SK14782000A3 - Azabicyklické 5HT1 receptorové ligandy - Google Patents

Description

Vynález sa týka nových azabicyklických zlúčenín substituovaných aminometylfenoxymetylovou a benzizoxazolovou skupinou, medziproduktov, spôsobu ich výroby, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich lekárskej indikácie. Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú selektívne agonizujúce a antagonizujúce činidlá receptorov serotonínu 1 (5-HZ-l), konkrétne receptoru 5-HT1A a/alebo

5-HT1D. Tieto zlúčeniny sú použiteľné pri liečení alebo ako prevencia proti migréne, depresiám a iným poruchám, pri ktorých je indikované agonizujúce alebo antagonizujúce činidlo 5-HT1.

Doterajší stav techniky

Európska patentová publikácia 434,561, publikovaná 26. júna 1991, sa týka 1-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalénov substituovaných 7-alkylovou skupinou, alkoxyskupinou a hydroxylovou skupinou. Tieto zlúčeniny sa označujú ako agonizujúce alebo antagonizujúce činidlá 5HT1, ktoré sú použiteľné pri liečení migrény, depresie, úzkosti, schizofrénie, stresu a bolesti.

Európska patentová publikácia 343,050, publikovaná 23. novembra 1989, sa týka 7-nesubstituovaných, halogénovaných

01-2692-00-Ma a metoxyskupinou substituovaných 1-(4-substituovaný-1piperazinyl)naftalénov, ktoré je možné používať ako 5-HT1A ligandové terapeutické činidlá.

PCT publikácia WO 94/21619, publikovaná 29. septembra 1994, uvádza ako 5-HTl agonizujúce alebo antagonizujúce činidlá naftalénové deriváty.

PCT publikácia WO 96/00720, publikovaná 11. januára 1996, uvádza ako použiteľné agonizujúce alebo antagonizujúce činidlá 5-HTl naftylétery.

Európska patentová prihláška 701,819, publikovaná

20. marca 1996, sa týka použitia 5-HTl agonizujúcich a antagonizujúcich činidiel v kombinácii s inhibítorom spätného vychytávania 5-HT (ďalej len re-uptake inhibítorom).

Glennon a kol. opisuje v svojom článku 5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991) ako užitočný 5-HTl ligand 7-metoxy-l-(1piperazinyl)naftalén.

Glennonov v článku Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neurscience and Behavioral Reviews, 14, 3547 (1990), diskutuje farmaceutické účinky spojované s receptormi serotonínu vrátane potlačenia chuti k jedlu, termoregulácie, kardiovaskulárnych/hypotenzívnych účinkov, spánku, psychózy, únavy, depresie,· nauzey, vracania, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby.

01-2692-00-Ma

Svetová patentová prihláška WO 95/1988, publikovaná 30. novembra 1995, uvádza použitie 5-HT1D antagonizujúceho činidla v kombinácii s 5-HT1A antagonizujúcim činidlom pri liečení porúch CNS, napríklad pri liečení depresie, celkovej úzkosti, panickej poruchy, agorafóbie, sociálnej fóbie, obsesívne-kompulzívnej poruchy, posttraumatickej stresovej poruchy, poruchy pamäti, anorektickej neurózy a bulimickej neurózy, Parkinsonovej choroby, tardívnej dyskinézy, poruchy endokrynnej povahy, napríklad hyperprolaktinémie, vazospazmus (predovšetkým mozgového svalstva) a hypertenzie, poruchy gastrointestinálneho traktu, kde sú zahrnuté zmeny motility a sekrécie a rovnako sexuálnej dysfunkcie.

G, Maura a kol., J. Neurochem, 66 (1), 203-209 (1996), tvrdí, že podávanie agonizujúcich činidiel selektívnych pre 5-HT1A receptory pre 5-HT1A i 5-HTlD receptory by mohlo predstavovať významné zlepšenie pri liečbe mozgovej ataxie ludí, tzn. viacfacetový syndróm, pre ktorý doposiaľ neexistuje žiadna dostupná terapia.

Európska patentová prihláška 666,261, publikovaná 9. augusta 1995, opisuje tiazínové a trimorfolínové deriváty, ktoré sú nárokované ako látky použiteľné pri liečbe šedého zákalu.

01-2692-00-Ma

Podstata.vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I

R

I, v ktorom R³, R⁴ a Z sú nezávisle zvolené z atómu vodíka, atómu halogénu (ako napríklad atómu chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným až tromi atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným až tromi atómami fluóru a alkoxyalkylovej skupiny s 1-4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, pričom alkylové zvyšky môžu byť prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru;

W znamená -CH2~0-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde je alkylový zvyšok priamy alebo vetvený; alebo

W znamená -CH2NR¹R², v' ktorom sú R¹ a R² nezávisle zvolené z atómu vodíka a priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

01-2692-00-Ma alebo R¹ a R² spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria nasýtený štvorčlenný monocyklický kruh alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný monocyklický kruh alebo nasýtený alebo nenasýtený nearomatický sedemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruh, ktorý môže prípadne obsahovať okrem atómu dusíka NR^XR² jeden alebo dva heteroatómy, pričom uvedené heteroatómy sa nezávisle zvolia z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, a 1 až 3 kruhové atómy uhlíka alebo jeden z kruhových atómov dusíka môžu byť prípadne a nezávisle substituované priamou alebo vetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, priamou alebo vetvenou alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, priamou alebo vetvenou alkylcykloalkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, aryl(priamou alebo vetvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka) alebo heteroaryl(priamou alebo vetvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka), pričom uvedená arylová skupina je zvolená z fenylovej a naŕtylovej skupiny a heteroarylová skupina je zvolená z oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, furanylu, pyrazolylu, pyrolylu, tetrazolylu, triazolylu, tienylu, imidazolylu, pyrazinylu, pyrazolylu, indolylu, izoindolylu, pyrazinylu, cinnolinylu, pyridinylu a pyrimidinylu;

pod podmienkou, že v hocijakom kruh tvorenom NR^XR²: (a) nemôže byť viac ako jeden kruhový atóm kyslíku; (b) na hocijakom kruhovom atómu dusíka nemôže byť priamo naviazaná

Ql-2692-0Q-Ma hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo alkylaminoskupina; a (c) žiadny kruhový atóm uhlíka, ktorý je pomocou dvojnej väzby naviazaný na ďalší kruhový atóm uhlíka, a žiadna časť aromatického kruhového systému nemôže byť naviazaná na kruhový atóm kyslíka alebo kruhový atóm dusíka.

Príklady výhodných zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, ktoré majú absolútnu stereochemickú konfiguráciu definovanú ako 7R, 9aS-trans alebo ako 7S, 9aS-cis.

Príklady špecifických rozpracovaní vynálezu predstavujú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli.

(7R,9as)-trans-1-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzyl}azetidin-3-ol;

(7R, 9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7 S, 9as)-ci s-1—(3—{1—[2—(benzo[d]izoxazol-3-yl)metylamino)etyl]-6-metylpiperidin-3-ylmetoxy}benzyl)azetidin-3ol;

(7R,9aS)-trans-2-(4-fluórobenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

01-2692-00-Ma {7 S,9aS)-ci s-2-benzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-lylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidín-3,4-diol;

(7R, 9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2 — -a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(2-metyl-5-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(3-metoxy-5-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7 S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-chlór-3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-pyrolidin-lylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7 S,9aS)-cis-7-(3-azetidin-l-ylmetylfenoxymetyl)-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-[3-{2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklopropyImetylamín;

01-2692-00-Ma (7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl) oktahydropyrido- [1,2 a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklopropylamín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(3-pyrolidin-1-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(4-etylpiperazin-l-ylmetyl)fenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklohexylamín;

(7S, 9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyridol[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3-ol;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimetyl[pyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyridol-[1,2a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-1-[3-(benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidín-3,4 -diol;

01-2692-00-Ma (7S, 9aS)-cis-1-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3-ol;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]izobutylamín;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-ylmetyl(2-[2-metyl-5-(2-morfolin-4~ylmetyl-fenoxymetyl)piperidin-l-yl]etyl}amín;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(2-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazín;

(7R, 9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-trans-2-(7-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazín;

(7R,9aS)-trans-2-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazín;

(7R,9aS)-trans-2-(6,7-difluórbenzodioxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2 a]pyrazín;

01-2692-00-Ma (7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzyl}-3-azabicyklo[3,2,2]nonán a;

(7R, 9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3-cis-oktahydroizoindol-2-ylmetylfenoxymetyl]oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín.

Ďalšie konkrétne rozpracovanie vynálezu predstavujú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli:

(7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(2-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1, 2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-trans-2-(5-Chlórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-trans-2-(5-Metylbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-trans-Benzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(2-pyrolidin1-ylmetylfenoxymetyl) oktahydropyrido [1,2-a'] pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(2-pyrolidin— 1-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

01-2692-00-Ma (7S,9aS)-trans-2-(5-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl) - 7-(2 -morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluóro-benzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(4-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2—aj— pyrazín;

(7S,9aS)-trans-2-(2-Metoxybenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-(5-Metoxybenzo[d]izoxazol-3-yi)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3 -(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl) oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-trans-2-(5-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3 -(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-trans-2-(5-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3 -(2-metoxymetyl-piperidin-l-ylmetylfenoxymetyl) oktahydropyrido [1, 2-a] pyrazín; a (7S,9aS)-trans-2-(5-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3 -(3-metoxymetyl-piperidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido [1, 2-a] .

01-2692-00-Ma sa rovnako týka farmaceutickej kompozície liečenie poruchy alebo stavu zvoleného z

Vynález určenej na hypertenzie, depresie (napríklad depresie pri pacientoch trpiacich rakovinou, depresie pri pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou, depresie nasledujúcej po infarktu myokardu, subsyndromickej symptomatickej depresie, depresie neplodných žien, pediatrickej depresie, veľkej depresie, ojedinelej depresie, chronickej depresie, depresie zneužívaných detí a popôrodnej depresie), generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií (napríklad agorafóbie, sociálnej fóbie a špecifickej fóbie), posttraumatického stresového syndrómu, poruchy vylúčenia osobnosti, predčasnej ejakulácie, poruchy stravovania (ako napríklad anorektickej neurózy a bulimickej neurózy), obezity, závislosti od chemických látok (napríklad návyku na alkohol, kokaín, heroín, fenobarbital, nikotín a benzodiazepíny), bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti (napríklad demencie, amnestickej poruchy a poklesu poznávacej schopnosti v závislosti od veku (ARDC)), Parkinsonovej choroby (napríklad demencie pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardívnej dyskinézy), porúch vnútorného vylučovania (napríklad hyperprolaktinémie), vazospazmu (predovšetkým mozgovej svaloviny), mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, stresovej inkontinencie, fibromyalgického Tourettovho syndrómu, syndrómu,

01-2692-00-Ma trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny (ako napríklad malý karcinóm plúcnych buniek), chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy (súvisiacej s vaskulárnymi poruchami) u cicavcov, výhodne u človeka, pričom uvedená kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu, a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález sa rovnako týka farmaceutickej kompozície určenej na liečenie poruchy alebo stavu, ktorý je možné liečiť moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, pričom uvedená farmaceutická kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu, a farmaceutický prijateľný nosič. Príklady relevantných porúch a stavov sú uvedené v bezprostredne predchádzajúcom odseku.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia poruchy alebo stavu zvoleného z hypertenzie, depresie (napríklad depresie pri pacientoch trpiacich rakovinou, depresie pri pacientoch trpiacich Parkinsonovou chorobou, depresie nasledujúcej po infarktu myokardu, subsyndromickej symptomatické depresie, depresie neplodných žien, pediatrickej depresie, veľkej depresie, ojedinelej depresie, chronickej depresie, depresie zneužívaných detí a popôrodnej generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií agorafóbie, sociálnej fóbie a špecifickej depresie), (napríklad fóbie),

01-2692-00-Ma posttraumatického stresového syndrómu, predčasnej ejakulácie, poruchy stravovania (ako napríklad anorektickej neurózy a bulimickej neurózy), obezity, závislosti od chemických látok (napríklad návyku na alkohol, kokaín, heroín, fenobarbital, nikotín a benzodiazepíny), bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Aizheimerovej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti (napríklad demencie, amnestickej poruchy a poklesu poznávacej schopnosti v závislosti od veku (ARDC)), Parkinsonovej choroby (napríklad demencie pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardívnej dyskinézy) , porúch vnútorného vylučovania (napríklad hyperprolaktinémie), vazospazmu (najmä mozgovej svaloviny), mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny (ako naprí.klad malý karcinóm pľúcnych buniek), chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy (súvisiacej s vaskulárnymi poruchami) u cicavcov, výhodne u človeka, pričom uvedený spôsob zahŕňa podanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy, cicavcovi, ktorý toto liečenie potrebuje.

Vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia poruchy alebo stavu, ktoré je možné liečiť moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, pričom

01-2692-00-Ma uvedený spôsob zahŕňa podanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy, cicavcovi, ktorý toto liečenie potrebuje.

Vynález sa rovnako týka farmaceutickej kompozície určenej na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného z hypertenzie, depresie (napríklad depresie pri pacientoch trpiacich rakovinou, depresie pri pacientoch trpiacich Parkinsonovou chorobou, depresie nasledujúcej po infarktu myokardu, subsyndromickej symptomatickej depresie, depresie neplodných žien, pediatrickej depresie, veľkej depresie, ojedinelej depresie, chronickej depresie, depresie zneužívaných detí a popôrodnej depresie), generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií (napríklad agorafóbie, sociálnej fóbie a špecifickej fóbie), posttraumatického stresového syndrómu, predčasnej ejakulácie, poruchy stravovania (ako napríklad anorektickej neurózy a bulimickej neurózy), obezity, závislosti od chemických látok (napríklad návyku na alkohol, kokaín, heroín, fenobarbital·, nikotín a benzodiazepíny), bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti (napríklad demencie, amnestickej poruchy a poklesu poznávacej schopnosti v závislosti od veku (ARDC)), Parkinsonovej choroby (napríklad demencie pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardívnej dyskinézy), porúch vnútorného vylučovania (napríklad hyperprolaktinémie), vazospazmu (predovšetkým mozgovej

01-2692-00-Ma svaloviny), mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny (ako napríklad malý karcinóm pľúcnych buniek), chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy (súvisiacej s vaskulárnymi poruchami) u cicavcov, výhodne u človeka, pričom uvedená kompozícia obsahuje receptor serotonínu IA antagonizujúci alebo agonizujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijatelný nosič.

Vynález sa rovnako týka farmaceutickej kompozície určenej na liečenie poruchy alebo stavu, ktorý je možné liečiť moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, pričom uvedená farmaceutická kompozícia obsahuje receptor serotonínu IA antagonizujúci alebo agonizujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijatelný nosič.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia poruchy alebo stavu zvoleného z hypertenzie, depresie (napríklad depresie pri pacientoch trpiacich rakovinou, depresie pri pacientoch trpiacich Parkinsonovou chorobou, depresie nasledujúcej po infarktu myokardu, subsyndromickej symptomatickej depresie, depresie neplodných žien, pediatrickej depresie, veľkej

01-2692-00-Ma depresie, ojedinelej depresie, chronickej depresie zneužívaných detí a popôrodnej generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií agorafóbie, sociálnej fóbie a špecifickej depresie, depresie), (napríklad fóbie), posttraumatického stresového syndrómu, predčasnej ejakulácie, poruchy stravovania (ako napríklad anorektickej neurózy a bulimickej neurózy), obezity, závislosti od chemických látok (napríklad návyku na alkohol, kokaín, heroín, fenobarbital, nikotín a benzodiazepíny) , bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti (napríklad demencie, amnestickej poruchy a poklesu poznávacej schopnosti v závislosti od veku (ARDC)), Parkinsonovej choroby (napríklad demencie pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivnej dyskinézy), porúch vnútorného vylučovania (napríklad hyperprolaktinémie), vazospazmu (predovšetkým mozgovej svaloviny), mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, stresovej inkontinencie, fibromyalgického Tourettovho syndrómu, syndrómu, .trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny (ako napríklad malý karcinóm pľúcnych buniek) , chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy (súvisiacej s vaskulárnymi poruchami) u cicavcov, výhodne u človeka, pričom uvedený spôsob zahŕňa podanie receptor serotonínu IA antagonizujúceho alebo agonizujúceho účinného množstva

01-2692-00-Ma zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli cicavcovi, ktorý toto liečenie potrebuje.

Vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia poruchy alebo stavu, ktoré je možné liečiť moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, pričom uvedený spôsob zahŕňa podanie receptor serotonínu 1A antagonizujúceho alebo agonizujúceho účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli cicavcovi, ktorý toto liečenie potrebuje.

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície určenej na liečenie stavu alebo poruchy liečitelnej moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, ktorá obsahuje:

a) farmaceutický prijateľný nosič;

b) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ;

a

c) 5-HT re-uptake inhibítor, výhodne sertralín, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;

pričom množstvá účinných zlúčenín (tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca I a 5-HT re-uptake inhibítoru) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu.

Vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia stavu alebo poruchy liečiteľnej moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, ktorý zahŕňa podanie: '

01-2692-00-Ma

a) zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli;

a

b) 5-HT re-uptake inhibítoru, výhodne sertralínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

pričom množstvá účinných zlúčenín (tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca I a 5-HT re-uptake inhibítoru) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu;

cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje.

Vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia stavu alebo poruchy liečiteľnej moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, ktorý zahŕňa podanie:

a) 5HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

a

b) 5HT1D antagonizujúceho činidla všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; pričom množstvá účinných zlúčenín (tzn. 5-HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla a 5HT1D antagonizujúceho činidla) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo, stavu;

cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje.

Vynález sa rovnako týka farmaceutickej kompozície určenej na liečenie stavu alebo poruchy liečiteľnej

01-2692-00-Ma moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, ktorá obsahuje:

a) 5HT1A agonizujúce alebo antagonizujúce činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;

a

b) 5HT1D antagonizujúce činidlo všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;

pričom množstvá účinných zlúčenín (tzn. 5-HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla a 5HT1D antagonizujúceho činidla) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu.

Vynález sa rovnako týka farmaceutický prijateľných kyselinových adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca I. Príklady farmaceutický prijateľných kyselinových adičných solí zlúčeniny všeobecného vzorca I sú soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluénsulfónovej , kyseliny fumarovej, kyseliny citrónovej, kyseliny sukcínovej, kyseliny salicylovej, kyseliny oxalovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsuifónovej, kyseliny vínnej, jablčnanu, kyseliny di-p-toluoylvínnej a kyseliny mandľovej.

Keď to nie je stanovené inak, zahŕňa výraz atóm halogénu, ako je tu použitý, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Keď to nie je stanovené inak, zahŕňa výraz alkyl alebo alkylová skupina priame, vetvené alebo cyklické

01-2692-00-Ma alkylové skupiny, alebo alkylové skupiny skladajúce sa z priamej a cyklickej časti a rovnako tak z vetvenej a cyklickej časti.

Výraz liečenie, resp. liečba, ako je tu uvedený, označuje zvrátenie, spomalenie alebo inhibíciu vývoja poruchy alebo stavu, alebo prevenciu poruchy alebo stavu, v súvislosti s ktorým je tento výraz použitý, alebo jedného alebo niekoľkých prejavov takého stavu alebo poruchy.

Zlúčenina vzorec I môže mať optické stredy a môže sa čiže vyskytovať v rôznych enantiomerických konfiguráciách. Vynález zahŕňa všetky enantioméry, diastereoméry a ďalšie stereoizoméry týchto zlúčenín všeobecného vzorca I a rovnako ich racemických a ďalších zmesí.

Vynález rovnako zahŕňa všetky formy zlúčenín všeobecného vzorca I značené pomocou rádioizotopov. Výhodnými rádioizotopicky značenými zlúčeninami sú zlúčeniny, v ktorých sa rádioizotop zvolí z ³H, ^1:LC, ¹⁸F, ¹²³I a ¹²⁵I. Tieto rádioizotopicky značené zlúčeniny sú použiteľné ako analytické a diagnostické nástroje pri štúdiách metabolizmu, farmakokinetiky a pri väzbových testoch u zvierat a ľudí.

Výraz modulácia serotonínergnej neurotransmisie, ako je tu použitý, označuje zvýšenie alebo zlepšenie alebo zníženie alebo oneskorenie neurónového procesu tak, že presynaptická bunka po excitácii uvoľní serotonin a skríži

01-2692-00-Ma synapsiu, čím stimuluje alebo inhibuje postsynaptickú bunku.

Výraz závislosť od chemikálií, ako je tu uvedený, označuje abnormálnu posadnutosť po alebo závislosť od drogy (účinnej látky). Tieto drogy čiže účinné látky sa spravidla podávajú niektorým z širokého spektra spôsobov podania, medzi ktoré je možné zaradiť orálne, parenterálne, nazálne podanie alebo inhalačný spôsob. Príklady závislostí od chemikálií, ktoré sú liečiteiné spôsobom podlá vynálezu zahŕňajú závislosť od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, fenobarbitolu a benzodiazepínov (ako je napríklad Válium). Výrazom liečenie závislosti od chemikálií, ako je tu uvedený, sa rozumie redukovanie alebo zmiernenie tejto závislosti.

Sertralín, (lS-cis)-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-l-naftalénamid, ako je tu použitý, má chemický vzorec C17H17NC12 a nasledujúci štruktúrny vzorec

01-2692-00-Ma nhch₃

• HCI

Cl

Cl

Jeho syntézy sú opísané v patente US 4,536,518 (Pfizer Inc). Sertralín hydrochlorid sa používa ako antidepresívne a anorektické činidlo a rovnako sa používa pri liečbe depresie, závislosti od chemikálií, úzkosti, obsesívnekompulzívnych porúch, fóbie, panickej poruchy, posttraumatickej stresovej poruchy a predčasnej ejakulácie.

Vynález sa rovnako týka zlúčenín všeobecného vzorca G (G) kde je (7R, 9aS)-trans alebo (7S, 9aS)-cis stereochémia;

T sa zvolí z HOCH2-, HC(=O)-, H₃CO₂SOCH₂-, -CH₂NR¹R², priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a

k—CO₂(C₁-C₂)alkyl

01-2692-00-Ma

kde 2 má	rovnaký	význam	ako v	definícii zlúčeniny
všeobecného	vzorca	I; a
V sa	zvolí	z atómu	vodíka,	t-butoxykarbonylových

skupín všeobecného vzorca

kde sa R³ a R⁴ nezávisle zvolia z atómu vodíka, atómu chlóru, atómu fluóru, metylovej skupiny, metoxyskupiny a skupín všeobecného vzorca

C

Rkde majú R³ a R⁴ hore definovaný význam a oximinozvyškom môže byť syn alebo anti izomér alebo zmes syn a anti izomérov.

Také zlúčeniny sú . použiteľné pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I.

01-2692-00-Ma

Teraz nasledujú príklady konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca G:

Terc-butylester kyseliny (7R,9aS)- trans-Ί-(3-metoxykarbonylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylovej;

Terc-butylester kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-hydroxymetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylovej;

Terc-butylester kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2karboxylovej (7R, 9aS)-Trans-3-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydrochinolizín, dihydrochlorid a jeho minerálne bis- soli;

(7R, 9aS)-Trans-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-yl]metanol;

Metylester kyseliny (7R,9aS)-trans-3-[2-(5-fluórbenzo[d] izoxazol-3-yloktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzoovej (7R, 9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido-7-ylmetoxy]fenyl}metanol;

01-2692-00-Ma (7R, 9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrído[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]fenylJmetanolmetánsulfonát;

Terc-butylester kyseliny (7S,9aS)-cis-7-(3-metoxy karbonyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylovej;

Terc-butylester kyseliny (7S,9aS)-cis-{2~[5-(3-hydro xymetyl)-2-metylpiperidin-l-yl]etylJmetylkarbámovej;

Metylester kyseliny (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]izoxa zol-3-yloktahydro[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzoovej;

(7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)fenyl]metanol;

Metylester kyseliny (7S,9aS)-cis-4(2-benzo[d]izoxa zol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzoovej ;

(7S,9aS)-Cis-[4-(2-benzo[d]izooxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)fenyl]metanol;

(7S,9aS)-Cis-2-(2-benzo[d]izooxazol-3-yl-7-(4-chlórmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-Cis-2-{1-[2-(benzo[d]izooxazol-3-ylmetylamino)etyl]-6-metylpiperidin-3-ylmetoxyJbenzonitril;

/ (7S,9As{2-[5- (2-Aminoetylfenoxymetyl)-2-metylpiperidin-l-yl·] etyl]benzo[d]izoxazol-3-ylmetylamín;

01-2692-00-Ma (7S, 9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzonitril;

(7S,9aS)-Cis-4- (2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzylamín;

(7S,9aS)-Cis-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1, 2-a]pyrazin-7-yl]metanol;

(7S,9aS)-Cis-2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-karboxaldehyd;

(7R,9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)karboxyaldehyd;

(7R,9aS)-Trans-[2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-y1]metanol a;

Ester kyseliny (7R,9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin-7-ylmetánsuliónovej .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť spôsobmi, ktoré schematicky naznačujú nasledujúce reakčné schémy a ich podrobnejší opis. Keď to nie je stanovené inak, zodpovedajú substituenty W, Z, T, V, R¹,R² a R⁴ a štruktúrne vzorce I a G uvádzané v reakčných schémach hore uvedeným definíciám.

i

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 1

(VII)

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 1 POKRAČOVANIE

-a

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 2

O

01-2692-00-Ma )

SCHÉMA 2 POKRAČOVANIE

(XV)

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 3

N

01-2692-00-Ma

l-b

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 4

RO₂CN=NCO₂R

T ‘ ² (XIIIA)

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 4 POKRAČOVANIE

(XVA)

l-b

R⁴

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 4 POKRAČOVANIE(

l-b

01-2692-00-Ma

SCHÉMA

(XViii) (XIX)

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 5 POKRAČOVANIE (XIX)

l-c

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 5a

(xixl (xvi ιΓ)

01-2692-00-Ma¹

SCHÉMA 5a POKRAČOVANIE

l-c

01-2692

-00-Ma

SCHÉMA 6

i-d

01-2692-00-Ma

SCHÉMA 7

XII

XXI

01-2692-00-Ma

O*Na‘ ^v

/ i-d^z,2HCI l-d

01-2692-00-Ma

Reakčné schémy 1 až 7 ilustrujú spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Reakčná schéma 1 ilustruje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I majúcej (7R, 9aS)-trans stereochémiu. Pokiaľ ide o reakčnú schému 1, zlúčenina všeobecného vzorca II sa za Mitsunobu väzbových podmienok zlúči so zlúčeninou všeobecného vzorca III v prítomnosti trifenylfosfinu a zlúčeniny všeobecného vzorca RO2CN=NCO₂R IV, v ktorom R znamená metylovú alebo etylovú skupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V (pozri 0. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)). Vhodnými rozpúšťadlami na túto reakciu sú napríklad tetrahydrofurán (TF), ostatné étery a halogénované uhlovodíky, pričom výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa spravidla uskutočňuje 1 až 24 hodín pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty okolia do približne 65 ’C, a výhodne 4 až 18 hodín pri teplote približne 50 ’C.

Redukcia zlúčeniny vzorca V poskytla zlúčeninu všeobecného vzorca VI. Túto redukciu je možné vykonávať pri použití hydridu hlinitolítneho ako redukčného činidla v rozpúšťadle zvolenom z dietyléteru a ďalších dialkyl-éterov približne 0,5 hodiny až 18 hodín pri teplote približne 5 °C až teplote okolia.

Zlúčeninu všeobecného vzorca VI je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca VII jej uvedením do reakcie s metán-sulfonylchioridom v prítomnosti terciárnej amínovej

01-2692-00-Ma bázy, akou je napríklad trietylamín (TEA), v metylénchloride alebo ďalšom halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle pri teplote približne od -5 °C do teploty okolia počas 10 minút až približne 2 hodín.

Ako ukazuje reakčná schéma 1, uvedenie získanej zlúčeniny všeobecného vzorca VII do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca NHR¹R², v ktorom znamená R¹ a R² spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, môžu tvoriť kruh, poskytne zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII. Táto reakcia sa spravidla uskutočňuje 1 až približne 18 hodín v TF, N,N-dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile alebo v zmesi dvoch alebo viacerých menovaných rozpúšťadiel pri teplote od teploty okolia do približne 100 °C. Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa následne zbaví ochrannej skupiny za vzniku adičnej soli kyseliny chlorovodíkovej a zlúčeniny všeobecného vzorca IX. Odstránenie ochrannej skupiny je možné realizovať pri použití bezvodej kyseliny chlorovodíkovej (HCI) v dietylétere, ďalšom dialkylétere alebo halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle pri teplote okolia. Túto reakciu je možné rovnako vykonávať za absencie rozpúšťadla a pri použití kyseliny trifluóroctovej, pričom v tomto prípade vznikne adičná sol s dvoma molekulami kyseliny trifluóroctovej. Reakcia spravidla trvá približne 2 až 18 hodín.

Požadovanú zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca je možné vytvoriť uvedením zlúčeniny všeobecného

I-a

01-2692-00-Ma vzorca IX do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca X, kde majú R³ a R⁴ rovnaké definície ako v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca I, a 1,8-diazabicyclo[5, 4,0]-undec-7enom (DBU). Táto reakcia sa spravidla uskutočňuje pri 1 až pri 48 hodinách v pyridíne pri teplote približne 50 °C až 110 °C.

Reakčná schéma 2 ilustruje alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-a. V prípade reakčnej schémy 2, sa východiskový materiál všeobecného vzorca II, pri použití podmienok a reakčných zložiek opísaných hore v súvislosti s prípravou zlúčeniny všeobecného vzorca IX, zbaví ochrannej skupiny, čím sa získa adičná sol zlúčeniny všeobecného vzorca XI a dvoch molekúl kyseliny chlorovodíkovej alebo trifluóroctovej. Reakcia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca XI v prítomnosti organickej bázy, akou je napríklad DBU, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XII.

Zlúčenina všeobecného vzorca XII získaná v predchádzajúcej reakcii sa následne uvedie do reakcie s metylesterom kyseliny 3-hydroxybenzoovej III v prítomnosti trifenylfosfínu a zlúčeniny všeobecného vzorca RO₂CN=NOC₂R IV, v ktorom R znamená metylovú alebo etylovú skupinu, a pri použití reakčných podmienok opísaných hore na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca V sa pripraví zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XIII, ktorá sa následne redukuje za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného

01-2692-00-Ma vzorca XIV. Redukciu je možné vykonávať približne 0,5 až 18 hodín pri použití hydridu hlinitolítneho ako redukčného činidla v rozpúšťadle zvolenom z TF, dietyléteru a ďalších dialkyléterov, pričom výhodným rozpúšťadlom je TF, pri teplote približne -5 °C až teplote okolia.

Zlúčenina XIV sa následne premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XV spôsobom,· ktorý je analogický so spôsobom použitým na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca VI na zlúčeninu všeobecného vzorca VII, ktorú ilustruje reakčná schéma 1 a súvisiaci opis. Požadovaný finálny produkt všeobecného vzorca 1-a je možné následne získať zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XV a vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca HNR¹R², v ktorom môžu R¹ a R² spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť kruh, pri použití postupov opísaných hore na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca VII na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII.

Reakčná schéma 3 ilustruje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú (7S, 9aS) -cis stereochémiu. Tieto zlúčeniny sú v reakčnej schéme 3 a ďalej definované ako zlúčeniny všeobecného vzorca l-b. Reakcie naznačené v tejto schéme sa realizujú pri použití reakčných zložiek a podmienok, ktoré sú analogické s reakčnými zložkami a podmienkami opísanými v reakčnej schéme 1 na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca II na zlúčeninu všeobecného vzorca I-a.

01-2692-00-Ma

Reakčná schéma 4 ilustruje alternatívne spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-b. Ako naznačuje reakčná schéma 4, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorých je v polohe 3' na fenoxyskupinu naviazaný postranný reťazec obsahujúci aminometylovú skupinu, pripraviť postupom analogickým s postupom opísaným v reakčnej schéme 2. Príprava analogických zlúčenín, v ktorých je aminoetylová skupina naviazaná na fenoxyskupinu v polohe 4', prebieha cez odlišný medziprodukt. Také zlúčeniny sa konkrétne pripravia uvedením zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XIVA, v ktorom je v polohe 4' hydroxymetylová skupina, do reakcie s metánsulfonylchloridom, a to za rovnakých reakčných podmienok ako zlúčenina všeobecného vzorca VII v reakčnej schéme 1 za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVA'. Túto zlúčeninu je možné premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca 1-b' pomocou postupu, ktorý je analógom postupu použitého na premenu zlúčenín všeobecného vzorca XV na zlúčeniny všeobecného vzorca I-a.

Reakčné schémy 5 a 5a ilustrujú spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých W znamená CH²NR¹R². Sled reakcií, ktoré naznačuje reakčná schéma 5 na premenu východiskových materiálov všeobecného vzorca XIIA na produkty všeobecného vzorca XIX je analogický s postupom použitým na transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIIA na zlúčeninu všeobecného vzorca XIVA v schéme 4, s tou výnimkou, že v prvom kroku tejto série, tzn. reakcia ktorá dodáva fenoxy-substituent, je substituovanou fenolovou

01-2692-00-Ma reakčnou zložkou skôr ako hydroxyskupinou substituovaný metylester kyseliny benzoovej kyanoskupinou substituovaný fenol.

Zlúčeninu všeobecného vzorca XIX je možné premeniť na požadovaný finálny produkt všeobecného vzorca I-c uvedením tejto zlúčeniny do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca X'-R¹—R², v ktorom X' znamená atóm brómu, atóm chlóru alebo metánsulfonát a prerušovaná čara reprezentuje časť kruhovej štruktúry finálneho produktu spojujúcej R¹ a R² v prítomnosti bázy, akou je napríklad uhličitan sodný alebo organická báza, napríklad DBU, alebo postupne so zlúčeninami všeobecného vzorca R^xX' a R²X'. Reakcia s

X'-R¹----R²-X' (alebo sekvenčne idúca reakcia s R¹X'a R²X') sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), TF alebo metylénchlorid, pri teplote od teploty okolia do približne 100 °C, a výhodne približne od 40 °C do 100 ’C, a trvá 1 hodinu až 48 hodín. Reakcie naznačené v reakčnej schéme 5a je možné vykonávať analogickým spôsobom ako reakcie naznačené v reakčnej schéme 5.

Schéma 6 uvádza alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú rovnakú stereochémiu v polohách 7 a 9a ako zlúčeniny všeobecného vzorca I-a, a pri ktorých môže byť aminoetylový vedľajší reťazec naviazaný na fenoxyskupine v ľubovoľnej jej polohe (tzn. orto, metá alebo para). Tieto zlúčeniny sú v reakčnej schéme 6 a ďalej, označované ako zlúčeniny všeobecného vzorca I-d. Ako

01-2692-00-Ma všeobecného vzorca IX chlorovodíkovej uviedli izomérom alebo zmesou

6,	podvojnú	sol vhodnej	zlúčeniny
a	dvoch	molekúl	kyseliny
do	reakcie	so syn, alebo anti
syn	a anti	izomérov	zlúčeniny

(napríklad vhodne substituovaným benzohydroxyminoylchloridom), v prítomnosti bázy, napríklad DBU, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XX. Vhodné rozpúšťadlá na túto reakcii zahŕňajú chlórované uhlovodíky, ako chloroform a metylénchlorid. Vhodné reakčné teploty' sa pohybujú približne od -78 °C do 50 °C. Táto reakcia, sa výhodne uskutočňuje pri teplote približne 20 °C až 40 °C 0,5 hodiny až 24 hodín.

Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca XX sa môže následne premeniť na vzorec I-d reakciou tejto zlúčeniny so silne nukleofilnou organickou bázou (napr. n-butyllítiom) alebo hydridom sodným. Táto reakcia sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, DMF alebo TF, pri teplote okolia' až približne 110 °C a spravidla trvá 1 až 48 hodín. Výhodne je rozpúšťadlom zmes toluénu a TF a reakcia sa uskutočňuje pri teplote približne 80 °C až 100 °C.

01-2692-00-Ma

Reakčná schéma 7 ilustruje alternatívny spôsob, ktorý je možné použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I-a a analogických zlúčenín, v ktorých je aminoetylový vedľajší reťazec naviazaný na fenoxyskupinu v polohe orto, metá alebo para. Tieto zlúčeniny sa výhodne v reakčnej schéme 7 a ďalej označujú ako zlúčeniny všeobecného vzorca I-d'. Podľa reakčnej schémy 7, sa zlúčenina všeobecného vzorca XIIA oxiduje za vzniku zodpovedajúceho (7S,9aS)-cis aldehydu všeobecného vzorca XXIA jeho rozpustením v dichlórmetáne obsahujúcom prebytok N,N-diizopropyletylamínu (v molárnych ekvivalentoch vzhľadom na látku všeobecného vzorca XIIA) a získaný aldehyd sa ošetrí suspenziou komplexu pyridín-oxid sírový v dimetylsulfoxide (DMSO) pri počiatočnej teplote nižšej ako 10 °C. Reakčná zmes.sa následne mieša pri teplote okolia 18 hodín. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca XXVI sa následne epimerizuje na uhlíku C-7 za vzniku zodpovedajúceho (7S,9aS)-trans aldehydu všeobecného vzorca XXI 18hodinovým miešaním metanolového roztoku zlúčeniny, všeobecného vzorca XXIA s pevným uhličitanom draselným pri teplote okolia.

Redukcia aldehydu všeobecného vzorca XXI poskytne zodpovedajúci alkohol všeobecného vzorca XII. Túto redukciu je možné vykonávať tak, že sa na aldehyd 18 hodín pôsobí roztokom borohydridu sodného v metanole pri teplote okolia.

Zlúčenina všeobecného vzorca XII sa uvedie do reakcie s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, akou je napríklad DBU, v metylénchloride pri teplote približne

01-2692-00-Ma

-5 °C až pri teplote okolia a reakcia trvá 10 minút až 2 hodiny. Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca XXI sa následne uvedie do reakcie s fenolátom sodným, v ktorom je fenolový zvyšok substituovaný skupinou všeobecného vzorca CH2NR¹R², v ktorom R¹ a R² spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť kruh, za vzniku požadovaného finálneho produktu vzorca I-ď. Príkladmi rozpúšťadiel, v ktorých je možné vykonávať reakciu, sú DMF a N-metylpyrolidinón (NMP). Výhodným rozpúšťadlom je NMP. Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 20 °C do 100 °C, a výhodne sa pohybuje medzi približne 70 °C a 100 °C. Spravidla reakcia trvá 1 hodinu až 24 hodín. Ako naznačuje reakčná schéma 7, výslednú zlúčeninu všeobecného vzorca I-ď je možné premeniť na zodpovedajúcu podvojnú sol dvoch molekúl kyseliny chlorovodíkovej pri použití odborníkom v danom odbore známych metód. Túto zlúčeninu je možné získať napríklad pôsobením 12N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v acetóne alebo pôsobením bezvodej kyseliny chlorovodíkovej v zmesi s dietyléterom a etylacetátom alebo dichlórmetánom.

Všetky hore uvedené reakčné schémy a zodpovedajúca diskusia s výnimkou reakčných schém 5 a 5a sú časti reprezentované ako -CH₂NR¹R² a

01-2692-00-Ma zameniteľné. Rovnako tak je možné rovnaké reakcie aplikovať na tvorbu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom W znamená alkoxyskupinu a nie -CH₂NR¹R², a v tomto prípade sa reakčná zložka všeobecného vzorca -NHR¹R² nahradí M⁺O(C¹-C²)alkylom, v ktorom M⁺ znamená vhodný jednoväzný katión, napríklad katión sodíka alebo katión lítia.

Keď to nie je stanovené inak, nie je tlak pre hore uvedené reakcie podstatný. Spravidla sa reakcie uskutočňujú pri tlaku približne 133,32 Pa až 399,96 Pa, výhodne pri tlaku okolia (približne 133,32 Pa).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú bázickej povahy, sú schopné tvoriť širokú škálu rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že aj tieto soli musia byť farmaceutický prijatelné na podanie živočíchom, je bežnou praxou, že sa z reakčnej zmesi najskôr izoluje zlúčenina všeobecného vzorca I vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a tá sa následne jednoducho premení späť na voľnú bázickú formu zlúčeniny pôsobením alkalického reakčného činidla a voľná bázická forma sa zasa premení na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny. Adičné soli kyseliny a bázickej zlúčeniny podľa vynálezu sa ľahko pripravia spracovaním bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná soľ vo forme pevnej látky.

01-2692-00-Ma

Kyselinami, ktoré je možné použiť na' prípravu farmaceutický prijatelných adičných solí kyselín a bázických zlúčenín podľa vynálezu, sú tie kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli kyselín, tzn. soli obsahujúce farmaceutický prijateľné anióny, napríklad hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, dusičnanové, síranové alebo hydrogensíranové, fosforečnanové alebo kyslé fosforečnanové, acetátové, laktátové, citrátové alebo kyslé citrátové, vínanové alebo hydrogenvínanové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové a [1-1'-metylén-bis-(2hydroxy-3-naftoátové)] soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli (ďalej rovnako spoločne označované ako účinné zlúčeniny) sú použitelné ako psychoterapeutiká a sú účinné agonizujúce a/alebo antagonizujúce činidlá receptorov serotonínu ΙΑ (5-HT1A) a/alebo serotonínu ID (5HT1D) . Tieto účinné zlúčeniny sú použitelné pri liečení hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií (napríklad agarafóbie, sociálnej fóbie a špecifickej fóbie), posttraumatického stresového syndrómu, predčasnej ejakulácie, poruchy stravovania (ako napríklad anorektickej neurózy a bulimickej neurózy), obezity, závislosti od chemických látok (napríklad návyku na alkohol, kokaín, heroín, fenobarbital, nikotín a benzodiazepíny), bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti (napríklad demencie, amnestickej poruchy a

01-2692-00-Ma poklesu poznávacej schopnosti v závislosti od veku (ARDC)), Parkinsonovej choroby (napríklad demencie pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a tardivnej dyskinézy), porúch vnútorného vylučovania (napríklad hyperprolaktinémie), vazospamzu (najmä mozgovej svaloviny), mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny (ako napríklad malý karcinóm pľúcnych buniek), chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy (súvisiacej s vaskulárnymi poruchami).

Afinitu zlúčenín podlá vynálezu pre rôzne receptory serotonínu-1 je možné určiť pri použití štandardných testov naviazania rádioligandu, ktoré sú v literatúre dostatočne opísané. 5-HT1A afinitu je možné zmerať spôsobom, ktorý navrhol Hoyer a kol. (Brain Res., 376, 85 (1986)) . 5-HT1A afinitu je možné merať pri použití postupu, ktorý opísal Heuring a Peroutka (H. Neurosci., 7, 894 (1987)).

In vitro aktivitu zlúčenín podľa vynálezu v mieste naviazania 5-HT1D je možné určiť podľa nasledujúceho postupu. Tkanivo hovädzieho chvostu sa homogenizovalo a suspendovalo v 20 objemoch tlmivého roztoku obsahujúceho 50 mM TRIS·hydrochlorid(tris[hydroxymetyl] aminoetánhydrochloridu pri pH 7,7. Homogenát sa následne 10 minút odstreďoval pri 45 000 G. Supernatant sa odčerpal a

01-2692-00-Ma výsledná peleta sa resuspendovala približne v 20 objemoch 50 mM TRIS·hydrochloridového tlmivého roztoku pri pH 7,7. Táto suspenzia sa následne 15 minút predinkubovala pri 37 °C a potom opäť desať minút odstreďovala pri 45 000 G a zbavila supernatantu. Výsledná peleta (približne 1 g) sa resuspendovala v 150 ml tlmivého roztoku 15 mM TRIS·hydrochloridu obsahujúceho 0,01% kyseliny askorbovej pri finálnom pH 7,7 a 10 mM pargylínu a 4 mM chloridu vápenatého (CaCl2) . Suspenzia sa pred použitím držala aspoň 30 minút na ľade.

Inhibítor, kontrola alebo vehikulum sa následne inkubovali podľa nasledujúceho postupu. Do 50 ml 20% vodného roztoku dimetylsulfoxidu (20 % DMSO, 80 % destilovanej vody) sa pridalo 200 ml trítiovaného 5hydroxy-tryptamínu (2 nM) v tlmivom roztoku 50 mM TRIShydrochloridu obsahujúceho 0,01 % kyseliny askorbovej pri pH 7,7 a rovnako obsahujúceho 10 mM pyrgylínu a 4 mM chloridu vápenatého plus 100 nM 8-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralínu) a 100 nM mesulergínu. Do tejto zmesi sa pridalo 750 ml tkaniva hovädzieho chvostu a získaná suspenzia sa vírila v snahe zaistiť homogénnu suspenziu. Suspenzia sa následne 30 minút inkubovala v pretrepávanom vodnom kúpeli pri 25 °C. Po ukončení inkubácie sa suspenzia prefiltrovala pomocou filtrov so sklenenými vláknami (napr. filtre Whatman GF/B). Pelety sa trikrát prepláchli 4 ml tlmivého roztoku 50 mM TRIShydrochloridu pH 7,7. Pelety sa následne premiestnili do scintilačnej nádobky spolu s 5 ml scintilačnej tekutiny

01-2692-00-Ma (aquasol 2) a nechali . cez noc ustáť. Pre každú dávku kompozície bolo možné vyrátať percentuálnu inhibíciu. Hodnotu IC50 je možné následne vyrátať zo získaných hodnôt percentuálnej inhibície.

Účinnosť zlúčenín podía vynálezu, pokiaľ ide o schopnosť viazať 5-HT1A, je možné určiť podľa nasledujúceho postupu. Tkanivo mozgovej kôry potkana sa homogenizovala a rozdelila na 1 g vzorky a nariedila 10 objemami 0,32 M sacharózového roztoku. Suspenzia sa následne 10 minút odstreďovala pri 900 G a supernatant sa separoval a počas 15 minút odstreďoval pri 70 000 G. Supernatant sa odstránil a získané pelety sa resuspendovali v 10 objemoch 15 mM TRIS-hydrochloridu pri pH 7,5. Suspenzia sa 15 min odstreďovala pri 37 ’C. Po dokončení preinkubácie sa suspenzia 15 minút odstreďovala na odstredivke pri rýchlosti 70 000 G a supernatant sa odstránil. Výsledná tkanivová peleta sa resuspendovala v tlmivom roztoku, ktorým bol 50 mM TRIS-hydrochlorid pri pH 7,7 obsahujúci 4 mM chloridu vápenatého a 0,01% kyseliny askorbovej. Tkanivo zostalo až do okamihu, keď sa použilo na experimenty, uložené pri -70 ’C.’ Tkanivo je možné nechať roztopiť až tesne pred použitím, nariediť 10 mM pargylínu a udržovať na ľade.

Tkanivo sa potom inkubovalo podľa nasledujúceho postupu. 50 mikrolitrov kontroly, inhibítoru alebo vehikulá (1% DMSO finálnej koncentrácie) sa pripravili v rôznych dávkach. Do tohto roztoku sa pridalo 200 ml trítiovaného

01-2692-00-Ma

DPAT pri koncentrácii 1,5 nM v tlmivom roztoku tvorenom 50 mM TRIS-hydrochloridu, ktorý obsahoval pri pH 7,7 4 mM chloridu vápenatého, 0,01% kyseliny askorbovej a pargylín. Do tohto roztoku sa pridalo 750 ml tkaniva a získaná suspenzia sa vírila v snahe zaistiť homogenitu. Suspenzia sa následne 30 minút inkubovala v pretrepávanom vodnom kúpeli pri 37 °C. Roztok sa potom prefiltroval, dvakrát prepláchol 4 ml 10 mM TRIS-hydrochloridu, ktorý pri pH 7,5 obsahoval 154 mM chloridu sodného. Percentuálna inhibícia sa vyrátala pre každú dávku zlúčeniny, kontroly alebo vehikula. Hodnoty IC50 sa vyrátali z hodnôt percentuálnej inhibície.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu opísané v nasledujúcich príkladoch sa analyzovali na afinitu 5HT1A a 5-HT1D afinitu pri použití už opísaných postupov. Všetky testované zlúčeniny podľa vynálezu vykazovali IC50 hodnotu pre 5-HT1D afinitu nižšiu ako 0,60 mM a pre 5-HT1A afinitu nižšiu ako 1,0 mM.

Agonizujúca a antagonižujúca účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pre receptory 5-HTlA a 5-HT1D je možné určiť pri použití koncentrácie jednoduchého nasýtenia podľa nasledujúceho postupu. Samčeky morčaťa Hartley sa dekapitovali a z hypokampu sa izolovali receptory 5-HTlA, zatiaľ čo receptory 5-HT1D sa získali plátkovaním Mcllwainového tkaniva pri 350 mM, nasekaním a vybraním z hmoty čiernej z vhodného plátku. Jednotlivé tkanivá sa homogenizovali v tlmivom roztoku 5 mM HEPES obsahujúcom

01-2692-00-Ma mM EGTA (pH 7,5) pri použití ručne ovládaného homogenizátora glass-Teflon a odstreďovali 10 minút pri 35 000 x G a 4°C. Pelety sa resuspendovali v 1Ό0 mM HEPES tlmivý roztok obsahujúceho 1 mM EGTA (pH 7,5) do finálnej proteínovej koncentrácie 20 mg (hipocampus) alebo 5 mg(hmota čierna) proteínu na skúmavku. Pridali sa nasledujúce činidlá, takže reakčná zmes v každej skúmavke obsahovala 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatínu, 0,31 mg/ml kreatínfosfokinázy, 100 mM GTP a 0,5-1 mikrocurie [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG003 - New England Nuclear). Inkubácia sa iniciovala pridaním tkaniva pri 30 °C na 15 minút do silikonovaných kyviet mikroodstredivky (v trojitom opakovaní). Každá kyveta obsahovala 20 ml tkaniva, 10 ml účinnej látky alebo tlmivého roztoku (pri 10X finálnej koncentrácii), 10 ml 32 nM agonistického činidla alebo tlmivého roztoku (pri 10X finálnej koncentrácii), 20 ml forskolínu (3 mM finálna koncentrácia) a 40 ml uvedenej·reakčnej zmesi. Inkubácia sa ukončila pridaním 100 ml 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP roztoku obsahujúceho 40 000 dpm [³H]-cAMP (30 Ci/mmol:NET275 - New England Nuclear) v snahe monitorovať izoláciu cAMP z koliny. Separácia [³²P]-ATP a [³²P]-cAMP sa vykonala pri použití metódy podľa Salomona a kol., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. Rádioaktivita sa kvantifikovala kvapalinovým sintilačným sčítaním. Maximálna inhibícia sa definovala 10 mM (R)-8-OH-DPÄT pre 5-HT1A receptory a 320 nM 5-HT pre 5-HT1D receptory. Percentuálne inhibície dosiahnuté pri použití testovaných zlúčenín sa následne vyrátali vo vzťahu k inhĺbičnému účinku (R)-8-OH01-2692-00-Ma

DPAT pre 5-HT1A receptory alebo 5-HT pre 5-HTlDreceptory. Reverzia inhibície forskolínom stimulovanej adenylatcyklázovej aktivity indukovanej agonizujúcím činidlom sa vyráta vo vzťahu k 32 nM agonizujúcemu účinku.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné testovať na in vivo aktivitu pre antagonizmus hypotermie indukovanej agonizujúcím činidlom 5-HT1D na morčatách podľa nasledujúceho postupu.

Samčeky morčaťa Hartley z Charles River, o hmotnosti 250 g až 275 g po príjmu a 300 g až 600 g pri testovaní sa použili ako skúmané objekty pri experimente. Morčatá sa aspoň 7 dní pred experimentom chovali v štandardných laboratórnych podmienkach pri svetelnom režime od 7 hodín do 19 hodín. Potravu a vodu mali k dispozícii podľa potreby po celý čas testovania.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať vo forme roztoku v objeme 1 ml/kg. Použité vehikulum sa mení v závislosti od rozpustnosti zlúčeniny. Testované zlúčeniny sa spravidla podávajú buď 60 minút perorálne (p.o.) alebo 0 minút podkožné (s.c.) pred podaním agonistického činidla, akým je napríklad 5-HT1D agonistické činidlo, ako napríklad [3-(l-metyl-pyrolidin-2-ylmetyl)-lH-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)amín, ktoré je možné pripraviť spôsobom opísaným v PCT publikácii WO93/11106, publikovanej 10. júna 1993 a ktoré sa podáva v dávke 5,6 mg/kg, s. c. Pred prvým odčítaním teploty sa každé morča umiestnilo do krabice na topánky z číreho plastu, ktorá obsahovala piliny a kovový

01-2692-00-Ma podlahový rošt a nechalo sa 30 minút aklimatizovať. Zvieratá sa po každom odčítaní teploty opäť vrátili do krabice na topánky. Pred každým odčítaním teploty sa každé zviera počas 30 sekúnd pevne pridržalo jednou rukou. Na meranie teploty sa použil digitálny teplomer so sondou pre malé zvieratá. Sonda je vyrobená z polopružného nylonu s epoxidovou koncovkou. Teplotná sonda sa zasunula 6 cm do rekta a pridržala 30 sekúnd, kým sa záznam teploty neustálil. Teploty sa následne zaznamenali.

V perorálnych testovacích experimentoch, sa v -90. minúte odčítala základná teplota, testovaná zlúčenina sa podala v -60. minúte a ďalšie odčítanie sa vykonalo v -30. minúte. V 0. minúte sa následne podalo 5-HT1D agonistické činidlo a odčítania teploty sa vykonali v 30.,

60., 120. a 240. minúte.

Pri subkutánnych testovacích experimentoch sa v -30. minúte odčítala základná teplota, testovaná zlúčenina a 5-HT1D agonistické činidlo sa podali súčasne a teplota sa odčítala o 30, 60, 120 a 240 minút neskoršie.

Údaje sa analyzovali dvojcestnou analýzou premenných s opakovanými meraniami v Newman-Keuls post'hoc analýze.

Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je možné hodnotiť ako antimigrenické činidlá testovaním rozsahu, v ktorom simulujú sumatriptán pri kontrakcii prúžku veny sapheny izolovanej zo psa [P. P. A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinok je možné

01-2692-00-Ma blokovať metiotepinom, tzn. známym antagonistickým činidlom serotonínu. Je známe, že sumatriptán je možné použiť pri liečení migrény a že produkuje selektívne zvýšenie rezistencie krkovice u anestetizovaných psov. Farmakologická báza účinnosti sumatriptánu bola diskutovaná vo W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989) .

Účinnosť agonizujúceho činidla serotinínu 5-HT1 sa určovala in vitro testmi naviazania receptoru, pri ktorých sa ako zdroj receptoru pero 5-HT1 receptor použije mozgová kôra potkana a [³H]-8-OH-DPAT sa použije ako rádioligand [D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] a ako zdroj receptoru pre 5-HT1D receptor sa použije hovädzí chvost a [3H]-serotonín ako rádioligand

S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894

R.E. Heuring a (1987)]. Všetky testované účinné zlúčeniny vykazovali IC₅o hodnotu 1 mM alebo nižšiu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné výhodne použiť v spojení s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými činidlami, napríklad s inými antidepresívami, ako napríklad s tricyklickými antidepresívami (akým je napríklad amitriptylin, dotiepin, doxepin, trimipramin, butripylin, clomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin alebo protriptylin), s inhibítormi monoaminoxidázy (napríklad s izokarboxazidom, fenelzinom alebo tranylcyklopraminom) alebo 5-HT re-uptake inhibítormi (napríklad fluvoxamin, sertralin, fluoxetin alebo paroxetin) a/alebo s antiparkinsonovými činidlami ako

01-2692-00-Ma napríklad dopaminergickými činidlami (napríklad levodopa, výhodne v kombinácii s inhibítorom periférnej dekarboxylázy, napríklad benserazidom alebo carbidopou, alebo s dopamínovým agonistickým činidlom, napríklad bromocriptinom, lysuridom alebo pergolidom). Do rozsahu vynálezu spadá použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo solvátu v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými činidlami.

depresie rakovinou, chorobou,

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli v kombinácii s 5-HT re-uptake inhibítorom (napríklad fluvoxamínom, sertralínom, fluoxetinom alebo paroxetinom), výhodne sertralínom, alebo jeho farmaceutický prijateľnou solí alebo polymorfom (kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca I s 5-HT re-uptake inhibítorom je tu označovaná ako účinná kombinácia), sú použitelné psychoterapeutiká a je možné ich použiť pri liečení alebo ako prevencii porúch, ktorých prevenciu alebo liečenie uľahčuje modulácia serotonínergickej neurotransmisie a akými sú napríklad poruchy a stavy zvolené z hypertenzie, (napríklad depresie pri chorých trpiacich depresie pri chorých trpiacich Parkinsonovou depresie nasledujúcej subsyndromickej symptomatickej neplodných žien, pediatrickej depresie, veľkej depresie, ojedinelej depresie, chronickej depresie, depresie zneužívaných detí a popôrodnej depresie), generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií (napríklad agorafóbie, sociálnej po infarktu myokardu, depresie, depresie

01-2692-00-Ma fóbie a špecifickej fóbie), posttraumatického stresového syndrómu, predčasnej ejakulácie, poruchy stravovania (ako napríklad anorektickej neurózy a bulimickej neurózy), obezity, závislosti od chemických látok (napríklad návyku na alkohol, kokaín, heroín, fenobarbital, nikotín a benzodiazepíny) , bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Aizheimerovej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti (napríklad demencie, amnestickej poruchy a poklesu poznávacej schopnosti v závislosti od veku (ARDC)) , choroby (napríklad demencie pri Parkinsonovej neurolepticky indukovaného parkinsonizmu a

Parkinsonovej chorobe, tardívnej napríklad mozgovej dyskinézy), porúch hyperprolaktinémie), vnútorného vylučovania vazospazmu (predovšetkým svaloviny), mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie,

Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny (ako napríklad malý karcinóm piúcnych buniek), chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy (súvisiacej s vaskulárnymi poruchami).

Re-uptake inhibítory serotinínu (5-HT), výhodne sertralín, vykazujú pozitívnu aktivitu proti depresii, závislostiam od chemikálií, úzkostným poruchám, vrátane panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, agorafóbie, jednoduchej fóbie, sociálnej fóbie, posttraumatickej stresovej poruchy, obsesívne-konvulzívnej poruchy, poruchy

01-2692-00-Ma vylúčenej osobnosti, predčasnej ejakulácie u cicavcov, vrátane ľudí, vďaka ich schopnosti blokovať synaptozomálne vychytávanie sérotoninu.

Patent US 4,536,518 opisuje syntézu, farmaceutickú kompozíciu a použitie sertralínu pri liečbe depresie.

Účinnosť účinnej kombinácie .ako antidepresíva a s tým spojené farmakologické vlastnosti je možné určiť pomocou ďalej opísaných metód (1 až 4) ktoré sú opísané v Koe, B. a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3) , 686-700 (1983). Konkrétne je možné účinnosť určiť štúdiom (1) ich schopnosti prinútiť myši k tomu, aby opustili plaveckú nádrž (Porsoltov test behavior despair), (2) ich schopnosť podporovať u myší in vivo 5hydroxytryptofánom-indukované behaviorálne príznaky, (3) ich schopnosť in vivo antagonizovať serotonín-deplečnú aktivitu p-chlóramfetamínhydrochloridu v mozgu potkanov a (4) schopnosť in vivo blokovať vychytávanie sérotoninu, nor-epinefrínu a dopamínu synaptozomálnymi mozgovými bunkami potkanov. Schopnosť účinnej kombinácie bojovať proti reserpinovej hypotermii in vivo u myší je možné určiť postupmi opísanými v patente US 4,029,731.

Kompozície podľa vynálezu je možné formulovať bežným spôsobom pri požití jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda formulovať na orálne, bukálne, intranasálne, parenterálne (ako napríklad intravenózne, intramuskulárne

01-2692-00-Ma alebo subkutánne podanie) alebo na rektálne podanie alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou alebo insufláciou.

Farmaceutické kompozície určené na orálne podanie môžu mať napríklad formu · tabliet alebo kapsúl pripravených bežnými prostriedkami s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako napríklad s väzbovými činidlami (napríklad predželatinovaným kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom alebo hydroxypropylmetylcelulózou); plnivami (ako napríklad laktózou, mikrokryštalickou celulózou alebo fosforečnanom vápenatým); lubrikantmi (napríklad stearátom horečnatým, mastencom alebo oxidom kremičitým); dezintegračnými činidlami (napríklad zemiakovým škrobom alebo nátriumškrobglykolátom); namáčacími činidlami (napr. laurylsulfátom sodným). Tablety je možné poťahovať v danom odbore známymi spôsobmi. Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu mať formu suchého produktu, ktorý sa bezprostredne pred použitím zmieša s vodou alebo iným vhodným vehikulom. Tieto kvapalné prípravky je možné pripraviť bežnými v danom odbore známymi prostriedkami s farmaceutický prijateľnými aditívami, akými sú napríklad suspenzačné činidlá (napríklad sorbitol sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulzné činidlá (napríklad lecitín alebo arabská guma; bezvodé nosiče (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol): a stabilizačné prostriedky (ako napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbitová).

01-2692-00-Ma

V prípade kompozície určené na bukálne podávanie, môže mať kompozícia formu tabliet alebo pastiliek, formulovaných bežným spôsobom.

Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné formulovať na parenterálne podanie vstrekovaním vrátane použitia bežných katetrizačných techník infúzie. Formulácia na vstrekovanie môžu byť produkovaná v jednotkovej dávkovej forme, napr. v ampulách alebo vo viacdávkových zásobníkoch s pridaním stabilizačných prostriedkov. Zlúčeniny môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikuloch a môžu obsahovať formulačné činidlá, akými sú napríklad suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať účinná zložka, formu prášku na predaplikačnú rekonštitúciu s vhodným nosičom, napríklad sterilnou vodou bez pyrogénu.

Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť rovnako formulované v rektálnych kompozíciách, akými sú napríklad čapíky alebo retenčné klystíry, napr. obsahujúce bežné čapíkové bázy, napr. kokosové maslo alebo ďalšie glyceridy.

Na intranazálne podanie alebo podanie inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu bežne dopravujú vo forme roztoku alebo suspenzie z rozprašovacieho zásobníka opatreného pumpičkou, ktorý je pacientom vytlačovaný alebo čerpaný, alebo vo forme spreja uvoľňovaný z natlakovaného zásobníka alebo nebulizéru pri použití vhodnej hnacej látky, akou je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo ďalší vhodný

01-2692-00-Ma plyn. V prípade natlakovaného aerosólu je možné dávkovú jednotku určiť zavedením ventilu na dodávku odmeraného množstva. Natlakovaný zásobník alebo nebulizér môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsuly a patróny (vyrobené napríklad z želatíny) na použitie v inhalátore alebo insuflátore môžu byť formulované tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podlá vynálezu a vhodnú práškovú bázu, akou je napríklad laktóza alebo škrob.

Navrhnutá dávka pre účinné zlúčeniny podľa vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne použitie pre priemernú dospelú osobu pri liečení hore vymedzených stavov (napríklad depresie) je 0,1 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorá by mala byť podaná napríklad 1 až 4 krát denne.

Aerosólové formulácie na liečenie stavov označených hore (napríklad migrény) sú pre priemernú dospelú osobu navrhnuté tak, aby každá odmeraná dávka čiže vdych aerosólu obsahovala 20 mg až 1000 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denní dávka s aerosolom sa bude pohybovať v rozmedzí od 100 mg do 10 mg. Podanie môže byť opakované, napríklad niekoľkokrát za deň, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 krát, pričom vždy sú prijaté napríklad 1, 2 alebo 3 dávky.

Pri kombinácii použitia účinné zlúčeniny podľa vynálezu s 5-HT re-uptake inhibítorom, výhodne sertralínom, pri liečení subjektov trpiacich niektorým z hore menovaných stavov, je potrebné poznamenať, že tieto zlúčeniny môžu byť podané buď samostatne alebo v kombinácii s farmaceutický

01-2692-00-Ma prijateľnými nosičmi, niektorým z už skôr naznačených spôsobov, pričom tieto podania je možné vykonávať v jedinej dávke i v množine dávok. Účinnú kombináciu je možné podať v širokej škále rôznych dávkových foriem, tzn. je možné ich kombinovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi vo forme tabliet, kapsúl, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, vodnej suspenzie, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Nosiče zahŕňajú pevné nosiče alebo plnivá, sterilné vodné média a rôzne netoxická organické rozpúšťadlá apod. Tieto orálne farmaceutické formulácie môžu byť navyše osladené a/alebo ochutené rôznymi činidlami, ktorá sú na tieto účely bežne používané. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú spravidla v týchto dávkových formách prítomné v koncentrácii približne 0,5 % hmotn. až 90 % hmotn. celkovej kompozície, tzn. v množstve, ktoré je dostatočné na poskytnutie požadovanej jednotkovej dávky a 5-HT re-uptake inhibítor, výhodne sertralín, je v týchto dávkových formách prítomný v koncentrácii 0,5 % hmotn. až 90 % hmotn. celkovej kompozície, tzn. množstve, ktoré je dostatočné na poskytnutie požadovanej jednotkovej dávky.

Navrhnutá denná dávka účinnej zlúčeniny podľa vynálezu v kombinovanej formulácii (formulácia obsahujúca účinnú zlúčeninu podľa vynálezu a 5-HT re-uptake inhibítor) na orálne, parenterálne, rektálne alebo bukálne podanie priemernej dospelej osobe pri liečení stavov definovaných hore by mala byť podaná približne 0,01 mg až 200 mg účinnej zložky všeobecného vzorca I, výhodne 0,1 mg až 20 mg

01-2692-00-Ma

ΊΟ účinnej zložky všeobecného vzorca I na jednotkovú dávku, a to napríklad 1 až 4 krát denne.

Navrhnutá denná dávka 5-HT re-uptake inhibítoru, výhodne sertralínu, v kombinovanej formulácii na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernej dospelej osobe pri liečení stavov definovaných hore by malo byť podané približne 0,1 mg až 2000 mg, výhodne približne 1 mg až 200 mg 5-HT re-uptake inhibítoru na jednotkovú dávku, a to napríklad, 1 až 4 krát denne.

Výhodný dávkový pomer sertralínu k účinnej zlúčenine podľa vynálezu v kombinovanej formulácii na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernej dospelej osobe pri liečení stavov definovaných hore sa pohybuje približne od 0,00005 do 20 000, výhodne od 0,25 do 2000.

Aerosólové kombinované formulácie na liečenie stavov definovaných hore pri priemernej dospelej osobe sú výhodne pripravené tak, že každá odmeraná dávka alebo vdych aerosólu obsahuje približne 0,01 mg až 100 mg účinnej zlúčeniny podlá vynálezu, výhodne približne 1 mg až 10 mg tejto zlúčeniny. Podanie je možné vykonávať niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 krát, za predpokladu, že každé podanie bude napríklad obsahovať 1, 2 alebo 3 dávky.

Aerosólové kombinované formulácie na liečenie stavu definovaných hore pri priemernej dospelej osobe sú výhodne pripravené tak, že každá odmeraná dávka alebo vdych aerosólu obsahuje približne 0,01 mg až 2000 mg 5-HT re01-2692-00-Ma uptake inhibítoru, výhodne sertralínu, výhodne približne 1 mg až 200 mg sertralínu. Podanie je možné vykonávať niekoľkokrát denne, napríklad 2,3,4 alebo 8 krát, za predpokladu, že každé podanie bude napríklad obsahovať 1, 2 alebo 3 dávky.

Ako už bolo naznačené, 5-HT re-uptake inhibítor, výhodne sertralín, v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, je možné ľahko prispôsobiť na terapeutické použitie ako antidepresiva. Tieto antidepresívne kompozície spravidla obsahujú 5-HT re-uptake inhibítor, výhodne sertralín, a zlúčeninu všeobecného vzorca I a sú spravidla podávané v dávkach približne od 0,01 mg do 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň 5-HT re-uptake inhibítoru, výhodne sertralínu, výhodne približne od 0,1 mg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň sertralínu; s približne 0,001 mg až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň zlúčeniny všeobecného vzorca I, výhodne približne 0,01 mg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň zlúčeniny všeobecného vzorca I, avšak v závislosti od stavu liečeného subjektu a konkrétne zvolenej cesty podania sa môžu tieto množstvá meniť.

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčeniny podľa vynálezu. Teploty varu sú nekorigované. NMR údaje sú uvedené v dieloch na milión a sú vztiahnuté k deutériovému referenčného signálu zo vzorkového rozpúšťadla (deutériochloroform, keď to nie je stanovené inak). Špecifické pomery sa merali pri izbovej teplote a pri použití sodíkovej D línie (589 nm). Komerčné reakčné

01-2692-00-Ma činidlá sa použili bez ďalšej purifikácie. TF je skratka tu použitá pre tetrahydrofurán. DMF označuje Ν,Ν-dimetylformamid. Chromatografiou sa· rozumie stĺpcová chromatografia vykonávaná pri použití silikagélu (47-61 pm) pod dusíkom (rýchla chromatografia). Izbová teplota čiže teplota okolia označuje 20 °C až 25 °C. Všetky bezvodé reakcie sa na uľahčenie a na získanie maximálneho výťažku vykonávali pod dusíkovou atmosférou. Zahusťovaním pri zníženom tlaku sa rozumie použitie rotačného odparovača.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (7S,9aS)-Cis-1-(3-{1-[2-(benzo[d]izoxazol-3-ylmetylamino)etyl]-6-metyl-piperidin-3-ylmetoxy}benzyl)-azetidin3-ol (diastereoméry)

Krok 1

Kyselina (7S, 9aS)-cis-Ί (3-metoxykarbonylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylová, ľerc-butyl ester

Pri použití (7S,9aS)-cis-Ί(hydroxymetyl)-2-(Terc-butoxykarbonyl) -2,3,4,6,7,8,9, 9a-oktahydro-i/í-pyrido [1,2-a]pyrazínu (európska patentová prihláška- EP 646116, publikovaná 4/5/95, 30 mmol) namiesto zodpovedajúceho (7R,9aS)-trans izoméru ako reakčného činidla v postupe opísanom v kroku 1 príkladu 5 (za príslušne upraveného dávkovania ostatných reakčných zložiek a rozpúšťadiel) sa pripravila titulná

01-2692-00-Ma zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (8,80 g, 73% výťažok; rýchla chromatografia; silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 2:8). MS m/z 405 (M+l).

Krok 2

Kyselina (7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hydroxymetylfenoxymetyl)-2metyl-piperidin-l-yl]etyl}metylkarbámová, ľerc-butyl-ester

Pri použití všeobecného postupu opísaného v kroku 2 príkladu £ a náhradou zodpovedajúceho (7R, 9aS)-trans izoméru produktom z predchádzajúceho kroku (8,80 g, 21,8 mmol) a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina (7,39 g, 90% výťažok) vo forme bezfarbého oleja.

Krok 3

Kyselina (7S,9aS)-cis-(2-{5-[3-(3-hydroxyazetidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]-2-metylpiperidin-l-yl}etyl)metylkarbamová, ľerc-butylester (diastereoméry)

Pri použití všeobecného postupu opísaného v kroku 3 príkladu 5 a použitím titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (307 mg, 0,82 mmol) namiesto zodpovedajúceho (7R,9aS)-trans izoméru a (R, S)-3-hydroxyazetidínu (175 mg,

2,4 mmol) a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (224 mg, 63% výťažok; rýchla

63%

01-2692-00-Ma chromatografia: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159, 6, 154,8, 139,0, 129,3,

120,7, 114,6, 113,7, 79,6, 68,7, 64,1, 63,5, 62,8, 61,0,

56,5, 54,8, 33,7, 28,4, 25,0, 24,7 ppm.

MS m/z 432 (M+l).

Krok 4 (7S, 9aS)-Cis-1{3-[6-metyl-l-(2-metylaminoetyl)piperidín-3ylmetoxy]benzyl}azetidin-3-ol, dihydrochlorid (diastereoméry)

Pri použití všeobecného postupu opísaného v kroku 4 príkladu 5 a použitím titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (224 mg, 0,52 mmol) namiesto zodpovedajúceho (7R,9aS)-trans izoméru a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina (dihydrochloridová sol) vo forme bezfarbého viskózneho oleja (100 mg, 48 % výťažok).

Krok 5 (7S,9aS)-Cis-1-(3-{1-[2-(benzo[d]izoxazol-3-ylmetylamino)etyl]-6-metylpiperidin-3-ylmetoxy}benzyl)-azetidin-3ol (diastereoméry)

01-2692-00-Ma

Pri použití všeobecného postupu opísaného v kroku 5 príkladu 5 a použitím titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (100 mg, 0,25 mmol) namiesto zodpovedajúceho (7R,9aS)-trans izoméru a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina vo volnej bázickej forme ako bezfarbého oleja (39 mg, 35 % výťažok; rýchla chromatografia: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,2, 159, 4, 139, 4, 129,4, 122,2, 120,7, 116,3, 114,6, 113,6, 110,5,

64,1, 63,6, 62,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7,

129, 5, 68,7, 25,1,

24,8 ppm.

MS m/z 449 (M+l).

Dihydrochlorid sa z voľnej bázy ľahko pripravil v amorfnej forme pri použití všeobecného postupu z kroku 5 príkladu 5.

Príklad 2 (7R,9a5)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklopropylamín

01-2692-00-Ma

Krok 1

Kyselina (75,9aS)-cis-Ί-(3-cyklopropylaminometylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2 karboxylová, Tercbutylester

Pri použití zlúčeniny z príkladu 1,/kroku 2 (750 mg,

2,0 mmol) a cyklopropylamínu (414 μΐ, 6,0 mmol) ako reakčných zložiek; všeobecného postupu z príkladu _!/ kroku _3, a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (431 mg, 52% výťažok; rýchla chromatografia: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 4:96).

MS m/z 416 (M+l).

Krok 2 (7S,9aS)-cis-Cyklopropyl-[3-(oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]arnín, dihydrochlorid

Pri použití titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (431 mg, 1,0 mmol) všeobecného postupu z príkladu 1/kroku 4 a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina a izolovala (dihydrochloridová sol) ako bezfarbá amorfná pevná látka (357 mg, 88 % výťažok).

MS m/z 316 (M+l).

01-2692-00-Ma

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-[3-(2-Benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]amín

Pri použití titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (200 mg, 0,52 mmol), 3-chlórbenzo[d]izoxazolu (98 mg, 0,64 mmol), a 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-enu (256 pl, 1,69 mmol), ako reakčných zložiek, pyridínu (250 μΐ) a všeobecného postupu z príkladu 1 sa pripravila titulná zlúčenina ve svojej voľnej bázickej forme (60 mg, 27 % výťažok) vo forme bezfarbého oleja (rýchla chromatografia: silika, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zm.es metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 4:96). Pripravená titulná zlúčenina bola vo všetkých ohľadoch identická s titulnou zlúčeninou pripravenou v príklade 19.

Príklad 3 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1

Kyselina (7S, 9aS)-cis-7-[3-(2-Metoxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylová, ľerc-butylester

01-2692-00-Ma

Pri použití titulnej zlúčeniny z príkladu Jl/kroku 2 (750 mg, 2 mmol) a 2j3-metoxymetylpyrolidínu (Aldrich Chemical Co.; 740 pl, 6 mmol) ako reakčných zložiek; a všeobecného postupu z príkladu .1/kroku 3 a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (449 mg, 47% výťažok; rýchla chromatografia; silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94).

MS m/z 474 (M+l);

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 159, 1, 154,5, 141,2, 128,9,

121,1, 115, 2, 112,7, 79,4, 76, 4, 68,5, 62,9, 60, 9, 59,6,

59, 0, 56,4, 54,7, 54,6, 33, 6, 28,4, 28,3, 24,9, 24, 6, 22,7.

Krok 2 (7S, 9aS)-Cis-l-[3-(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin, dihydrochlorid

Pri použití titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (449 mg, 0,91 mmol), všeobecného postupu z príkladu 1/kroku 4 a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina, ktorá sa izolovala (dihydrochloridová sol) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky (428 mg, kvantitatívny výťažok).

MS m/z 373 (M+l).

01-2692-00-Ma

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Pri použití titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (250 mg, 0,56 mmol), 3-chlórbenzo[d]izoxazololu (106 mg, 0,69 mmol), a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu (273 μΐ, 1,8 mmol) ako reakčných látok, pyridínu (260 μΐ) ako rozpúšťadla, a všeobecného postupu z príkladu 1 (s vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel) sa pripravila titulná zlúčenina v svojej volnej bázickej forme (107 mg, 37% výťažok) a izolovala sa vo forme bezfarbého oleja (rýchla chromatografia: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 5:95). Pripravená titulná zlúčenina bola vo všetkých ohľadoch identická s titulnou zlúčeninou pripravenou v príklade 18..

Príklad 4 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(4-etylpiperazin1-ylmetylfenoxymetyl]oktahydro[1,2-a]pyrazín

01-2692-00-Ma

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-l-[3-(4-etylpiperazin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylová, ľerc-butylester

Pri použití titulnej zlúčeniny z príkladu jL/krok 2 (750 mg, 2,0 mmol) a N-etylpiperazínu (762 pl, 6,0 mmol), ako reakčných zložiek; všeobecného postupu z príkladu 1/krok 3 a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (430 mg, 46% výťažok; rýchla chromatografia: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92).

MS m/z 473 (M+l);

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 163,0, 136, 3, 133,9, 126, 1,

120.3, 119,4, 82,0, 70,9, 69,4, 63,6, 58,0, 55,5, 54,1,

48.3, 44,1, 37,3, 36, 0, 33,7, 26, 0, 25, 6, 18,0, 6, 8.

Krok 2 (7S,9aS)-cis-Ί-[3-(4-Etyl-piperazin-l-ylmetyl)fenoxymetyl] oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín, dihydrochlorid

Pri použití titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (410 mg, 0,87 mmol), všeobecného postupu z príkladu 1/krok 4_ a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpoušťadiel sa pripravila titulná zlúčenina

01-2692-00-Ma (dihydrochloridová sol) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky (kvantitatívny výťažok).

MS m/z 373 (M+l).

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(4-etylpiperazin-lylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Pri použití titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (250 mg, 0,56 mmol), 3-chlórbenzo[d]izoxazolu (106 mg, 0,69 mmol), a 1,8-diazabicyklo[5, 4,0]undec-7-enu (275 μΐ, 1,8 mmol) ako reakčných zložiek, pyridínu (260 μΐ) ako rozpúšťadla, a všeobecného postupu z príkladu 1 (s vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel) sa pripravila titulná zlúčenina vo forme svojej voľnej bázy (184 mg, 67% výťažok) a izolovala vo forme bezfarbého oleja (rýchla chromatografia: silika, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 5:95) Pripravení titulná zlúčenina bola vo všetkých ohľadoch identická so zlúčeninou pripravenou v príklade 21.

Príklad 5 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-(3-pyro1idin-1-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

01-2692-00-Ma

Krok 1

Kyselina (7R, 9aS)-trans-Ί-(3-metoxykarbonylfenoxymetyl)oktahydropyrido-[1,2-a]pyrazín-2-karboxylová, Terc-butylester

Do roztoku (7R,9aS)-trans-Ί-(hydroxymetyl)-2-Tercbutoxykarbonyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2tf-pyrido[1,2a]-pyrazínu (európska patentová prihláška EP 646,116, publikovaná 4/5/95; 8,5 g, 31 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (120 ml) sa postupne pridala kyselina metyl-3hydroxybenzoová (7,18 g, 47 mmol), trifenylfosfát (9,9 g, 38 mmol) a dietylazodikarboxylát (5,94 ml, 38 mmol). Miešaná reakčná zmes sa počas 18 hodín zahrievala na teplotu 55 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa extrahoval' zmesou 10% riedeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (400 ml každej zložky) . Vodná fáza sa extrahovala tromi 100mi dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa zasa extrahovali 200 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 200 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následne sušili nad bezvodým síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získal olej (30 g). Surový produkt sa purifikoval rýchlou (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 6:4) a poskytol titulnú zlúčeninu (9,36 g, 75% výťažok) ako amorfnú pevnú látku.

chromatografiou sústava: zmes

01-2692-00-Ma ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 166, 9, 158,9, 154,6, 131, 4, 129,4, 122,0, 119,9, 114,6, 79,7, 71,1, 62,2, 60,8, 58,7, 54,8,

52,1, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9, 14,4 ppm;

MS m/z 405 (M+1).

Krok 2

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-(3-hydroxymetylfenoxymetyl)oktahydropyrido-[1,2-a]pyrazín-2-karboxylová, ľerc-butylester

Do ľadového kúpela chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 1 (9,36 g, 23 mmol) v bezvodom étere (75 ml) sa po kvapkách pridal l,0M roztok hydridu hlinitolítneho v dietylétere (27,6 ml, 27,6 mmol). Reakčná zmes sa následne miešala 40 minút pri teplote okolia a potom sa reakcia zastavila opatrným pridaním (po kvapkách) celkom 3 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Pridal sa tetrahydrofurán (100 ml) a reakčná zmes sa 20 minút miešala a vysušila nad bezvodým síranom sodným. Filtrácia cez filtračnú vrstvu Celíte a odstránenie rozpúšťadla vo vákuu poskytla titulnú zlúčeninu vo forme bezfarbého oleja (kvantitatívny výťažok).

¹³C NMR (100 MHz; CDC1₃) δ 159,1, 142,9, 129, 5, 119,1,

113, 5, 112,9, 79, 7, 70,8, 67,9, 64,9, 62,1, 60,8, 58,6,

54,7, 36,2, 28,6, 28,4, 26,9, 25,6, 14,4 ppm;

MS m/z 377 (M+1).

01-2692-00-Ma

Krok 3

Kyselina (7R, 9aS) -trans-Ί- (3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylová, Tercbutylester

Do ľadovým kúpeľom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (5,6 g, 14,9 mmol) a trietylamínu (2,60 ml, 18,6 mmol) v bezvodom metylénchloride (95 ml) sa naraz pridal metánsulfonylchlorid (1,27 ml, 16,3 mmol). Po 20minútovom miešaní pri teplote približne 5 °C sa vykonala chromatografická analýza na tenkej vrstve (silikagélové vrstvy; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94; vodný roztok manganistanu draselného sa vstrekovala za ohrievania), ktorá odhalila úplnú konverziu východiskového materiálu na zodpovedajúci mezylát [kyselina (7R,9aS)trans-Ί-(3-metánsulfonyloxymetylfenoxymetyl)oktahydropyrido [ 1 , 2-a] pyrazin-2-karboxylová, ľerc-butylester].

Pridal sa 10% vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a metylénchlorid (100 ml každého) a zmes sa pred separáciou fáz búrlivo miešala. Vodná fáza sa následne extrahovala tromi 50ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (nad bezvodým síranom sodným) a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa izoloval mezylát v oleji. Celá vzorka sa rozpustila v acetonitrile (95 ml). Pridal sa pyrolidín (3,88 ml, 44,7 mmol) a reakčná zmes sa potom ohrievala 18 hodín 50 °C. Rozpúšťadlo sa

01-2692-00-Ma odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval do zmesi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného metylénchloridu (200 ml každej zložky). Vodná fáza sa reextrahovala tromi 50ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (nad bezvodým síranom sodným) a zahustili vo vákuu za vzniku jantárovo žltého oleja (6,75 g). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: najskôr zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92, rastúci obsah metanolu do finálneho objemového pomeru 2:8) poskytla titulnú zlúčeninu (3,60 g, 56% výťažok) vo forme bezfarbého oleja.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159,1, 154,6, 129, 2, 121,4, 115,0,

113.4, 79,7, 70,9, 60,8, 60,5, 58,8, 54,8, 54,1, 50,7,

36.4, 28,8, 28,4, 26,9, 23,4 ppm.

Krok 4 (7R,9aS)-Trans-3-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydrochinazolín, dihydrochlorid

Titulná zlúčenina z kroku 3 (3,60 g) sa rozpustila v chloroforme (50 ml) . Pridal sa dietyléter (60 ml) nasýtený bezvodým chlorovodíkom. Reakčná zmes sa následne miešala 18 hodín pri teplote okolia. Odparovanie rozpúšťadla a prebytok chlorovodíka poskytli titulnú

01-2692-00-Ma zlúčeninu ako dihydrochioridovú sol (kvantitatívny výťažok).

Krok _; 5 (7R,9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazín .Titulná zlúčenina z kroku 4 (dihydrochloridová soľ; 125 mg, 0,31 mmol), 1,8-diazabicyklo[5, 4,0]-undec-7-en (153 μΐ, 1,0 mmol) a 3-chlór-5-fluórbenzo[d]izoxazol (66 mg, 0,39 mmol) sa rozpustili v pyridíne (150 μΐ) . Reakčná zmes sa ohriala na 90 °C a pri tejto teplote udržovala 18 hodín. Do dobre premiešavanej zmesi sa pridal 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (15 ml každý) . Vodná fáza sa následne reextrahovala tromi 15ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa sušili (bezvodý síran sodný) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Purifikácia olejového polopevného zvyšku (150 mg) rýchlou chromatografiou (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 7,5:92,5) poskytla titulnú zlúčeninu (voľná báza) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky (57 mg, 36% výťažok). Rozpustenie celej vzorky v zmesi etylacetátu a metylénchloridu (1,0 ml každý), pridanie nasýteného dietyléterového roztoku bezvodého chlorovodíka (3 ml) ; a konečne odstránenie rozpúšťadla vo

01-2692-00-Ma vákuu poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme dihydrochloridu izolovanú ako amorfná pevná látka.

	Úd	aje pre voľnú bázu: 13C	NMR	(75 MHz, CDC13) Ó	161,62,
160	,91,	159,45, 158,45, 141,	54,	129, 55, 121,70,	118,44,
116	,88,	115,28, 113,35, 111	,73,	, 107,76, 71,26,	61,21,
60,	55,	59,20, 54,68, 54,60,	54,	12, 48,71, 36,88,	29,43,
27,	37,	23,90 ppm;
MS	m/z	465 (M+l).

Príklad 6 (7R,9aS)-Trans-1-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl) oktahydropyrido [1,2 — a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzyl}azetidin-3-ol (zmes diastereomérov)

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-[3- (-hydroxyazetidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylová, ľerc-butylester

Pri použití všeobecného postupu z príkladu Ep krok 3, a 2,25 g (6 mmol) titulná zlúčeniny z už menovaného príkladu 5/krok 2 a náhradou pyrolidínu (R,S)-3-hydroxyazetidínom sa izolovala titulná zlúčenina (voľná báza) vo forme bezfarbého oleja (1,48 g, 57% výťažok; purifikácia rýchlou chromatografiou: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: na počiatku zmes metanolu a metylénchloridu v

01-2692-00-Ma objemovom pomere 8:92 s rastúcim obsahom metanolu do finálneho objemového pomeru 2:8).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159,0, 154,6, 138,7, 129, 4, 120, 9, 114,5, 113,5, 88,5, 79,7, 70,9, 64,1, 63,4, 62,5, 60,8,

58,8, 54,8, 36,3, 28,8, 28,4, 26,9 ppm.

Krok 2 (7R, 9aS)-Trans-1-[3-(oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-metoxy)benzyl]azetidin-3-ol, dihydrochlorid

Do chloroformového (20 ml) roztoku celej 1,48 g vzorky titulnej zlúčeniny z ' predchádzajúceho kroku sa pridal dietyléter nasýtený bezvodým chlorovodíkom (25 ml). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote okolia. Odstránenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo titulnú zlúčeninu (kvantitatívny výťažok) vo forme amorfnej pevnej látky.

MS m/z 332 (M+l).

Krok 3 (7R,9a-ľrans-1-{3-(2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzyl}azetidin-3-ol, (zmes diastereomérov)

Titulná zlúčenina (dihydrochloridová sol) pripravená v predchádzajúcom kroku (205 mg, 0,51 mmol), 1,8-diazabi01-2692-00-Ma cyklo[5,4,0]-undec-7-en (251 μΐ, 1,66 mmol), a 3-chlór-5-fluórbenzo[d]izoxazol (110 mg, 0,64 mmol) sa zlúčili v bezvodom pyridíne (250 μΐ) . Získaný roztok sa 18 hodín ohrieval na 90 °C. Pridal sa 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 ml každý) a zmes sa intenzívne miešala. Vodná fáza sa následne extrahovala tromi 20ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa sušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení vo vákuu poskytli jantárovo žltý olej (240 mg). Rýchla chromatografia používajúca celý zvyšok (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:9) poskytla (voľná báza) titulnú zlúčeninu (40 mg, 17% výťažok) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.

MS m/z 467 (M+l). .

Príklad 7 (7R,9aS)-Trans-2- (5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]-pyrazín

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-1-(3-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylóvá,

Terc-butylester

01-2692-00-Ma

Pri použití všeobecného postupu z príkladu 5y krok 3 a produktu z príkladu 1, krok 2 (600 mg, 1,59 mmol) a použitím morfolínu (419 μΐ, 4,77 mmol) namiesto pyrolidínu ako reakčných zložiek sa pripravila titulná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (354 mg, 50% výťažok; rýchla chromatografia: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 4:96).

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 158,9, 154,5,' 139,4, 129,1,

121,4, 115,1, 113,0, 79,6, 70,7, 66,9, 63,3, 60,7, 58,7,

54,7, 53,6, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9 ppm.

MS m/z 446 (M+l) .

Krok 2 (7R,9aS)-trans-7-(3-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín, dihydrochlorid

Pri použití všeobecného postupu z príkladu 5, krok 4, a produktu z predchádzajúceho kroku (350 mg) ako reakčnej zložky, sa pripravila titulná zlúčenina (dihydrochloridová sol) vo forme amorfnej peny (kvantitatívny výťažok).

Krok 3 (7R,9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-morfolin4-yimetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

01-2692-00-Ma

Pri použití všeobecného postupu z príkladu 5, kroku 5, produktu z predchádzajúceho kroku (dihydrochlorid) ako reakčnej zložky (250 mg, 0,60 mmol) a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa pripravila titulná zlúčenina (107 mg, 37% výťažok) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky. (Rýchla chromatografia: silikagél,

47 pm až 61 pm;	elučná	sústava: zmes	metanolu a
metylénchloridu v	objemovom	pomere 4:96).
13C NMR (100 MHz,	CDC13) δ	161,5, 160,3,	160,0, 140,3,
130,0, 122,3, 118	,9, 118,6	, 115,9, 113,8,	112,0, 111,9,

108,1, 107,8, 71,2, 68,7, 67,4, 63,8, 60,4, 59,0, 54,4,

53, 9, 48,5, 36, 6, 29, 1, 27,0 ppm;

MS m/z 481 (M+l).

Príklad 8 (7R, 9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]ίζοχ3ζο1-3-γ^Γ1-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a] pyrazín

Krok 1 (7R,9aS)-trans-[2 - (5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-yl]metanol (Oktahydrochinolin-3-yl)metanol -diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en 3-chlór-5-fluórbenzo[d]izoxazol rozpustili v pyridíne (16 ml) a (5,42 g, 26,2 mmol), 1,8(12,9 ml, 85 mmol), a (5,54 g, 32,3 mmol) sa následne ohriali na 110 °C

01-2692-00-Ma a pri tejto teplote udržovali za stáleho miešania 18 hodín. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (250 ml každý) a získaná zmes sa intenzívne miešala. Vodná fáza sa reextrahovala v troch 100mi dieloch čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa sušili (bezvodý síran sodný) a amorfnej pevnej látky (4,88 g) vzorky (silikagél, 47 pm až metanolu a metylénchloridu poskytla titulnú zlúčeninu amorfnú pevnú látku.

MS m/z 306 (M+l).

zahustili vo vákuu za vzniku . Rýchla chromatografia celej 61 pm; elučná sústava: zmes v objemovom pomere 6:94) (3,46 g, 43% výťažok) ako

Krok 2

Kyselina (7S, 9aS)-trans-3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzoová, metylester

Do roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (3,46 g, (2,58 g, mmol) sa 17 mmol) , pridali metyl-3-hydroxybenzoát dietylazodikarboxylát (2,08 ml, 13,2 mmol) a trifenylfosfin (3,46 g, 13,2 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) . Roztok sa ohrieval (50 °C) a miešal 18 hodín. Pridal sa 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a metylénchlorid (100 ml každý) . Vodná fáza sa následne reextrahovala v troch 50ml dieloch čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa následne

01-2692-00-Ma zasa postupne extrahovali IN vodným roztokom hydroxidu sodného a 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Izolovaná organická fáza sa vysušila (bezvodý síran sodný) a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu poskytla lepivú pevnú látku (12,75 g). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 4:96) poskytla titulnú zlúčeninu (2,90 g, 60% výťažok) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.

MS m/z 440 (M+l).

Krok 3 (7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yi)-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]fenyl}metanol

Do dôkladne premiešavaného na ľadovom kúpeli chladeného parciálneho roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (2,60 g, 6,6 mmol) v dietylétere (25 ml) a tetrahydrofuráne (30 ml) sa po kvapkách pridal l,0M dietyléterový roztok hydridu hlinitolítneho (8,25 ml, 8,25 mmol) Reakčná zmes sa následne 1 hodinu búrlivo miešala pri teplote okolia a potom prudko schladila opatrných pridaním (po kvapkách pri 5 až 10 °C) celkom 1 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 30minútovom miešaní pri izbovej teplote sa zmes sušila bezvodým síranom sodným a následne prefiltrovala cez celit. Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa získal olej (3,6 g). Rýchla

01-2692-00-Ma chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94) poskytla titulnú zlúčeninu (v svojej voľnej bázickej forme) ako bezfarbú amorfnú pevnú látku (1,83 g; 67% výťažok).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 160,5, 159,2, 142,6, 129, 6, 119,2,

118,2, 117,9, 113,7, 112,9, 111,4, 111,3, 107,4, 107,1,

70,9, 65,2, 60,1, 58,6, 54,1. 53, 6, 48,2, 36,3, 28,9, 26,9 ppm;

MS m/z 412 (M+l).

Krok 4 (7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]fenyl(metanol, metánsulfonát

Do dobre miešanej zmesi titulnej zlúčeniny (440 mg, 1,07 mmol) z predchádzajúceho kroku (čiastočne rozpustenej) a trietylamínu (186 μΐ, 1,34 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pri okolitej teplote pridá metánsulfonylchlorid (91 μΐ, 1,18 mmol). Po 20minútovom miešaní sa pridala ďalšia časť trietylamínu (18,6 μΐ, 0,13 mmol) a metánsulfonylchloridu (9,1 μΐ, 0,12 mmol). Reakčná zmes sa potom miešala ďalších 20 minút a potom prudko schladila pridaním 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (s 20 ml

01-2692-00-Ma metylénchloridu). Reakčná zmes sa extrahovala tromi 10ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa usušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení vo vákuu poskytli titulnú zlúčeninu vo forme viskózneho oleja (528 mg, kvantitatívny výťažok) produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

MS m/z 490 (M+l).

Krok 5 (7R,9aS)-Trans-2-(5-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín (volná báza)

Reakčná zmes tvorená mezylátovou titulnou zlúčeninou z predchádzajúceho kroku (79 mg, 0,16 mmol) a pyrolidínom (42 μΐ, 0,48 mmol) v acetonitrile (2 ml) sa miešala 18 hodín pri 55 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 ml každý). Organická fáza sa následne extrahovala v troch 10ml dieloch čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný), a po zahustení za vákua poskytli, bezfarbú amorfnú pevnú látku (100 mg) . Postupné rozomletie práškového sodíka s dvoma 15ml dielmi hexánu (za opatrného odsatia pipetou každého hexánového extraktu po rozomletí) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme

01-2692-00-Ma bezfarbej amorfnej pevnej látky (60 mg, 81% výťažok). Tento produkt bol vo všetkých ohľadoch identický s amorfnou voľnou bázickou fázou titulnej zlúčeniny pripravenej v príklade 5/krok 5.

Príklad 9 (7R, 9aS)-Trans-2-(4-fluórobenzo[d]izooxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Pri použití všeobecného postupu z príkladu 5, krok 5, produktu z príkladu 5, krok 4_ (337 mg, 0,84 mmol) a

3-chlór-4-fluórbenzo[d]izoxazolu (180 mg, 1,05 mmol) ako reakčných zložiek, a vhodným nadávkovaním ostatných reakčných látok a rozpúšťadiel sa získala titulná zlúčenina (90 mg, 23% výťažok) vo forme viskózneho oleja. Rýchla chromatografia (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: na počiatku zmes metanolu a metylénchloridu v hmotnostnom objeme 6:94, s rastúcim obsahom metanolu až do finálneho objemového pomeru 1:9) poskytla 90 mg produktu (23% výťažok).

Príklad 10 (7R,9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

01-2692-00-Ma

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-3 - (2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxybenzoová, metylester

Do dobro miešaného roztoku (7AS,9aS)-c.ís-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1, 2-a]pyrazin-7-y1)metanolu (3,40 g, 11,83 mmol), metyl-3-hydroxybenzoátu (2,70 g, 17,75 mmol) a trifenylfosfínu (3,70 g, 14,20 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (68 ml) sa pridal dietylazodikarboxylát (2,24 ml, 14,20 mmol). Výsledný roztok sa ohrial na 50 °C a pri tejto teplote sa udržoval 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a výsledný zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi IN vodného roztoku hydroxidu sodného (40 ml) a metylénchloridu (50 ml) . Vodná fáza sa dvakrát extrahovala rovnakými objemovými dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran horečnatý) a zahustili za vzniku jantárovo žltého oleja. Počiatočná rýchla chromatografia (silikagél, 70 pm až 230 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:99) poskytla čiastočne purifikovaný produkt (3,3 g, prímesi: hydrazíndietylkarboxylátu a trifenylfosfínoxid). Druhá rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 230 pm až 400 pm, elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:99) titulná zlúčenina (1,37 g, 27% výťažok) ako bezfarbá amorfní pevná látka.

MS m/z 422 (M+l);

01-2692-00-Ma ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 167, 1, 164,0, 161, 1, 159, 3, 131,4,

129.5, 129,3, 122,2, (2), 121,8, 120,1, 116,2, 114,8,

110.5, 69,0, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 52,2, 53,7, 52,2,

48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.

Krok 2 (7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1, 2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)fenyl]metanol

Do dobre miešaného ladovým kúpelom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 1 (1,33 g, 3,16 mmol) v bezvodom tetrahydrofuránu (dusíková atmosféra) sa po kvapkách počas 10 minút pridal l,0M roztok hydridu hlinitolítneho (3,80 mm, '3,80 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 5 °C a následne 1 hodinu pri . izbovej teplote. Následne sa za chladenia ladovým kúpelom reakcia ukončila pomalým pridaním (po kvapkách) 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (exoterm). Po 15minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridal bezvodý síran sodný v pevnom stave. Zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil za vákua a poskytol bezfarbý olej. Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél 230 pm až 400 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 2:98) poskytla titulnú zlúčeninu (891 mg, 72% výťažok) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.

MS m/z 394 (M+l) ;

01-2692-00-Ma ¹³C NMR (75 MHz CDC1₃) δ 164,0, 161, 1, 159, 6, 142,5, 129, 6,

129,5, 122,2 (2), 118,9, 116,2, 114,0, 112,9, 110,5, 68,8,

65,3, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,8 ppm.

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(3-pyrolidin-lylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Pri použití titulnej zlúčeniny z kroku 2 (300 mg,

0,76 mmol), trietalamínu (0,008 mm, 0,91 mmol) metánsulfonylchloridu (0,063 mm, činidiel a metylénchloridu všeobecného postupu z kroku

0,81 mmol) ako reakčných (6,0 mm) ako riedidla a 4 príkladu Ej sa in situ pripravil zodpovedajúci mezylát produktu z kroku 2

Jedna tretina (objemová) in situ pripraveného mezylátového roztoku (približne 0,25 mmol mezylátu) a pyrolidínu (0,064 mm, 0,76 mmol) sa zlúčili v acetonitrile (2 mm) . Reakčná zmes sa 3 hodiny varila pod spätným chladičom; a následne 18 hodín miešala pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi metylénchloridu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (60 mm každý). Vodná fáza sa extrahovala dvoma rovnakými objemovými dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a zahustili za vákua a poskytli pevný zvyšok. Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: metylénchlorid/ metanol/koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amónneho v

01-2692-00-Ma

100 objemovom pomere 18:1:0,04) poskytla titulnú zlúčeninu (60 mg, 54% výťažok) vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,3, 141,0, 129,5, 129, 1,

122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5, 68,7, 65,8, 60,8,

60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm.

Príklad 11 (7S,9aS)-Cis-1-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3,4-diol

Do miešaného, v ľadovom kúpeli chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 2 príkladu 10, (254 mg, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (5 mm), sa pridal trietylamin (112 μΐ, 0,81 mmol) a metánsulfonylchlorid (55 μΐ, 0,71 mmol); a výsledná zmes sa 20 minút miešala pri izbovej teplote. Chromatografia na tenkej vrstve naznačila kompletnú reakciu (tvorbu mezylátu). Pridal sa metylénchlorid (25 ml) a zmes sa následne extrahovala 25 mm riedeného (cca. 10%) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa následne extrahovala niekoľkými rovnakými objemovými dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa zahustili za vákua a poskytli mezylát produktu z kroku 2 príkladu 10 vo forme amorfnej peny. Celá vzorka mezylátu a trans-3,4-di-hydroxypyrolidín (odvodený z kyseliny D-vínnej, 200 mg, 1,93 mmol) sa

01-2692-00-Ma

101 rozpustili v zmesi acetonitrilu a N,N-dimetylformamidu (5 mm resp. 1,5 mm). Roztok sa následne 18 hodín miešal pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval zmesou 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 mm každý). Oddelená vodná fáza sa extrahovala tromi rovnakými objemami čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (420 mg). Rýchla chromatografia (silikagél; 47 pm až 61 pm; elučná sústava: metanol/metylénchlorid v objemovom pomere 9:91 v objeme) poskytla volnú bázickú formu titulnej zlúčeniny izolovanú ako bezfarbá amorfná pena (110 mg; 35% výťažok).

Príklad 12 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7(2-metyl-5-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-3-(2-Benzo[d]izoxazol-3-y1oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)-4-metylbenzoová, metylester

Do roztoku (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)metanolu (500 mg, 1,7 mmol),

01-2692-00-Ma

102 metylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-metylbenzoovej (432 mg,

2.6 mmol) a trifenylfosfínu (525 mg, 2,0 mmol) v tetrahydrofuráne (10 mm) sa pridal dietylazodikarboxylát 315 pl, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa následne 2 hodiny miešala pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa extrahoval dvojfázovou zmesou 10% hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (200 ml každá). Vodná fáza sa extrahuje tromi 10ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli oranžový olej (2,01 g). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél 47 pm až 61 pm, elučná sústava: zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 2:8). poskytla titulnú zlúčeninu (267 mg, 36% výťažok) ako amorfnú pevnú látku.

¹³C NMR (75 MHz CDC1₃) δ 167,5, 164,0, 161,2, 157,2, 132,6,

130,3, 129,4, 128,9, 122,2, 121,7, 116,2, 111,6, 110,5,

68,9, 60,5, 56,6, 54,2, 53,7, 52,0, 48,3, 33,8, 25,1, 24,8,

16.6 ppm.

MS m/z 436 (M+l).

Krok 2 (7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)-4-metylfenyl]metanol

Pri použití všeobecného postupu z kroku 2 príkladu 10 sa produkt z hore opísaného kroku 1^ (267 mg, 0,61 mmol)

01-2692-00-Ma

103 premenil na titulnú zlúčeninu izolovanú ako bezfarbý olej (239 mg, 58% výťažok).

MS m/z 480 (M+l).

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(2-metyl-5-pyrolidin-1-ylmetylfenoxymetyl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Všeobecným postupom z kroku 3 príkladu 10 sa produkt z hore opísaného kroku 2 (140 mg, 0,34 mmol) premenil na titulnú zlúčeninu (22 mg, 14% výťažok) izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka.

¹³C NMR (75 MHz CDC1₃) δ 164,0, 162,0, 157,4, 130,2, 129, 4,

125,5, 122,2, 120,7, 116,3, 111,9, 110,5, 68,7, 60,7, 60,5, 56,6, 54,3, 54,1, 53,7, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8, 23,4, 16,1 ppm;

MS m/z 461 (M+l).

Príklad 13 (7S, 9aS) -C-Ĺs-2-benzo [d] izoxazol-3-yl-7- (3-metoxy-5-pyrolidin-1-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

01-2692-00-Ma

104

Krok 1

Kyselina (7S, 9aS) -cis-3- (2-Benzo [d] izoxazol-3-yloktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)-5-metoxybenzoová, metylester

Pri použití všeobecného postupu z príkladu 11, a (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2a]pyrazin-7-yl)metanolu (500 mg, 1,7 mmol) a kyseliny 3metoxy-5-hydroxybenzoovej, metylesteru (475 mg, 2,5 mmol) ako reakčných zložiek, sa pripravila titulná zlúčenina izolovaná ako bezfarbý olej (363 mg, 47% výťažok).

MS m/z = 452 (M+l).

Krok 2 (7S, 9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)-5-metoxyfenyl]metanol

Pri použití všeobecného postupu z kroku 2 príkladu 10 sa produkt z kroku ý (363 mg, 0,8 mmol) premenil na titulnú zlúčeninu izolovanú ako bezfarbý olej (247 mg, 73% výťažok).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 161,0, 160,6, 143,5, 129, 5, 122,3, 122,2, 116, 2, . 110,5, 105,2, 104,5, 1.00,2,

68.9, 65,2, 60,4, 56,4, 55,4, 54,2, 53,6, 48,2, 33,7, 30,3,

29.9, 25,1, 24,7 ppm;

01-2692-00-Ma

105

MS m/z 424 (M+l).

Krok 3 (7S_z9aS) -Cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(3-metoxy-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Pri použití všeobecného postupu z kroku 3 príkladu 10 sa produkt z kroku 2 (240 mg, 0,57 mmol) premenil na titulnú zlúčeninu (209 mg, 70% výťažok) izolovanú ako bezfarbý olej.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 160, 7, 106,4, 141,7,

129,5, 122,2, 116,2, 110,4, 107,3, 106,7, 99,7, 68,8, 61,0,

60,4, 56,5, 55,3, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 23,5 ppm;

MS m/z 477 (M+l). .

Príklad 14 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-chlór-3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)-oktahydropyrido[1,2-a] pyrazín

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-5-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)-2-chlórbenzoová, metylester

01-2692-00-Ma

106

Pri použití všeobecného postupu z kroku 1 príkladu 10 a (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)metanolu (126 mg, 0,44 mmol) a kyseliny 2-chlór-5-hydroxybenzoovej, metylesteru (115 mg, 0,62 mmol ako reakčných zložiek sa pripravila titulná zlúčenina izolovaná ako bezfarbý olej (690 mg; 20% výťažok).

MS m/z 456 (M).

Krok 2 (7S, 9aS)-Cis-[5-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)-2-chlórfenyl]metanol

Pri použití všeobecného postupu z kroku 2 príkladu 10 sa produkt z krok 1 (40 mg, 0,09 mmol) premenil na titulnú zlúčeninu v kvantitatívnom výťažku, izolovanú ako bezfarbý olej .

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-chlór-3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Pri použití všeobecného postupu z kroku 2 príkladu 10 sa produkt z kroku 2 (54 mg, 0,13 mmol) premenil na titulnú zlúčeninu (6 mg, 10% výťažok) izolovanú ako bezfarbý olej.

01-2692-00-Ma

107

Príklad 15 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-pyrolidin-lylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1

Kyselina (7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzoová, metylester

Do. dobre miešaného roztoku skladajúceho sa z (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)metanolu (3,49 g, 12,1 mmol), metyl-4-hydroxybenzoátu (Aldrich Chemical Co., 2,80 g, 18,2 mmol) a trifenylfosfínu (3,80 g, 14,6 mmol) v bezvodom tetrahydrofurnáe (70 ml) sa pridal dietylazodikarboxylát (2,29 ml, 14,6 mmol). Po dvojhodinovom zahrievaní roztoku na 50 °C sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua. Zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (40 ml) a metylénchloridu (50 ml) . Vodná fáza sa dvakrát extrahovala v rovnakých objemových dieloch metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran horečnatý) a po zahustení za vákua poskytli jantárovo žltý olej. Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 70 pm až 230 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 0,5:95,5) poskytla titulnú zlúčeninu (3,20 g, 63% výťažok) izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka.

MS m/ z 422 (M+l);

01-2692-00-Ma

108 ¹³C NMR (75 MHz, 75 CDC1₃) δ 166,9, 164,0, 163, 1, 131,6,

129,5, 122,4, 122,2 (2), 116,2, 114,2, 110,5, 62,2, 60,4,

56,4, 54,2, 53,7, 51,8, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.

Krok 2 (7S,9aS)-Cis-[4-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)fenyl]metanol

Do ľadovým kúpeľom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 1^ (1,50 mg, 3,56 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (dusíková atmosféra) sa počas desiatich minút pridalo po kvapkách celkom 4,30 ml (4,27 mmol) l,0M roztoku hydridu hlinitolítneho. Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 5 °C a následne 1 hodinu pri izbovej teplote. Na záver sa reakcia zastavila opatrným pridaním 500 pl 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Pridal sa bezvodý síran sodný a zmes sa prefiltrovala cez celit. Filtrát sa zahustil za vákua a poskytol amorfnú pevnú látku (1,36 g). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 230 pm až 400 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 2:98) poskytla titulnú zlúčeninu izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka (0,96 g, 68,9% výťažok).

MS m/z 394 (M+l);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 158,9, 133,0, 129,5,

128,6, 122,2 (2), 110,5, 114,7, 116,2, 68,9, 65,1, 60,4,

56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.

01-2692-00-Ma

109

Krok 3 (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]ίζοχ5ζο!-3-γΙ-7-(4-chlórmetylfenoxymetyl·)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Do ľadovým kúpeľom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (1,00 g, 2,54 mmol) a trietylamínu (442 μΐ, 3,17 mmol) v metylénchloride (22 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid 216 μΐ (2,80 mmol). Po 1 hodine miešania pri 5 °C sa pridali ďalšie časti trietylamínu (442 μΐ) a metánsulfonylchloridu (216 μΐ). TLC analýza reakčného alikvótu (vrstvy silikagélu; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:9, UV detekcia) naznačila nekompletnú reakciu. Reakčná zmes sa následne miešala pri izbovej teplote a počas miešania sa pridala tretia časť trietylamínu (442 μΐ) a metánsulfonylchloridu (216 μΐ) . Po 1,5 hodine miešania pri okolitej teplote, TLC analýza naznačila kompletnú reakciu. Po pridaní nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 mm každý) sa reakčná zmes intenzívne miešala. Vodná fáza sa extrahovala rovnakým objemom čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran horečnatý) a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu izolovanú ako amorfná pevná látka (1,85 g), ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

MS m/z 412 (M+l).

01-2692-00-Ma

110

Krok 4 (7S, 9aS) -Cis-2-benzo [d] izoxazol-3-yl-7- (4-pyrolidin-1-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Roztok skladajúci sa z titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (50 mg, 0,12 mmol) a pyrolidínu (32,8 μΐ, 0,38 mmol) v acetonitrile (1,00 ml) sa zahrievala

2,5 hodiny na 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu. Vodná fáze sa dvakrát extrahovala rovnakými objemovými časťami čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran horečnatý) a po zahustení za vákua poskytli amorfnú pevnú látku. Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 230 pm až 400 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 5:95) poskytla titulnú zlúčeninu (35 mg, 61,4% výťažok) izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka.

MS m/z 447 (M+l).

Pri použití postupov z príkladov 10 až 15 a titulnej zlúčeniny z kroku 2 príkladu 10 ako reakčnej zložky a pri použití špecifikovaného amínu ako reakčnej zložky vo finálnom kroku sa pripravili titulné zlúčeniny z príkladov 16 až 28.

01-2692-00-Ma lll

Príklad 16 (7S, 9aS) -Cis-Ί- (3-azetidin-l-ylmetylfenoxymetyl) -2benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: azetidín; finálny krok poskytol: 35% výťažok (bezfarbá amorfná pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 4, 139, 9,

129,4, 129,2, 122,2, 120,7, 116,2, 114,4, 113,4, 110,5,

68.7, 64,0, 60,4, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2,

24.8, 17,7 ppm;

MS m/z 433 (M+l).

Príklad 17 (7S,9aS)-Cis[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrldo[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklopropyImetylamín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: cyklopropylmetylamín; finálny krok poskytol: 23% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159, 4, 142,0,

129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,2, 113,2, 110,5,

68,7, 60,4, 60,4, 56,5, 54,5, 54,2, 53,8, 53,7, 48,3, 33,8,

25,2, 24,8, 11,2 ppm;

01-2692-00-Ma

112

Príklad 18 (7S,9aS)-CÍ5-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: 2S-metoxymetylpyrolidín; finálny krok poskytol: 20% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,2, 141,4,

129,5, 129,0, 122,2, 121,2, 116,2, 115,3, 112,8, 110,5,

68.7, 63,1, 60,4, 59,7, 59,1, 56,5, 54,7, 54,2, 53,7, 48,3,

33.8, 28,6, 25,2, 24,8, 22,8 ppm;

MS m/z 490 (M+l).

Príklad 19 (7S,9aS)-Cis[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklopropylamin

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: cyklopropylamin (Aldrich Chem. Co.); finálny krok poskytol: 32% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,4, 159, 4, 142,2,

129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116,3, 114,4, 113,0, 110,5,

01-2692-00-Ma

113

68,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 30,1, 25,2, 24,8, 6, 6, 6, 4 ppm;

Príklad 20 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: pyrolidín; finálny krok poskytol: 18% výťažok (bezfarbá amorfná pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,3, 141,0,

129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5,

68,7,60,8, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2, 24,8,

23,5 ppm;

Príklad 21 (7S, 9aS) -Cis-2-benzo [d] izoxazol-3-y 1-7- [3- (4--etyl-piperazin-l-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a] pyrazín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: 1-etylpiperazín; finálny krok poskytol: 17% výťažok (bezfarbá amorfná pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,3, 139, 8,

129,5, 129,1, 122,2, 121,4, 116,2, 115,4, 113,1, 110,5,

01-2692-00-Ma

114

68.7, 63,1, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,1, 52,8, 52,3, 48,3,

33.8, 25,2, 24,8, 12,0 ppm;

MS m/z 490 (M+l).

Príklad 22 (7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-y1-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklohexylamín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: 1-cyklohexylamín; finálny krok poskytol: 19% výťažok (bezfarbá amorfná pevná látka);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,4, 142,6,

129,4, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,3, 113,0, 110,5,

68,7, 60,4, 56,5, 56,2, 54,2, 53,7, 51,1, 48,3, 33,8/33,6,

26,2, 25,0, 24,8 ppm;

Príklad 23 (7S, 9aS) -Cis-1- [3- (2-benzo [d] izoxazol-3-yIoktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3-ol

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: hydroxypyrolidín (odvodený hydrogenolýzou R-(+)-l-benzyl-3-pyrolidinolu, Aldrich Chem. Co.); finálny krok poskytol: 38% výťažok (bezfarbý olej);

01-2692-00-Ma

115 ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,3, 140,3,

129.5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,0, 113,2, 110,5,

71.3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 52,4, 48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm;

MS m/z 463 (M+l).

Príklad 24 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimetyl[pyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyloktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: 2S,5S-dimetylpyrolidín [P. Beak, S. T. Kerrick, S. Wu, J. Chu, J. Amer. Chem. Soc., 116, 3231-3239 (1994)]; finálny krok poskytol: 19% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 129,5, 129,0,

128,8, 122,2, 121,6, 120,8, 116,2, 115,9, 115,0, 112,6,

110.5, 68,7, 60,4, 59,8, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7, 51,8,

48.3, 33,8, 31,2, 30,9, 25,2, 24,8, 20,5, 17,0 ppm;

MS m/z 475 (M+l).

Príklad 25 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimetylpyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyloktahydropyridol[1,2-a]pyrazín

01-2692-00-Ma

116

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: 2R,5R-dimetylpyrolidín [R.P. Short, R.M. Kennedy, S. Masamune, J. Org. Chem., 54, 1755-1756 (1989)]; finálny krok poskytol:

19% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161, 1, 159,3, 129,5,

129,1, 122,2, 121,0, 116,2, 115,2, 110,5, 68,7, 60,5, 56,5,

54,2, 53,7, 51,9, 48,3, 33,7, 30,8, 25,2, 24,8, 17,0 ppm;

MS m/z 475 (M+l).

Príklad 26 (7S,9aS)-Cis-1-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yioktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3,4-diol

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: cis-3,4-dihydroxypyrolidín (Aldrich Chem. Co.); finálny krok poskytol: 33% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 163,9, 161,1, 159,3, 139,5,

129,6, 129,3, 122,3, 122,2, 121, 1, 116, 1, 115, 2 113,4,

110,5, 70,5, 68,7, 60, 5, 60,3, 56,5, 54,2, 53, 6, 50,6,

48,2, 33,7, 25,1, 24,7 ppm;

MS m/z 479 (M+l).

01-2692-00-Ma

117

Príklad 27 (7 S,9aS)-Ci s-1-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3-ol /

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: hydroxypyrolidín (odvodený hydrogenolýzou S-[-)-l-benzyl-3pyrolidinolu, Aldrich Chem. Co.); finálny krok poskytol: 64% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,3, 140,4,

129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,1 113,2, 110,5,

71.3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 53,4, 52,4,

48.3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm;

MS m/z 463 (M+1).

Príklad 28 (7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]izobutylamín

Amínová reakčná zložka finálneho kroku: izobutylamín; finálny krok poskytol: 38% výťažok (bezfarbý olej);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 159,4, 142,3,

129,5, 129,3, 122,2, 120,2, 116,2, 114,2 113,1, 110,5,

68,7, 60,4, 57,5, 56,5, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 33,8, 28,3,

25,2, 24,8, 20,7 ppm;

01-2692-00-Ma

118

MS m/z 449 (M+l).

Príklad 29 (7S, 9aS)-Cis-benzo[d]izoxazol-3-ylmetyl-{2-[2-metyl-5-(2-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)piperidin-l-yl]etyl)amín

Krok 1 (7S,9aS)-Cis-2-{l-[2-(benzo[d]izoxazol-3-ylmetylamino)etyl]-6-metylpiperidin-3-ylmetoxyjbenzonitril

Reakčná zmes skladajúca sa z (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)metanolu (1,34 g, 4,66 mmol), 2-kyánofenolu (834 mg, 7,0 mmol), trifenylfosfínu (1,46 g, 5,60 mmol) a dietylazodikarboxylátu (880 pl, 5,60 mmol) v tetrahydrofuráne (35 ml) sa miešala 4 hodiny pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a metylénchloridu (50 ml každý). Organická fáza sa potom dvakrát extrahovala 25ml dielmi nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytla olej (4,57 g). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 97:3) poskytla titulnú zlúčeninu (1,34 g, 73% výťažok) izolovanú ako bezfarbý olej.

01-2692-00-Ma

119

TCL R_f (vrstvy silikagélu; metanol a metylénchlorid v objemovom pomere 4:96; UV detekcia): 0,64;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 161,0, 134,3, 133, 6, 129,5, 122,3, 122,2, 120, 6, 116, 6 116,2, 112,6,

110,4, 102,0, 69,8, 60,4, 56,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,5,

25,1, 24,6 ppm.

Krok 2 (7 S,9aS-{2-[5-(2-Aminometylfenoxymetyl)-2-metyl-piperidin-l-yl)etyl}benzo[d]izoxazol-3-ylmetylamín

Do roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 1 (1,34 g,

3,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) sa počas 10 minút po kvapkách pridalo celkom 10,3 ml (10,3 mmol) l,0M roztoku hydridu hlinitolítneho v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa miešala najskôr 2,5 hodiny pri 50 °C a potom 18 hodín pri okolitej teplote. Za chladenia ľadovým kúpeľom sa reakcia opatrne ukončila po kvapkách pridaným IN vodným roztokom hydroxidu sodného (800 μΐ, počas 20 minút). Po 20minútovom miešaní pri okolitej teplote sa pridal pevný bezvodý síran sodný a zmes sa prefiltrovala cez celit. Filtrát po zahustení za vákua poskytol titulnú zlúčeninu izolovanú ako bezfarbý olej (1,0 g, 75% výťažok).

TCL R_f (vrstvy silikagélu; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 12:88; UV detekcia): 0,17;

01-2692-00-Ma

120 ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) Ô 165,2, 162,4, 158,3, 131,7,

131.1, 129,7, 129,5, 126,0, 123,8, 121,6 117,1, 112,6,

111.1, 69,8, 61,9, 57,4, 55,5, 54,5, 42,8, 35,2, 31,0,

26.1, 25,8 ppm;

Krok 3 (bezvodý síran sodný) a zvyšok, ktorý sa iba (7S, 9aS)-Cis-benzo[d]izoxazol-3-ylmetyl-{2-[2-metyl-5(2-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)piperidin-l-yl]etyl}amín

Reakčná zmes titulnej zlúčeniny z kroku 2 (300 mg,

0,76 mmol) uhličitanu sodného (243 mg, 2,3 mmol), a di-2-chlóretyléteru (112 pl, 0,96 mmol) sa miešala 18 hodín pri 65 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi 10% riedeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 ml každý). Vodná fáza sa potom dvakrát extrahovala 20ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili po zahustení za vákua poskytli čiastočne purifikoval rýchlou chromatografiou (12 g silikagélu, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 4:96). Výsledných 115 g pevného čiastočne purifikovaného produktu sa purifikovalo v druhej rýchlej chromatografickej kolóne (6 g silikagélu, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 2:98) a získala sa titulná zlúčenina (40 mg, 11% výťažok) izolovaná ako amorfná bezfarbá pevná látka.

01-2692-00-Ma

121

MS m/z 463 (M+l);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 162,0, 157,5, 130,6,

129,5, 128,2, 126,0, 122,2 (2), 120,2, 111,7 110,5, 68,8,

67,1, 60,4, 56,6, 54,3, 53,7, 53,6, 48,3, 33,9, 25,2, 24,8 ppm.

Príklad 30 (7S, 9aS)-Cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(2-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Do roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 2 príkladu 26 (300 mg, 0,76 mmol) v N,N-dimetylformamide (3,5 ml) sa pridal uhličitan sodný (243 mg, 2,3 mmol) a 1,4-dibrómbután (100 pl, 0,84 mmol) a reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri 80 ’C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi 5% riedeného vodného roztoku uhličitanu sodného a metylénchloridu (15 ml každý). Vodná fáze sa potom trikrát extrahovala 10ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (300 mg). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:9) poskytla titulnú zlúčeninu (300 mg, 41% výťažok) izolovanú ako bezfarbý olej .

01-2692-00-Ma

122 ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,1, 157,5, 133,4,

131.7, 129,5, 122,3, 122,1, 121,2, 117,3 116,1, 112,3,

110,4, 69,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,6, 52,2, 51,1, 48,2,

33.7, 25,0, 24,9, 23,1 ppm.

MS m/z 447 (M+l).

Príklad 31 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-morfolín-4-y1metylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1 (7S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzonitril

Do roztoku (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)metanolu (1,33 g, 4,6 mmol) sa pridal 4-kyánfenol (828 mg, 6,9 mmol), trifosfín (1,46 g, 5,6 mmol) a dietylazodikarboxylát (947 pl, 5,6 mmol) a výsledná zmes sa miešala 5 hodín pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do zmesi 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (30 ml každý). Vodná fáza sa potom trikrát extrahovala 10ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa sušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej . Rýchla chromatografia (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a

01-2692-00-Ma

123 metylénchloridu v objemovom pomere 1:99) poskytla titulnú zlúčeninu (ekvivalentní výťažok) izolovanú ako jantárovo žltý olej.

MS m/z 389 (M+l).

Krok 2 (7S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzylamín

Do roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (2,9 g, 4,6 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (16 ml) sa počas niekoľkých minút po kvapkách pridal 1,OM roztok hydridu hlinitolítneho v tetrahydrofuráne (13,8 ml, 13,8 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri 50 °C. Za chladenia ľadovým kúpeľom sa reakcia následne zastavila pridaním (po kvapkách, počas 20 minút) IN vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) . Po jednohodinovom miešaní pri okolitej teplote sa pridal bezvodý síran sodný. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil za vákua a poskytol viskózny olej. Surový amínový produkt sa ďalej purifikoval vytvorením hydrochloridovej solí, a to nasledujúcim spôsobom: Celá vzorka sa rozpustila etanole a etylacetáte (10 ml každý). Pridal sa éterový roztok (20 ml) nasýtený bezvodým chlorovodíkom a poskytol amínbishydrochloridovú soľ vo forme bezfarbej amorfnej zrazeniny, ktorá sa prefiltrovala a vysušila za vákua. Voľná báza sa uvoľnila rozpustením celej vzorky v zmesi 10% vodného roztoku

01-2692-00-Ma

124 uhličitanu sodného a metylénchloridu (50 ml každý). Vodná fáza sa potom trikrát extrahovala 10mi dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa sušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu (730 mg) izolovanú ako bezfarbý olej.

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 165, 2, 162,4, 160,8, 133,2, 133,0, 131,2, 130,9, 130,0, 129,6, 123,8 117,1, 116,0,

111,1, 69,8, 61,9, 57,2, 55,4, 54,5, 44,7, 35,1, 26,0, 25,7 ppm.

MS m/z 393 (M+l).

Krok 3 (7S,9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-morfolín-4ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Do roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 2 (175 mg,

0,45 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridal uhličitan sodný (142 mg, 1,33 mmol) a 2-chlóretyléter (72 pl, 0,50 mmol) a reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri 85 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval v dvojfázovej zmesi vody a metylénchloridu (15 ml každý). Vodná fáza sa potom trikrát extrahuje 10ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný), po zahustení za vákua poskytli olej (170 mg) . Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm, elučná sústava: zmes

01-2692-00-Ma

125 metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 2:98) za vzniku titulnej zlúčeniny (19 mg, 9% výťažok) vo forme oleja.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,0, 158,6, 130,4,

129,5, 122,2, 116,0, 114,4, 110,5, 68,8, 67,02, 62,9,

60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,5, 48,3, 33,7, 25,2, 24,8 ppm.

MS m/z 463 (M+l).

Príklad 32 (7S, 9aS)-Cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-pyrolidin-1-ylmetylfenoxymetyl) oktahydropyridol[1,2-a]pyrazín

Do roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 2 príkladu 31 (200 mg, 0,51 mmol) v N,N-dimetylformamide (2,5 ml) sa pridali síran sodný (162 mg, 1,53 mmol) a í,4-dibrómbután (67 μΐ, 0,56 mmol) a reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri 85 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi 5% riedeného vodného roztoku síranu sodného a metylénchloridu (15 ml každý). Vodná 'fáza sa dvakrát extrahovala 10ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (220 mg) . Rýchla chromatograf ia celej vzorky (.silikagél, 47 μιη až 61 μπι; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94) za vzniku titulnej zlúčeniny (22 mg, 10% výťažok) izolovanej ako olej.

01-2692-00-Ma

126 ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 164,0, 161,0, 160,4, 135,0,

132,2, 129,5, 122,3, 122,2, 116,3, 115,3 110,4, 68,9,

60,4, 57,8, 56,3, 54,2, 53,6, 52,6, 48,3, 33,5, 25,1, 24,7,

23,1 ppm.

MS m/z 447 (M+l).

Príklad 33 (7S,9aS)-Trans-2-(7-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1 (7R,9aS)-Trans-2,3-difluór-N^z-hydroxy-N-metyl-N-{2-[2-metyl-5-(2-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)-piperidin-1yl]-etyl}benzamidín

Reakčná látka 2,3-difluórbenzohydroximinoylchlorid sa pripravila in situ nasledujúcim spôsobom: Stabilná para plynného chlóru prechádzala 30 minút cez kúpeľ tvorený suchým ľadom a acetónom chladeným, dobre miešaným parciálnym roztokom 2,3-difluórbenzaldehydoxímu (400 mg, 2,55 mmol) v chloroforme (2,62 ml). Prebytok chlóru sa odstránil lOminútovým prepláchnutím dusíkom. Potom sa po kvapkách pridalo celkom 254 μΐ (1,80 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes po prefiltrovaní poskytla (vo filtráte) chloroformový roztok iminoylchloridovej reakčnej látky. Do roztoku zlúčeniny z príkladu 5, kroku 4, (1,51 g,

01-2692-00-Ma

127

3,76 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu (1,13 ml, 7,52 mmol) v chloroforme (3,2 ml) sa po kvapkách pridal celý hore opísaný roztok 2,4-difluórbenzohydroximinoylchloridu (exoterm). Po 20minútovom miešaní sa reakcia zastavila pridaním 20 ml 10% riedeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa potom trikrát extrahovala 20ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (1,5 g). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94) poskytla dva (syn a anti) oxímové izoméry titulnej zlúčeniny izolovanej ako amorfná pevná látka..

TLC R_f menej polárneho izoméru (246 mg, 14% výťažok; vrstva silikagélu; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94); UV detekcia: 0,39) .

MS m/z 485 (M+l).

TLC polárnejšieho izoméru (164 mg, 9% výťažok; identické TLC podmienky): 0,33; MS m/z 485 (M+l).

Krok 2 (7S, 9aS)-Trans-2-(7-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

01-2692-00-Ma

128

Do dobre miešaného parciálneho roztoku celej vzorky produktu z kroku ý (zlúčené izoméry oxímov; 410 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuráne sa po častiach počas niekoľkých minút pridal hydrid sodný (38 mg 60% disperzia minerálneho oleja, 0,96 mmol hydridu sodného). Pridal sa bezvodý toluén (2,22 ml) a reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín pri 90 °C. Pri teplote okolia sa pridal najskôr etanol (178 μΐ) a následne kyselina octová (33 μΐ). Po 20minútovom miešaní sa pridala voda a pH hodnota sa nastavila na 10 pridaním 30% vodného roztoku hydroxidu amónneho (po kvapkách). Zmes sa potom trikrát extrahovala 20ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (470 mg) . Rýchla chromatografia (silikagél, 47 μτη až 61 μιη; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94) koncentrácia metanolu sa zvyšovala až do finálneho objemového pomeru 12:88) poskytla titulnú zlúčeninu (180 mg, 46% výťažok) izolovanú ako amorfná pevná látka.

MS m/z 465 (M+l).

Príklad 34 (7S, 9aS)-Trans-2-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl) - 7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropýrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1

01-2692-00-Ma

129 (7R, 9aS)-Trans-2,4-difluór-N^z-hydroxy-N-metyl-N-{2-[2metyi-5-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)piperidin-1yl]etyl}benzamidín

Reakčná zložka 2,4-difluórbenzohydroximinoylchlorid sa pripravil in situ v 2,2 ml chloroformu z 2,4-difluórbenzaldehydu, oxímu (325 mg, 2,1 mmol) spôsobom opísaným v kroku 1 príkladu 33 (použilo sa 207 pl, 1,5 mmol trietylamínu). Rovnako ako v predchádzajúcom prípade sa prebytok chlóru odstránil prepláchnutím dusíkom a roztok

2,4-difluórbenzohydroximinoylchloridu sa po kvapkách pridal do roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5/krok 4 (1,22 g,

3.1 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu (927 pl,

6.2 mmol) v chloroforme (2,6 ml). Spracovanie zhodné so spracovaním z predchádzajúceho príkladu poskytlo 1,12 g oleja. Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:9) poskytla dva izomérické oxímy izolované vo forme amorfnej pevnej látky.

TLC Rf menej polárny izomér (126 mg, 12% výťažok; vrstvy silikagélu; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:9): 0,38;

MS m/z 485 (M+l).

TLC Rf polárnejšieho izoméru (218 mg, 21% výťažok; identické TLC podmienky): 0,29;

MS m/z 485 (M+l).

01-2692-00-Ma

130

Krok 2 (7S,9aS)-Trans-2-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3pyrolidin-1-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazín

Pri použití celej vzorky produktu (zlúčené oxímové izoméry) z kroku _1 [a nasledujúce reakčné činidlo/rozpúšťadla: hydroxid sodný (30 mg 60% disperzie minerálneho oleja, 0,76 mmol hydridu sodného), bezvodý tetrahydrofurán (0,60 ml) a bezvodý toluén (1,75)], sa všeobecným postupom z kroku 2 príkladu 33 pripravila titulná zlúčenina (103 mg, 33% výťažok vo forme bezfarbého oleja). (Rýchla chromatografia pri finálnej purifikácii: silikagél 47 pm až 61 pm; počiatočná elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 6:94, koncentrácia metanolu sa zvyšovala až do konečného objemového pomeru 1:9).

MS m/z 465 (M+l);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 162,0, 159,1, 129,2, 123,2, 123,0, 121,4, 114,9, 113,0, 111,5, 111,2 97,9, 97,5, 70,9, 60,6, 60,1, 58,8, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 36,4, 29,0, 26,9, 23,4 ppm.

Príklad 35

01-2692-00-Ma

131 (7S,9aS)-Trans-2-(6,7-difluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1 (7R, 9aS)-2,3,4-Trifluór-N'-hydroxy-N-metyl-N-{2-[2-metyl-5-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)piperidin-1-yl]etyl}benzamidín

Pri použití všeobecného postupu z kroku 1^ príkladu 33 a pri použití 2,3,4-trifluórbenzaldehyd, oximu (89 mg, 0,51 mmol) ako východiskového materiálu sa pripravil chloroform (530 μΐ) 2, 3,4-trifluórbenzohydroximinoylchlorid. Všeobecným postupom z kroku 2 príkladov 33 a 34 sa uviedla celá vzorka do reakcie s titulnou zlúčeninou z príkladu 5/kroku 4 (300 mg, 0,75 mmol) v chloroforme (51 μΐ) v prítomnosti 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (223 μΐ, 1,5 mmol). Spracovanie citované v dvoch predchádzajúcich príkladoch a rýchla chromatografia (silikagél, 47 μπι až 61 μπι; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 12:88) poskytli jediný oxímový izomér (105 mg, 41% výťažok) izolovaný ako olej.

TLC Rf (vrstvy silikagélu; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 12:88; UV detekcia): 0,66.

MS m/z 503 (M+l).

01-2692-00-Ma

132 ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 159,1, 148,0, 140,2, 138,1, 129,1, 125,4, 121,4, 120,0 (2), 115,0, 113,2 112,1, 112,0, 70, 9, 61, 1, 60, 6, 58,7, 55, 0, 54,1, 53,2, 47,8, 36,3, 28,7, 2 6, 9, 23, 4 ppm.

Krok 2 (7S, 9aS) -Trans-2- (6, 7-cžifluórbenzo [d] izoxazol-3-yl) - 7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Pri použití celej vzorky produktu z kroku 1 a nasledujúcich reakčných činidiel a rozpúšťadiel: hydrid sodný (9,4 mg z 60% minerálnej olejovej disperzie, 0,24 mmol hydridu sodného), bezvodý tetrahydrofurán (0,5 ml) a bezvodý toluén (0,6 ml) sa pri použití všeobecného postupu z kroku 2 príkladov 34 a 35 pripravila titulná zlúčenina (24 mg, 25% výťažok, ako amorfná pevná látka). (Rýchla chromatografia pri finálnej purifikácii: silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes etanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92).

TLC R_f (vrstvy silikagélu; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92; UV detekcia): 0,28;

MS m/z 483 (M+l).

01-2692-00-Ma

133

Príklad 36 (7R,9aS-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyroiidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Krok 1 (7R,9aS-Cis-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazínbishydrochlorid (c f. F.J.

Urban, európska patentová prihláška EP 646 116, publikovaná 4/5/95)

Do dobre miešanej, ľadovým kúpeľom chladenej suspenzie (7S,9aS)-cis-7-hydroxymetyl-2-Terc-butoxykarbonyl)2,3,4,6,

7,8,9, 9a-oktahydro-Iíí-pyrido [1,2-a]pyrazínu (150 g, 0,56 mol) v izopropylétere (750 ml) sa pomaly v ustálenom prúde pridal roztok bezvodej kyseliny chlorovodíkovej (61 g) v izopropylétere (900 ml) za súčasného udržovania teploty pod 10 °C. Po 18hodinovom miešaní zmesi pri teplote okolia sa filtráciou získala bezfarbá pevná látka, ktoré sa následne vysušila za vákua a poskytla titulnú zlúčeninu vo forme bishydrochloridovej soli (kvantitatívny výťažok).

Krok 2 (7S,9aS)Cis-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-yl]metanol

Do miešanej suspenzie (bishydrochloridovej soli) produktu z kroku _1 (5,70 g, 27,6 mmol) a 3-chlór-5fluórbenzo-[d]izoxazolu (5,83 g, 33,9 mmol) v pyridíne

01-2692-00-Ma

134 (17 ml) sa pridal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (13,6 ml, 90 mmol), a získaná reakčná zmes sa ohrievala 18 hodín na 100 ’C. Pri teplote okolia sa reakčná zmes intenzívne miešala s dvojfázovou zmesou 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (100 ml každý). Separovaná vodná fáze sa trikrát extrahovala 50ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa zasa extrahovali rovnakým objemom vody a potom vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej. Vykonali sa tri postupné triturácie celej vzorky s 50ml dielmi 1:4 zmesi etylénacetátu a hexánov s následným odstránením supernatantu pomocou pipety. Na záver sa stopy reziduálneho rozpúšťadla odstránili za vákua a získala sa titulná zlúčenina (3,13 g, 37% výťažok) izolovaná ako viskózny jantárovo žltý olej.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 160, 118,2, 117,9, 111,4, 111,3, 107,1, 67,9, 60,1, 58,3, 54,1, 53,7, 48,3, 34,3, 27,0, 26,4 ppm.

MS m/z 306 (M+l).

Krok 3 (7S, 9aS)-Cis-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín-7-karboxaldehyd

Do miešaného ľadovým kúpeľom chladeného titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku roztoku (2,0 g,

01-2692-00-Ma

135

6,5 mmol) a diizopropyletylamínu (4,62 ml, 26 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa po častiach rýchlosťou, ktorá umožnila udržať teplotu pod 10 °C, pridala suspenzia komplexu pyridínu a oxidu sírového (3,1 g, 1,95 mmol) v dimetylsulfoxide. Reakčná zmes sa 18 hodín sušila pri teplote okolia. Pridala sa voda (100 ml) a dvojfázová zmes sa intenzívne miešala. Separovaná vodná fáza sa trikrát extrahovala 50ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Extrakty (štyri) sa skombinovali, trikrát extrahovali 40ml dielmi IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Hodnota pH separovanej kyselinovej vodnej fázy sa zvýšila na 10 pridaním vodného 3N roztoku hydroxidu sodného, potom nasledovalo opatrné vyzrážanie bezfarbej pevnej látky, ktorá sa izolovala filtráciou. Celý filtračný koláč sa rozpustil v metylénchloride (350 ml) a získaný roztok .sa vysušil (bezvodý síran sodný). Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo olej (1,8 g). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm, elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 3:97) poskytla titulnú zlúčeninu (750 mg, 38% výťažok) izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka.

MS m/z 304 (M+l).

Chromatografia na tenkej vrstve (TCL) Rf (Analtech Uniplates: silikagél GF, 250 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 4:96 v objeme, UV detekcia): 0,46.

01-2692-00-Ma

136

Krok 4 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazín-7-karboxaldehyd

Do roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (750 ml, 2,47 mmol) v metanole (15 ml) sa pridal uhličitan draselný v pevnom stave (83 mg, 0,6 mmol) a výsledná zmes sa intenzívne miešala 18 hodín pri teplote okolia (čo spôsobilo epimerizáciu z 7S na 7R s titulnou zlúčeninou z kroku 3) . Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi vody a metylénchloridu (50 ml každý). Separovaná vodná fáza sa trikrát extrahovala 35ml dielmi čerstvého metylénchloridu.

Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu (602 mg, 80% výťažok) izolovanú ako amorfná pevná látka, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez dodatočnej purifikácie.

MS m/z 304 (M+l);

TLC Rf (identické podmienky s podmienkami definovanými v predchádzajúcom kroku): 0,25.

Krok 5 (7R,9aS)-Trans-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin~7-yl]metanol

01-2692-00-Ma

137

Do dobre miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku, ktorá mala izbovú teplotu (602 mg, 1,98 mmol) v metanole (15 ml) sa počas . 5 minút pridal po častiach borohydrid sodný v pevnom, stave (75 mg, 1,98 mmol). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote okolia a potom prefiltrovala. Filtrát sa zahustil za vákua a zvyšok sa extrahoval do dvojfázovej zmesi vody a metylénchloridu (30 ml každý). Separovaná vodná fáza sa trikrát extrahovala 35ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a následne po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu (260 mg, 43% výťažok) izolovanú ako bezfarbú amorfnú pevnú látku, ktorá bola identická vo všetkých ohladoch s titulnou zlúčeninou pripravenou v príklade 8>, kroku 1.

Krok 6

2-(5-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylester kyseliny (7R,9aS)-trans-metánsulfonovej

Do dobre miešaného ladovým kúpeľom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (250 mg, 0,82 mmol) a trietylamínu (143 μΐ, 1,03 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (70 μΐ, 0,90 mmol). Reakčná zmes sa miešala (5 °C) 10 minút. Ľadový kúpe! sa odstránil a reakčná zmes sa nechala 10 minút ohrievať, potom sa reakcia zastavila intenzívnym miešaním s

01-2692-00-Ma

138 dvojfázovou zmesou 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (30 ml každý). Separovaná vodná fáza sa potom extrahovala tromi 15ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu (300 mg, 95% výťažok) izolovanú ako amorfná pevná látka.

MS m/z 384 (M+l).

Krok 7 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Do roztoku 3-(1-pyrolidinylmetyl)fenolu [Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 20, 6, 571-574 (1985); 139 mg, 0,78 mmol] v bezvodom N-metylpyrolidinónu (1,0 ml) sa počas niekoľkých minút po častiach pridal hydrid sodný (38 mg 60% disperzia minerálneho oleja, 0,95 mmol hydridu sodného). Po lOminútovom miešaní pri teplote okolia sa 'reakčná zmes ohrievala 15 minút na 65 °C. Pridal sa roztok (mezylát) titulnej zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom kroku (300 mg, 0,78 mmol) v bezvodom N-metylpyrolidinóne (2,5 ml) a miešaná reakčná zmes sa 18 hodín ohrievala na 65 °C. Reakcia sa za okolitej teploty ukončila pridaním a búrlivým miešaním s vodou (50 ml) . Separovaná vodná fáza sa extrahovala tromi 5ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené

01-2692-00-Ma

139 organické extrakty sa zasa extrahovali dvoma 30ml dielmi vody a potom sušili (bezvodý síran sodný). Zahustenie za vákua poskytlo olej (627 mg). Tri po sebe idúce triturácie celej vzorky s 5ml dielmi hexánov za opatrného odpipetovania supernatantu po každej triturácii poskytlo titulnú zlúčeninu izolovanú ako amorfná bezfarbá pevná látka (312 mg, 86% výťažok) identická vo všetkých ohľadoch s (voľná báza) titulnou zlúčeninou pripravenou v príklade 5, kroku 5.

Príklad 37 (7R, 9aS)-Trans-3- {3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzyl)-3-azabicyklo[3.2.2]nonán

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-Ί-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non3-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-karboxylová, butylester

Do ľadovým kúpeľom chladeného a miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5, kroku 2_ (600 mg, 1,6 mmol) a trietylamínu (278 μΐ, 1,99 mmol) v bezvodom metylénchloride sa pridal metánsulfonylchlorid (135 μΐ, 1,75 mmol) a získaná reakčná zmes sa miešala (5 °C až 10 °C) počas 20 minút, potom sa reakcia zastavila pridaním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 ml

01-2692-00-Ma

140 každý). Vodná fáza sa potom extrahovala tromi 20ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zmiešané organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli zvyšok, ktorý sa rozpustil v acetonitrile (10 ml). Pridal sa 3-azabicyclo[3,2,2]nonán (Aldrich Chemical Co., 597 mg, 4,78 mmol) a reakčný roztok sa ohrieval 18 hodín na 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval do zmesi 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (25 ml každý). Separovaná vodná fáza sa reextrahovala tromi 20ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (940 mg). Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 μπι až 61 μπι; elučná sústava: zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 96:4) poskytla titulnú zlúčeninu izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka (320 mg, 42% výťažok).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 158,8, 154,5, 142,0, 128,9, 120, 8, 114,3, 112,6, 79,6, 70, 6, 62,7, 62,5, 60,7, 58,7,

54,7, 36,2, 30,4, 28,6, 28,3, 26,8, 25,8, 14,4 ppm.

MS m/z 484 (M+l).

Krok 2 (7R,9aS)-Trans-3-[oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]-3-azabicyklo[3.2.2]nonán, bishydrochlorid

01-2692-00-Ma

141

Titulná zlúčenina z predchádzajúceho kroku (320 mg, 0,66 mmol) sa rozpustila v chloroforme (5 ml). Pridal sa dietyléterový (nasýtený) roztok (6 ml) bezvodej kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa miešal pri teplote okolia 18 hodín. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo titulnú zlúčeninu (bishydrochloridová sol) izolovanú ako bezfarbú amorfnú pevnú látku (kvantitatívny výťažok).

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 160, 5, 132,1,. 131,4, 125,5,

118,7, 117,7, 70,4, 62,3, 60,5, 57,3, 51,0, 46,3, 42,0,

35,5, 29,5, 27,0 (2), 25,4, 22,5 ppm.

Krok 3 (7R,9aS)-Trans-3- {3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetoxy]benzyl}-3-azabicyklo[3,2,2]nonán

Reakčná zmes skladajúca sa z titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku (410 mg, 0,90 mmol), 3-chlór-5fluór-1,2-benzo[d]izoxazolu (201 mg, 1,17 mmol) a 1,8diazabicyklo-[5.4.0]-undec-7-enu (442 μΐ, 2,92 mmol) v bezvodom pyridíne (400 μΐ) sa zahrievala 18 hodín na 90 °C. Reakčná zmes sa následne dobre premiešala so zmesou 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 ml každý). Separovaná vodná fáza sa reextrahovala tromi 15ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po

01-2692-00-Ma

142 zahustení za vákua poskytli olej (415 mg). Rýchla chromatografia (silikagél, 47 pm až 61 pm, elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 3:97) poskytla titulnú zlúčeninu (69 mg, 15% kyseliny) izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka.

MS m/z 519 (M+l).

Príklad 38 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3-cisoktahydroizoindol-2-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido [1, 2-a]pyrazín

Krok 1

Kyselina (7R,9aS)-trans-1-[3-oktahydroizoindol-2ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2karboxylová, ľerc-butylester

Do ľadovým kúpeľom chladeného a miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 5, krok 2 (600 mg, 1,6 mmol) a trietylamínu (729 pl, 2,0 mmol) v bezvodom mezatylénchloridu (10 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (135 pl, 1,75 mmol). Získaný roztok sa 20 minút miešal za teploty okolia, potom sa reakcia zastavila pridaním (za búrlivého miešania) 10% vodného roztoku uhličitanu sodného (20 ml) . Separovaná vodná fáza sa extrahovala tromi 25ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa

01-2692-00-Ma

143 vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli zvyšok, ktorý sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) . Pridal sa cis-oktahydroizoindol [Dunet a kol., Bull. Soc. Cim. Fr., 906-909 (1956); 550 mg, 4,4 mmol], a reakčný roztok sa zahrieval 18 hodín pri 55 °C. Za búrlivého miešania sa reakcia zastavila pridaním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridu (25 ml každý). Separovaná vodná fáza sa extrahovala tromi rovnakými objemovými dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (870 mg) . Rýchla chromatografia (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 7:93) poskytla titulnú zlúčeninu (290 mg, 38% výťažok) izolovanú ako bezfarbý olej.

MS m/z 484 (M+l).

Krok 2 (7R,9aS)-ľrans-7-[3-cis-oktahydroizoindol-2-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-bis-hydrochlorid

Do roztoku titulnej zlúčeniny (260 mg) z predchádzajúceho kroku v chloroforme (6 ml) sa pridal dietyléter (nasýtený roztok, 6 ml) bezvodej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo a prebytok kyseliny chlorovodíkovej sa odstránili za vákua a získala sa titulná zlúčenina vo forme

01-2692-00-Ma

144 svetlo bronzovo hnedej amorfnej peny (kvantatatívny výťažok).

MS m/z 384 (M+l, voľná báza).

Krok 3 (7R,9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3cis-oktahydroizoindol-2-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyrido [1, 2-a]pyrazín

Voľná báza titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho kroku sa pripravila rozpustením celého bishydrochloridovej vzorky v dvojfázovej zmesi 50% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (20 ml každý), odstránením rozpúšťadla za vákua a vysušením separovanej organickej fázy. Reakčný roztok uvoľnenej voľnej bázy (253 mg, 0,55 mmol), 3-chlór-5-fluórbenzo[d]izoxazolu (123 mg, 0,72 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu (271 pl, 1,79 mmol) v bezvodom pyridíne (250 μΐ) sa zahrieval 18 hodín pri 90 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua á zvyšok sa rozpustil v dvojfázovej zmesi 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu (40 ml každý). Separovaná organická fáza sa extrahovala tromi 20ml dielmi čerstvého metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (370 mg) . Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava:

01-2692-00-Ma

145 zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92) a následné mletie za mokra v 4 ml etylacetátu poskytlo titulnú zlúčeninu izolovanú ako bezfarbú amorfnú pevnú látku (74 mg, 26% výťažok).

MS m/z 549 (M+l).

Príklad 39 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2—

-a]pyrazín

Krok 1 (7R, 9aS)-Trans-(2,5-difluórfenyl)-[7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]metanón, oxim

Pri použití spôsobu z kroku 1 príkladov 34 a 35 a pri použití 2,5-difluórbenzaldehydu, oxímu (79 mg,a 0,50 mmol) ako východiskového materiál a trietylamínu (49 μΐ, 0,35 mmol) ako bázy a plynného chlóru ako reakčnej zložky sa in situ pripravil chloroformový roztok (529 μΐ)' 2,5difluórbenzohydroximinoylchloridu, ktorý sa následne uviedol do reakcie s titulnou zlúčeninou z príkladu 5, kroku 4 (300 mg, 0,75 mmol) spôsobom opísaným v kroku 2 príkladov 34 a 35. Ako báza a reakčné rozpúšťadlo sa použil

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (223 μΐ, 1,5 mmol), resp.

01-2692-00-Ma

146 chloroform (635 pl) a reakcia sa realizovala 18 hodín pri okolitej teplote. Spracovanie reakčnej zmesi sa vykonalo spôsobom naznačeným v príkladoch 33, 34 a 35 a rýchla chromatografia (silikagél, 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 8:92, s rastom polarity elučného rozpúšťadla do konečného objemového pomeru zmesi metanolu, metylénchloridu a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho 20:79:1) poskytla titulnú zlúčeninu (zmes oxímov syn a anti) izolovanú ako bezfarbý olej (90 mg, 37% výťažok).

MS m/z 485 (M+l).

Krok 2 (7R, 9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín

Celá vzorka pripravená v kroku 1 (90 mg, 0,19 mmol) sa miešala v bezvodom tetrahydrofuránu (150 pl) . Pridali sa hydrid sodný (17,8 mg 60% suspenzia hydridu sodného v minerálnom oleji; 44 mmol hydridu sodného), toluén (475 pl) a bezvodý dimetylformamid (500 pl) a reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 85 °C. Na začiatku a po dvoch hodinách poslednej štvorhodinovej periódy ohrievania zmesi na 85 °C sa pridali dva ďalšie diely hydridu sodného (každý 8,9 mg 60% suspenzia hydridu sodného v minerálnom oleji;

01-2692-00-Ma

147 každý 22 mmol hydridu sodného). V snahe ochladiť zmes sa za miešania pridali etanol (39 pl) a kyselina octová (7,3 μΐ). Po 5 minútach sa opatrne pridala voda (4 ml) a výsledná zmes sa extrahovala tromi 10ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli olej (200 mg) . Rýchla chromatografia celej vzorky (silikagél 47 pm až 61 pm; elučná sústava: zmes metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:9) poskytla titulnú zlúčeninu (50 mg, 58% výťažok) izolovanú ako bezfarbú amorfnú pevnú látku, ktorá bola vo všetkých ohľadoch identická s titulnou zlúčeninou z kroku 5, príkladu 5.

PRÍPRAVA Ä

3-Chlórbenzo[d]izoxazol

Táto reakčná zložka sa pripravila spôsobom podľa H. Boshagena, Chem, Berichte, 100, 3326-3330 (1967).

PRÍPRAVA B

3-Chlórbenzo[d]izoxazol

Krok 1

Kyselina 5-fluór-2-hydroxybenzoová, etylester [Buu-Hoi a kol., J. Org. Chem., 19, 1617-1619 (1954)]

01-2692-00-Ma

148

Do roztoku kyseliny 5-fluórsalicylovej (50 g) v bezvodom etanole (500 ml)sa opatrne pridala koncentrovaná kyselina sírová (10 ml) . Roztok sa zahrieval 72 hodín na 90 ’C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a viskózny zvyšok sa alkalizoval (konečné pH = 9) po častiach pridaným nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa následne extrahoval tromi 200ml dielmi metylénchloridu. Zlúčené organické extrakty sa vysušili (bezvodý síran sodný) a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu (kvantitatívny výťažok) ako viskózny bezfarbý olej.

Krok 2

5-Fluór-2,N-dihydroxybenzamid [A. Ostaszynski, Bull. Acard. Pol. Sci. Ser; Sci. Chim., 8, 591-597 (1960)]

1,04 mol) vo vode počas 20 minút po 1

Do dobre miešaného roztoku hydroxylamínu, hydrochloridu (31,3 g, 0,45 mol) vo vode (180 ml) sa pridal roztok hydroxidu sodného (41,5 g, (360 ml). Do získaného roztoku sa kvapkách pridal roztok titulnej zlúčeniny z kroku (55,4 g, 0,30 mol) v 1,4-dioxáne (180 ml). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote okolia. 1,4-Dioxánové rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostávajúci vodný roztok sa okyslil (pH 2) pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a filtračný koláč sa vysušil na vzduchu a poskytol titulnú

01-2692-00-Ma

149 zlúčeninu (kvantitatívny výťažok) izolovanú ako bezfarbá amorfná pevná látka.

Krok 3

3-Hydroxy-5-fluórbenzo[d]izoxazol

Do intenzívne vriaceho roztoku titulnej zlúčeniny z kroku 2 (96 g, 0,56 mol) v tetrahydrofúráne (1,6 1) pod spätným chladičom sa štyri hodiny zavádzal pomalý prúd roztoku 1,1'-karbonylimidazolu (183 g, 1,13 mol) v tetrahydrofúráne (3,2 1). Roztok sa miešal za súčasného odstraňovania rozpúšťadla atmosférickou destiláciou. Výsledný olejový zvyšok sa ochladil ladovým kúpelom. Pomaly sa pridala voda (650 ml) (spôsobila značný vývoj plynu) a nasledovalo pomalé pridanie koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do dosiahnutia pH 2. Zmes sa potom miešala 18 hodín za vzniku granúl bezfarbej pevnej látky. Filtrácia, premytie filtračného koláča vodou a sušenie za vákua poskytli titulnú zlúčeninu izolovanú ako bezfarbá pevná látka (73 g; 85% výťažok).

^XH NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,29 - 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) ppm.

01-2692-00-Ma

150

Krok 4

3-Chlór-5-fluórbenzo[d]izoxazol

K zmesi titulnej zlúčeniny z kroku 3 (1,68 g, 11 mmol) a oxychloridu fosforečného (2,46 ml, 26 mmol), sa pridal pyridín (979 μΐ). Výsledná reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 100 °C. Do zmesi ochladenej na izbovú teplotu sa opatrne pridala voda (15 ml) . Po 5minútovom miešaní sa vytvorila pevná zrazenina, ktorá sa odfiltrovala. Filtračný koláč sa prepláchol vodou (5 ml) a po vysušení za vákua poskytol titulnú zlúčeninu izolovanú ako bronzovo hnedá amorfná pevná látka (973 mg, 52% výťažok) .

²H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,50 (m, 2H) , 7,72 (m, 1H) .

01-2692-00-Ma

151

Claims (21)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom R³, R⁴ a Z sú nezávisle zvolené z atómu vodíka, atómu halogénu (ako napríklad atómu chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným až tromi atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným až tromi atómami fluóru a alkoxyalkylovej skupiny s 1-4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyzvyšku, pričom alkylové zvyšky môžu byt prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru;

W znamená -CH₂-0-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde je alkylový zvyšok priamy alebo vetvený; alebo

W znamená -CH2NR¹R², v ktorom sú R¹ a R² nezávisle zvolené z atómu vodíka a priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

01-2692-00-Ma

152

Ί O alebo R a R spoločne s atomom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený štvorčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo sedemčlenný až desaťčlenný bicyklický kruh, ktorý môže prípadne obsahovať okrem atómu dusíka NR¹R² jeden alebo dva heteroatómy, pričom uvedené heteroatómy sa nezávisle zvolia z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, a 1 až 3 kruhové atómy uhlíka alebo jeden z kruhových atómov dusíka môžu byť prípadne a nezávisle substituované priamou alebo vetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, priamou alebo vetvenou alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, priamou alebo vetvenou alkylcykloalkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, aryl (priamou alebo vetvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka) alebo heteroaryl (priamou alebo vetvenou alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka), pričom uvedená arylová skupina je zvolená z fenylovej a naftylovej skupiny a heteroarylová skupina je zvolená z oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, furanylu, pyrazolylu, pyrolylu, tetrazolylu, triazolylu, tienylu, imidazolylu, pyrazinylu, pyrazolylu, indolylu, izoindolylu, pyrazinylu, cinnolinylu, pyridinylu a pyrimidinylu;

pod podmienkou, že v lubovolnom kruh tvorenom NR¹R²:^ (a) nemôže byť viac ako jeden kruhový atóm kyslíka; (b) na lubovolnom kruhovom atómu dusíka nemôže byť priamo naviazaná hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkoxymetylová

01-2692-00-Ma

153 skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo alkylaminoskupina; a (c) žiadny kruhový atóm uhlíka, ktorý je pomocou dvojnej väzby naviazaný na ďalší kruhový atóm uhlíka, ani žiadna časť aromatického kruhového systému nemôže byť naviazaná na kruhový atóm kyslíka alebo kruhový atóm dusíka.

2. Zlúčenina podlá nároku 1 majúca absolútnu sterochémiu 7R,9aS-trans alebo 7S,9aS-cis.

3. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá sa zvolí z:

(7R, 9aS)-trans-1-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl) oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzyl}azetidin-3-ol;

(7R, 9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9as)-ci s-1— (3—{1—[2—(benzo[d]izoxazol-3-yl)metylamino)etyl]-6-metylpiperidin-3-ylmetoxy}benzyl)azetidin-3ol;

(7R,9aS)-trans-2-(4-fluórobenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-lylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

01-2692-00-Ma

154 (7 S,9aS)-cis-l-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-y1oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3,4-diol;

(7R, 9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(2-metyl-5-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-y1-7-(3-metoxy-5-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-y1-7-(4-chlór-3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-pyrolidin-lylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-l-(3-azetidin-l-ylmetylfenoxymetyl)-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklopropylmetylamín;

(7 S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2-metoxymetylpyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido-[1,2 a]pyrazín;

01-2692-00-Ma

155 (7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklopropylamín;

(7S, 9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(3-pyrolidin-1-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(4-etylpiperazin-l-ylmetyl)fenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]-pyrazín;

(7S, 9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]cyklohexylamín;

(7S,9aS)-cís-1-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyridol [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3-ol;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimetyl[pyrolidin-l-ylmetyl)fenoxymetyl)oktahydropyrido-[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-[3-(2,5-dimetylpyrolidin-1-ylmetyl)fenoxymetyl]oktahydropyridol-[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-ci s-1-[3-(benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidín-3,4-diol;

(7S,9aS)-cís-l-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-y1-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]pyrolidin-3-ol;

(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzyl]izobutylamín;

01-2692-00-Ma

156 (7S, 9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-ylmetyl{2-[2-metyl-5- (2-morfolin-4-ylmetyl-fenoxymetyl)piperidin-l-yl]etyl}amín (7S,9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-y1-7-(2-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-morfolin-4-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-aj pyrazín;

(7S,9aS)-cis-benzo[d]izoxazol-3-yl-7-(4-pyroiidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazín;

(7R,9aS)-trans-2-(7-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7R,9aS)-trans-2-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín;

(7R,9aS)-trans-2-(6,7-difluórbenzodioxazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2a]pyrazín;

(7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzyl}-3-azabicyklo[3,2,2]nonán a;

(7R,9aS)-trans-2-(7-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-7-[3-cis-oktahydroizoindol-2-ylmetylfenoxymetyl]oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín.

01-2692-00-Ma

157 stresového predčasnej

4. Farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvolenej alebo zvoleného z hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií, posttraumatického poruchy porúch syndrómu, ej akulácie, vylúčenia osobnosti, stravovania, obezity, závislostí od chemických látok, bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej choroby, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, porúch vnútorného vylušovania, vazospazmu, mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu, negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu, a farmaceutický prijateľný nosič.

5. Farmaceutická kompozícia na liečenie choroby alebo stavu, ktorú je možné liečiť moduláciou serotonínergickej neurotransmisie cicavca, vyzná čujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny po podľa nároku 1, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu, a farmaceutický prijateľný nosič.

01-2692-00-Ma

158

6. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvolenej alebo zvoleného z hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndrómu, poruchy vylúčenia osobnosti, predčasnej ejakulácie, porúch stravovania, obezity, závislostí od chemických látok, bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej choroby, obsesívne-kompulživnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, porúch vnútorného vylučovania, vazospazmu, mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu, negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu, cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuj e.

7. Spôsob liečenia porúch a stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné zabrániť moduláciou serotonínergickej neurotransmisie u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu, cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje.

01-2692-00-Ma

159 stresového predčasnej

8. Farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvolenej alebo zvoleného z hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií, posttraumatického poruchy porúch syndrómu, ejakulácie, vylúčenia osobnosti, stravovania, obezity, závislostí od chemických látok, bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej choroby, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, porúch vnútorného vylučovania, vazospazmu, mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu, negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pre serotonínový receptor účinné agonizujúce alebo antagonizujúce množstvo zlúčeniny pódia nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.

9. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch a stavov, ktoré je možné liečiť moduláciou serotonínergickej neurotransmisie u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pre serotonínový receptor účinné agonizujúce alebo antagonizujúce množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.

01-2692-00-Ma

160

10. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvolenej alebo zvoleného z hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndrómu, poruchy vylúčenia osobnosti, predčasnej ejakulácie, porúch stravovania, obezity, závislostí od chemických látok, bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej choroby, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti, Parkinsonovej porúch vnútroného vylučovania, vazospazmu, ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu, symptómu schizo-frenie, premenstruačního fibromyalgického syndrómu, stresovej choroby, mozgovej negativních syndrómu, inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie pre serotonínový receptor účinného agonizujúceho alebo antagonizujúceho množstva zlúčeniny podlá nároku 1 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje.

11. Spôsob liečenia porúch a stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné zabrániť moduláciou serotonínergickej neurotransmisie u cicavca , vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie pre serotonínový receptor účinného agonizujúceho alebo antagonizujúceho množstva zlúčeniny podlá nároku 1 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje.

01-2692-00-Ma

161

12. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch a stavov, ktoré je možné liečiť moduláciou serotonínergickej neurotransmisie u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

a) farmaceutický prijateľný nosič;

b) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ;

a

c) 5-HT re-uptake inhibítor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;

pričom množstvá účinných zlúčenín sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu.

13. Spôsob liečenia stavu alebo poruchy liečiteľnej moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie:

a) zlúčeniny všeobecného vzorca I;

a

b) 5-HT re-uptake inhibítoru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

pričom množstvo účinných zlúčenín sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu;

cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje.

01-2692-00-Ma

162

14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že 5-HT re-uptake inhibítorom je sertralín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

15. Spôsob podľa nároku 12, vyznačuj úci satým, že 5-HT re-uptake inhibítorom je sertralín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.

16. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvolenej alebo zvoleného z hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndrómu, poruchy vylúčenia osobnosti, predčasnej ejakulácie, porúch stravovania, obezity, závislostí od chemických látok, bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej choroby, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, porúch vnútorného vylučovania, vazospazmu, mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu, negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie

a) zlúčeniny všeobecného vzorca I;

b) 5-HT re-uptake inhibítoru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

01-2692-00-Ma

163 pričom množstvá účinných zlúčenín sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu;

cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje.

17. Spôsob liečenia stavu alebo poruchy liečiteľnej moduláciou serotonínergnej neurotransmisie u cicavca, výhodne u človeka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie:

a) 5HT1A agonizujúceho alebo antagonízujúceho činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

a

b) 5HT1D antagonizujúceho činidla všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

pričom množstvá účinných zlúčenín (tzn. 5-HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla a 5HT1D antagonizujúceho činidla) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu;

cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje.

18. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvolenej alebo zvoleného z hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií, posttraumatického stresového syndrómu, poruchy vylúčenia osobnosti, predčasnej ejakulácie, porúch stravovania, obezity, závislostí od chemických látok, bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej choroby, obsesívne-kompulzívnej

01-2692-00-Ma

164 panickej poruchy, porúch pamäti, Parkinsonovej porúch vnútorného vylučovania, vazospazmu, ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu, symptómov schizofrénie, premenštruačného fibromyalgického syndrómu, stresovej poruchy, choroby, mozgovej negatívnych syndrómu, inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie

a) 5HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; a

b) 5HT1D antagonizujúceho činidla všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

pričom množstvá účinných zlúčenín (tzn. 5-HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho Činidla a 5HT1D antagonizujúceho činidla) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu;

cicavcovi, ktorý také liečení potrebuje.

19. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu alebo poruchy liečiteľnej moduláciou serotonínergnej neuro- transmisie u cicavca, vyznač u j ú c a sa t ý m , že obsahuje: a) 5HT1A agonizujúce alebo antagonizuj úce činidlo

alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol;

a

01-2692-00-Ma

165

b) 5HT1D antagonizujúce činidlo všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol;

pričom množstvo účinných zlúčenín (tzn. 5-HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla a 5HT1D antagonizujúceho činidla) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu.

stresového predčasnej

20. Farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvolenej alebo zvoleného z hypertenzie, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, fóbií, posttraumatického poruchy porúch syndrómu, ejakulácie, vylúčenia osobnosti, stravovania, obezity, závislostí od chemických látok, bolestí hlavy podobných migréne, migrény, bolesti, Alzheimerovej choroby, obsesívne-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, porúch vnútorného vylučovania, vazospazmu, mozgovej ataxie, porúch gastrointestinálneho traktu, negatívnych symptómov schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Tourettovho syndrómu, trichotillománie, kleptománie, mužskej impotencie, rakoviny, chronickej paroxyzmálnej hemikránie a bolesti hlavy u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuj e:

a) 5HT1A agonizujúce alebo antagonizujúce činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol; a

01-2692-00-Ma

166

b) 5HT1D antagonizujúce činidlo všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol;

pričom množstvá účinných zlúčenín (tj. 5-HT1A agonizujúceho alebo antagonizujúceho činidla a 5HT1D antagonizujúceho činidla) sú také, že ich kombinácia je účinná pri liečení uvedenej poruchy alebo stavu.

21. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom je stereochémia v polohe 9a (7R,9as)-trans alebo (7S,9aS)-cis;

T sa zvolí z HOCH₂-, HC(=O)-, H₃CO₂SOCH₂-, -CH₂NR¹R², priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a kde má Z zlúčeniny všeobecného vzorca I; a

01-2692-00-Ma

167

V sa zvolí z atómu všeobecného vzorca vodíka, t-butoxykarbonylových skupín kde sa R³ a R⁴ nezávisle zvolia z atómu vodíka, atómu chlóru, atómu fluóru, metylovej skupiny, metoxyskupiny a skupín všeobecného vzorca c

kde majú R³ a R⁴ hore definovaný význam a oximinozvyškom môže byť syn alebo anti izomér alebo zmes syn a anti izomérov.

22. Zlúčenina podlá nároku 21, ktorá sa zvolí z:

Terc-butylesteru kyseliny (7R,9aS)-trans-Ί-(3-metoxykarbonylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylovej;

01-2692-00-Ma

168

Terc-butylesteru kyseliny (7R,9aS)-trans-1-(3-hydroxymetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylovej;

Terc-butylesteru kyseliny (7R,9aS)-trans-1-(3-pyrolidin-lylmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2karboxylovej;

(7R, 9aS)-Trans-3-(3-pyrolidin-l-ylmetylfenoxymetyl)oktahydrochinolizín, dihydrochloridu a jeho minerálnej bis soli;

(7R, 9aS)-Trans-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]metanolu;

Metylesteru kyseliny (7R,9aS)-trans-3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]benzoovej;

(7R, 9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido-7-ylmetoxy]fenylJmetanolu;

(7R, 9aS)-Trans-{3-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy]fenyl}metanolmetánsulfonátu;

Terc-butylesteru kyseliny (7S,9aS)-cis-1-(3-metoxykarbonyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-2-karboxylovej;

Terc-butylesteru kyseliny (13, 9aS)-cis-{2-[5-(3-hydroxymetyl)-2-metylpiperidin-l-yl]etyl}metylkarbámovej;

01-2692-00-Ma

169

Metylesteru kyseliny (7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[djizoxa-zol-3yloktahydro [ 1,2-a] pyrazin-7-ylmetoxy) b'enzoovej ;

(7S,9aS)-Cis-[3-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)fenyl]metanolu;

Metylesteru kyseliny (7S,9aS)-cis-4(2-benzo[d]izoxazol-3yl-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetoxy)benzoovej;

(7S,9aS)-Cis-[4-(2-benzo[d]izooxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)fenyl]metanolu;

(7S, 9aS)-Cis-2-(2-benzo[d]izooxazol-3-yl-7-(4-chlórmetylfenoxymetyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazínu;

(7S, 9aS)-Cis-2-{1-[2-(benzo[d]izooxazol-3-ylmetylamino)etyl]-6-metylpiperidin-3-ylmetoxy}-benzonitrilu;

(7S, 9aS{2-[5-(2-Aminoetylfenoxymetyl)-2-metyl-piperidin-lyl]etyl}benzo[d]izoxazol-3-ylmetylamínu;

(7S, 9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzonitrilu;

(7S,9aS)-Cis-4-(2-benzo[d]izoxazol-3-yloktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)benzylamínu;

(7S, 9aS)-Cis-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl) oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]metanolu;

(7S, 9aS)-Cis-2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl) oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-karboxaldehydu;

01-2692-00-Ma

170 (7R,9aS)-Trans-2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetoxy)karboxy-aldehydu;

(7R, 9aS)-Trans-[2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-y1]metanolu a;

Esteru kyseliny (7R,9aS)-trans-2-(5-fluórbenzo[d]izooxazol-3-yl)oktahydropyridol[1,2-a]pyrazin-7-ylmetánsulfónovej.

01-2692-00-Ma