[go: up one dir, main page]

SK16482000A3 - Spôsob prípravy sertralínu a jeho 1,r-stereoizoméru - Google Patents

Spôsob prípravy sertralínu a jeho 1,r-stereoizoméru Download PDF

Info

Publication number
SK16482000A3
SK16482000A3 SK1648-2000A SK16482000A SK16482000A3 SK 16482000 A3 SK16482000 A3 SK 16482000A3 SK 16482000 A SK16482000 A SK 16482000A SK 16482000 A3 SK16482000 A3 SK 16482000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dichlorophenyl
formula
palladium catalyst
process according
hydrogenation
Prior art date
Application number
SK1648-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Nagy Pter Ktay
Jzsef Barkczy
Gyula Simig
Gyrgy KRASZNAI
Klmn Nagy
Don�Th Gy�Rgyi Vereczkeyn�
Norbert N�Meth
Tibor Szab
Ilona Sztruh�R
L�Szl� Lad�Nyi
L�Szl� Bal�Zs
Imre Dom�N
Zoltn Greff
Zolt�N R�Tkai
P�Ter Seres
Original Assignee
Egis Gy�Gyszergy�R Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gy�Gyszergy�R Rt. filed Critical Egis Gy�Gyszergy�R Rt.
Publication of SK16482000A3 publication Critical patent/SK16482000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Spôsob prípravy sertralínu a jeho l,R-stereoizoméru
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového a zlepšeného spôsobu prípravy farmaceutickej účinnej zložky. Predovšetkým sa vynález týka spôsobu prípravy cis-(lR,lS)-Nŕnetyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalén-l-amínu a jeho farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami.
Doterajší stav techniky
Cis-( l S)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfeny 1)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftalén-1amín-hydrochlorid vzorca
je liečivo vhodné na liečbu mentálnej depresie a jeho 1NN názov je sertralín Chemický názov sertralínu je cis-( 1 S)-N-metyI-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4 tetrahydro-1 - naftalen-amin.
Doposiaľ známymi spôsobmi je možné zlúčeninu vzorca I
(I) pripraviť redukciou (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-nafta!en-1-ylidénjmetylamínu vzorca II
Zlúčenina vzorca I obsahuje dve asymetrické centrá a môže existovať v 4 stereoizomérnych formách. Uvedené formy zodpovedajú vzorcom la - ld.
(la) db) (lc) cis-1S cis-1R trans-1S
trans-1R
Doposiaľ známym spôsobom sa redukcia zlúčeniny vzorca II môže vykonať v toluéne ako v reakčnom prostredí pomocou tetrahydroboritanu sodného [Welch, W.M.Tsai, J.Med.Chem. 27, 1508 (1984)]. Uvedenou redukciou tetrahydroboritanom sa pripraví diastereomérna zmes v pomere 1 : 1 cis 1S,1R (la a Ib) a trans 1S,1R (Ic a Id) diastereomérov, ktoré je možné separovať chromatografickými spôsobmi.
Podľa EP 30081 sa sertralín pripraví zo zmesi cis-(lR) a cis-(lS) enantiomérov. Z enantiomérnej zmesi sa vytvoria soli s R-mandľovou kyselinou, pričom soľ cis(lS)-enantioméru s R-mandľovou kyselinou sa zráža, zatiaľ čo soľ cis-(lR)-enantioméru s R-mandľovou kyselinou zostáva v roztoku. Zo soli cis-(lS)-enantioméru s kyselinou mandľovou v izolovanej čistej forme sa prídavkom alkalického prostriedku vytvorí báza a prídavkom kyseliny chlorovodíkovej hydrochlorid cis-(lS)-stereoizoméru (sertralínu).
Podľa US patentu č.4 536 518 sa zlúčenina vzorca II redukuje molekulovým vodíkom v prítomnosti 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora, kde reakcia sa vykonáva pri atmosférickom tlaku a v prostredí tetrahydrofuránu Podľa opisu vynálezu je reakcia diastereoselektívna a pomer izomérov cis a trans je pri použití spôsobu podľa vynálezu 70 : 30. Pretože sertralínový konečný produkt je cis-izomér, je žiaduce docieliť konečný pomer izomérov cis/trans čo možno najvyšší Sertralín sa izoluje separáciou získaného cisracemátu. Pri reprodukovaní spôsobu podľa US patentu č.4 536 518 autori vynálezu zistili, že pri uvedenej reakcii vznikajú okrem stereoizomérov vzorcov la - Id tiež monochlorované zlúčeniny vzorca III a IV
v množstve asi 8 % a dechlorovaná zlúčenina vzorca V
v množstve asi 3 %. Separácia týchto vedľajších produktov je na jednej strane podružná, na druhej strane však ich tvorba znižuje výťažok požadovanej zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je eliminovať nedostatky známych spôsobov a poskytnúť vyšší pomer stereoizomérov cis/trans, než ktorého je možné dosiahnuť známymi spôsobmi a cieľom je takisto potlačiť tvorbu vedľajších produktov.
Vyššie uvedené ciele rieši spôsob podľa vynálezu.
Vynález poskytuje spôsob prípravy cis-(lR, lS)-N-metyl-4-(3,4dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalén-l-amínu vzorca (I) (la a lb) a jeho farmaceutický prijateľných solí s kyselinami, redukciou (±)-4-(S,R)-[(3,4dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-ylidén]metylamínu vzorca II v prítomnosti paládiového katalyzátora a v prípade potreby konverzie získanej bázy vzorca I (la a lb) na farmaceutický prijateľné soli s kyselinami, kde uvedený spôsob zahrnuje použitie paládiového katalyzátora na nosiči, kde obsah paládia je 5 - 30 % hmotnostných a katalyzátor je pred použitím spracovaný s halogenidom alkalického kovu.
Predložený vynález je založený na poznatku, že diastereoselektivitu reakcie je možné významne zvýšiť vykonaním katalytickej hydrogenácie zlúčeniny vzorca II v prítomnosti paládiového katalyzátora vopred spracovaného spôsobom podľa vynálezu. Spôsobom podľa vynálezu sa dosahuje pomer cis/trans 85 - 95/15 - 5 (v %).
Vynález je založený aj na ďalšom poznatku, že pri vykonaní hydrogenácie zlúčeniny vzorca II v prítomnosti paládiového katalyzátora vopred spracovaného spôsobom podľa vynálezu je tvorba vedľajších produktov vzorcov III, IV a V potlačená. Pri vykonaní katalytickej hydrogénacie spôsobom podľa vynálezu je celkové množstvo uvedených nečistôt tvorených vedľajšími produktmi v reakčnej zmesi pod 0,5 %.
Katalyzátor použitý v spôsobe podľa vynálezu je paládiový katalyzátor nanesený na nosiči obsahujúci výhodne 5 - 30 % hmotnostných paládia vzhľadom na nosič počítané na vysušený nosič. Ako nosič paládia sa použije aktívne uhlie alebo síran bárnatý, výhodne sa použije aktívne uhlie.
Katalyzátor tvorený paládiom/aktívnym uhlím sa pred použitím spracuje výhodne s halogenidom draslíka alebo s halogenidom sodíka. Výhodne je možné použiť chlorid draselný, bromid draselný, fluorid draselný, jodid draselný alebo jodid sodný. Uvedený halogenid alkalického kovu sa použije v množstve 0,005 - 5 g, výhodne v množstve 0,05 - 0,5 g na 1 g paládia.
Halogenid alkalického kovu sa výhodne použije vo forme roztoku pripraveného s nižším alkanolom, vodou alebo zmesou uvedených zložiek. Ako nižší alkanol je možné použiť nižšie alkanoly s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 - 4 atómami uhlíka (napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol). Vo zvlášť výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa použije halogenid alkalického kovu vo forme roztoku vo vode alebo v zmesi vody a metanolu alebo vody a etanolu.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa katalyzátor vopred spracuje v prítomnosti východiskovej zložky reakcie, tj. (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-ylidén]metylamínu. Toto uskutočnenie je možné výhodne vykonať tak, že k roztoku východiskovej zložky, tj. (±)-4-(S,R)-[(3,4dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-ylidén]metylamínu sa najprv pridá vodne-alkanolický roztok halogenidu alkalického kovu a potom katalyzátor. V alternatívnom uskutočnení tohto spôsobu sa najprv paládiový katalyzátor vopred spracuje s roztokom halogenidu alkalického kovu a potom sa pridá k reakčnej zmesi.
Ako rozpúšťalo (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-l-ylidén]metylamínu a ako reakčné prostredie je možné použiť polárne protické alebo aprotické rozpúšťadla. Ako reakčné prostredie môžu byť použité étery (napríklad tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter) nižšie alkylestery (napríklad etylacetát), chlórované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán, chloroform) alebo nižšie alkanoly (napríklad metanol, etanol atď.). Zvlášť výhodné na použitie pre reakčné prostredie sú tetrahydrofurán, etanol, dichlórmetán alebo etylacetát.
Reakcia sa výhodne zrealizuje pri teplote 0 - 150 °C, výhodne pri teplote 10 - 100 °C.
Hydrogenáciu je možné vykonať pri tlaku 1 - 25 atm (1-25.105 Pa) výhodne pri tlaku 1 - 10 atm (1 - 10.105 Pa).
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa spôsob zrealizuje nasledujúcim spôsobom: východisková zložka reakcie, (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4dihydro-1 (2H)-naftalen-l-ylidén]-metylamín sa rozpustí v etanole, tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo etylacetáte, načo sa pridá roztok halogenidu alkalického kovu pripravený v zmesi vody a metanolu a alebo v zmesi vody a etanolu a potom sa pridá paládiový katalyzátor na aktívnom uhlí. Hydrogenácia sa vykoná za miešania pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku.
Doba reakcia sa stanoví v predbežných pokusoch v závislosti na miešaní.
Reakčnú zmes je možné potom spracovať rôznymi spôsobmi. Výhodne sa pokračuje odstránením katalyzátoru filtráciou alebo odstredením a potom sa z filtrátu obsahujúceho bázy zlúčenín vzorcov Ia-Id vyzráža prídavkom zodpovedajúcej kyseliny farmaceutický prijateľná soľ a vyzrážaná soľ sa izoluje odfiltrovaním alebo odstredením.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa vyzráža hydrochloridová soľ spracovaním s kyselinou chlorovodíkovou. Viac-menej je možné pripraviť ďalšie farmaceutický prijateľné soli (napríklad síran, dusičnan, fosforečnan, acetát, vínan, maleát, fumarát, sukcinát).
Príprava solí sa vykonáva spôsobmi všeobecne známymi.
Spôsob podľa vynálezu má nasledujúce výhody:
-získaný pomer cis/trans v pripravenej zlúčenine vzorca I je veľmi výhodný; požadované cis-izoméry vznikajú vo vyššom pomere než to umožňujú dosiaľ známe spôsoby;
-množstvo monochlorovaných a dechlorovaných derivátov je znížené; je potlačená tvorba nežiaducich vedľajších produktov;
-pripraví sa cis(±)racemát majúci vysokú čistotu;
-z pripraveného cis(±)racemátu je možné veľmi ľahkým spôsobom pripraviť sertralín s vysokou čistotou ako konečný produkt.
Ďalšie podrobnosti budú zrejmé z nasledujúcich príkladov, pričom však vynález nie je nijak obmedzený na uvedené príklady uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-l-ylidén]-metylamínu v 120 ml tetrahydrofuránu sa pridá 7,5 ml zmesi , t vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 60 mg chloridu draselného. Potom sa pridá 1 g paládiového katalyzátora (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje. Získa sa tak 10,3 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalén-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 91 %, t.t.: 280 - 283 °C.
Príklad 2
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-1 -ylidénj-metylamínu v 200 ml etanolu sa pridá 20 ml zmesi vody a etanolu v pomere Γ. 1 obsahujúcej 60 mg chloridu draselného. Potom sa pridá 0,85 g paládiového katalyzátora (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje sa zo zmesi metanolu s vodou. Získa sa tak 8,25 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalén-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 74 %, 1.1.: 282 - 285 °C.
Príklad 3
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)t t naftalen-1-ylidénj-metylamínu v 150 ml etylacetátu sa pridá 15 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 60 mg chloridu draselného. Potom sa pridá 1 g paládiového katalyzátora (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje sa zo zmesi metanolu a vody. Získa sa tak 7,58 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalen-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 68 %, 1.1.: 282 - 285 °C.
Príklad 4
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-l-ylidén]-metylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá 9 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 23 mg chloridu draselného. Potom sa pridá 1 g paládiového katalyzátora (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrá11 žaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje sa zo zmesi metanolu s vodou. Získa sa tak 8,83 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyI)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalen-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 79 %, t.t.: 282-285 °C.
Príklad 5
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-l-ylidén]-metylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá 10 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 50 mg fluoridu draselného a 1,0 g paládiového katalyzátora na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesi metanolu s vodou. Získa sa tak 7,38 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalen-1 -amín-hydrochloridu. Výťažok 66 %, t.t.: 282 - 285 °C.
Príklad 6
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-1-ylidénj-metylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,5 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 24 mg jodidu sodného a 1,0 g paládiového katalyzátora na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %) Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogénacie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje. Získa sa tak 9,28 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalen-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 83 %, t.t.: 280 - 283 °C.
Príklad 7
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-1 -ylidénj-metylamínu v 150 ml etanolu sa pridá 1,5 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 27 mg jodidu draselného a 1,0 g paládiového katalyzátora na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesi metanolu s vodou. Získa sa tak 8,04 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalen-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 72,1 %, t.t.: 282-285 °C.
Príklad 8
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-l-ylidén]-metylamínu v 175 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,5 ml zmesi vody a metanolu v pomere Γ1 obsahujúcej 9 mg jodidu draselného a 1,0 g palládiového katalyzátora na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje pod tlakom 3 bary pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje. Získa sa tak 10,3 g cis(lR, 1 S)-N-metyl-4-(3,4dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalen-l-amin-hydrochloridu. Výťažok 91 %, t.t.: 280 - 283 °C.
Príklad 9
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-l-ylidén]-metylamínu v 150 ml etylacetátu sa pridá 1,5 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 27 mg jodidu draselného a 1,0 g paládiového katalyzátora na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesi metanolu s vodou. Získa sa tak 6,91 g cis(lR, lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalén-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 62 %, t.t.: 282 - 285 °C.
Príklad 10
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalen-1-ylidénj-mety,amínu v 150 mi tetrahydrofuránu sa pridá 1,5 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 27 mg jodidu draselného, 1,5 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 12 mg chloridu draselného a 1,0 g paládiového katalyzátora na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %; obsah uh14 liku 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesi metanolu s Vodou. Získa sa tak 10,3 g cis(lR,lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalen- 1-amín-hydrochloridu. Výťažok 91 %, t.t.: 282 - 285 °C.
Príklad 11
K roztoku 10 g (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalén-l-ylidén]-metylamínu v 175 ml tetrahydrofúránu sa pridá 0,5 ml zmesi vody a metanolu v pomere 1:1 obsahujúcej 10 mg jodidu draselného a 1,0 g paládiového katalyzátora na aktívnom uhlí (obsah paládia 8 %; obsah uhlíka 28 %; obsah vody 64 %). Potom sa reakčná zmes prepláchne za miešania dusíkom a potom sa hydrogenuje pri teplote 80 °C pri tlaku 8 barov. Hydrogenácia sa nechá prebiehať tak dlho, dokiaľ nie je v reakčnej zmesi spotrebovaný východiskový imín.
Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa okyslí pri teplote miestnosti koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje. Získa sa tak 10,3 g cis(lR, 1 S)-N-metyl-4-(3,4dichlórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalén-l-amín-hydrochloridu. Výťažok 91 %, t.t.: 280 - 283 °C.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy cis-(lR, lS)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalén-1 -amínu vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, redukciou (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftaIen-l-ylidén]metylamínu vzorca II v prítomnosti paládiového katalyzátora, a v prípade potreby konverzie pripravenej bázy vzorca (1) na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrnuje použitie paládiového katalyzátora na nosiči obsahujúcom 5 až 30 % hmotnostných paládia vopred spracovaného s halogenidom alkalického kovu.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie paládiového katalyzátora vopred spracovaného s chloridom draselným, fluoridom draselným, jodidom draselným, alebo jodidom sodným alebo s ich zmesou, výhodne s chloridom draselným alebo s jodidom draselným alebo s ich zmesou.
    2. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje predspracovanie paládiového katalyzátora v roztoku pripravenom s nižším alkanolom, vodou alebo ich zmesou.
  3. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje predspracovanie paládiového katalyzátora s halogenidom alkalického kovu v prítomnosti (±)-4-(S,R)-[(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydrol(2H)-naftalen-1 -ylidénj-metylamínu vzorca II.
  4. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že katalytická hydrogenácia sa vykoná v polárnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle.
  5. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ako rozpúšťadlo sa použije éter, výhodne tetrahydrofurán; nižší alkylester( kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), výhodne etylacetát alebo nižší alkanol (obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka), výhodne etanol.
  6. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že hydrogenácia sa vykoná pri teplote 0 až 150 °C, výhodne pri 10 až 100 °C.
  7. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že hydrogenácia sa vykoná pri tlaku 1 až 25 atm (1 až 25.105 Pa) výhodne pri tlaku 1 až 10 atm (1 až 10.105 Pa).
SK1648-2000A 1998-05-05 1999-05-05 Spôsob prípravy sertralínu a jeho 1,r-stereoizoméru SK16482000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9801025A HU226424B1 (en) 1998-05-05 1998-05-05 Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
PCT/HU1999/000036 WO1999057093A1 (en) 1998-05-05 1999-05-05 Process for the preparation of sertraline and its 1,r-stereoisomer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16482000A3 true SK16482000A3 (sk) 2001-04-09

Family

ID=89996511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1648-2000A SK16482000A3 (sk) 1998-05-05 1999-05-05 Spôsob prípravy sertralínu a jeho 1,r-stereoizoméru

Country Status (5)

Country Link
AU (1) AU3840399A (sk)
HU (1) HU226424B1 (sk)
PL (1) PL344011A1 (sk)
SK (1) SK16482000A3 (sk)
WO (1) WO1999057093A1 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN191358B (sk) 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
IN187170B (sk) * 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
SK14212002A3 (sk) * 2000-03-14 2003-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu
WO2002102761A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
CA2483569A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Tamar Nidam Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
DE04750154T1 (de) * 2003-04-14 2005-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Katalytische hydrierung von iminzwischenprodukten von sertralin
CA2537804A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A recycling process for preparing sertraline
JP2005334870A (ja) * 2004-04-28 2005-12-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 触媒組成物及び製造方法
WO2005105301A1 (ja) * 2004-04-28 2005-11-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 触媒組成物及び製造方法
US7345201B2 (en) 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
CA2576097C (en) 2005-06-03 2009-10-27 Hetero Drugs Limited A highly stereoselective synthesis of sertraline
GB0526444D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Sandoz Ag Sertraline acid addition salt, its prepartion and its use in the preparation of sertraline hydrochloride form ll
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
CN115707683A (zh) * 2021-08-18 2023-02-21 浙江华海药业股份有限公司 一种制备舍曲林中间体的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine

Also Published As

Publication number Publication date
PL344011A1 (en) 2001-09-24
HUP9801025A1 (hu) 2000-08-28
AU3840399A (en) 1999-11-23
HU226424B1 (en) 2008-12-29
HU9801025D0 (en) 1998-06-29
WO1999057093A1 (en) 1999-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16482000A3 (sk) Spôsob prípravy sertralínu a jeho 1,r-stereoizoméru
JP2563754B2 (ja) セルトラリン中間体の製法
US20090149659A1 (en) 1-alkyl-3-aminoindazoles
US6384227B2 (en) Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents
EP0804417B1 (en) Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents
WO2002068376A1 (en) Process for the preparation of rasagiline and its salts
EP1687254A2 (en) Process for the optical resolution and recycling of tomoxetine
JP4268055B2 (ja) 精製されたラソフォキシフェンおよび再結晶によりラセミ体ラソフォキシフェンを精製するための方法
CA2399819C (en) Process for the enzymatic cleavage of racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives
HUE025113T2 (en) Method for Enzymatic Synthesis of (7S) -1- (3,4-Dimethoxy-cyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) -N-methyl-methanamine and its use for the synthesis of ivabradine and its salts \ t
US20050033088A1 (en) Process for the preparation of phenethylamine derivative, an intermediate of Venlafaxine hydrochloride
CZ20004039A3 (cs) Způsob přípravy sertralinu a jeho 1,Rstereoisomeru
US7414153B2 (en) Process for preparation of optically active 1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol
CA3072309C (en) Trans-isomeric heterocyclic compounds and preparation thereof
US20080114071A1 (en) Processes for preparing sertraline
EP1503978A1 (en) Process for the manufacture of sertraline
WO2013090161A1 (en) Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
US6723878B2 (en) Method for preparing sertraline
CA2448499A1 (en) A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
EP2348013A1 (en) Process for preparation of intermediates of arformoterol
EP0100051B1 (en) New derivatives of 1-alkylamine-(4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy)-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof
JP2002308836A (ja) 光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの精製方法
EP1851189A1 (en) Processes for preparing sertraline
EP1541555A1 (en) Phenol derivatives and method of use thereof
JP2002155035A (ja) ３−アミノ−１−インダノール、その合成方法及びそれからなる光学異性体用分離剤