NO326886B1

NO326886B1 - Hormonerstatningsterapi ved anvendelse av kombinasjon av konjugerte ostrogener og medroksyprogesteronacetat

Info

Publication number: NO326886B1
Application number: NO20024478A
Authority: NO
Inventors: James Harrison Pickar
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2002-09-19
Publication date: 2009-03-16
Also published as: ES2261393T3; CY1105632T1; CN1418102A; NO20024478L; CZ20023162A3; AR031563A1; US20010034340A1; DE60119703T2; HK1049449B; EP1265616A2; TWI271194B; NZ521171A; NO20024478D0; AU5003401A; CA2402983A1; JP2003527416A; HUP0302093A2; HK1049449A1; PL201762B1; EE05129B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske blandinger for tilveiebringelse av hormonerstatningsterapi for perimenopausale, menopausale og postmenopausale kvinner ved hjelp av kontinuerlig administrering av kombinasjoner av konjugerte østrogener og medroksyprogesteronacetat.

Menopause defineres generelt som den siste naturlige menstruasjonspe-riode, og er kjennetegnet ved opphør av ovarial funksjon, noe som fører til betydelig reduksjon av sirkulerende østrogen i blodomløpet. Menopause identifiseres vanligvis, i ettertid, etter 12 måneders amenoré. Det er ikke noe som skjer plutse-lig, men har ofte en forutgående periode med uregelmessige menstruasjonssyklu-ser før endelig opphør av menstruasjon. Etter opphør av menstruasjon, skjer til-bakegangen i endogene østrogenkonsentrasjoner typisk hurtig. Det er en ned-gang i serumøstrogener fra sirkulerende nivåer i området fra 40-250 pg/ml østradiol og 40-170 pg/ml østron under eggløsningssykluser til mindre enn 15 pg/ml østradiol og 30 pg/ml østron hos postmenopausale kvinner.

Ettersom disse østrogenene avtar i tiden før (perimenopause) og etter menopausen (postmenopause), kan det skje forskjellige fysiologiske endringer, inkludert vulval og vaginal atrofi som fører til vaginal tørrhet, pruritus og dyspareuni, samt vasomotorisk ustabilitet som gir seg utslag i hetetokter. Andre menopausale forstyrrelser kan omfatte depresjon, søvnløshet og nervøsitet. De lang-siktige fysiologiske virkningene av postmenopausalt østrogentap kan resultere i betydelig morbiditet og dødelighet på grunn av økning i risikofaktorene for kardiovaskulær sykdom og osteoporose. Menopausale endringer i blodlipid-nivåer, en hovedkomponent i patogenesen av koronar hjertesykdom (CHD = coronary heart disease), kan være forløpet til øket forekomst av iskemisk hjertesykdom, aterosklerose og annen kardiovaskulær sykdom. En hurtig tilbakegang i benmasse for både kortikal (ryggrad) og trabekel (hofte) -ben kan sees umiddelbart etter menopausen, med et samlet benmassetap på 1% til 5% pr. år, en reduksjon som fortsetter i 10 til 15 år.

Østrogenerstatningsterapi (ERT = estrogen replacement therapy) er gunstig for symptomatisk lindring mht. hetetokter og genital atrofi og for forebygging av postmenopausal osteoporose. ERT har blitt anerkjent som en gunstig behandling for lindring av vasomotoriske symptomer. Det finnes ikke noe akseptabelt al-ternativ til østrogenbehandling for de atrofiske endringene i vagina; østrogenterapi øker den vaginale mucosa og minsker vaginal tørrhet. ERT er på lang sikt nøkke-len til å forebygge osteoporose ettersom den minsker bentap, reduserer ryggrad-

og hoftebrudd, og forhindrer høydereduksjon. I tillegg er det vist at ERT er effektiv når det gjelder å øke høydensitets lipoprotein-kolesterol (HDL-C) og å redusere lavdensitets lipoprotein-kolesterol (LDL-C), noe som muliggjør beskyttelse mot CHD. ERT kan også tilveiebringe antioksidantbeskyttelse mot forstyrrelser eller

sykdomtilstander som skyldes frie radikaler. Det har også blitt rapportert at østrogener gir neurobeskyttelse og undertrykker neurodegenererende forstyrrelser, så som Alzheimers sykdom (se US-patent 5 554 601, som herved er inkorporert ved referanse). Følgende tabell inneholder en liste av østrogenpreparater som for tiden er tilgjengelige.

Østrogenerstatningsterapier som er tilgjengelige i USA og/eller Europa

(forts.)

For å minimalisere forekomsten av østrogenrelaterte bivirkninger og for å maksimere forholdet fordel/risiko, bør det anvendes den laveste dose som er effektiv for lindring av symptomer og forebygging av osteoporose. Selv om ERT reduserer den relative risiko (RR) for iskemisk hjertesykdom (RR, 0,50) og osteoporose (RR, 0,40), kan den relative risiko for endometrial cancer for postmenopausale kvinner med en uterus øke. Det finnes omfattende kliniske data som viser at den relative risiko for endometrial cancer kan reduseres ved tilsetning av et progestin, enten sekvensielt eller kontinuerlig. Tilsetningen av et progestin til østrogenterapi hindrer østrogenindusert endometrial proliferasjon. Kontinuerlig kombi-nert hormonerstatningsterapi (HRT = hormone replacement therapy), med for-målstjenlige doser av daglig østrogen og progestin har vist seg å være effektivt i å lindre vaginal atrofi og vasomotoriske symptomer, forebygging av postmenopausal osteoporose og redusere risikoen for endometrial cancer ved å forebygge endometrial hyperplasi. Følgende tabell inneholder en liste over noen orale kombinasjons-HRT-produkter som for tiden er tilgjengelige.

Orale kombinasjons-HRT-produkter

Ettersom det er mulig at progestiner forbedrer de gunstige østrogenvirk-ningene på lipider og muligens kan svekke glukosetoleranse, er det ønskelig og et mål å finne det HRT-produktet som har lavest dose østrogen pluss progestin, og som også minimerer eller eliminerer endometrial hyperplasi. I tillegg er en viktig faktor som påvirker en kvinnes beslutning om å begynne med og å fortsette å ta HRT, vaginal blødning, og mange kvinner ville foretrekke et blødningsfritt produkt. Et annet formål er derfor å tilveiebringe den laveste effektive dose som gir et akseptabelt blødningsmønster. Doser helt ned til NETA 0,5 mg, NET 0,35 mg, medroksyprogesteronacetat (MPA) 2,5 mg, levonorgesterel 0,25 mg og dydrogesteron 5 mg er tidligere blitt anvendt i kontinuerlige uavbrutte HRT-regimer.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det således en farma-søytisk pakke som består av daglige doseringsenheter omfattende en kombinasjon av konjugerte østrogener og en daglig dosering på ca. 1,5 mg medroksyprogesteronacetat, og det tilveiebringes dessuten anvendelse av konjugerte østrogener og medroksyprogesteronacetat i fremstillingen av slike farmasøytiske pakker for behandlingen eller hemmingen av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav. FIG. 1 viser det midlere antall hetetokter pr. dag hos pasienter som mottar kombinasjoner PREMARIN pluss MPA eller placebo. FIG. 2 viser den midlere alvorlighet av hetetokter hos pasienter som mottar kombinasjoner PREMARIN pluss MPA eller placebo. FIG. 3 viser prosentandelen av pasienter med amenoré hos pasienter som får kombinasjoner PREMARIN pluss MPA eller placebo.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe den betydelige nytten av et kommersielt vellykket HRT-produkt, så som PREMPRO (0,625 mg

konjugerte equine østrogener, USP pluss 2,5 mg MPA), samtidig som doseringen av MPA senkes til under det som tidligere er blitt vist å være effektivt, og fortrinnsvis senkes også doseringen av de konjugerte østrogenene. Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en kombinasjon av konjugerte østrogener (naturlige eller syntetiske) og en daglig dosering på ca. 1,5 mg MPA ved fremstilling av farmasøytiske pakker som omfatter daglige doseringsenheter for behandlingen eller undertrykkingen av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav. Doseringen tilveiebringes fortrinnsvis som en farmasøytisk blanding for anvendelse i behandling av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser og omfatter en kombinasjon av konjugerte østrogener og en dosering på ca. 1,5 mg MPA. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk pakke som inneholder de daglige doseringsenhetene av konjugert østrogen og MPA for kontinuerlig daglig administrering.

Konjugerte østrogener angir østrogene steroidale substanser hvor én eller flere funksjonelle grupper (typisk hydroksylgrupper) på steroidet eksisterer som et konjugat (typisk et sulfat eller glukuronid). De konjugerte østrogenene kan være et enkelt konjugert østrogen, eller kan bestå av blandinger av forskjellige konjugerte østrogener. En rekke konjugerte østrogener som er beskrevet i litteraturen eller er kommersielt tilgjengelige, egner seg til å formuleres for anvendelse i foreliggende oppfinnelse enten som et enhetlig østrogen eller det kan blandes sammen med andre syntetiske og/eller naturlige østrogener.

Konjugerte østrogener kan også inneholde andre steroidale eller ikke-steroidale forbindelser, som kan, men behøver ikke, bidra til den samlede biologiske virkningen. Slike forbindelser omfatter, men er ikke begrenset til, ikke-konjugerte østrogener, androstaner og pregnaner. Foretrukne konjugerte østrogener for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er PREMARIN (konjugerte equine østrogener, USP) og CENESTIN (syntetiske konjugerte østrogener, A).

PREMARIN (konjugerte østrogentabletter, USP) for oral administrering, inneholder en blanding av østrogener som utelukkende oppnås fra naturlige kilder, idet de forekommer som natriumsaltene av vannløselige østrogensulfater blandet slik at de representerer den gjennomsnittlige sammensetningen av mate-riale avledet fra gravide hoppers urin. Det er en blanding av natriumøstronsulfat og natriumequilinsulfat, samt minst følgende 8 medvirkende komponenter, også som natriumsulfatkonjugater: 17a-dihydroequilin, 17a-østradiol, A8,9-dehydroøstron, 17|3-dihydroequilin, 17p-østradiol, equilenin, 17a-dihydroequilenin og 17p-dihydroequilenin. Sammensetningen av PREMARIN av PREMARIN blir for tiden analysert, og andre komponenter vil dermed bli identifisert og karakterisert. PREMARIN er indikert for behandling av moderate til alvorlige vasomotoriske symptomer i forbindelse med menopausen; behandling av vulvar og vaginal atrofi; og forebygging av osteoporose, samt andre indikasjoner som østrogenprodukter er godkjent for.

CENESTIN (syntetiske konjugerte østrogener, A) tabletter for oral administrering inneholder en blanding av 9 syntetiske østrogensubstanser: natriumøs-tronsulfat, natrium-17a-dihydroequilinsulfat, natrium-17a-østradiolsulfat, natrium-equileninsulfat, natrium-17a-dihydroequileninsulfat, natriumequilinsulfat, natrium-17|3-dihydroequilinsulfat, natrium-17p-østradiolsulfat, natrium-17ot-dihydroequi-leninsulfat. CENESTIN er indikert for behandlingen av moderate til alvorlige vasomotoriske symptomer i forbindelse med menopausen.

PREMARIN, CENESTIN og medroksyprogesteronacetat er alle tilgjengelige fra kommersielle kilder (Wyeth-Ayerst - PREMARIN og medroksyprogesteronacetat; Duramed - CENESTIN). Doseringen av MPA er ca. 1,5 mg pr. dag. Det er foretrukket at den konjugerte østrogenbestanddelen er PREMARIN. Det er foretrukket at doseringen av PREMARIN er ca. 0,625 mg pr. dag eller mindre, og mer foretrukket er doseringen av PREMARIN enten ca. 0,45 mg pr. dag eller ca. 0,30 mg pr. dag.

Slik det anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse, så angir uttrykket "menopausal eller postmenopausal forstyrrelse", betingelser, forstyrrelser eller sykdomstilstander som minst delvis skyldes den avtagende østrogenproduksjo-nen som skjer under de perimenopausale, menopausale eller post-menopausale trinnene av en kvinnes liv. Slike forstyrrelser omfatter typisk, men er ikke begrenset til, én eller flere av : • vasomotorisk ustabilitet, vasomotoriske symptomer så som hetetokter; • bendemineralisering som fører til redusert benmineraldensitet, øket risiko for å utvikle osteoporose; • vaginal eller vulvar atrofi; atrofisk vaginitt; vaginal tørrhet; pruritus; dyspareuni;

dysuri;

• hyppig urinering; urineringsinkontinens; urinveisinfeksjoner,

• forhøyede nivåer av kolesterol, triglycerider, Lp(a) eller LDL; hyperkolesteremi; hyperlipidemi; • kardiovaskulær sykdom; aterosklerose; perifer vaskulær sykdom; restenose, vasospasme; vaskulær veggskade fra cellulære hendelser som fører til immunformidlet vaskulær skade; • medvirkning av frie radikaler i utviklingen av cancertyper, forstyrrelser i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, bensykdom, aldring, betennelsessykdom-mer, perifer vaskulær sykdom, revmatoid artritt, autoimmune sykdommer, åndedrettsbesvær, emfysem, forebygging av reperfusjonsskade, viral hepatitt, kronisk aktiv hepatitt, tuberkulose, psoriasis, systemisk lupus erythematosus, amyotrofisk lateral sklerose, aldringsvirkninger, åndedrettsbesværsyndrom for voksne, sentralnervesystemtrauma og slag, eller skade under reperfusjonsprosedyrer;

demens, neurodegenererende forstyrrelser og Alzheimers sykdom.

Som anvendt her omfatter menopausal også tilstander med redusert østrogenproduksjon som kan være kirurgisk eller kjemisk betinget, eller kan skyldes en sykdomstilstand som fører til for tidlig tilbakegang eller opphør av ovarial funksjon.

Begrepet "daglig" betyr at doseringen skal administreres minst én gang pr. dag. Det foretrekkes at administreringshyppigheten er én gang pr. dag, men den kan være mer enn én gang pr. dag, forutsatt at det som måtte være spesifisert daglig dosering ikke overstiges.

Begrepet "kombinasjon" av konjugerte østrogener og MPA betyr at den daglige doseringen av hver av komponentene i kombinasjonen administreres i løpet av behandlingsdagen. Komponentene i kombinasjonen administreres fortrinnsvis samtidig; enten som en enhetlig doseringsform som inneholder begge komponentene, eller som separate doseringsenheter; idet komponentene i kombinasjonen kan administreres på forskjellige tidspunkter i løpet av dagen, forutsatt at den ønskede daglige doseringen oppnås.

Uttrykket "kontinuerlig og uavbrutt" betyr at det ikke er noe opphold i be-handlingsregimet i løpet av behandlingsperioden. "Kontinuerlig, uavbrutt administrering" av en kombinasjon betyr således at kombinasjonen administreres minst én gang hver dag i hele behandlingsperioden. Det forventes at behandlingsperioden for kombinasjonen av konjugerte østrogener og MPA vil være minst 28 dager, fortrinnsvis 30 dager og fortrinnsvis for langvarig behandling, kanskje en ubestemt periode, ettersom én av de primære grunnene til å administrere kombinasjoner av konjugerte østrogener og MPA er å behandle eller undertrykke menopausale eller postmenopausale forstyrrelser. Det foretrekkes at behandlingen foreskrives for minst 120 dager, fortrinnsvis 180 dager og mest foretrukket som en vedvarende behandling. Farmasøytiske pakker inneholder på hensiktsmessig måte tilstrekke-lige daglige doseringsenheter til at det rekker for behandlingsperioden eller i mengder som letter pasientens overholdelse av regimet. For eksempel kan den farmasøytiske pakken inneholde fra 28 til 180 daglige doseringsenheter, for eksempel fra 30 til 120 daglige doseringsenheter. Farmasøytiske pakker som inneholder et stort antall doseringsenheter kan ha disse pakket i mindre underenheter, for eksempel for perioder på 28 dager, eller perioder på 30 dager. Behandlings-perioder kan også variere avhengig av symptomene som skal behandles. For behandlingen av vasomotoriske symptomer er det for eksempel foretrukket at behandlingen kan vare fra én måned til flere år, avhengig av alvorlighetsgraden og varigheten av symptomene. Legens evaluering i tillegg til pasientens innvirkning vil være med på å bestemme behandlingens varighet. For behandlingen eller undertrykkingen av osteoporose er det foretrukket at behandlingsperioden varer fra seks måneder til flere år, eller at den fortsetter i et udefinert tidsrom.

Foreliggende oppfinnelse dekker også kortvarige behandlinger eller behandlinger over en tidsavgrenset periode, som kan være mindre enn den foretrukne behandlingsperioden på 28 eller 30 dager. Det antas at en pasient kan overse, eller glemme å ta, én eller et par doseringer i løpet av et behandlings-regime; en slik pasient ansees imidlertid fortsatt å motta kontinuerlig, vedvarende administrering.

Uttrykket "fastsatt daglig dosering" betyr at den samme doseringsmengde gis hver dag i behandlingsperioden. Det foretrekkes at MPA gis som en fastsatt daglig dosering på ca. 1,5 mg, med en passende dose av konjugerte østrogener, fortrinnsvis tilsvarende ca. 0,45 mg eller ca. 0,30 mg PREMARIN. Ett aspekt av foreliggende oppfinnelse dekker også situasjoner hvor en fastsatt daglig dosering av de konjugerte østrogenene pluss MPA-kombinasjonen ikke gis hver dag i behandlingsperioden. For eksempel kan det være nødvendig å regulere doseringen til en pasient (enten opp eller ned) for å oppnå den ønskede virkningen midt i en behandlingsperiode.

Betegnelsen "å gi" med hensyn til å gi en dosering av den ene eller begge komponentene i henhold til foreliggende oppfinnelse, betyr enten å administrere direkte en slik komponent i henhold til foreliggende oppfinnelse, eller å administrere et pro-medikament, et derivat eller en analog som vil danne den ekvivalente mengde av komponenten inne i kroppen.

Den daglige doseringsenheten tilveiebringes fortrinnsvis i en form for oral administrering inneholdende både de konjugerte østrogenene og MPA.

Evnen til de konjugerte østrogenene pluss MPA-kombinasjonene i henhold til foreliggende oppfinnelse til å behandle eller undertrykke menopausale eller postmenopausale forstyrrelser ble bekreftet i en klinisk dobbel blindtest av post-menopausale kvinner under anvendelse av kombinasjoner av PREMARIN pluss MPA, eller placebo. I denne undersøkelsen fikk pasienter kontinuerlig og vedvarende behandling i 13 sykluser (1 år). Lindring av vasomotoriske symptomer, forebygging av endometrial hyperplasi og virkninger på lipider, vaginal blødning ble målt gjennom hele undersøkelsen. I tillegg ble virkningen på benmineraldensiteten evaluert hos pasienter som fikk kontinuerlig og vedvarende behandling i inntil 26 sykluser (2 år).

Vasomotorisk ustabilitet er en menopausal eller postmenopausal forstyrrelse som ofte manifesterer seg som hetetokter. I den kliniske undersøkelsen som er beskrevet i det foregående så ble lindring av vasomotoriske symptomer analysert i en undergruppe av pasienter som hadde minst et gjennomsnitt på 7-8 moderate-til-alvorlige hetetokter pr. dag i 7-dagers perioden like før behandlingen i denne undersøkelsen ble påbegynt. De oppnådde resultatene er oppsummert i tabellene under. Den første tabellen viser det midlere antall hetetokter, og den andre tabellen viser den gjennomsnittlige daglige alvorlighetsgraden av hetetok-tene. Disse resultatene er også vist på figurer 1 og 2.

Gjennomsnittlig antall (±S.E.) hetetokter pr. dag

Gjennomsnittlig alvorlighetsgrad (±S.E.) av hetetokter

Som vist i både tabeller og figurer reduserte alle doseringene av PREMARIN pluss MPA antallet og alvorlighetsgraden av hetetokter som kvinnene i denne kliniske undersøkelsen opplevde sammenlignet med kvinner som tar placebo. Alle forskjellene i forhold til placebo var betydelige (p < 0,05) i uker 3-4. Det var imidlertid ikke ventet at de lavere doseringene av PREMARIN (0,45 og 0,3 mg) og MPA (1,5 mg) hurtig ville redusere antallet og alvorlighetsgraden av hetetokter i samme grad som den høyere dosekombinasjonen inneholdende 0,625 mg PREMARIN pluss 2,5 mg MPA.

Vaginal atrofi er en vanlig menopausal eller postmenopausal forstyrrelse som fører til vaginal tørrhet, pruritus og dyspareuni. Vaginal atrofi er et resultat av vaginale epitelceller som faller av og som ikke erstattes, noe som fører til en for-tynning av den vaginale overflaten. Virkningen av den lavere dosen av konjugert østrogen pluss MPA-regimene på vaginal atrofi ble evaluert ved å sammenligne den vaginale modningsindeks av overflateceller ved basislinjen og etter sykluser 6 og 13 av behandlingen. Den vaginale modningsindeksen er et mål på antall over-flatevaginalepitelceller. En økning (positivt antall) i den vaginale modningsindeks angir en fullstendig forandring (vellykket behandling) av vaginal atrofi. Følgende tabell oppsummerer de oppnådde resultatene.

Vaginal modningsindeks for overflateceller - Middels endring i forhold til basislinje

Disse dataene viser at alle de evaluerte doseringene av konjugerte østrogener pluss MPA tilveiebrakte betydelig (p < 0,001) forbedring i den vaginale

modningsindeks i forhold til placebo, noe som viste deres evne til med godt resultat å behandle eller undertrykke vaginal atrofi. Det skal bemerkes at de lavere doseringene av konjugerte østrogener pluss MPA var like effektive som doseringen på 0,625 mg PREMARIN pluss 2,5 mg MPA med hensyn til å fremme veksten av de vaginale overflatecellene.

Ettersom HRT under anvendelse av østrogener alene har vist å øke den relative risiko for endometrial hyperplasi hos postmenopausale kvinner med en uterus, så ble forekomsten av endometrial hyperplasi evaluert i den kliniske un-dersøkelsen av pasienter behandlet med PREMARIN pluss MPA-behandlede grupper og placebo. To uavhengige patologer evaluerte endometriale biopsier ved hjelp av blindtesting. En pasient ble regnet som å ha endometrial hyperplasi dersom begge de primære patologene var enige om diagnosen. Dersom de ikke var enige, så ble en tredje patolog konsultert, og diagnosen hyperplasi var basert på diagnosen som flertallet stilte. Følgende tabell oppsummerer resultatene som ble oppnådd etter 13 sykluser med behandling.

Prosentandel pasienter som utviklet endometrial hyperplasi

Disse resultatene viste at anvendelsen av konjugerte equine østrogener/ MPA i en dosering på 0,625/2,5 mg/dag på effektiv måte forhindret utviklingen av endometrial hyperplasi. Resultatene viser også det uventede resultatet at senking av doseringen av MPA til 1,5 mg/dag i PREMARIN pluss MPA-kombinasjoner, også på effektiv måte fortsatte å undertrykke utviklingen av endometrial hyperplasi. Forskjellen mellom resultatene som ble oppnådd hos behandlingsgruppene med 1,5 mg MPA og behandlingsgruppene med 2,5 mg MPA var ikke statistisk signifikante.

Ved tilveiebringelse av et HRT-regime som vil være akseptabelt for menopausale, og spesielt postmenopausale kvinner, er det svært ønskelig at regimet produserer en høy grad av amenoré, ettersom de fleste av disse kvinnene fore-trekker et produkt som ikke fører til småblødninger eller gjennomblødninger. Følgende tabell viser prosentandelen av kvinner som opplevde amenoréiske sykluser i løpet av sykluser 1, 3, 6, 9, og 13.

Prosentandel sykluser av amenoré

Resultatene viser at mer enn 90% av kvinner som mottar placebo var amenoréiske under hele undersøkelsen. Selv om prosentandelen av amenoréiske kvinner som mottar daglige doseringer av 0,625 mg PREMARIN pluss 2,5 mg MPA er tilfredsstillende, som målt utfra den kommersielle suksessen med PREMPRO (0,625 mg konjugerte equine østrogener pluss 2,5 mg MPA), så ga senking av doseringene av PREMARIN til enten 0,45 mg eller 0,3 mg og MPA til 1,5 mg, en like stor, om ikke betydelig bedre (0,3 mg PREMARIN pluss 1,5 mg MPA) prosentandel kvinner som oppnådde amenoré, samtidig som de fremdeles hadde de andre fordelene med HRT. Dessuten, som vist i den ovenstående tabellen og på FIG. 3, så ble en høyere prosentandel amenoré oppnådd hurtigere med de lavere dosekombinasjonene.

Det er velkjent at tilsetningen av progestiner til ERT-regimener kan for-bedre noen av de gunstige kardiobeskyttende virkningene som østrogenet gir, eller også gi skadelige virkninger på lipidnivåene. I denne undersøkelsen ble nivåene av totalt kolesterol (TC), HDL, HDL2 og LDL målt. Det var en generell dose-respons-tendens mellom behandlingsgrupper som viste gunstigere lipidpro-filer med høyere doser av PREMARIN og lavere doser av MPA. Pasienter som fikk 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA hadde små reduksjoner i TC, betydelige økninger i HDL og HDL2, og betydelige minskninger i nivåer av LDL 0,45 mg PREMARIN pluss 1,5 mg MPA-dosering ga en lignende gunstig profil (men i mindre størrelsesorden) til kvinner som ble behandlet med 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA. Kvinner behandlet med 0,3 mg PREMARIN pluss 1,5 mg MPA hadde en mindre gunstig lipidprofil (TC, HDL, HDL2 og LDL) enn kvinner behandlet med 0,625 mg PREMARIN pluss 2,5 mg MPA; denne profilen var imidlertid fremdeles bedre enn for de som fikk placebo.

I denne undersøkelsen ble ugunstige resultater notert og analysert. Ugunstige utfall som oppstod i forbindelse med behandling var overensstemmende med de som hormonterapi gir. Med unntak av brystsmerter, så var bivirknings-profilen sammenlignbar mellom PREMARIN pluss MPA-behandlingsgruppene. Kvinner som får den daglige doseringen på 0,3 mg PREMARIN pluss 1,5 mg MPA opplevde betydelig mindre brystsmerter enn kvinnene som tar 0,625 mg PREMARIN pluss 2,5 mg MPA.

Som en oppsummering viser resultatene av den kliniske undersøkelsen at konjugerte østrogen-HRT-regimener inneholdende doseringer på 1,5 mg/dag av MPA var like effektive ved behandling av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser som regimener inneholdende den høyere dosen på 2,5 mg MPA (spesielt 0,625 mg PREMARIN pluss 2,5 mg MPA). Høyere graer av amenoré ble også oppnådd hurtigere. Dessuten ble mindre brystømhet observert hos kvinner som tar 0,3 mg PREMARIN pluss 1,5 mg MPA enn hos kvinner som tar den kommersielt tilgjengelige kombinasjonen 0,625 mg PREMARIN pluss 2,5 mg MPA.

Det er velkjent at en hurtig tilbakegang i benmasse av både kortikal (ryggrad) og trabekel (hofte) -ben kan sees umiddelbart etter menopausen, med et samlet benmassetap på 1% til 5% pr. år, noe som fortsetter i 10 til 15 år. I den kliniske undersøkelsen som er beskrevet i det foregående, så ble benmineraldensitet (BMD) bestemt under anvendelse av dobbelenergi røntgenstråleabsorp-tiometri (DEXA = dual energy x-ray absorptiometry) -målinger av den lumbale ryggraden (L2-L4), lårhalsen (femoral neck), trokantrene og hele kroppen. BMD-målinger ble gjort minst to ganger i løpet av forundersøkelsen (med 7-14 dagers mellomrom, men ikke overstigende 3 uker), i løpet av sykluser 6,13,19, og to ganger i løpet av syklus 26 (med 7-14 dagers mellomrom, men ikke overstigende 3 uker). Resultatene fra det siste besøket (syklus 26) er oppsummert i tabellen under.

Prosentandel BMD-endring (± S.E.) fra basislinje ved det siste besøket

Resultatene viste at alle doseringene av PREMARIN pluss MPA økte BMD kontra basislinje og placebo signifikant i den lumbale ryggraden, lårhalsen, trokan-teren og hele kroppen, noe som viste at kombinasjoner av konjugerte østrogener pluss MPA undertrykket eller holdt igjen bendemineralisering. Disse dataene viser også at forbindelser av konjugerte østrogener pluss MPA faktisk økte benmineraldensiteten i forhold til basislinjenivåer i forundersøkelsen og også i forhold til pasienter som fikk placebo.

Basert på resultatene observert i den kliniske undersøkelsen som er beskrevet i det foregående, så er det blitt funnet at en kombinasjon av konjugerte østrogener pluss ca. 1,5 mg medroksyprogesteronacetat kan anvendes ved fremstilling av farmasøytiske pakker som omfatter daglige doseringsenheter for behandling eller undertrykking av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser hos perimenopausale, menopausale eller postmenopausale kvinner (i særlig grad sistnevnte). Mer spesielt kan kombinasjonene som her er beskrevet anvendes for behandling eller undertrykking vaginal eller vulval atrofi; atrofisk vaginitt; vaginal tørrhet; pruritus; dyspareuni; dysuri; hyppig urinering; urineringsinkontinens; urinveisinfeksjoner; vasomotoriske symptomer, inkludert hetetokter, myalgi, artralgi, insomnia, irritabilitet og lignende; undertrykkelse eller retardering av bendemineralisering; økning av benmineraldensitet; og behandling eller undertrykking av osteoporose.

Kombinasjonene i henhold til foreliggende oppfinnelse gir også en kardiobeskyttende virkning hos perimenopausale, menopausale og postmenopausale kvinner, og kan derfor anvendes for å senke nivåene av kolesterol, triglycerider, Lp(a) og LDL; undertrykking eller behandling av hyperkolesteremi; hyperlipidemi; kardiovaskulær sykdom; aterosklerose; perifer vaskulær sykdom; restenose og vasospasme; og hindring av vaskulær veggskade fra cellulære tilfeller som fører til immunformidlet vaskulær skade.

Kombinasjonene i henhold til foreliggende oppfinnelse er antioksidanter, og kan derfor anvendes for å undertrykke forstyrrelser eller sykdomstilstander som omfatter f riradikaler. Mer spesielt kan forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling eller undertrykking av friradikalers innvirkning på utviklingen av cancertyper, forstyrrelser i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, bensykdom, aldring, betennelsesforstyrrelser, perifer vaskulær sykdom, revmatoid artritt, autoimmune sykdommer, åndedrettsbesvær, emfysem, forebygging av reperfusjonsskade, viral hepatitt, kronisk aktiv hepatitt, tuberkulose, psoriasis, systemisk lupus erythematosus, amyotrofisk lateral sklerose, virkninger av aldring, åndedrettsbesværsyndrom hos voksne, sentralnervesystemtrauma og slag, eller skade under reperfusjonsprosedyrer.

Kombinasjonene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved behandling eller undertrykking av demens, neurodegenererende forstyrrelser og Alzheimers sykdom; idet de tilveiebringer neurobeskyttelse eller erkjennelsesfor-bedring.

De konjugerte østrogenene og medroksyprogesteronacetatet beskrevet i foreliggende oppfinnelse kan enten formuleres som separate tabletter eller som en enhetlig kombinasjonstablett.

Hver av komponentene eller kombinasjonen kan formuleres ublandet eller kan kombineres med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for administrering. For eksempel omfatter faste bærere stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikro-krystallinsk cellulose, sakkarose og kaolin, mens flytende bærere omfatter sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive midle og matoljer så som mais-, jordnøtt- og sesamoljer, i forhold til det som er hensiktsmessig etter natu-ren av den aktive bestanddelen og den spesielle administreringsform som er ønsket. Hjelpemidler som vanligvis anvendes i fremstillingen av farmasøytiske blandinger kan med fordel inkluderes, så som smakstilsetningen, farvestoffer, konserveringsmidler og antioksidanter, for eksempel vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA.

De foretrukne farmasøytiske blandingene utfra hvor lette de er å fremstille og administrering er faste blandinger, spesielt tabletter og kapsler med hardt inn-hold eller væskeinnhold. Oral administrering av forbindelsene foretrekkes.

Konjugerte østrogener og MPA kan formuleres på en rekke forskjellige må-ter for å tilveiebringe en enkelt kombinasjonsdoseringsform. Konjugerte østrogener kan inkorporeres i kjernen av en komprimert tablett, og progestinet kan an-bringes i en ytre belegg som består av et komprimert belegg, film- eller sukkerbe-legg, som beskrevet i US-patent 5 547 948, som herved inkorporeres ved referanse. Tablettene som er beskrevet i US-patent 5 547 948 er egnet for formulering av de konjugerte østrogenene og MPA beskrevet i foreliggende oppfinnelse som en enhetlig tablett. US-patent 5 908 638, som herved inkorporeres ved referanse, beskriver også kombinasjon av tabletter som er egnet for formulering av de konjugerte østrogenene og MPA beskrevet i foreliggende oppfinnelse som en enhetlig tablett.

Konjugerte østrogener kan formuleres i en kjerne som inneholder de konjugerte østrogenene og flere komponenter inkludert alkohol, hydroksypropylmetyl-cellulose, laktosemonohydrat, magnesiumstearat og stivelse. Kjernen kan være dekket med et belegg laget av komponenter så som etylcellulose og trietylcitrat.

Begge komponentene kan være inkorporert i den komprimerte tablettkjer-nen eller i et tablettbelegg som er formulert slik at det opprettholder medikament-stabilitet og tilveiebringer adekvat oral biotilgjengelighet. For eksempel kan progestinet mikroniseres.

Konjugerte østrogener kan inkorporeres i granuler, sferoider eller andre multipartikkelformer, og om nødvendig belegges slik at det oppnås en adekvat stabilitet. Disse multipartiklene kan kombineres, i hensiktsmessige andeler, med en pulverblanding, et granulat eller multipartikler inneholdende progestinet og inkorporeres i hardgelatinkapsler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk dosepakke, som kan inneholde hvilke som helst antall daglige farmasøytiske doseringsenheter. Fortrinnsvis, og på konvensjonell måte, inneholder pakken 28 tabletter eller et multippel derav. Pakken bør angi at doseringsenhetene skal tas konsekutivt på en daglig basis til slutten av behandlingsperioden, eller inntil pakken er oppbrukt. Den neste pakken bør påbegynnes på den neste etterfølgende dag. For kombinasjoner som inneholder en enhetlig doseringstablett inneholdende både konjugerte østrogener og MPA er det foretrukket at pakken inneholder én tablett for hver gitte administreringsdag. For kombinasjoner som inneholder separate doseringsenheter av konjugerte østrogener og MPA er det foretrukket at hver enkelt

tablett av hver tilsvarer hver gitte dags administrering, som angitt på pillepakken.

Claims

1. Anvendelse av konjugerte østrogener og medroksyprogesteronacetat ved fremstilling av farmasøytiske pakker som omfatter daglige doseringsenheter for behandlingen eller undertrykkingen av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav, hvor hver daglige doseringsenhet omfatter en kombinasjon av konjugerte østrogener og en daglig dosering på ca. 1,5 mg av medroksyprogesteronacetat.

2. Anvendelse i henhold til krav 1, som omfatter behandling eller undertrykking av vasomotoriske symptomer hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav.

3. Anvendelse i henhold til krav 2, hvor det vasomotoriske symptomet er hetetokter.

4. Anvendelse i henhold til krav 1, og som omfatter behandling eller inhibering av bendemineralisering, eller behandling eller inhibering av osteoporose hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav.

5. Anvendelse i henhold til krav 1, og som omfatter behandling eller undertrykking av vaginal eller vulval atrofi; atrofisk vaginitt; vaginal tørrhet; pruritus; dyspareuni; dysuri; hyppig urinering; urineringsinkontinens; urinveisinfeksjoner hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav.

6. Anvendelse i henhold til krav 1, og som omfatter senking av nivåene av kolesterol, triglycerider, Lp(a) eller LDL; undertrykking eller behandling av hyperkolesteremi; hyperlipidemi; kardiovaskulær sykdom; aterosklerose; perifer vaskulær sykdom; restenose, vasospasme; eller undertrykking av vaskulær veggskade etter cellulære hendelser som fører til immunformidlet vaskulær skade, hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav.

7. Anvendelse i henhold til krav 1, hvor behandling eller inhibering av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser omfatter behandling eller inhibering av friradikalmedvirkning i utviklingen av cancertyper, forstyrrelser i det sentrale nervesystemet, Alzheimers sykdom, bensykdom, aldring, betennelsesforstyrrelser, perifer vaskulær sykdom, revmatoid artritt, autoimmune sykdommer, åndedrettsbesvær, emfysem, forebygging av reperfusjonsskade, viral hepatitt, kronisk aktiv hepatitt, tuberkulose, psoriasis, systemisk lupus erythematosus, amyotrofisk lateral sklerose, virkninger av aldring, åndedrettsbesværsyndrom hos voksne, sentralnervesystemtrauma og slag, eller skade under reperfusjonsprosedyrer hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav.

8. Anvendelse i henhold til krav 1, hvor behandling eller inhibering av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser omfatter behandling eller undertrykking av demens, neurodegenererende forstyrrelser og Alzheimers sykdom; og som tilveiebringer neurobeskyttelse eller kognisjonsforbedring hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav.

9. Anvendelse i henhold til krav 1, hvor behandling eller inhibering av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser omfatter å øke benmineraldensiteten hos en perimenopausal, menopausal eller postmenopausal kvinne som har behov derav.

10. Anvendelse i henhold til krav 1, hvor behandling eller inhibering av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser minimerer eller reduserer nivåer av brystsmerter hos en kvinne som får hormonerstatningsterapi.

11. Anvendelse i henhold til krav 1, hvor behandling eller inhibering av menopausale eller postmenopausale forstyrrelser minimerer småblødninger eller gjennomblødninger, eller tilveiebringer amenoré hos en kvinne som får hormonerstatningsterapi.

12. Anvendelse i henhold til krav 11, hvor tidspunktet for å minimere små-blødninger eller gjennomblødninger eller oppnå begynnelsen av amenoré fremskyndes.

13. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 12, hvor de konjugerte østrogenene er syntetiske konjugerte østrogener, A.

14. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 12, hvor de konjugerte østrogenene er konjugerte equine østrogener, USP.

15. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringen av konjugerte østrogener er mellom ca. 0,625 mg og ca. 0,3 mg.

16. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringen av konjugerte østrogener er mellom ca. 0,45 mg og ca. 0,3 mg.

17. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringen av konjugerte østrogener er ca. 0,45 mg.

18. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringen av konjugerte østrogener er ca. 0,3 mg.

19. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den farmasøytiske pakken inneholder faste daglige doseringsenheter.

20. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den farmasøytiske pakken inneholder minst 28 daglige doseringsenheter.

21. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den farmasøytiske pakken omfatter inntil 180 daglige doseringsenheter.

22. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den farmasøytiske pakken inneholder minst 30 daglige doseringsenheter.

23. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den farmasøytiske pakken omfatter inntil 120 daglige doseringsenheter.

24. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor medroksyprogesteronacetatet er mikronisert.

25. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringsenheten tilveiebringes én gang om dagen.

26. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringsenheten er tilrettelagt for oral administrering.

27. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringsenheten inneholder 0,45 mg konjugerte equine østrogener og 1,5 mg medroksyprogesteronacetat.

28. Anvendelse i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor den daglige doseringsenheten inneholder 0,3 mg konjugerte equine østrogener og 1,5 mg medroksyprogesteronacetat.

29. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter konjugerte østrogener, en dosering på ca. 1,5 mg medroksyprogesteronacetat og en farmasøytisk bærer.

30. Farmasøytisk pakke, karakterisert ved at den omfatter multipple doseringsenheter som omfatter en kombinasjon av konjugerte østrogener og en daglig dosering på ca.

1,5 mg medroksyprogesteronacetat.

31. Blanding eller pakke i henhold til krav 29 eller 30, karakterisert ved at de konjugerte østrogenene er konjugerte equine østrogener, USP.

32. Blanding eller pakke i henhold til krav 29 eller 30, karakterisert ved at de konjugerte østrogenene er syntetiske konjugerte østrogener, A.

33 Blanding eller pakke i henhold til krav 31 eller 32, karakterisert ved at doseringen er mellom ca. 0,45 mg og ca. 0,30 mg.

34. Blanding eller pakke i henhold til krav 31 eller 32, karakterisert ved at doseringen er ca. 0,45 mg eller 0,30 mg.

35. Blanding eller pakke i henhold til krav 29 eller 30, karakterisert ved atmedroksyprogesteronacetatetermikronisert.

36. Farmasøytisk pakke i henhold til krav 30, karakterisert ved at den omfatter inntil 180 faste daglige doseringsenheter.

37. Farmasøytisk pakke i henhold til krav 36, karakterisert ved at den inneholder minst 28 faste daglige doseringsenheter.

38. Farmasøytisk pakke i henhold til krav 36, karakterisert ved at den inneholder minst 30 faste daglige doseringsenheter.