JP4268055B2 - 精製されたラソフォキシフェンおよび再結晶によりラセミ体ラソフォキシフェンを精製するための方法 - Google Patents
精製されたラソフォキシフェンおよび再結晶によりラセミ体ラソフォキシフェンを精製するための方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、式Ｉ、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（以後、「ラセミ体ラソフォキシフェン」または「ラセミ体」）の化合物のシス異性体のラセミ混合物から不純物を除去するためのプロセスに関する。
本発明はまた、精製されたラセミ体ラソフォキシフェン、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（以後、「精製されたラセミ体ラソフォキシフェン」または「精製されたラセミ体」）、およびエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとして有用であり、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（「ＳＥＲＭ」）としても既知である精製されたＤ−酒石酸ラソフォキシフェン、Ｄ−酒石酸（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールに関する。ラセミ体ラソフォキシフェンは、以下の構造：
を有するＤ−酒石酸ラソフォキシフェンの合成における中間体である。
ラソフォキシフェン、Ｄ−酒石酸ラソフォキシフェン、そのラセミ体およびそれらの調製のためのプロセスは、本発明の譲受人に譲渡された、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４１２号明細書および１９９９年９月７日に発行された米国特許第５，９４８，８０９号明細書に開示されている。これらの特許および本明細書において引用された他の参考文献の本文は、それらの全体が参考として本明細書において援用される。
典型的に、薬物は、好ましくは０．２％未満の不純物、最も好ましくは０．１％未満の不純物を含有する。しかし、Ｄ−酒石酸ラソフォキシフェンの商業生産のためのスケールアップされたプロセス中、得られるＤ−酒石酸ラソフォキシフェン化合物は、０．２％を超える好ましくない不純物を含有すると判定された。また、不純物が０．１％未満になるまでＤ−酒石酸ラソフォキシフェンを精製することは、提唱されたスケールアップでは商業的に実施することができないと判定された。その結果、０．１％未満の不純物の純度を有するＤ−酒石酸ラソフォキシフェンの中間体を得る必要があった。本発明に記載のプロセスは、この問題を解決する。
本発明は、ラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを精製する方法であって、
ａ）エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物にラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを懸濁して、懸濁液を形成させる工程と、
ｂ）前記懸濁液を撹拌および加熱する工程と、
ｃ）工程（ｂ）の前記懸濁液を冷却する工程と、
ｄ）固体の精製されたラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを回収する工程と、
を含んでなる、上記方法を目的としている。
ａ）エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物にラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを懸濁して、懸濁液を形成させる工程と、
ｂ）前記懸濁液を撹拌および加熱する工程と、
ｃ）工程（ｂ）の前記懸濁液を冷却する工程と、
ｄ）固体の精製されたラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを回収する工程と、
を含んでなる、上記方法を目的としている。
好適な実施態様では、エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は約４：１の容積比を有する。
好適な実施態様では、エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は約３：１の容積比を有する。
さらに好適な実施態様では、エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は約２：１の容積比を有する。
さらに好適な実施態様では、エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は約１：１の容積比を有する。
好適な実施態様では、工程（ｂ）において、工程（ａ）で形成された前記懸濁液が撹拌および周囲温度から７０℃まで加熱される。
好適な実施態様では、工程（ｂ）において、工程（ａ）で形成された前記懸濁液が約３０分間〜約１２時間、撹拌および周囲温度から約６５℃まで加熱される。
好適な実施態様では、工程（ｃ）において、工程（ｂ）でそのように形成された懸濁液が約３０分間〜約１８時間、冷却および撹拌される。
好適な実施態様では、工程（ｃ）でそのように形成された前記懸濁液がろ過によって回収され、０．１％未満の不純物を有する精製されたラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを提供する。
別の態様では、本発明は、精製されたラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを目的としている。
本明細書において使用される用語「周囲温度」とは、約１５〜２５℃を意味する。
本明細書において使用される用語「未精製のラセミ体ラソフォキシフェン」または「ラセミ体」とは、精製プロセスを実施する前（すなわち、０．１％以上の不純物）のシス−６−フェニル−５［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールのシス異性体のラセミ混合物を意味する。
本明細書において使用される用語「精製されたラセミ体ラソフォキシフェン」または「精製されたラセミ体」とは、０．１％未満の不純物を有するラセミ体シス−６−フェニル−５［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを意味する。
本明細書において使用される用語「精製されたＤ−酒石酸ラソフォキシフェン」とは、Ｄ−酒石酸（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを意味する。
ラソフォキシフェンは、貴重なエストロゲン／アンタゴニストであり、特に経口避妊；更年期の症状の軽減；切迫または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；不正子宮出血の軽減；子宮内膜症の軽減；卵巣発育の促進；ざ瘡の処置；女性における体毛の過剰成長（多毛症）の削減；心血管疾患の予防および処置；動脈硬化の予防および処置；骨粗鬆症の予防および処置；良性前立腺過形成および前立腺癌肥満の処置；ならびに産後泌乳の抑制に有用である。ラソフォキシフェンはまた、血漿中脂質レベルに対して有益な効果を有し、それが故に高コレステロール血症を処置および予防するのに有用である。ラソフォキシフェンは、骨においてはエストロゲンアゴニストである一方、乳房組織では抗エストロゲンであり、それが故に乳癌の処置および予防に有用である。
ラセミ体ラソフォキシフェンはラソフォキシフェンのシスラセミ体であり、２つの光学的に活性な化合物に対応する２個の非対称な炭素を含有する。ラセミ体の分割は、自己の米国特許第５，５５２，４１２号明細書に記載の通り、Ｒ−（−）−１，１’ビナフチル−２，２’−ジイルハイドロジェンホスフェート（「Ｒ−バイナップ（Ｒ−ｂｉｎａｐ）」）による塩の結晶化により成し遂げられる。ラセミ体の分割はまた、米国特許第５，９４８，８０９号明細書に記載の通り、ラセミ体または部分的に光学的に富化されたシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールへのＤ−酒石酸の添加により成し遂げられ、エタノール水溶液中１：１の塩を形成する。冷却時に、（−）異性体が固体として分離され、回収され、高い収量で（−）シス−Ｄ−酒石酸異性体の所望の薬学的に許容可能な塩を提供する。
再結晶およびクロマトグラフィーを含む、０．２％未満にまでＤ−酒石酸ラソフォキシフェン中の不純物の量を減少するためのいくらかの精製方法が探求された。Ｄ−酒石酸ラソフォキシフェンの収量の損失または不十分な純度のいずれかのため、これらの方法は満足できるものではなかった。所望のレベルの精製（０．１％未満）および最適収量は本明細書に記載の精製技術によって得られると判定された。
スキームＩおよび実施例に記載のように、未精製のラセミ体ラソフォキシフェンは、工程１（ａ）においてエタノールおよびテトラヒドロフランの混合物と合わされる。当業者であれば、エタノール対テトラヒドロフランの割合は変動してもよいことを理解するであろう。しかし、好ましくは、容積比は１：１〜４：１である。
工程１（ｂ）において、得られる懸濁液は、約３０分間〜約１２時間までの時間、およそ周囲温度から約７０℃まで加熱および撹拌された。しかし、好ましくは、懸濁液は、約８〜約１２時間撹拌される。当業者であれば、上記懸濁液の撹拌の期間は１２時間を超えて延長してもよいことを理解するであろう。工程１（ｃ）において、加熱された懸濁液は、次いで、約３０分間から約１８時間の時間、撹拌しながら、およそ周囲温度まで冷却される。最後に、工程１（ｄ）において、固体を、当業者に既知の手段（例えば、ろ過）によって回収し、適切な溶媒（例えば、エタノール）で洗浄し、乾燥（例えば、減圧下）して、精製されたラセミ体ラソフォキシフェンを提供してもよい。
精製されたラセミ体ラソフォキシフェンは、工程ＩＩおよび米国特許第５，９４８，８０９号明細書に記載の通りに分割することができ、精製されたＤ−酒石酸ラソフォキシフェンを提供する。
当業者であれば、エタノール対テトラヒドロフランの割合、温度、ならびに加熱および撹拌期間を変動することができることを理解するであろう。これらの変動は本発明の範囲内にある。
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を例示することを目的としており、いかなる方法によっても特許請求の範囲を含む明細書を制限することを意図するものではない。
実施例１
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
６０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１５０ｍＬのエタノールおよび７６．８ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約３時間約６５〜７０℃で加熱および撹拌して、さらに約１８時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２５ｍＬのエタノールで２回洗浄し、減圧下約４５℃で乾燥して、４９．３６グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．３％収量）を提供した。
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
６０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１５０ｍＬのエタノールおよび７６．８ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約３時間約６５〜７０℃で加熱および撹拌して、さらに約１８時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２５ｍＬのエタノールで２回洗浄し、減圧下約４５℃で乾燥して、４９．３６グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．３％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、逆相高圧液体クロマトグラフィー（以後「ＨＰＬＣ」）により、２３０ｎｍで設定された紫外線（「ＵＶ」）検出器およびシンメトリーＣ１８カートリッジカラム（４０℃で５０ｍｍ長×３．９ｍｍ内径）を有するＨＰＬＣシステムを使用して、分析した。移動相は１４００：６００：５：４比ｖ／ｖ／ｖ／ｖ水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸：水酸化アンモニウムからなり、２．０ｍＬ／分の流速で３．０のｐＨを有した。ラセミ体ラソフォキシフェンの保持時間は５．７分間である。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例２
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの大規模精製
２４．９キログラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを６２リットルのエタノールおよび３１リットルのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約１２時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２２リットルのエタノールで洗浄し、減圧下約４５℃で乾燥して、２０．５ｋｇの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．３％収量）を提供した。
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの大規模精製
２４．９キログラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを６２リットルのエタノールおよび３１リットルのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約１２時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２２リットルのエタノールで洗浄し、減圧下約４５℃で乾燥して、２０．５ｋｇの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．３％収量）を提供した。
未精製および精製されたラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例３
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．１４グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを２０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌して、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、６．８１グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８３．７％収量）を提供した。
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．１４グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを２０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌して、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、６．８１グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８３．７％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例４
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．２グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを４１．１ｍＬのエタノールおよび２０．６ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間撹拌および約６０〜６５℃で加熱し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、６．７６グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．５％収量）を提供した。
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．２グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを４１．１ｍＬのエタノールおよび２０．６ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間撹拌および約６０〜６５℃で加熱し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、６．７６グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．５％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例５
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．２グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１３．７ｍＬのエタノールおよび６．８ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、７．６５グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（９３．３％収量）を提供した。
２：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．２グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１３．７ｍＬのエタノールおよび６．８ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、２ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、７．６５グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（９３．３％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例６
１：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを７．５ｍＬのエタノールおよび７．５ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、３．３１グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．８％収量）を提供した。
１：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを７．５ｍＬのエタノールおよび７．５ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、３．３１グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．８％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例７
５：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１２．５ｍＬのエタノールおよび２．５ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、３．６９グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（９２．３％収量）を提供した。
５：１のエタノール：テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１２．５ｍＬのエタノールおよび２．５ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、３．６９グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（９２．３％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例８
エタノールにより試みられたシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１５ｍＬのエタノールと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、３．３１グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．８％収量）を提供した。
エタノールにより試みられたシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１５ｍＬのエタノールと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌し、さらに約２時間周囲温度まで冷却および撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、３．３１グラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．８％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例９
テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの再結晶
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１５ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌して、周囲温度まで冷却したが、このとき再結晶は生じなかった。シーディングの後に結晶が開始した。懸濁液を周囲温度で約２時間撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、２．６５ｇの生成物（６６．３％収量）を提供した。
テトラヒドロフランによるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの再結晶
４．０グラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを１５ｍＬのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約８時間約６０〜６５℃で加熱および撹拌して、周囲温度まで冷却したが、このとき再結晶は生じなかった。シーディングの後に結晶が開始した。懸濁液を周囲温度で約２時間撹拌した。固体をろ過により回収し、０．５ｍＬのエタノールで洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、２．６５ｇの生成物（６６．３％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例１０
エタノール／水からの再結晶により試みられたＤ−酒石酸ラソフォキシフェン、Ｄ−酒石酸（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．２８グラムの未精製Ｄ−酒石酸ラソフォキシフェンを、エタノールおよび水の１：１混合物の１６６ｍＬに、約５０℃で加熱することによって溶解した。ろ過後、溶液を緩徐に約０℃まで冷却し、このとき結晶が開始した。混合物を周囲温度で約４８時間撹拌した。固体をろ過により回収し、１０ｍＬのエタノールで２回洗浄した。次いで、減圧下約４５℃で乾燥して、６．３７グラムの精製されたＤ−酒石酸ラソフォキシフェン（７６．９％収量）を提供した。
エタノール／水からの再結晶により試みられたＤ−酒石酸ラソフォキシフェン、Ｄ−酒石酸（−）シス−６（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの精製
８．２８グラムの未精製Ｄ−酒石酸ラソフォキシフェンを、エタノールおよび水の１：１混合物の１６６ｍＬに、約５０℃で加熱することによって溶解した。ろ過後、溶液を緩徐に約０℃まで冷却し、このとき結晶が開始した。混合物を周囲温度で約４８時間撹拌した。固体をろ過により回収し、１０ｍＬのエタノールで２回洗浄した。次いで、減圧下約４５℃で乾燥して、６．３７グラムの精製されたＤ−酒石酸ラソフォキシフェン（７６．９％収量）を提供した。
未精製および精製されたＤ−酒石酸ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
実施例１１
エタノール／テトラヒドロフランによる未精製のラセミ体ラソフォキシフェン、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの大規模精製
２０．４キログラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを５０リットルのエタノールおよび２５リットルのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約５５〜６５℃で加熱し、約８時間撹拌して、周囲温度まで冷却し、さらに約４時間撹拌した。固体をろ過により回収し、４０リットルのエタノールで２回洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、１６．８キログラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．３％収量）を提供した。
エタノール／テトラヒドロフランによる未精製のラセミ体ラソフォキシフェン、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの大規模精製
２０．４キログラムの未精製ラセミ体ラソフォキシフェンを５０リットルのエタノールおよび２５リットルのテトラヒドロフランと合わせた。得られる懸濁液を約５５〜６５℃で加熱し、約８時間撹拌して、周囲温度まで冷却し、さらに約４時間撹拌した。固体をろ過により回収し、４０リットルのエタノールで２回洗浄し、減圧下約４０℃で乾燥して、１６．８キログラムの精製されたラセミ体ラソフォキシフェン（８２．３％収量）を提供した。
未精製および精製されたラセミ体ラソフォキシフェンの両方の不純物プロフィールを、上記の通りＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表に示し、面積パーセント（％）で報告する。
Claims (11)
- ラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを精製する方法であって、
（ａ）エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物にラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを懸濁して、懸濁液を形成させる工程と、
（ｂ）前記懸濁液を撹拌および加熱する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）の前記懸濁液を冷却する工程と、
（ｄ）固体の精製されたラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを回収する工程と、
を含んでなる、方法。 - エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は４：１の容積比を有する、請求項１に記載の方法。
- エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は３：１の容積比を有する、請求項１に記載の方法。
- エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は２：１の容積比を有する、請求項１に記載の方法。
- エタノールおよびテトラヒドロフランの前記混合物は１：１の容積比を有する、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、工程（ａ）で形成された前記懸濁液が撹拌および周囲温度から７０℃まで加熱される、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、１２時間までの間、工程（ａ）で形成された前記懸濁液が撹拌および周囲温度から６５℃まで加熱される、請求項６に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、１８時間までの間、工程（ｂ）でそのように形成された前記懸濁液が冷却および撹拌される、請求項７に記載の方法。
- 工程（ｃ）でそのように形成された前記懸濁液中の、固体の精製されたラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールが、ろ過によって回収され、０．２％未満の不純物を有する、請求項８に記載の方法。
- 工程（ｃ）で形成された前記第３の懸濁液中の、固体の精製されたラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールが、ろ過によって回収され、０．１％未満の不純物を有する、請求項８に記載の方法。
- ラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを精製する方法であって、
（ａ）２：１容積比のエタノールおよびテトラヒドロフランの混合物にラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを懸濁して、懸濁液を形成させる工程と、
（ｂ）１２時間までの間、前記懸濁液を撹拌および周囲温度から６５℃まで加熱する工程と、
（ｃ）そのようにして形成された前記懸濁液を、１８時間までの間撹拌しながら冷却する工程と、
（ｄ）固体のラセミ体シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールをろ過により回収する工程と、
を含んでなる、方法。
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