SK122797A3 - Reductive alkylation process for the preparation n-(2-(r)- -hydroxy-1-(s)-indanyl)-2(r)-phenylmethyl-4(s)-hydroxy-5-(1-(4- -(3-pyridylmethyl)-2(s)-n'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))- -pentaneamide (=compound j or l-735,524) - Google Patents
Reductive alkylation process for the preparation n-(2-(r)- -hydroxy-1-(s)-indanyl)-2(r)-phenylmethyl-4(s)-hydroxy-5-(1-(4- -(3-pyridylmethyl)-2(s)-n'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))- -pentaneamide (=compound j or l-735,524) Download PDFInfo
- Publication number
- SK122797A3 SK122797A3 SK1227-97A SK122797A SK122797A3 SK 122797 A3 SK122797 A3 SK 122797A3 SK 122797 A SK122797 A SK 122797A SK 122797 A3 SK122797 A3 SK 122797A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- solution
- minutes
- mixture
- reducing agent
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N benzeneselenol Chemical compound [SeH]C1=CC=CC=C1 WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- -1 3-picolyl moiety Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 13
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 11
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C1O2 UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical group C1=CC=C2C(N)(O)CCC2=C1 HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N (1as,6ar)-6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2C[C@@H]2[C@H]1O2 UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 4
- RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](Br)CC2=C1 RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3s)-3-(tert-butylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- PHZYZQWQIQMLBY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-1-ol Chemical compound CC#N.CCCO PHZYZQWQIQMLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- KIXKKIZBNLLSOJ-DBEJOZALSA-N (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol 2,3-dihydroxybutanedioic acid methanol Chemical compound CO.OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.N[C@H]1[C@@H](O)Cc2ccccc12 KIXKKIZBNLLSOJ-DBEJOZALSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXXBEOXRPZVCC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUUSLJRWTDZCBF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindene-1,1-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)(O)CCC2=C1 QUUSLJRWTDZCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHVYLKXUPGTYLX-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.NC1(CCC2=CC=CC=C12)O Chemical class C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.NC1(CCC2=CC=CC=C12)O RHVYLKXUPGTYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCPYXIGQNEECY-UHFFFAOYSA-L C(C)OCOCC.O.C([O-])([O-])=O.[Na+].[Na+] Chemical compound C(C)OCOCC.O.C([O-])([O-])=O.[Na+].[Na+] MKCPYXIGQNEECY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)CO Chemical compound [CH2-]C(=O)CO WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N alpinetin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=CC=C1 QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032988 autosomal dominant 38 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 201000000329 autosomal dominant non-syndromic intellectual disability 38 Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084388 gammar Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N n,n'-ditert-butyloxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(=O)NC(C)(C)C ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Spôsob syntézy N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4 (S) -hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))pentánamidu
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového medziproduktu a spôsobu syntézy zlúčenín, ktoré inhibujú proteázu kódovanú vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) a najmä určitých oligopeptidových analógov ako je zlúčenina (J) v príkladoch ďalej . Tieto zlúčeniny sú cenné pri prevencii infekcie HIV, liečbe infekcie HIV a liečbe výsledného získaného syndrómu imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Tieto zlúčeniny sú tiež použiteľné na inhibíciu renínu a iných proteáz.
Opísaný vynález sa týka konečného väzbu vytvárajúceho stupňa v syntéze HIV proteázového inhibítora (J). Podľa vynálezu sa predposledný medziprodukt (1) premení na (J) zavedením 3-pikolylovej skupiny vo forme 3-pyridínkarboxaldehydu (2) redukčnou alkyláciou. .
Doterajší stav techniky procesu príklad
Retrovírus označovaný ako vírus ľudskej imunonedostatočnosti (HIV) je etiologické činidlo komplexnej choroby, zahrnujúce progresívnu deštrukciu imunitného systému (syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti: AIDS) a degeneráciu centrálneho a periférneho nervového systému. Tento vírus bol skôr známy ako ALV, HTLV-III alebo ARV. Bežným rysom retrovírusovej replikácie je intenzívne posttranslačné spracovanie prekurzorových polyproteínov vírusovo kódovanou proteázou na vytvorenie zrelých vírusových proteínov, vyžadovaných na zostavenie vírusu a jeho funkciu. Inhibícia tohto bráni produkcii normálneho infekčného vírusu. NaKohl N. E. a spol., Proc. Nat’1 Acad. Sci., 85,
4686 (1988) demonštruje, že genetická inaktivácia HIV kódovanej proteázy vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusových častíc. Tieto výsledky indikujú, že inhibícia HIV proteázy predstavuje životaschopnú metódu na liečenie AIDS a prevenciu alebo liečenie infekcie HIV. 1
Nukleotidová sekvencia HIV vykazuje prítomnosť pol génu v otvorenom čítacom rámčeku (Ratner L. a spol., Náture, 313, 277 (1985)). Homológia aminokyselinovej sekvencie poskytuje dôkaz, že pol sekvencia kóduje reverznú transkriptázu, endonukleázu a HIV proteázu (Toh H. a spol., EMBO J., Power M. D. a spol., Science, 231, 1567 H. a spol., Náture, 329, 351 (1987)). Konečné produktové zlúčeniny, zahrnujúce určité oligopeptidové analógy, ktoré môžu byť vyrobené z nových medziproduktov a spôsoby podľa predloženého vynálezu, sú inhibítormi HIV proteázy a sú opísané v EPO 541168, publikovanom 12. mája 1993. Viď. napríklad zlúčenina J, ktorá je opísaná tiež tam.
Skôr bola syntéza zlúčeniny (J) a príbuzných zlúčenín uskutočňovaná pomocou 12 stupňového postupu. Tento postup je opísaný v EPO 541168. Posledný stupeň v predchádzajúcich metódach zahrnuje priamu alkyláciu predposledného medziproduktu (1) 3-pikolylchloridom (3) za získania inhibítora (J) HIV proteázy. Nevýhodou tohto typu riešenia je klasický problém
4, 1267 (1985);
(1986); Pearl L.
nadmernej alkylácie amínov alkylhalogenidmi za vzniku kvartérnych amóniových solí. V predloženom vynáleze vedie nadmerná alkylácia produktu (J) s pikolylchloridom, bromidom alebo jodidom k tvorbe soli (4). Dochádza k strate výťažku. Sú tu tiež ťažkosti pri odstránení soli (4), pretože viacnásobné premývania vodou sú nutné na dosiahnutie úplného dostatočného odstránenia. Úplné odstránenie soli (4) premývaním vodou j e nevyhnutné.
Redukčná alkylácia primárnych a sekundárnych amínov karbonylovými zlúčeninami je klasická reakcia a je dobre dokumentovaná v literatúre (March J. a spol. v Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie, J. Viley and Sons, New York, 1985, str. 798 až 800). Redukčná alkylácia sekundárnych amínov použitím aldehydov a NaCNBH^ (Borch R. F. a spol., J. Am. Chem. Soc., 1971, 93 2897 až 2904) a NaH(0Ac)3, (Abdel-Mdgid A. F. a spol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595 až 5598) bola uvedená v poslednej dobe v literatúre.
Výhodou redukčnej animácie podľa predloženého vynálezu je vylúčenie tvorby produktov nadmernej alkylácie. Izolačný postup je týmto alkylačným postupom zjednodušený. Strata výťažku je tiež vylúčená.
Východiskový materiál 3-pyridinkarboxaldehyd (2) je tiež viac žiadúci ako medziprodukt na výrobu vo veľkom. Východiskový materiál má nižšiu molekulovú hmotnosť ako 3-pikolylchlorid (3) (hydrochlorid) a ako taký je kilogram bázy lacnejší. Je to stabilnejší produkt a ľahšie sa s ním zaobchádza a nie je karcinogénny alebo dráždiaci ako (3) a na komerčnej báze je v podstate menej nákladný než (3). Neočakávaným zistením bolo, že predposledný medziprodukt (1) by mal byť premenený na produkt (J) vo vysokom výťažku a dobrej čistote touto metódou bez komplikácie s inými funkciami prítomnými vo východiskovom materiáli (1) alebo produkte (J). Napríklad kondenzácia s aminoindanolovou koncovou skupinou nebola ako vedľajšia reakcia nájdená.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje nové spôsoby na uskutočnenie syntézy zlúčenín spôsobom redukčnej aminácie. Produktová zlúčenina je vhodná ako inhibítor HIV proteázy, renínu a iných proteáz.
Predložený vynález poskytuje nové metódy na výrobu zlúčeniny (J) vzorca
NH OH zahrnuj úci stupne:
(a) reakciu aspoň 5 minút vo vhodnom rozpúšťadle jedného ekvivalentu zlúčeniny vzorca
(J) s prebytkom 3-pyridínkarboxaldehydu za prítomnosti prebytku redukčného činidla, pri teplotnom rozmedzí medzi približne -78 eC a približne 90 °C;
(b) za získania zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.
Alternatívne poskytuje predložený vynález spôsob syntézy zlúčeniny (J) vzorca
zahrnujúci stupne (a) zmiešanie vo vhodnom rozpúšťadle jedného ekvivalentu zlúčeniny vzorca
- 6 s prebytkom 3-pyridínkarboxaldehydu;
(b) pridanie prebytku redukčného činidla a udržovanie výslednej zmesi počas aspoň 5 minút pri teplotnom rozmedzí medzi približne -78 °C a približne 90 C;
(c) získanie zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.
Vo výhodnom uskutočnení predložený vynález zahrnuje spôsob syntézy zlúčeniny (J) vzorca
zahrnujúci stupne: ' (a) reakciu počas aspoň 5 minút v rozpúšťadle vybranom z izopropylacetátu a etylacetátu, jedného ekvivalentu zlúčeniny vzorca
s medzi jedným jedným ekvivalentom a asi dvoma ekvivalentmi 3-pyridínkarboxaldehydu, za prítomnosti redukčného činidla vybraného z NaBH(OAc)j a kyseliny mravčej, pri teplote medzi asi 20 °C až asi 60 “C;
(b) získanie zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.
V ďalšom uskutočnení zahrnuje syntézy zlúčeniny (J) vzorca predložený vynález spôsob
zahrnuj úci stupne (a) zmiešanie v rozpúšťadle, vybranom z izopropylacetátu a etylacetátu, jedného ekvivalentu zlúčeniny vzorca
s medzi jedným ekvivalentom a asi dvoma ekvivalentmi 3-pyridínkarboxaldehydu;
(b) pridanie redukčného činidla vybraného z NaBH/OAc)^ a kyseliny mravčej a udržovanie výslednej zmesi počas aspoň 5 minút v teplotnom · rozmedzí medzi asi 20 °C a asi 60 “C, (c) získanie zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.
Spôsob je uskutočniteľný v mnohých rozpúšťadlách: esteroch ako je etylacetát, izopropylacetát; éteroch ako je dietyléter, THF, DME; alkoholoch ako je metanol, etanol, izopropanol a vodné alkoholové systémy; formamidoch ako je DMF;
uhľovodíkových rozpúšťadlách ako je cyklohexän a toluén; 1,2-dichlóretáne. Výhodné rozpúšťadlá zahrnujú esterové a alkoholové rozpúšťadlá a 1,2-dichlóretán. Najvýhodnejšími rozpúšťadlami sú estery ako je izopropylacetát a etylacetát. Spôsob sa uskutočňuje s mnohými redukčnými činidlami ako je heterogénne katalytické hydrogenačné činidlo alebo redukčné činidlá ako je NaBH4, NaCNBHg, NaBH(OAc)3, Zn/HCl, Fe(CO)^/KOH-EtOH, kyselina mravčia a selenofenol. Výhodné rozpúšťadlá zahrnujú NaCNBH^, NaBH(OAc)3 a kyselinu mravčiu. Najvýhodnejšie redukčné činidlá zahrnujú NaBH(OAc)3 a kyselinu mravčiu: Redukčná alkylácia sa uskutočňuje pri teplote od -78 ’C do 90 ’C so žiadúcim rozmedzím -40 “C až 70 ’C a najžiadanejším rozmedzím 20 ’C až 60 ’C. Inkubačné doby by mali byť aspoň 5 minút. V podstate kompletné reakcie sa typicky objavujú počas 1 až 2 hodín a kompletnosť sa ľahko merá bežnými technikami.
Spôsob a medziprodukty podľa predloženého vynálezu sú vhodné na prípravu konečných zlúčenín, ktoré sú použiteľné pri inhibícii HIV proteázy, prevencii alebo liečení infekcie vírusom ľudskej imunonedostatočnosti (HIV) a liečení následných patologických stavov ako je AIDS. Liečenie AIDS alebo prevencia alebo liečenie infekcie HIV je definované ako zahrnujúce, ale nie je obmedzené na, ošetrenie mnohých stavov HIV infekcie: AIDS, ARC (AIDS príbuzný komplex), tak symptomatický ako aj asymptomatický a aktuálne alebo potenciálne vystavenie HIV. Napríklad konečné zlúčeniny, ktoré môžu byť vyrobené spôsobom podľa predloženého vynálezu sú vhodné na liečenie infekcie HIV po očakávanom prebehnutom vystavení HIV, napríklad krvnou transfúziou, pri transplantácii orgánu, výmene telových tekutín, pohryznutí, náhodnom vpichu ihlou alebo vystavení pacienta krvácaniu počas chirurgického zákroku.
Konečné HIV-proteázové inhibítory sú tiež vhodné pri príprave a uskutočnení skríningových skúšok na antivirálne zlúčeniny. Napríklad konečné zlúčeniny sú použiteľné na izoláciu enzýmových mutantov, ktoré sú vynikajúcimi skríningovými nástrojmi pre účinnejšie antivirálne zlúčeniny. Naviac sú takéto zlúčeniny použiteľné na vytvorenie alebo stanovenie väzbového miesta iných antivirálnych látok k HIV proteáze, napríklad kompetitívnou inhibíciou. Tak konečné zlúčeniny, ktoré sú vyrobené podľa spôsobov a medziproduktov podľa predloženého vynálezu sú komerčné medziprodukty, ktoré je možné na tieto účely zakúpiť.
Konečný produkt, inhibítor HIV proteázy, zlúčenina (J) má vzorec
alebo predstavuje svoje farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty. Zlúčenina (J.) sa nazýva N-(2(R)-hydŕoxy-1(S)-indanyl) -2(R) -fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)2(S)-N’ -(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))pentánamid;
[ 1S-[la[aS*,gamaR*,δ(R* )],2a]]-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-lHinden-l-yl)-2-[[(1,l-dimetyletyl)amino]karbonyl]-gama-hydroxy-α-(fenylmetyl)-4-(3-pyridylmetyl)-1-piperazínpentánamid alebo
N- (1 (S) - 2,3-dihydro-2(R)-hydroxy-lH-indenyl)-4(S)-hydroxy2(R) - fenylmetyl-5-[4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl]pentánamid.
Zlúčeniny, ktoré sú inhibítorom HIV proteázy, ktoré môžu byť vyrobené z medziproduktov a spôsoby podľa predloženého vynálezu sú opísané v EPO 541164. HIV proteázu inhibujúce zlúčeniny môžu byť podávané pacientom v prípade takéhoto liečenia vo farmaceutických prostriedkoch, zahrnujúcich farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo je farmaceutický prijateľnej soli. EPO opisuje vhodné farmaceutické formulácie, spôsoby podania, soľné formy a dávky zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mat asymetrické centrá a vyskytujú sa ako racemáty, racemické zmesi a ako jednotlivé diastereoméry alebo enantioméry s tým, že všetky izomérne formy sú zahrnuté do predloženého vynálezu. Tiež kombinácie rozpúšťadiel, substituentov a/alebo premenných sú možné len vtedy, ak ich kombinácia vedie k stabilným zlúčeninám.
Reprezentatívne pokusné postupy využívajúce nový spôsob sú podrobnejšie opísané ďalej. Tieto postupy sú len príklady a nie sú žiadnym obmedzením nového spôsobu podľa tohto vynálezu .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Experimentálny postup na redukčnú pikolyláciu s NaHťOAc)^
[618]·Η2Ο
Predposledný medziprodukt (1) (1,00 g, 1,91 mmol) sa rozpustí v 20 ml suchého 1,2-dichlóretánu a pridá sa aldehyd (2) (310 mg, 2,89 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (600 mg, 2,83 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri 21 C. Po 1,25 h bola reakcia kompletná na > 99 %. Reakcia sa preruší prídavkom 10 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa zahustí a rozpúšťadlo sa premení na izopropylacetát. Surová zmes sa v 12 ml izopropylacetátu zahrieva na 85 °C a pridá sa 300 ml vody na získanie homogenného roztoku s prítomnou malou druhou vodnou fázou. Roztok sa pomaly ochladí na 5 °C a filtruje sa a kryštály sa premyjú (2x2 ml) izopropylacetátom. Získa sa 1,06 g zlúčeniny (J) ako monohydrátu (88 %), ktorou je biela kryštalická tuhá látka > 99,3 abs. % podlá HPLC analýzy.
Príklad 2
Experimentálny postup na redukčnú pikolyláciu kyselinou mravčou ’
[618]·Η2Ο
Predposledný medziprodukt (1) (2,5 g, 4,78 mmol) sa suspenduje v 10 ml izopropylacetátu pri 20 ’C, pridá sa aldehyd (2) (450 μΐ, 4,78 mmol) a kaša sa zahrieva na 45 až °C na rozpustenie všetkých tuhých látok. Pridá sa kyselina mravčia (200 μΐ, 5,3 mmol) a zmes sa mieša pri 50 °C 2 h. Po tejto dobe bol podlá HPLC analýzy východiskový materiál (1) celkom spotrebovaný. Pridá sa vodný NaOH (275 μΐ) na úpravu pH na 7,0. Zmes sa zahrieva na 60 až 65 °C s vodou, ochladí sa na 25 °C a filtruje. Získa sa 1,30 g (43 %) zlúčeniny J ako bielej tuhej látky.
Príklad 3
Konverzia indénoxidu na cis-l-amino-2-indanol
| Materiály | mol. hmotn. | gramy alebo ml | minimoly |
| indénoxid | 132 | 1 ml | 8,33 |
| acetonitril | 41 | 10· ml | 244 |
| voda | 18 | 2,15 ml | 119,4 |
| kone. H2SO4 | 98 | 0,92 ml | 16,6 |
| 5N KOH | 57 | 3,0 ml | 15 |
| DowexR 50x4 (H+) | 1 1,9 mekv./ml 15 ml vlhkej | 28,5 mekv | |
| živice | |||
| metanol | 17 | 50 ml | 50 |
| K j ednému | ml indénoxidu | (8,83 mmol) rozpustenému v 10 | |
| ml acetonitrilu | sa pridá 0,15 | ml· vody (8,33 mmo | 1). Zmes sa |
ochladí na 0 až 5 °C na ladovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá koncentrovaná kyselina sírová za udržovania teploty kúpeľa pod 10 °C. Keď je pridaná všetka kyselina, teplota sa nechá stúpnuť na 20 až 25 °C. Číry roztok sa mieša 10 minút.
K tejto zmesi sa pridajú 2 ml vody a roztok sa zahrieva 30 minút. Keď je všetok metyloxazolín úplne premenený na cis-aminoindol, reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti .
Pridá sa roztok 5N KOH (3 ml, 15 mmol). Toto množstvo je 90 % teórie pre kyselinu sírovú. Roztok zvyšnej kyseliny sa merá lakmusom. Ak pH stúpa, prebieha 2-re-acylácia a výťažok aminoindanolu je znížený. Biela tuhá látka (B^SO^) sa odstráni filtráciou.
Za miešania sa pridá živica Dowex^ 15 ml (zvlhčená acetonitrilom). Miešaná živica sa nechá starnúť 15 minút a odoberie sa vzorka pre LC (Zried. x 50) .Ak LC pík pre aminoindanol zmizol, živica sa odstráni filtráciou, premyje sa acetonitrilom a potom metanolom.
Vlhká živica sa spracuje s roztokom 50 ml IN NH^ v metanole a kaša sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Živica sa opäť oddelí filtráciou a metanol/NH^ sa uloží. Pridá sa ďalšia vsádzka IN NH^/MeOH (20 ml) a živica sa znova rozmieša. Po odstránení živica sa spoja roztoky metanolu/NH^ aminoindanolu a zahustením sa odstráni NH^. Analýza konečného MeOH roztoku vykazuje 1,0 g (81% výťažok) cis-l-amino-2indanolu pripraveného pre štiepiace činidlo kyselinou vinnou . '
Príklad 4
Príprava racemického indénoxidu
Indén (95 %, 122 ml) sa rozpustí v metanole (812 ml) a acetonitrile (348 ml), potom sa prefiltruje. Filtrát sa zriedi 0,05M dibázickým fosforečnanom sodným (116 ml) potom sa pH upraví na 10,3 IM vodným hydroxidom sodným. Počas 3 hodín sa pridáva vodný peroxid vodíka (35%, 105 ml) zriedený vodou (33 ml) za udržovania teploty na 25 “C a vnútornom pH na 10,5 IM vodným hydroxidom sodným (120 ml celkom).
Po 6 hodinách sa pridá IM metabisulfát sodný (26 ml), za udržovania pH nad 8,3 prídavkom IM vodného NaOH (39 ml). Pridá sa voda (700 ml) a zmes sa extrahuje metylénchloridom (580 ml a 300 ml). Spojené organické extrakty, obsahujúce indénoxid (117 g) sa zahustia na objem 600 ml.
Príklad 5
Príprava (1S,2R)-indénoxidu
Substrát, (1S,2R)-indénoxid sa pripraví podľa metódy opísánej D. J. O’Donnellom a spol., J. Organic Chemistry, 43, 4540 (1978), práce je tu uvedená ako odkaz pre tento účel.
Príklad 6
Príprava cis-l-amino-2-indanolu
Indénoxid (117 g) zriedený na celkový objem 600 ml v metylénchloride sa zriedi acetonitrilom (600 ml) a ochladí sa na -20 °C. Potom sa pridá kyselina metánsulfónová (114 ml). Zmes sa zohreje na 25 °C a ponechá sa stáť 2 hodiny. Pridá sa voda (600 ml) a zmes sa zahrieva na 45 °C 5 hodín. Organická fáza ša oddelí ,a vodná fáza sa ďalej zahrieva pod refluxom 4 hodiny s koncentráciou približne 200 g/1. Roztok sa upraví na pH 12,5 50% vodným hydroxidom sodným a potom sa ochladí na 5 “C a filtruje, suší vo vákuu a získa sa cis-l-amino-2-indanol.
Príklad 7
Príprava lS-amino-2R-indanolu (1S,2R)-indénoxid (85% s výhradou chyby) (250 g, 0,185 mol) sa rozpustí v dichlórbenzéne (300 ml) a heptánoch (1200 ml) a pomaly sa pridá k roztoku kyseliny metánsulfónovej (250 ml, 0,375 mol) v acetonitrile (1250 ml) pri teplote menšej než asi -10 °C. Reakčná zmes sa zohreje na 22 °C a ponechá sa stáť 1 hodinu. K zmesi sa pridá voda a zahusťuje sa destiláciou až do dosiahnutia vnútornej teploty 100 ’C. Reakčná zmes sa zahrieva na 100 ’C 2 až 3 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa chlórbenzén (100 ml), zmes sa mieša, organická fáza sa oddelí. Zvyšná vodná fáza, obsahujúca lS-amino-2R-indanol (85 % s výhradou chyby, 165 g, 60 %) sa upraví na pH 12 50% vodným hydroxidom sodným a produkt sa oddelí filtráciou a sušením vo vákuu pri 45 °C sa získa 1S-amino-2R-indanol (85 % s výhradou chyby, 160 g).
Príklad 8
Príprava lS-amino-2R-indanolu (1S,2R)-indénoxid (85 % s výhradou chyby) (250 g, 0,185 mol) sa rozpustí v dichlórbenzéne (300 ml) a heptánoch (1200 ml) a pomaly sa pridáva k roztoku dýmivá kyselina sírová (21% SO^, 184 ml) v acetonitrile (1250 ml) pri teplote nižšej než asi -10 “C. Reakčná zmes sa zohreje na 22 °C a nechá sa stáť 1,0 hodín. K zmesi sa pridá voda a zahusťuje sa destiláciou až do dosiahnutia vnútornej teploty 100 °C. Reakčná zmes sa zahrieva na 100 °C počas 2 až 3 hodín, potom sa ochladí na teplotú miestnosti. Pridá sa chlórbenzén (1000 ml), zmes sa mieša, organická fáza sa oddelí. Zvyšná vodná fáza, obsahujúca 1S-amino-2R-indanol (85 % s výhradou chyby, 205 g, 74 %) sa zriedi v rovnakom objeme acetonitrilu. pH sa upraví na 12,5 50% vodným hydroxidom sodným a organická vrstva sa oddelí. Zvyšná vodná fáza sa extrahuje ďalším acetonitrilom. Spojené acetonitrilové extrakty sa zahustia vo vákuu a získa sa lS-amino-2R-indanol (85 % s výhradou chyby, 205 g).
Alternatívne sa zvyšná vodná fáza, obsahujúca lS-amino2R-indanol (85 % s výhradou chyby', 205 g, 74 %) zriedi rovnakým objemom butanolu a pH sa upraví na 12,5 50% vodným hydroxidom sodným a organická fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje chlórbenzénom. Pridá sa kyselina L-vinná a voda sa odstráni destiláciou na kryštalizáciu vínnej soli aminoindanolu.
Príklad 9
Použitie benzonitrilu
Indénoxid (5 g) sa rozpustí v benzonitrile (50 ml) pri 25 °C a pridá sa kyselina sírová (98%, 2,25 ml). Zmes sa zriedi 5M roztokom hydroxidu sodného (50 ml) a extrahuje sa metylénchloridom. Organické extrakty sa zahustia za vákua a získa sa 5,03 g oxazolínu.
Príklad 10
Štiepenie cis-l-amino-2-indanolu
Cis-l-amino-2-indanol (100 g) sa rozpustí v metanole (1500 ml) a pridá sa roztok kyseliny L-vinnej (110 g) v metanole (1500 ml). Zmes sa zahrieva na 60 ’C a ochladí sa na 20 °C, prefiltruje sa a sušením vo vákuu sa získa lS-amino2R-indanol vo forme soli s kyselinou L-vinnou ako metanolový solvát (88 g).
Príklad 11
Príprava lS-amino-2R-indanolu
Metanolový solvát soli kyseliny L-vinnej a lS-amino-2Rindanolu (88 g) sa rozpustí vo vode (180 ml) a zahrieva sa na 55 až 60 °C. Roztok sa vycerí filtráciou a pH sa upraví na 12,5 50% vodným hydroxidom sodným. Zmes sa počas 2 hodín ochladí na 0 až 5 °C, potom sa ponechá pri tejto teplote 1 hodinu, premyje sa studenou vodou a suší sa vo vákuu pri 40 ’C za získania lS-amino-2R-indanolu (100% s výhradou chyby, 99 % čistota, 37 g).
Príklad 12
Konverzia 1,2-indanolu na cis-l-amino-2-indanol
| Materiály | mol. hmotn. | gramy alebo ml | minimoly |
| 1,2-indándiol | 150 | 300 mg | 2 |
| acetonitril | 41 | 2,5 ml | 47,3 |
| voda | 18 | 0,04 ml | 2 |
| kyselina sírová | 98 | 0,22 ml | 4 |
| 5N KOH | 57 | 1,6 ml | 8,0 |
| DowexR 50x4 (H+) | 10 ml | ||
| metanol (IM NH^) | 30 ml |
K 300 mg indándiolu rozpusteného v 3 ml acetonitrilu obsahujúceho 0,04 ml vody sa prikvapká pri 0 C až 10 °C objem 0,22 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po ukončení pridávania sa odstráni ľadový kúpeľ a vsádzka sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 30 minútach státia sa odoberie vzorka na Ic skúšku (zriedenie x 500). Keď je spotrebovaný všetok glykol, spracuje sa roztok ďalej s vodou a zahrieva sa pod refluxom na parnom· kúpeli na hydrolýzu oxazolínu.
Keď Ic analýza ukazuje kompletnú hydrolýzu, pridá sa 1,6 ml 5N KOH na neutralizáciu kyseliny sírovej. Síran draselný sa z roztoku odfiltruje.
Filtrát sa skúša na cis-aminoindanol a obsahuje 196 mg (66 % teórie, čo je tiež 75 % korigované na nezreagovaný východiskový materiál. Roztok sa nechá prejsť cez 10 ml Dowexu^ 50 x 4 (H1) . Stĺpcové náplne boli hodnotené pokiaľ ide o produkt. Absorboval sa všetok aminoindanol. Po premytí živice metanolom sa produkt eluuje roztokom IM v NH^ (suchý). Amoniakálny metanol sa zahustí na odstránenie NH^ a konečný roztok amino-indanolu bol hodnotený (175 mg alebo 59 % teórie, ak nie je korigovaný na nezreagovaný glykol).
Príklad 13
Príprava indanolových reaktantov
Zlúčeniny (±)-trans-2-bróm-l-indanol boli pripravené spôsobmi 62, 3473 Commun., podľa S. M. (1940); a D. 591 (1966).
Suttera a spol., J. Am. Chem. Soc., R. Daltona a spol., J. C. S. Chem. Zlúčeniny (+)-trans-2-bróm-l-indanol a cis- a trans-l,2-indándioly boli pripravené metódami podľa M. Imuty a spol., J. Org. Chem., 43 4540 (1978).
Príklad 14
Príprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-2-bróm-l-indanolu
Trans-2-bróm-l-indanol (10 g, 46,9 mmol zriedený v 100 ml acetonitrilu, obsahujúceho 0,8 ml vody) sa ochladí na -5 °C a pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (5,2 ml). Zmes sa nechá stáť 1 hodinu, potom sa pridá 5M vodný hydroxid draselný na úpravu pH na 11. Reakčná zmes sa prefiltruje na odstránenie solí síranu draselného. Vodný acetonitrilový filtrát sa upraví na pH nižšie než 2 kyselinou sírovou a zahrieva sa na 80 až 100 °C na odstránenie acetonitrilu destiláciou za získania vodného roztoku cis-l-amino-indanolu. Roztok sa zahustí na objem 20 ml, potom sa pH upraví na
12,5 hydroxidom draselným. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a sušením vo vákuu sa získa cis-l-amino-2-indanol (4,25 g).
i í r 19 l
Príklad 15
Príprava cis-1S-amino-2R-indanolu z cis-(1S,2R)-indándiolu
Cis-(1S,2R)-indándiol (1 g) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml), ochladí sa na 0 °C a pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml). Zmes sa nechá stáť 40 minút za zohriatia na 20 °C. Pridá sa voda (0,8 ml) a zmes sa zahrieva pod refluxom. Na úpravu pH na hodnotu nad 11 sa pridá 5M hydroxid draselný (1,6 ml) a výsledná tuhá látka (síran draselný) sa odstráni filtráciou za získania vodného roztoku cis-lS-amino-2R-indanolu (0,79 g, 66% výťažok).
Príklad 16
Príprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-1,2-indándiolu
Trans-1,2-iridándiol (1,5 g) sa rozpustí v acetonitrile (25 ml) ochladenom na 0 ’C a pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (1,1 ml). Zmes sa postupne zohreje na 20 °C a nechá sa stáť 3 hodiny. Pridá sa voda (2 ml) a zmes sa zahrieva pod refluxom. Na upravenie hodnoty pH na 12 sa pridá koncentrovaný vodný hydroxid sodný. Výsledná tuhá látka sa odstráni filtráciou za poskytnutia vodného acetonitrilového roztoku cis-l-amino-2-indanolu (1,02 g, 63% výťažok).
Príklad 17
Príprava cis-l-amino-2-indanolu z cis-1,2-indándiolu
Cis-1,2-indándiol (1,0 g) sa rozpustí v acetonitrile (20 ml), ochladí sa na -40 °C a pridá sa dýmivá kyselina sírová (21 % SO^, 0,8 ml). Zmes sa nechá 1 hodinu za postupného zohriatia na 0 ’C. Pridá sa voda a zmes sa zohrieva na 80 ’C 1 hodinu za získania vodného roztoku cis-l-amino-2-indanolu.
Príklad 18
Príprava amidu (3)
(-)-cis-l-aminoindan-2-ol (5) (99,7 hmotn. %, 99,9 plošných %, >99,5 % s výhradou chyby) monohydrát uhličitanu sodného dietoxymetán (DEM)
3-fenylpropionylchlorid (8) kyselina metánsulfónová (MSA)
2-metoxypropén (95% podlá GC)
5% vodný NaHCO^
900 g
760 g
56,3 1
1,05 kg
18,6 kg
1,28 1
10,8 1
6,02 mol
6,13 mol
6,23 mol
0,19 mol
13,3 mol voda
26,2 1
Kaša, obsahujúca (-)-cis-l-aminoindan-2-ol ((5), 900 g, 6,02 mmol) v 40 1 DEM a vodný roztok uhličitanu sodného (760 g, 6,13 mol, Na2CC>3. v 6,4 1 vody) v 100 1 reaktore so štyrmi prívodmi, vybavenej termočlánkom, mechanickým miešadlom a adaptérom na prívod dusíka a prebublávačom. Reakčná zmes sa zahrieva na 46 až 47 “C a nechá sa stáť 15 minút na umožnenie rozpustenia tuhých látok. Vodná fáza má pH 11,5. Pridá sa čistý 3-fenylpropionylchlorid (8) (1,05 kg, 6,23 mol) počas 2 hodín medzi 47 °C a 59 °C. Vnútorná teplota počas pridávania (8) stúpne zo 47 °C na 59 °C, hydroxyamid (6) kryštalizuje z roztoku počas pridávania chloridu kyseliny. Po skončení pridávania sa reakčná zmes ponechá pri 59 °C 0,5 hodiny a potom sa zohreje na 72 °C na umožnenie rozpustenia tuhých látok. Teplota sa zvýši na 72 °C na rozpustenie hydroxyamidu tak, že môže byť získaná homogénna vzorka pre HPLC skúšku a na jednoduché rozdeľovanie fáz. Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC analýzy: 60:40 acetonitril/5,0 mM každého .z KH2PO4 a K2HPO4. približne retenčné časy:
retenčný čas (min) totožnosť
4,1 hydroxyamid (6)
6,3 cis-aminoindanol (5)
12,5 esteramid vedľajšieho produktu
Po ukončení pridávania chloridu kyseliny a 0,5 hodinovom státí pri 72 °C vykazuje HPLC skúška reakčnej zmesi približne 0,6 plošných % (5) esteramidového vedľajšieho produktu a 98,7 % plošných hydroxyamidu. Hydroxyamid (6) bol neúčinne odmietnutý pri izolácii acetanidu (7). Vodná fáza bola oddelená a organická fáza bola premytá dvakrát 4,5 litrami vody. Premytá organická fáza bola zahustená a sušená pomocou atmosférickej azeotrópnej destilácie. Počiatočný objem asi 40 1 bol zahustený na 27 1. Celkom 16 1 čerstvého DEM bolo vložených do kotla a vsádzka sa zahustí pri 88 ’C až 89 ’C na 40 1.
Sušená DEM kaša hydroxyamidu (6) sa spracuje s 1,28 1 2-metoxypropénu a ďalej s 18,6 g MSA pri 30 ’C. Prídavok MSA za neprítomnosti 2-metoxypropénu vedie k tvorbe aminoesteru. Táto nečistota sa znova premení na hydroxyamid (6) počas bázického spracovania a na konci tvorby acetonidu. pH 1,0 ml vzorky zriedenej 1,0 ml vody bolo zistené ako 2,8 až 3,0. Výsledná zmes sa ponechá pri 39 ’C až 40 ’C 3 hodiny. Tvorba acetonidu sa sleduje pomocou HPLC za použitia rovnakých podmienok ako sú uvedené vyššie v tomto príklade. Približné retenčné časy:
retenčný čas (min) totožnosť
4,1
6,9
9,0
12,5 hydroxyamid (6) metylénketálová nečistota acetonid (7) esteramidový vedľajší produkt
Zmes sa ponechá pri 38 až 40 ’C až (6) je 0,4 plošných %. Typický HPLC plošný % profil je nasledujúci: 0,4 plošných % hydroxyamidu (6) 96,9 plošných % acetonidu (7), 0,2 plošných % esteramidového vedľajšieho produktu, 1,1 plošných % metylénketálovej nečistoty. Reakčná zmes sa ochladí na 24 ’C a rozloží sa 10,8 1 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa dvakrát premyje 10,8 1 vody. pHvody z prania je 7,6. Pokiaľ by pH bolo príliš nízke, mohla by acetonidová skupina hydrolyzovať spätne na hydroxyamid (6) . Premytá organická fáza (34,2 1) sa zahustí pomocou atmosférickej destilácie pri 78 ’C až 80 ’C na konečný objem 3,5 1. Acetonidová koncentrácia bola nastavená na približne 525 g/1 na minimalizáciu strát izoláciou. Horúci DEM roztok sa nechá vychladnúť na 57 ’C, naočkuje sa 0,5 g (7) a ďalej sa ochladí na 0 ’C a ponechá sa 0,5 hodín v pokoji. Vsádzka začne z roztoku kryštalizovať medzi 53 až 55 ’C. produkt sa izoluje filtrá- 23 ciou a vlhký koláč sa premyje studeným (0 °C) DEM (300 ml) . Premyté koláče sa sušia za vákua (880,4 mbar, 26 Hg) pri
| 30 °C za získania 1,74 kg acetonidu (7) (90 %, >99,5 ných % podľa HPLC). Príklad 19 | ploš- | ||
| Príprava acetonidu (7) z ((5) vínnej | soli) | ||
| (-)-cis-l-aminoindan-2-ol-vínna sol metanolový solvát (44,3 % hmotn. voľnej bázy (5)) | 100 g | 297 | mmol |
| monohydrát uhličitanu sodného | 63,76 g | 514 | mmol |
| dietoxymetán (DEM) | 2,83 1 | ||
| 3-fenylpropionylchlorid (8) | ,52',7 g | 312 | mmol |
| kyselina metánsulfónová (MSA) | 0,95 g | 9,86 | mmol |
| 2-metoxypropén (95% podľa GC) | 63 ml | 658 | mmol |
| 5% vodný NaHCO^ | 520 ml | ||
| voda | 1,32 1 | ||
| Kaša, obsahujúca metanolový solvát (-)-5-vínnej (100 g, 44,3 g voľnej bázy, 297 mmol) v 2,0 1 (DEM) a roztok uhličitanu sodného (63,8 g, 514 mmol Na2C0 v 316 ml vody) v 5-litrovom reaktore so štyrmi prívodmi | soli vodný '3 · H2° , vy- |
bavenom termočlánkovou sondou, mechanickým miešadlom a adaptérom na prívod dusíka a prebublávačkou, sa zahrieva na 50 eC. Zahrievaním reakčnej zmesi na 60 °C sa nerozpustili všetky tuhé látky. Čistý 3-fenylpropionylchlorid (8) (52,7 g, 312 mmol) sa pridá počas 30 minút pri 50 °C a zmes sa nechá 15 minút stáť pri 50 °C. Postup reakcie sa sleduje po- 24 mocou HPLC analýzy: 60:40 acetonitril/5,0 mM každého z KH2PO4 a K2HPO4, 1,0 ml/minútu. Približné retenčné časy:
retenčný čas (min) totožnosť
4,1 hydroxyamid (6)
6,3 cis-aminoindanol (5)
12,5 esteramidový vedľajší produkt
Po ukončení pridávania chloridu kyseliny a 15 minútovom státí pri 50 ’C vykazuje skúška kaše zmesi pomocou HPLC asi 0,1 plošných % (5). V tomto momente sa reakčná zmes zahreje na 75 ’C.
Teplota sa zvýši na 75 °C na rozpustenie hydroxyamidu (6) v DEM a zjednodušenie fázového delenia. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje dvakrát vodou (250 ml). yínan sodný sa odstráni vo vodnej fáze. Prvá oddelená vodná fáza má pH 8,98. pH dvoch vodných premývaní bolo 9,1 a 8,1. Premytá organická fáza sa zahustí a suší sa atmosférickou destiláciou. Oddelí sa približne 1,0 1 destilátu a späť do destilačnej nádoby sa vloží 750 ml čerstvého DEM. V atmosférickej destilácii sa pokračuje až do oddelenia ďalších 350 ml destilátu. Roztok KF bol 93 mg/1. Sušený DEM roztok sa ochladí na 30 C a spracuje sa so 63 ml 2-metoxypropénu a potom 0,95 g MSA. pH 1,0 ml vzorky zriedeného 1 ml vody je 3,2. Reakčná zmes sa nechá stáť pri 35 0C až 42 0C 2 hodiny. Tvorba acetonidu sa sleduje pomocou HPLC analýzy za použitia rovnakých podmienok ako sú opísané vyššie v tomto príklade. Približné retenčné časy: rovnaké ako vyššie. Zmes sa ponechá stáť pri 38 až 40 °C až (6) je s 0,7 plošných %. Typický HPLC plošný profil je nasledujúci: 0,4 plošných % hydroxyamidu, 96,9 plošných % acetonidu (7) , 0,2 plošných % esteramidového vedľajšieho produktu, 1,1 plošné % metylénketálovej nečistoty. Reakčná zmes sa ochladí na 20 ’C, prefiltruje sa na odstránenie zákalu a rozloží 520 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje 500 ml vody. pH vodného premývania je 7,4. Premytá organická fáza (asi 2,0 1) sa zahustí atmosférickou destiláciou pri 78 °C až 80 °C na konečný objem 1,0 1.
Acetonidová koncentrácia v izolácii sa udržuje na asi 525 g/1 na minimalizáciu strát izoláciou. Horúci DEM roztok (7) sa nechá vychladnúť na 50 až 52 °C, naočkuje sa 100 mg produktu a ďalej sa ochladí na 5 °C a nechá sa stáť 20 minút. Vsádzka začne kryštalizovať z roztoku pri 50 °C. produkt sa izoluje filtráciou a mokrý koláč sa premyje studeným (0 °C) DEM (2 x 40 ml). Vlhký koláč sa suší za vákua (880,4 mbar, 26 Hg) pri 30 °C a získa sa 83,8 acetonidu (7) (87,9 % > 99,5 plošných % podľa HPLC).
Príklad 20
Príprava acetonidu (7) (izopropylacetátové rozpúšťadlo) (-)-cis-l-aminoindan-2-’ol (5) 80 g 535 nimol (98,5 %)
| izopropylacetát (IPAc) | 1,2 1 | |
| voda | 560 ml | |
| 5N hydroxid sodný | 116 ml | 580 mmol |
| 3-fenylpropionylchlorid (8) | 90,8 g | 539 mmol |
| kyselina metánsulfónová (MSA) | 1,1 ml | 17,0 mmol |
| 2-metoxypropén (95% podľa GC) | 119 ml | 1,24 mol |
| 5% vodný NaHC03 | 950 ml | |
| voda | 400 ml |
metylcyklohexán
2,25 1
Zmes (-)-cis-l-aminoindan-2-olu (5) (80 g, 535 mmol) v 1,2 1 IPAc a 560 ml vody sa spracuje s (8) (90,8 g, 539 mmol) pri udržovaní pH medzi 8,0 až 10,5 pri 70 až 72 0C s 5N hydroxidom sodným (116 ml, 580 mmol).
Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC analýzy: 60/40 acetonitril/5,0 mM každého z KH2PO4 a K2HPO4. Približné retenčné časy:
retenčný čas (min) totožnosť
4,1 hydroxyamid (6)
6,3 cis-aminoindanol (5)
12,5 esteramidový vedľajší produkt
Na konci reakcie sa vodná fáza oddelí a organická fáza sa premyje vodou (400 ml) pri 72 °C až 73 'C. pH vodnej fázy a vodného roztoku z premývania bolo . 8,1 a 7,9. Vlhká IPAc fáza sa suší pomocou atmosférickej destilácie. Celkom 3,0 1 IPAc sa vloží na zníženie vsádzky KF na < 100 mg/1. Celkový objem je asi 1,60. Výsledná IPAc kaša hydroxyamidu (6) sa spracuje s 2-metoxypropénom (119 ml, 1,24 mol) a potom s MSA (1,1 ml, 3,2 mol. %) pri 35 °C až 38 OC počas 4,5 hodín. Tvorba acetonidu sa sleduje pomocou HPLC analýzy za použitia rovnakých podmienok, ako sú opísané vyššie. Zmes sa nechá stáť pri 38 °C až 40 °C až (6) je ž 0,4 plošných %. Reakčná zmes sa prefiltruje na odstránenie hmlovitej zrazeniny a filtrát sa naleje do studeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (950 ml) počas 15 minút. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje vodou (400 ml). Roztok hydrogénuhličitanu sodného sa ochladí na 0 °C až 5 °C. pH vodnej fázy a vodného roztoku z prania bolo zistené ako 7,5 a 7,9. Uskutoční sa atmosférická destilácia a rozpúšťadlo sa zamení za metylcyklohexán namiesto IPAc. Počiatočný objem pred atmosférickým zahustením je 1,65 1. Pridá sa celkom 1,5 1 metylcyklohexánu na nahradenie metylcyklohexánu za IPAc. teplota vsádzky na konci výmeny rozpúšťadla je 101 °C a celkový ob27 jem vsádzky je asi 900 ml. Vsádzka sa zahrieva na 65 “C až 70 °C do umožnenia rozpustenia tuhých látok, potom sa ochladí na 55 °C, naočkuje produktom a ochladí sa na 0 “C. Zmes sa nechá stáť pri 0 °C 15 minút a produkt sa izoluje filtráciou a premyje sa studeným metylcyklohexánom (200 ml). Premytý koláč sa suší vo vákuu (880,4 mbar, 26 Hg) pri 30 °C za získania 151 g acetonidu (7) (87,5 % > 99,5 plošných % podľa HPLC).
Príklad 21
acetonid (7) (99,1 % hmotn.) [321,42] 200 g
0,617 mol alylbromid [120,98] 77,6 g 53,6 ml 0,642 mol
LDS (FMC 9404)
1,32 M v THF
518 ml 0,684 mol zmenený list kyselina citrónová [192,1] 35,73 g
0,186 mol
THF sušený sitom
1,43 1 voda
1,05 1
0,3M H2S04
6% NaHCO3
1,18 1
1,18 1
IPAc
Kryštalický acetonid (7) (200 g, 0,622 mol, 99,1 % hmotn.) sa rozpustí v 1,25 1 sitom sušeného THF (KF = 11 mg/1) pod atmosférou dusíka pri 25 eC za mechanického miešania. Výsledný roztok KF bol v tomto okamžiku 40 mg/1. Roztok sa podrobí trom oddeleným prefukovacím cyklom vákuum/dusík na starostlivé odplynenie roztoku od rozpusteného kyslíka.
K THF roztoku sa pridá alylbromid. Výsledný KF je 75 mg/1. Typická kompletná konverzia (> 99,5 %) sa získa s pre-LDS roztokovými KF!koncentráciami 200 mg/1 s 10% prebytkom bázy prítomným v tomto postupe. Roztok sa potom ochladí na -20 °C. K alylbromidovému/(7) roztoku sa potom pridáva THF roztok lítiumhexametyldisilazidu (LDS, 1,32 M) takou rýchlosťou, že sa reakčná teplota udržuje na -20 °C. Pridávanie LDS trvá 30 minút. Zmes sa nechá stáť pri -15 až -20 °C a rozloží sa, keď je konverzia > 99 %. Analýza reakčnej zmesi sa uskutočňuje pomocou HPLC. Približné retenčné časy: hydroxyacetonidový vedľajší produkt = 5,3 minút, etylbenzén = 5,6 minút, acetonid (7) = 6,6 minút, alylacetonid (8) = 11,8 minút, epi-8 = 13,3 minút. Po 1 hodine bola zistená > 99,5% konverzia. Reakcia bola prerušená prídavkom roztoku kyseliny citrónovej (35,7 g, 0,186 mol) v 186 ml THF. Zmes sa ponechá pri 15 ’C 30 minút a potom sa pridá kyselina citrónová. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku (asi 948,2 mbar, 28 Hg) na asi 30 % počiatočného objemu za udržovania teploty nádoby 11 až 15 °C a za zhromaždenia 900 ml destilátu v lapači chladenom suchým ľadom. Rozpúšťadlo sa potom zamení za použitia celkom 2,7 1 izopropylacetátu a 29 (IPAc) za pokračovania destilácie za zníženého tlaku. Výmena rozpúšťadla sa skončí, keď podľa NMR zostáva < 1 mol. % THF (viď analytika pre GC metódu). Maximálna teplota počas destilácie by nemala prestúpiť 35 °C. Surová zmes v IPAc sa premyje 1,05 1 destilovanej vody, 1,18 1 0,3M kyseliny sírovej a 1,18 1 6% vodného hydrogénuhličitanu sodného. Objem organickej fázy po premytiach je 1,86 1.
pH zmesi po troch premývaniach vodou ke 6,5, 1,3 a 8,5. HPLC analýza zmesi v tomto bode ukazuje 93 až 94 % výsledku analýzy (8). Pomer požadovaného (8ä:epi-8 je 96:4 podľa HPLC (rovnaké podmienky ako vyššie). GC analýza v tomto bode ukazuje, že hexametyldisilazánový vedľajší produkt je úplne zo spracovania odstránený.
Príklad 22
NCS/Nal/NaHCO3 iPrOAc/H2O
[505.40] [361.49]
| NCS | [133,5] | 141,2 g | 1,06 mol |
| NaHCO3 | [84,01] | 36,6 g | 0,434 mol |
| Nal | [149,9] | 158,6 g | 1,06 mol |
| Na2S03 | [126,0] | 80 g | |
| voda | 1,55 1 |
K alylamidovému roztoku (8) v IPAc z predchádzajúceho stupňa pri 25 °C sa pridá roztok 36,6 g hydrogénuhličitanu sodného v 1,03 1 destilovanej vody a dvojfázová zmes sa ochladí na 5 °C. Pridá sa tuhý N-chlórdukcínimid (141,2 g, 1,06 mol). Po prídavku NCS nedochádza k exotermickej reakcii. K tejto zmesi sa pridá vodný roztok jodidu sodného (158,6 g, 1,06 mol) pri udržovaní teploty reakčnej zmesi na 6 °C až 11 °C. Pridávanie trvá 30 minút a zmes sa stane tmavou. Zmes sa zahreje na 25 °C a ponechá sa stáť za intenzívneho miešania. Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC: rovnaký systém ako vyššie, približné retenčné časy: jódhydríny (9), epi-9, bis-epi-9 = 8,1 minút, alylamid (8) = 11,8 minút. Analýza zmesi podlá HPLC po 2,25 hodinách ukazuje > 99,5% konverziu. Približný diastereomérny pomer (9):epi-9:bis-epi-9 v surovej zmesi je približne 94:2:4 v tomto bode, kedy je možné dosiahnuť rozklad tohto systému. Miešanie sa preruší a vrstvy sa oddelia. K organickej fáze sa pridá počas 10 až 15 minút vodný roztok siričitanu sodného (80 g, 0,635 mol v 400 ml). Teplota zmesi stúpne z 26 až na 29 °C po· prídavku siričitanu sodného. Zmes sa mieša 40 minút pti 25 °C. Roztok sa po premytí siričitan podstatne odfarbí. Vrstvy sa oddelia, KF organickej fázy v tomto bode bol 25 g/l. Objem organickej fázy je 1,97 1. Kvantitatívna analýza zmesi podlá HPLC (rovnaký systém ako vyššie) indikuje 86 % celkového výťažku jódhydrínu (9) v tomto bode (korigované na koelúciu diastereomérov).
Príklad 23
[505.40] [377.49]
NaOMe 0,796 mol [52,02] d = 25 % hmotn. v MeOH
0,945
3% vodný Na2S04
172 g
1,5 1 n-PrOH
Roztok jódhydrínu (9) sa zahustí vo vákuu (948,2 mbar, 28 Hg) na azeotropicky suchú vsádzku. Oddelí sa celkom 700 ml destilátu pri udržovaní teploty vsádzky 22 až 28 °C. Destilát sa nahradí 500 ml IPAc (KF = 275 mg/1).
Roztok sa ochladí na 26 ’C a počas 10 minút sa pridá 25% NaOMe/MeOH roztok (168,1 g). Teplota klesne na 24 eC po prídavku metoxidu sodného. Zmes stmavne a rýchlo sa vytvorí gumovitá tuhá látka, ktorá sa znova rozpustí. Zmes sa nechá 1 hodinu pri 25 ’C. Analýza reakčnej zmesi sa uskutoční pomocou HPLC (rovnaké podmienky ako vyššie), približné retenčné časy: epoxid epi-10 = 6,5 minút, epoxid (10, bis-epi-10 =7,1 minút, jódhýdrín (9) = 8,1 minút. Analýza HPLC ukazuje 99% konverziu an epoxid. Po ďalších 40 minútach sa pridajú
4,1 g roztoku metoxidu sodného/metanol. Po 20 minútach ukazuje HPLC analýza 99,5% konverziu. Reakcia sa preruší prídavkom 366 ml vody pri 25 ’C, krátko (10 minút) sa potom zamieša a vrstvy sa oddelia. Následne bolo zistené, že predĺženie reakcie a vodného premývania miešanie/usadzovanie poskytne v podstate spätnú reakciu na jódhýdrín za rovnakých podmienok v hlavnej nádobe. Tento problém je zvlášť akútny pri premývaní vodou. Na odstraňovanie tohto problému sa reakcia uskutočňuje pri 15 ’C. Potom, čo bola dosiahnutá > 99% konverzia (1 hodina po prídavku NaOMe), sa zmes zriedi IPAc (40 % objemu vsádzky) a najskôr sa premyje zvýšeným objemom vody (732 ml) pri 20 ’C. Nižšie teploty a koncentrovanejšie zmesi môžu viesť k predčasnému zrážaniu (10) počas premývania. Doby miešania/usadzovania sa udržujú na minime (10 minút/30 minút). Týmto spôsobom by mohla byť obmedzená spätná reakcia na 1 %. Surové zmesi, obsahujúce (97:3) epoxid (10)/jódhýdrín (9) boli podrobené izolácii na získa32 nie epoxidového produktu, obsahujúceho 0,6 % jódhydrínu. Epoxidový produkt, obsahujúci túto koncentráciu jódhydrínu bol použitý ďalej bez ťažkostí. Organická fáza sa premyje 3% vodným síranom sodným (2 x 750 ml). Objem organickej fázy je 1,98 1 po premývaní. Hodnota pH vody z troch premývaní je 10,7, 9,4 a 8,6. HPLC analýza indikuje 86% celkový výťažok epoxidu (10) v tomto bode (korigované o 4 % koelúcie bis-epi-10). IPAc roztok epoxidu (10) sa zahustí za zníženého tlaku (948,2 mbar, 28 Hg) na objem asi 600 ml pri udržovaní vsádzky na 15 až 22 °C. Rozpúšťadlo sa zamení za n-PrOH prídavkom 750 ml m-PrOH pri vákuovom zahusťovaní na objem nádoby asi 500 ml pri udržovaní vsádzky < 30 °C. Teploty > 35 °C počas premeny zahustenie/rozpúšťadlo môžu poskytnúť n-propyléter ako vedľajší produkt degradácie získaný *1 z epoxidu (10). Analýza zloženia rozpúšťadla podľa XH NMR ukazuje < 1 mol. % zvyšného IPAc. Hustá kaša sa ochladí na -10 °C na hodinu a ponechá sa 45 minút. Tuhé látky sa odfiltrujú a premyjú 125 ml studeného nPrOH. Produkt sa suší vo vákuovej sušiarni pri 25 °C a získa sa 188,5 g epoxidu (10) (98,9 % plošných %, 97,6 hmotn. %, 0,8 hmotn. % epi-10, 79,3 % výťažku zo (7) celkom). Normálna fáza HPLC (viď analytický výskum memo pre postup) udáva, že nie je v izolovaných tuhých látkach prítomný žiadny bis-epi-10.
Príklad 24
Príprava predposledného medziproduktu 1
[377.5]
BočN (11)
NH t-BuNH XO [285.4]
MeOH, reflux
[662.9]
HCI (g)
557 mmol výhradou chyby) epoxid (10) (97,6 % hmotn.,
1,0 % epi-10) 200 g metanol 1,06 1
530 mmol
HCI (plynný)
194 g
5,32 mol
23% NaOH
740 ml izopropylacetát 4,0 1 voda 700 ml * korigované na hmotn. % čistoty
- 34 Tuhý 2(S)-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazín (11) (159 g, 557 mmol) a epoxid (10) (200 g, 530 mol) sa vloží do 3-hrdlovej banky, vybavenej mechanickým miešadlom, spätným chladičom, vyhrievacím plášťom, teflonom potiahnutým termočlánkom a vstupom dusíka. Pridá sa metanol (756 ml) a výsledná kaša sa zahrieva na teplotu refluxu. Po 40 minútach sa získa homogénny roztok. Vnútorná teplota počas refluxu je 64 až 65 °C. Postup reakcie sa sleduje HPLC analýzou: 60:40 acetonitril/10 mM (KH2PO4/K2HPO4). Približné retenčné časy:
retenčný čas (min) totožnosť
4.8 piperazín (11)
6,6 metyléter (13
8,2 epoxid epi-10
8.9 epoxid (10)
15,2 kondenzovaný produkt (12
Zmes sa udržuje pod refluxom, pokiaľ epoxid (10) nie je medzi 1,2 až 1,5 % plošnými podľa HPLC analýzy. Kondenzačný produkt v tomto bode je asi 94 až 95 % plošných. Metylester (13) bol prítomný v množstve 1,0 až 1,5 plošných % celkom. Typická doba na dosiahnutie tejto konverzie je 24 až 26 hodín pri refluxe.
epi-10
C13) «·'* *!
- 35 Zmes sa ochladí na -5 °C a priamo do metanolového roztoku sa prebubláva bezvodý plynný HCI (194 g, 5,32 mol, asi 10 ekvivalentov) pod atmosférou dusíka pri udržovaní teploty medzi 5 až 8 °C počas 2 až 3 hodín. Po ukončení pridávania sa zmes ponechá stáť 1 až 3 hodiny pri 5 až 8 C. V tomto bode je pozorovaný vývoj plynu (oxid uhličitý a izobutylén). Postup reakcie sa sleduje HPLC analýzou: rovnaké podmienky ako vyššie. Približné retenčné časy:
retenčný čas (min) totožnosť
Boe medziprodukt (14 cis-aminoindanol (15) posledný medziprodukt (1) kondenzovaný produkt (12) acetonidový medziprodukt (17)
6,0
7,0
11,9
16,5
25,0
Zmes sa nechá stáť pri 5 ’C až 8 °C pokiaľ Boe medziprodukt (14) nie je < 0,5 % plošných podľa HPLC analýzy. V tomto bode je posledný medziprodukt (1) asi 92 až 93 % plošných, (15) je < 1,0 % plošných a (16) je 0,6 % plošných podľa HPLC analýzy. Odstránenie chrániacej skupiny je úplné po 4 hodinách pri 5 C. Ochladenie a rozloženie reakčnej zmesi ihneď potom, čo prebehla úplne, obmedzuje rozklad (1) na (15) a (16) za podmienok hydrolýzy.
t-BuNH ^0 <151 (16)
Zmes sa ochladí na -10 až -15 °C. Zmes sa potom pomaly pridáva do 5-litrovej banky, vybavenej mechanickým miešadlom, obsahujúcej studený, miešaný roztok Dl vody (700 ml) a metanolu (300 ml) pri 0 až 2 ’C, pH rozloženej zmesi sa udržuje medzi 8,5 a 9,0 prídavkom 23% hmotnostných vodného NaOH roztoku (poskytuje vysoko exotermickú reakciu) za udržovania teploty medzi 10 až 20 ’C. Konečné pH vsádzky je 9,0 až 9,5.
Zmes sa extrahuje izopropylacetátom (3,0 1). Zmes sa mieša a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa reextrahuje izopropylacetáom (1,0 1). HPLC analýza udáva, že (1) v izopropylacetáte v tomto bode je 94 %.
Spojené organické fázy (asi 5,0 1) sa zahustia za zníženého tlaku (812,7 až 846,6 mbar, 24 až 25 Hg) na objem asi 1,12 1 pri teplote vsádzky 30 až 40 °C. teplota v nádobe počas výmeny rozpúšťadla môže stúpnuť na 40 °C, bez toho aby došlo k poklesu výťažku alebo degradácii. Roztok surového (1) sa potom použije priamo v nasledujúcom stúpi na získanie zlúčeniny (J).
- 37 Príklad 25
Príprava monohydrátu
hydrogénuhličitan draselný voda pikolylchlorid izopropylacetát
152 g
6,1 1
93,3 g
3,17 1
1,52 mol
569 mmol
Izopropylacetátový roztok predposledného medziproduktu (4,96 1, 52,5 g/1 predposledného medziproduktu) sa zahustí za zníženého tlaku na objem 1,18 1 (260 g, 499 mmol). Teplota vsádzky sa udržuje medzi 35 °C až 44 °C pri udržovaní vákuového tlaku 846,6 mbar (25 Hg). Obsah metanolu je menší než asi < 1,0 objemové %.
Výsledná kaša sa spracuje s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (152 g, v 630 ml vody, 1,59 mol, asi 3,0 ekvivalenty) a zahrieva sa na 60 °C. Potom sa počas 4 hodín pridá vodný roztok pikolylchloridu (93,8 g v 94 ml vody, 572 mmol, 1,14 ekvivalentov). Vsádzka sa naočkuje monohydrátom zlúčeniny (J) po vložení 75 % vsádzky pikolylchloridu. Vsádzková teplota je medzi 60 °C až 65 °C.
Na konci pridávania sa ponechá zmes stáť 20 hodín pri teplote medzi 60 až 65 0C. Reakcia je kompletná, keď predposledný medziprodukt je < 1,0 % plošných podľa HPLC analýzy. Koncentrácia pikolylchloridu je medzi 0,5 až 0,8 % plošnými .
Vsádzka sa potom zriedi 2,5 1 izopropylacetátu a 1,34 1 vody a zahrieva sa na 78 “C. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa premyje horúcou vodou (3 x 1,34 1) pri 78 °C. Premytím horúcou vodou sa odstráni bis-alkylovaná zlúčenina (J) a koncentrácia sa zníži na <0,1 % plošné podľa HPLC analýzy. . ,
Organická fáza sa pomaly ochladí na 75 °C a naočkuje sá zlúčeninou (J) monohydrátom (8,0 g) a potom sa ďalej ochladí na 4 °C počas 2 hodín. Zmes sa prefiltruje na zhromaždenie produktu a vlhký koláč sa premyje studeným izopropylacetátom (2 x 335 ml). Vlhký koláč sa suší vo vákuu (948,2 mbar, 28 Hg, 22 °C) za získania 273 g monohydrátu zlúčeniny (J) v 79% výťažku izolovanom z epoxidu.
Príklad 26
Pyrazín-2-terc.butylkarboxamid (19)
N.
N.
N COOH <18 )
N CONHt-Bu (19)
| kyselina 2-pyrazínkarboxylová (18) | 3,35 | kg | (27 mol) | |
| oxalylchlorid | 3,46 | kg | (27,2 mol) | |
| terc.butylamín | (KF = 460 gg/ml) | 9,36 | 1 | (89 mol) |
| EtOAc (KF = 56 | gg/ml) | 27 1 | ||
| DMF | 120 ml | |||
| 1-propanol | 30 1 |
Kyselina karboxylová (18) sa suspenduje v 27 1 EtOAc a 120 ml DMF v 72-litrovej trojhrdlej banke s mechanickým miešaním pod N2 a suspenzia sa ochladí na 2 °C, pridá sa oxalylchlorid a teplota sa udržuje medzi 5 a 8 °C.
Prídavok je ukončený za 5 hodín. Počas exotermickej reakcie sa vyvíja CO a CO2.HC1, ktorý sa vytvorí, zostáva väčšinou v roztoku. Je prítomná zrazenina, ktorá je pravdepodobne HCI soľ chloridu pyrazínovej kyseliny. Skúška tvorby chloridu kyseliny sa uskutočňuje rozložením bezvodej vzorky reakčnej zmesi s terc.butylamínom. Na konci zostáva > 0,7 % kyseliny (18).
Skúška na kompletnú tvorbu chloridu kyseliny je dôležitá, pretože neúplná reakcia vedie k tvorbe bis-terc.butyloxamidovej nečistoty.
Reakcia môže byť sledovaná pomocou HPLC: 25 cm Dupont
D >
Zorbax RXC8 stĺpec s prietokom 1 ml/minútu a detekciou pri 250 nm, lineárny gradient od 98 % do 0,1 % vodnej H^PO^ a 2% CH-jCN do 50% vodnej H^PO^ a 50% CH^CN počas 30 minút. Retenčné časy: kyselina (18) = 10,7 minút, amid (19) = 28,1 minút.
Reakčná zmes sa ponechá pri 5 °C 1 hodinu. Výsledná kaša sa ochladí na 0 ’C a pridá sa terc.butylamín takou rýchlosťou, že sa udržuje vnútorná teplota pod 20 ’C.
Prídavok vyžaduje 6 hodín, pretože reakcia je veľmi exotermická. Malý podiel vytvoreného terc.butylamóniumchloI
- 40 ridu sa vylúči z reakcie ako chumáčovitá tuhá biela látka.
Zmes sa ponechá pri 18 °C ďalších 30 minút. Vyzrážaná
Filtračný koláč sa prefázy sa premyjú 6 13% NaCI. Organická fáza sa amóniová soľ sa odstráni filtráciou, myje 12 1 EtOAc. Spojené organické
NaHCO a 2 x 2 1 nasýteného vodného spracuje s 200 g Darco G60 uhlia z prefiltruje sa cez Solka n
Floc a koláč sa premyje 4 1 EtOAc.
Spracovanie s uhlím účinne odstráni určité červené zafarbenie produktu.
EtOAc roztok (19) sa zahustí pri 10 mbar na 25 % pôvodného objemu. Pridá sa 30 1 1-propanolu a destiláciou sa získa konečný obj em 20 1.
Pridá sa EtOAc na stanovenie NMR (<1%). Vnútorná teplota rozpúšťadla je < 30 ’C. Z (3) bol 1-propanol/EtOAc roztok odstránený refluxom za atmosférického tlaku počas niekoľkých dní.
Odparenie vzorky poskytne hnedožltú tuhú látku s teplotou topenia 87 až 88 °C; NMR .(75 MHz, CDCl^, ppm)
161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5.
Príklad 27 rac-2-terc.butyl-karboxamid-piperazín (20)
H
H2/Pd(OH)2 R
N CONHt-Bu (19) 'CONHt-Bu (20)
Materiály
Pyrazín-2-terc.butylkarboxamid (19) 2,4 kg (13,4 mol) v 1-propanolovom 12 1 roztoku 20% Pd(0H)2/C 16 % hmotnostnými vody 144 g.
Pyrazín-2-terc.butylkarboxamid (19)/1-propanolový roztok sa umiestni do 18 1 (5 gal) autoklávu. Pridá sa katalyzátor a zmes sa hydrogenuje pri 63 ’C pri 40 psi (3 atm) H2·
Po 24 hodinách reakcie sa spotrebovali teoretické množstvá vodíka a GC indikuje < 1 % (19). Zmes sa ochladí, prefúkne sa dusíkom a katalyzátor sa odstráni filtráciou cez n
Solka Floc . Katalyzátor sa premyje 2 1 teplého 1-propanolu.
Bolo zistené, že použitím teplého 1-propanolu počas premývania filtračného koláča zlepšuje filtráciu a znižuje straty produktu na filtračnom koláči.
Reakcia sa sleduje GC: 30 m Megabore kolóna od 100 °C do 160 C pri 10 ’C/minútu, udržuje sa 5 minút, potom pri 10 °C/minútu na 250 °C, retenčné časy: (19) = 7,0 minút, (20) .9,4 minút. Reakciu je možné sledovať aj pomocou TLC s EtOAc/MeOH (50:50) ako rozpúšťadlom a ninhydrínom ako vyvíjačím činidlom.
Odparenie vzorky naznačuje, že výťažok amidácie a hydrogenácie je 88 % a koncentrácia (20 je 133 g/1.
Odparenie vzorky poskytne (20) ako bielu tuhú látku, s teplotou topenia 150 až 151 ’C, 13C NMR (75 MHz, D20, ppm) 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44.,8, 28,7.
Príklad 28
Sol kyseliny bis-(S)-gafrosulfónovej a (S)-2-terc.butylkarboxamid -pi per azínu
Materiály rac-2-terc.butylkarboxamidpiperazín v 1-propanolovom roztoku v 25,5 kg' rozpúšťadla kyselina (S)-(+)-10-gafrosulfónová
1-propanol acetonitril (20) 4,10 kg (22,12 mol)
10,0 kg (43,2 mol)
1
1 voda
2,4 1
Roztok 100-litrovej hustí pri 10 aminu (20) v 1-propanole sa vloží do banky s pripojeným zahusťovačom. Roztok sa zambar a teplote < 25 °C na objem asi 12 1.
Q.
(+)-CSA /N\ 2 (+)-CSA
N CONHt-Bu H (20)
Q.
N CONHt-Bu H (21)
V tomto bode sa z roztoku vyzráža produkt, ale prejde späť do roztoku pri zahrievaní zmesi na 50 ’C.
Analýza homogénnej vzorky naznačuje, že koncentrácia (20) je 341 g/1. Koncentrácia sa stanoví pomocou HPLC: 25 cm n
Dupont Zorbax RXC8 kolóna s prietokom 1,5 ml/minútu a detekciou pri 210 nm, izokratický (98/2) CH^CN/O.l % vodná H3PO4. Retenčné časy (20): 2,5 minút.
Na získanie číreho, svetlohnedého roztoku sa pridá acetonitril (39 1) a voda (2,4 1) .
Stanovenie obsahu' vody KF «titráciou a pomer CH^CN/l-propanol podľa ^H-NMR integrácie ukazuje, že pomer CH3CN/l-propanol/H20 bol 26/8/1,6. Koncentrácia v roztoku je 72,2 g/1.
Kyselina (S)-10-gafrosulfónová sa vloží počas 30 minút v 4 podieloch pri 20 ’C. Teplota po prídavku CSA stúpne na 40 °C. Po niekoľkých málo minútach sa vytvorí hustá biela zrazenina. Biela zrazenina sa zahrieva na 76 °C na rozpustenie všetkých tuhých látok, svetlohnedý roztok sa potom nechá vychladiť na 21 °C počas 8 hodín.
Produkt sa vyzráža pri 62 °C, produkt sa odfiltruje bez státia pri 21 °C a filtračný koláč sa premyje 5 1 zmesi rozpúšťadiel CH3CN/l-propanol/H20 26/8/1,6. Suší sa pri 25 “C vo vákuovej sušiarni pod dusíkom a získa sa 5,6 kg (39 %) (21) ako bielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia
288 až 290 °C (za rozkladu). [α]ρ25 _ ^gg° (c _ 0,37,
H2O). 13C NMR (75 MHz, D20, ppm) 222,0, 164,0, 59,3, 54,9,
53.3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2,
25.4, 19,9, 19,8.
- 43 Čistota materiálu (s možnosťou chyby) bola 95 % podľa nasledujúcej chirálnej HPLC skúšky: vzorka (21) sa suspenduje v 4 ml EtOH a 1 ml Et^N. Pridá sa B0C2 (11 mg) a reakčná zmes sa nechá stáť 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa úplne odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v asi 1 ml EtOAc a prefiltruje sa cez Pasteurovu pipetu s SiO2 za použitia EtOAc ako elučného činidla. Odparené frakcie produktu sa znova rozpustia v hexánoch na asi 1 mg/ml. Enantioméry sa oddelia na Daicel Chiracell AS kolóne s rozpúšťadlovým systémom hexán/IPA (97:3) pri prietokovej rýchlosti lml/minútu a detekcii pri 228 nm. Retenčné časy: S antipód = 7,4 minút, R = 9,7 minút.
Príklad 29 (S) -2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazín (11) zo soli (21)
(+)-CSA
CONHt-Bu (Boc)2Q
Boe
(11)
H (21)
CONHt-Bu
Materiály (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazín bis(S)-(+)-CSA soľ (21), 95% s
| možnosťou chyby | 5,54 | kg | (8,53 | mol) |
| di-terc.butyldikarbonát | 1,86 | kg | (8,53 | mol) |
| Et3N | 5,95 | 1 | (42,6 , | mol) |
| EtOH Punctilious 200 proof | 55 1 | |||
| EtOAc | 2 1 |
K (S)-CSA soli (21) v 100-litrovej 3-hrdlovej banke s pridávacím lievikom pod dusíkom sa pridá EtOH a potom trietylamín pri 25 ’C. Tuhé látky sa lahko rozpustia prídavkom Et^N. Boc20 sa rozpustí v EtOAc a vloží sa do pridávacieho lievika. Roztok Boc20 v EtOAc sa pridáva takou rýchlosťou, že sa teplota udržuje pod 25 “C. Pridávanie trvá 3 hodiny. Reakčná zmes sa ponechá 1 hodinu stáť po skončení prídavku roztoku Boc20.
Reakciu je možné sledovať pomocou HPLC: 25 cm Dupont p
Zorbax RXC8 kolóny s prietokom 1 ml/minútu a s detekciou pri 228 nm, izokratický (50/50) CH3CN/0,l M KH2PO^ upravené na pH =6,8 pomocou NaOH. Retenčný čas (11) = 7,2 minút. Chirálna skúška sa uskutoční za použitia rovnakého systému ako v predchádzajúcom stupni. Reakcia by mohla byť tiež sledovaná pomocou TLC so 100% EtOAc ako rozpúšťadlom. (R^ = 0,7) .
Roztok sa potom zahustí na asi 10 1 pri vnútornej teplote < 20 C v zahusťovači vsádzkového typu pod vákuom 10 mbar. Výmena rozpúšťadla sa dokončí prevrstvením v 20 1 EtOAc a znova zahustením na asi 10 1. Reakčná zmes sa premyje do extraktora 60 1 EtOAc. Organická fáza sa premyje 16 1 5% vodného roztoku Na2COj, 2 x 10 1 vody a 2 x 6 1 nasýteného vodného chloridu sodného. Spojené roztoky z vodného premývania sa spätne extrahujú 20 1 EtOAc a organická fáza sa premyje 2x31 vody a 2 x 4 1 nasýteného vodného chloridu sodného. Spojené EtOAc extrakty sa zahustia za vákua 10 mbar s vnútornou teplotou < 20 ’C v 100-litrovom zahusťovači vsádzkového typu na asi 8 1. Výmena rozpúšťadla za cyklohexán sa dosiahne pomalým prevrstvením v asi 20 1 cyklohexánu a 280 ml EtOAc a zmes sa zahrieva pod refluxom pri vrátení všetkých látok do roztoku. Roztok sa ochladí a naočkuje (10 g) pri 58 ’C. Kaša sa ochladí na 22 ’C na 4 hodiny a produkt sa izoluje filtráciou po 1 hodine státia pri 22 ’C. Filtračný koláč sa premyje 1,8 1 cyklohexánu a suší sa vo vákuovej sušiarni pri 35 ’C pod dusíkom za získania 1,87 kg (77 %, >99,9 % plošných podlá HPLC, R-izomér pod hranicou detekcie) (11) ako svetlohrdzavého prášku. [a]p^5 _ 22,0° (c = 0,20, MeOH), teplota topenia 107 ’C, 13C NMR (75 MHz, CDC13, ppm),
170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 43,4, 28,6, 28,3.
Predchádzajúci opis uvádza zásady predloženého vynálezu sa príklady sú poskytnuté na ilustráciu, v praxi je treba chápať, že v jeho rozsahu sú zahrnuté všetky možné variácie, adaptácie a modifikácie, ktoré sú možné v rozsahu nasledujúcich nárokov a ich ekvivalenty.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob syntézy zlúčeniny (J) vzorca (J) vyznačuj ú ci satým, že zahrnuje stupne:(a) reakciu aspoň 5 minút vo vhodnom rozpúšťadle jedného ekvivalentu zlúčeniny vzorca s prebytkom 3-pyridínkarboxaldehydu za prítomnosti prebytku redukčného činidla, pri teplotnom rozmedzí medzi približne -78 °C a približne 90 °C;(b) za získania zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.
- 2. Spôsob syntézy zlúčeniny (J) vzorca (J)47 vyznačujúci sa (a) zmiešanie vo vhodnom zlúčeniny vzorca tým, že zahrnuje stupne rozpúšťadle jedného ekvivalentu s prebytkom 3-pyridínkarboxaldehydu;(b) pridanie prebytku redukčného činidla a udržovanie výslednej zmesi počas aspoň 5 minút pri teplotnom rozmedzí medzi približne -78 °C a približne 90 ’C;(c) získanie zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj ú c i sa tým, že vhodné rozpúšťadlo je vybrané z esteru, éteru, alkoholu, formamidu, uhľovodíka a 1,2-dichlóretánu a akýchkoľvek zmesí týchto rozpúšťadiel.
- 4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj ú ci sa tým, že vhodné rozpúšťadlo je vybrané z esteru alebo alkoholu alebo oboch.
- 5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj ú ci sa tým, že vhodné rozpúšťadlo je vybrané z izopropylacetátu a etylacetátu.
- 6. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj ú ci sa tým, že redukčné činidlo obsahuje katalytické hydrogenačné činidlo.
- 7. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj ú c i sa tým, že redukčné činidlo obsahuje redukčné či48 nidlo, ktoré je vybrané z NaBH^, NaCNBH^, NaBH(0Ac)2> Zn/HCl, Fe(CO^/KOH-EtOH, kyseliny mravčej a selenofenolu).
- 8. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj ú c i sa t ý. m, že redukčné činidlo obsahuje redukčné činidlo, ktoré je vybrané z NaCNBH^, NaBH(0Ac)2 a kyseliny mravčej.
- 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že redukčné činidlo je vybrané z NaBH(0Ac)2 a kyseliny mravčej.
- 10. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že teplotné rozmedzie reakcie v stupni (a) v nároku 1 alebo v stupni (b) v nároku 2 je medzi asi -40 °C a asi 70 ’C.
- 11. ' Spôsob podľa nároku 9, vyznačuj úci sa tým, že teplotné rozmedzie reakcie v stupni (a) v nároku 1 alebo v stupni (b) v nároku 2 je medzi asi 20 °C a asi 60 ’C.(fr v y (a) značujúci sa reakciu počas aspoň z izopropylacetátu a zlúčeniny vzorca t ý m, že zahrnuj e 5 minút v rozpúšťadle vybranom etylacetátu, jedného ekvivalentu s medzi jedným jedným ekvivalentom a asi dvoma ekvivalentmi 3-pyridínkarboxaldehydu, za prítomnosti redukčného činidla vybraného z NaBHCOAc)^ a kyseliny mravčej, pri teplote medzi asi 20 °C až asi 60 °C;(b) získanie zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.α· vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e (a) zmiešanie v rozpúšťadle, vybranom z izopropylacetátu a etylacetátu, jedného ekvivalentu zlúčeniny vzorca s medzi jedným ekvivalentom a asi dvoma ekvivalentmi 3-pyridínkarboxaldehydu;(b) pridanie redukčného činidla vybraného z NaBHÍOAc)^ a kyseliny mravčej a udržovanie výslednej zmesi počas aspoň 5 minút v teplotnom rozmedzí medzi asi 20 “C a asi 60 °C, (c) získanie zlúčeniny (J) alebo jej hydrátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/404,776 US5508404A (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Reductive amination process |
| PCT/US1996/002646 WO1996028440A1 (en) | 1995-03-15 | 1996-03-11 | REDUCTIVE ALKYLATION PROCESS FOR THE PREPARATION N-(2-(R)-HYDROXY-1-(S)-INDANYL)-2(R)-PHENYLMETHYL-4(S)-HYDROXY-5-(1-(4-(3-PYRIDYLMETHYL)-2(S)-N'-(t-BUTYLCARBOXAMIDO)-PIPERAZINYL))-PENTANEAMIDE (=COMPOUND J OR L-735,524) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK122797A3 true SK122797A3 (en) | 1998-03-04 |
Family
ID=23600989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1227-97A SK122797A3 (en) | 1995-03-15 | 1996-03-11 | Reductive alkylation process for the preparation n-(2-(r)- -hydroxy-1-(s)-indanyl)-2(r)-phenylmethyl-4(s)-hydroxy-5-(1-(4- -(3-pyridylmethyl)-2(s)-n'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))- -pentaneamide (=compound j or l-735,524) |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508404A (sk) |
| EP (1) | EP0815102A1 (sk) |
| CN (1) | CN1183780A (sk) |
| AR (1) | AR001153A1 (sk) |
| AU (1) | AU5175196A (sk) |
| BR (1) | BR9607374A (sk) |
| CZ (1) | CZ291035B6 (sk) |
| EA (1) | EA000635B1 (sk) |
| HR (1) | HRP960113A2 (sk) |
| SK (1) | SK122797A3 (sk) |
| TW (1) | TW349947B (sk) |
| WO (1) | WO1996028440A1 (sk) |
| YU (1) | YU15596A (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6576664B1 (en) * | 1997-08-18 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis |
| US7199240B2 (en) * | 2002-12-11 | 2007-04-03 | Merck & Co., Inc. | Reductive alkylation of saturated cyclic amines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB705979A (en) * | 1951-03-22 | 1954-03-24 | Henri Morren | 1.4-aralkyl piperazines and process for the preparation thereof |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| ATE163926T1 (de) * | 1991-11-08 | 1998-03-15 | Merck & Co Inc | Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung |
-
1995
- 1995-03-15 US US08/404,776 patent/US5508404A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-05 AR AR33563996A patent/AR001153A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-06 TW TW085102720A patent/TW349947B/zh active
- 1996-03-11 HR HR08/404,776A patent/HRP960113A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-03-11 EP EP96908541A patent/EP0815102A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-11 CN CN96193740A patent/CN1183780A/zh active Pending
- 1996-03-11 EA EA199700234A patent/EA000635B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 AU AU51751/96A patent/AU5175196A/en not_active Abandoned
- 1996-03-11 CZ CZ19972864A patent/CZ291035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 WO PCT/US1996/002646 patent/WO1996028440A1/en not_active Ceased
- 1996-03-11 SK SK1227-97A patent/SK122797A3/sk unknown
- 1996-03-11 BR BR9607374A patent/BR9607374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-15 YU YU15596A patent/YU15596A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA000635B1 (ru) | 1999-12-29 |
| TW349947B (en) | 1999-01-11 |
| BR9607374A (pt) | 1997-12-30 |
| CZ286497A3 (cs) | 1998-02-18 |
| US5508404A (en) | 1996-04-16 |
| EA199700234A1 (ru) | 1998-04-30 |
| HRP960113A2 (en) | 1997-10-31 |
| CN1183780A (zh) | 1998-06-03 |
| CZ291035B6 (cs) | 2002-12-11 |
| AU5175196A (en) | 1996-10-02 |
| YU15596A (sh) | 1999-07-28 |
| AR001153A1 (es) | 1997-09-24 |
| WO1996028440A1 (en) | 1996-09-19 |
| EP0815102A1 (en) | 1998-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190119206A1 (en) | Process For Preparing Brivaracetam | |
| JP3871705B2 (ja) | エポキシドの合成方法 | |
| DE69523038T2 (de) | Verfahren zur herstellung von hiv proteasinhibitoren | |
| US5420353A (en) | Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide | |
| US5618937A (en) | Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide | |
| US5449830A (en) | Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin | |
| US5612484A (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
| RO117176B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea (s)-2-tert-butil-carboxamidpiperazinei | |
| SK122797A3 (en) | Reductive alkylation process for the preparation n-(2-(r)- -hydroxy-1-(s)-indanyl)-2(r)-phenylmethyl-4(s)-hydroxy-5-(1-(4- -(3-pyridylmethyl)-2(s)-n'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))- -pentaneamide (=compound j or l-735,524) | |
| US5723615A (en) | Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide | |
| US5700364A (en) | Electrochemical oxidation | |
| SK286425B6 (sk) | Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej | |
| GB2302690A (en) | Process for preparing chiral 1,4-diacyl-(S)-piperazine-2-carboxamides using a diene/chiral bisphosphine/rhodium or iridium hydrogenation catalyst | |
| US6156895A (en) | Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide | |
| GB2333775A (en) | Process for preparing 4-alkylcarbonyl-(s)-piperazine-2-alkylcarboxamide |