SK13482002A3 - Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu, farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka a farmaceutický balíček - Google Patents
Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu, farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka a farmaceutický balíček Download PDFInfo
- Publication number
- SK13482002A3 SK13482002A3 SK1348-2002A SK13482002A SK13482002A3 SK 13482002 A3 SK13482002 A3 SK 13482002A3 SK 13482002 A SK13482002 A SK 13482002A SK 13482002 A3 SK13482002 A3 SK 13482002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- conjugated
- treatment
- conjugated estrogens
- pharmaceutical
- medroxyprogesterone acetate
- Prior art date
Links
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 77
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 29
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 claims description 28
- 235000003092 Artemisia dracunculus Nutrition 0.000 claims description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 16
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 16
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 15
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 13
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 12
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 12
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 12
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 11
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 9
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 claims description 5
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 4
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 229940038500 a synthetic conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 claims description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 49
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 46
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 44
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 29
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 26
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 10
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 5
- 229940062399 cenestin Drugs 0.000 description 5
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N estropipate Chemical compound C1CNCCN1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 3
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 3
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 2
- -1 17β-dihydroequiline Chemical compound 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- MPSOHXLZDRQABN-KOAPPJMKSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;(8r,9s,13s,14s,16r,17 Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MPSOHXLZDRQABN-KOAPPJMKSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 2
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- 229940064258 estrace Drugs 0.000 description 2
- 229940074117 estraderm Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 2
- 229950008385 estrone sulphate Drugs 0.000 description 2
- 229940081345 estropipate Drugs 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- RVXHNBHNODFRPZ-JBOOOYMWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVXHNBHNODFRPZ-JBOOOYMWSA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-13-methyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C3=CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate;[(8r,9 Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N 0.000 description 1
- NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940060585 alora Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 1
- 229940098618 estring Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 229940006346 femhrt Drugs 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940080398 levonorgestrel 0.25 mg Drugs 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940053743 vivelle Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobov a farmaceutických prostriedkov na poskytovanie substitučnej hormonálnej liečby u perimenopauzálnych, menopauzálnych a postmenopauzálnych žien prostredníctvom kontinuálneho podávania kombinácií konjugovaných estragónov a medroxyprogesterón acetátu.
Doterajší stav techniky
Menopauza je všeobecne definovaná ako posledné prirodzené obdobie menštruácie a vyznačuje sa ukončením ovariálnej funkcie, čo vedie k podstatnému zníženiu cirkulujúceho estragónu v krvnom riečišti. Za menopauzu sa retrospektívne považuje obdobie po 12 mesiacoch amenorey. Nie je to náhly jav, ale často mu predchádza obdobie nepravidelných menštruačných cyklov pred prípadným ukončením menštruácie. Po ukončení menštruácie je zníženie koncentrácií endogénneho estragónu bežne rýchle. Ide o, zníženie sérových estragónov ž cirkulujúcich hladín v rozmedzí od 40 až 250 pg/ml estradiolu a 40 až 170 pg/ml estrónu počas ovulačných cyklov na menej ako 15 pg/ml estradiolu a 30 pg/ml estrónu u postmenopauzálnych žien.
Keďže tieto estragóny sa znižujú v predchádzajúcom období (perimenopauza) a pokračujú v menopauze (po menopauze), môže dôjsť k rôznym fyziologickým zmenám, vrátane vulvárnej a vaginálnej atrófie, čo spôsobuje suchosť v pošve, pruritus a dyspareuniu a k vazomotorickej nestálosti, akou sú napr. návaly tepla. Ďalšími menopauzálnymi poruchami môžu byť depresia, nespavosť a nervozita. Dlhodobé fyziologické účinky postmenopauzálnej deprivácie estragónov môžu vyústiť do významnej chorobnosti a mortality spôsobenej zvyšujúcimi sa rizikovými faktormi kardiovaskulárneho ochorenia a osteoporózy. Menopauzálne zmeny v hladinách krvných lipidov, hlavnej zložky v patogenéze koronárnej choroby srdca (CHD) môžu byť prekurzormi zvýšeného výskytu ischemickej choroby srdca,
-2 aterosklerózy a ďalších kardiovaskulárnych ochorení. Rýchle zníženie kostnej hmoty kortikálnej (chrbtica) a trabekulárnej (bedrá) možno vidieť hneď po menopauze, s celkovou stratou kostnej hmoty 1 % až 5 % ročne, čo pokračuje 10 až 15 rokov.
Substitučné liečba estragónmi (ERT) má pozitívny vplyv na úľavu návalov tepla a genitálnej atrófie a je prevenciou postmenopauzálnej osteoporózy. ERT sa uznáva ako výhodná liečba na úľavu vazomotorických symptómov. Nejestvuje žiadna prijateľná alternatíva estrogénnej liečby atrofických zmien vo vagíne; estrogénna liečba posilňuje vaginálnu mukózu a znižuje suchosť vagíny. Dlhodobá ERT je kľúčom na prevenciu osteoporózy, pretože znižuje stratu kostnej hmoty, znižuje výskyt zlomenín chrbtice a panvy a má ochranný účinok na znižovanie telesnej výšky. Okrem toho sa ukázalo, že ERT je účinná na zvyšovanie lipoproteínového cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) a na znižovanie lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), poskytuje možnú ochranu pred CHD. ERT môže poskytovať aj antioxidačnú ochranu pred poruchami alebo ochoreniami sprostredkovanými voľnými radikálmi. Zaznamenalo sa aj neuroprotektívne pôsobenie estragónov a inhibícia neurodegeneratívnych ochorení, akým je napr. Alzheimerova choroba (pozri US patent 5 554 601, ktorý tu je uvedený citáciou). Nasledovná tabuľka obsahuje zoznam estrogénových liekov, ktoré sú v súčasnosti dostupné.
Substitučná liečba estragónmi v USA a/alebo v Európe
| Generický názov | Obchodný názov | Sila |
| Perorálne estrogény | ||
| Konjugované konské estrogény (prírodné) | Premarin | 0,3, 0,625, 0,9, 1,25, 2,5 mg |
| Konjugované estrogény (syntetické) | Cenestin | 0,625, 0,9 mg |
| Esterifikované estrogény (75-80% estrón sulfát 6-15% ekvilín sulfát | Estratab | 0,3, 0,625, 0,9, 1,25, 2,5 mg |
| odvodené od rastlinných sterolov) | ||
| Estropipát (piperazínestrón sulfát) | Ogen Orbo-Est | 0,625,1,25, 2,5 mg |
| Mikronizovaný estradiol | Estrace | 0,5, 1,0, 2,0 mg |
| Raloxifén (selektívny modulátor estrogénového receptora) | Evista | 60 mg |
| Esterifikované estragóny a metyltestosterón | Estratest Estratest HS | 1,25 mg esterifikováného estragónu a 2,5 mg metyltestosterónu 0,625 mg esterifikováného estragónu a 1,25 mg metyltestosterónu |
| Perorálne estrogény estradiol valerát | Climaval | 1 mg, 2 mg |
| estradiol | Eleste Solo | 1 mg, 2 mg |
| estradiol | Estrofem | 2 mg |
| estradiol | Estrofem Forte | 4 mg |
| piperazínestrón sulfát | Harmogen | 1,5 mg |
| Kombinácie: estrón estradiol estriol | Hormonin | 1,4 mg 0,6 mg 0,27 mg |
| estradiol valerát | Progynova | 1 mg, 2 mg |
| estradiol | Zumenon | 1 mg, 2 mg |
| Transdermálne estrogény estradiol | Alora (2 x týždenne) | 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 |
| Climara (týždenne) | 0,1 mg uvoľneného estradiolu | |
| Estraderm (2 x týždenne) | Denná (možnosti dávkovania pre rôzne produkty) | |
| Vivelle (2 x týždenne) | ||
| estradiol | Dermestril | 25, 50, 100 pg |
| estradiol | Estraderm | 25, 50, 100 pg |
| estradiol | Evorel (systen) | 25, 50, 75, 100 pg |
| estradiol | Fematrix | 40, 80 pg |
| estradiol | Menorest | 25, 37,5, 50, 75 pg |
| estardiol | Progynova TS a TS Forte (Climara) | 50, 100 pg |
| Vaginálne estrogény | ||
| Konjugované konské estrogény | ||
| dienestrol | Premarin vaginálny krém | 0,625 mg/g |
| estradiol | Ortho dienestrol krém | 0,1 mg/g |
| estropipát | Estring | 7,5 pg |
| mikronizovaný estradiol | Open vaginálny krém Estrace vaginálny krém | 1,5 mg/g 1,0 mg/g |
Kvôli minimalizácii výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich s estrogénmi a kvôli maximalizácii pomeru prospešnosť/riziko sa má použiť najnižšia účinná dávka na zmiernenie symptómov a na prevenciu osteoporózy. Hoci ERT znižuje relatívne riziko (RR) ischemickej choroby srdca (RR, 0,50) a osteoporózy (RR, 0,40), môže sa zvyšovať relatívne riziko rakoviny endometria u postmenopauzálnych žien so zachovanou maternicou. K dispozícii je množstvo klinických údajov, ktoré svedčia o tom, že relatívne riziko rakoviny endometria možno znížiť pridaním progestínu, následne alebo súbežne. Pridanie progestínu k estrogénovej liečbe zabraňuje endometriálnej proliferácii navodenej estrogénmi. Kontinuálna kombinovaná substitučné hormonálna liečba (HRT) primeranými dávkami denného estrogénu a progestínu sa ukázalo byť účinným pri zmierňovaní atrófie pošvy a vazomotorických symptómov, pri predchádzaní osteoporózy a znižovaní endometriálnej rakoviny predchádzaním endometriálnej hyperplazii. Nasledujúca tabuľka obsahuje zoznam niektorých perorálnych kombinovaných produktov, ktoré sú v súčasnosti dostupné.
Perorálne kombinované HRT produkty
| Obchodný názov | Estrogén/progestín | Sila |
| Activelle | Estradiol Noretisterón acetát (ΝΕΤΑ) | 1 mg 0,5 mg |
| Climagest | Estradiol valerát (Climaval) | 1 alebo 2 mg |
| Noretisteron (NET) | 1 mg dni 17-28 | |
| Cyclo Progynova | Estradiol valerát Levonogestrel | 1 alebo 2 mg, dni 1-21 250 alebo 500 pg, dni 2-21 |
| Elleste Duet | Estradiol Noretisteron acetát | 1 alebo 2 mg 1 mg, dni 17-28 |
| Femoston | Estradiol Dydrogesterón | 1 alebo 2 mg 10 alebo 20 mg |
| Kliogest | Estradiol Noretisteron acetát | 2 mg 1 mg |
| Improvera | Piperazínestrón sulfát Medoxyprogesterón acetát | 1,5 mg 10 mg, dni 17-28 |
| Nuvelle | Estradiol valerát (Progynova) Levonorgestrel | 2 mg 75 pg, dni 17-28 |
| Premphase | Konjugované estrogény MPA | 0,625 mg 5,0 mg |
| Prempro | Konjugované estrogény MPA | 0,625 mg 2,5 alebo 5,0 mg |
| Trisequens a Trisequens Forte | Estradiol Noretisteron | 2 alebo 4 mg, dni 1-22 1 mg, dni 23-28 1 mg, dni 13-22 |
| Ortho-Prefest | Estradiol Nogestimát | 1,0, dni 1-6 0,09 mg, dni 4-6 |
| Femhrt 1/5 | Etinylestradiol Noretisteron acetát | 1,0 mg 5 pg |
Nakoľko je možné, že progestíny zlepšujú pozitívne účinky estragónov na lipidy a môžu zhoršovať glukózovú toleranciu, je želateľné a potrebné nájsť najnižšiu dávku estrogén plus progestín HRT produktu, ktorý minimalizuje alebo eliminuje hyperplaziu endometria. Okrem toho, hlavným faktorom ovplyvňujúcim rozhodovanie ženy, či začať a pokračovať v užívaní HRT je vaginálne krvácanie a veľa žien radšej uprednostňuje produkt, pri ktorom sa nekrváca. Preto je ďalšou úlohou poskytnúť najmenšiu účinnú dávku, ktorá prijateľne pôsobí na krvácanie. Tak nízke dávky ako ΝΕΤΑ 0,5 mg, NET 0,35 mg, medroxyprogesterón acetát (MPA)
-62,5 mg, levonorgestrel 0,25 mg a dydrogesterón 5 mg sa predtým používali pri kontinuálnej neprerušovanej HRT liečbe.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
Zámerom predkladaného vynálezu je poskytnúť významné prospešné pôsobenie u komerčne úspešného HRT produktu, akým je napr. PREMPRO (0,625 mg konjugovaných konských estrogénov, USP plus 2,5 mg MPA), nakoľko sa zistilo, že znižovanie dávky MPA na menšiu dávku, ako sa predtým používala, sa ukázalo ako účinné, výhodne tiež znižovanie dávky konjugovaných estrogénov. Vynález poskytuje spôsob liečby alebo inhibície menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych,. menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien, ktoré potrebujú takúto liečbu, kontinuálne a neprerušované počas doby liečby, podávaním kombinácie konjugovaných estrogénov (prírodných alebo syntetických) a dennou dávkou približne 1,5 mg MPA. Dávka sa výhodne poskytuje ako farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie menopauzálnych a postmenopauzálnych porúch, ktorý obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dávku približne 1,5 mg MPA. Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutický balíček obsahujúci denné dávkové jednotky konjugovaného estrogénu a MPA na kontinuálne denné podávanie.
Konjugované estrogény patria k estrogénovým steroidným látkam, v ktorých jedna alebo viacero funkčných skupín (bežne hydroxylových skupín) steroidu je vo forme konjugátu (bežne sulfátu alebo glukuronidu). Konjugované estrogény môžu mať podobu jedného konjugovaného estrogénu alebo ich môžu tvoriť zmesi rôznych konjugovaných estrogénov. Mnohé konjugované estrogény sú opísané
-Ί v literatúre alebo sú komerčne dostupné, ktoré možno upraviť do formy na použitie podľa vynálezu alebo ako unitárny estrogén alebo ich možno kombinovať spolu s ďalšími syntetickými a/alebo prírodnými estrogénmi.
Konjugované estrogény môžu obsahovať aj iné steroidné alebo nesteroidné zlúčeniny, ktoré sa môžu alebo nemusia podieľať na celkovom biologickom účinku. Takéto zlúčeniny zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na nekonjugované estrogény, androstany a pregnany. Výhodnými konjugovanými estrogénmi na použitie podľa tohto vynálezu sú PREMARIN (konjugovaný konský estrogén, USP) a CENESTIN (syntetické konjugované estrogény, A).
PREMARIN (konjugované estrogénové tablety, USP) na perorálne podávanie obsahuje zmes estrogénov získaných výlučne z prírodných zdrojov, vyskytujúcich sa vo forme zmiešaných sodných solí sulfátov estrogénov rozpustných vo vode tak, aby predstavovali štandardné zloženie látky, ktorá sa vyskytuje v moči ťarchavých kobýl. Je to zmes estrón sulfátu sodného a ekvilín sulfátu sodného a najmenej nasledovných 8 súbežných produktov, tiež vo forme konjugátov sulfátu sodného: 17a-dihydroekvilín, 17a-estradiol, A8,9-dehydroestrón, 17p-dihydroekvilín, 17p-estradiol, ekvilenín, 17a-dihydroekvilenín a 17p-dihydroekvilenín. Povaha PREMARINU sa v súčasnosti.analyzuje a v procese identifikácie a charakterizácie sú ďalšie látky. PREMARIN je indikovaný na liečbu miernych až závažných vazomotorických symptómov súvisiacich s menopauzou; na liečbu vulvárnej a vaginálnej atrófie; a na prevenciu osteoporózy, ako aj na iné indikácie schválené pre estrogénové produkty.
CENESTIN (syntetické konjugované estrogény, A) tablety na perorálne podávanie obsahujú zmes 9 syntetických estrogénnych látok: estrón sulfát sodný, 17a-dihydroekvilín sulfát sodný, 17a-estradiol sulfát sodný, ekvilenín sulfát sodný, 17a-dihydroekvilenín sulfát sodný, ekvilín sulfát sodný, 17p-dihydroekvilín sulfát sodný, 17p-estradiol sulfát sodný, 17p-dihydroekvilenín sulfát sodný. CENESTIN je indikovaný na liečbu miernych až závažných vazomotorických symptómov súvisiacich s menopauzou.
PREMARIN, CENESTIN a medroxyprogesterón acetát sú dostupné komerčne (Wyeth-Ayerst - PREMARIN a medroxyprogesterón acetát; Duramed CENESTIN). Denná dávka MPA je približne 1,5 mg. Je výhodné, ak je zložkou
-8konjugovaného estrogénu PREMARIN. Je výhodné, ak dávka PREMARINu je približne 0,625 mg denne alebo menej a výhodnejšie je, ak je dávka PREMARINu alebo približne 0,45 mg alebo približne 0,30 mg denne.
Termín „menopauzálne alebo postmenopauzálne porucha“, použitý vo vynáleze, zodpovedá stavom, poruchám alebo chorobným stavom, ktoré sú aspoň čiastočne spôsobené zníženou produkciou estrogénov, ktorá sa vyskytuje v perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych štádiách života ženy. Takéto poruchy zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na jeden alebo viacero zo stavov:
- vazomotorická nestabilita, vazomotorické symptómy, ako sú návaly tepla;
- demineralizácia kostnej hmoty spôsobená zníženou hustotou kosti, zvýšené riziko vzniku osteoporózy;
- vaginálna alebo vulvárna atrófia; atrofická vaginitída; suchosť vagíny; pruritus; dyspareunia; dyzúria;
- časté močenie; urinárna inkontinencia; infekcie močových ciest;
- zvýšený cholesterol; zvýšené triglyceridy; zvýšené Lp(a) alebo LDL hladiny; hypercholesterémia; hyperlipidémia;
- kardiovaskulárne ochorenie; ateroskleróza; periférne vaskulárne ochorenie; restenóza; vazospazmus; poškodenie cievnej steny bunkového pôvodu, ktoré vedie k imunitné sprostredkovanému cievnemu poškodeniu;
- pôsobenie voľných radikálov pri vzniku rakovinových stavov, porúch centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, ochorenia kostí, starnutia, zápalových procesov, periférneho vaskulárneho ochorenia, reumatoidnej artritídy, autoimunitných stavov, respiračných porúch, emfyzému, zabránení reperfúzneho poškodenia, vírusovej hepatitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupusu erythematosus, amyotrofnej laterálnej sklerózy, účinkov starnutia, respiračného distress syndrómu u dospelých, poškodení centrálneho nervového systému a mŕtvice alebo poškodení počas reperfúznych výkonov;
- demencia, neurodegeneratívne poruchy a Alzheimerova choroba.
-9Ako je tu uvedené, menopauza zahŕňa aj stavy zníženej produkcie estrogénov, spôsobenej chirurgicky, chemicky alebo chorobným stavom, ktorý vedie k predčasnému zníženiu alebo ukončeniu ovariálnej funkcie.
Výraz „denne“ znamená, že dávka sa podáva najmenej raz denne. Výhodné je dávkovanie raz denne, ale môže byť aj viackrát denne/za predpokladu, že sa žiadna špecifická dávka neprekročí.
Výraz „kombinácia“ konjugovaných estrogénov a MPA znamená, že denná dávka každej zo zložiek sa v liečebnom dni podáva. Zložky kombinácie sa výhodne podávajú v rovnakom čase; alebo v jednej dávkovej forme s obsahom obidvoch zložiek alebo ako dve oddelené dávkové jednotky; zložky kombinácie možno podávať v rôznom čase počas dňa, za podmienky, že sa dodržiava požadované denné dávkovanie.
Výraz „kontinuálny a neprerušovaný“ znamená, že v liečebnom režime počas doby liečby nedôjde k prestávke. Teda, „kontinuálne, neprerušované podávanie“ kombinácie znamená, že kombinácia sa podáva najmenej raz denne počas celého obdobia liečby. Očakáva sa, že doba liečby kombináciou konjugovaných estrogénov a MPA potrvá najmenej 28 dní, výhodne 30 dní a výhodne dlhodobo, s možnosťou neurčitej dĺžky liečby, keďže jedným z primárnych dôvodov podávania kombinácií konjugovaných estrogénov a MPA je liečiť alebo zmieňovať menopuzálne alebo postmenopauzálne poruchy. Je výhodné, aby sa liečba poskytovala najmenej 120 dní, výhodne 180 dní a najvýhodnejšie neurčito dlho. Farmaceutické balíčky vhodne obsahujú postačujúce denné dávkové jednotky primerané na obdobie liečby alebo v množstvách, ktoré zjednodušujú „compliance“ pacienta s režimom liečby. Napr., farmaceutický balíček môže obsahovať 28 až 180 denných dávkových jednotiek, napr. 30 až 120 dávkových jednotiek. Farmaceutické balíčky obsahujúce veľké počty dávkových jednotiek možno ďalej rozdeliť na balíčky, napr. v 28-dňových intervaloch alebo 30-dňových intervaloch. Dĺžka liečby môže byť rôzna v závislosti od symptómov, ktoré sa majú liečiť. Napr., na liečbu vazomotorických symptómov je výhodné, aby liečba trvala od 1 mesiaca po niekoľko rokov, v závislosti od závažnosti a pretrvávania symptómov. Súčinnosť lekárskeho vyšetrenia s interakciou pacienta bude určujúcim faktorom
- 10trvania liečby. Na liečbu alebo zmiernenie osteoporózy je výhodné, aby doba liečby trvala od 6 mesiacov do niekoľkých rokov alebo neurčito.
Tento vynález sa tiež týka krátkodobej liečby alebo liečby na stanovenú dobu, ktorá môže byť výhodne kratšia ako 28 alebo 30 dní. Očakáva sa, že pacientka môže vynechať alebo zabudnúť užiť jednu alebo niekoľko dávok v priebehu liečebného režimu, avšak takáto pacientka je stále považovaná za pacientku, ktorá dostáva kontinuálnu, neprerušovanú liečbu.
Výraz „fixná denná dávka“ znamená, že každý deň sa podáva rovnaké dávkové množstvo počas doby liečby. Je výhodné, aby MPA sa podával vo fixnej dennej dávke približne 1,5 mg, s primeranou dávkou konjugovaných estrogénov, ktoré sú výhodne ekvivalentné približne 0,45 mg alebo 0,30 mg PREMARINu. Jeden aspekt vynálezu sa týka aj situácií, kedy sa fixná denná dávka kombinácie konjugovaných estrogénov plus MPA počas liečebnej doby nepodáva každý deň. Napr. dávka sa u pacientky môže upraviť (smerom hore alebo dolu), aby sa dosiahol požadovaný efekt liečby v polovici liečebnej doby.
Výraz „poskytovanie“ vzhľadom na poskytovanie dávky jednej alebo obidvoch zložiek podľa vynálezu predstavuje alebo priamo podávanie zložky podľa tohto vynálezu alebo podávanie prekurzora liečiva, derivátu alebo analógu, ktorý v tele vytvorí ekvivalentné množstvo zložky.
Denná dávková jednotka sa výhodne poskytuje v podobe perorálneho prípravku, ktorý obsahuje aj konjugované estrogény, aj MPA.
Na základe výsledkov získaných v klinickej štúdii, ktoré sú opísané nižšie, sa zistilo, že kontinuálne alebo prerušované podávanie kombinácie konjugovaných estrogénov plus dávky približne mg medroxyprogesterón acetátu je vhodné na liečbu alebo zmiernenie menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perímenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien (najviac u posledne spomenutých). Podrobnejšie, kombinácie tu opísané, sú vhodné na liečbu alebo inhibiciu vaginálnej alebo vulvárnej atrófie; atrofickej vaginitídy; suchosti vagíny; pruritu; dyspareunie; dyzúrie; častého močenia; urinárnej inkontinencie; infekcií močových ciest; vazomotorických symptómov; vrátane návalov tepla, myalgie, artralgie, nespavosti, vzrušenia a pod.; na inhibiciu alebo
-11 spomalenie demineralizácie kosti; na zvýšenie hustoty kosti; a na liečbu alebo inhibíciu osteoporózy.
Kombinácie podľa tohto vynálezu vykazujú aj kardoprotektívny účinok u peromenopauzálnych, menopauzálnych a postmenopauzálnych žien, a preto sú vhodné na znižovanie hladín cholesterolu, hladín triglyceridov, Lp (a) a LDL; na inhibíciu alebo liečbu hypercholesterémie; hyperlipidémie; kardiovaskulárnej choroby; aterosklerózy, periférneho vaskulámeho ochorenia a vazospazmu; na inhibíciu poškodenia cievnej steny pred cievnymi príhodami, ktoré vedú k imunitné sprostredkovanému vaskulámemu poškodeniu.
Kombinácie podľa tohto vynálezu sú antioxidantmi, a preto sú vhodné na inhibíciu porúch alebo chorobných stavov, ktoré zahŕňajú vplyv voľných radikálov. Podrobnejšie, kombinácie podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečbu alebo inhibíciu vplyvu voľných radikálov na rozvinutie rakoviny, porúch centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, ochorenia kosti, starnutia, zápalových ochorení, periférnej vaskulárnej choroby, reumatoidnej artritídy, autoimunitných ochorení, respiračného disstresu, empfyzému, na prevenciu reperfúzneho poškodenia, vírusovej hepatitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, TBC, psoriázy, systémového lupusu erythematosus, amyotrofnej laterálnej sklerózy, vplyvov starnutia, respiračného disstresu u dospelých, traumy centrálneho nervového systému alebo mozgovej mŕtvici alebo poškodenia počas reperfúznych zákrokov.
Kombinácie. podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečbu alebo inhibíciu demencií, neurodegeneratívnych porúch a Alzheimerovej choroby; vďaka neuroprotektívnemu účinku a zlepšeniu kognitívnych funkcií.
Konjugované estrogény a medroxyprogesterón acetát opísané v tomto vynáleze možno upraviť ako samostatné tablety alebo do formy jednej kombinovanej tablety.
Zložky alebo kombinácia môžu byť upravené v čistej forme alebo môžu byť spojené s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi na podávanie. Napr., tuhé nosiče zahŕňajú škrob, laktózu, fosfát vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín, kým tekuté nosiče zahŕňajú sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónové povrchovoaktívne látky a jedlé oleje, ako je pšeničný, orechový a sezamový olej, keďže sú vhodné vzhľadom na povahu účinnej látky a najmä
-12požadovanú formu podávania. Pomocné látky komerčne dostupné na výrobu farmaceutických prostriedkov, ako sú ochucovadlá, farbivá, konzervačné činidlá a antioxidanty, napr. vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA môžu byť výhodne použité.
Výhodné farmaceutické prostriedky z hľadiska jednoduchej výroby a podávania sú tuhými prípravkami, najmä tabletami a kapsulami naplnenými tuhými a tekutými látkami. Výhodné je perorálne podávanie zlúčenín.
Konjugované estrogény a MPA možno upraviť rôznymi spôsobmi, aby sa poskytla jednoduchá dávková forma. Konjugované estrogény možno inkorporovať na jadro komprimovanej tablety a progestín možno umiestniť na ďalší obal, ktorý tvorí komprimovaný film alebo cukrový obal, ako to uvádza US Patent 5 547 948, ktorý sa tu spomína citáciou. Tablety opísané v US patente 5 547 948 sú vhodné na úpravu konjugovaných estragónov MPA opísaných v tomto vynáleze vo forme jednej tablety. US patent 5 908 638, ktorý tu je uvedený citáciou tiež opisuje kombinované tablety, ktoré sú vhodné na úpravu konjugovaných estragónov a MPA opísaných v tomto vynáleze ako jedna tableta. Konjugované estrogény možno upraviť na jadro obsahujúce konjugované estrogény a niekoľko zložiek vrátane alkoholu, hydroxypropylmetylcelulózy, monohydrátu laktózy, stearanu horečnatého a škrobu. Jadro možno obaliť obalom, ktorý tvoria také zložky, ako je etylcelulóza a trietylcitrát.
Obidve zložky možno inkorporovať do jadra komprimovanej tablety alebo do obalu tablety upravenej tak, aby si zachovala stabilitu liečiva a poskytla primeranú biologickú dostupnosť. Napríklad progestín možno mikronizovať.
Konjugované estrogény možno inkorporovať vo forme granúl, sféroidov alebo ďalších mnohopočetných foriem, a ak je to potrebné, obalených, aby sa dosiahla primeraná stabilita. Tieto mnohopočetné častice možno spojiť, v primeraných pomeroch, s práškovou zmesou, granulátom alebo s mnohopočetnými časticami obsahujúcimi progestín a vpravenými do tuhých želatínových kapsúl.
Tento vynález tiež poskytuje balíček farmaceutických dávok, obsahujúci akýkoľvek počet denných farmaceutických dávkovacích jednotiek. Výhodne a bežne balíček obsahuje 28 tabliet alebo ich násobkov. Balíček by mal mať označenie, že tablety sa užívajú následne na základe denného dávkovania, kým neskončí doba
-13podávania, alebo kým sa balíček nespotrebuje. Ďalší balíček by sa mal začať užívať v nasledujúci deň. Pre prostriedky obsahujúce jednodávkové tablety s obsahom tak konjugovaných estrogénov ako aj MPA je výhodné, aby balíček obsahoval jednu tabletu na každý deň podávania. Pre kombinácie obsahujúce oddelené dávkové jednotky konjugovaných estrogénov a MPA je výhodné, aby každá jedna tableta zodpovedala každému jednotlivému dňu podávania, ako to označuje balíček.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje priemerný počet návalov tepla za deň u pacientiek užívajúcich PREMARIN plus MPA kombinácie alebo placebo.
Obr. 2 znázorňuje priemernú závažnosť návalov tepla u pacientiek užívajúcich PREMARIN plus MPA kombinácie alebo placebo.
Obr. 3 znázorňuje percento pacientiek s amenoreou u pacientiek užívajúcich PREMARIN plus MPA kombinácie alebo placebo.
Prikladv uskutočnenia vynálezu
Schopnosť kombinácii konjugovaných estrogénov plus MPA podľa tohto vynálezu na liečbu alebo zmiernenie menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch bola potvrdená v dvojito slepej klinickej štúdii u postmenopauzálnych žien, ktoré užívali kombinácie PREMARINu plus MPA alebo placebo. V tejto štúdii pacientky dostávali kontinuálnu a neprerušovanú liečbu v 13 cykloch (1 rok). Počas štúdie sa sledovala úľava vazomotorických symptómov, ochrana pred hyperplaziou endometriá a účinky na lipidy, vaginálne krvácanie. Okrem toho sa sledoval účinok na hustotu minerálov v kostiach u pacientiek, ktoré dostávali kontinuálnu a neprerušovanú liečbu v 26 cykloch (2 roky).
Vazomotorická nestabilita je menopauzálnou alebo postmenopauzálnou poruchou, ktorá sa často prejavuje návalmi tepla. V klinickej štúdii opísanej nižšie sa analyzovala úľava vazomotorických symptómov v podskupine pacientiek, ktoré priemerne zaznamenali aspoň 7 až 8 miernych až slabých návalov tepla počas 7 dní tesne pred začiatkom liečby v tejto štúdii. Získané výsledky sú zosumarizované
- 14v tabuľkách nižšie. Prvá tabuľka ukazuje priemerný počet návalov tepla a druhá tabuľka ukazuje priemernú dennú závažnosť návalov. Tieto výsledky sú znázornené aj na obr. 1 a 2.
Priemerný počet (± S.E.) návalov tepla za deň
| Týždeň | Liečená skupina | |||
| Placebo | 0,625 ±2,5M* | 0,45 P ± 1,5 M | 0,3 P ± 1,5 M | |
| 1 | 9,41 ±0,81 | 9,50 ± 0,73 | 9,99 ± 0,79 | 10,60 ±0,76 |
| 2 | 8,55 ± 0,80 | 6,38 ±0,72 | 6,98 ± 0,80 | 6,88 ± 0,74 |
| 3 ' | 8,51 ±0,76 | 4,47 ± 0,69 | 4,47 ± 0,76 | 4,62 ±0,71 |
| 4 | 8,09 ± 0,72 | 3,38 ±0,66 | 3,23 ± 0,72 | 3,84 ± 0,67 |
| 8 | 7,10 ±0,65 | 1,55 ±'0,61 | 1,49 ±0,65 | 2,41 ± 0,60 |
| 12 | 5,36 ± 0,55 | 1,16 ±0,49 | 0,94 ± 0,53 | 1,13 ±0,50 |
* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)
Priemerná závažnosť (± S.E.) návalov tepla
| Týždeň | Placebo | Liečená skupina | 0,3 P ± 1,5 M | |
| 0,625 ±2,5M* | 0,45 P ±1,5 M . | |||
| 1 | 2,10 ± 0,10 | 2,08 ± 0,09 | 2,14 ±0,10 | 2,07 ±0,10 |
| 2 | 2,06 ±0,13 | 1,75±0,12 | 1,78 ±0,13 | 1,73 ±0,12 |
| 3 | 1,97 ±0,14 | 1,36 ±0,13 | 1,42 ±0,15 | 1,48 ±0,14 |
| 4 | 2,03 ±0,15 | 1,07 ±0,14 | 1,21 ±0,15 | 1,45 ±0,14 |
| 8 | 1,75 ± 0,16 | 0,54 ±0,14 | 0,70 ±0,16 | 0,87 ±0,14 |
| 12 | 1,57 ±0,16 | 0,51 ±0,14 | 0,50 ±0,16 | 0,56 ±0,14 |
* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)
Ako uvádzajú obidve tabuľky a obrázky, všetky dávkovania PREMARINu plus MPA znižovali počet a závažnosť návalov tepla, ktoré sa pozorovali u žien v tejto klinickej štúdii v porovnaní so ženami užívajúcimi placebo. Všetky rozdiely oproti placebu boli významné (p < 0,05) v 3. až 4. týždni. Bolo však neočakávané, že nižšie dávkovania PREMARINu (0,45 a 0,3 mg) a MPA (1,5 mg) by rýchlo znižovali
-15počet a závažnosť návalov tepla rovnako ako vyššie dávky kombinácie obsahujúce 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA.
Vaginálna atrófia je bežnou menopauzálnou alebo postmenopauzálnou poruchou, ktorá vedie k suchosti vagíny, k pruritu a dyspareunii. Vaginálna atrófia
I vyplýva z odlupovania vaginálnych epiteliálnych buniek, ktoré sa neobnovujú, čo vedie k stenčeniu výstielky vagíny. Účinky nižšej dávky režimov konjugovaného estrogénu plus MPA na atrófiu vagíny sa hodnotili porovnávaním indexu maturácie vaginálnych povrchových buniek na začiatku apo cykloch liečby 6 a 13. Index vaginálnej maturácie je mierou počtu povrchových vaginálnych epiteliálnych buniek. Zvýšenie (pozitívny počet) v indexe maturácie vagíny naznačuje zvrat (úspešná liečba) atrófie vagíny. Nasledovná tabuľka sumarizuje dosiahnuté výsledky.
Index vaginálnej maturácie pre povrchové bunky - medián zmeny od začiatku
| Liečená skupina | Cyklus 6 | Cyklus 13 |
| 0,625 P + 2,5 M* | 10 | 10 |
| 0,45 P + 1,5 M | 10 | 10 |
| 0,3 P + 1,5 M | 10 | 10 |
| placebo | 0 | 0 |
* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)
Tieto údaje ukazujú, že všetky hodnotené dávkovania konjugovaných estrogénov plu MPA poskytli významné (p<0,001) zlepšenie indexu maturácie vagíny versus placebo, čo demonštruje ich schopnosť úspešne liečiť alebo inhibovať vaginálnu atrófiu. Je pozoruhodné, že nižšie dávky konjugovaných estrogénov plus MPA boli rovnako účinné ako dávky 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA z hľadiska uľahčenia rastu vaginálnych povrchových buniek.
Keďže sa ukázalo, že použitie estrogénov samotných zvyšuje relatívne riziko hyperplazie endometria u postmenopauzálnych žien so zachovanou maternicou, výskyt hyperplazie maternice sa hodnotil v klinickej štúdii u pacientiek liečených PREMARINom plus MPA a placebom. Dvaja patológovia nezávisle hodnotili biopsie z endometria zaslepeným spôsobom. Pacientka bola považovaná za
-16pozitívnu z hľadiska hyperplazie endometria vtedy, ak sa obidvaja patológovia zhodli v diagnóze. Ak sa nezhodli, konzultovalo sa s tretím patológom a diagnóza hyperplazie bola založená na diagnóze väčšiny. Nasledovná tabuľka sumarizuje výsledky získané po 13 cykloch liečby.
Percento pacientiek, u ktorých sa vyvinula hyperplazia endometria
| Liečená skupina (dávkovanie)* | Žiadna hyperplazia | Počet pacientiek v skupine | Početnosť hyperplazie (%) |
| Placebo | 0 | 261 | 0,00 |
| PREMARIN/MPA (0,625/2,5) | 0 | 158 | 0,00 |
| PREMARIN/MPA (0,45/1,5) | 1 | 272 1 | 0,37 |
| PREMARIN/MPA (0,3/1,5) | 1 | 272 | 0,37 |
* všetky dávkovania sú v mg/deň
Tieto výsledky ukázali, že použitie konjugovaných konských estrogénov/MPA v dávke 0,625/2,5 mg/deň účinne bránilo vyvinutiu hyperplazie endometria. Výsledky tiež ukazujú neočakávaný výsledok, že zníženie dávkovania MPA na 1,5 mg/deň v kombinácii PREMARIN plus MPA tiež účinne inhibovalo vyvinutie hyperplazie endometria. Rozdiel vo výsledkoch získaných v 1,5 mg MPA liečebnej skupine a 2,5 mg MPA liečebnej skupine nebol štatisticky významný.
V poskytovaní HRT režimu, ktorý bude u menopauzálnych a najmä postmenopauzálnych žien prijateľný, je veľmi žiaduce, aby takýto režim poskytol vysokú početnosť amenorey, keďže väčšina takýchto žien uprednostňuje produkt, ktorý nespôsobuje špinenie alebo prepuknutie krvácania. Nasledovná tabuľka ukazuje percento žien s amenoreickými cyklami počas cyklov 1, 3, 6, 9 a 13.
- 17Percento cyklov amenorey
| Cyklus | Liečená skupina | |||
| Placebo | 0,625 P+2,5 M | 0,45 P+ 1,5 M | 0,3 P+1,5 M | |
| 1 | 91,1 | 50,3 | 70,1 | 75,2 |
| 3 | 96,4 | 54,9 | 70,3 | 80,4 |
| 6 | 91,8 | 68,4 | 72,8 | 85,1 |
| 9 | 93,6 | 70,8 | 80,5 | 86,6 |
| 13 | 95,2 | 77,4 | 79,8 | 88,4 |
* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)
Výsledky ukazujú, že viac ako 90 % žien, ktoré dostávali placebo, ostalo počas štúdie amenoroickými.' Zatiaľ čo percento amenoroických žien, ktoré dostávali denné dávky 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA je uspokojivé, ako sa zistilo podľa komerčného úspechu PREMPRO (0,625 mg konjugovaných konských estrogénov plus 2,5 mg MPA), zníženie dávok PREMARINu na alebo 0,45 mg alebo 0,3 mg a MPA na 1,5 mg spôsobilo rovnaké, ak nie významne lepšie (0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA) percento žien, ktoré dosiahli amenoreu, pričom ďalšie prospešné účinky HRT ostali zachované. Okrem toho, ako ukazuje tabuľka vyššie a obr. 3, vyššie percento amenorey sa dosiahlo rýchlejšie s kombináciami nižších dávok.
Je dobre známe, že pridanie progestínov k ERT režimom môže zlepšovať niektoré prospešné kardioprotektívne účinky súvisiace s estrogénom, alebo dokonca vykazovať účinky zníženia hladín lipidov. V tejto štúdii sa merali hladiny celkového cholesterolu (TC), HDL, HDL2 a LDL. V liečených skupinách bol všeobecný trend dávka- odpoveď, ktorý vykazoval lepšie lipidové profily s vyššími dávkami PREMARINu a nižšími dávkami MPA. Pacientky, ktoré dostávali 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA mali mierne zníženie TC, významné zvýšenie HDL a HDL2 a významné zníženie v hladinách LDL. 0,45 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA dávka spôsobilo podobne priaznivý profil (ale v menšej miere) ako u žien liečených 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA. Ženy liečené 0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA mali menej priaznivý profil (TC), HDL, HDL2 a LDL)
- 18ako ženy liečené 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA, avšak tento profil bol stále lepší ako profil u žien, ktoré dostávali placebo.
Počas štúdie sa zaznamenávali a analyzovali nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky pri liečbe boli rovnaké ako v prípade hormonálnej liečby. S výnimkou bolesti v prsiach boli nežiaduce účinky medzi liečebnými skupinami liečenými PREMARINom plus MPA porovnateľné. Ženy, ktoré dostávali dennú dávku 0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA pociťovali bolesť v prsiach významne menej ako ženy, ktoré dostávali 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA.
Na zhrnutie, výsledky klinickej štúdie demonštrovali, že režimy konjugovaných estrogénnych HRT režimov zahŕňajúcich dávky MPA 1,5 mg/deň boli rovnako účinné pri liečbe menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch ako režimy, ktoré obsahovali vyššiu dávku 2,5 mg MPA (najmä 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA). Vyššie podiely amenorey sa tiež dosiahli rýchlejšie.
Okrem toho u žien, ktoré užívali 0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA, sa pozorovala menšia citlivosť prsníkov ako u žien, ktoré užívali komerčne dostupnú kombináciu 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA.
Je dobre známe, že rýchle zníženie kostnej hmoty tak kortikálnej (chrbtica) ako aj trabekulárnej (bedrá) možno pozorovať okamžite po menopauze, s celkovou stratou kostnej hmoty 1 % až 5 % ročne, čo pokračuje 10 až 15 rokov. V klinickej štúdii opísanej vyššie, sa hustota minerálov v kostiach (BMD) stanovila za použitia meraní podvojnej energetickej rôntgenovej absorpciometrie (DEXA) v lumbálnej chrbtici (L2-L4), v stehennom krčku, trochanteri a celotelovo. BMD merania sa uskutočnili najmenej dvakrát pred štúdiou (7 až 14 dní pred ale nie viac ako 3 týždne), počas cyklov 6, 13, 19 a dvakrát počas cyklu 26 (7 až 14 dní pred ale nie viac ako 3 týždne). Konečné výsledky pri návšteve u lekára (cyklus 26) sú zosumarizované v tabuľke nižšie.
Percento BMD zmien (± S.E.) od prvej po poslednú návštevu
| Liečená skupina | Lumbálna chrbtica | Stehenný kŕčok | trochanter | Celé telo |
| placebo | -2,63 ±0,37 | -1,97 ±0,46 | 0,82 ±0,58 | -1,56 ± 0,17* |
| 0,625 P + 2,5 M* | 3,77± 0,37+,# | 1,67 ±0,46*’* | 4,05 ± 0,59+,# | 0,96 ± 0,18+,# |
| 0,45 P + 1,5 M | 2,45± 0,37M | 1,43 ± 0,47++ # | 3,60 ± 0,59m | 0,56 ± 0,18+ * |
| 0,3 P + 1,5 M | 1,77 ±0,36+ # | 1,51 ±0,44+# | 4,66 ± 0,56+'# | 0,55 ± 0,17+,# |
| *denné dávky P ( | PREMARINu) a M(M | PA) |
+ štatisticky významná (p < 0,001) zmena od počiatočného stavu ++ štatisticky významná (p < 0,004) zmena od počiatočného stavu # štatisticky významný (p < 0,001) rozdiel od placeba
Výsledky ukázali, že všetky dávkovania PREMARINu plus MPA významne zvýšili BMD oproti počiatočnému stavu a placebu v lumbálnej chrbtici, v stehennom krčku, trochanteri a celotelovo, čo demonštruje, že kombinácie konjugovaných estragónov plus MPA inhibovali alebo spomaľovali demineralizáciu kostí. Tieto údaje tiež ukazujú, že kombinácie konjugovaných estragónov plus MPA skutočne zvýšili hustotu kosti vo vzťahu k základným hladinám pred štúdiou a tiež vo vzťahu k pacientkám, ktoré užívali placebo.
Claims (52)
1. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
2. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na inhibíciu alebo liečenie vazomotorických symptómov u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
3. Použitie podľa nároku 2, kde vazomotorickým symtómom sú návaly tepla.
4. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na inhibíciu alebo spomalenie demineralizácie kostí alebo na liečenie alebo inhibíciu osteoporózy u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
5. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na liečenie alebo inhibíciu vaginálnej alebo vulvárnej atrófie; atrofickej vaginitídy; suchosti vagíny; pruritu; dyspereunie; dyzúrie; častého močenia; močovej inkontinencie; infekcií močových ciest u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
6. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na zníženie cholesterolu, hladín triglyceridov, Lp (a) a LDL; na inhibíciu alebo liečenie hypercholesterémie; hyperlipidémie; kardiovaskulárnej choroby; aterosklerózy, periférneho vaskulárneho ochorenia a vazospazmu; alebo na inhibíciu poškodenia cievnej steny pred cievnymi príhodami, ktoré vedú k imunitné sprostredkovanému
-21 vaskulárnemu poškodeniu u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
7. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu pôsobenia voľných radikálov pri vzniku rakovinových stavov, porúch centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, ochorenia kostí, starnutia, zápalových procesov, periférneho vaskulárneho ochorenia, reumatoidnej artritídy, autoimunitných stavov, respiračných porúch, emfyzému, pri zabránení reperfúzneho poškodenia, vírusovej hepatitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupusu erythematosus, amyotrofnej laterálnej sklerózy, účinkov starnutia, respiračného distress syndrómu u dospelých, pri poškodení centrálneho nervového systému a mŕtvice alebo poškodení počas reperfúznych výkonov u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
8. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu demencií, neurodegeneratívnych porúch a Alzheimerovej choroby; na poskytovanie neuroprotekcie alebo zlepšenia kognitívnych funkcií u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
9. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na zvýšenie hustoty kostí u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
-2210. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na minimalizáciu alebo zníženie bolestivosti v prsníkoch u žien, ktoré užívajú substitučnú hormonálnu liečbu, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
11. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na minimalizáciu špinenia alebo prepuknutia krvácania alebo na dosiahnutie amenorey u žien, ktoré užívajú substitučnú hormonálnu liečbu, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
12. Použitie podľa nároku 11, kde sa urýchli doba minimalizácie špinenia alebo prepuknutia krvácania alebo dosiahnutia nástupu amenorey.
13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde konjugovanými estragónmi sú syntetické konjugované estrogény, Ä.
14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde konjugovanými estragónmi sú syntetické konjugované estrogény, USP.
15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je medzi približne 0,625 mg a približne 0,3 mg.
16. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je medzi približne 0,45 mg a približne 0,3 mg.
17. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je približne 0,45 mg.
-2318. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je približne 0,3 mg.
19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje fixné denné dávkové jednotky.
20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje najmenej 28 denných dávkových jednotiek.
21. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje do 180 denných dávkových jednotiek.
22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje najmenej 30 denných dávkových jednotiek.
23. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje do 120 denných dávkových jednotiek.
24. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde je medroxyprogesterón acetát mikronizovaný.
25. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde sa denná dávková jednotka poskytuje raz denne.
26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde sa denná dávková jednotka podáva perorálne.
27. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávková jednotka obsahuje 0,45 mg konjugovaných konských estrogénov a 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
-2428. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávková jednotka obsahuje 0,3 mg konjugovaných konských estrogénov a 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
29. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo inhibiciu menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perímenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje konjugované estrogény a dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu a farmaceutický nosič.
30. Farmaceutická dávková jednotka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje konjugované estrogény, dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu a farmaceutický nosič.
31. Farmaceutický balíček, vyznačujúci sa tým, že obsahuje denné dávkové jednotky s obsahom kombinácie konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
32. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 29 alebo 30 alebo 31,vyznačujúce sa t ý m, že konjugovanými estrogénmi sú syntetické konjugované estrogény, USP.
33. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 29 alebo 30 alebo 31,vyznačujúce sa t ý m, že konjugovanými estrogénmi sú syntetické konjugované estrogény, A.
34. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 32 alebo 33, vyznačujúce sa tým, že denná dávka konjugovaných estrogénov je medzi približne 0,45 mg a približne 0,3 mg.
-2535. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 32 alebo 33, vyznačujúci sa tým, že denná dávka konjugovaných estrogénov je približne 0,45 mg alebo približne 0,3 mg.
36. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 29 alebo 30 alebo 31,vyznaču j úci sa t ý m, že medroxyprogesterón acetát je mikronizovaný.
37. Farmaceutický balíček podľa nároku 31,vyzná čujúci sa tým, že obsahuje až 180 fixných denných dávkových jednotiek.
38. Farmaceutický balíček podľa nároku 37, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje aspoň 28 fixných denných dávkových jednotiek.
39. Farmaceutický balíček podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň 30 fixných denných dávkových jednotiek.
40. Spôsob liečby alebo inhibície menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien, ktoré potrebujú takúto liečbu, ktorý počas doby liečby zahŕňa kontinuálne a neprerušované podávanie kombinácie konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 medroxyprogesterón acetátu.
41. Spôsob podľa nároku 40, ktorý zahŕňa liečbu alebo inhibíciu vazomotorických symptómov u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
42. Spôsob podľa nároku 41, kde vazomotorickým symptómom sú návaly tepla.
43. Spôsob podľa nároku 41, ktorý zahŕňa inhibíciu alebo spomalenie demineralizácie kosti alebo liečbu alebo inhibíciu osteoporózy u perimeno-26pauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
44. Spôsob podľa nároku 40, ktorý zahŕňa liečbu alebo inhibíciu vaginálnej alebo vulvárnej atrófie; atrofickej vaginitídy; suchosti vagíny; pruritu; dyspereunie; dyzúrie; častého močenia; močovej inkontinencie; infekcií močových ciest u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
45. Spôsob podľa nároku 40, ktorý zahŕňa zníženie cholesterolu, hladín triglyceridov, Lp (a) a LDL; na inhibíciu alebo liečbu hypercholesterémie; hyperlipidémie; kardiovaskulárnej choroby;. aterosklerózy, periférneho vaskulárneho ochorenia a vazospazmu; na inhibíciu poškodenia cievnej steny pred cievnymi príhodami, ktoré vedú k imunitno sprostredkovanému vaskulárnemu poškodeniu u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
46. Spôsob podľa nároku 40, ktorý zahŕňa liečbu alebo inhibíciu pôsobenia voľných radikálov pri vzniku rakovinových stavov, porúch centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, ochorenia kostí, starnutia, zápalových procesov, periférneho vaskulárneho ochorenia, reumatoidnej artritídy, autoimunitných stavov, respiračných porúch, emfyzému, pri zabránení reperfúzneho poškodenia, vírusovej hepatitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupusu erythematosus, amyotrofnej laterálnej sklerózy, účinkov starnutia, respiračného distress syndrómu u dospelých, pri poškodení centrálneho nervového sytému a pri mŕtvici alebo poškodení počas reperfúznych výkonov u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, kde každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
-2747. Spôsob liečby alebo inhibície demencií, neurodegeneratívnych porúch a Alzheimerovej choroby; poskytovanie neuroprotekcie alebo zlepšenia kognitívnych funkcií u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, kde každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
48. Spôsob zvýšenia hustoty kostí u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, kde každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
49. Spôsob minimalizácie alebo zníženia bolestivoti v prsníkoch u žien, ktoré užívajú substitučnú hormonálnu liečbu, kde každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
50. Spôsob minimalizácie špinenia alebo prepuknutia krvácania alebo dosiahnutie amenorey u žien, ktoré užívajú substitučnú hormonálnu liečbu, ktorý zahŕňa u spomenutej ženy kontinuálne a neprerušované podávánie kombinácie konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu počas obdobia liečby.
51. Spôsob podľa nároku 50, kde sa urýchli doba minimalizácie špinenia alebo prepuknutia krvácania alebo dosiahnutia nástupu amenorey.
52. Spôsob podľa nároku 40 až 51, kde konjugovanými estragónmi sú syntetické konjugované estragóny, A.
53. Spôsob podľa nároku 40 až 51, kde konjugovanými estragónmi sú syntetické konjugované estragóny, USP.
-2854. Spôsob podľa nároku 40 až 51, kde denná dávka konjugovaných estragónov je medzi približne 0,625 mg a približne 0,3 mg.
55. Spôsob podľa nároku 40 až 53, kde denná dávka konjugovaných
I estragónov je medzi približne 0,45 mg a približne 0,3 mg.
56. Spôsob podľa nároku 40 až 53, kde denná dávka konjugovaných estragónov je približne 0,45 mg alebo približne 0,3 mg.
57. Spôsob podľa nároku 40 až 53, kde denná dávková jednotka obsahuje 0,45 mg konjugovaných konských estragónov a 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
58. Spôsob podľa nároku 40 až 53, kde denná dávková jednotka obsahuje 0,3 mg konjugovaných konských estragónov a 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19063000P | 2000-03-20 | 2000-03-20 | |
| US26860701P | 2001-02-14 | 2001-02-14 | |
| PCT/US2001/040302 WO2001070208A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-03-16 | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13482002A3 true SK13482002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| SK286169B6 SK286169B6 (sk) | 2008-04-07 |
Family
ID=26886279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1348-2002A SK286169B6 (sk) | 2000-03-20 | 2001-03-16 | Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu, farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka a farmaceutický balíček |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20010034340A1 (sk) |
| EP (1) | EP1265616B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003527416A (sk) |
| KR (1) | KR100805648B1 (sk) |
| CN (1) | CN1239160C (sk) |
| AR (1) | AR031563A1 (sk) |
| AT (1) | ATE326227T1 (sk) |
| AU (2) | AU5003401A (sk) |
| BG (1) | BG66075B1 (sk) |
| BR (1) | BR0109334A (sk) |
| CA (1) | CA2402983A1 (sk) |
| CY (1) | CY1105632T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20023162A3 (sk) |
| DE (1) | DE60119703T2 (sk) |
| DK (1) | DK1265616T3 (sk) |
| EA (1) | EA005592B1 (sk) |
| EE (1) | EE05129B1 (sk) |
| ES (1) | ES2261393T3 (sk) |
| HK (1) | HK1049449B (sk) |
| HR (1) | HRP20020837B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302093A3 (sk) |
| IL (1) | IL151512A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02009116A (sk) |
| NO (1) | NO326886B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ521171A (sk) |
| PL (1) | PL201762B1 (sk) |
| PT (1) | PT1265616E (sk) |
| SK (1) | SK286169B6 (sk) |
| TW (1) | TWI271194B (sk) |
| WO (1) | WO2001070208A2 (sk) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| MXPA03008367A (es) * | 2001-03-16 | 2004-11-12 | Wyeth Corp | Terapia de reemplazamiento de hormonas. |
| EP1857110A3 (en) * | 2001-03-16 | 2008-08-06 | Wyeth | Hormone replacement therapy |
| US8658627B2 (en) | 2001-04-25 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of California | Pregnancy hormone combination for treatment of autoimmune diseases |
| US20130203722A1 (en) | 2006-09-26 | 2013-08-08 | Rhonda R. Voskuhl | Estriol therapy for autoimmune and neurodegenerative disease and disorders |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| EP1494679A4 (en) * | 2002-04-03 | 2009-10-28 | Barr Lab Inc | STEP-BY-STEP ESTROGENTHERAPY |
| TW200306196A (en) * | 2002-04-03 | 2003-11-16 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| TW200306851A (en) * | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| TW200400040A (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| JP4362442B2 (ja) * | 2002-06-06 | 2009-11-11 | ホルモス メディカル リミテッド | 女性における萎縮の抑制方法または萎縮関連症状の治療または予防方法 |
| US7192956B2 (en) * | 2002-06-25 | 2007-03-20 | Wyeth | Methods of treating hormone-related conditions using cyclothiocarbamate derivatives |
| EP1531806A4 (en) * | 2002-06-25 | 2005-09-21 | Wyeth Corp | USE OF THIO-OXINDOLE DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF HORMONE-RELATED DISEASES |
| US8349819B2 (en) | 2002-10-09 | 2013-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. | Steroid extraction process from urine sources |
| US20040259851A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-12-23 | Leonard Thomas W. | Methods of administering estrogens and progestins |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| EP1971325A2 (en) * | 2005-12-27 | 2008-09-24 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| CA2644913A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Wyeth | Methods for prevention and treatment of conditions arising from local estrogen deficiency |
| BRPI0719675A2 (pt) * | 2006-11-29 | 2013-12-24 | Wyeth Corp | Comprimido com bicamada de estrogênio/serm e estrogênio/progestina |
| PT2121553E (pt) * | 2007-02-14 | 2012-07-26 | Hormos Medical Ltd | Método para a preparação de derivados de trifenilbuteno com valor terapêutico |
| WO2008099060A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| KR100989093B1 (ko) | 2008-01-18 | 2010-10-25 | 한화제약주식회사 | 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| US9734496B2 (en) | 2009-05-29 | 2017-08-15 | Paypal, Inc. | Trusted remote attestation agent (TRAA) |
| WO2011097571A2 (en) * | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Prairie Pharmaceuticals, Llc | Methods for the use of progestogen as a glucocorticoid sensitizer |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| WO2014060639A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11224603B2 (en) * | 2013-12-13 | 2022-01-18 | Requis Pharmaceuticals, Inc. | Antihistamines in combination with a range of substances for improved health |
| US10799512B2 (en) | 2014-04-28 | 2020-10-13 | The Regents Of The University Of California | Estrogen combination for treatment of multiple sclerosis |
| WO2015168002A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | The Regents Of The University Of California | Pharmaceutical packaging for estriol therapy |
| US10206932B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-02-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP3188735A4 (en) | 2014-09-02 | 2018-01-24 | The Regents of the University of California | Estrogen therapy for brain gray matter atrophy and associated disability |
| US9962395B2 (en) | 2014-09-29 | 2018-05-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for maintaining cognitive function |
| WO2016160832A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | The Regents Of The University Of California | Methods of monitoring estriol therapy |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| JP2019513709A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | ステロイドホルモン薬学的組成物 |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2020081726A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Stadler Sarah Sheehan | Methods of treating menopausal symptoms using low dose progesterone |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| AU582540B2 (en) * | 1983-08-05 | 1989-04-06 | Pre Jay Holdings Ltd. | A method of hormonal treatment of perimenopausal, menopausal and post-menopausal disorders and multi-preparation pack therefor |
| ES2169030T3 (es) * | 1987-09-24 | 2002-07-01 | Jencap Res Ltd | Envases de anticonceptivos que contienen estrogeno y progestina. |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
-
2001
- 2001-03-15 US US09/808,878 patent/US20010034340A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 EE EEP200200535A patent/EE05129B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 WO PCT/US2001/040302 patent/WO2001070208A2/en not_active Ceased
- 2001-03-16 AU AU5003401A patent/AU5003401A/xx active Pending
- 2001-03-16 CZ CZ20023162A patent/CZ20023162A3/cs unknown
- 2001-03-16 AT AT01923331T patent/ATE326227T1/de active
- 2001-03-16 NZ NZ521171A patent/NZ521171A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 EP EP01923331A patent/EP1265616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-16 JP JP2001568406A patent/JP2003527416A/ja active Pending
- 2001-03-16 KR KR1020027012420A patent/KR100805648B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 IL IL15151201A patent/IL151512A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 HR HR20020837A patent/HRP20020837B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 CN CNB018068235A patent/CN1239160C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 SK SK1348-2002A patent/SK286169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 ES ES01923331T patent/ES2261393T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-16 MX MXPA02009116A patent/MXPA02009116A/es active IP Right Grant
- 2001-03-16 AU AU2001250034A patent/AU2001250034B2/en not_active Ceased
- 2001-03-16 HK HK03101651.5A patent/HK1049449B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 HU HU0302093A patent/HUP0302093A3/hu unknown
- 2001-03-16 CA CA002402983A patent/CA2402983A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 PL PL363157A patent/PL201762B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 BR BR0109334-7A patent/BR0109334A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 PT PT01923331T patent/PT1265616E/pt unknown
- 2001-03-16 DE DE60119703T patent/DE60119703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-16 EA EA200201000A patent/EA005592B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DK DK01923331T patent/DK1265616T3/da active
- 2001-03-19 AR ARP010101273A patent/AR031563A1/es unknown
- 2001-03-19 TW TW090106349A patent/TWI271194B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-12 BG BG107095A patent/BG66075B1/xx unknown
- 2002-09-19 NO NO20024478A patent/NO326886B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-03 CY CY20061100910T patent/CY1105632T1/el unknown
-
2007
- 2007-11-06 US US11/979,633 patent/US20090005351A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13482002A3 (sk) | Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu, farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka a farmaceutický balíček | |
| AU2001250034A1 (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate | |
| US20020169150A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| AU2002336245A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030216367A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030216368A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030191103A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030191097A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030207850A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| ZA200208369B (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120316 |