako v príklade 8, za použitia (2S,4S)-2-N,Ndimetylaminokarbonyl-4-merkapto-l-izobutyryloxymetyloxykarbonylpyrolidínu, sa získa zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR(CDCI3, δ ppm): 1,17 (6H,d), 1,27 (3H,d), 1,33 (3H, d), 1,7-2,1,2,5-2,9 (4H, m), 2,8 - 4,4, (13H, m), 4,6 - 5,8 (5H, m), 7,64, 8,20 (4H, A2', B2').
Príklad 11 (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný.
Rovnakým postupom ako v príklade 9 za použitia p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)2- [(3S,5S)-5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín3- yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylátu, sa získa zlúčenina uvedená v názve.
1H-NMR (DMSO-d6 δ ppm): 1,0-1,4 (12H), 1,4 - 1,9, 2,5 - 2,7 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,02 (3H, brs), 4,6 - 4,8 (1 H, t), 5,5 - 5,7 (2H, m).
Príklad 12
Pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2em-3-karboxylát (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxy karbonyl)py rol id í η-3-y ltio]-6-[( 1 R)-1 -hyd roxyety I]-1 -metylkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný (913 mg) sa rozpustí v Ν,Ν-dimetylformamidu (6 ml) a ochladí sa na teplotu 5 °C. Pridá sa pivaloyloxymetyl jodid (700 mg) a zmes sa mieša pri tej istej teplote 1 hodinu a pri teplote 30 °C 1 hodinu. Pridá sa etylacetát (150 ml) a zmes sa premyje 5 % soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (336 mg).
·· .· >··· · · ! ! · : :
........
IR (Nujol, cm-1): 3445, 1755, 1724, 1651.
1H-NMR(CDCI3, δ ppm): 1,14 (3H,t), 1,22 (9H,s), 1,26 (3H, d), 1,32 (3H, d), 1,7-2,1, 2,4 - 2,8 (3H, m), 2,38 (2H, q), 2,96 (3H, d), 3,09 (3H, d), 3,0 - 4,4 (7H. m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,88 (2H, ABq).
Príklad 13
Pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2em-3-karboxylát (1) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-dimetylaminokarbonylpyrolidín-4-yltio]-6-[(1R)-1hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (31,3 g) sa suspenduje v N,Ndimetylformamide (148 ml) a suspenzia sa ochladí na 5 °C. Pridá sa pivaloyloxymetyljodid (37,2 g) a zmes sa mieša pri tej istej teplote 1 hodinu a pridá sa uhličitan draselný (3,19 g) a pivaloyloxymetyl jodid (11,2 g). Zmes sa mieša 1 hodinu pri tej istej teplote a pridá sa etylacetát (1050 ml). Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (175 ml) a 5 % soľankou (500 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným.
Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5N,N-dimetylaminokarbonylpyrolidín-4-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen2-em-3-karboxylát (14,2 g).
1H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,22 (9H, s), 1,2-1,4 (6H, m), 1,5-1,8, 2,4 - 2,8 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,0 - 4,4 (8H, m), 5,81, 5,95 (2H, ABq).
(2) Zlúčenina (9,5 g) získaná v postupe (1) sa rozpustí v dichlórometáne (50 ml) a pridá sa pri teplote 5 °C propionyloxymetyl p-nitrofenylkarbonát (3,42 g). Zmes sa mieša pri tej istej teplote v čase 5 minút a pri izbovej teplote 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (1,1 9)·
Príklad 14
Pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -acetyl• · ·· ·· .·*.
• · · i ;
• ··· i t • · · · ! !
• · · ..
···· ·· ·· oxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2em-3-karboxylát
Zlúčenina získaná v príklade 13 (1) (600 mg) sa rozpusti v N,Ndimetylformamide (3,5 ml). Pridá sa acetyloxymetyl p-nitrofenylkarbonát (200 mg) a trietylamín (0,16 ml), a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa etylacetát (100 ml) a zmes sa premyje 10 % kyselinou citrónovou (100 ml), 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), a nasýtenou soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odpari pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí sltípcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (310 mg).
IR (Nujol, cm-1): 3422, 1760, 1724, 1647.
1H-NMR(CDCI3, δ ppm): 1,22 (91-1, s), 1,27 (3H,d), 1,33 (3H, d), 1,7-2,1,2,5-2,9 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,97 (3H, d), 3,08 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1 H, m), 5,6 -5,8 (2H, m), 5,89 (2H, ABq).
Príklad 15
Pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapen-2em-3-karboxylát
Zlúčenina získaná v príklade 13 (1) (550 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (3,5 ml). Pridá sa izobutyryloxymetyl p-nitrofenylkarbonát (210 mg), a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa etylacetát (100 ml) a zmes sa premyje 10 % kyselinou citrónovou (100 ml), 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a nasýtenou soľlankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (210 mg).
IR (Nujol, cm-1): 3385, 1796, 1753, 1730, 1636.
1H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,15 (6H,d), 1,22 (9H,s), 1,26 (3H,d), 1,33 (3H,d), 1,7-2,1, 2,5-2,9 (4H, m), 2,95 (3H, d), 3,09 (3H, d), 3,1 -4,4(7H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 5,8(2H, m), 5,88 (2H, ABq).
·· ·· ·· • · · • ··· • · • · ···· ·· • · • · • · • · ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
Príklad 16
Pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidin-3-yltio]-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát
Zlúčenina získaná v príklade 13 (1) (580 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (3,5 ml). Pridá sa pivaloyloxymetyl p-nitrofenylkarbonát (200 mg), a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa etylacetát (100 ml) a zmes sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a nasýtenou soľankou (100 ml) a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve (300 mg).
IR (Nujol, cm'1): 3423, 1777, 1751, 1726, 1649.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,22 (18H, s), 1,26 (3H,d), 1,33 (3H,d), 1,7-2,1,2,5-2,9 (3H, m), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1 H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,88 (2H, ABq).
Príklad 17
Pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -izovaleryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2em-3-karboxylát
Rovnakým postupom ako v príklade 16 sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,96 (6H, d), 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,5 2,9 (6H, m), 2,97 (3H, s), 3,09 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1 H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,87 (2H, ABq).
Príklad 18
Pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-t-butylacetyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapen2-em-3-karboxylát
Rovnakým postupom ako v príklade 16 sa získa zlúčenina uvedená v názve.
·· ·· • · · • ·· • · í • · · ···· · ·· • · • · • · · • · ·· • ·· • e · · · • · · • · · · • * * ··· ·· · 1H-NMR (CDCb, δ ppm): 0,98 (9H, s), 1,22 (9H, s), 1,26 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,7 2,9 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, d), 3,1 - 4,4 (7H, m), 4,73 (1 H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 5,87 (2H, ABq).
Príklad 19
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát
1-Cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylamino karbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát (1,00 g) získaný rovnakým postupom ako v príklade 13 (1) sa rozpustí v dichlórometáne (10 ml). Pridá sa izobutyryloxymetyl pnitrofenylkarbonát (500 mg) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (355 mg).
1H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,0 - 2,1 (27H, m), 2,96 (3H, s), 3,06, 3,09 (3H, s), 3,0 4,4 (7H, m), 4,73 (1 H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 6,7 - 7,0 (1 H, q).
Príklad 20
1-Etoxykarbonyloxyetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát.
Rovnakým postupom ako v príklade 19 sa získa zlúčenina uvedená v názve. 1H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,22 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,27 (3H, d), 1,51 (3H, d), 1,6 2,0, 2,5-2,8 (2H, m), 2,8-4,4 (15H, m), 4,73 (1H, m), 5,6 - 5,8 (2H, m), 6,7-7,0 (1H,q).
Experimentálny príklad ·· ·· . .
• · · t a • ··· Í i • · · · ! ί ···· ·· ··
Za účelom objasnenia vynikajúcich vlastnosti zlúčeniny podľa vynálezu boli vykonané nasledujúce orálne absorpčné testy.
Experimentálny príklad 1 (orálny absorpčný test)
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu (100 mg/kg zlúčeniny príkladu 13) sa orálne podala myšiam (3 na skupinu) a po 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 a 3,0 hodine sa stanovila koncentrácia hydrolyzovanej karbapénovej zlúčeniny A v plazme HPLC. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Testovaná zlúčenina | Priemerná koncentrácia v plazme (pg/ml) | ||||
| 0,25 hod. | 0,5 hod. | 1,0 hod. | 2,0 hod. | 3,0 hod. | |
| Príklad 13 | 9,5 | 4,8 | 1,9 | 0,6 | 0,2 |
Experimentálny príklad 2 (orálny absorpčný test)
Zlúčenina podľa predkladaného yvnálezu (100 mg/kg zlúčeniny príkladu 15) sa orálne podala myšiam (3 na skupinu) a po 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 a 3,0 hodine sa stanovila koncentrácia hydrolyzovanej karbapénovej zlúčeniny A v plazme HPLC. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Testovaná zlúčenina | Priemerná koncentrácia v plazme (pg/ml) | ||||
| 0,25 hod. | 0,5 hod. | 1,0 hod. | 2,0 hod. | 3,0 hod. | |
| Príklad 15 | 8,6 | 10,1 | 4,8 | 1,4 | 0,3 |
·· ·· • · · !
• ··· · • · · · · • · · · ··· ·· ·· • ·· • ·· · · · · · · :
• · · · .
··· ·· ·
Priemyselná využiteľnosť
Karbapénová zlúčenina I podľa vynálezu má vynikajúcu absorpciu zo zažívacieho traktu orálnym podaním a vykazuje dostatočnú antibakteriálnu vlastnosť proti širokému spektru baktérií. Preto je zlúčenina podľa vynálezu neobyčajne vhodná na profylaxiu a liečbu infekčných chorôb, predovšetkým bakteriálnych infekčných chorôb. Činidlo podľa vynálezu na profylaxiu a liečbu infekčných chorôb sa môže použiť proti chorobám spôsobeným baktériami u teplokrvných živočíchov, vrátane človeka (napríklad psov, mačiek, hovädzieho dobytka, krýs, myší a pod.), ako sú hnisavé choroby, infekcie, infekcie respiračného orgánu, infekcie žlčových ciest, infekcie močových ciest a pod. Ďalej, karbapénová zlúčenina II je užitočná ako medziprodukt karbapénovej zlúčeniny I.
Táto prihláška je založená na prihláškach čís. 122499/1998 a 203730/1998 podaných v Japonsku, ktorých obsah je tu uvádzaný ako odkaz.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Karbapénová zlúčenina všeobecného vzorca I kde R1 je modifikátor hydrolyzovateľný v živom tele a R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená nižší alkyl a R je skupina vzorca B alebo vzorca C (C) (B) kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl a R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka.
- 2. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I kde R1 je modifikátor hydrolyzovateľný v živom tele a R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená nižší alkyl a R je skupina vzorca B
• · • · • ·· • ··· ·· · • · ·· • · · • · · • · ·· • · · • • · · · • · ·· ··· ·· ··· “CHgO (B) - 3. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I kde R1 je modifikátor hydrolyzovateľný v živom tele a R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená nižší alkyl a R je skupina vzorca CR4I — COCO —r6 (C)Ŕ5 kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl a R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka.
- 4. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé je nižší alkyl.
- 5. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 2, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé je nižší alkyl.
- 6. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé je nižší alkyl.
- 7. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je pivaloyloxymetyl.
- 8. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 je pivaloyloxymetyl.··· ···· ··· • ··· · · · · ·
- 9. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je pivaloyloxymetyl.
- 10. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl.
- 11. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 je 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl.
- 12. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl.
- 13. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je 1-etoxykarbonyloxyetyl.
- 14. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 je 1-etoxykarbonyloxyetyl.
- 15. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je 1-etoxykarbonyloxyetyl.
- 16. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je vybratá zo súboru, ktorý zahrňuje:pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát,1 -cy klohexyloxykarbonyloxyetyl (1R, 5S ,6S)-2-{(3S, 5S)-[5-N, N-d imetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát, a1-etoxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1 R)-1 hydroxyetyl]- 1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát.
- 17. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je vybratá zo súboru, ktorý zahrňuje:pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-acetyl32 ·· ·· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· · oxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapen2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1 -izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izovaleryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-terc.butylacetyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylát,1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetylj1 -metylkarbapen-2-em-3-karboxylát, a1-etoxykarbonyloxyetyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1pivaloyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-etylkarbapen-2-em-3-karboxylát.
- 18. Antibakteriálne činidlo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje karbapénovú zlúčeninu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I.
- 19. Antibakteriálne činidlo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje karbapénovú zlúčeninu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I.
- 20. Antibakteriálne činidlo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje • ·· ···· ··· • ··· · · · · · karbapénovú zlúčeninu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I.
- 21. Antibakteriálne činidlo podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že je v orálnej forme.
- 22. Antibakteriálne činidlo podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým, že je v orálnej forme.
- 23. Antibakteriálne činidlo podľa nároku 20, vyznačujúce sa tým, že je v orálnej forme.
- 24. Karbapénová zlúčenina všeobecného vzorca II kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená nižší alkyl, R7 je atóm vodíka alebo chrániaca skupina karboxylovej skupiny a R je skupina vzorca B (B) ^«2 CH3 /=ΛY oalebo vzorca C — COCO—R6 (C) kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl a R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka alebo jej soľ.
- 25. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 24, kde R je skupina vzorca B ··· · · · · ··· • ··· · · · I · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· · (B) alebo jej soľ.
- 26. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 24, kde R je skupina vzorca CR4I — COCO —R6 (C)R5 kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl a R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka alebo jej soľ.
- 27. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 25, ktorá je vybratá zo súboru, ktorý zahrňuje:p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]1 -metylkarbapen-2-em-3-karboxylát, a (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyloxykarbonyl]pyrolidín-3-yltio}-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3-karboxylovú kyselinu, alebo jej soľ, najmä jej sodnú soľ.
- 28. Karbapénová zlúčenina podľa nároku 26, ktorá je vybratá zo súboru, ktorý zahrňuje:p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1 R)-1 -hydroxyetyl]-1 -metylkarbapen2-em-3-karboxylát, p-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen2-em-3-karboxylát, (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-propionyloxymetyloxy• · ·· ·· ·· • · · · · · • ··· · · • · · · · · • · · · · karbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3karboxylovú kyselinu, (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimetylaminokarbonyl-1-izobutyryloxymetyloxykarbonyl)pyrolidín-3-yltio]-6-[(1R)-1-hydroxyetyl]-1-metylkarbapen-2-em-3karboxylovú kyselinu, alebo jej soľ, najmä sodnú soľ.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10122499A JP2000344772A (ja) | 1998-05-01 | 1998-05-01 | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 |
| JP10203730A JP2000344773A (ja) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 |
| PCT/JP1999/002301 WO1999057121A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16382000A3 true SK16382000A3 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=26459604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1638-2000A SK16382000A3 (sk) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Karbapénové deriváty, ich vyžitie a ich medziproduktové zlúčeniny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410525B1 (sk) |
| EP (1) | EP1078927B1 (sk) |
| KR (1) | KR100589030B1 (sk) |
| CN (1) | CN1163494C (sk) |
| AR (1) | AR018335A1 (sk) |
| AT (1) | ATE337321T1 (sk) |
| AU (1) | AU760386B2 (sk) |
| BG (1) | BG105004A (sk) |
| BR (1) | BR9910098A (sk) |
| CA (1) | CA2330641A1 (sk) |
| CO (1) | CO5011051A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ292623B6 (sk) |
| DE (1) | DE69932927D1 (sk) |
| HU (1) | HUP0101735A3 (sk) |
| ID (1) | ID27081A (sk) |
| NO (1) | NO20005480L (sk) |
| NZ (1) | NZ508493A (sk) |
| PL (1) | PL343728A1 (sk) |
| RU (1) | RU2222540C2 (sk) |
| SK (1) | SK16382000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003199T2 (sk) |
| TW (1) | TW528750B (sk) |
| WO (1) | WO1999057121A1 (sk) |
| YU (1) | YU66700A (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100568841B1 (ko) | 2000-07-19 | 2006-04-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 엔도텔린-전환 효소의 억제제로서의 피롤리딘 유도체 |
| RU2289582C2 (ru) * | 2001-05-21 | 2006-12-20 | Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Соединение карбапенема |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7205291B2 (en) * | 2001-11-05 | 2007-04-17 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Carbapenem compounds |
| JPWO2004089954A1 (ja) | 2003-04-08 | 2006-07-06 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なカルバペネム化合物 |
| WO2006025475A1 (ja) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
| JPWO2006103999A1 (ja) * | 2005-03-25 | 2008-09-04 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なカルバペネム化合物 |
| RU2008108215A (ru) * | 2005-08-31 | 2009-10-10 | Вайет (Us) | 9-аминокарбонилзамещенные производные глицилциклинов |
| CN101376656A (zh) * | 2007-08-30 | 2009-03-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 培南衍生物 |
| HK1219233A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-03-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | 美罗培南衍生物及其用途 |
| JP7437847B2 (ja) * | 2018-10-01 | 2024-02-26 | アリクサ ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | レレバクタムの誘導体およびその使用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| US4539332A (en) * | 1983-11-14 | 1985-09-03 | Merck & Co., Inc. | 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists |
| JPS60233076A (ja) | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| FI81576C (fi) | 1984-12-25 | 1990-11-12 | Sankyo Co | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. |
| IE60588B1 (en) | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| EP0337637B1 (en) | 1988-04-01 | 1994-11-30 | Sankyo Company Limited | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics |
| US5242914A (en) | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| NZ237191A (en) * | 1990-02-23 | 1992-12-23 | Sankyo Co | 2-((substituted amide) substituted heterocyclylthio) carbpen-2-em derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU644008B2 (en) | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| US5712267A (en) | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| JP3048196B2 (ja) * | 1991-06-20 | 2000-06-05 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| US5360798A (en) | 1991-07-04 | 1994-11-01 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds |
| CA2241092C (en) | 1995-12-21 | 2004-04-27 | Sankyo Company, Limited | 1-methylcarbapenem derivatives |
-
1999
- 1999-04-28 CA CA002330641A patent/CA2330641A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 TR TR2000/03199T patent/TR200003199T2/xx unknown
- 1999-04-28 KR KR1020007012121A patent/KR100589030B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 ID IDW20002432A patent/ID27081A/id unknown
- 1999-04-28 US US09/674,363 patent/US6410525B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 CZ CZ20003954A patent/CZ292623B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 SK SK1638-2000A patent/SK16382000A3/sk unknown
- 1999-04-28 EP EP99918272A patent/EP1078927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 AT AT99918272T patent/ATE337321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 AU AU36272/99A patent/AU760386B2/en not_active Ceased
- 1999-04-28 CN CNB998080306A patent/CN1163494C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 RU RU2000130224/04A patent/RU2222540C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 WO PCT/JP1999/002301 patent/WO1999057121A1/ja not_active Ceased
- 1999-04-28 BR BR9910098-3A patent/BR9910098A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 YU YU66700A patent/YU66700A/sh unknown
- 1999-04-28 HU HU0101735A patent/HUP0101735A3/hu unknown
- 1999-04-28 DE DE69932927T patent/DE69932927D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 NZ NZ508493A patent/NZ508493A/en unknown
- 1999-04-28 PL PL99343728A patent/PL343728A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 TW TW088106898A patent/TW528750B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-30 CO CO99026262A patent/CO5011051A1/es unknown
- 1999-04-30 AR ARP990102033A patent/AR018335A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-31 NO NO20005480A patent/NO20005480L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 BG BG105004A patent/BG105004A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9910098A (pt) | 2000-12-26 |
| BG105004A (en) | 2001-08-31 |
| TW528750B (en) | 2003-04-21 |
| EP1078927B1 (en) | 2006-08-23 |
| AU3627299A (en) | 1999-11-23 |
| HUP0101735A2 (hu) | 2001-12-28 |
| NZ508493A (en) | 2002-06-28 |
| CA2330641A1 (en) | 1999-11-11 |
| EP1078927A4 (en) | 2003-01-08 |
| ID27081A (id) | 2001-02-22 |
| PL343728A1 (en) | 2001-09-10 |
| RU2222540C2 (ru) | 2004-01-27 |
| KR20010043196A (ko) | 2001-05-25 |
| ATE337321T1 (de) | 2006-09-15 |
| CN1163494C (zh) | 2004-08-25 |
| HUP0101735A3 (en) | 2002-02-28 |
| AR018335A1 (es) | 2001-11-14 |
| AU760386B2 (en) | 2003-05-15 |
| CZ292623B6 (cs) | 2003-11-12 |
| DE69932927D1 (de) | 2006-10-05 |
| TR200003199T2 (tr) | 2001-03-21 |
| NO20005480D0 (no) | 2000-10-31 |
| KR100589030B1 (ko) | 2006-06-13 |
| WO1999057121A1 (en) | 1999-11-11 |
| CO5011051A1 (es) | 2001-02-28 |
| EP1078927A1 (en) | 2001-02-28 |
| US6410525B1 (en) | 2002-06-25 |
| CZ20003954A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CN1307578A (zh) | 2001-08-08 |
| YU66700A (sh) | 2003-01-31 |
| NO20005480L (no) | 2000-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100331293B1 (ko) | 2-[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오카르바페넴유도체 | |
| SK16382000A3 (sk) | Karbapénové deriváty, ich vyžitie a ich medziproduktové zlúčeniny | |
| SK132193A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| EP1398314A1 (en) | Carbapenem compound | |
| EP0700916B1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and antibacterial containing the compound | |
| HK1035528A (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| JP2000344772A (ja) | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 | |
| JP2000344773A (ja) | カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 | |
| MXPA00010753A (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| MXPA99007344A (en) | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same | |
| HK1026896B (en) | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same | |
| JPWO1998034936A1 (ja) | カルバペネム化合物、その用途およびその中間体化合物 | |
| JP2000086667A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| HK1062679A (en) | Carbapenem compound |