SK10982001A3

SK10982001A3 - Kalcilytické zlúčeniny a ich použitie

Info

Publication number: SK10982001A3
Application number: SK1098-2001A
Authority: SK
Inventors: Amparo Maria Lago
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 2000-02-02
Publication date: 2001-12-03
Also published as: CN1346269A; CA2361589A1; ID29533A; ZA200106298B; NO20013769L; BG105847A; WO2000045816A1; PE20001456A1; JP2002536330A; HK1042036A1; AU3480200A; CZ20012797A3; CO5251439A1; US6417215B1; BR0007922A; HUP0200121A3; NO20013769D0; IL144470A0; AP2001002220A0; EA200100854A1

Description

Katalytické zlúčeniny a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových katalytických zlúčenín; vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín ako antagonistov vápnikových receptorov.

Doterajší stav techniky

Mimobunkový (extracelulárny) Ca²⁺ je u cicavcov pod prísnou homeostatickou kontrolou a reguluje rôzne procesy ako je zrážanlivosť krvi, nervová a svalová dráždivosť a správnu tvorbu kostí. Mimobunkový Ca²⁺ inhibuje vylučovanie paratyroidného hormónu (PTH) z paratyroidných buniek, inhibuje kostnú resorpciu osteoklastmi a stimuluje vylučovanie kalcitonínu z C-buniek. Vápnikové receptorové proteíny umožňujú niektorým špecializovaným bunkám vytvárať odozvy na zmeny koncentrácií mimobunkového Ca²⁺.

PTH je základný endokrinný faktor regulujúci Ca²⁺ homeostázu v krvi a mimobunkových tekutinách. Pri účinku PTH na kostné a obličkové bunky zvyšuje hladinu Ca²⁺ v krvi. Zvýšenie mimobunkového Ca²⁺ potom pôsobí ako negatívny spätno-väzbový signál, potláčajúci sekréciu PTH. Recipročná závislosť medzi mimobunkovým Ca²⁺ a sekréciou PTH je dôležitý mechanizmus zachovávania telesnej Ca²⁺ homeostázy.

Mimobunkový Ca²⁺ pôsobí priamo na sekréciu PTH paratyroidnými bunkami. Bola potvrdená existencia povrchového proteínu na paratyroidnej bunke, ktorý detekuje zmeny mimobunkového Ca²⁺. Pozri Brown a ďalší, Náture 366, 574 (1993). Tento proteín paratyroidných buniek, vápnikový receptor, pôsobí ako receptor na mimobunkový Ca²⁺, rozoznáva zmeny iónovej koncentrácie mimobunkového Ca²⁺ a iniciuje funkčnú bunkovú odozvu - sekréciu PTH.

Mimobunkový Ca²⁺ ovplyvňuje rôzne bunkové funkcie, opísané v práci Nemetha a ďalších, Celí Calcium 1_1, 319 (1990). Napríklad, mimobunkový Ca²⁺

-2····· · · · · · ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · · ····· ·· · · * ovplyvňuje pochody v parafolikulárnych (C-bunkách) a paratyroidných bunkách. Pozri Nemeth a ďalší, Celí Calcium H, 323 (1990). Bol tiež študovaný vplyv mimobunkového Ca²⁺ na kostné osteoklasty. Pozri Zaidi, Biocsience reports 10, 493 (1990).

Je známe, že na vápnikovej receptorovej molekule rôzne zlúčeniny napodobňujú účinky mimobunkového Ca²⁺. Kalcilytiká sú zlúčeniny schopné inhibovať činnosť vápnikového receptora, čím spôsobujú zníženie jednej alebo viac aktivít vápnikového receptora, vyvolaných mimobunkovým Ca²⁺. Kalcilytiká sú užitočné ako základné molekuly v odhalení, vývoji, návrhu, modifikácii a/alebo konštrukcii užitočných vápnikových modulátorov, ktoré účinkujú na Ca²⁺ receptory. Uvedené kalcilytiká sú užitočné na liečenie rôznych chorobných stavov, vyznačujúcich sa abnormálnymi hladinami jednej alebo viacerých zložiek, napríklad polypeptidov ako sú hormóny, enzýmy alebo rastové faktory, ktorých expresia a/alebo sekrécia je ovplyvňovaná činnosťou jedného alebo viacerých Ca²⁺ receptorov. Cieľové choroby alebo poruchy kalcilytických zlúčenín zahŕňajú choroby spojené s abnormálnou kostnou a minerálnou homeostázou.

Abnormálna vápniková homeostáza sa vyznačuje jedným alebo viacerými z nasledujúcich účinkov: abnormálny nárast alebo pokles sérového vápnika; abnormálny nárast alebo pokles vylučovania vápnika močom; abnormálny nárast alebo pokles hladín vápnika v kostiach (hodnotené napríklad podľa mineralizácie kostí meraním ich hustoty); abnormálny nárast alebo pokles absorpcie diétneho vápnika; abnormálny nárast alebo pokles produkcie a/alebo uvoľňovania mediátorov, ktoré ovplyvňujú hladiny sérového vápnika ako je PTH a kalcitonín; abnormálna zmena odozvy vyvolanej mediátormi, ktoré ovplyvňujú hladiny sérového vápnika.

Vápnikové receptorové antagonisty potom ponúkajú osobitý prístup k farmakoterapii chorôb spojených s abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou ako je hypoparatyroidizmus, osteosarkóm, periodontálna choroba, hojenie zlomenín, osteoartritída, reumatická artritída, Pagetova choroba, humorálna hyperkalcémia spojená s malignitou a hojením zlomenín a osteoporóza.

-3• ··

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa nové antagonisty vápnikových receptorov všeobecného vzorca I, ich použitie ako vápnikových receptorových antagonistov, ktoré sú užitočné na liečenie rôznych ochorení, spojených s abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou vrátane, ale nie iba hypoparatyroidizmu, osteosarkómu, periodontánych ochorení, hojenia zlomenín, osteoartritídy, reumatickej artritídy, Pagetovej choroby, humorálnej hyperkalcémie spojenej s malígnitou a hojením zlomenín a osteoporózy.

Vynález sa ďalej týka spôsobu antagonizácie vápnikových receptorov živočíchov, vrátane človeka; pričom uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I živočíchovi, ktorý to potrebuje.

Vynález sa ďalej týka spôsobu zvýšenia sérových paratyropidných hladín u živočícha, vrátane človeka; pričom uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I živočíchovi, ktorý to potrebuje.

Podstatou vynálezu sú kalcilytické zlúčeniny všeobecného vzorca I

(I) kde

A znamená arylový kruh, ktorý je viazaný v polohe 4 alebo 5 ako je znázornené;

X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CN, NO₂, CI, F a H;

Y je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CI, F, Br, I a H;

Q je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, R¹, SO2R¹, R¹C(O)OR¹', tetrazol, CH2OH, COH, SO₂NR¹R¹', C(O)NR¹R¹' a NR¹SO₂R¹', pričom R¹ a R¹' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci-4alkyl a voliteľne substituovaný alkyl, alebo

-4R¹ a R¹' spolu vytvárajú 3 až 7 členný, voliteľne substituovaný heterocyklický kruh; a

Ar je fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, ktorých heterokruh môže obsahovať N, O, alebo S a môže byť aromatický, dihydro alebo tetrahydro, nesubstituovaný alebo substituovaný.

V tomto opise používaný výraz alkyl sa vzťahuje na voliteľne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, spojenú jednoduchými väzbami uhlík-uhlík, ktorá má spolu spojených 1 až 20 uhlíkových atómov. Táto alkylová uhľovodíková skupina môže byť lineárna, rozvetvená alebo cyklická, nasýtená alebo nenasýtená. Substituenty sú vybrané z F, Cl, Br, I, N, S a O. Je výhodné, ak nie sú prítomné viac ako 3 substituenty. Ešte výhodnejšie je, ak uvedený alkyl má 1 až 12 uhlíkových atómov a je nesubstituovaný. Výhodná alkylová skupiny je nerozvetvená. Výhodná alkylová skupina je nasýtená. Je výhodné, ak substituenty na voliteľne substituovanej alkylovej skupine sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CN, aryl, CO2R, CO2NHR, OH, OR, CO, NH₂, halogén, CF₃, OCF₃ a NO₂, pričom R znamená H, Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, C₂-5alkenyl, C₂.₅alkinyl, heterocykloalkyl, aryl alebo aryl-Ci_₄alkyl.

Výraz nižší alkyl sa tu používa vo význame Ci_₅alkylovej skupiny.

Výraz cykloalkyl sa tu vzťahuje na 3 až 7 členné uhlíkové kruhy.

Výraz heterocykloalkyl sa tu vzťahuje na 4, 5, 6 alebo 7 členné heterocyklické kruhy, obsahujúce 1 až 2 heteroatómy, vybrané z N, O a S.

Výraz aryl označuje voliteľne substituovanú aromatickú skupinu s najmenej jedným kruhom, ktorá má konjugovaný π-elektrónový systém, obsahujúci najviac dva konjugované alebo kondenzované kruhové systémy. Aryl zahŕňa karbocyklické arylové, heterocyklické arylové a biarylové skupiny; všetky môžu byť voliteľne substituované. Arylové substituenty sa výhodne vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa OH, halogén, CO₂R¹, C-i_4alkyl, Ci^alkoxy, C3.6cykloalkyl, OSO2R¹, CN, NO2, OCF₃, CF₃, CH₂CF_3i (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂R¹ a O-(CH2)nCO2R¹, pričom n je celé číslo zo skupiny 0 až 3, R¹ znamená Ci.4alkyl, Ci.₄alkoxy, C₃.₆cykloalkyl. Výhodné substituenty heteroarylu sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa OH, OCH₃, CH(CH₃)₂₁halogén, CO₂R¹, C^alkyl, Ci_4alkoxy, C3_6cykloalkyl, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)nCO2R¹,O-(CH2)_nCO₂R¹.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a môžu sa nachádzať v racemickej forme, alebo v opticky aktívnych formách. Všetky tieto zlúčeniny a diastereoméry sa považujú za zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.

Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vybrané zo skupiny, ktoré zahŕňa:

(1) /V-[2f?-hydroxy’3-[2-kyano-5-[2-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(2) /V-[2R-hydroxy-3-[2-kyano-5-[4-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(3) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2[naftyljetylamín, hydrochlorid;

(4) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(5) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(6) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(7) /V-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(8) /V-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(9) /V-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[hydroxymetyl]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(10) /V-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[2-hydroxymetylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(77)/V-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[(etyl)karboxy]]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(12) A/-[2R-hydroxy-3-[2-kyano-4-[3-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamin, hydrochlorid;

-6(13) A/-[2R-hydroxy-3-[2-kyano-4-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(í4//\/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1₎1-dimetyl-2-(4fluórfenyl)etylamín, hydrochlorid;

(15) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-etylamino]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(16) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[2-(dekahydronaftalén-2-yl)-1,1-dimetyletylamino]-2hydroxypropoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(17) kyselina 3'-[(R)-3-(2-benzo[b]tiofén-2-yl-1,1 -dimetylamino)-2-hydroxypropoxy]-4'kyanobifenyl-4-karboxylová;

(18) kyselina 4'-kyano-3’-{(R)-2-hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1,1-dimetylbutylamino]propoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(19) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[4-fenyl-1,1 -dimetylbutylaminojpropoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(20) kyselina 3'-[(R)-3-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-1,1 -dimetyletylamino)-2-hydroxypropoxy]-4'-kyanobifenyl-4-karboxylová;

(21) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(4-sulfamoylfenyl)etylamino]-2-hydroxy-propoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(22) kyselina 4'-kyano-3^,-{(R)-2-hydroxy-3-[1-(4-trifluórmetoxybenzyl)cyklopropylamino]propoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(23) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[1 -(2-metylbenzyl)cyklopropylaminoJ- propoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(24) kyselina 4'-kyano-3'-[(R)-3-(1 -cyklohexylmetylcyklopropylamino)-2-hydroxy- propoxy]bifenyl-4-karboxylová;

(25) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-cyklopropylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(26) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[1 -(2-trifluórmetylbenzyl)-cyklopropyl- amino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(27) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[1 -(4-chlórbenzyl)-cyklopropylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

• · · · ······ · • · · · · · ·· ····· · · · · ·· · (28) kyselina 4'-kyano-3'-{(ŕ?)-2-hydroxy-3-[1 -(3-trifluórmetylbenzyl)cyklopropyl- amino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(29) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[1 -(4-brómbenzyl)-cyklopropylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(3o;/\/-[(2f?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2-(5chlórtienyl)etylamín, hydrochlorid;

(31) kyselina (ŕ?)-[[1,1-dimetyl-2-(5-chlórtienyl)etylamino]-2-hydroxypropyloxy]-3-(4- kyanobifenyl-4'-karboxylová, hydrochlorid;

(32) kyselina 4^,-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(3-metoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(33) kyselina 3'-{(ŕ?)-3-[2-(4-terc-butyl-fenyI)-1,1 -dimetyl-etylamino]-propoxy}-bifenyl-

4-karboxylová;

(34) kyselina 4'-kyano-3’-{(/?)-3-[2-(3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl)-1,1-dimetyl-etylamino]-

2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(35) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[2-(4-etoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(36) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(4-pyridín-4-yl-fenyl)-etylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(37) (f?)-[[1,1-dimetyl-2-(4-metyltienyl)-etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyano- bifenyl-4'-karboxylová kyselina), hydrochlorid;

(38) (R)-[[1,1-dimetyl-2-(tienyl)etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyanobifenyl-4'- karboxylová kyselina), hydrochlorid;

(39j(ŕ?)-[[1,1-dimetyl-2-(5-metyltienyl)etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyanobifenyl-4'-karboxylová kyselina), hydrochlorid;

(40) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[4-(2-metyl-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(41) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-2-hydroxy-3-[4-(4-pyridyl)-1,1-dimetyl-butylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(42) kyselina 3'-[(R)-3-(4benzo[1,3]d ioxol-5-y I-1,1 -dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy]-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

···· • · · · · ·· · ···· «··· • · · · · · · · · • · · · · ··· · · · · • · · ·· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ··· (43) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(3-fenoxy-fenyl)-etylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(44) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[1,1 -dimetyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-etylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(45) kyselina 4^,-kyano-3'-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(3,4-dichlórfenyl)etylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(46) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(4-amino-fenyl)-etylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(47) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[4-(2-kyano-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(48) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[4-(2-chlór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(49) kyselina 4'-kyano-3'-{(F?)-3-[4-(3-metoxyfenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(50) kyselina 4^,-kyano-3^,-{(f?)-3-[4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,1-dimetylbutylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(51) kyselina 4'-kyano-3^,-{(R)-3-[4-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2- hydroxy-propoxyJ-bifenyl-4-karboxylová;

(52) kyselina 4^,-kyano-3'-{(/?)-3-[4-(2-fluór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(53) kyselina 3'-{(/?)-3-[2-(4-brómfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-4'- kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(54) kyselina 3'-{(/?)-3-[2-(3-brómfenyl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxy-propoxy}-4'- kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(55) kyselina 3'-{(F?)-3-[2-(2-brómfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-4'- kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(56) kyselina 3'-[(f?)-3-(2-bifenyl-4-yl-1,1-dimetyletylamino)-2-hydroxypropoxy}-4'- kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(57) kyselina 3'-[(f?)-3-(2-bifenyl-3-yl-1,1-dimetyletylamino)-2-hydroxypropoxy]-4'- kyano-bifenyl-4-karboxylová;

• · · · · · ·· • · · · · ··· · · · ··· ·· · · · ····· · · · · · · (58) kyselina 3'-[(R)-3-(2-bifenyl-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propoxy]-4'kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(59) kyselina 3'-[(R)-3-(2-benzo[1,3]d ioxol-5-y I-1,1 -dimetyl-etylamino)-2-hydroxy- propoxy]-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(60) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1 -dimetyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-etylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(61) (R)-1 -(4-(4-karboxyfenyl)-2-kyanofenoxy )-3-(2-(5,8-d iazanafty l)-1,1 -d i mety lety Iamino)propanol;

(62) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1 -dimetyl-2-(4-etyl-fenyl)-etylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(63) kyselina 4'-kyano-3^,-{(R)-2-hydroxy-3-[2-hydroxy-1,1 -dimetyl-2-(6-metyl-pyridín-

2-yl)-etylamino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(64) kyselina 3'-[(R)-3-(2-benzyloxy-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propoxy]-4'kyanobifenyl-4-karboxylová;

(65) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetylfenyl)-1,1-dimetyletylamino]propoxyj-bifenyl-karboxylová;

(66) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-1,1 -dimetyletylaminoj-propoxyj-bifenyl-karboxylová;

(67) kyselina 4'-kyano-3'-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-chinolín-2-yl-etylamino)-2-hydroxypropoxy]-bifenyl-4-karboxylová;

(68) kyselina 4'-kyano-3'-[(R)-3-[1,1 -dimetyl-2-(3-trifluórmetyl-benzyloxy)-etylamino]-

2-hydroxy-propoxy]-bifenyl-4-karboxylová;

(69) kyselina 4^,-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(70) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(4-izopropylfenyl)-1,1-dimetyletylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(71) kyselina 4'-kyano-3'-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-{4-[(1-fenylmetanoyl)amino]fenyl}etylamino)-2-hydroxy-propoxy]-bifenyl-4-karboxylová;

(72) kyselina 3'-{(R)-3-[4-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy}-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

··· ······ · · • · · · · · · • · ·· ·· · · · (73) kyselina 3'-{(f?)-3-[4-(3,4-dichlórfenyl)-1,1-dimetylbutylamino]-2-hydroxypropoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(74) kyselina 3'-{(/?)-3-[4-(4-chlór-fenyI)-1,1 -dimetyl-butylaminoJ-2-hydroxy-propoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(75) kyselina 4'-kyano-3'-{(^)-2-hydroxy-3-[2-hydroxy-1,1-dimetyl-2-(6-metylpyridín-2yl)-etylamino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(76) /\/-[(2R)-hydroxy-3-[{2-kyano-5-(4-karboxyfenyl)fenoxy}propyl]-1,1-dimetyl-2(indán-2-yl)etylamín, hydrochlorid;

(77) kyselina 4^,-kyano-3'-{(/?)-3-[2-(4-etyl-3-fluórfenyl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(78) kyselina 4^,-kyano-3^,-{(f?)-3-[2-(4-etyl-2-fluórfenyl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(79) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[4-(4-fluór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(80) A/-[(2/?)-hydroxy-3-[2-kyano-5-(4-karboxyfenyl)fenoxy}propyl]-1,1 -dimetyl-2(indán-5-yl)etylamín, hydrochlorid;

f8i)/V-[(2F?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4‘karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2(hyd roxy )-2-(tetra l-6-y I )ety la m i n;

(82) /V-[(2F?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2tién-3-etylamín;

(83) kyselina 4'-kya no-3'-{(/?)-3-[2-(4-ety I-3,5-d ifl uór-feny I)-1,1 -dimetyl-butylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(84) kyselina 4'-kyano-3'-{(K)-3-[2-(4-etyl-2,6-difluór-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(85) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[2-(4-etyl-2,5-difluór-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(86) kyselina 3-{(S)-3-[2-(5-chlórtiofén-2-yl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová, trifluóracetátová soľ;

(87) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-2-hydroxy-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová.

• · ···· ·· • é·· ······ · ··· ·· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·

- 11 Výhodnejšie zlúčeniny, užitočné podľa tohto vynálezu sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) A/-[2F?-hydroxy-3-[2-kyano-5-[2-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(2) A/-[2F?-hydroxy-3-[2-kyano-5-[4-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(3) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2- [naftyljetylamín, hydrochlorid;

(4) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(5) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2- naftyljetylamín, hydrochlorid;

(6) /V-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -d i mety l-2-(naftyl )- etylamín, hydrochlorid;

(7) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(naftyl)- etylamín, hydrochlorid;

(8) /V-[2f?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[hydroxymetyl]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-

2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(9) /\/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[2-hydroxymetyl]fenylfenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2- (2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(10) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[(etyl)karboxy]]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-

2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(í7)A/-[2/?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[3-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(12) /V-[2f?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(73)/V-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(4fluórfenyl)etylamín, hydrochlorid;

(14) kyselina 4'-kyano-3'-{(F?)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalén-2-yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

• ·· • · · · · · · • · · ······ · · • · · · · · · ·· · · · · · · · (15) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[2-(dekahydro-naftalén-2-yl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(16) kyselina 3'-[(F?)-3-(2-benzo[b]tiofén-2-yl-1,1-dimetylamino)-2-hydroxy-propoxy]4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(17) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1,1-dimetylbutylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(18) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[4-fenyl-1,1-dimetyl-butylamino]-propoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(19) kyselina 3'-[(R)-3-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-1,1-dimetyletylamino)-2-hydroxy-propoxy]-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(20) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(4-sulfamoylfenyl)etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(21) kyselina 4^,-kyano-3^,-{(f?)-2-hydroxy-3-[1-(4-trifluórmetoxybenzyl)cyklopropylami- no]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(22) /V-[(2f?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2-(5- chlórtienyl)etylamín;

(23) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(3-metoxy-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(24) kyselina 3'-{(R)-3-[2-(4-terc-butyl-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-propoxy}-bifenyl4-karboxylová;

(25) kyselina 4^,-kyano-3'-{(R)-3-[2-(4-etoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(26) (R)-[[1,1 -dimetyl-2-(4-metyltienyl)-etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyanobifenyl-4'-karboxylová kyselina);

(27) (R)-[[1,1 -dimetyl-2-(tienyl)etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyanobifenyl-4'karboxylová kyselina);

(28) (/?)-[[1,1-dimetyl-2-(5-metyltienyl)etylamino]-2-hydroxy-piOpyloxy]-3-(4-kyanobifenyl-4'-karboxylová kyselina);

(29) kyselina 4'-kyano-3'-{(f?)-2-hydroxy-3-[4-(2-metyl-fenyl)-1,1 -dimetyl-butylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

• · ·· · · • ·· (30) kyselina 4'-kyano-3^,-{(/?)-2-hydroxy-3-[4-(4-pyridyl)-1 ,1-dimetyl-butylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(31) kyselina 3'-[(R)-3-(4benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy]-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(32) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-etylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(33) kyselina 4^,-kyano-3^,-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(3,4-dichlórfenyl)etylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(34) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[4-(2-kyanofenyl)-1,1 -dimetylbutylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(35) kyselina 4'-kyano-3'-{(ŕ?)-3-[4-(2-chlór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(36) kyselina 4^,-kyano-3^,-{(/?)-3-[4-(3-metoxyfenyl)-1,1 -dimetylbutylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(37) kyselina 4'-kyano-3'-{(ŕ?)-3-[4-(2-trifluórmetyl-fenyl)-1,1 -dimetyl-butylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(38) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[4-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(39) kyselina 4'-kyano-3'-{(f?)-3-[4-(2-fluór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(40) kyselina 3'-{(/?)-3-[2-(4-bróm-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(41) kyselina 3'-{(/?)-3-[2-(3-bróm-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(42) kyselina 3'-{(f?)-3-[2-(2-bróm-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-

4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(43) kyselina 3'-[(R)-3-(2-benzo[1,3]d ioxol-5-y I-1,1 -dimetyl-etylamino)-2-hydroxy- propoxy]-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(44) kyselina 4^,-kyano-3'-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(4-etyl-fenyl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

• · · · ······ · • · · ·· · · · ····· ·· ·· ·· · (45) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-hydroxy-1,1 -dimetyl-2-(6-metyl-pyridín-

2-yl)-etylamino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(46) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetylfenyl)-1,1-dimetyletylamino]propoxyj-bifenyl-karboxylová;

(47) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-2-hydroxy-3-[2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-propoxy}-bifenyl-karboxylová;

(48) kyselina 4'-kyano-3^,-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-1,1 -dimetyl-etyl- amino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(49) kyselina 4'-kyano-3'-{(f?)-2-hydroxy-3-[2-(4-izopropylfenyl)-1,1-dimetyletylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(50) kyselina 3'-{( R)-3-[4-(3-ch lór-4-mety l-fenyl)-1,1 -dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy}-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(51) kyselina 3'-{(ŕ?)-3-[4-(3,4-dichIórfenyI)-1,1 -dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropo- xy}-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(52) kyselina 3'-{(Z?)-3-[4-(4-chlór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy-propoxy}-

4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(53) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-hydroxy-1,1-dimetyl-2-(6-metylpyridín-2yl)-etylamino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(54) /V-[(2ŕ?)-hydroxy-3-[{2-kyano-5-(4-karboxyfenyl)fenoxy}propyl]-1,1 -dimetyl-2- (indán-2-yl)etylamín, hydrochlorid;

(55) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[2-(4-etyl-3-fluórfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydro- xy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(56) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[2-(4-etyl-2-fluórfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydro- xy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(57) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[4-(4-fluór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(58) /V-[(2R)-hydroxy-3-[2-kyano-5-(4-karboxyfenyl)fenoxy}propyl]-1,1 -dimetyl-2- (indán-5-yl)etylamín, hydrochlorid;

(59) N-[(2R)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]]-1,1 -dimetyl-2- (hydroxy)-2-(tetral-6-yl)etylamín;

• · · · • · · · • ··· · · • · · • t·· (6o;/V-[(2F?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2-tién-

3-etylamín;

(61) kyselina 4'-kyano-3'-{(F?)-3-[2-(4-etyI-3,5-difluór-fenyI)-1,1 -dimetyl-butylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(62) kyselina 4'-kyano-3'-{(H)-3-[2-(4-etyl-2,6-difluór-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(63) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[2-(4-ety I-2,5-d ifl uór-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(64) kyselina 3-{(S)-3-[2-(5-chlórtiofén-2-yl)-1,1-dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová, trifluóracetátová soľ;

(65) kyselina 4'-kyano-3'-{(H)-2-hydroxy-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová.

Najvýhodnejšie zlúčeniny, použiteľné podľa tohto vynálezu sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) A/-[2f?-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(4fluórfenyl)etylamín, hydrochlorid;

(2) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalén-2-yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(3) kyselina 4'-kyano-3^,-{(R)-3-[2-(dekahydro-naftalén-2-yl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(4) kyselina 3'-[(/?)-3-(2-benzo[b]tiofén-2-yl-1,1-dimetylamino)-2-hydroxy-propoxy]4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(5) kyselina 4'-kyano-3^,-{(/?)-2-hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1,1 -dimetylbutylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(6) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-2-hydroxy-3-[4-fenyl-1,1-dimetyl-butylamino]-propoxy}bifenyl-4-karboxylová;

(7) kyselina 3'-[(/?)-3-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-1,1-dimetyletylamino)-2-hydroxypropoxy]-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(8) A/-[(2F?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]]-1,1 -dimetyl-2-(5chlórtienyl)etylamín, hydrochlorid;

• · ♦ ····· • · « · ······ · ····· ··· · · · · ·· ·· · ♦ · (9) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-2-hydroxy-3-[2-(3-metoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(10) kyselina 3'-{(/?)-3-[2-(4-ŕerc-butylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-propoxy}-bifenyl-4- karboxylová;

(11) kyselina 4'-kyano-3'-{(F?)-3-[2-(4-etoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

fi2)(R)-[[1,1-dimetyl-2-(4-metyltienyl)-etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyanobifenyl-4'-karboxylová kyselina), hydrochlorid;

(13) (R)-[[1,1-dimetyl-2-(tienyl)etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyanobifenyl-4'karboxylová kyselina), hydrochlorid;

(14) (ŕ?)-[[ 1,1 -dimetyl-2-(5-metyltienyl)etylamino]-2-hydroxy-propyloxy]-3-(4-kyano-bi- fenyl-4'-karboxylová kyselina);

(15) kyselina 4^,-kyano-3^,-{(R)-2-hydroxy-3-[4-(2-metyl-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(16) kyselina 4'-kyano-3'-{(f?)-3-[1,1 -dimetyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-etylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(17) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(3,4-dichlór-fenyl)etylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(18) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[4-(2-chlór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(19) kyselina 4'-kyano-3'-{(ŕ?)-3-[4-(3-metoxyfenyl)-1,1 -dimetylbutylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(20) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[4-(2-trifluórmetyl-fenyl)-1,1 -dimetyl-butylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(21) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-3-[4-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(22) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[4-(2-fluór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(23) kyselina 3'-{(F?)-3-[2-(4-bróm-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-

4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

• · · φ φ φ

φ φφφ φ φ (24) kyselina 3'-{(/?)-3-[2-(3-bróm-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-

4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(25) kyselina 3'-{(/?)-3-[2-(2-bróm-feny I)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}-

4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(26) kyselina 3'-[(R)-3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy- propoxy]-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(27) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(4-etyl-fenyl)-etylamino]-2-hydroxy- propoxy}-bifenyl-4-ka rboxylová;

(28) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetylfenyl)-1,1-dimetyletylamino]propoxyj-bifenyl-karboxylová;

(29) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(4-metoxy-3-metylfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]propoxy}-bifenyl-karboxylová;

(30) kyselina 4'-kyano-3'-{(ŕ?)-2-hydroxy-3-[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(31) kyselina 4'-kyano-3'-{(R)-2-hydroxy-3-[2-(4-izopropylfenyl)-1,1-dimetyletylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(32) kyselina 3'-{(R)-3-[4-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy}-4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(33) kyselina 3'-{(R)-3-[4-(3,4-dichlórfenyl)-1,1-dimetylbutylamino]-2-hydroxypropoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(34) kyselina 3'-{(/?)-3-[4-(4-chlór-fenyl)-1,1-dimetyl-butylamino]-2-hydroxy-propoxy}4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová;

(35) A/-[(2f?)-hydroxy-3-[{2-kyano-5-(4-karboxyfenyl)fenoxy}propyl]-1,1 -dimetyl-2(indán-2-yl)etylamín, hydrochlorid;

(36) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[2-(4-etyl-3-fluórfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(37) kyselina 4^,-kyano-3^,-{(R)-3-[2-(4-etyl-2-fluórfenyl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(38) kyselina 4'-kyano-3'-{(f?)-3-[4-(4-fluór-fenyl)-1,1 -dimetyl-butylamino]-2-hydroxypropoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

• ···· · · · · • · · · · · · • · ·····» • · · · · ··· · · · ····· ·· · · · * (39) A/-[(2F?)-hydroxy-3-[2-kyano-5-(4-karboxyfenyl)fenoxy}propyl]-1,1-dimetyl-2- (indán-5-yl)etylamín, hydrochlorid;

(40) /V-[(2F?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]]-1,1 -dimetyl-2- (hydroxy)-2-(tetral-6-yl)etylamín;

(41) A/-[(2F?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1 -dimetyl-2-tién-

3-etylamín;

(42) kyselina 4^,-kyano-3'-{(ŕ?)-3-[2-(4-etyl-3,5-difluór-fenyl)-1,1 -dimetyl-biitylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(43) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-3-[2-(4-etyl-2,6-difluór-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(44) kyselina 4'-kyano-3'-{(F?)-3-[2-(4-etyl-2,5-difluór-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-2- hydroxy-propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(45) kyselina 3-{(S)-3-[2-(5-chlórtiofén-2-yl)-1,1 -dimetyletylamino]-2-hydroxypropoxy}-

4'-kyano-bifenyl-4-karboxylová, trifluóracetátová soľ;

(46) kyselina 4'-kyano-3'-{(/?)-2-hydroxy-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]propoxy}-bifenyl-4-karboxylová;

(47) A/-[2/?-hydroxy-3-[2-kyano-5-[2-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(48) A/-[(2R)-hydroxy-3-[2-kyano-5-[4-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(49) /V-[(2F?)-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2- [naftyl]etylamín, hydrochlorid;

(50) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(57)A/-[2F?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(52) A/-[2f?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(naftyl)- etylamín, hydrochlorid;

(53) /V-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -d imety l-2-( nafty I )- etylamín, hydrochlorid;

• · · · · · · • ······ · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· · (54) /V-[2F?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[hydroxymetyl]fenyl]fenoxy]prc>pyl]-1,1-dimetyl2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(55) /V-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[2-hydroxymetylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(56) A/-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[(etyl)karboxy]]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(57) A/-[2ŕ?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[3-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1 -d imety 1-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid; a (58) A/-[2f?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid.

Farmaceutický prípustné soli sú soli, ktoré v podávaných množstvách a koncentráciách sú netoxické.

Farmaceutický prípustné soli zahŕňajú adičné soli s kyselinami ako sú soli zahrnujúce sulfát, hydrochlorid, fumarát, maleát, fosfát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, vínan, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, cyklohexylsulfonát a chinát. Výhodná soľ je hydrochlorid. Farmaceutický prípustné soli možno pripraviť z kyselín, napríklad z kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny maleínovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sulfámovej, kyseliny octovej, kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej, kyseliny vínnej, kyseliny malónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny cyklohexylsulfámovej, kyseliny fumárovej a kyseliny chĺnovej.

Ak sú v zlúčenine prítomné kyslé funkčné skupiny, napríklad karboxylová alebo fenolová, farmaceutický prípustné soli tiež zahŕňajú adičné soli so zásadami ako sú soli obsahujúce benzatín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, hliník, vápnik, lítium, horčík, draslík, sodík, amónium, alkylamín a zinok.

Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré možno pripraviť s využitím bežných spôsobov syntézy. V ďalšom opísanú celkovú stratégiu prípravy výhodných zlúčenín možno uskutočniť tak, ako sa opisuje v tejto časti. Nasledujúce príklady objasňujú syntézu jednotlivých zlúčenín. Podľa opísaných postupov ako modelu, môže odborník v danej oblasti ľahko pripraviť ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

. ···· ·· ·· ·* . .. · *··· ··· • · ···· · · . · · · · ··· · · ·

·..· ··· ·

-20Všetky reaktanty a rozpúšťadlá sa získali z komerčných zdrojov. Východiskové materiály (napríklad amíny a epoxidy) sa syntetizovali s využitím bežných techník a postupov.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa pripraví všeobecnými spôsobmi, naznačenými v Schéme 1, 2 a 3. Na syntézu mnohých zlúčenín podľa tohto vynálezu sa použil všeobecný postup, ktorý sa uskutočnil napríklad nasledovne: spracovanie 2fluór-4-brómbenzonitrilu s octanom draselným v prostredí vriaceho acetonitrilu pod spätným chladičom a po zmydelnení výsledného octanu (pozri Schému 1) vedie k zodpovedajúcemu fenolu. Suzukova reakcia brómhalogenidu s príslušne substituovanou kyselinou borónovou (podľa Schémy 1) vedie k vzniku príslušného bifenylkarboxy-derivátu, ktorý možno v bežných podmienkach premeniť na príslušný ester. Suzukiho reakciu možno voliteľne uskutočniť s príslušne substituovanou kyselinou formylborónovou (znázornené v Schéme 2), formyl-bifenylový analóg 4 možno potom v bežných podmienkach oxidovať a premeniť na príslušný etylester 5. Roztok arylalkoholu 1 v Schéme 1 alebo 5 v Schéme 2 v acetóne sa nechá 15 minút za tepla reagovať s K2CO3. Pridá sa R-glycidylnosylát a zmes sa nechá reagovať cez noc; získa sa príslušný aryloxy epoxid ako je 2 v Schéme 1.

Roztok glycidyléteru, napríklad 2 v Schéme 1, a nadbytok amínu (typicky 1,1dimetyl-2-(2-naftyl)etylamínu) v absolútnom etanole (2 ml), acetonitrile, THF alebo v inom podobnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad LiCIO₄(1 až 2 mmoly), sa mieša cez noc pod spätným chladičom pri teplote varu. Produkt, napríklad 3 v Schéme 1 sa čistí bežnou fázovou chromatografíou. Hydrochloridy sa pripravili spracovaním príslušných voľných zásad s HCI, alebo plynným alebo s roztokom HCI (chci - 4 mol.dm'³) v dioxáne, alebo iným bežným spôsobom.

Schéma 1

···· • · • ·

-21 Schéma 1 - pokračovanie

N

LiCIOy MeCN

1) 2 5N NaOH/ p-dioxán

2) 4M HCI/ p-dioxán

Schéma 2

N H

toluén / EtOH

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno voliteľne syntetizovať spôsobom, ktorý je znázornený v Schéme 3. Selektívnu bromáciu v para polohe 2-kyanofenolu možno uskutočniť napríklad reakciou imidu kyseliny /V-brómjantárovej v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny fluórbóritej alebo inej vhodnej kyseliny, v prostredí rozpúšťadla, napríklad acetonitrilu alebo v inom vhodnom rozpúšťadle postupom, ktorý opísal Oberhauser T. J., J. Org. Chem. 62, 4504 až 4506 (1997). Prípravu

-22···· zodpovedajúceho aminoalkoholu 6 možno uskutočniť sekvenciou reakcii, opísanou v Schéme 1. Suzukiho reakcia zlúčeniny 6 Schémy 3 s príslušne substituovanou kyselinou boróriovou alebo kyselinou karboxyborónovou môže viesť k zodpovedajúcej formylbifenylovej zlúčenine 7 Schémy 3. Naopak, zlúčeninu 7 Schémy 3 možno premeniť na príslušné karboxy-deriváty ako sa opisuje v Schéme 2, alebo na príslušný alkohol redukciou s bórhydridom sodným, ako sa opisuje v Schéme 3.

Schéma 3

Spektrá jadrovej magnetickej rezonancie (NMR) sa zaznamenali alebo pri

250 alebo pri 400 MHz; použili sa spektrometre Bruker AM 250 a Bruker AC 400.

CDCI3 je deutériochloroform, FMSO-d6 je hexadeutériodimetylsulfoxid a CD3OD je tetradeutériometanol. Chemické posuny sa udávajú v jednotkách ppm (časť na • · · · • · ···· · · • · · · · ··· · · · • · · ·· · ·· ····· ·· ·· ··

-23milion častí) podľa kalibrácie na vnútorný štandard tetrametylsilán. Skratky pre ¹HNMR údaje sú nasledovné: s = singlet, t = triplet, q = kvartet, dd = dublet dubletov, dt = dublet tripletov, app = zdanlivý, br = široký) J znamená ¹ H-NMR väzbovú konštantu, meranú v herzoch (Hz).

Infračervené spektrá (IR) sa zaznamenávali infračerveným spektrometrom Perkin-Elmer 683; Fouriérove transformované spektrá (FTIR) sa zaznamenali infračerveným spektrometrom Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spektrá sa zaznamenávali v hodnotách transmisie a polohy pásov sa uvádzajú v recipročných hodnotách vlnovej dĺžky ako vlnočty (cm'¹).

Hmotnostné spektrá sa snímali alebo na prístroji VG 70 PE, PE Syx API III, alebo na VG ZAB HF s využitím ionizačnej techniky bombardovaním rýchlymi atómami (FAB) alebo elektrorozprašovaním (ES). Prvkové analýzy sa vykonali na zariadení Perkin-Elmer 240C na elementárnu analýzu. Teploty topenia sa určovali pomocou zariadenia Thomas-Hoover a získané hodnoty sa nekorigovali. Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celzia.

Na chromatografiu v tenkej vrstve sa použili platne s vrstvami Analtech Silica Gel GF a E.Merck Silica Gel F-254. Rýchla aj gravitačná chromatografia sa vykonávali na silikagéli E. Merck Kieselgel 60 zrnitosti cca 38 až 63 pm (230 až 400 mesh). Analytická aj preparačná HPLC sa uskutočnili na Raininových alebo Beckmanových chromatografoch. ODS znamená silikagélový chromatografický nosič, derivatizovaný oktadecylsilylovými skupinami. Výraz 5 pm Apex-ODS znamená oktadecylsilylovými skupinami derivatizovaný silikagélový chromatografický nosič s nominálnou veľkosťou častíc 5 pm, vyrábaný firmou Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQ® je ODS chromatografický nosič a má ochrannú obchodnú značku spoločnosti YMC Co. Ltd, Kyoto, Japonsko. PRP-1® je polymérny (styrénový-divinylbenzénový) chromatografický nosič a je registrovaný pre spoločnosť Hamilton Co., Reno, Nevada, USA. Celíte® je filtračný materiál z kyselinou vypieranej kremeliny (diatomitu) a ochrannú známku vlastní firma Manville Corp., Denver, Colorado, USA.

Príslušnou úpravou a chránením chemických funkčných skupín sa syntéza ostatných zlúčenín všeobecného vzorca I uskutoční spôsobmi, ktoré sú podobné doteraz uvedeným postupom a ďalej spôsobom, uvedeným v časti Príklady.

···<· ·· • · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · • ··· ······ · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ···

-24Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustná soľ sa na použitie v liečbe ľudí a ďalších cicavcov formuluje bežným spôsobom podľa štandardných farmaceutických zásad ako farmaceutický prostriedok.

Uvedené kalcilytické zlúčeniny možno podávať rôznymi spôsobmi, vrátane intravenózneho, intraperitoneálneho, subkutánneho, intramuskulárneho, orálneho, topikálneho (transdermálneho) alebo transmukozálneho podávania. Na dosiahnutie systémového účinku je výhodné perorálne podávanie. Na perorálne podávanie možno zlúčeniny všeobecného vzorca I formulovať napríklad v bežných perorálnych dávkových formách ako sú kapsuly, tablety a ako tekuté prípravky ako sú sirupy, elixíry a koncentrované kvapky.

Voliteľne možno použiť injekčné podávanie (parenterálne podávanie), napríklad intramuskulárne, intravenózne, intraperitoneálne a subkutánne. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa na injekcie formulujú vo forme tekutých roztokov, výhodne v prostredí fyziologicky kompatibilných tlmivých roztokov, alebo roztokov, ako je roztok soli, Hankov roztok alebo Ringerov roztok. Uvedené zlúčeniny možno ďalej formulovať v tuhej forme a znova ich rozpustiť alebo redispergovať tesne pred použitím. Možno pripraviť aj lyofilizované formy.

Systémové podávanie možno uskutočniť tiež transmukozálne alebo transdermálne. Do formulácií na transmukozálne alebo transdermálne podávanie sa používajú vhodné látky (penetrantá), ktoré podporujú prechod účinnej látky bariérou, ktorou treba preniknúť. Tieto látky sú v odbore všeobecne známe a zahŕňajú transmukozálne podávanie farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich napríklad žlčové soli a deriváty kyseliny fuzidovej. Na uľahčenie permeácie možno použiť tiež tenzidy. Transmukozálne podávanie možno uskutočniť napríklad pomocou nosných sprejov, rektálnych čapíkov alebo vaginálnych čapíkov.

Na topikálne podávanie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulujú ako masti, hojivé masti, gély, krémy tak, ako je v odbore dobre známe.

Podávané množstvá rôznych kalcilytických zlúčenín možno určiť bežnými a známymi postupmi, pričom sa zvažujú faktory ako IC₅o zlúčeniny, EC₅o, polčas biologickej životnosti zlúčeniny, vek pacienta, veľkosť a hmotnosť pacienta, pacientova choroba alebo porucha. Pri stanovení množstva podávanej zlúčeniny je ·· · ···· · • · · · · · · • · · · ······

-25odborníkom v danej oblasti známa dôležitosť uvedených aj ďalších okolností, ktoré treba zohľadniť.

Podávané množstvá závisia tiež od spôsobu podávania a od stupňa orálnej biovyužiteľnosti. Napríklad, zlúčeniny s nízkou orálnou biologickou využiteľnosťou treba podávať v pomerne vyšších dávkach.

Výhodný farmaceutický prostriedok je vo forme jednotkovej dávky. Napríklad na perorálne podávanie možno podávať tabletu alebo kapsulu, na nazálne podávanie možno podávať merané aerosólové dávky; na transdermálne podávanie možno podávať topikálne formulácie alebo náplasti, na transmukozálne podávanie možno použiť bukálnu náplasť. V každom prípade je dávkovanie také, aby pacient obdržal jednu dávku.

Každá jednotková dávka na perorálne podávanie vhodne obsahuje od 0,01 do 500 mg.kg’¹, výhodne od 0,1 do 50 mg.kg'¹ zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli, počítané na obsah voľnej zásady. Denná dávka pri parenterálnom, nazálnom, orálne inhalačnom alebo transdermálnom spôsobe podávania vhodne obsahuje od 0,01 mg.kg’¹ do 100 mg.kg^-1 zlúčeniny všeobecného vzorca I. Topikálna formulácia vhodne obsahuje 0,01 až 5,0 % zlúčeniny všeobecného vzorca I. Aktívnu zložku možno podávať 1 až 6 razy za deň, výhodne raz, tak, aby sa dosiahol vyžadovaný účinok, čo je známe odborníkom v danej oblasti.

Výraz liečba choroby, používaný v tomto opise zahŕňa, ale nie iba, prevenciu, retardáciu a profylaxiu choroby.

Liečba alebo prevencia chorôb a porúch na základe ovplyvňovania buniek zahŕňa liečbu alebo prevenciu kostných a/alebo s mineralizáciou spojených ochorení alebo porúch; hypoparatyroidizmus; choroby alebo poruchy centrálnej nervovej sústavy ako záchvat, porážku, úraz hlavy, poranenie miechy, hypoxiou vyvolané poškodenie nervových buniek aké nastáva pri zástave srdca alebo neonatálnej úzkosti, epilepsiu, neurodegeneratívne ochorenia ako Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencia, svalové napätie, depresia, anxiózne stavy, panické stavy, obsedantno-kompulzívne poruchy, poúrazové šoky, schizofrénia, neuroleptický maligný syndróm a Tourettov syndróm; choroby spojené s nadmernou reabsorpciou vody obličkou ako je syndróm • · · • · · · · ·

-26neprimeranej sekrécie ADH (SIADH), cirhóza, kongestívne poruchy srdca a nefróza; hypertenziu; prevenciu a/alebo zníženie renálnej toxickosti katiónových antibiotík (napríklad aminoglykozidové antibiotiká); poruchy pohyblivosti čriev ako je diarea a kŕč čriev; Gl vredové ochorenia, Gl choroby s nadbytočnou absorpciou vápnika ako je sarkoidóza; autoimunitné choroby a odmietanie transplantovaných orgánov; karcinóm plochých buniek; a pankreatitída.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli použijú na zvýšenie hladín sérového paratyroidného hormónu (PTH). Zvýšenie sérového PTH môže napomáhať liečbe chorôb ako je hypoparatyroidizmus, osteosarkóm, periodontálne ochorenie, zlomenina, osteoartritída, reumatická artróza, Pagetova choroba, humorálna hyperkalcemická malignita a osteoporóza.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby pacienta; uvedený spôsob zahŕňa podávanie takého množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré je postačujúce na zvýšenie hladiny sérového PTH. Tento spôsob sa výhodne uskutoční podávaním takého množstva uvedenej zlúčeniny, ktoré spôsobí dlhšie trvajúce a/alebo vyššie hodnoty hladiny sérového PTH, postačujúce na dosiahnutie terapeutického účinku.

Zlúčeniny podávané pacientovi v rôznych uskutočneniach podľa tohto vynálezu spôsobili zvýšenie sérového PTH, ktoré trvalo do jednej hodiny, približne hodinu až dvadsaťštyri hodín, približne hodinu až dvanásť hodín, približne jednu až šesť hodín, približne hodinu až päť hodín, približne hodinu až štyri hodiny, približne dve až päť hodín, približne dve až štyri hodiny, alebo približne tri až šesť hodín.

V ďalších iných uskutočneniach tohto vynálezu sa podávali uvedené zlúčeniny pacientovi a spôsobili zvýšenie sérového PTH na dvojnásobok, na dvoj až päťnásobok, päť až desaťnásobok, a najmenej na desaťnásobok špičkovej hladiny sérového PTH pacienta. Špičková hladina séra sa porovnávala s hladinou neliečeného pacienta.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli, ktoré sú účinné pri perorálnom podávaní možno formulovať ako sirupy, tablety, kapsuly a pastilky. Sirupová formulácia vo všeobecnosti pozostáva zo suspenzie alebo roztoku uvedenej zlúčeniny alebo jej soli v tekutom nosiči, napríklad v etanole,

podzemnicovom oleji, olivovom oleji, glycerole alebo vode s chuťovou a/alebo farbiacou prísadou. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme tablety, možno použiť ktorýkoľvek farmaceutický nosič, bežne používaný na prípravu tuhých formulácií. Príklady týchto nosičov zahŕňajú stearan horečnatý, bielu hlinku, mastenec, želatínu, akáciu, kyselinu stearovú, škrob, laktózu a sacharózu. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly, na jej prípravu je vhodná ktorákoľvek používaná kapsulačná technika, napríklad s použitím uvedených nosičov do obalu z tvrdej želatíny. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme mäkkej želatínovej kapsuly, na jej prípravu možno použiť ktorýkoľvek z farmaceutických nosičov, bežne používaných na prípravu disperzií alebo suspenzií, napríklad vodné gumy, celulózy, kremičitany alebo oleje; pripravený prostriedok s účinnou látkou sa potom vloží do kapsuly z mäkkej želatíny.

Typické parenterálne farmaceutické prostriedky pozostávajú z roztoku alebo suspenzie zlúčeniny alebo jej soli v sterilnom vodnom alebo nevodnom nosiči, voliteľne obsahujúcom parenterálne prípustný olej, napríklad polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, lecitín, podzemnicový olej, alebo sezamový olej.

Typické inhalačné farmaceutické prostriedky sú vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie a môžu sa podávať ako suché prášky alebo vo forme aerosólu s použitím vhodnej nosnej látky (propelanta) ako je napríklad dichlórdifluórmetán alebo trichlórfluórmetán.

Typické čapíkové formulácie pozostávajú zo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli, ktorá je účinná pri podávaní touto cestou, so spojivom a/alebo lubrikačnou látkou, napríklad s polymérnymi glykolmi, želatínami, kakaovým maslom alebo inými nízko sa topiacimi rastlinnými voskami alebo tukmi, alebo s ich syntetickými analógmi.

Typické dermálne a transdermálne formulácie pozostávajú z bežných vodných alebo nevodných nosičov a sú to napríklad krémy, masti, vody alebo pasty, alebo sú vo forme liečivých náplastí, mastí alebo membrán.

Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu je výhodne vo forme jednotkových dávok, napríklad ako tableta, kapsula alebo ako meraná aerosólová dávka tak, aby pacient prijal liečivo v jednej dávke.

-28·· ·

Pri podávaní zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustných solí podľa tohto vynálezu sa nepredpokladajú nijaké neprípustné toxikologické účinky, ak sa uvedené zlúčeniny podávajú v zhode s týmto vynálezom.

Biologická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I sa preukázala nasledujúcimi skúškami:

(I) Inhibícia vápnikového receptora

Kalcilytická účinnosť sa merala stanovením IC₅o skúšaných zlúčenín pri blokovaní zvýšenia intracelulárneho Ca²⁺, vyvolaného extracelulárnym Ca²⁺ v HEK 293 4.0-7 bunkách, ktoré stabilne exprimujú ľudský vápnikový receptor. HEK 293 4.0-7 bunky sa konštruovali tak, ako uvádza Rogers a ďalší, J. Bone Miner. Res. W, Suppl.lS, 483 (1995) (týmto odkazom sa uvedená publikácia zahŕňa do tohto patentu). Zvýšenie intracelulárneho Ca²⁺ bolo vyvolané zvýšením extracelulárneho Ca²⁺ z 1 na 1,75 mM. Intracelulárny Ca²⁺ sa meral pomocou fluo-3, čo je fluorescenčný indikátor na vápnik.

Pracovný postup pri analýze:

1. Bunky sa udržiavali v T-150 nádobách v selekčnom prostredí (DMEM doplnenom 10%-ným fetálnym bovinným sérom a 200 pg.mľ¹ hygromycínu B) pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % CO₂:95 % vzduchu až sa dosiahla 95%-ná konfluencia.

2. Prostredie sa oddelilo dekantáciou a monovrstva buniek sa dva razy premyla roztokom soli, tlmenom fosforečnanom (PBS) pri 37 °C. Po druhom premytí sa pridalo 6 ml 0,02%-ného roztoku EDTA v PBS a materiál sa 4 minúty inkuboval pri 37 °C. Po inkubácii sa bunky miernym miešaním dispergovali.

3. Bunky z dvoch alebo troch fliaš sa spojili a peletovali (100 x g). Bunkové pelety sa redispergovali v 10 až 15 ml SPF-PCB+ a znova odstredením peletovali. Toto premývanie sa opakovalo dva razy.

Bezsíranový a bezfosfátový tlmič (SPF-PCB) paratyroidných buniek obsahoval 20 mM Na-Hepes, pH 7,4, 126 mM NaCI, 5 mM KCI a 1 mM MgCI₂.

SPF-PCB sa pripravoval a skladoval pri 4 °C. V deň použitia sa SPF-PCB doplnil s mg.ml'¹ D-glukózy a 1 mM CaCI₂ a potom sa rozdelil na dve časti. Do jednej časti • · · · · • ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ··

-29sa pridal bovinný sérový albumín (BSA; frakcia V, ICN) v množstve 5 mg.mľ¹ (SPFPCB). Tento tlmivý roztok sa použil na premývanie, prenášanie a udržiavanie buniek. Druhá časť bez BSA sa používala na riedenie buniek v kyvetách na meranie fluorescencie.

4. Pelety sa redispergovali v 10 ml SPF-PCB+ obsahujúceho 2,2 μΜ fluo-3 (od: Molecula Probes) a inkubovali 35 minút pri teplote miestnosti.

5. Po inkubácii sa bunky opäť odstredením peletovali. Výsledné pelety sa premyli s SPF-PCB+. Po tomto premytí sa bunky opäť znova dispergovali v SPFPCB+ s hustotou 1 až 2.10⁶ buniek.mľ¹.

6. Na záznam fluorescenčných signálov sa 300 μΙ suspenzie buniek zriedilo do 1,2 ml SPF tlmivého roztoku, obsahujúceho 1 mM CaCh a 1 mg.mľ¹ D-glukózy. Fluorescencia sa merala pri 37 °C za konštantného miešania na spektrofotometri. Excitácia a emitované vlnové dĺžky sa merali pri 485 a 535 nm. Na kalibráciu fluorescenčných signálov sa pridal digitonín (5 mg.mľ¹ v etanole) a tak sa získala hodnota F_max; zdanlivé F_min sa určilo pridaním Tris-EGTA (2,5 M Tris-bázy, 0,3 M EGTA). Koncentrácia intracelulárneho vápnika sa počítala podľa nasledujúcej rovnice:

Intracelulárny vápnik = [F - F_mm / F_max] x K_d kde K_D = 400 nM.

7. Na stanovenie potenciálnej kalcilytickej účinnosti skúšaných zlúčenín sa bunky inkubovali v prítomnosti skúšaných zlúčenín (alebo v prítomnosti iba nosiča ako kontroly) 90 sekúnd pred zvýšením koncentrácie extracelulárneho vápnika z 1 na 2 mM. Kalcilytické zlúčeniny sa hodnotili podľa ich schopnosti blokovať (koncentračné závislým spôsobom) zvýšenie koncentrácie intracelulárneho Ca²⁺vyvolaného zvýšením koncentrácie extracelulárneho Ca²⁺.

Pri hodnotení inhibičných účinkov na vápnikový receptor sú vo všeobecnosti viac výhodné zlúčeniny, ktoré majú nižšie hodnoty IC50 Zlúčeniny, ktoré majú IC50 vyššie ako 50 μΜ sa považovali za neaktívne. Výhodné zlúčeniny sú tie, ktoré majú

IC50 10 μΜ alebo nižšie, výhodnejšie zlúčeniny majú IC50 okolo 1 μΜ a najvýhodnejšie zlúčeniny majú IC50 0,1 μΜ alebo ešte nižšie.

(II) Väzba na vápnikový receptor

Bunky HEK 293 4.0-7, stabilne transfektované ľudským paratyroidným vápnikovým receptorom (HuPCaR) sa množili v kultivačných bankách T180. Plazmová membrána sa získala polytrónovou homogenizáciou alebo podobným postupom v prostredí tlmivého roztoku (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 1 mM EDTA, 3 mM MgCI₂) v prítomnosti proteázového inhibičného koktejlu, obsahujúceho 1 μΜ leupeptínu, 0,04 μΜ pepstatínu a mM PMSF. Membránový preparát sa náhle zmrazil a uchovával pri -80 °C. ³H značkovaná zlúčenina bola rádioznačená na rádiošpecifickú aktivitu 44 Ci.mmoľ¹ a rozdelila sa na jednotlivé dávky a aby sa zabezpečila jej rádiochemická stabilita, uchovávala sa v tekutom dusíku.

Typická reakčná zmes obsahuje 2 nM ³H zlúčeniny (R,R)-A/-4'-metoxy-ŕerc3-3'-metyl-ľ-etylfenyl-1-(1-naftyl)etylamín), alebo ³H zlúčeniny (R)-A/-[2-hydroxy-3(3-chlór-2-kyanofenoxy)propyl]-1,ľ-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamín, 4 až 10 pg v homogenizačnom prostredí, obsahujúcom 0,1 % želatíny a 10 % EtOH v reakčnom objeme 0,5 ml. Inkubácia sa uskutočňuje v 12 x 75 polyetylénových skúmavkách v kúpeli s ľadom a vodou. Do každej skúmavky sa pridá 25 μΙ skúšanej vzorky v 100% EtOH, potom 400 μΙ studeného inkubačného tlmivého prostredia a 25 μΙ ³H zlúčeniny (c = 40 nM) v 100% EtOH na konečnú koncentráciu 2 nM. Väzbová reakcia sa iniciuje pridaním 50 μΙ HEK 293 4.0-7 bunkových membrán (80 až 200 pg.mľ¹) v inkubačnom tlmivom prostredí; zmes sa 30 minút inkubuje pri 4 °C. Premývaci tlmivý roztok je 50 mM Tris-HCI, obsahujúci 0,1 % PEI. Nešpecifické väzby sa stanovujú pridaním 100 násobného nadbytku neznačeného homológneho liganda a nešpecifická väzba je vo všeobecnosti na úrovni 20 % celkovej väzby. Väzbová reakcia sa ukončí rýchlou filtráciou na GF/C filtroch, upravených pôsobením 1% PEI, v zariadení Brandel Harvestor. Filtre sa vložia do scintilačnej kvapaliny a stanoví sa rádioaktivita kvapalinovým scintilačným čítačom.

Ďalej uvedené príklady bližšie objasňujú vynález ale v žiadnom prípade neznamenajú jeho obmedzenie.

-31 Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 /V-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-etylkarboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

a) 2-Hydroxy-4-brómbenzonitril

Zmes 2-fluór-5-brómbenzonitrilu (30 g, 152,3 mmolov), octanu draselného (222,4 g, 228,5 mmolov) a 18-korunového-6-éteru (60,4 g, 288,5 mmolov) v MeCN (400 ml) sa 36 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladila, pridal sa roztok NaOH (cnboh = 2,5 mol.dm'³, 200 ml ), zmes sa nechala pri teplote miestnosti miešať cez noc. Potom sa extrahovala éterom (po extrakcii sa éterová vrstva vyliala). Vodná vrstva sa okyslila zriedenou HCI (chci = 6 mol.dm’³), extrahovala EtOAc, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, skoncentrovala, čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou (40%-ný roztok EtOAc v hexáne) a získala sa svetložltá pena (24,45 g, 81 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7,13 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

b) Etyl-4-[[3-hydroxy-4-kyano]fenyl]benzoát

Zmes pozostávajúca z produktu z Príkladu 1a (3,0 g, 1,52 mmólu), kyseliny p-karboxybenzénborónovej (3,02 g, 1,82 mmólu), (Ph3P)₄Pd (0,88 g, 0,76 mmólu) a roztoku Na₂CO₃ (c_Na2co3 = 2 mol.dm’³, 38 ml, 7,6 mmólu) v toluéne/EtOH (60 ml, 4:1) sa 24 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladila a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala éterom a éterová vrstva sa vyliala. Vodná vrstva sa okyslila zriedeným roztokom HCI (c_Hci = 6 mol.dm'³). Hnedý tuhý podiel sa odfiltroval (3,6 g, 99 % teoretického výťažku), sušil, rozpustil v EtOH a pridal sa roztok HCI v p-dioxáne (chci = 4 mol.dm’³, 20 ml). Výsledná zmes sa 24 hodín zahrievala pod spätným chladičom pri teplote varu. Zmes sa potom ochladila, skoncentrovala, rozmiešala s vodou, miešala, filtrovala a sušila, čím sa získala takmer biela tuhá látka (3,75 g, 85 % teoretického výťažku).

-32• ·· *· ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H);

7,29 (s, 1H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 8,3 Hz,

2H); 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

c) Etyl-4-[[3-[[R-glycidyl]oxy]metyl-4-kyano]fenyl]benzoát

Zmes pozostávajúca z produktu z príkladu 1b (0,71 g, 2,7 mmolu), uhličitanu draselného (0,73 g, 5,3 mmolu) a F?-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (0,73 g, 2,8 mmolu) v acetóne (30 ml) sa 24 hodín zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu. Zmes sa potom ochladila, skoncentrovala, rozmiešala vo vode, extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým, skoncentrovali, čím sa získala takmer biela tuhá látka (0,7 g, 82 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,78 (dd, J = 2,6, 4,9 Hz, 1 H); 2,91 (t, J = 4,9 Hz, 1 H); 3,44 (m, 1 H); 4,20 (dd, J = 6,5, 11,7 Hz, 1 H); 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,72 (dd, J = 2,6, 11,7 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 1,4, 8 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

d) A/-[2/?-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-etylkarboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid

Zmes pozostávajúca z produktu z Príkladu 1c (0,5 g, 1,5 mmolu), chloristanu lítneho (0,34 g, 1,7 mmolu) a 1,1-dimetyl-2-naftyl-etylamínu (0,43 g, 3,1 mmolu) v suchom MeCN (15 ml) sa 24 hodín zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu. Potom sa ochladila, skoncentrovala a rozmiešala s vodou, extrahovala s dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým, skoncentrovali, čistili rýchlou stĺpcovou chromatografiou (3%ný MeOH v CH2CI2), čím sa získala takmer biela pena, ktorá sa rozpustila v pdioxáne; pridal sa roztok HCI v dioxáne (chci ⁼ 4 mol.dm’³), zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozotieral v éteri, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme tuhej, takmer bielej látky (0,65 g, 80 % teoretického výťažku).

···· • · * · · · · · ·· * · · · ····»· « • ♦ · · · · · · *·· ·· ·· ·· t·

-33¹H NMR (300 ΜΗζ, DMSO-d₆): δ 1,25 (s, 6H); 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 3,25 (s, 3H);

3,42 (m, 2H); 4,35 (m, 3H); 6,12 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 7,46 (m, 5H); 7,78 (s, 1H); 7,93 (m, 5H); 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,10 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 8,82 (t, J = 8 Hz,

1H); 9,23 (t, J = 8 Hz, 1H).

MS (m/z): 523,6 (M⁺).

Príklad 2 A/-[2/?-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

Do roztoku produktu z Príkladu 1d (0,3 g, 0,57 mmólu) v p-dioxáne (10 ml) sa za stáleho miešania pridal roztok NaOH (ον₃οη = 2,5 mol.dm’³) a v miešaní sa pokračovalo cez noc. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala, zvyšok sa rozmiešal s vodou, okyslil roztokom HCI (c_Hci = 2 mol.dm'³) na pH = 4. Vylúčený takmer biely tuhý podiel sa oddelil filtráciou. Tuhý podiel sa rozpustil v MeOH a pridal sa roztok HCI v dioxáne (chci = 4 mol.dm’³) a zmes sa skoncentrovala, čím sa získal takmer biela tuhá látka (0,28 g, 100% teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,25 (s, 6H); 3,12 (s, 2H); 3,25 (m, 4H); 4,35 (s, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,80 (m, 6H); 8,05 (m, 3H); 8,21 (s, 1H).

MS (m/z): 495,4 (M⁺).

Príklad 3 /V-[2/?-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[2-etoxykarbonylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

a) 2-[[3-hydroxy-4-kyano]fenyl]benzaldehyd

Zmes pozostávajúca z produktu z Príkladu 1a (1,0 g, 5,05 mmólu), kyseliny

2-formylbenzénborónovej (0,91 g, 6,06 mmólu), (Ph₃P)₄Pd (0,3 g, 0,26 mmólu) a roztoku Na₂CO₃ (c_Na2co3 = 2 mol.dm’³, 10 ml, 25,3 mmolov) v toluéne/EtOH (20 ml,

4:1) sa 24 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila a oddelili sa dve vrstvy. Vodná vrstva sa extrahovala éterom; éterová • · · · · · • · · · «····

-34vrstva sa po extrakcii vyliala. Vodná vrstva sa okyslila zriedenou HCI (c_Hci = 6 mol.dm'³). Hnedý tuhý podiel (1,1 g, 99 % teoretického výťažku) sa odfiltroval a sušil.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 7,31 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,73 (m, 2H); 10,1 (s, 1H); 11,35 (s, 1H).

b) Etyl-2-[[3-hydroxy-4-kyano]fenyl]benzoát

Zmes pozostávajúca z produktu z Príkladu 3a (1,1 g, 5,02 mmolu), MnO₂(2,18 g, 25,1 mmolu) a KCN (0,07 g, 1,01 mmolu) v EtOH (20 ml) sa 24 hodín miešala pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa oddelil filtráciou, filtrát sa skoncentroval, rozmiešal vo vode a extrahoval EtOAc. Organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a čistili rýchlou stĺpcovou chromatografiou (40%-ný EtOAc v hexáne), čím sa získala takmer biela tuhá látka (1,3 g, 85 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H); 6,87 (m, 2H); 7,41 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,79 (dd, J = 1,3, 7,6 Hz,1H); 11,2 (s, 1H).

c) Etyl-2-[[3-[[R-glycidyl]oxy]metyl-4-kyano]fenyl]benzoát

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom, aký sa uvádza v Príklade 1c. Produkt bol svetložltá tuhá látka (0,85 g, 87 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,78 (dd, J = 2,6, 4,9 Hz, 1H); 2,91 (t, J = 4,9 Hz, 1H); 3,44 (m, 1H); 4,05 (m, 3H); 4,65 (dd, J = 2,6, 11,7 Hz, 1H); 6,65 (dd, J = 1,3, 7,6 Hz, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,65 (t, J =

7,6 Hz, 1H); 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 7,6 Hz,1H); 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H).

d) /V-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[2-etoxykarbonylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid

-35V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom, aký sa uvádza v Príklade 1d; produkt bol oranžová tuhá látka (0,65 g, 81 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,23 (s, 6H); 2,89 (m, 4H); 3,42 (s, 2H); 3,98 (s, 1H); 4,12 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 4,23 (m, 2H); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,85 (m, 5H).

MS (m/z): 523,4 (M⁺).

Príklad 4

A/-[2/?-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

Postupovalo sa ako v Príklade 1e, zlúčenina 4d sa premenila na zlúčeninu uvedenú v nadpise; produkt bol tuhá látka, takmer biela s výťažkom 0,05 g, 69 % teoretického výťažku.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,23 (s, 6H); 2,89 (m, 4H); 3,42 (s, 2H); 3,98 (s, 1H); 4,23 (m, 2H); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,85 (m, 5H).

MS (m/z): 495,4 (M⁺).

Príklad 5

A/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[2-karbetoxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

a) 2-Hydroxy-5-brómbenzonitril

Do chladeného (-20 °C) roztoku 2-kyanofenolu (30 g, 252 mmolov) v suchom

MeCN (400 ml) sa za stáleho miešania pridal HBF4.Et₂O (45 g, 277,1 mmolov) a Nbrómsukcínimid (53,8 g, 302,3 mmolov). Po skončení pridávania sa zmes ohriala na teplotu miestnosti a 4 hodiny miešala. Potom sa zmes ochladila a reakcia sa zastavila pridaním 50%-ného vodného roztoku NaHSO3. Zmes sa potom

-36skoncentrovala aby sa odstránil nadbytok MeCN. Získaná tuhá látka, takmer biela, sa odfiltrovala a sušila vzduchom (42,4 g, 85 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz,

1H); 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H).

b) 2-[[/?-Glycidyl]oxo]-5-brómbenzonitril

Zmes pozostávajúca z produktu z Príkladu 5a (5 g, 25,3 mmolov), uhličitanu draselného (5,3 g, 37,9 mmolov) a R-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (6,9 g, 26,5 mmolov) v acetóne (150 ml) sa 24 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila, skoncentrovala, rozmiešala vo vode a extrahovala s EtOAc. Organické extrakty sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali, čím sa získala takmer biela tuhá látka (0,7 g, 82 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 2,74 (dd, J = 2,6, 5,0 Hz, 1H); 2,88 (t, J = 5 Hz, 1H); 3,38 (m, 1H); 4,02 (dd, J = 6,4, 11,6 Hz, 1H); 4,58 (dd, J = 11,6 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H).

c) A/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-brómfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín

Postupom, aký sa uvádza v Príklade 1d sa získala v nadpise uvedená zlúčenina; produkt tvoril žltú penu (9,2 g, 75 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,14 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 2,47 (s, 2H); 2,98 (m, 3H); 3,02 (dd, J = 4,6, 12,1 Hz, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,09 (d, J = 4,6 Hz, 2H); 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,61 ( m, 3H); 7,79 (m, 3H). MS (m/z): 455,4 (M⁺).

d) /V-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[4-etylkarboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid

Zmes pozostávajúca z produktu z Príkladu 5c (0,4 g, 0,88 mmolu), kyseliny p-karboxybenzénborónovej (0,18 g, 1,06 mmolu), (Ph₃P)₄Pd a roztoku Na₂CO₃ (CNa2co3 = 2 mol.dm’³, 1,8 ml, 3,6 mmolov) v toluéne/EtOH (10 ml, 4:1) sa 24 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila a vrtsvy sa nechali oddeliť. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (organická vrstva sa potom vyliala), vodná vrstva sa okyslila roztokom HCI (c_Hci = 6 mol.dm’³). Hnedá tuhá látka sa odfiltrovala a sušila na vzduchu. Potom sa rozmiešala v EtOH, pridal sa roztok HCI (chci = 4 mol.dm'³) v p-dioxáne. Výsledná zmes sa 24 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladila, skoncentrovala, zvyšok sa rozmiešal vo vode, neutralizoval roztokom NaOH (CNaOH = 2,5 mol.dm’³) a extrahoval CH2CI2. Organické extrakty sa sušili, skoncentrovali a čistili rýchlou stĺpcovou chromatografiou (3%-ný MeOH v CH₂CI₂), čím sa získala takmer biela tuhá pena, ktorá sa rozpustila v p-dioxáne, pridal sa roztok HCI (c_Hci = 4 mol.dm’³), zmes sa skoncentrovala, zvyšok sa rozotieral v éteri. Získala sa takmer biela tuhá látka (0,34 g, 70 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,25 (s, 6H); 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 4,35 (m, 3H); 6,12 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 7,46 (m, 5H); 7,78 (s, 1H); 7,92 ( m, 5H); 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,10 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,82 (t, J = 8 Hz, 1 H); 9,22 (t, J = 8 Hz, 1 H).

MS (m/z): 523,6 (M⁺).

Príklad 6

A/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v Príklade 1e vo forme tuhej, takmer bielej látky (0,06 g, 55 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,25 (s, 6H); 3,12 (s, 2H); 3,25 (m, 4H); 4,35 (s, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,80 (m, 6H); 8,05 (m, 3H); 8,21 (s, 1H). MS (m/z): 495,4 (M⁺).

Príklad 7 /V-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid • · • · · · ♦ · · ···· • · ······· * · · · ······ · · ··· ·· · ·*· ♦ · · ♦· ·· ·· ·· ···

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v Príklade 5d vo forme tuhej, takmer bielej látky (0,06 g, 70 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,32 (s, 6H); 3,21 (s, 2H); 3,42 (m, 4H); 4,42 (m, 3H); 6,11 (s, 1H); 7,55 (m, 4H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,81 (m, 3H); 7,97 (m, 6H); 8,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 9,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 9,92 (s,1H). MS (m/z): 479,5 (M⁺).

Príklad 8 /\/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v Príklade 5d vo forme hnedej tuhej látky (0,06 g, 72 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) : δ 1,14 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 2,92 (s, 2H); 2,98 (dd, J = 6,8, 12,1 Hz, 1H); 3,15 (dd, J = 4,8, 12,1 Hz, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,20 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,36 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1 H); 7,44 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,78 (m, 6H); 7,90 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 10,1 (s, 1H).

MS (m/z): 479,5 (M⁺).

Príklad 9 /V-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-hydroxymetylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

Do roztoku produktu z Príkladu 4a (0,1 g, 0,21 mmolu) v etanole (5 ml) sa za stáleho miešania pridal NaBH₄ (0,031 g, 0,84 mmolu). Zmes sa potom miešala ešte 1/2 hodiny. Reakcia sa ukončila pridaním zriedenej HCI (Chci = 1 mol.dm'³), extrahovala sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, skoncentrovali a čistili rýchlou stĺpcovou chromatografiou (7%-ný MeOH v CH2CI2), čím sa získala bezfarebná olejovité látka, ktorá sa rozpustila v pdioxáne; do roztoku sa pridal roztok HCI v dioxáne (c_Hci = 4 mol.dm'³), reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozotieral v prostredí éteru; získala sa takmer biela tuhá látka (0,55 g, 60 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) : δ 1,14 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 2,89 (d, J = 2,9 Hz, 2H);

2,95 (dd, J = 6,8, 12,1 Hz, 1H); 3,05 (dd, J = 4,8, 12,1 Hz, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 6H); 7,60 (s, 1H);

7,72 (s, 1H); 7,81 (m, 5H). MS (m/z): 481,4 (M⁺).

Príklad 10 A/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-hydroxymetylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v Príklade 6 vo forme tuhej, bielej látky (0,1 g, 67 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,14 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 2,89 (d, J = 2,9 Hz, 2H); 2,95 (dd, J = 6,8, 12,1 Hz, 1H); 3,05 (dd, J = 4,8, 12,1 Hz, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,45 (m, 6H); 7,60 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,81 (m, 5H). MS (m/z): 481,4 (M⁺).

Príklad 11

A/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-etoxykarbonylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v Príklade 2 vo forme tuhej, takmer bielej látky (0,050 g, 79 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,14 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,98 (s, 2H); 3,02 (dd, J = 6,8, 12,1 Hz, 1 H); 3,18 (dd, J = 4,8, 12,1 Hz, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,42 (m, 2H); 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,75 (m, 7H); 8,1 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,19 (s, 1H). MS (m/z): 523,6 (M⁺).

Príklad 12

A/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid • · · • ··· · ·

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v Príklade 1 vo forme tuhej, takmer bielej látky (0,100 g, 79 % teoretického výťažku).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,14 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 2,98 (s, 2H); 3,00 (dd, J = 6,8, 12,1 Hz, 1H); 3,15 (dd, J = 4,8, 12,1 Hz, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,4 (m, 4H); 7,6 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,83 (m, 4H); 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,21 (s, 1H).

MS (m/z): 495,5 (M⁺).

Príklad 13

A/-[2R-Hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v Príklade 1 vo forme tuhej, takmer bielej látky (0,065 g, 55 % teoretického výťažku).

MS (m/z): 495,4 (M⁺).

Formulácie na farmaceutické použitie, zahŕňajúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť v rôznych liekových formách a s najrôznejšími pomocnými látkami. Príklady takých formulácií farmaceutických prostriedkov sa uvádzajú ďalej.

Príklad 14

Formulácia inhalačného prostriedku

Zlúčenina všeobecného vzorca I (1 mg až 100 mg) sa ako aerosól rozptyľuje z odmeranej dávky inhalátorom tak, aby sa subjektu dodalo požadované množstvo liečiva.

-41 Formulácia vo forme tablety

Zložky tablety	v tablete
1.	Účinná zložka (zlúčenina všeobecného vzorca I)	40 mg
2.	Kukuričný škrob	20 mg
3.	Kyselina alginová	20 mg
4.	Alginát sodný	20 mg
5.	Stearan horečnatý	13 mg

Postup pri príprave tablety

Zložky 1, 2, 3 a 4 sa zmiešajú vo vhodnom miešacom zariadení alebo v mixéri. Po častiach sa pridá dostatočné množstvo vody; po každom pridaní sa zmes starostlivo premieša; pridávanie vody sa opakuje až sa dosiahne taká konzistencia, ktorá umožňuje premenu na granulát. Vlhká zmes sa granuluje prechodom oscilačným granulátorom s použitím sita s otvormi 2,38 mm (8 mesh). Vlhký granulát sa potom vysuší v sušiarni pri 60 °C. Suché granulky sa lubrikujú zmiešaním so zložkou 5; lubrikovaný granulát sa lisuje vhodným tabletovacím lisovacím zariadením.

Príklad 15

Parenterálna formulácia

Farmaceutická formulácia na parenterálne podávanie sa pripraví rozpustením príslušného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I za tepla v polyetylénglykole. Roztok sa potom zriedi vodou na injekcie (do 100 ml). Tento roztok sa sterilizuje filtráciou membránovým filtrom s pórmi 0,22 pm a uzatvorí sa do sterilných nádobiek.

Všetky publikácie, vrátane (ale nie iba) patentov a patentových prihlášok, citované v tomto opise sa tu zahŕňajú týmto odkazom ako by jednotlivé publikácie boli jednotlivo označené ako zahrnuté.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

(1) /V-[2f?-hydroxy-3-[2-kyano-5-[2-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(1) /V-[2ŕ?-hydroxy-3-[2-kyano-5-[2-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- ♦

naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(1) /V-[2R-hydroxy-3-[2-kyano-5-[2-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

1. Kalcilytické zlúčeniny všeobecného vzorca I • ··· · · ·· ·· • · ♦ f · ·· • · ♦ · · ·· • t · 0 ··· · ·· • · · * · · « (I) kde

A znamená arylový kruh, ktorý je viazaný v polohe 4 alebo 5 ako je znázornené;

X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CN, NO₂, Cl, F a H;

Y je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cl, F, Br, I a H;

Q je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, R¹, SO2R¹, R¹C(O)OR¹', tetrazol, CH2OH, COH, SO₂NR¹R¹', C(O)NR¹R¹' a NR¹SO2R¹', pričom R¹ a R¹' sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci^alkyl a voliteľne substituovaný alkyl, alebo

R¹ a R¹' spolu vytvárajú 3 až 7 členný, voliteľne substituovaný heterocyklický kruh; a Ar je fenyl alebo naftyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, ktorých heterokruh môže obsahovať N, O, alebo S a môže byť aromatický, dihydro alebo tetrahydro.
(2) A/-[2R-hydroxy-3-[2-kyano-5-[4-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

i (9) /V-[2F?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[2-hydroxymetylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(2) /V-[2R-hydroxy-3-[2-kyano-5-[4-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(2) A/-[2R-hydroxy-3-[2-kyano-5-[4-karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

2. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1, kde ktorékoľvek alkylové substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CN, aryl, CO₂R, CO₂NHR, OH,

OR, CO, NH₂, halogén, CF₃, OCF₃ a NO₂, pričom R znamená H, C^alkyl, C₃.₆cykloalkyl, C2-5alkenyl, C₂_5alkinyl, heterocykloalkyl, aryl alebo aryl-Ci^-alkyl.

• · · · · ♦ · • · · ····*· · · • · · · · « · • · ·· ·· · · ·

-43(CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCO₂R¹, a O-(CH₂)_nCO₂R¹, kde n znamená celé číslo od 0 do 3 a

R¹ znamená Ci.₄alkyl, C-M-alkoxy alebo C₃-6cykloalkyl.
(3) A/-[2ŕ?-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2[naftyljetylamín, hydrochlorid;

(3) /V-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2- (naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(3) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[[4-karboxy]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

3. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1, kde ktorékoľvek fenylové alebo naftylové substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa OH, halogén, CO₂R¹, Ci^alkyl, CMalkoxy, C3.6cykloalkyl, OSO2R¹, CN, NO2> OCF₃, CF₃, CH₂CF₃,
(4) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(4) /V-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(4) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-5-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

4. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 3, kde ktorékoľvek heteroarylové substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa OH, OCH₃, CH(CH₃)₂, halogén, CO₂R¹, C^alkyl, Ci.4alkoxy, C3.6cykloalkyl, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)nCO2R¹ a O-(CH2)nCO₂R¹.
(5) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(5) /\/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(5) /V-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[4-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;

5. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:
(6) /V-[2F?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(6) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(naftyl)- etylamín, hydrochlorid;

» 6. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 5, vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(6) /V-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[karbetoxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid;
(7) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

7. Zlúčenina podľa nároku 6, vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(7) /\/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(naftyl)- etylamin, hydrochlorid;

(7) /\/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[2-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;
8. Použitie kalcilytických zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu lieku na antagonizáciu vápnikového receptora u subjektu, ktorý to potrebuje.

• « · • ··· é ·

(8) /\/-[2F?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[hydroxymetyl]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(8) /V-[2f?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[hydroxymetyl]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-

(8) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[3-formylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl-2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;
9. Použitie kalcilytických zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie ochorenia alebo poruchy, ktoré sa vyznačuje abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou u subjektu, ktorý to potrebuje.

(9) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[2-hydroxymetylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2- (2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(9) /V-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[hydroxymetyl]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl2-(naftyl)etylamín, hydrochlorid;
10. Použitie podľa nároku 9, kde choroba alebo porucha pochádza zo skupiny, ktorá zahŕňa osteosarkóm, periodontálne ochorenie, hojenie zlomenín, osteoartritídu, reumatickú artritídu, Pagetovu choroba, humorálnu hyperkalcémiu, malignitu, osteoporózu.

(10) A/-[2/?-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[(etyl)karboxy]]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(77)/V-[2/?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[3-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid; a (12) A/-[2/?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid.

(10) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[(etyl)karboxy]]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(77)/\/-[2/?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[3-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid; a (12) A/-[2/?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2naftyl)etylamín, hydrochlorid.

• · · ·

(10) A/-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[2-hydroxymetylfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

(^/V-[2R-hydroxy-3-[[2-kyano-4-[[3-[(etyl)karboxy]]fenyl]fenoxy]propyl]-1,1-dimetyl2-(2-naftyl)etylamín, hydrochlorid;

• · ···· ·· • ··· ······ · • · · · · · · · ····· ·· · · · · (12) /V-[2/?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[3-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]]-1,1-dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid; a (13) /V-[2F?-hydroxy-3-[2-kyano-4-[2-karboxyfenyl]fenoxy]propyl]-1,1 -dimetyl-2-(2- naftyl)etylamín, hydrochlorid.
11. Použitie podľa nároku 10, kde chorobou alebo ochorením je osteoporóza.
12. Použitie kalcilytických zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu lieku na zvýšenie paratyroidných hladín séra u subjektu, ktorý to potrebuje.